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KR20220002891A - 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 항-cd38 항체 및 이의 약제학적 조성물 - Google Patents

자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 항-cd38 항체 및 이의 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20220002891A
KR20220002891A KR1020217032828A KR20217032828A KR20220002891A KR 20220002891 A KR20220002891 A KR 20220002891A KR 1020217032828 A KR1020217032828 A KR 1020217032828A KR 20217032828 A KR20217032828 A KR 20217032828A KR 20220002891 A KR20220002891 A KR 20220002891A
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KR
South Korea
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antibody
antibody fragment
autoantibody
day
cycle
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020217032828A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘 클룬커
레이너 복스함머
슈테판 하르틀레
슈테판 슈타이들
티안톰 야루타트
Original Assignee
모르포시스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모르포시스 아게 filed Critical 모르포시스 아게
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Abstract

본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료에 있어서의 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 항-CD38 항체는 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염의 치료에 효과적이다.

Description

자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 항-CD38 항체 및 이의 약제학적 조성물
본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병(AD)의 치료 및/또는 예방에 유용한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 항-CD38 항체를 단독으로 또는 하나 이상의 면역억제 약물과 병용하여 사용하여 자가항체-분비 세포를 고갈시킴으로써 자가항체 역가를 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 항-CD38 항체는, 단독으로 또는 병용되어, 항-PLA2R 양성 막성 신장병증(aMN)의 치료 및/또는 예방에 효과적일 수 있다. 항-CD38 항체는 MOR202를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
자가면역 질병 및 자가항체
자가면역 질병(AD)은 서양 국가의 인구의 대략 5%에 영향을 주는 70가지 초과의 다양한 장애를 포함한다(Lleo et al. Autoimmunity Reviews 2010 Mar; 9(5): A259-66). AD는 자가반응성 T 세포 또는 자가반응성 B 세포 또는 둘 모두의 활성화에 의해 야기되는 임상 상태이다. 특정 AD는 병원성 자가항체의 생성을 특징으로 한다. 자가항체는 자가항원과 반응하는 면역글로불린이다. 그러한 자가항원은 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질 또는 이들의 다양한 조합을 포함할 수 있으며, 모든 세포(예를 들어, DNA)에 존재하거나, 유기체의 하나의 기관 내의 특정 세포 유형으로 크게 제한될 수 있다. 자가항체-매개 체액성 AD에서는, 자가항체가 통상 환자의 혈청에서 높은 역가로 발생된다. 많은 AD의 경우, 자가항체 형성, 특이성 및 발병기전의 명료하고 분명한 연관이 입증되어 있다(Suurmond and Diamond, J Clin Invest. 2015 Jun 1; 125(6): 2194-2202). 병원성 자가항체는 다수의 방식으로 질병 경로에 영향을 주는데, 이러한 방식에는 면역 복합체(immune complex, IC)의 침착 및 염증, 수용체 기능의 자극 또는 억제, 효소 기능의 자극 또는 억제, 촉진된 항원-흡수, 세포 용해, 미세혈전증 및 호중구 활성화가 포함된다(Ludwig et al. Front. Immunol. 2017 May; 8:603).
전신 홍반성 루푸스(SLE)
예를 들어, 전신 홍반성 루푸스(SLE)는 100,000명당 약 50건의 사례의 유병률을 갖는 다중-유전자 자가면역 장애로서, 여성이 남성보다 더 빈번하게 발병한다. SLE 환자에서의 중추 면역학적 교란은 자가반응성 기억 B 세포의 부적절한 활성화 및 증식이며, 이는 항체 분비 세포의 증식 및 다양한 자가항체의 생성으로 이어진다. SLE에서의 우세한 자가항원은 DNA 또는 리보핵단백질(RNP)과 같은 핵 성분이며, 이들 항원에 반응성인 자가항체는 고친화성을 가지며, 체세포적으로 돌연변이되고, IgG 동종형(isotype)을 갖는다. SLE 환자는 고수준의 혈청 항핵 항체(ANA)를 나타낸다. 세포질 항원, 세포막 항원, 인지질-관련 항원, 혈액 세포, 내피 세포, 신경계 항원, 혈장 단백질, 기질 단백질, 및 기타 항원에 대한 자가항체가 또한 존재할 수 있다(도 12). SLE에서, 이들 자가항체 중 다수는 몇몇 조직에서 침착 후에 직접 병원성인 것으로 나타나는 IC의 형성으로 이어진다.
SLE에 대한 치료 선택지는 항말라리아 약제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 면역억제 약물(사이클로포스파미드(CTX), 아자티오프린(AZA), 미코페놀산(MMF) 및 메토트렉세이트(MTX)를 포함함)뿐만 아니라, 면역 세포 표적화된 요법을 포함한다(Yildirim-Toruner C, Allergy ClinImmunol. 2011 Feb; 127(2):303-12).
