KR101699912B1

KR101699912B1 - 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제

Info

Publication number: KR101699912B1
Application number: KR1020117018595A
Authority: KR
Inventors: 헨리크 닐슨; 롤란트 루프
Original assignee: 포워드 파마 에이/에스
Priority date: 2009-01-09
Filing date: 2010-01-08
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2030-01-08
Also published as: EP2379063B2; UA125896C2; JP2016006081A; RU2015113483A; PT2564839T; EP2564839A3; JP2012514624A; US20180221284A1; SMT201300065B; DK2564839T3; EA201290596A1; PL2379063T5; PL2564839T3; JP2018138595A; HRP20160982T1; HRP20130480T4; HUE030169T2; JP5788331B2; US11173123B2; RU2552951C2

Abstract

1종 이상의 푸마르산 에스테르 및 1종 이상의 속도 조절제를 포함하는 침식 매트릭스를 포함하는 제제로서, 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 푸마르산 에스테르(들)이 방출되는 것인 제제.

Description

1종 이상의 푸마르산 에스테르를 침식 매트릭스에 함유하는 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING ONE OR MORE FUMARIC ACID ESTERS IN AN EROSION MATRIX}

본 발명은 침식 매트릭스를 함유하는 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 푸마르산 에스테르 1종 이상과 속도조절제 1종 이상을 함유하는 침식가능한 매트릭스(erodible matrix)를 포함하는 제제에 관한 것으로서, 여기서 상기 침식 매트릭스가 침식되면 상기 푸마르산 에스테르가 조절적 또는 지속적으로 방출될 수 있게 된다.

건선은 유전적 소인의 비율이 높은 만성 피부질환이다. 이 질환은 급성적인 악화와 완전한 정지 시기 간에 그 상태가 변화무쌍하다. 건선 환자들은 이 질환이 외부로 표출되는 특성상 매우 큰 핸디캡을 가질 수 있다. 이 때문에 이 질환은 개인적인 사생활은 물론 직업상의 경력을 비롯한 전반적인 삶에 속속들이 영향을 미친다.

본 발명에 따른 치료법이 나오기 전까지 이 질병, 특히, 중간 내지 위중한 건선인 경우 그 치료 가능성은 매우 제한적이었으며, 이들 중 다수는 단지 일시적이거나 단기간만 병세가 호전될 뿐 심각한 악영향/부작용이 뒤따랐다. 건선은 재발률이 높기 때문에, 대다수의 건선 환자들이 장기간 치료를 받고 있다.

과거 30년간 중간 내지 심한 건선을 치료하는데 푸마르산 에스테르가 이용되어 왔다. 1994년 독일에서 디메틸 푸마레이트와 모노에틸 푸마레이트 염의 소정의 혼합물이 승인되었다 - Fumaderm

initial / Fumaderm

. 장용 코팅된(enteric coated) Fumaderm

정제 한 알에는 다음의 활성성분들, 즉: 디메틸푸마레이트 120 mg; 에틸히드로겐푸마레이트, 칼슘 87 mg; 에틸히드로겐 푸마레이트, 마그네슘 5 mg; 에틸히드로겐 푸마레이트, 아연 3 mg; 및 다음의 기타 성분들, 즉: 크로스카멜로스-나트륨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 색소 E 171 및 E 132,　메타크릴산-메틸메타크릴레이트-코폴리머(1:1), 메타크릴산-에틸아크릴레이트-코폴리머(1:1), Macrogol 6000, 시메티콘, 포비돈, 트리에틸 시트레이트, 미세결정형 셀룰로스, 고도분산형 이산화규소가 함유되어 있다 [Summary of Product Characteristics, Fumaderm

version January 2009]. 오늘날 Fumaderm

은 독일에서 건선의 전신 치료용으로 처방되는 모든 약물 의 66%를 차지한다. 그러나, 부작용이 빈번하기 때문에 몇몇 환자들은 이 약물에 의한 치료를 조기에 중단한다. 위장관의 부작용과 홍조는 적어도 부분적으로는, 장내의 높은 국소적 농도를 유발하는, 처방 약물의 방출 특성 때문인 것으로 설명할 수 있다.

본 발명자들은 활성물질을 조절가능한 형식으로 전달하도록 설계된, 즉 시판 제품에 비해, 활성 성분을 더 오래, 더 지속적으로, 느리게 그리고 지연된 방식으로 전달할 수 있는 제제를 투여함으로서 치료 효과를 개선할 수 있다고 생각하였다.

디메틸 푸마레이트와 같은 푸마르산 에스테르는 분해되어 가수분해될 수 있다. 예컨대, 디메틸 푸마레이트는 알칼리/덜 산성인 환경에서 (보다 산성인 경우와 비교할 것) 더 잘 가수분해되는 경향이 있는 것으로 알려져 있다.(Litjens et al, "In vitro pharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acid-esters" BMC Pharmacology 2004, 4:22). 따라서, 디메틸 푸마레이트는 위장 보다는 소장에서 더 잘 가수분해된다고 여겨진다. 전술한 pH 효과에 더해서, 에스테라제도 푸마르산 에스테르의 가수분해에 기여하는 것으로 생각된다.

WO 2006/037342는 활성물질(들)로서 푸마르산 에스테르(들)을포함하는 조절방출형 제제를 개시하였는데 여기에서 조절형 방출 프로파일은 GI(위장관) 관련 부작용을 감소시켰다

발명의 목적

본 발명의 실시상태의 목적은 종래기술의 Fumaderm

제제에 비해 GI(위장관)-관련 부작용이 감소되고/감소되거나 홍조가 감소된, 활성물질(들)로서 푸마르산 에스테르(들)을 포함하는, 조절방출형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 종래 제제에 비해 약동학적 프로파일이 개선된, 활성물질(들)로서 푸마르산 에스테르(들)을 포함하는, 조절방출형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다. 특히 본 발명의 한가지 목적은 종래기술의 조절방출형 제제에 비해 AUC 및/또는 C_max 값의 변동성이 감소된, 활성물질(들)로서 푸마르산 에스테르(들)을 포함하는, 조절방출형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다. 특히 본 발명의 한가지 목적은 예컨대 종래 기술의 Fumaderm

제제에 비해 적절한 상대적 생체이용성을 나타내는, 활성물질(들)로서 푸마르산 에스테르(들)을 포함하는, 조절방출형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 한가지 목적은 종래 기술의 Fumaderm

제제에 비해 AUC 및/또는 C_max 값의 변동성이 감소된, 활성물질(들)로서 푸마르산 에스테르(들)을 포함하는, 조절방출형 또는 서방형 제제를 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명자(들)은 침식 매트릭스 정제(erosion matrix tablet)에 의해 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 조절적으로 또는 지속적으로 방출시킬 수 있음을 발견하였다. 다른 성분들에 대한 속도 조절 폴리머(들)의 양을 조절함으로써 API의 방출을 연장시킬 수 있으며 API의 높은 국소 농도를 피하거나 감소시킬 수 있을 것으로 생각된다.

환자의 순응성을 개선시키기 위해, Fumaderm

에 비해 작은 정제를 이용하여, 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 약학적으로 적절한 농도로 조절적 또는 지속적으로 방출시킬 수 있는 것으로 나타났으며, 이에 더해, 흡수 부위에 도달한 후 소정의 시간 내에 활성 물질을 가능한 한 확실히 완전하게 전달하는 한편 API의 국소 농도가 높아지지 않도록 하면서, 이와 동시에 Fumaderm

에 비해, 변동성이 감소된 것으로 나타났다.

본 발명에 따른 제제는 우수한 시험관내/생체내 상관관계를 나타내었다. 한가지 구체예에서 시험관내/생체내 상관관계는 제제를 투여한 후, 시험관내 용해 테스트에서 제제로부터 푸마르산 에스테르의 80%가 방출되는 시간과, 생체내 시험에서 측정된 Cmax를 비교함으로써 구한다.

본 발명자들은 또한 침식(erosion)에 의한 API의 조절적 방출이 위장관 내에서의 API의 가수분해에 대한 노출을 최소화 또는 감소화시킴으로써, API가 흡수되기도 전에 분해되는 것을 완화시키는 것으로 생각하였다.

첫번째 구체예에서, 치료 효과를 유지하면서도 이와 동시에 Fumaderm

에 의해 나타나는 것으로 알려진 몇가지 악영향이나 부작용을 감소시키거나, 또는 Fumaderm

에 비해 관용성을 증가시키는 것이 가능하다.

또 다른 구체예에서, Fumaderm

에 비해 개선된 치료 효과를 얻으면서도 이와 동시에 건선 치료시 Fumaderm

을 사용하는 경우 알려진 부작용을 감소시킬 수 있다.

또 다른 구체예에서, 개선된 치료 효과를 얻으면서도 이와 동시에 Fumaderm

에 비해 관용성을 유지할 수 있다.

에 비해 개선된 관용을 얻을 수 있다.

첫번째 구체예에서 본 발명은:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 10% 내지 80 중량%;

ii) 1종 이상의 속도 조절제 1-50 중량%; 및
코어 중량의 1.5-3.5 중량% 수준으로 도포되는 장용 코팅

을 포함하는 침식 매트릭스 정제(erosion matrix tablet) 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성 물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출될 수 있다.

한가지 구체예에서, 본 발명은

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30% 내지 60 중량%;

ii) 1종 이상의 속도 조절제 3-40 중량%; 및
코어 중량의 1.5-3.5 중량% 수준으로 도포되는 장용 코팅

을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성 물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출될 수 있다.

한가지 구체예에서 본 발명은:

을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제(monolithic erosion matrix tablet) 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성 물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출될 수 있다.

한가지 구체예에서 본 발명은:

을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성 물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출될 수 있다.

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산 의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 40% 내지 60 중 량%; 및

ii) 속도 조절제 4-6 중량%;

iii) 바인더 35-55 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅(enteric coating);

을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 푸마르산 에스테르를 다음과 같은 방식으로 방출하는 것이다:

시험 시작 최초 2 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 약 0% w/w 내지 약 5% w/w를 방출하고/방출하거나

시험 시작 최초 3 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 약 20% w/w 내지 약 75% w/w를 방출하고/방출하거나

시험 시작 최초 4 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 약 50% 내지 약 98% w/w를 방출하고/방출하거나

시험 시작 최초 5 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 약 70% w/w 내지 약 100% w/w를 방출한다.

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산 의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30% 내지 60 중 량%; 및

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 푸마르산 에스테르를 다음과 같은 방식으로 방출하는 것이다:

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

ii) 속도 조절제 4-6 중량%;

iii) 바인더 35-55 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 푸마르산 에스테르를 다음과 같은 방식으로 방출하는 것이다:

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 푸마르산 에스테르를 다음과 같은 방식으로 방출하는 것이다:

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

시험 시작 최초 2 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 약 0% w/w 내지 약 10% w/w 미만을 방출하고/방출하거나

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 디메틸 푸마레이트 30-60 중량%,

ii) 히드록시프로필 셀룰로스 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 디메틸 푸마레이트를 다음과 같은 방식으로 방출하는 것이다:

시험 시작 최초 2 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 약 0% w/w 내지 약 5% w/w를 방출하고/방출하거나

시험 시작 최초 3 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 약 20% w/w 내지 약 75% w/w를 방출하고/방출하거나

시험 시작 최초 4 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 약 50% 내지 약 98% w/w를 방출하고/방출하거나

시험 시작 최초 5 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 약 70% w/w 내지 약 100% w/w를 방출한다.

한가지 구체예에서, 본 발명은:

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 디메틸 푸마레이트 30-60 중량%,

ii) 히드록시프로필 셀룰로스 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 디메틸 푸마레이트를 다음과 같은 방식으로 방출하는 것이다:

본 발명에서 "중량%"라는 용어는 코어 정제(따라서,외부 코팅 또는 필름은 제외한다) 중의 각 성분의 중량을 백분율로 나타낸 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은:

a) 푸마르산 에스테르 및 폴리머 매트릭스 물질의 형태의 속도 조절제 중 한 가지 또는 두 가지 모두를 물에 용해 또는 현탁시켜 그의 수성 현탁액을 얻는 단계;

b) 상기 수성 현탁액을 푸마르산 에스테르 및/또는 바인더의 과립 위에, 균질한 코팅이 수득되는데 충분한 시간 동안 분무시키는 단계;

c) 수득된 과립을 건조시키는 단계;

d) 상기 과립을 임의로 체질(sieving)하거나 밀링(milling)하는 단계;

e) 약학적으로 허용가능한 부형제와 첨가제를 공지 방식으로 혼합하여 정제 제제를 얻는 단계;

f) 상기 정제 제제를 공지 방식에 의해 장용 코팅시키는 단계

를 포함하는 본 발명에 따른 제제의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 단계들은 모두 제품의 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행되는 것이다.

예컨대 디메틸 푸마레이트는 승화로 인해 소실될 수 있고, 이러한 승화는 온도가 높을수록 더 잘 일어나는 것으로 알려져 있다.

몇가지 구체예에서 본 발명의 따른 제제의 제조는 승화를 최소화 또는 감소시키기 위해 비교적 저온에서 수행되며 중간 단계를 적게 포함하며 비기계식 조작 단계를 최소한으로 포함하여 이루어진다. 이러한 요소들에 의해 이 제조 방법은 상업적인 세팅과 상업적 규모로 수행할 수 있게 된다. 몇가지 구체예에서 본 발명에 따른 제제는 보다 큰 규모로, 예컨대 적어도 15 kg 규모, 예컨대 적어도 20 kg 규모, 예컨대 적어도 30 kg 규모로 제조될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은:

a) 폴리머 매트릭스 물질 형태의 속도 조절제를 물에 용해 또는 현탁시켜 그의 수성 현탁액을 얻는 단계;

b) 상기 수성 현탁액을 푸마르산 에스테르의 과립 위에, 균질한 코팅이 수득되는데 충분한 시간 동안 분무시키는 단계;

c) 수득된 과립을 건조시키는 단계;

d) 상기 과립을 임의로 체질하거나 밀링하는 단계;

또 다른 구체예에서, 본 발명은:

a) 푸마르산 에스테르의 결정을 임의로 체질하거나 밀링하는 단계;

b) 상기 푸마르산 에스테르의 결정, 폴리머 매트릭스 물질 형태의 속도 조절제, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 직접 압착시킴으로써 혼합하여 정제 제제를 얻는 단계;

c) 상기 정제 제제를 공지 방식에 의해 장용 코팅시키는 단계

또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제제는 건선, 건선 관절염, 신경피부염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 다관절염, 다발경화증(MS), 소아 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, SLE(전신홍반루푸스), 쉐그렌 증후군, 악성 빈혈, 만성활성(루포이드) 간염, 류마티스관절염(RA), 루푸스 신염, 중증근육무력증, 포도막염, 난치성 포도막염, 봄철결막염, 보통천포창, 공피증, 시신경염, 통증, 예컨대 척수신경근통, 신경근병과 연관된 통증, 신경근병성 통증 또는 좌골신경통/좌골신경통성 통증, 장기 이식(이식거부 방지), 사르코이드증, 지방생괴사 또는 고리육아종을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 또 다른 구체예는 건선, 건선 관절염, 신경피부염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 다관절염, 다발경화증(MS), 소아 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, SLE(전신홍반루푸스), 쉐그렌 증후군, 악성 빈혈, 만성활성(루포이드) 간염, 류마티스관절염(RA), 루푸스 신염, 중증근육무력증, 포도막염, 난치성 포도막염, 봄철결막염, 보통천포창, 공피증, 시신경염, 통증, 예컨대 척수신경근통, 신경근병과 연관된 통증, 신경근병성 통증 또는 좌골신경통/좌골신경통성 통증, 장기 이식(이식거부 방지), 사르코이드증, 지방생괴사 또는 고리육아종을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 건선, 건선 관절염, 신경피부염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 다관절염, 다발경화증(MS), 소아 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, SLE(전신홍반루푸스), 쉐그렌 증후군, 악성 빈혈, 만성활성(루포이드) 간염, 류마티스관절염(RA), 루푸스 신염, 중증근육무력증, 포도막염, 난치성 포도막염, 봄철결막염, 보통천포창, 공피증, 시신경염, 통증, 예컨대 척수신경근통, 신경근병과 연관된 통증, 신경근병성 통증 또는 좌골신경통/좌골신경통성 통증, 장기 이식(이식거부 방지), 사르코이드증, 지방생괴사 또는 고리육아종을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명에 따른 제제의 유효량을 상기 질환을 앓는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.

발명의 상세한 설명

본 발명에서 "API"라는 용어는 "약학적 활성성분(active pharmaceutical ingredient)"의 약어로서 "활성물질(활성물질)" 이라는 용어와 호환적으로 사용되며, 본 발명에 따른 제제로부터 방출될 푸마르산 에스테르(들)을 가리키는 것이다.

본 발명에서 "조절적 또는 지속적으로 방출된다"라 함은 푸마르산 에스테르를 방출하도록 설계된 제제로부터의 방출이 시판 제품인 Fumaderm

의 방출에 비해 필적할만한 조건 하에서 시험될 경우 (예컨대, 생체내 연구의 경우: 표준화 음식 등의 존재 또는 부재 하에 등가 투여량으로, 또는 시험관내 연구의 경우: 등가 투여량으로, 용해 테스트 장치 및 작업 조건에서, 예컨대 사용된 용해 매질의 조성, 부피 및 온도와 회전속도 등) 더 연장되고, 느리게, 서서히 및/또는 지연된 방식으로 이루어짐을 가리키는 것이다.

생체내 방출은 소정 시기에 있어서의 문제의 푸마르산 에스테르, 또는 적합 한 경우라면 그의 대사산물의 혈장 농도를 측정한 다음 그 혈장 농도 대 시간의 프로파일을 구함으로써 시험할 수 있다. 또한, 위장관 내에서 이미 대사가 일어나거나 또는 위장관 점막을 통과하는 동안, 또는 간순환을 통한 첫번째 통과시 대사가 일어난다고 여겨진다. 따라서, 디메틸푸마레이트가 투여될 경우, 혈장 내에서 조사되어 마땅한 성분은 푸마르산의 디메틸에스테르가 아니라 모노메틸 에스테르일 것이다.

생체내에서의 활성물질 방출을 측정하기 위하여 다른 시험법을 이용할 수도 있다. 따라서, 동물(예컨대 미니피그, 개 등)을 모델로서 이용할 수 있다. 동물에게 시험 대상 제제를 투여한 다음 일정 시간 경과 후, 채혈하여, 혈장 내 또는 특별한 장기 내 또는 소장으로부터 배설된 활성성분(적합한 경우 그의 대사산물)의 함량을 측정한다.

또 다른 시험법은 동물이나 인간의 장의 특수 세그먼트를 이용한다. 이 세그먼트를, 상기 세그먼트에 의해 분리된 2개의 격실(공여자용과 수혜자용)을 포함하는 적절한 장치에 넣고 시험 대상 제제를 하나의 격실(공여자용 격실) 중에서 적절한 매질에 넣는다. 제제는 활성 물질을 방출할 것이고 이것은 소장 세그먼트를 지나 통과하게 된다. 따라서, 적절한 시간 간격으로, 활성물질(또는 적합한 경우 대사산물)의 농도을 수혜자 격실에서 측정한다.

당업자라면 전술한 방법을 특정 제제에 적용할 수 있을 것이다.

시험관내 방법과 관련하여, 잘 확립된 방법을 이용할 수 있으며, 특히 공식적인 전공문헌, 예컨대, 미국약전(USP) 또는 유럽약전에 설명된 방법을 이용할 수 있다. 당업자라면 어떤 방법을 선택할지, 그리고 시험관내 테스트를 수행하는데 어떤 특정 조건을 선택할지 알 것이다. 예를 들어, USP에 의하면 시험관내 테스트를 37 +/-1.0℃, 예컨대 37 +/- 0.5℃에서 수행한다. 한가지 구체예에서, 적절한 용해 시험은 미국약전에 기재된 바와 같이 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음, 나머지 시험 기간 동안 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용하여 100 rpm에서 패들 용해 장치를 이용하여 37℃에서 수행되는 것이다. 당업자라면 예컨대 온도, pH, 패들 속도, 시험 기간 등의 조건을 어떻게 조정할 지 알 수 있을 것이다. 또 다른 구체예에서, 시험관내 시험은 다음과 같이 수행된다: 1리터 들이 용기를 이용하는 USP 장치 II (패들)을 이용한다. 배쓰 온도는 37±0.5℃, 패들 속도는 100 rpm으로 세팅한다. 정제 한알을 750 ml 0.1N HCl (pH 1.2)이 함유된 하나의 용기에 2 시간 동안 넣어둔다. 그후, 220 ml 0.2 M 인산나트륨 완충액을 첨가하여 pH를 6.8로 변화시킨다. 매번 1.5 ml의 샘플을 채취하여 HPLC로 DMF를 분석한다. HPLC 파라미터는 다음과 같이 세팅한다: Phenomenex Luna C18, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛; 컬럼 오븐 온도 30℃: 이동상: 메탄올: 20 mM 인산염 완충액 pH 3.0 (35:65 V/V), 주입 부피: 5 ㎕, 유속: 0.8 ml/min, 검출기 파장: 210 nm, 런타임 5 분, DMF 체류 시간 3.5 분.

본 발명에서, "상대적 생체이용성(relative bioavailability)"이라 함은 서로 다른 두 가지 제제 또는 레퍼런스 제품을 투여 후 흡수된 약물의 양(곡선하면적(AUC:under the curve)으로 표현)을 비교한 값을 가리킨다. 본 발명에서, AUC로 표현되는 흡수된 약물의 양은 투여된 실제 약물이나 그의 대사산물 형태로 검출가능하다. 상대적 생체이용성은 대조 AUC의 백분율, 즉 AUC%로서 표현할 수 있다.

본 발명에서 "변동성(variability)"라는 용어는 제제 또는 레퍼런스 제제를 투여한 후의 PK 변수(예컨대 Cmax 및 AUC)의 변동성을 나타낸다. 변동성은 PK 변수에 대한 변동계수 (CV), 즉, 표준편차 대 평균값의 비율로 표현할 수 있다.

본 발명에서 "내약성(tolerability)"라 함은 대상자 및/또는 환자가 인내하여야 하는 약물의 강도를 가리킨다. 한가지 구체예에서, "내약성"은 치료 초기, 예컨대 치료 개시 3개월 이내, 예컨대 치료 개시 1개월 이내, 예컨대 치료 개시 2주일 이내, 예컨대 치료 개시 1주일 이내, 예컨대 치료 개시 3일 이내, 예컨대 치료 개시 1일 이내, 예컨대 치료 후 첫번째 약물 투여 후 대상자/환자가 참아야 하는 약물 강도를 가리킨다. 대상자 및/또는 환자에 있어서 내약성이 좋은 약물일수록, 내약성이 나쁜 약물에 비해 부작용이 덜하다.

본 발명에서 "실제로 없다"는 표현은 약 1% 미만, 예컨대 약 0.5% 미만, 예컨대 약 0.3% 미만, 예컨대 약 0.0%를 가리키는 것이다.

본 발명에서 "속도 조절제(rate-controlling agent)" 및 "폴리머 매트릭스 물질 형태의 속물 조절제(rate-controlling agent in the form of a polymeric matrix material)"라는 표현은 호환적으로 사용되며 생체내 및/또는 시험관내에서 활성 물질의 방출을 지연/지속 및/또는 연장시킬 수 있는 물질을 가리킨다.

전술한 바와 같이, 활성물질의 생체내 및/또는 시험관내 방출은 시판되는 Fumaderm

제제에 비해 연장, 지속 및/또는 지연된다. 본 발명에서, "연장되다"라는 표현은 활성물질이 Fumaderm

에 비해 더 긴 기간, 예컨대, 적어도 1.2배, 예컨대 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 더 긴 기간 동안 방출됨을 의미한다. 따라서, 만일 적절한 테스트 개시 후 3시간에 걸쳐 Fumaderm

정제로부터 디메틸푸마레이트 100%가 방출된다면, 본 발명에 따른 제제에서는 디메틸푸마레이트 100%가 적절한 테스트 개시 후 적어도 3.6 시간 동안 방출되는 것이다.

본 발명에서 "지연되다"라는 표현은 활성물질의 방출이 Fumaderm

의 방출에 비해 더 늦은 시점에서 개시됨을 의미한다 (예컨대 30분 이상 늦게, 예컨대 45분 이상 늦게, 예컨대 1시간 이상 늦게, 또는 1.5 시간 이상 늦게 방출됨을 의미).

본 발명에서 "모노리식(모노lithic)"이라는 표현은 단일 유닛으로 이루어져 있거나 단일 유닛으로 구성됨을 의미한다.

본 발명에 따른 제제는 개선된 내약성, 즉 위장관(GI)에 대한 위중한 부작용의 빈도가 적거나 감소되고, 심한 홍반의 빈도 역시 적거나 감소되며, 위중한 홍조의 빈도 역시 더 적거나 감소된 것으로 여겨진다.

본 발명에서 사용되는, 위장관(GI) 부작용이라는 용어에는 설사, 복통, 위의 통증, 복부 통증, 복부 경련, 구역질, 헛배부름, 이급후증, 고창, 배변 빈도 증가, 상복부 경련 및 팽만감을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서, GI 관련 부작용의 감소라 함은 Fumaderm

을 투여한 후에 관찰되는 GI 부작용과 본 발명의 제제를 투여한 후 관찰되는 GI 부작용을 비교할 때 주어진 치료 환자 집단에 있어서의 위중도 및/또는 빈도가 감소함을 가리키는 것이다. 이러한 정의에 따른 GI 관련 부작용의 감소는 따라서 전술한 GI 관련 부작용의 발생을 실제로 감소시키는 것으로, 즉, 예컨대 그 발생율을 적어도 10% 감소, 좋기로는 그 발생율을 적어도 20% 감소, 더 좋기로는 그 발생율을 적어도 30% 감소시키는 것을 의미하는 것이다. GI 관련 부작용의 감소는 또한 전술한 GI 부작용의 위중도의 감소, 예컨대 설사, 복통, 위의 통증, 복부 통증, 복부 경련, 구역질, 헛배부름, 이급후증, 고창, 배변 빈도 증가, 상복부 경련 및 팽만감의 위중도 및/또는 빈도의 감소를 가리킨다. 전술한 바와 같은 GI 관련 부작용의 감소는 본 발명에 따른 제제를 Fumaderm

또는 위약과 함께 투여하여 비교하는 임상시험 세팅을 통해 모니터링할 수 있다. 위약 조절 시험의 경우, 위약 그룹의 경우와 비교한 본 발명에 따른 제제를 투여받은 환자에 있어서의 GI 관련 부작용의 발생을, 위약에 대한 Fumaderm

의 경우를 비교하는 조직학적 임상결과와 비교할 수 있다 (예컨대 Altmeyer et al, J. Am. Acad. Dermatol. 1994; full reference: Altmeyer PJ et al, Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30:977-81 참조).

또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제제는 경구 투여시, 그리고 Fumaderm

정제를 등가 투여량으로 경구 투여한 후 얻어지는 결과와 비교할 경우, 감소된 (GI) 부작용(빈도 및/또는 위중도)을 나타냈다.

한가지 실시상태에서, 이러한 임상시험 결과는 "환자에 대한 임상시험(Clinical trial in patients )"에 설명된 바와 같이 실시할 수 있다. 또 다른 실시상태에서, 이러한 임상시험은 "건강한 지원자에 대한 임상시험(Clinical trial in healthy volunteers"에 설명된 바와 같이 실시할 수 있다.

환자에 대한 임상시험: 일반적으로, 이 연구에는 건선 환자들이 포함되며, 환자들은 대개 10%가 넘는 체표면적이 건선에 영향을 받은 환자들이다(심한 건선). 그러나, 체표면적의 2 내지 10 퍼센트가 건선에 영향을 받은 환자들 (중간 건선) 역시도 포함될 수 있다. 환자들은 건선 면적 위중도 지수(PASI:psoriasis area severity index) 점수에 기초해서 선발할 수 있다. 일반적으로, 소정 범위의 PASI 점수, 예컨대, 10 내지 40점, 또는 예컨대 12 내지 30점, 또는 예컨대 15 내지 25점의 환자들이 포함된다. 또 다른 실시상태에서, 소정의 최소 PASI 점수, 예컨대 PASI 점수가 적어도 8, 예컨대 적어도 10, 예컨대 적어도 12, 예컨대 적어도 15인 환자들을 포함시킨다. 건선의 종류는 관계없으나(만성 플라크 타입, 발진성 물방울 타입, 농포 타입, 건선성 홍색피부증 또는 수족 타입), 몇몇 경우에는 만성 플라크 타입의 환자만이 포함된다. 각 치료 그룹 (본 발명의 제제, Fumaderm

또는 위약) 당, 약 15 내지 20명의 환자면 대부분의 경우 충분하지만 더 좋기로는 각 연구군 마다 30 내지 50명의 환자가 포함되면 더 바람직하다. 총 연구 기간은 1일 내지 1주일로 짧을 수 있지만 더 좋기로는 8주 내지 12주 또는 16주 이하 또는 그 이상 지속될 수도 있다. 부작용은 각 그룹마다 (얼마나 많은 환자들이 부작용을 경험했는지와 관계없이) 소정의 부작용이 보고된 총 횟수로서 평가하거나, 또는 부작용은 소정의 부작용을 소정 횟수, 예컨대 연구 기간 동안 적어도 1회 또는 적어도 2회 또는 적어도 3회 경험한 환자의 수로서 평가할 수도 있다. 또한, 부작용의 위중도를 모니터링할 수 있으며 또는, 해당 연구에서 부작용으로 판정받기 위해 소정의 위중도가 요구될 수도 있다. 부작용을 평가하는 간편한 방법은 시각적 아날로그 점수(VAS:visual analogue scale)를 통해 평가하는 것이다.

건강한 지원자에 대한 임상시험: 이 연구는 일반적으로 본 발명에 따른 제제의 혈장 농도, 약동학, 안전성 및 내약성을 조사하기 위한 오픈-라벨, 무작위형, 크로스오버 디자인에 따른 단일 센터 연구로서 행하여지며, 레퍼런스 약물로서 시판되는 제제인 Fumaderm

을 이용할 수도 있다. 이 임상시험은 후술하는 실시예 25에 개시된 바와 같이 실시할 수 있다.

또 다른 구체에에서, 본 발명에 따른 제제를 경구 투여할 경우, 등가 투여량의 Fumaderm

정제를 경구 투여한 경우에 비해 홍조(빈도 및/또는 위중도)가 감소되었다.

본 발명에서 "홍조(flushing)"이라는 용어는 얼굴 및/또는 목, 또는 빈도가 덜하기는 하지만 심지어는 상반신이나 복부 또는 전신이 달아오르거나 타는 듯한 감각과 함께 피부가 붉어지는 현상을 가리키는 것이다. 이것은 광민감성이나 급성 접촉성 반응으로 인한 지속적인 홍반으로 인한 홍조와는 구별되는 일시적인 증상이다. 장기간 홍조가 반복될 경우 말초혈관확장증으로 이어질 수 있고 때로 전통적인 안면 장미증도 일어난다(Greaves MW. Flushing 및 flushing syndromes, rosacea 및 perioral dermatitis. In: Champion RH, et al, eds. Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology, 6th ed., vol. 3. Oxford, UK: Blackwell Scientific, 1998: 2099-2104).

본 발명에서, 홍조 감소는 주어진 치료 환자 집단에 있어서, Fumaderm

투여 후 관찰되는 홍조에 비해 본 발명의 제제 투여후 관찰되는 홍조의 위중도 및/또는 유발 및/또는 빈도가 감소함을 의미하며 O'toole 등, Cancer 2000, 88(4): p. 770-776에 설명된 바와 같이 측정할 수 있다. 이 정의에 따른 홍조 감소는 따라서 홍조의 발병 및/또는 위중도의 감소로서 추측할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 홍조 발생은 적어도 약 1/4 감소되며, 본 발명의 또 다른 구체예에서 그 발병은 적어도 1/3, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 홍조 발병이 적어도 약 절반으로 감소되고, 또 다른 구체예에서 홍조 발병은 적어도 약 2/3 이상 감소된다. 마찬가지로, 위중도는 본 발명의 한가지 구체예에서 약 1/4 감소되며, 본 발명의 또 다른 구체예에서 적어도 1/3, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 적어도 약 절반으로 감소되고, 또 다른 구체예에서 적어도 약 2/3 이상 감소된다. 홍조 발병 및 위중도가 100퍼센트 감소되는 것이 가장 바람직하지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 전술한 바와 같이 홍조 감소는 예컨대, 본 발명에 따른 화합물과 Fumaderm

을 투여한 후 비교함으로써 임상시험에서 모니터링할 수 있다. Fumaderm

의 경우, Fumaderm

그룹에 본 발명의 화합물을 투여받은 환자에 있어서의 홍조의 발병률과 비교하여 위중도를 약간, 중간, 또는 심함으로 평가할 수 있다.

한가지 구체예에서, 홍조의 심한 정도는 연관된 체표면적으로서 구할 수 있다.

한가지 실시상태에서, 이러한 임상시험은 전술한 바와 같은 "환자에 대한 임상시험"란에서 설명된 바와 같이 실시할 수 있다. 또 다른 실시상태에서, 이러한 임상시험은 "건강한 지원자에 대한 임상시험"란에 설명된 바와 같이 실시할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 제제를 경구 투여한 후 등가 투여량의 Fumerderm

을 경구 투여하여 얻어진 결과와 비교하면 발적이 감소된다(빈도 및/또는 위중도).

본 발명에서 "발적(redness)"라 함은 피부에 발적이 일어나는 것을 가리킨다. 한가지 구체예에서, 발적은 얼굴, 목에 일어나며 자주는 아니지만 상반신과 복부에도 일어난다.