이들 면역억제 약물 또는 세포독성 약물 및 항-CD20-매개 B 세포 고갈은 SLE를 갖는 환자에서 관해(remission)를 유도할 수 있다. 그러나, 현재의 치료 프로토콜은 재발을 예방하는 데 빈번하게 실패한다(Stichweh, D. Curr. Opin. Rheumatol. 2004 16:577-587.5).
그레이브스병(Graves' Disease)(바세도우씨병(MorbusBasedow))
독성 미만성 갑상선종으로도 알려진 그레이브스병은 갑상선에 영향을 주는 자가면역 질병이다. 그레이브스병은 약 0.5%의 남성 및 3%의 여성에서 발생할 것이다(Burch HB, Cooper DS, 2015, JAMA 314 (23): 2544-54). 그것은 미국에서 빈번하게 갑상선 기능항진증을 초래하고 이의 가장 일반적인 원인이다(약 50 내지 80%의 사례). 갑상선 기능항진증의 증상은 과민증, 근력 저하, 졸음 문제, 빠른 심박수, 열에 대한 불량한 내성, 설사, 의도치 않은 체중 손실, 경골에서의 피부의 비후(전경골 점액수종으로도 알려짐), 및 그레이브스 안병증에 의해 야기되는 질환인 안구 돌출을 포함할 수 있다. 그레이브스병의 직접 원인은 갑상선-자극 호르몬에 대한 수용체(갑상선-자극 호르몬 수용체(TSHR))에 대해 유도된 자가항체이다. 티로글로불린 및 갑상선 호르몬에 대한 자가항체 T3 및 T4가 또한 생성될 수 있다. TSHR 자가항체는 TSH를 모방하여 비조절된 방식으로 TSHR을 활성화하고, 그럼으로써 갑상선 기능항진증을 야기한다. 그레이브스병에 대한 치료 선택지는 항갑상선(티오나미드) 약물, 방사성 요오드에 의한 갑상선 제거, 및 수술(갑상선 절제술)을 포함한다. 그러나, 그레이브스병을 치료하는 데 있어서 남아 있는 어려움은 TSHR 자가항체의 발생 또는 이의 지속적인 생성을 억제하는 데 있다.
중증 근무력증(Myasthenia Gravis, MG)
중증 근무력증(MG)은 백만명당 50 내지 200명에게 영향을 준다. 매년 백만명당 3 내지 30명이 새로 진단되고 있다. MG는 다양한 정도의 골격 근력 저하 및 비정상적인 피로성으로 이어지고 신경근 접합부(신경과 근육 사이의 접합부)에 국부화된 시냅스후 근종판의 성분들에 대해 반응성인 자가항체의 존재에 의해 야기되는 장기간 신경근 AD이다. 구체적으로는, 이들 자가항체는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 차단하거나 파괴하며, 이는 결국, 신경 임펄스가 근육 수축을 촉발시키는 것을 방해한다. MuSK라 불리는 관련 단백질, 근육-특이적 키나제 및 LRP4, 아그린(agrin) 및 티틴(titin) 단백질에 대한 기타 다른 자가항체가 밝혀져 있다. 일반적으로, MG는 네오스티그민 및 피리도스티그민과 같은 아세틸콜린에스테라제 억제제로 알려진 약물로 치료된다. 면역억제제, 예컨대 프레드니손 또는 아자티오프린이 또한 종종 사용된다. 특정 경우에, 흉선의 외과적 제거가 이 질병의 증상을 개선할 수 있다. 혈장반출술 및 고용량 정맥내 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG)이 이 질환의 갑작스런 플레어(flare) 동안, 순환으로부터 추정 자가항체를 제거하는 데 또는 순환 항체를 희석시키고 그것에 결합하는 데 각각 사용될 수 있다. 이들 치료 둘 모두, 통상적으로 수주로 측정되는 비교적 단수명 이익을 가지며, 종종 고가의 비용과 연관되어 있다. 호흡근이 상당히 약해지면, 인공호흡기가 필요할 수 있다.