본 발명에서, 발적의 감소는 주어진 치료 환자 집단 중에서, 본 발명의 제제를 투여한 후 관찰된 발적의 위중도 및/또는 발병 및/또는 빈도가 Fumaderm

을 투여한 후 관찰되는 발적의 경우에 비해 감소된 것을 의미하며, 예컨대 임상의나 간호사가 평가할 수 있다. 이 정의에 따른 발적의 감소는 따라서 발적의 발병 및/또는 위중도의 감소를 의미한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 발적의 발병은 적어도 약 1/4 감소되며, 본 발명의 또 다른 구체예에서 그 발병은 적어도 1/3, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 홍조 발병이 적어도 약 절반으로 감소되고, 또 다른 구체예에서 홍조 발병은 적어도 약 2/3 이상 감소된다. 마찬가지로, 위중도는 본 발명의 한가지 구체예에서 약 1/4 감소되며, 본 발명의 또 다른 구체예에서 적어도 1/3, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 적어도 약 절반으로 감소되고, 또 다른 구체예에서 적어도 약 2/3 이상 감소된다. 발적의 발병 및 위중도가 100퍼센트 감소되는 것이 가장 바람직하지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 전술한 바와 같이 발적의감소는 예컨대, 본 발명에 따른 화합물과 Fumaderm

의 경우, Fumaderm

그룹에 본 발명의 화합물을 투여받은 환자에 있어서의 발적의 발병률과 비교하여 위중도를 약간, 중간, 또는 심함으로 평가할 수 있다.

한가지 구체예에서, 발적의 위중도는 연관된 체표면적으로서 구할 수 있다.

한가지 실시상태에서, Fumaderm

에 대한 본 발명의 제제의 상대적인 생체이용성은 적어도 약 75%, 예컨대 적어도 약 80%, 예컨대 적어도 약 85%, 예컨대 적어도 약 90%, 예컨대 적어도 약 95%, 예컨대 약 100%이다.

한가지 실시상태에서, Fumaderm

에 대한 본 발명의 제제의 상대적인 생체이용성은 적어도 약 100%, 예컨대 적어도 약 110%, 예컨대 적어도 약 120%, 예컨대 적어도 약 125%, 예컨대 적어도 약 130%이다.

한가지 실시상태에서, Fumaderm

에 대한 본 발명의 제제의 상대적인 생체이용성은 약 130% 이하, 예컨대 약 125% 이하, 예컨대 약 120% 이하, 예컨대 약 110% 이하, 예컨대 약 100% 이하이다.

본 발명에서 "침식 매트릭스(erosion matrix)"라는 용어는 API의 방출이 내재적인 확산 프로세스에 의존하는 것이라기보다는 매트릭스의 침식률의 결과인 매트릭스를 의미한다. 잘 조절된 방식으로, 침식성 매트릭스층(erodible matrix layers)을 벗겨냄으로써, 소정량의 API가 수득되며 이 때 API의 방출은 매트릭스의 침식 또는 팽창 및 용해속도와 API의 용해속도, 용해도 및 확산속도에 의존한다.

한가지 구체예에서 본 발명은:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 10% 내지 80%, 예컨대 20% 내지 70%, 예컨대 20% 내지 60%, 예컨대 30% 내지 60%, 예컨대 35% 내지 60%, 예컨대 35% 내지 55%, 예컨대 40% 내지 55%, 예컨대 44% 내지 55%, 예컨대 40% 내지 50%, 예컨대 42% 내지 48 중량%;

ii) 1종 이상의 속도 조절제 1 내지 50 중량%; 및
상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하는 침식 매트릭스를 포함하는 제제에 관한 것으로서, 상기 침식 매트릭스가 침식되면 상기 활성물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출되는 것이다.

한가지 구체예에서, 본 발명은:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허 용가능한 그의 염을 중량 기준으로 30% 내지 60%, 예컨대 35% 내지 60%, 예컨대 35% 내지 55%, 예컨대 40% 내지 55%, 예컨대 40% 내지 50%, 예컨대 44% 내지 55%, 예컨대 42% 내지 48 중량%;

ii) 1종 이상의 속도 조절제 3% 내지 40 중량%; 및
상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

본 발명의 몇가지 실시상태에서, 비교적 소량의 속도 조절제를 이용함으로써 지속 방출을 달성할 수 있는 한편, 소장에서 이용가능한 좁은 흡수창에 충분한 약물 노출이 가능함으로 해서, 종래기술의 Fumaderm

제제에 비해, 적절한 상대적 생체이용성과 같은 바람직한 약동학적 특성을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 장용 코팅된 지속 방출 제제를 이용하여 소장에서 이용가능한 좁은 흡수창에 충분한 약물 노출이 가능함으로 해서, 종래기술의 Fumaderm

본 발명의 한가지 구체예에서, 속도 조절제는 수용성 폴리머이다.

본 발명에서 "수용성 폴리머"라는 용어는 물에 대한 용해도가 10 mg/ml가 넘는 의약용의 통상적인 폴리머이다. 적절한 수용성 폴리머의 비제한적인 예로는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 들 수 있다. 한가지 측면에서, 수용성 폴리머는 히드록시프로필 셀룰로스이다.

본 발명에서 "비수용성 폴리머"라 함은 물에 대한 용해도가 10 mg/ml 이하인 의약용의 통상적인 폴리머를 의미한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 침식 매트릭스는 비수용성 폴리머를 기본적으로 함유하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 침식 매트릭스는 비수용성 폴리머를 함유하지 않는다.

본 발명에서 "기본적으로 ... 함유하지 않는다"라는 표현은 약 1%, 예컨대 약 0.5% 미만, 예컨대 약 0.3% 미만, 예컨대 약 0.0%을 의미한다.

본 발명의 한가지 구체예에서, 속도 조절제는 수용성 폴리머이고 침식 매트릭스는 본질적으로 비수용성 폴리머를 함유하지 않는다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 속도 조절제는 수용성 폴리머이고 침식 매트릭스는 비수용성 폴리머를 함유하지 않는다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, 속도 조절제는 폴리머 또는 셀룰로스 유도체 또는 이의 혼합물이다. 셀룰로스 폴리머 또는 셀룰로스 유도체 또는 그의 혼합물의 비제한적인 예로 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 그의 혼합물을 들 수 있다.

한가지 구체예에서, 속도 조절제는 히드록시프로필 셀룰로스이다. 예컨대 분자량, 에테르화도, 점도 등에 따라 매우 다양한 등급의 히드록시프로필 셀룰로스가 존재한다. 시판되는 히드록시프로필 셀룰로스의 비제한적인 구체예로는 예컨대 아쿠알론(Aqualon) 또는 니뽄 소다(Nippon Soda)가 상표명 Klucel

HPC-L, HPC-SL, HPC-SSL, HPC-M, HPC-H 등으로 판매하는 것을 들 수 있다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 속도 조절제는 20℃에서 건조 HPC 2 중량%를 함유하는 수용액 중에서 측정시 점도(mPa.s)가 3.0-5.9인 히드록시프로필 셀룰로스이다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 속도 조절제는 HPC-SL.

본 발명의 한가지 실시상태에서 속도 조절제는 1 - 40 중량%, 예컨대 약 3 - 35 중량%, 예컨대 약 4-15 중량%, 예컨대 약 4-10 중량%, 예컨대 약 3-15 중량%, 예컨대 약 3-10 중량%, 예컨대 약 3-6 중량%, 예컨대 약 3-5.5 중량%, 예컨대 약 4-6 중량%으로 존재한다. 본 발명의 한가지 실시상태에서 속도 조절제는 1 - 40 중량%, 약 3 - 35 중량%, 약 4-15 중량%, 약 4-10 중량%, 약 3-15 중량%, 약 3-10 중량%, 약 3-6 중량%, 약 3-5.5 중량%, 약 4-6 중량%으로 존재한다.

본 발명의 또 다른 실시상태에서, 속도 조절제는 15 - 40 중량%, 예컨대 약 15-25 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 또 다른 실시상태에서, 속도 조절제는 약 25-40 중량%, 예컨대 약 35 - 40 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 또 다른 실시상태에서, 속도 조절제는 약 0-5 중량%, 예컨대 약 0-3 중량%의 양으로 존재하며, 실제로 속도 조절제가 함유되지 않을 수 있다.

한가지 구체예에서, 본 발명은:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 중량 기준으로 10% 내지 80%, 예컨대 20% 내지 70%, 예컨대 20% 내지 60%, 예컨대 30% 내지 60%, 예컨대 35% 내지 60%, 예컨대 35% 내지 55%,예컨대 40% 내지 55%, 예컨대 40% 내지 50%, 예컨대 44% 내지 55 중량%, 예컨대 42% 내지 48%;

ii) 1종 이상의 속도 조절제를 중량 기준으로 0% 내지 40%, 예컨대 0% 내지 20%, 예컨대 0% 내지 10%, 예컨대 0% 내지 5%, 예컨대 0% 내지 1%; 및
상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 함유하는 침식 매트릭스를 포함하는 제제에 관한 것으로서, 여기서 상기 침식 매트릭스가 침식되면 상기 활성 물질이 조절적으로 방출될 수 있는 것이다.

속도 조절제가 존재할 경우 그 양은 사용된 특정 속도 조절제, 목표하는 방출 프로파일, 코어 정제 중에 존재하는 여하한 부형제와 첨가제의 양 및 특성 등에 따라 변할 수 있다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 상기 제제는 추가로 바인더를 포함한다. 바인더의 비제한적인 예로는 수용성 당류(sugars) 및 당 알코올, 예컨대 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 한가지 실시상태에서, 상기 바인더는 락토스이다. 락토스는 다양한 입도 범위를 결과시키는 제조방법, 입도 분포 등에 따라 몇가지 등급으로 시판된다. 락토스의 비제한적인 예로는 무수 락토스, 알파-락토스-일수화물로부터 만들어진 락토스, 집괴형 락토스 과립형 락토스, 결정성 락토스, 체질된(sieved) 락토스, 체질된 락토스 (예컨대 PrismaLac

예컨대 PrismaLac

40), 결정형, 연마형 락토스 (예컨대 GranuLac

, 예컨대 GranuLac

70, GranuLac

140, GranuLac

200, GranuLac

230 및 GranuLac

400), 개량형 락토스, 집괴형 락토스 (예컨대 Tablettose

, 예컨대 Tablettose

70, Tablettose

80 및 Tablettose

100), 개량형 락토스, 분무건조형 락토스 (FlowLac

, 예컨대 FlowLac

90 및 FlowLac

100)를 들 수 있다. 락토스는 예컨대 메글 파마(Meggle Pharma) 회사가 상표명 PrismaLac

, Capsulac

, 예컨대 Capsulac

60, SacheLa

, SpheroLac

, Inhalac

, GranuLac

, 예컨대 GranuLac

70, GranuLac

140, GranuLac

200, GranuLac

230 및 GranuLac

400, SorboLac

, Tablettose

, 예컨대 Tablettose

70, Tablettose

80 및 Tablettose

100, FlowLac

, 예컨대 FlowLac

90 및 FlowLac

100하고 있다.

한가지 구체예에서, 락토스는 집괴형 (agglomerated) 락토스이다. 또 다른 구체예에서, 락토스는 분무건조형 락토스이다. 또 다른 구체예에서, 락토스는 연마형 락토스이다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르로부터 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 40 중량% 내지 60 중량%;

ii) 속도 조절제 4-6 중량%;

iii) 바인더 35-55 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 함유하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는:

ii) 속도 조절제 15-50 중량%;

iii) 바인더 5-30 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르로부터 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30 중량% 내지 60 중량%;

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르로부터 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 35 중량% 내지 55 중량%;

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 40-60 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르로부터 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 40 중량% 내지 50 중량%;

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 45-55 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르로부터 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 42 중량% 내지 48 중량%;

ii) 속도 조절제 3-5.5 중량%;

iii) 바인더 45-52 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%;

iv) 윤활제 0.15-0.7 중량%;
상기 정의한 바와 같은 장용 코팅;

및 임의로 유동성 조절제 0.05-0.25 중량%

를 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 40-60 중량%;

iv) 윤활제 0.15-0.7 중량%;
상기 정의한 바와 같은 장용 코팅;

및 임의로 유동성 조절제 0.05-0.25 중량%

를 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 45-55 중량%;

iv) 윤활제 0.15-0.7 중량%;
상기 정의한 바와 같은 장용 코팅;

및 임의로 유동성 조절제 0.05-0.25 중량%

를 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

ii) 속도 조절제 3-5.5 중량%;

iii) 바인더 45-52 중량%;

iv) 윤활제 0.2-0.5 중량%;

상기 정의한 바와 같은 장용 코팅;
및 임의로 유동성 조절제 0.05-0.25 중량%

를 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 30 중량% 내지 60 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 35 중량% 내지 55 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 40-60 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 40 중량% 내지 50 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 45-55 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 42 중량% 내지 48 중량%;

ii) HPC 3-5.5 중량%;

iii) 락토스 45-52 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 30 중량% 내지 60 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%

iv) 마그네슘 스테아레이트 0.15-0.7 중량%

및 임의로 이산화규소 0.05-0.25 중량%,
및 상기 정의한 바와 같은 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 35 중량% 내지 55 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 40-60 중량%

iv) 마그네슘 스테아레이트 0.15-0.7 중량%

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 40 중량% 내지 50 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 45-55 중량%

iv) 마그네슘 스테아레이트 0.15-0.7 중량%

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

i) 디메틸 푸마레이트 42 중량% 내지 48 중량%;

ii) HPC 3-5.5 중량%;

iii) 락토스 45-52 중량%

iv) 마그네슘 스테아레이트 0.2-0.5 중량%

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-5%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 45-53%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 7-15%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 30 내지 60 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%;

iv)　마그네슘 스테아레이트 0.15-0.7 중량% 및 0.05-0.25 중량%의 이산화규소; 및

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-5%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 45-53%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 7-15%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 40-60 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-5%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 45-53%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 7-15%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 40 내지 50 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 45-55 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-5%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 45-53%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 7-15%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 42 내지 48 중량%;

ii) HPC 3-5.5 중량%;

iii) 락토스 45-52 중량%;

iv)　마그네슘 스테아레이트 0.2-0.5 중량% 및 0.05-0.2 중량%의 이산화규소; 및

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-7%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 42-59%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 3-12%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 30 내지 60 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-7%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 42-59%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 3-12%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 40-60 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-7%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 42-59%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 3-12%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 40 내지 50 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 45-55 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-7%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 42-59%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 3-12%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 42 내지 48 중량%;

ii) HPC 3-5.5 중량%;

iii) 락토스 45-52 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-10%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 40-65%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 2-10%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 30 내지 60 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-10%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 40-65%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 2-10%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 40-60 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-10%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 40-65%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 2-10%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 40 내지 50 중량%;

ii) HPC 3-6 중량%;

iii) 락토스 45-55 중량%;

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는:

A) 다음으로 구성된 정제 코어:

i) 활성물질로서 입자의 0-10%는 입도 > 500 ㎛이고 입자의 40-65%는 입도 > 250 ㎛이며, 입자의 2-10%는 입도 < 100 ㎛인 입도 분포를 갖는 디메틸 푸마레이트 42 내지 48 중량%;

ii) HPC 3-5.5 중량%;

iii) 락토스 45-52 중량%;

iv)　마그네슘 스테아레이트 0.2-0.5 중량% 및 0.05-0.25 중량%의 이산화규소; 및

B) 코어의 약 1.5-3.5 중량%의 양의 장용 코팅

을 포함하여 이루어진다.

한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함한다.

한가지 실시상태에서 본 발명의 제제는 1종 이상의 유동성 조절제를 추가로 포함한다.

한가지 실시상태에서 본 발명의 제제는 1종 이상의 윤활제와 1종 이상의 유동성 조절제를 추가로 포함한다.

한가지 실시상태에서 본 발명의 제제는 윤활제, 활택제, 붕괴제, 유동성 조절제, 가용화제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제와 부형제를 추가로 포함한다.

한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는 붕괴제를 사용하지 않고 제조된다.

본 발명에 따른 제제들 중 몇가지는 시험관내 용해 프로파일에서 2상성(bi-phasic)을 나타내는데, 여기서 디메틸 푸마레이트와 같은 API의 방출은 USP 용해 장치의 최초 2 시간의 산성 환경에서 더 느린 반면, 용매 매질이 pH 6.8로 변하면 더 빠르고, API의 용해도는 심지어 산성 및 알칼리 환경에서 동일할 수도 있다. 위장에 비교적 낮게 노출될 것이 희망되는 반면, 이와 동시에 소장에서 방출/흡수될 것이 요구되는 약물의 경우, 따라서, 위장에 대한 API의 노출을 제한시키는 한편 소장에 대한 API의 노출을 최적화시키는 것이 가능하다. 한가지 실시상태에서, 제제의 시험관내 용해 프로파일은 2상성이다. 즉, API의 방출은 USP 용해 장치의 최초 2 시간의 산성 환경에서 더 느린 반면, 일단 용해 매질이 pH 6.8로 변하면 그 방출이 더 빨라지게 된다.

시험관내 용해 속도(in vitro dissolution rate)는 시험관내 용해 시험을 실시할 경우, 본 발명에 따른 제제에 함유된 API의 방출량이 시간 경과에 따라 어떻게 변하는지를 설명해준다. 동일한 시험관내 용해 테스트 조건으로 시험할 경우, 시험관내 용해 속도가 높거나/빠를수록 소정 시간 동안 더 많은 양의 API가 방출되었음을 의미하고, 시험관내 용해 속도가 낮거나/느릴수록 소정 시간 동안 더 적은 양의 API가 방출되었음을 나타내는 것이다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 시험관내 용해 속도를 측정하기 위해 사용된 시험관내 용해 시험은 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명에 따른 비장용-코팅 제제(non-enteric coated formulation)에 함유된 API의 시험관내 용해 속도는 - 시험관내 용해 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한 경우 - 산성 조건(용해 매질로서 0.1N 염산 사용)의 시험관내 용해 시험에 비해, 완충액(pH 6.8) 상 중에서 더 높은데, 본 발명의 시험관내 용해 시험의 산성상(용해 매질로서 0.1N 염산을 사용)에 비해, 완충액상(pH 6.8)에서 예컨대 적어도 10%, 예컨대 적어도 20%, 예컨대 적어도 30%, 예컨대 적어도 40%, 예컨대 적어도 50%, 예컨대 적어도 60%, 예컨대 적어도 70%, 예컨대 적어도 80%, 예컨대 적어도 90%, 예컨대 적어도 100%, 예컨대 적어도 125%, 예컨대 적어도 150%, 예컨대 적어도 200%, 예컨대 적어도 250%, 예컨대 적어도 300%, 예컨대 적어도 350%, 예컨대 적어도 400% 더 높다. 한가지 실시상태에서 시험 개시 최초 1시간(시간=0 내지 시간=1시간) 동안의 시험관내 용해 속도와 시험 개시 3시간째(시간=2 시간 내지 시간=3시간)의 시험관내 용해 속도를 비교한다. 또 다른 실시상태에서 시험 개시 최초 2시간(시간=0 내지 시간=2시간) 동안의 시험관내 용해 속도와 시험 개시 3시간째(시간=2 시간 내지 시간=3시간)의 시험관내 용해 속도를 비교한다. 시험 개시 최초 2시간(시간=0 내지 시간=1시간) 동안의 시험관내 용해 속도와 후속적으로 2 시간(시간=2 시간 내지 시간=4시간)의 시험관내 용해 속도를 비교한다. 시험 개시 최초 1시간(시간=0 내지 시간=1시간) 동안의 시험관내 용해 속도와 시간=2 시간 내지 시간=2.5시간의 시험관내 용해 속도를 비교한다.

한가지 실시상태에서 본 발명에 따른 제제는 1종 이상의 코팅을 추가로 포함한다. 본 발명의 한가지 실시상태에서 상기 1종 이상의 코팅은 정제의 안정성 및 삼킴성을 개선시키거나 또는 API의 방출을 지연시킬 목적으로 첨가된다. 본 발명의 한가지 실시상태에서 상기 코팅은 장용 코팅이고, 임의로 필름 코팅이다. 필름 코팅은 삼킴성과 안정성을 개선시켜줄 뿐만 아니라 활성 약물성분의 승화 위험도 완화시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 필름 코팅은 정제의 조작 안정성을 개선시킬 수 있다. 장용 코팅이 위에 수반되는 필름 코트 또는 장용 코트 단독은 상기 필름 코팅에 대해 전술된 것과 유사한 장점을 가질 수 있다. 그러나, 이에 더해서, 약학적 활성성분은 위장관의 산성 환경 내에서 방출되지 않을 수 있음으로 해서, API가 위점막을 자극할 가능성이 있을 경우 위점막이 자극되는 것을 잠재적으로 보호해준다.

본 발명에 있어서, 상기 코팅은 장용 코팅이다.

장용 코팅물질은 시판되는 여러가지 피복재로부터 선택될 수 있다. 비제한적인 예로는 Eudragit

E, L, S, L30D55, Kollicoat

30D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 하이프로멜로스 프탈레이트를 들 수있다.

삭제

본 발명에 있어서, 상기 장용 코팅은 코어의 1.5-3.5중량%, 예컨대 코어의 약 2.0-3.5중량%, 예컨대 코어의 약 2-3중량%의 수준으로 적용된다.

삭제

장용 코팅은 위장에서의 약물 방출을 예방하거나 최소화하여 소장에서 방출이 일어나도록 하기 위한 잘 확립된 접근법이다. 이러한 장용 폴리머 코팅은 pH 의존성 용해도 원리에 의한다: 즉 위장의 낮은 pH 조건에서는 불용성이지만 pH 범위가 5-6인 소장 근방의 중성에 가까운 pH 환경에서는 가용성이다.

소장에서 흡수될 것이 요구되는 약물의 경우 이것은 단지 좁은 방출 창만을 열어놓게 되는데, 즉, 장용 코팅의 가용화와 제제로부터의 API의 방출 사이가 약 5 시간, 예컨대 약 4 예컨대 약 3 시간, 예컨대 약 2½ 시간, 예컨대 약 2 시간 뿐이다. 본 발명의 몇가지 실시상태에서, 장용 코팅의 이러한 급속한 가용화는 비교적 얇은 코트를 적용하기 때문인 반면, 놀랍게도 - 예컨대 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하는 시험관내 용해 테스트로 시험할 경우 나타나는 바와 같이 - 위장의 산성 환경에 대해서도 여전히 요구되는 보호 효과를 거들 수 있는 것으로 밝혀졌다 - 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 약 0%가 방출됨.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 푸마르산 에스테르의 생체내 방출은 종래기술에 따른 제제인 Fumaderm

에 비해 일찍 개시되는데, 예컨대, 공복 조건 하에서, Fumaderm

보다 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 70분, 적어도 80분, 적어도 90분, 적어도 100분, 적어도 110분, 또는 적어도 120분 더 빨리 개시된다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는 장용 코팅을 포함하며 푸마르산 에스테르의 시험관내 방출은 종래기술에 따른 제제인 Fumaderm

에 비해 일찍 개시되는데, 공복 조건 하에서, Fumaderm

보다, 예컨대 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 70분, 적어도 80분, 적어도 90분, 적어도 100분, 적어도 110분, 또는 적어도 120분 더 빨리 개시된다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 푸마르산 에스테르의 생체내 방출은 공복 조건 하에서 랙 타임(lag time)이 15분 내지 2시간, 예컨대 공복 조건 하에서 랙 타임이 120분 이하, 예컨대 랙 타임이 110분 이하, 예컨대 랙 타임이 100분 이하, 예컨대 랙 타임이 90분 이하, 예컨대 랙 타임이 80분 이하, 예컨대 랙 타임이 70분 이하, 예컨대 랙 타임이 60분 이하, 예컨대 랙 타임이 50분 이하, 예컨대 랙 타임이 40분 이하, 예컨대 랙 타임이 30분 이하, 예컨대 랙 타임이 20분 이하 또는 예컨대 랙 타임이 15분 이하이다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 본 발명의 제제는 장용 코팅을 포함하며 푸마르산 에스테르의 생체내 방출은 공복 조건 하에서 랙 타임(lag time)이 15분 내지 2시간, 예컨대 공복 조건 하에서 랙 타임이 120분 이하, 예컨대 랙 타임이 110분 이하, 예컨대 랙 타임이 100분 이하, 예컨대 랙 타임이 90분 이하, 예컨대 랙 타임이 80분 이하, 예컨대 랙 타임이 70분 이하, 예컨대 랙 타임이 60분 이하, 예컨대 랙 타임이 50분 이하, 예컨대 랙 타임이 40분 이하, 예컨대 랙 타임이 30분 이하, 예컨대 랙 타임이 20분 이하 또는 예컨대 랙 타임이 15분 이하이다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 시험관내 용해 시험 개시 최초 2 시간 동안 용매 매질로서 0.1N 염산을 사용한 다음 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한 경우 푸마르산 에스테르는 다음과 같이 방출된다:

시험 개시 후 최초 2시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 약 0% w/w 내지 약 50% w/w가 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 3시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 약 20% w/w 내지 약 75% w/w가 방출되고/방출된다.

시험 개시 후 최초 3.5시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 95% w/w 이하가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 98% w/w 이하가 방출된다.

시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 약 0% w/w 내지 약 60% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 50% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 40% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 30% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 20% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 10% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 5% w/w, 예컨대 약 0% w/w가 방출되고/방출되거나

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 15% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 25% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 75%, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 75%, 예컨대 약 70% w/w 내지 약 95%, 예컨대 약 80% w/w 내지 약 95%, 예컨대 약 90% w/w 내지 약 95%가 방출된다.

시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 약 0% w/w 내지 약 60% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 5% w/w, 예컨대 약 0% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 예컨대 약 15% w/w 내지 약 35% w/w, 또는 예컨대 약 35% w/w 내지 약 55% w/w가 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 15% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 15% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 20% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 15% w/w 내지 약 35% w/w, 또는 예컨대 약 35% w/w 내지 약 55% w/w, 또는 예컨대 약 55% w/w 내지 약 75%, 또는 예컨대 약 65% w/w 내지 약 85%, 또는 예컨대 약 70% w/w 내지 약 80%, 또는 예컨대 약 75% w/w 내지 약 95%, 또는 예컨대 약 85% w/w 내지 약 95%가 방출된다.

시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 약 1% w/w 내지 약 25% w/w가 방출되고/방출되거나

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 15% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 15% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 25% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 25% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 75%, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 75%, 예컨대 약 70% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 80% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 90% w/w 내지 약 95% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 15% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 15% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대 약 15% w/w 내지 약 35% w/w, 또는 예컨대 약 35% w/w 내지 약 55% w/w, 또는 예컨대 약 55% w/w 내지 약 75%, 또는 예컨대 약 65% w/w 내지 약 85%, 또는 예컨대 약 70% w/w 내지 약 80%, 또는 예컨대 약 75% w/w 내지 약 95%, 또는 예컨대 약 85% w/w 내지 약 95%가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 100% w/w 이하, 예컨대 약 30% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 30% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 95% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 95%, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 95%, 예컨대 약 70% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 70% w/w 내지 약 95%, 예컨대 약 80% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 80% w/w 내지 약 95%, 예컨대 약 90% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 90% w/w 내지 약 95% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 100% w/w 이하, 예컨대 약 30% w/w 내지 약 90% w/w, 예컨대 약 30% w/w 내지 약 50% w/w, 또는 예컨대 약 60% w/w 내지 약 80%, 또는 예컨대 약 80% w/w 내지 약 95%가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 100% w/w, 예컨대 약 35% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 35% w/w 내지 약 98% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 40% w/w 내지 약 98% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 98%, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 60% w/w 내지 약 98%, 예컨대 약 70% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 70% w/w 내지 약 98%, 예컨대 약 80% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 80% w/w 내지 약 98%, 예컨대 약 90% w/w 내지 약 100% w/w, 예컨대 약 90% w/w 내지 약 98%가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 100% w/w 이하, 예컨대 약 35% w/w 내지 약 98% w/w, 예컨대 약 50% w/w 내지 약 70%, 또는 예컨대 약 85% w/w 내지 약 95% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 95% w/w 이하, 예컨대 약 90% w/w 이하, 예컨대 약 70% 이하가 방출된다.

시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 0% w/w 내지 약 5% w/w가 방출되고,

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 15% w/w 내지 약 35% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 30% w/w 내지 약 50% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 70% w/w 내지 약 100% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 30% w/w 내지 약 55% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 60% w/w 내지 약 80% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 80% w/w 내지 약 95% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 80% w/w 내지 약 95% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 80% w/w 내지 약 100% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 60% w/w 내지 약 85% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 80% w/w 내지 약 95% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 85% w/w 내지 약 100% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 80% w/w 내지 약 100% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 15% w/w 내지 약 35% w/w가 방출되고,

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 55% w/w 내지 약 80% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 70% w/w 내지 약 90% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 80% w/w 내지 약 100% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 10% w/w 내지 약 30% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 15% w/w 내지 약 40% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 30% w/w 내지 약 50% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 30% w/w 내지 약 50% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 6 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 75% w/w 내지 약 100% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 5% w/w 내지 약 25% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 10% w/w 내지 약 30% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 20% w/w 내지 약 40% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 20% w/w 내지 약 40% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 30% w/w 내지 약 50% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 2% w/w 내지 약 20% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 5% w/w 내지 약 20% w/w가 방출되고; 및

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 5% w/w 내지 약 25% w/w가 방출된다.

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 5% w/w 내지 약 25% w/w가 방출되며; 및

시험 개시 후 최초 5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 약 10% w/w 내지 약 30% w/w가 방출된다.

본 발명의 한가지 실시상태에서, 방출은 0차수(zero order), 1차수 또는 제곱근(히구치 방정식) 약력학 방출 프로파일에 따른다.

또 다른 실시상태에서 시험관내 방출은 시험관내 방출 프로파일의 0차수, 1차수 및 제곱근(히구치 방정식) 약력학의 조합, 예컨대 시험관내 방출 프로파일의 0차수와 1차수의 조합을 갖는다.

0차수(1), 1차수(2), 제곱근(히구치 방정식) (3)과 같은 다양한 약력학 모델을 약물 방출 약력학의 해석에 응용할 수 있다.

1: M_t = M₀ + k₀*t

2: lnM_t = lnM + k₁*t

3: M_t = M₀ + k_H*t¹ ^/2

이들 방정식에서, M_t는 어느 특정 시점에서 방출된 약물의 누적량이고 M₀는 제제에 포함된 활성물질의 투여량이다. k₀, k₁ 및 k_H는 각각 0차수, 1차수 및 히구치 방정식에 있어서 속도 상수이다.

본 발명의 한가지 구체예는 0차수 용해 방출 프로파일에 관한 것이다. 또 다른 구체예는 1차수 용해 방출 프로파일에 관한 것이다. 또 다른 구체예는 제곱근(히구치 방정식) 용해 방출 프로파일에 관한 것이다.

본 발명의 제제 중 활성물질은 푸마르산 에스테르이면 어느 것이든 무방하다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 푸마르산 에스테르는 좋기로는 디메틸푸마레이트, 디에틸푸마레이트, 디프로필푸마레이트, 디부틸푸마레이트, 디펜틸푸마레이트, 메틸-에틸푸마레이트, 메틸-프로필푸마레이트, 메틸-부틸푸마레이트, 메틸-펜틸푸마레이트, 모노메틸푸마레이트, 모노에틸푸마레이트, 모노프로필푸마레이트, 모노부틸푸마레이트 및 모노펜틸푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 좋으며, 여기에는 이들의 약학적으로 허용가능한 염도 포함된다.

약학적으로 허용가능한 그의 염에는 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 또는 아연염, 아미노산염 등을 비롯한 알칼리 금속염 및 알칼리토금속염으로부터 선택된 염과 같은 금속염이 포함된다.

본 발명의 또 다른 실시상태에서 푸마르산 에스테르는 예컨대 EP06753340.6에 설명된 바와 같은, 모노사카라이드 에스테르 형태로 존재한다.

본 발명의 또 다른 실시상태에서 푸마르산 에스테르는 그의 아미노산염 형태로 존재할 수 있다. 아미노산은 천연에 존재하는 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 노르발린, 이소발린, 류신, 노르류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 쓰레오닌, 시스테인, 페니실아민, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 오르니틴, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 프롤린, 4-히드록시프롤린 및 피페콜산일 수 있다.

본 발명의 특정 실시상태에서, 푸마르산 에스테르는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르이다. 적절한 염에는 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 또는 아연염 등을 비롯한 알칼리 금속염 및 알칼리토금속염으로부터 선택된 염과 같은 금속염이 포함된다.

(C₁-C₅) 알킬이라는 용어는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 분지상 또는 비분지상 알킬기를 가리키며 여기에는 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필 및 펜틸이 포함된다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명의 따른 제제는 활성 물질로서 디메틸푸마레이트를 포함한다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는 활성물질로서 모노메틸푸마레이트를 임의로 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태, 예컨대 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 및/또는 아연염의 형태로서 포함한다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는 활성물질로서 모노메틸푸마레이트를 임의로 그의 아미노산염의 형태로 포함한다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는 기본적으로 디메틸푸마레이트로 활성물질로 하여 이루어진다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는 디메틸푸마레이트를 활성물질로 하여 이루어진다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는 기본적으로 활성물질로서 모노메틸푸마레이트를 임의로 약학적으로 허용가능한 그의 염, 예컨대 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 및/또는 아연염의 형태로서 이루어진다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는 임의로 모노메틸푸마레이트의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 및/또는 아연염을 활성물질로 하여 이루어진다..

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제는 활성물질로서 디메틸푸마레이트 및 모노메틸푸마레이트 (임의로 약학적으로 허용가능한 염의 형태, 예컨대 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 및/또는 아연염)를 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비로서 함유한다.

또 다른 실시상태에서, 본 발명에 따른 제제에서　활성물질은 기본적으로 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비의 디메틸푸마레이트 및 모노메틸푸마레이트　(임의로 약학적으로 허용가능한 염의 형태, 예컨대 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 및/또는 아연염)로 이루어진다.