항-PLA2R 양성 막성 사구체신염(aMN)
역사적으로 종종 특발성 막성 사구체신염 또는 특발성 막성 신경병증(IMN)으로 지칭되는 항-PLA2R-자가항체-매개 막성 신경병증(aMN)은 원발성 막성 신경병증이며, 성인에서의 신증후군의 주요 원인이다(Ronco P, Debiec H Lancet. 2015 May 16; 385(9981):1983-92). 막성 신경병증의 약 80%는 특발성인 한편, 20%는 기타 다른 질병 또는 노출과 관련되어 있다. 전체 전세계적 발병률은 연간 100,000명당 1.2명으로 추정된다. 이 질병은 통상 느리게 진행되지만, 환자의 대략 30% 내지 40%에서 결국에는 말기 신장 질병(End Stage Renal Disease)이 발생된다. MN이 신장증 상태로 남아 있는 환자는 혈전색전성 및 심혈관 사건에 대한 증가된 위험에 있다. 그러나, MN의 발병기전의 모든 양상이 이해되지 않을지라도, 이 질병은 더 이상 특발성이라고 간주될 수 없다. 발세포(podocyte) 상에서 발현되는 막관통 단백질인 M형 포스포리파제 A2 수용체(PLA2R)는 MN의 주요 자가항원인 것으로 정의되어 있다(Beck LH Jr et al. N Engl J Med. 2009 Jul 2; 361(1):11-21). PLA2R 항원에 결합하는 자가항체는 원발성 MN에 고도로 특이적이다. 최근 조사는 질병 활동성과 상당히 상관관계가 있는 IMN을 갖는 환자의 대략 75%에서 항-PLA2R 자가항체의 존재를 밝혀내었다(Bomback AS, Clin J Am Soc Nephrol. 2018 May 7;13(5):784-786). 사구체 기저막 변화를 규정하는 이 질병이 PLA2R 단백질뿐만 아니라 항체 복합체 침착물 둘 모두를 함유한다는 사실이 항-PLA2R 항체가 MN에서 주요 인과적 역할을 한다는 증거를 제공한다. 항-PLA2R 항체에 대해 음성인 환자의 추가 5%가 또 다른 발세포 항원(트롬보스폰딘 1형 도메인-함유 7A)에 대한 항체를 갖는다(Tomas NM et al. N Engl J Med 2014; 371: 2277-2287). 희귀한 신생아 MN 사례의 경우, 발세포의 발 돌기 막(foot process membrane) 및 세뇨관의 쇄자연(brush border) 상에 위치된 중성 엔도펩티다제(NEP)가 관련 항원으로서 확인되어 있다(Ronco P et al. J Am Soc Nephrol. (2005) 16:1205-13). 종합하면, IMN을 갖는 환자의 약 80%가 특이적인 확인가능한 발세포 항원에 대해 유도된 항체를 갖는다. 막성 신경병증의 증상에는 다리 및 손목의 종창, 소변 중 증가된 단백질, 부종, 저알부민혈증, 상승된 혈청 지질, 특히 고 콜레스테롤이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 따라서, 자가면역 막성 신경병증은 항-PLA2R 자가항체 및/또는 항-THSD7A 자가항체의 존재를 특징으로 하는 면역-매개 사구체 질병이다. 신생아 자가면역 MN에서는, 엄마로부터 전달된 NEP에 대한 자가항체가 존재한다.
현재, MN에 대한 승인된 표준 치료가 없다. 현재의 치료 계획은 다양한 비면역억제 약물 및 면역억제 약물의 오프-라벨(off-label) 사용을 주로 포함한다. MN을 갖고 하루당 3.5 g 초과의 단백뇨를 갖는 것으로 진단된 환자는 초기에 현재 임상 표준에 따라 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 스타틴 및 이뇨제의 병용물에 의한 지지 요법을 제공받는다. 수개월 이내에 단백뇨의 상당한 감소 반응을 나타내지 않는다면, 면역억제 요법(IST)으로의 상승이 지시된다. 면역억제 요법은 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드)와 교대로 제공되는 코르티코스테로이드, 및 칼시뉴린 억제제(CNI, 예를 들어 사이클로스포린 A, 타크롤리무스(FK506)), 미코페놀레이트-모페틸(MMF) 또는 리툭시맙을 포함하지만, 이들 약물 중 어느 것도 MN에서의 사용에 대해 승인되어 있지는 않다. 더 적은 정도로, 아드레노코르티코트로핀(ACTH)이 사용되어 왔다. 이들 약물 병용물의 치료 효과는 유사하게 나타나며: 단백뇨의 관해가 처음 1년 내에는 환자의 약 50 내지 60%에서, 그리고 2년째 내지 3년째에는 약 70 내지 80%에서 예상될 수 있는데, 이는, 단지 지지 치료(자발성 관해)에 의해서만 치료된 대조군에서의 관해율이 약 30%인 것과 비교된다.
IST를 제공받지 않은 원발성 막성 신경병증을 갖는 모든 환자들 중에서, 30% 내지 40%가 질병 개시 후 10년 이내에 말기 신장 질병으로 진행된다. IST는 진행률을 10% 이하까지 감소시킨다. 단백뇨에서의 재발이 이전에 IST로 치료된 환자의 약 25%에서 관찰된다. 이들 사례는 통상 상이한 IST 병용물로 재치료된다. 전술된 IST의 결점은 이들이 상당한 정도의 독성을 나타내고 상당한 유해 효과(adverse effect) 및 높은 재발률과 연관되어 있다는 것이다. 사이클로포스파미드로 치료된 환자의 25%는 감염, 불임증, 혈액학적 독성 및 이후의 인생에서의 악성종양을 포함한 유해 사건을 보여준다. CNI의 불리한 점은 장기간 신독성, 약물 수준을 주의깊게 모니터링해야 할 필요성, 및 고혈압 및 당뇨병에 대한 증가된 위험을 포함한다. 칼시뉴린 억제제에 대한 재발률은 사이클로포스파미드에 대한 것보다 더 높은 것으로 여겨진다(40 내지 50% vs. 25%). 항-PLA2R 항체가 질병 활동성과 상관관계가 있다는 것을 나타내는 상당한 증거로 인해, 이전에 확립된 요법 알고리즘은 변경되고 있다.