본 발명에 따른 제제에서　활성물질은 약 1:10 내지 약 10:1의 중량비의 디메틸푸마레이트 및 모노메틸푸마레이트　(임의로 약학적으로 허용가능한 염의 형태, 예컨대 그의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 스트론튬 및/또는 아연염)로 이루어진다.

한가지 실시상태에서 본 발명에 따른 제제는 하루 1회, 2회 또는 3회 투여하기 위한 것이다.

한가지 실시상태에서 제제는 하루 1회 투여하기 위한 것이다.

한가지 실시상태에서 제제는 하루 2회 투여하기 위한 것이다.

환자를 치료하기 위해 투여되는 본 발명에 따른 조절방출형 제제의 1일 투여량은 몇가지 요인에 따라 달라지는데, 이러한 요인의 비제한적인 예로는 체중 및 연력, 그리고 치료하고자 하는 증상이나 질환의 기저 요인을 들 수 있으며 임상의의 재량에 따라 정할 수 있다.

본 발명의 한가지 구체예에서 1일 투여량은 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 예컨대 200 내지 400 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 300 내지 500 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 400 내지 600 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 활성물질 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 500 내지 700 mg, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 600 내지 800 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 700 내지 900 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 800 내지 1000 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 900 내지 1100 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 1000 내지 1200 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 1100 내지 1300 mg 활성물질, 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 1200 내지 1400 mg 활성물질 및 또 다른 구체예에서 1회 내지 3회 투여량으로 투여될 경우 1300 내지 2000 mg 활성물질이다.

본 발명의 한가지 실시상태는:

i) 디메틸 푸마레이트 40 내지 55 중량%;

ii) 히드록시프로필 셀룰로스 4-6 중량%;

iii) 락토스 35-55 중량%

를 포함하는 제제가다.

본 발명의 한가지 실시상태는:

i) 디메틸 푸마레이트 30 내지 60 중량%;

ii) 히드록시프로필 셀룰로스 3-6 중량%;

iii) 락토스 35-65 중량%

를 포함하는 제제가다.

본 발명의 한가지 실시상태는

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르로부터 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 40-60 중량%,

ii) 속도 조절제 4-6 중량%;

iii) 바인더 35-55 중량%;;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스가 침식되면 푸마르산 에스테르가 - 시험관내 용해 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한 경우 - 다음과 같이 방출된다:

시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마릭 에스테르의 약 0% w/w 내지 약 10% w/w 미만이 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마릭 에스테르의 약 20% w/w 내지 약 75% w/w 미만이 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마릭 에스테르의 약 50% w/w 내지 약 98% w/w 미만이 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마릭 에스테르의 총량의 약 70% w/w 내지 약 100% w/w 미만이 방출된다.

본 발명의 한가지 실시상태는

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르로부터 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30-60 중량%,

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%;;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

본 발명의 한가지 실시상태는

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

ii) 속도 조절제 4-6 중량%;

iii) 바인더 35-55 중량%;;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스가 침식되면 푸마르산 에스테르가 - 시험관내 용해 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한 경우 - 다음과 같이 방출된다:

시험 개시 후 최초 5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마릭 에스테르 총량의 약 70% w/w 내지 약 100% w/w 미만이 방출된다.

본 발명의 한가지 실시상태는

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

ii) 속도 조절제 3-6 중량%;

iii) 바인더 35-65 중량%;;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

본 발명의 한가지 실시상태는

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 디메틸 푸마레이트 40-55 중량%,

ii) 히드록시프로필 셀룰로스 4-6 중량%;

iii) 락토스 35-55 중량%;;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스가 침식되면 디메틸 푸마레이트가 - 시험관내 용해 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한 경우 - 다음과 같이 방출된다:

시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 디메틸 푸마레이트의 약 0% w/w 내지 약 10% w/w 미만이 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 디메틸 푸마레이트의 약 20% w/w 내지 약 75% w/w 미만이 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 디메틸 푸마레이트의 약 50% w/w 내지 약 98% w/w 미만이 방출되고/방출되거나,

시험 개시 후 최초 5 시간 이내에 제제 중에 함유된 디메틸 푸마레이트 총량의 약 70% w/w 내지 약 100% w/w 미만이 방출된다.

본 발명의 한가지 실시상태는

A) 다음을 포함하는 정제 코어:

i) 디메틸 푸마레이트 40-55 중량%,

ii) 히드록시프로필 셀룰로스 4-6 중량%;

iii) 락토스 35-55 중량%;;

B) 코어 중량의 약 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;

을 포함하는 모노리식(monolithic) 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스가 침식되면 디메틸 푸마레이트가 - 시험관내 용해 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한 경우 - 다음과 같이 방출된다:

본 발명에 따른 침식 매트릭스 정제는 과립화 후 타정한 다음 임의로 얻어지 코어 정제를 필름 코팅 및/또는 장용 코팅하여 얻을 수 있다. 코어는 예컨대 통상적인 습식 과립화나 예컨대 사출과 같은 연속식 과립화 처리 후 이어서 과립을 압착시켜 정제로 만들 수 있다. 이어서 코어를 적절한 기술, 좋기로는 에어 서스펜션을 이용하여 코팅시킬 수 있다.

본 발명의 한가지 구체예는 본 발명의 제제를 제조하는 방법으로서 이 방법은 다음 단계들, 즉:

a) 푸마르산 에스테르 및 임의로 폴리머 매트릭스 물질 형태의 속도 조절제 중 한가지 또는 두가지 모두를 물에 용해(현탁)시켜 그의 수성 현탁액을 얻는 단계;

b) 푸마르산 에스테르 및/또는 바인더의 과립 상에 상기 수성 현탁액을 균질한 코팅이 형성되는데 충분한 시간 동안 분무하는 단계;

c) 얻어진 과립을 건조시키는 단계;

d) 상기 과립을 임의로 체질하거나 밀링하는 단계;

f) 상기 정제 제제를 공지 방식에 의해 임의로 필름 코팅 및/또는 장용 코팅시키는 단계

를 포함하는 본 발명에 따른 제제의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 단계들은 모두 제품의 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행되는 것이다. 본 발명의 한가지 실시상태에서 상기 단계들 중 어느 하나 또는 모두는 제품의 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도, 예컨대 35℃를 초과하지 않는 온도, 예컨대 30℃를 초과하지 않는 온도에서 수행된다. 따라서, 놀랍게도 본 발명에 따른 제제는 용매로서 단지 물만을 사용하여 얻을 수 있으므로, 다른 유기 용매를 사용할 필요가 없다. 뿐만 아니라, 이 모든 공정 단계들은 비교적 저온에서 수행될 수 있다. 따라서, 약학적 활성 성분의 승화가 최소화되거나 감소되며 에너지-효율적으로 공정을 실시하는 것이 가능하여 API의 손실을 경감시킴으로써, 공정 단가를 낮출 수 있을 뿐만아니라 조업 환경과 작업자의 안전성도 개선될 수 있다.

본 발명에서 입도는 당업자에게 알려진 통상적인 체질 분석법(sieve analysis)에 의해 측정된다.

본 발명의 한가지 실시상태에서는 상기한 a) 단계에 앞서서, 푸마르산 에스테르를 미분화시켜 입자들의 적어도 90%가 50 ㎛ 이하, 예컨대 30 ㎛ 이하, 예컨대 10 ㎛ 이하의 입도를 갖도록 만든다.

또 다른 실시상태에서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))의 평균 입도를, 전술한 a) 단계에 앞서서, 예컨대 체질 또는 밀링에 의해, 입자들의 적어도 50%가 800 ㎛ 미만, 예컨대 600 ㎛ 미만, 예컨대 500 ㎛ 미만, 예컨대 400 ㎛ 미만, 예컨대 200 ㎛ 미만의 입도를 갖도록 감소시킨다.

또 다른 실시상태에서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))의 평균 입도를, 전술한 a) 단계에 앞서서, 예컨대 체질 또는 밀링에 의해, 입자들의 적어도 80%가 800 ㎛ 미만, 예컨대 600 ㎛ 미만, 예컨대 500 ㎛ 미만, 예컨대 400 ㎛ 미만, 예컨대 200 ㎛ 미만의 입도를 갖도록 감소시킨다.

또 다른 실시상태에서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))의 평균 입도를, 전술한 a) 단계에 앞서서, 예컨대 체질 또는 밀링에 의해, 입자들의 적어도 90%가 800 ㎛ 미만, 예컨대 600 ㎛ 미만, 예컨대 500 ㎛ 미만, 예컨대 400 ㎛ 미만, 예컨대 200 ㎛ 미만의 입도를 갖도록 감소시킨다.

또 다른 실시상태에서는 전술한 a) 단계에 앞서서, 입자의 90%가 5-1000㎛ 범위, 예컨대 10-900㎛ 범위, 예컨대 20-800㎛ 범위, 예컨대 30-750㎛ 범위, 예컨대 40-600㎛ 범위, 예컨대 50-500㎛ 범위, 예컨대 100-400㎛ 범위 예컨대 200-300㎛ 범위, 예커ㅌ대 300-600㎛ 범위 예컨대 300-400㎛ 범위, 예컨대 400-600㎛ 범위 또는 예컨대 500-600㎛ 범위의 입도를 갖도록, 푸마르산 에스테르의 결정을 체질하거나 밀링시킨다.

또 다른 실시상태에서는, 전술한 a) 단계에 앞서서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))의 평균 입도는 5-1000㎛ 범위, 예컨대 10-900㎛ 범위, 예컨대 20-800㎛ 범위, 예컨대 30-750㎛ 범위, 예컨대 40-600㎛ 범위, 예컨대 50-500㎛ 범위, 예컨대 100-400㎛ 범위 예컨대 200-300㎛ 범위, 예커ㅌ대 300-600㎛ 범위 예컨대 300-400㎛ 범위, 예컨대 400-600㎛ 범위 또는 예컨대 500-600㎛ 범위이다.

또 다른 실시상태에서, 전술한 a) 단계에 앞서서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))은 입자들의 0-5%의 입도가 > 500 ㎛ 이고 입자들의 45-53%의 입도가 > 250 ㎛인 입도 분포를 갖는다. 또 다른 변형예에서 전술한 a) 단계에 앞서서 입자들의 7-15%는 입도가 < 100 ㎛이다.

또 다른 실시상태에서는, 전술한 a) 단계에 앞서서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))은 입자들의 0-7%의 입도가 > 500 ㎛이고 입자들의 42-59%의 입도는 > 250 ㎛인 입도 분포를 갖는다. 또 다른 변형예에서는 전술한 a) 단계에 앞서서 입자들의 3-12%의 입도가 < 100 ㎛이다.

또 다른 실시상태에서, 전술한 a) 단계에 앞서서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))은 입자들의 0-10%의 입도가 > 500 ㎛이고 입자들의 40-65%의 입도는 > 250 ㎛인 입도 분포를 갖는다. 또 다른 변형예에서는 전술한 a) 단계에 앞서서 입자들의 2-10%의 입도가 < 100 ㎛이다.

본 발명의 한가지 실시상태에서는 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))의 평균 입도를 예컨대 체질 또는 밀링에 의해 감소시키는데, 여기서 상기 체질 또는 밀링은 열을 최소한도로 발생시키도록 수행된다. 그에 따라, 약학적 활성성분의 승화가 최소화 또는 감소되며 에너질 효율적인 공정을 실시할 수 있게 되어 API의 손실을 경감시킴에 따라, 제조 단가가 저렴해지는 한편 작업 환경이나 작업자의 안전성도 개선된다. 체질 또는 밀링은 1회 체질 또는 밀링하는 단계로 수행할 수도 있고 h는 필요에 따라 수차례 반복하여 목적하는 입도 분포를 얻을 수도 있다. 본 발명의 한가지 실시사태에서, 체질 또는 밀링은 2단계 공정으로서 실시된다. 체질 또는 밀링을 여러 단계에서 수행하는 본 발명의 한가지 실시상태에서는 집괴화를 저감시키기 위한 물질을 단계와 단계 사이에 첨가해준다.

본 발명자들은 전술한 범위의 입도 분포를 갖는 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))이 시험관내 용해를 지연시킴으로 해서, 이에 따라, 입도가 더 큰 입도 분포를 갖는 제제, 예컨대 10%가 넘는 입자들의 입도가 > 500 ㎛이고 및/또는 65%가 넘는 입자들의 입도가 > 250 ㎛인 제제에 비해, 속도 조절제를 더 적은 양으로 사용할 수 있다고 믿으나, 반드시 이 이론에 구애되는 것은 아니다.

한가지 구체예에서, 속도 조절제의 양이 적을수록 예컨대 정제의 총 중량 기준으로, 약학적 활성 성분을 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60% 함유하는 것처럼 약물 부하량이 더 높은 정제를 만들 수 있다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 단계 b)는 유동층 과립기에서 수행된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 제제를 제조하는 방법으로서, 이 방법은 다음 단계들, 즉:

a) 폴리머 매트릭스 물질의 형태의 속도 조절제를 물에 용해(현탁)시켜 그의 수성 현탁액을 얻는 단계;

b) 푸마르산 에스테르의 과립 위에, 상기 수성 현탁액을 균질한 코팅이 수득되는데 충분한 시간 동안 분무시키는 단계;

c) 수득된 과립을 건조시키는 단계;

d) 상기 과립을 임의로 체질하거나 밀링하는 단계;

를 포함하는 본 발명에 따른 제제의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 단계들은 모두 제품의 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행되는 것이다. 본 발명의 한가지 실시상태에서 상기 단계들 중 어느 하나 또는 모두는 제품의 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도, 예컨대 35℃를 초과하지 않는 온도, 예컨대 30℃를 초과하지 않는 온도에서 수행된다. 따라서, 약학적 활성 성분의 승화가 최소화되거나 감소되며 에너지-효율적으로 공정을 실시하는 것이 가능하여 API의 손실을 경감시킴으로써, 공정 단가를 낮출 수 있을 뿐만 아니라 조업 환경과 작업자의 안전성도 개선될 수 있다.

본 발명의 한가지 실시상태에서는 상기한 b) 단계에 앞서서, 푸마르산 에스테르를 미분화시켜 입자들의 적어도 90%가 50 ㎛ 이하, 예컨대 30 ㎛ 이하, 예컨대 10 ㎛ 이하의 입도를 갖도록 만든다.

또 다른 실시상태에서, 약학적 활성 성분(푸마르산 에스테르(들))의 평균 입도를, 전술한 b) 단계에 앞서서, 예컨대 체질 또는 밀링에 의해, 입자들의 적어도 90%가 800 ㎛ 미만, 예컨대 600 ㎛ 미만, 예컨대 500 ㎛ 미만, 예컨대 400 ㎛ 미만, 예컨대 200 ㎛ 미만의 입도를 갖도록 감소시킨다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 b) 단계는 유동층 과립기에서 실시한다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 제제의 제조 방법으로서, 이 방법은:

b) 상기 푸마르산 에스테르의 결정, 임의로 폴리머 매트릭스 물질 형태의 속도 조절제 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 직접 압착에 의해 혼합함으로써 정제 제제를 얻는 단계;

c) 상기 정제 제제를 공지 방법에 따라 임의로 필름 코팅 및/또는 장용 코팅시키는 단계

를 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 모든 단계들은 제품 온도가 45℃를 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행된다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 상기 단계들 중 어느 하나 또는 모두는 제품의 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도, 예컨대 35℃를 초과하지 않는 온도, 예컨대 30℃를 초과하지 않는 온도에서 수행된다. 따라서, 약학적 활성 성분의 승화가 최소화되거나 감소되며 에너지-효율적으로 공정을 실시하는 것이 가능하여 API의 손실을 경감시킴으로써, 공정 단가를 낮출 수 있을 뿐만 아니라 조업 환경과 작업자의 안전성도 개선될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 본 발명에 따른 제제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은:

b) 상기 푸마르산 에스테르의 결정을 약학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로 폴리머 매트릭스 물질 형태의 속도 조절제와 공지 방식에 따라 혼합하여 정제 제제를 얻는 단계;

c) 이 블렌드를 롤러 압착하고 체질 및/또는 밀링하여 과립을 얻는 단계;

d) 상기 약학적으로 허용가능한 부형제를 과립과 혼합하여 쉽게 타정할 수 있는 최종 믹스를 얻는 단계;

e) 정제를 압착하는 단계;

f) 상기 정제를 임의로 필름 코팅 및/또는 장용 코팅

하는 단계를 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서는 푸마르산 에스테르를 상기 a) 단계에 앞서서 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 미리 혼합시킨다.

본 발명에 따른 제제의 안정성은 정제의 시험관내 초기 용해 프로파일을 측정한 다음 서로 다른 기간 동안 보관한 후 시험관내 용해 프로파일을 측정한 다음, 얻어진 시험관내 용해 프로파일들을 비교함으로써 구할 수 있다.본 발명의 한가지 실시상태에서, 정제는 적어도 6개월, 예컨대 적어도 9 개월, 예컨대 적어도 12 개월, 예컨대 적어도 18 개월, 예컨대 적어도 24 개월 동안 안정하다. 본 발명에 따른 제제의 안정성은 예컨대 분석값, 색상, 분해 산물에 있어서의 변화를 측정함으로써 구할 수도 있다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 제제의 안정성은, 예컨대 표준화된 시험관내 용해 시험 동안, 초기 시점에서 구한 값을 나중 시점에서 구한 값과 비교할 경우 소정의 시점에서 방출된 API의 양의 최대 변화와 같은 객관적인 기준에 의해 정의할 수 있다. 본 발명의 한가지 실시상태에서, 소정 시간 동안 (예컨대 적어도 1개월, 예컨대 적어도 3개월, 예컨대 적어도 6 개월, 예컨대 적어도 9 개월, 예컨대 적어도 12 개월) ICH 조건(예컨대 25℃/60% RH, 예컨대 30℃/65% RH, 예컨대 40℃/75% RH) 하에서 보관시 제제로부터 방출된 API의 양은 초기 시점(시간 = 0, 안정성 시험 셋다운)에 비해 - 시험관내 용해 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용한 경우 - 다음과 같이 방출된다:

시험 개시 1 시간 후, 제제로부터 방출된 약학적 활성 성분의 양에 있어서 10 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 9 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 8 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 6 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 4 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 2 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 1 퍼센티지 포인트 미만의 차이가 관찰되고/관찰되거나,

시험 개시 2 시간 후, 제제로부터 방출된 약학적 활성 성분의 양에 있어서 10 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 9 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 8 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 6 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 4 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 2 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 1 퍼센티지 포인트 미만의 차이가 관찰되고/관찰되거나,

시험 개시 3 시간 후, 제제로부터 방출된 약학적 활성 성분의 양에 있어서 10 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 9 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 8 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 6 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 4 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 2 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 1 퍼센티지 포인트 미만의 차이가 관찰되고/관찰되거나,

시험 개시 4 시간 후, 제제로부터 방출된 약학적 활성 성분의 양에 있어서 10 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 9 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 8 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 6 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 4 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 2 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 1 퍼센티지 포인트 미만의 차이가 관찰되고/관찰되거나,

시험 개시 5 시간 후, 제제로부터 방출된 약학적 활성 성분의 양에 있어서 10 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 9 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 8 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 6 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 4 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 2 퍼센티지 포인트 미만, 예컨대 1 퍼센티지 포인트 미만의 차이가 관찰된다.

한가지 실시상태에서 본 발명에 따른 제제는 건선, 건선 관절염, 신경피부염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 다관절염, 다발경화증(MS), 소아 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, SLE(전신홍반루푸스), 쉐그렌 증후군, 악성 빈혈, 만성활성(루포이드) 간염, 류마티스관절염(RA), 루푸스 신염, 중증근육무력증, 포도막염, 난치성 포도막염, 봄철결막염, 보통천포창, 공피증, 시신경염, 통증, 예컨대 척수신경근통, 신경근병과 연관된 통증, 신경근병성 통증 또는 좌골신경통/좌골신경통성 통증, 장기 이식(이식거부 방지), 사르코이드증, 지방생괴사 또는 고리육아종을 치료하는데 유용하다.

한가지 실시상태는 건선, 건선 관절염, 신경피부염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 다관절염, 다발경화증(MS), 소아 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, SLE(전신홍반루푸스), 쉐그렌 증후군, 악성 빈혈, 만성활성(루포이드) 간염, 류마티스관절염(RA), 루푸스 신염, 중증근육무력증, 포도막염, 난치성 포도막염, 봄철결막염, 보통천포창, 공피증, 시신경염, 통증, 예컨대 척수신경근통, 신경근병과 연관된 통증, 신경근병성 통증 또는 좌골신경통/좌골신경통성 통증, 장기 이식(이식거부 방지), 사르코이드증, 지방생괴사 또는 고리육아종을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 제제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시상태는 건선, 건선 관절염, 신경피부염, 염증성 장질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염, 다관절염, 다발경화증(MS), 소아 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, SLE(전신홍반루푸스), 쉐그렌 증후군, 악성 빈혈, 만성활성(루포이드) 간염, 류마티스관절염(RA), 루푸스 신염, 중증근육무력증, 포도막염, 난치성 포도막염, 봄철결막염, 보통천포창, 공피증, 시신경염, 통증, 예컨대 척수신경근통, 신경근병과 연관된 통증, 신경근병성 통증 또는 좌골신경통/좌골신경통성 통증, 장기 이식(이식거부 방지), 사르코이드증, 지방생괴사 또는 고리육아종을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명에 따른 제제의 유효량을 상기 질환을 앓는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 본 발명에 따른 제제는 건선을 치료하는데 사용된다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 본 발명에 따른 제제는 건선 관절염을 치료하는데 사용된다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 본 발명에 따른 제제는 다발경화증 또는 재발-완화성 다발 경화증을 치료하는데 사용된다.

본 발명의 한가지 실시상태에서 본 발명에 따른 제제는 류마티스관절염을 치료하는데 사용된다.

본 발명은 설명된 특정 실시상태에 국한되지 않으며, 따라서 다른 변형예도 본 발명에 포함된다. 본 명세서에 사용된 용어들은 단지 특정 실시상태를 설명하기 위해 사용된 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 어디까지나 첨부된 청구범위에 의하여 정하여지는 것이다. 범위값으로 표시되는 경우, 범위 내의 개재 값들은 그 문맥이 명확히 다른 내용을 나타내지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이에서 하한 단위의 십분의 일까지 그리고 그 밖에 명시된 그 범위 내의 다른 값들도 모두 본 발명에 포함되는 것이다. 이들 더 적은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 작은 범위에 포함되며 본 발명에 포함되고, 명시된 범위에서 특히 배제되는 한계가 된다. 명시된 범위가 하나 또는 두개의 한계를 포함할 경우, 이 포함된 한계들 중 하나 또는 두개를 모두 배제하는 범위 역시 본 발명에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서의 기술용어와 과학용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 방법과 물질들을 설명하였지만 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질들도 본 발명을 실시 또는 시험하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물은 참고 병합되며 그 간행물이 인용된 내용과 관련한 방법 및/또는 물질을 설명하는 것이다. 본 발명과 첨부된 특허청구범위에서, 단수형태 "a", "an", 및 "the"는 그 문맥상 명백히 반대되는 경우를 제외하고 복수도 포함하는 것이다. 본 명세서에 논의된 특허문헌 및 기타 비특허문헌은 본 발명의 출원일 전에 개시된 그 내용을 밝히기 위한 목적으로 제공된 것이다. 이러한 내용으로 인해 본 발명이 이들 특허 또는 비특허문헌보다 앞당겨져서는 안되는 것으로 자인하는 것으로 이해되어서는 아니된다. 또한, 본 명세서에 인용된 간행일은 실제 간행일과 다를 수 있으며 간행일은 각 경우마다 독립적으로 확인되어야 한다. 당업자에게는, 본 발명에 기재된 개개 실시상태가 서로 독립적인 성분과 성질을 갖는 것으로서 이들은 서로 쉽게 분리되거나 조합되어 본 발명의 정신과 범위를 이탈함이 없이 다른 여러가지 실시상태를 새롭게 만들어낼 수 있음을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 본 명세서에 첨부된 도면들은 반드시 일정 비율로 그려진 것은 아니며, 어떤 성분과 특성은 명확성을 위해 강조된 경우도 있다.

이제까지 명확한 이해를 돕기 위해 본 발명을 상세히 설명하였으나, 당업자라면 본 발명의 교시내용에 비추어 본 발명의 범위와 정신을 벗어남이 없이 특정 변화와 변형을 가할 수 있음을 이해할 것이다.

도 1은 실시예 16, 18, 20 및 22에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 필름 코팅 및 장용 코팅된 침식 매트릭스 정제를, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음, 나머지 시간 동안 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용하여 100 rpm에서 패들 용해 장치를 이용한 경우 37℃에서의 시험관내 용해 프로파일을 도시한 것이다.
도 2는 실시예 23에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 필름 코팅된 침식 매트릭스 정제를, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음, 나머지 시간 동안 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용하여 100 rpm에서 패들 용해 장치를 이용한 경우 37℃에서의 시험관내 용해 프로파일을 도시한 것이다.

실시예

실시예 1-24 및 26-42에서 모든 단계들을 수행하는 동안 주의를 기울인다(외부로부터 공기가 공급되는 보호복, 이중장갑, 팔싸개, 호흡 마스크 등을 착용할 것)

실시예 1

코어 정제의 제조

540.5 g의 미분형 디메틸 푸마레이트(평균 입도 10 ㎛) 및 31.5 g 히드록시프로필 셀룰로스 HPC-SL를 1716 g 정제수에 현탁시켰다. 이 현탁액을 약 2 시간동안 유동층 과립기 배스킷에 놓인 405.5 g Granulac

140 락토스 상에 분무하였다. 과립을 5분간 건조시켰다. 약 2시간에 걸쳐, 2265.6 g 정제수 중 22.5 g HPC-SL의 용액을 분무함으로써 밀봉 코트를 도포하였다. 제품 온도는 결코 35℃를 넘지 않았다. 다른 뱃치들을 혼합하여 1.1 mm 체(sieve)를 통해 체질하였다.

183.3 g의 건조 및 체질된 과립들을 배럴 블렌더를 이용하여 30 rpm에서 15분 동안 58.7 g 분무건조된 락토스 (FlowLac

100)와 혼합하였다. 마지막으로, 2.4 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 다시 10분간 30 rpm에서 혼합하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 10 mm, 중량이 375 mg인 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 2

코어 정제의 제조

540.5 g의 비미분형(non-micronized) 디메틸 푸마레이트 및 405.5 g Granulac

140을 유동층 과립기 배스킷에 넣었다. 62.1g 히드록시프로필 셀룰로스 HPC-SL을 3043 g 정제수에서 교반 용해시켜 DMF 상에 2.5 시간에 걸쳐 분무하였다. 과립을 29℃에서 4분간 건조시키고 1.1 mm 체를 통해 체질하였다. 제품 온도는 30℃를 넘지 않았다.

135 g의 건조 과립들을 30.4 g 분무건조된 락토스(FlowLac

100), 24.4 g HPC-SL 및 0.3 g Aerosil과 배럴 블렌더를 이용하여 30 rpm에서 15분간 혼합하였다. 마지막으로 1.8 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 다시 10분간 30 rpm에서 혼합하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 10 mm, 중량이 315.5 mg인 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 3

코어 정제의 제조

621.5 g의 비미분형 디메틸 푸마레이트(평균 입도 500 ㎛)를 1793.5 g 정제수에 현탁시키고 Ultra-turrax를 이용하여 5 시간 동안 교반하여 입도를 감소시켰다. 이어서, 36.2 g 히드록시프로필 셀룰로스 HPC-SL를 첨가하였다. 이 현탁액을 약 2 시간동안 유동층 과립기 배스킷에 놓인 405.5 g Granulac

140 상에 분무하였다. 과립을 5분간 건조시켰다. 그 후 2605 g 정제수 중 26.3 g HPC-SL로부터 제조된 밀봉 코트를 약 2시간에 걸쳐 과립상에 분무함으로써 도포하였다. 제품 온도는 결코 30℃를 넘지 않았다.

183.3 g의 건조된 과립들을 배럴 블렌더를 이용하여 30 rpm에서 15분 동안 58.7 g 분무건조된 락토스 (FlowLac

100) 및 0.5 g Aerosil과 혼합하였다. 마지막으로, 2.2 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 다시 10분간 30 rpm에서 혼합하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 10 mm, 중량이 375.4 mg인 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 4

코어 정제의 제조

1200 g의 비미분형 디메틸 푸마레이트를 유동층 과립기의 배스킷에 넣었다. 75 g 히드록시프로필 셀룰로스 HPC-SL를 2925 g 정제수에 교반 용해시킨 다음 70 g HPC가 분무될 때가지 약 2.5 시간에 걸쳐 DMF 상에 분무하였다. 과립을 29℃에서 4분간 건조시키고 1.1 mm 체로 체질하였다. 제품 온도는 결코 30℃를 넘지 않았다.

378.2 g의 건조 과립들을 배럴 블렌더를 이용하여 30 rpm에서 15분 동안 400.6 g 분무건조된 락토스 (FlowLac

100), 14.6 HPC-SL 및 0.9 g Aerosil과 혼합하였다. 마지막으로, 5.8 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 다시 10분간 30 rpm에서 혼합하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 8 mm, 중량이 275 mg인 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 5

실시예 4에 따른 코어 정제의 필름 코팅

필름 코팅:

800 g 코어 정제를 필름 코팅하기 위해 36 g Opadry를 204 g 정제수에 첨가하여 15% Opadry 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액 약 66%를 유동층 챔버에서 35분간 코어 정제 상에 분무하였다. 제품 온도는 40℃를 초과하지 않았다. 코팅 공정 후 30℃에서 16분간 건조시켰다.

실시예 6

실시예 4에 따른 코어 정제의 필름 및 장용 코팅

필름 코팅:

800 g 코어 정제를 필름 코팅하였다. 18 g Opadry를 102 g 정제수에 첨가하여 15% Opadry 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액 약 66%를 유동층 챔버에서 20분간 코어 정제 상에 분무하였다. 제품 온도는 40℃를 초과하지 않았다. 코팅 공정 후 30℃에서 9분간 건조시켰다.

장용 코팅:

350 ml 정제수를 70-80℃로 가열하고, 20 g 트리에틸 시트레이트, 3 g 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 1 g Tween 80을 첨가한 다음 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반함으로써 균질 혼합물을 얻어 1 kg 내위산 코팅액을 제조하였다. 427.8 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 210 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 약 66%의 결과적인 내위산성 코팅액을 30℃에서 약 2.5 시간에 걸쳐 유동층 챔버에서 780 g 필름 코팅된 정제에 분무하였다. 30℃에서 30분간 건조시킨 다음 35℃에서 다시 30분간 경화시켰다.

실시예 7

실시예 4에 따른 정제의 장용 코팅

장용 코팅:

실시예 6에 설명된 바와 같이 1 kg 내위산성 코팅액을 제조하여 코어 정제 상에 분무하였다.

실시예 8

실시예 4에 개시된 바와 같이 과립을 제조하였다.

416 g의 건조 과립을 30 rpm에서 15분간 배럴 블렌더를 이용하여 360.8 g의 분무건조된 락토스(FlowLac

100), 16 g HPC-SL 및 1 g Aerosil과 혼합하였다. 마지막으로, 6.4 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 30 rpm에서 다시 10분간 혼합하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제를 만들었다.

실시예 9

실시예 8에 따른 코어 정제의 필름 코팅

필름 코팅

실시예 5에 설명된 바와 같이 필름 코팅을 수행하였다.

실시예 10

실시예 8에 따른 코어 정제의 필름 및 장용 코팅

필름 코팅

실시예 6에 설명된 바와 같이 800 g 코어 정제를 필름 코팅시켰다.

장용 코팅

1 kg 내위산성 코팅액을 제조하여 실시예 6에 설명된 바와 같이 도포하였다.

실시예 11

실시예 4에 기재된 바와 같이 과립을 제조하였다.

404.5 g의 건조된 과립을, 배럴 블렌더를 이용하여 30 rpm에서 15분 간 272.9 g 분무 건조된 락토스 (FlowLac 100

), 15.5 g HPC-SL 및 0.9 g Aerosil과 혼합하였다. 마지막으로, 6.2 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 30 rpm에서 다시 10분간 교반하였다. 최종 블렌드를 압착시켜 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 12

실시예 11에 따라 코어 정제를 필름 코팅하였다.

필름 코팅

필름 코팅을 위해 800 g 코어 정제를 실시예 5에 기재된 바와 같이 코팅한다. 800 g 정제를 코팅시키기 위해 활성 정제들을 착색된 위약과 혼합한다.

실시예 13

실시예 11에 따른 코어 정제의 필름 및 장용 코팅

필름 코팅

실시예 5에 개시된 바와 같이 800 g 코어 정제를 필름 코팅시켰다. 800 g의 정제를 코팅에 이용하기 위해, 활성 정제들을 착색된 위약과 혼합하였다.

장용 코팅

1 kg 내위산성 코팅액을 실시예 6에 개시된 바와 같이 제조하였다.

실시예 14

실시예 4에 설명된 바와 같이 과립을 제조하였다.

130 g의 건조 과립을 배럴 블렌더를 이용하여 30 rpm에서 15분간 52.7 g 분무건조된 락토스(FlowLac

100), 40 g HPC-SL 및 0.3 g Aerosil과 혼합하였다. 마지막으로, 2.0 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 30 rpm에서 다시 10분간 혼합하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 15

실시예 14에 따른 코어 정제의 필름 코팅

필름 코팅

필름 코팅을 위해 800 g 정제를 실시예 5에 개시된 바와 같이 코팅시켰다. 800 g 정제를 코팅에 이용하기 위해 활성 정제를 착색된 위약과 혼합하였다.

실시예 16

실시예 14에 따른 코어 정제의 필름 및 장용 코팅

필름 코팅

800 g 코어 정제를 필름 코팅시켰다. API 함유 정제들을 착색된 위약과 혼합하여 목적하는 양을 수득하였다. Opadry 15% 현탁액을 제조하여 실시예 6에 설명된 바와 같이 도포하였다.