항-CD20 치료적 항체 리툭시맙에 의한 최근에 도입된 오프-라벨 사용 요법은 원인성 항-PLA2R 자가항체를 생성할 때 선조세포로서 관여하는 B-세포 집단을 고갈시킴으로써 더 특이적인 IST 접근법을 가능하게 한다. 리툭시맙 반응률은 알킬화제 및 CNI와 유사한 것으로 여겨지며, 한편 IST에 사용되는 기타 다른 약물에 대한 것보다 부작용이 더 적은 것으로 여겨진다. 그러나, 리툭시맙의 표적인 CD20은 (내인성 면역글로불린의 주요 공급원인) 성숙된 긴 수명 항체-분비 형질 세포 상에 존재하지 않는다. 성숙 B 세포 상에서의 CD20 발현과 대비하여, 초기 형질아세포 상에는 단지 미량의 잔류 CD20 발현이 존재한다. 이는, 높은 항-PLA2R 항체 역가를 갖는 MN 환자에서의 리툭시맙 요법의 최적에 미치지 못하는(sub-optimal) 효능에 대한 가능한 해명이다.
이와 관련하여, 형질아세포뿐만 아니라 형질 세포의 직접 표적화는 일반적으로 면역글로불린의 더 현저한 감소로 이어져야 하며, 이에 따라 또한 자가항체의 감소로도 이어져야 한다. aMN에서의 항-PLA2R 항체의 실질적인 부분은 가능하게는, CD20 음성이지만 CD38 양성인 면역표현형을 갖는 긴 수명 형질 세포 풀(pool)에 의해 생성되는데, 이는 분화 B-세포의 연속 보충에 의존하지 않는다. 따라서, 직접 형질 세포 표적화 전략은 병원성 자가항체의 억제에 대해 더 현저한 효과를 가질 수 있다. 구체적으로, 이는 B-세포 고갈에도 불구하고 고수준의 자가항체 역가를 유지하는 리툭시맙(항-CD20) 요법에 대해 불충분한 반응을 갖는 환자에게 중요하다.
천포창
심상성 천포창은 피부 및 입의 자가면역 표피내 점액-피부 장애로서, 이는 수포 형성으로 이어진다. 매년 100,000명당 0.5 내지 3.2건의 증가된 발병률 사례로 병변이 발생된다. 이들 병변은 동일한 성별 경향으로 40세 내지 60세 연령에서 주로 발생한다. 천포창 환자는 상피 각질세포 상의 천포창 항원(데스모글레인 3, 데스모글레인 1, 데스모콜린, 플라코글로빈)에 대한 순환 자가항체를 제시한다. 항원-자가항체 반응에 의한 이들 항원의 파괴는 표피의 완전성에 대해 현저한 효과를 가지며, 이는 세포 탈착(극세포해리), 기저층 상부 갈림(suprabasilarclefting) 및 후속 대수포 형성을 가져온다. 각질세포에 대한 자가항체의 결합은 또한 이들 세포로부터의 프로테아제 및 플라스미노겐 활성화 인자(이는 플라스미노겐을 플라스민으로 전환시킴)의 방출을 가져오며, 이는 극세포해리를 추가로 증폭시킨다. 고등급 병변에 대한 치료 선택지는 전신 글루코코르티코이드, 및 코르티코스테로이드들의 병용물, 면역억제제, 펄스 요법, 광영동(photophoresis) 및 혈장반출술을 포함한다.
쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome)
쇼그렌 증후군은 외분비샘 및 눈물샘 내로의 림프구의 국소 침윤(focal infiltration)을 특징으로 하는 전신 자가면역 질병으로서, 이들은 각각 구갈(구강건조증) 및 건성안(건조성 각막결막염)을 가져온다. 쇼그렌 증후군에서, 병변의 존재는 타액선 선상피 세포에 대한 자가항체의 방출을 갖는 만성 염증성 침윤물과 연관된다. 쇼그렌 증후군에서의 기타 다른 자가항체는 리보핵단백질 자가항원 Ro/SS-A 및 La/SS-B, 꼬인 코일형-함유 분자, 골진(golgin) 패밀리의 구성원, 폴리 (ADP) 리보스 폴리머라제(PARP) 및 3형 무스카린성 수용체에 대해 유도된다. 현재, 쇼그렌 증후군의 표적화된 치료는 이용가능하지 않으며, 현재의 치료적 접근법은 건조성 및 피로 증상을, 예를 들어 각각 필로카르핀, 브롬헥신 및 하이드록시클로로퀸에 의해 치료함에 의한 단지 대증적인 치료이다.