장용 코팅

실시예 6에 개시된 바와 같이 1 kg 내위산성 코팅액을 제조하여 도포하였다.

이 실시예에 따른 필름 및 장용 코팅된 정제들의 용해 프로파일을 미국약전 (USP)에 따라 시험관내 테스트에 의해 구하였다. 이 테스트는 시험 개시 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용한 다음 나머지 시험 기간 동안 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용하여 100 rpm에서 패들 용해 장치를 이용하여 37℃에서 실시하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.

실시예 17

1.2 kg 디메틸 푸마레이트를 700 ㎛ 체를 통해 체질하여 유동층 과립기의 배스킷에 넣었다. 70.6 g 폴리머 히드록시프로필 셀룰로스 HPC-SL을 2753 g 정제수에 교반 용해시킨 다음 DMF 상에 2.5 내지 3 시간에 걸쳐 분무하였다. 과립을 29℃에서 3분간 건조시켰다. 여러개의 뱃치들을 혼합하여 800 ㎛ 체를 통해 체질하였다.

건조시켜 다시 500 ㎛으로 체질된 과립 1730.7 g을 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분간 781.3 g 과립화 락토스(Tablettose

100), 66.7 g HPC-SL 및 Aerosil

과 Tablettose

의 예비 혼합물과 혼합하였다. 이 예비 혼합물을 4 g의 콜로이드형 규산((Aerosil

) 및 390.6 g Tablettose

의 폴리에틸렌 백에서 제조하여 500 ㎛를 통해 체질하였다. 마지막으로, 26.7 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 18

실시예 17에 따른 코어 정제의 필름 및 장용 코팅

필름 코팅

800 g 코어 정제를 필름 코팅시키기 위하여 18 g Opadry를 102 g 정제수에 첨가하여 Opadry 15% 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액 약 66^를 유동층 챔버에서 20분간 코어 정제에 분무하였다. 제품 온도는 결코 40℃를 넘지 않았다. 코팅 공정 후 30℃에서 9분간 건조시켰다.

장용 코팅

350 ml의 정제수를 70-80℃로 가열하고 9.5 g 트리에틸 시트레이트, 1.9 g 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 0.7 g Tween 80을 첨가한 다음 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반하여 균질한 혼합물을 얻음으로써 1 kg의 내위산성 코팅액을 제조하였다. 427.8 g 정제수를 첨가하고 이 혼합물을 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멜젼을 210 g의 Eudragit

L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 결과적인 내위산성 코팅액의 약 66%를 유동층 챔버에서 780 g 필름-코팅된 정제 상에 분무하였다.

이 실시예에 따른 필름 및 장용 코팅된 정제의 용해 프로파일을, 시험 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1 N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용하여 실시예 16에 설명된 바와 같이 시험관내 용해 테스트에 따라 구하여 도 1에 나타내었다.

실시예 19

1.2 kg 디메틸 푸마레이트를 700 ㎛ 체를 통해 체질하여 유동층 과립기의 배스킷에 넣었다. 70.6 g 폴리머 히드록시프로필 셀룰로스 HPC-SL을 2753 g 정제수에 교반 용해시킨 다음 DMF 상에 2.5 내지 3 시간에 걸쳐 분무하였다. 과립을 29℃에서 3분간 건조시키고 500 ㎛ 체를 통해 체질하였다.

건조시켜 체질한 과립 964 g을 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분간 565.5 g 과립화 락토스(Tablettose

100), 37.4 g HPC-SL 및 Aerosil

과 Tablettose

의 예비 혼합물과 혼합하였다. 이 예비 혼합물을 2.3 g의 콜로이드형 규산((Aerosil

) 및 282.7 g Tablettose

의 폴리에틸렌 백에서 제조하여 500 ㎛를 통해 체질하였다. 마지막으로, 14.9 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 20

실시예 19에 따른 코어 정제의 필름 및 장용 코팅

필름 코팅

800 g 코어 정제를 필름 코팅시키기 위하여 실시예 18에 설명된 바와 같이 Opadry 15% 현탁액을 제조하여 도포하였다.

장용 코팅

L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 30℃에서 약 2.5 시간 동안 유동층 챔버에서 결과적인 내위산성 코팅액의 약 66%를 유동층 챔버에서 780 g 필름-코팅된 정제 상에 분무하였다. 30℃에서 30분간 건조시킨 다음 35℃에서 다시 30분간 경화시켰다.

실시예 21

1.2 kg 디메틸 푸마레이트를 700 ㎛ 체를 통해 체질하여 유동층 과립기의 배스킷에 넣었다. 70.6 g 히드록시프로필 셀룰로스 HPC-SL을 2753 g 정제수에 교반 용해시킨 다음 DMF 상에 2.5 내지 3 시간에 걸쳐 분무하였다. 과립을 29℃에서 3분간 건조시켰다. 여러개의 뱃치들을 혼합하여 800 ㎛ 체를 통해 체질하였다.

건조시켜 다시 체질한 500 ㎛이 되도록 체질한 과립 1416 g을 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분간 1002.9 g 과립화 락토스(Tablettose

100), 54.6 g HPC-SL 및 Aerosil

과 Tablettose

의 예비 혼합물과 혼합하였다. 이 예비 혼합물을 3.3 g의 콜로이드형 규산(Aerosil

) 및 501.4 g Tablettose

의 폴리에틸렌 백에서 제조하여 500 ㎛를 통해 체질하였다. 마지막으로, 21.8 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 최종 블렌드를 압착하여 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 22

실시예 21에 따른 코어 정제의 필름 및 장용 코팅

필름 코팅

장용 코팅

실시예 23

실시예 18에 따른 코어 정제의 필름 코팅

필름 코팅

800 g 코어 정제를 필름 코팅하기 위해 36 g Opadry를 204 g 정제수에 혼합하여 15% Opadry 현탁액을 조제하였다. 이 현탁액 약 66%를 유동층 챔버에서 코어 정제에 35분간 분무하였다. 제품 온도는 40℃를 초과하지 않았다. 코팅 공정 후 30℃에서 16분간 건조시켰다.

이 실시예에 따라 코팅된 정제의 용해 프로파일을 시험 최초 2시간 동안 용매 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용하여 시험관내 용해 테스트를 실시함으로써 측정하고 이를 도 2에 나타내었다.

실시예 24

18 g의 순수한 DMF (입도 250-500 ㎛)를 6.3 g HPC-SL, 9.1 g 분무 건조된 락토스 (FlowLac

100) 및 0.045 g Aerosil과 혼합하였다. 마지막으로, 0.3 g 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 혼합하였다. 이 최종 블렌드를 압착하여 직경 8 mm 및 중량 225 mg인 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

실시예 25

이 연구는 일반적으로 본 발명에 따른 제제의 혈장 농도, 약동학, 안전성 및 내약성을 조사하기 위한 오픈-라벨, 무작위형, 크로스오버 디자인에 따른 단일 센터 연구로서 행하여졌으며, 레퍼런스 약물로서 시판되는 제제인 Fumaderm

이 이용되었다. 20명의 백인 남성 대상자에게 무작위화에 따라 각각의 치료시기에 정제를 1회 경구 투여하여 240 mg(120 mg정 2알)을 경구 투여하였다. 이 연구를 4개의 치료시기 그룹(치료시기 1, 2, 3 및 4)로 나누었으며 이 시기들은 적어도 7일의 워시 아웃 페이즈를 두고 서로 격리시켰다.

1차 투여하기 적어도 21-2일 전에 대상자들의 적격성을 다음을 기준으로 심사하였다: 포함/불포함 기준 검정: 인구학적 데이터(연령, 신장, 체중, 신체비만지수(BMI), 및 인종기원); 신체검사: 완전한 의학적 이력; 12-리드 심전도(ECG); 바이탈 사인(혈압(BP), 맥박수(PR), 및 체온(BT)); 임상실험 변수(혈액학, 혈청 생화학 및 뇨분석학); 병행하는 약물처치 및 치료이력 기록.

4가지 치료시기 그룹 각각에 있어서, 대상자들은 전날(Day-1) 저녁에 연구 장소에 와서 PK 분석을 위한 24 시간 혈액 샘플을 채혈할 때까지 머물렀으며 모든 안전성 측정을 수행하였다(=제2일 아침).

대상자들은 밤새 단식하였다. 각각 120 mg의 디메틸 푸마레이트를 함유하는 본 발명에 따른 제제(실시예 18, 20 또는 22) 중 한가지를 1회 경구 투여(정제 2알)(디메틸 푸마레이트 총 240 mg)하거나 또는 장용 코팅된 참조약물인 Fumaderm

2알을 제1일(무작위화에 따름)에 투여하였다. 단식 상태의 대상자들에게 상기 약물들을 240 ml의 수돗물과 함께 복용시켰다. 투여와 투여 사이에, 적어도 7일의 워시 아웃 기간을 유지시켰다.

다음과 같이 평가/측정을 실시하였다:

투여전 및 투여후 소정 시간에 혈장 농도와 PK-변수를 측정하기 위해 채혈하였다.

연구기간 내내 악영향이나 부작용을 기록하였다.

투여전 및 투여후 소정 시간에 뇨를 채취하였다.

마지막 투여 후 적어도 7일 경과 후에 후속 시험을 실시하였으며(치료 시기 4) 시험 항목은 다음을 포함하였다; 신체검사; 바이탈 사인(BP, PR, 및 BT); 체중; 12-리드 ECG; 임상실험 변수(혈액학, 혈청 생화학 및 뇨분석학); 병행하는 약물처치 및 부작용에 관한 기록

실시예 26

코어 정제의 제조

디메틸 푸마레이트를 500 ㎛의 핸드 스크린을 통해 체질하였다.

29.3 g의 체질된 디메틸 푸마레이트, 2.93 g의 HPC-SL, 22.17 g의 과립화 락토스(Tablettose

100), 0.07 g의 Aerosil

및 0.49 g의 마그네슘 스테아레이트를 10분간 혼합하였다. 블렌드를 압착시켜 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다..

실시예 27a

코어 정제의 제조

500 g의 체질된 디메틸 푸마레이트, 48 g의 HPC-SL, 447 g의 분무 건조된 락토스 (FlowLac

100) 및 1.2 g Aerosil

를 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분간 혼합하였다. 마지막으로, 4 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 이 혼합물을 20 rpm에서 10분간 더 혼합하였다. 이 혼합물을 압착하여 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제로 만들었다.

장용 코팅

247 ml 정제수를 70-80℃로 가열한 다음, 9 g 트리에틸 시트레이트, 1.8 g 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 및 0.72 g Tween 80을 첨가한 다음 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반함으로써 균질 혼합물을 얻어 내위산 코팅액을 제조하였다. 495 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 200 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 결과적인 내위산성 코팅액을 천공된 드럼 피복기에서 코어 정제 상에 직접 분무하였다. 정제에 분무된 용액량은 1.5% 고체 w/w 였으며 이에 따라 코어 정제에 비해 코팅된 정제의 중량이 1% 증가하였다.

실시예 27b

실시예 27a에 설명된 바와 같이 코어 정제를 제조하였다.

장용 코팅

247 ml 정제수를 70-80℃로 가열한 다음, 9 g 트리에틸 시트레이트, 1.8 g 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 및 0.72 g Tween 80을 첨가한 다음 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반함으로써 균질 혼합물을 얻어 내위산 코팅액을 제조하였다. 495 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 200 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 결과적인 내위산성 코팅액을 천공된 드럼 피복기에서 코어 정제 상에 직접 분무하였다. 정제에 분무된 용액량은 2.5% 고체 w/w 였으며 이에 따라 코어 정제에 비해 코팅된 정제의 중량이 1.8% 증가하였다.

실시예 28

코어 정제의 제조

500 g 체질된 디메틸 푸마레이트, 48 g의 HPC-SL 및 447 g의 과립형 락토스 (Tablettose

100) 및 1.2 g Aerosil

을 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분간 혼합하였다. 마지막으로, 4 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 20 rpm에서 다시 10분간 혼합하였다. 혼합물을 압착하여 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다.

장용 코팅

99 g의 정제수를 70 - 80℃까지 가열한 다음, 10.1 g의 트리에틸 시트레이트, 2.0 g의 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 및 0.8 g의 Tween 80을 첨가하고 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반하여 균질한 혼합물을 얻어 내위산 코팅액을 제조하였다. 198 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 224 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 내위산성 코팅액을 천공된 드럼 피복기에서 코어 정제에 직접 분무하였다. 용액을 코어 중량이 3% 증가할 때까지 분무하였다.

실시예 29a

코어 정제의 제조

디메틸 푸마레이트를 1143 ㎛ 및 610 ㎛ 스크린을 이용하여 밀링하였다.

500 g 체질된 디메틸 푸마레이트, 48 g의 HPC-SL 및 447 g의 과립형 락토스(Tablettose

100) 및 1.2 g Aerosil

장용 코팅

247 g의 정제수를 70 - 80℃까지 가열한 다음, 9 g의 트리에틸 시트레이트, 1.8 g의 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 및 0.72 g의 Tween 80을 첨가하고 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반하여 균질한 혼합물을 얻어 내위산 코팅액을 제조하였다. 495 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 200 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 내위산성 코팅액을 천공된 드럼 피복기에서 코어 정제에 직접 분무하였다. 정제 상에 분무된 Eudragit의 양은 2.5% 고체 w/w였으며 이에 따라 코어 정제에 비해 코팅된 정제의 무게가 1.5% 증가하였다.

실시예 29b

실시예 29a에 설명된 바와 같이 코어 정제를 제조하였다.

장용 코팅

247 g의 정제수를 70 - 80℃까지 가열한 다음, 9 g의 트리에틸 시트레이트, 1.8 g의 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 및 0.72 g의 Tween 80을 첨가하고 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반하여 균질한 혼합물을 얻어 내위산 코팅액을 제조하였다. 495 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 200 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 내위산성 코팅액을 천공된 드럼 피복기에서 코어 정제에 직접 분무하였다. 정제 상에 분무된 Eudragit의 양은 3.5% 고체 w/w였으며 이에 따라 코어 정제에 비해 코팅된 정제의 무게가 2% 증가하였다.

실시예 30

코어 정제의 제조

2500 g의 디메틸 푸마레이트를 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린을 통해 밀링하였다. 두번째 밀링 단계 전에 6 g의 Aerosil

을 첨가하였다. 얻어진 입도 분포는 대략 11% > 500㎛, 대략 70% > 250㎛ 및 대략 7% < 100㎛이었다. 평균 입도는 358㎛이었다.

밀링된 물질들을 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분 동안 240 g의 HPC-SL 및 2714 g의 과립형 락토스 (Tablettose

100)과 함께 더 혼합하였다. 마지막으로, 20 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 이 혼합물을 다시 20 rpm에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 압착하여 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 오목한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a에 설명된 바와 같이 임의로 장용 코팅시켰다.

실시예 31

코어 정제의 제조

2500 g의 디메틸 푸마레이트를 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린을 통해 밀링하였다. 두번째 밀링 단계 전에 6 g의 Aerosill

을 첨가하였다. 얻어진 입도 분포는 대략 3% > 500㎛, 약 65% > 250㎛ 및 약 6% < 100㎛였다. 평균 입도는 290㎛였다.

100)과 함께 더 혼합하였다. 마지막으로, 20 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 이 혼합물을 다시 20 rpm에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 압착하여 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 오목한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 임의로 장용 코팅시켰다.

실시예 32

코어 정제의 제조

을 첨가하였다. 얻어진 입도 분포는 대략 3% > 500㎛, 약 50% > 250㎛ 및 약 10% < 100㎛였다. 평균 입도는 250㎛였다.

100)와 함께 더 혼합하였다. 마지막으로, 20 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 이 혼합물을 다시 20 rpm에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 압착하여 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 오목한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33b에 설명된 바와 같이 임의로 장용 코팅시켰다.

실시예 33a.

장용 코팅

1193 ml 정제수를 70-80℃로 가열한 다음, 45 g 트리에틸 시트레이트, 13.5 g 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 및 5.4 g Tween 80을 첨가한 다음 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반함으로써 균질 혼합물을 얻어 내위산 코팅액을 제조하였다. 2385 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 1500 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 결과적인 내위산성 코팅액을 천공된 드럼 피복기에서 코어 정제 상에 직접 분무하였다. 정제에 분무된 용액량은 정제 상에 분무된 Eudragit의 양은 3.0% w/w 였으며 이에 따라 코어 정제에 비해 코팅된 정제의 중량이 2.5% 증가하였다.

실시예 33b.

장용 코팅

1193 ml 정제수를 70-80℃로 가열한 다음, 45 g 트리에틸 시트레이트, 13.5 g 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V), 및 5.4 g Tween 80을 첨가한 다음 UltraTurrax를 이용하여 10분간 교반함으로써 균질 혼합물을 얻어 내위산 코팅액을 제조하였다. 2385 g의 정제수를 첨가하고 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 이어서 이 에멀젼을 1500 g의 Eudragit L30 D 55 분산액에 서서히 첨가하였다. 결과적인 내위산성 코팅액을 천공된 드럼 피복기에서 코어 정제 상에 직접 분무하였다. 정제에 분무된 용액량은 정제 상에 분무된 Eudragit의 양은 3.5% w/w 였으며 이에 따라 코어 정제에 비해 코팅된 정제의 중량이 3% 증가하였다.