항-NMDA 뇌염
가장 일반적인 항체-매개 급성 자가면역 뇌염은 항-N-메틸-D-아스파르테이트-수용체(NMDAR) 뇌염이다(Granerod J et al. Lancet Infect Dis 2010, 10:835-44). 이의 발병률은 연간 1,000,000명당 3 내지 5명으로 추정된다. 항-NMDA 뇌염은 시냅스 구조를 표적화하는 자가항체의 검출을 특징으로 하는 증후군들의 군에 대한 모델 질병을 나타낸다. 항-NMDAR 항체가 가장 일반적이며, 그 뒤를 류신-풍부 신경교종 불활성화-1(LGI1)에 대한 항체가 잇는다. 콘탁틴-관련 단백질 유사 2(Caspr2), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속옥사졸프로피온산 수용체(AMPAR), 감마-아미노부티르산(GABA)-A 및 -B 수용체, 디펩티딜-펩티다제-유사 단백질-6(DPPX), 및 글리신 수용체(GlyR) 항체가 뉴런 세포-표면 항체의 기타 다른 예이다. 항-NMDAR 뇌염은 우선적으로 젊은 성인 및 소아에서 발생하며, 우세하게는 여성(80%)에서 발생한다. 이들 환자의 대략 70%에서는 전구 증상(예를 들어, 두통, 열, 행동의 급변, 불안, 환각, 및 정신병)이 발생된다. 비정상적인 움직임(예를 들어, 구강안면 운동이상, 무도병, 및 상동성 운동) 및 의식 저하, 혼수, 및 중증 전신 자율신경 조절이상(때때로 저환기 및 심장무수축으로 이어짐)이 뒤따른다. 발작 및 간질지속증이 이 질병의 임의의 병기에서 일어날 수 있다. 대략적으로, 환자의 50%는 IVIG, 스테로이드, 또는 혈장 교환에 잘 반응하고, 나머지 50%는 리툭시맙을 단독으로 또는 사이클로포스파미드와 병용하여 필요로 한다. 그러나, 일부 환자에서는, 회복이 불완전하고, 수년이 걸릴 수 있으며, 집중 치료 합병증으로 인한 사망률이 7% 정도로 높을 수 있다.
상기에 예시된 자가항체-매개 자가면역 질병에서의 병원성 자가항체의 존재는 상응하는 자가항원에 대한 중추 및/또는 말초 B 세포 관용의 부전 또는 파괴의 결과이다.
중추 및 말초 B 세포 관용
B 세포 발생은 골수에서 시작된다. 골수에서, 발생기 막-결합 B 세포 수용체(BCR) 레퍼토리가 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자 세그먼트들의 체세포 재조합에 의해 생성된다. 랜덤 체세포 V(D)J 재조합에 의한 초기 BCR 레퍼토리에서의 이러한 거대한 변형을 생성하는 것의 단점은 병원성이 있을 잠재성을 가질 수 있는 자가항체들의 병행적인 발생이다. 적어도 3가지의 기전이 자가면역의 발생을 방지하기 위해 존재한다. 첫째, 자가반응성 B 세포가 아폽토시스에 의해 고갈된다. 둘째, 자가반응성 B 세포가 수용체 편집으로 지칭되는 과정인 2차 Ig 경쇄 재조합에 의해 VL 도메인의 변화를 통해 그들의 BCR의 자가반응성 친화도를 낮춘다. 자가반응성 B 세포를 침묵시키는 세 번째 기전은 아네르기(anergy)인데, 이는 그러한 세포를 항원에 대해 무반응이 되게 한다. 이들 중추 관용 기전은 골수에서 일어난다. 따라서, 출현하는 항체 레퍼토리의 자가반응성이 자가반응성 항체를 발현하는 B 세포에서의 아폽토시스, 수용체 편집, 및 아네르기의 유도에 의해 방지된다(Wardemann and Nussenzweig, AdvImmunol. 2007; 95:83-110).
B 세포 분화 동안, 골수로부터 출현하는 이행 B 세포는 말초 림프성 기관에서(예를 들어, 비장, 림프절에서) 계속 성숙되며, 여기서 추가의 말초 관용 기전이 준비된다. 말초 관용의 정확한 기전은 여전히 연구 중이지만, 골수에서의 중추 관용 관문과 유사하게, BCR에 의한 리간드(항원) 인식이 관여되어 있다. 이들은 또한 BAFF, CD22, Siglec-G, miRNA 및 여포성 조절성 T 세포(Treg)의 제어된 이동 및 제한된 이용가능성을 수반할 수 있다.
B 세포 분화의 말기 생성물은 항체-분비 형질 세포이다. 항원에 의한 활성화 시에, 성숙 미감작(naive) B 세포는 항체-분비 세포로 직접 발달하거나(T 세포 비 의존성) 또는 전형질아세포(pre-plasmablast) 및 형질아세포의 증식을 통해 배중심에서 T 세포 의존성 면역 반응 동안 조직정착성 비분열성 형질 세포 또는 기억 B 세포로 분화된다. 형질아세포 및 형질 세포 둘 모두는 항체를 생성하고 분비하며, 그럼으로써 체액성 면역을 제공한다. 이들이 자가반응성 B 세포로부터 유래될 때, 형질아세포 및 형질 세포는 자가항체 생성에 기여한다(Hiepe and Radbruch, Nat Rev Nephrol. 2016 Apr;12(4):232-40).
중추 관용 기전 및/또는 말초 관용 기전 중 하나 이상의 부전은 증가된 수의 순환 자가반응성 B 세포(즉, 자가항체 발현 B 세포) 및 자가반응성 형질아세포 및 형질 세포(즉, 자가항체 발현 및 분비 세포)로 이어지며, 이는 자가항체-매개 AD의 발생을 유리하게 한다. 일단 자가항체의 생성이 시작되었으면, 이들의 생성 수준은 짧은 수명 형질 세포의 연속 형성을 가져오는 자가반응성 B 세포의 지속된 활성화에 의해, 또는 긴 수명 형질 세포의 형성을 통해, 또는 둘 모두에 의해 유지된다(Manz RA et al, Annu Rev Immunol (2005) 23:367-86).
자가항체는 종종 자가면역 병리의 근본 원인이기 때문에, B 세포, 형질아세포 및 형질 세포는 AD에서의 유망한 치료 표적이다. 짧은 수명 형질 세포는 증식성 형질아세포 및 B 세포를 직접 억제하는 통상적인 면역억제 약물에 반응한다. 비증식성 짧은 수명 형질 세포는 이들 요법을 개시한지 수일 이내에 소멸되는데, 그 이유는, 이들은 더 이상 보충되지 않기 때문이다. B 세포를 표적화하는 요법, 예컨대 항-CD20(리툭시맙) 및 항-BAFF(벨리무맙)(예를 들어, WO2002002641, WO2009052293A1 참조)는 그러한 감소를 필요로 하는 환자에서 B 세포의 수준을 감소시키며, 이에 따라 짧은 수명 형질아세포 및 형질 세포의 생성을 약화시키지만, 그러한 요법은 긴 수명 기억 형질 세포 구획에는 영향을 주지 않는다. 자가항체 생성이 이러한 치료 전략에 의해 영향을 받지 않는 경우에는, 자가항체는 긴 수명 기억 형질 세포에 의해 잠재적으로 분비되는 것으로 간주되어야 한다. 더욱이, 예를 들어 I형 인터페론(IFN), TH 세포 또는 조절성 T(Treg) 세포를 표적화함으로써, 자가반응성 B 세포를 자극하는 인자 또는 세포의 차단이 짧은 수명 형질아세포 및 형질 세포의 발생을 방지할 것으로 추정될 수 있지만, 기억 형질 세포는 그렇지 않다.
인간에서, 긴 수명 골수-유래 형질 세포 집단은 표현형 분석에 의해 CD19-, CD38hi, CD138+로 규정된다(Halliley JL et al. Immunity. 2015 Jul 21; 43(1):132-45). 잘 알려진 공통 pan-B 세포 마커인 CD20은 통상 인간 혈장아세포(Ellebedy AH et al. Nat Immunol. 2016 Oct; 17(10):1226-34) 또는 긴 수명 인간 형질 세포(Halliley JL et al. Immunity. 2015 Jul 21; 43(1):132-45) 상에서 발현되지 않는다.
장기간 항체 반응을 유지하는 데 기저가 되는 잠재적인 기전은 일반적으로 기억 B 세포-의존성 모델 및 기억 B 세포-비의존성 모델로 분할될 수 있다. 벵골 원숭이(rhesus) 동물 모델에서, 고형 조직(예를 들어, 비장 및 림프절)으로부터 잠재적인 B 세포 저장소를 외과적으로 제거한 후에, 이뿐만 아니라 항-CD20 항체를 사용하여 순환으로부터의 모든 검출가능한 파상풍-특이적 기억 B 세포를 고갈시킨 후에, 파상풍-특이적 혈청 항체 역가는 미처리 대조군과 구별 불가능한 감쇠율 동태로 면역 숙주의 수명에 대한 방어 역치를 초과하여 계속 유지된 것으로 밝혀졌다(Hammarlund E et al. Nat Commun. 2017; 8: 1781). 따라서, 파상풍 백신화 후의 항체 반응은 긴 수명이고, 이 질병에 대해 긴 수명 방어 면역을 제공한다. 파상풍-특이적 형질 세포에 대한 추가의 분석은 면역화 후 10년째에, 긴 수명 백신-유도 형질 세포가 특정 골수 구획 내에서 우선적으로 확인되었다는 것을 밝혀내었다. 종합하면, 이들 연구는 장기간 혈청 항체 반응의 유지가 기억 B 세포와 독립적으로 긴 수명 형질 세포에 의해 유지되는 것으로 나타나는 프레임워크를 제공한다.