실시예 34

코어 정제의 제조

을 첨가하였다. 얻어진 입도 분포는 대략 8% > 500㎛, 대략 80% > 250㎛ 및 대략 0% < 100㎛이었다. 평균 입도는 360㎛이었다.

밀링된 물질들을 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분 동안 240 g의 HPC-SL 및 2234 g의 과립형 락토스 (Tablettose

100)과 함께 더 혼합하였다. 마지막으로, 20 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 이 혼합물을 다시 20 rpm에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 압착하여 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 오목한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 임의로 장용 코팅시켰다.

실시예 35

코어 정제의 제조

을 첨가하였다. 얻어진 입도 분포는 6% > 500㎛, 대략 65% > 250㎛ 및 대략 6% < 100㎛이었다. 평균 입도는 305㎛이었다.

실시예 36

코어 정제의 제조

을 첨가하였다. 얻어진 입도 분포는 3% > 500㎛, 63% > 250㎛ 및 6% < 100㎛이었다. 평균 입도는 290㎛이었다.

실시예 37

코어 정제의 제조

을 첨가하였다.

밀링된 물질들을 배럴 블렌더를 이용하여 20 rpm에서 15분 동안 240 g의 HPC-SL 및 1714 g의 과립형 락토스 (Tablettose

100)과 함께 더 혼합하였다. 마지막으로, 20 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 이 혼합물을 다시 20 rpm에서 10분간 혼합하였다. 이 혼합물을 압착하여 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 오목한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 임의로 장용 코팅시켰다.

실시예 38

2.500 g의 DMF를 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린을 통해 밀링한다. 240 g의 HPC-SL, 2.734 g의 Tablettose 100 및 6 g의 Aerosil을 첨가하고 DMF와 혼합하였다. 블렌드를 롤러로 압착하고 1 mm 스크린을 통해 통과시켜 과립을 얻었다. 20 g의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 타정용 최종 믹스를 얻었다. 상기 믹스를 압착하여 정제 중량이 275 mg인 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 장용 코팅시킬 수 있다.

실시예 39

2.500g의 DMF를 6 g의 Aerosil과 혼합한 다음 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린을 ㅌ통해 밀링하였다. 240 g의 HPC-SL 및 2.734 g의 Tablettose 100을 첨가하고 DMF 및 Aerosil과 혼합하였다. 이 블렌드를 롤러 압착한 다음 1 mm 스크린을 통해 통과시켜 과립을 얻었다. 20 g의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하여 타정용의 최종 믹스를 얻었다. 상기 믹스를 압착하여 정제 중량이 275 mg인 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 장용 코팅시킬 수 있다.

실시예 40

2000 g 디메틸 푸마레이트를 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린을 통해 밀링하였다. 두 번째 밀링 단계 전에 4.8 g의 Aerosil

을 첨가하였다.

475.3 g의 밀링된 물질을 배럴 블렌드를 이용하여 20 rpm에서 15분간, 519.8 g의 과립형 락토스 (Tablettose

100)와 더 혼합하였다. 마지막으로, 3.8 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 20 rpm에서 10분간 더 혼합하였다. 이 혼합물을 압착시켜 직경 8 mm 및 중량 263 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 장용코팅할 수 있다.

실시예 41

2000 g 디메틸 푸마레이트를 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린을 통해 밀링하였다. 두번째 밀링 단계 전에 4.8 g의 Aerosil

을 첨가하였다.

468.2 g의 밀링된 물질을 배럴 블렌드를 이용하여 20 rpm에서 15분간, 15 g HPC-SL 및 512 g의 과립형 락토스 (Tablettose

100)와 더 혼합하였다. 마지막으로, 3.7 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 20 rpm에서 10분간 더 혼합하였다. 이 혼합물을 압착시켜 직경 8 mm 및 중량 267 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 장용코팅할 수 있다.

실시예 42

을 첨가하였다.

500 g의 밀링된 물질을 배럴 블렌드를 이용하여 20 rpm에서 15분간, 32 g HPC-SL 및 562.8 g의 과립형 락토스 (Tablettose

100)와 더 혼합하였다. 마지막으로, 4 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 20 rpm에서 10분간 더 혼합하였다. 이 혼합물을 압착시켜 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제를 얻었다. 이 코어 정제를 실시예 33a 또는 b에 설명된 바와 같이 장용코팅할 수 있다.

실시예 43

실시예 18 및 22에 개시된 바와 같은 정제에 대하여 실시예 25에 설명된 것과 같은 연구를 수행하여 대응하는 데이터를 종래기술에 따른 제제 Fumaderm

과 비교하였다. 이 연구 결과를 다음 표 1 및 표 2에 나타내었다.

임상시험의 전술한 결과 (표 2) 테스트된 제제들이 Fumaderm

에 비해 (표 1) 악영향의 빈도가 현저히 감소되었을 뿐만 아니라 변동성도 낮다는 것을 보여준다. 따라서 이 실시에는 본 발명의 제제가 Fumaderm

제제에 비해 AUC와 C_max에 있어서 변동성이 예기치않게 큰 폭으로 감소됨을 나타낸다.

Claims

i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 10% 내지 80 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 속도 조절제 1-50 중량%; 및
코어 중량의 1.5-3.5 중량% 수준으로 도포되는 장용 코팅
을 포함하는 침식 매트릭스 정제(erosion matrix tablet) 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출되는 것인 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30% 내지 60 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 속도 조절제 3-40 중량%; 및
코어 중량의 1.5-3.5 중량% 수준으로 도포되는 장용 코팅
을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성 물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출되는 것인 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 10% 내지 80 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 속도 조절제 1-50 중량%; 및
코어 중량의 1.5-3.5 중량% 수준으로 도포되는 장용 코팅
을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제(monolithic erosion matrix tablet) 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성 물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출되는 것인 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30% 내지 60 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 속도 조절제 3-40 중량%; 및
코어 중량의 1.5-3.5 중량% 수준으로 도포되는 장용 코팅
을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서, 여기서 상기 침식 매트릭스의 침식에 의해 상기 활성 물질이 조절적으로 또는 지속적으로 방출되는 것인 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 히드록시프로필 셀룰로스인 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 3-40 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 3-35 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 4-15 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 4-10 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 3-15 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 3-10 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 4-6 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 3-6 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 3-5.5 중량%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바인더를 추가로 함유하는 제제.
제15항에 있어서, 상기 바인더는 락토스인 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산 의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 40% 내지 60 중 량%;
ii) 속도 조절제 4-6 중량%;
iii) 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바인더 35-55 중량%
를 포함하는 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서:
i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산 의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30% 내지 60 중 량%;
ii) 속도 조절제 3-6 중량%;
iii) 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바인더 35-65 중량%
를 포함하는 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 윤활제, 활택제, 붕괴제, 유동성 조절제, 가용화제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제와 부형제를 추가로 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시험 후 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용하는 시험관내 용해 테스트로 측정시, 푸마르산 에스테르가 다음과 같이 방출되는 것인 제제:
시험 개시 후 최초 2 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 0% w/w 내지 50 % w/w가 방출되고/방출되거나,
시험 개시 후 최초 3 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 20% w/w 내지 75 % w/w가 방출된다.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시험 후 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용하는 시험관내 용해 테스트로 측정시, 푸마르산 에스테르가 다음과 같이 방출되는 것인 제제:
시험 개시 후 최초 3.5 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 95% w/w 이하가 방출된다.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 시험 후 최초 2 시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 사용하고 이어서 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 사용하는 시험관내 용해 테스트로 측정시, 푸마르산 에스테르가 다음과 같이 방출되는 것인 제제:
시험 개시 후 최초 4 시간 이내에 제제 중에 함유된 푸마르산 에스테르의 총량의 98% w/w 이하가 방출된다.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 푸마르산 에스테르는 디메틸푸마레이트, 디에틸푸마레이트, 디프로필푸마레이트, 디부틸푸마레이트, 디펜틸푸마레이트, 메틸-에틸푸마레이트, 메틸-프로필푸마레이트, 메틸-부틸푸마레이트, 메틸-펜틸푸마레이트, 모노메틸푸마레이트, 모노에틸푸마레이트, 모노프로필푸마레이트, 모노부틸푸마레이트 및 모노펜틸푸마레이트로 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 푸마르산 에스테르는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재하는 푸마르산의 모노(C₁-C₅) 알킬에스테르인 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성물질로서 디메틸푸마레이트를 함유하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성물질로서 모노메틸푸마레이트 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서:
i) 디메틸 푸마레이트 40 중량% 내지 55 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스 4-6 중량%;
iii) 락토스 35-55 중량%
를 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
i) 디메틸 푸마레이트 30 중량% 내지 60 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스 3-6 중량%;
iii) 락토스 35-65 중량%
를 포함하는 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 20℃에서 건조 HPC 2 중량%를 함유하는 수용액 중에서 측정시 점도(mPa.s)가 3.0-5.9인 히드록시프로필 셀룰로스인 것인 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하루 1회, 2회 또는 3회 투여되기 위한 것인 제제.
A) 다음을 포함하는 정제 코어:
i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산 의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30% 내지 60 중 량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 속도 조절제 3-6 중량%;
iii) 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바인더 35-65 중량%;
B) 코어 중량의 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅(enteric coating);
을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서,
여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 푸마르산 에스테르를:
시험 시작 최초 2 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 0% w/w 내지 10% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 3 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 20% w/w 내지 75% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 4 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 50% 내지 98% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 5 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 70% w/w 내지 100% w/w를 방출하는 것인 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
A) 다음을 포함하는 정제 코어:
i) 활성물질로서 푸마르산의 디(C₁-C₅)알킬에스테르 및 푸마르산 의 모노(C₁-C₅)알킬에스테르 중에서 선택된 1종 이상의 푸마르산 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 30% 내지 60 중 량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 속도 조절제 3-6 중량%;
iii) 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바인더 35-65 중량%;
B) 코어 중량의 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅(enteric coating);
을 포함하는 모노리식(monolithic)침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서,
여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 푸마르산 에스테르를:
시험 시작 최초 2 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 0% w/w 내지 10% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 3 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 20% w/w 내지 75% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 4 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 50% 내지 98% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 5 시간 이내에 제제 내에 함유된 푸마르산 에스테르 70% w/w 내지 100% w/w를 방출하는 것인 모노리식(monolithic) 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
제31항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 속도 조절제는 20℃에서 건조 HPC 2 중량%를 함유하는 수용액 중에서 측정시 점도(mPa.s)가 3.0-5.9인 히드록시프로필 셀룰로스인 것인 제제.
A) 다음을 포함하는 정제 코어:
i) 디메틸 푸마레이트 30% 내지 60 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스 3-6 중량%;
iii) 락토스 35-65 중량%;
B) 코어 중량의 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;
을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서,
여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 디메틸 푸마레이트를:
시험 시작 최초 2 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 0% w/w 내지 10% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 3 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 20% w/w 내지 75% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 4 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 50% 내지 98% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 5 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 70% w/w 내지 100% w/w를 방출하는 것인 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
A) 다음을 포함하는 정제 코어:
i) 디메틸 푸마레이트 30% 내지 60 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로스 3-6 중량%;
iii) 락토스 35-65 중량%;
B) 코어 중량의 1.5-3.5 중량% 범위의 장용 코팅;
을 포함하는 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제로서,
여기서 상기 침식 매트릭스는, 시험 시작 최초 2시간 동안 용해 매질로서 0.1N 염산을 이용한 다음 용해 매질로서 0.05M 인산염 완충액 pH 6.8을 이용한 시험관내 용해 시험에서 디메틸 푸마레이트를:
시험 시작 최초 2 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 0% w/w 내지 10% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 3 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 20% w/w 내지 75% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 4 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 50% 내지 98% w/w를 방출하고/방출하거나
시험 시작 최초 5 시간 이내에 제제 내에 함유된 디메틸 푸마레이트 70% w/w 내지 100% w/w를 방출하는 것인 모노리식 침식 매트릭스 정제 형태의 제제.
제34항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록시프로필 셀룰로스는 20℃에서 건조 HPC 2 중량%를 함유하는 수용액 중에서 측정시 점도(mPa.s)가 3.0-5.9인 히드록시프로필 셀룰로스인 것인 제제.
a) 푸마르산 에스테르 및 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 매트릭스 물질의 형태의 속도 조절제 중 한 가지 또는 두 가지 모두를 물에 용해 또는 현탁시켜 그의 수성 현탁액을 얻는 단계;
b) 락토스, 사카로스, 글루코스, 소르비톨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 바인더와 푸마르산 에스테르 중 한 가지 또는 두 가지 모두의 과립 위에, 상기 수성 현탁액을 균질한 코팅이 수득되는데 충분한 시간 동안 분무시키는 단계;
c) 수득된 과립을 건조시키는 단계;
d) 상기 과립을 임의로 체질하거나 밀링하는 단계;
e) 약학적으로 허용가능한 부형제와 첨가제를 공지 방식으로 혼합하여 정제 제제를 얻는 단계;
f) 상기 정제 제제를 공지 방식에 의해 장용 코팅시키는 단계
를 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 단계들은 제품 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행되는 것인 제1항 내지 제4항, 제31항, 제32항, 제34항 및 제35항 중 어느 하나의 항에 기재된 제제의 제조 방법.
a) 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리머 매트릭스 물질의 형태의 속도 조절제를 물에 용해 또는 현탁시켜 그의 수성 현탁액을 얻는 단계;
b) 푸마르산 에스테르의 과립 위에, 상기 수성 현탁액을 균질한 코팅이 수득되는데 충분한 시간 동안 분무시키는 단계;
c) 수득된 과립을 건조시키는 단계;
d) 상기 과립을 임의로 체질하거나 밀링하는 단계;
e) 약학적으로 허용가능한 부형제와 첨가제를 공지 방식으로 혼합하여 정제 제제를 얻는 단계;
f) 상기 정제 제제를 공지 방식에 의해 장용 코팅시키는 단계
를 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 단계들은 제품 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행되는 것인 제1항 내지 제4항, 제31항, 제32항, 제34항 및 제35항 중 어느 하나의 항에 기재된 제제의 제조 방법.
a) 푸마르산 에스테르의 결정을 임의로 체질하거나 밀링하는 단계;
b) 푸마르산 에스테르의 결정, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 폴리머 매트릭스 물질 형태의 속도 조절제 및 약학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 직접 압착에 의해 혼합하여 정제 제제를 얻는 단계;
c) 상기 정제 제제를 공지 방식에 의해 장용 코팅시키는 단계
를 포함하여 이루어지며, 여기서 상기 단계들은 제품 온도가 45℃가 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행되는 것인 제1항 내지 제4항, 제31항, 제32항, 제34항 및 제35항 중 어느 하나의 항에 기재된 제제의 제조 방법.
제39항에 있어서, 푸마르산 에스테르의 결정은 입자들의 90%의 입도가 5-1000㎛ 범위가 되도록 체질 또는 밀링되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 푸마르산 에스테르의 결정은 입자들의 90%의 입도가 10-900㎛ 범위가 되도록 체질 또는 밀링되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 푸마르산 에스테르의 결정은 입자들의 90%의 입도가 20-800㎛ 범위가 되도록 체질 또는 밀링되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 푸마르산 에스테르의 결정은 입자들의 90%의 입도가 30-750㎛ 범위가 되도록 체질 또는 밀링되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 푸마르산 에스테르의 결정은 입자들의 90%의 입도가 40-600㎛ 범위가 되도록 체질 또는 밀링되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 푸마르산 에스테르의 결정은 입자들의 90%의 입도가 50-500㎛ 범위가 되도록 체질 또는 밀링되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항, 제31항, 제32항, 제34항 및 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 건선, 건선 관절염, 신경피부염, 염증성 장질환, 다관절염, 다발경화증(MS), 소아 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, SLE(전신홍반루푸스), 쉐그렌 증후군, 악성 빈혈, 만성활성(루포이드) 간염, 류마티스관절염(RA), 루푸스 신염, 중증근육무력증, 포도막염, 난치성 포도막염, 봄철결막염, 보통천포창, 공피증, 시신경염, 통증, 장기 이식(이식거부 방지), 사르코이드증, 지방생괴사 또는 고리육아종을 치료하는데 사용되는 것인 제제.
제46항에 있어서, 염증성 장질환은 크론병 및 궤양성 대장염으로부터 선택되고, 통증은 척수신경근통, 신경근병과 연관된 통증, 신경근병성 통증 또는 좌골신경통/좌골신경통성 통증으로부터 선택되는 것인 제제.
제46항에 있어서, 건선을 치료하는데 사용되는 것인 제제.
제46항에 있어서, 건선 관절염을 하는데 사용되는 것인 제제.
제46항에 있어서, 다발경화증을 치료하는데 사용되는 것인 제제.
제46항에 있어서, 류마티스관절염을 치료하는데 사용되는 것인 제제.