전술된 바와 같이, AD의 현재의 치료 선택지는 전신 면역억제(즉, 고용량의 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손에 의함)를 포함한다. 세포독성 약물 사이클로포스파미드(Endoxan®)는 알킬화제로부터의 B 림프구의 회복 속도가 더 느리기 때문에 B 세포의 장기간 감소에 의해 T-헬퍼 세포 기능을 억제하며, 이로써 사이클로포스파미드는 B 세포 활성화를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 추가의 면역억제 약물은 아자티오프린, 미코페놀산 및 메토트렉세이트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조밉은 짧은 수명 및 긴 수명 형질 세포를 고갈시키는 것으로 밝혀졌으며, SLE 및 혈전성 혈소판감소성 자반증의 치료를 위하여 보르테조밉을 사용한 최초의 임상 시험은 유망하다(Alexander T et al. Ann Rheum Dis (2015) 74:1474-8]; 문헌[Patriquin et al. Br J Haematol (2016) 173: 779-85).
WO2012092612는 항-CD38 항체를 개시하고, 다양한 자가면역 질병을 위한 그들의 가능한 치료적 용도를 제시한다. 실제로, WO2012092612는 HuScid 마우스 모델에서의 항-파상풍 반응을 결정하며, 단지 콜라겐 유도 관절염 및 SLE 자가면역 마우스 모델에서만 대리(surrogate) 뮤린 항-CD38 항체를 사용하여 수행된 실험을 보여준다. WO2012092612는 항-CD38 요법 후에 인간 샘플에서 항체 역가를 결정하는 것에 대해 다루지 않으며, 항-CD38 항체로 치료되는 항-PLA2R 양성 막성 신장병증에 대한 어떠한 데이터도 언급하거나 나타내지 않는다.
Schuetz C et al.(Blood Adv. 2018; 2(19):2550-2553)은 자가면역 용혈성 빈혈의 치료를 위한 항-CD38 항체 다라투무맙의 사용을 기재한다. 문헌[Cole S et al. Arthritis Res Ther. 2018; 20(1):85]은 RA 및 SLE를 갖는 환자의 치료에 있어서의 다라투무맙의 잠재성을 평가한다.
Beck LH et al.(J Am Soc Nephrol. 2011; 22(8):1543-50)은 특발성 막성 신경병증을 갖는 환자에서 B 세포를 고갈시키기 위한 항-CD20 항체 리툭시맙의 용도를 개시한다. 이 개시내용은 이들 환자에서 항-CD38 항체에 의한 형질 세포의 고갈을 교시하거나 시사하지 않는다.
그럼에도 불구하고, AD를 갖는 환자는 여전히 높은 이환율 및 증가된 사망률이 문제가 된다. 신규한 항자가면역제(예컨대, 보르테조밉) 개발의 진전에도 불구하고, CD38 양성 자가항체-분비 세포와 연루되어 있을 가능성이 가장 높은 많은 자가항체-매개 AD는 여전히 불량한 예후를 갖는다. 상기 언급된 모든 치료 선택지는 결점, 부작용을 갖거나, 이들의 사용은 특정 유형의 환자군으로 제한된다.
따라서, 자가항체-매개 AD를 앓고 있는 환자에 대한 신규하고 개선된 치료 방법에 대한 충족되지 않은 절실한 의학적 필요성이 여전히 남아 있다.
본 발명자들은 CD38이 자가항체-매개 자가면역 장애(예를 들어, SLE, aMN)에서 형질아세포 및 형질 세포와 같은 항체-분비 세포를 직접 표적화하는 탁월하고 유효한 항원을 나타낸다는 것을 확인하였다. 첫째, CD38은 형질아세포 및 형질 세포 상에서 매우 높은 발현을 나타내며(도 4), 둘째 CD38은 형질아세포 및 형질 세포와 대비하여 다른 세포 유형 상에서 전혀 발현을 갖지 않거나 상당히 낮은 발현을 갖는다. 따라서, 항-CD38 항체의 사용은 짧은 수명 및 긴 수명 형질 세포의 제거로 인해 잠재적으로 장시간 지속되는 효과를 갖는 지속적인 치료적 접근법으로서 병원성 자가항체의 공급원을 표적화할 수 있게 한다. 본질적으로, 그러한 표적화는 항체-분비 세포의 CD38 표면 항원에 특이적인 항체가 환자에게 투여되는 것으로 일반화될 수 있다. 이들 항-CD38 항체는 정상 항체를 생성하는 항체-분비 세포 및 병원성 자가항체를 생성하는 항체-분비 세포 둘 모두의 CD38 항원에 특이적으로 결합한다. 이어서, CD38 표면 항원에 결합된 항체는 이들 세포의 파괴 및 고갈로 이어진다. 접근법에 관계없이, 주요 목적은 자가항체를 생성하는 세포를 감소시키는 것이다.
형질 세포 기능에 대한 MOR202의 영향을 평가하기 위한 마커로서의 내인성 항-파상풍 항체 역가
마우스(Manz RA, et al. Nature. 1997; 388: 133-134) 및 인간(Hammarlund E et al. Nat Med. 2003 Sep; 9(9):1131-7)에서의 종단적 연구는 면역 시스템의 수명에 이르기까지 장기간 동안 방어 상태를 지속시키고 유지하는 항체의 유효 혈청 농도(항체 역가)를 유도하고 유지하는 것의 이점을 강조한다. 방어 체액성 면역은, 예를 들어, 이를 테면 홍역, 볼거리, 파상풍, 디프테리아, 또는 두창에 대한 일상적인 백신화에 의해 생성된 특이적 항체의 안정한 역가에 의해 부여된다. 형질 세포 및 그들의 직접적인 전구체(immediate precursor)는 이러한 체액성 면역의 세포학적 근거로서 알려져 있으며, 혈청-특이적 항체 역가가 체액성 도구(arm)의 가치있는 마커이기 때문에, 이들은 이들 항체를 생성하는 형질 세포의 존재 및/또는 활성에 대한 지표로서 사용될 수 있다. 항-CD20 치료제를 사용하여 미감작 및 기억 B 세포를 고갈시키는 마우스 연구는 B 세포의 손실이 심지어 장기간 후에도 형질 세포 풀에 영향을 상당하게 미치지 않았음을 보여주었다(Ahuja A et al. ProcNatlAcadSci U S A. 2008 Mar 25; 105(12):4802-7). 유사하게, B 세포 제거 요법을 거친 인간은 적어도 1년 동안 공통 항원에 대해 혈청 항체 역가를 유지한다(Cambridge G et al. Arthritis Rheum. 2006 Mar; 54(3):723-32). 따라서, 이들 보고는 (긴 수명) 형질 세포가 마우스 및 인간에서 지속적인 체액성 기억의 본질적인 성분임을 나타낸다. 형질 세포는 심지어는 최근에 활성화된 미감작 또는 기억 B 세포로부터의 투입이 없더라도 장기간 동안 지속적일 수 있다는 것이 잘 확립되어 있다. 본 명세서에서, 본 발명자들은 최초로, MOR202 투여가 인간 대상체에서 내인성 항-파상풍 톡소이드 항체 역가의 감소로 이어진다는 것을 보여주며, 실시예에서는 MOR202에 의한 자가항체-매개 막성 신경병증, 구체적으로는 항-PLAR2 양성 자가면역 MN의 치료가 어떻게 실행되는지를 기재한다.
본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병 및 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 구체적으로는, 상기 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 특발성 막성 사구체신염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 양태에서, 상기 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
더욱이, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 구체적으로는, 상기 약제학적 조성물의 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 특발성 막성 사구체신염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 양태에서, 상기 약제학적 조성물의 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
단일클론 인간 항-CD38 항체인 MOR202는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 및 항체-의존성 세포-매개 식세포작용(ADCP)을 통해 항체-분비 세포, 예컨대 형질아세포 및 형질 세포를 주로 표적화한다. MOR202에 대한 임상 시험 동안, 종양성 형질 세포(즉, 다발성 골수종 세포)뿐만 아니라 양성 형질 세포의 효율적인 사멸이 입증되었다. 다발성 골수종(MM)을 앓고 있는 환자에서, MOR202에 의한 형질 세포 고갈은 M-단백질의 상당한 감소로 이어진다. M 성분, M 스파이크(spike), 스파이크 단백질, 파라단백질 또는 골수종 단백질로도 알려진 M-단백질은 악성 종양성 형질 세포 클론에 의해 분비되는 면역글로불린(항체) 또는 이의 단편이다. MM에서의 악성 형질 세포의 비정상적인 단일클론 증식으로 인해, M-단백질은 매우 과도하게 생성되며, 이는 MM에 특징적인 신체에 대한 다수의 유해한 효과(예를 들어, 손상된 면역 기능, 비정상적으로 높은 혈액 점도 및 신장 손상)로 이어진다. MOR202는 M-단백질의 공급원인 형질 세포를 고갈시키며, 결과적으로 M-단백질 역가의 감소로 이어지게 하는 데 효과적이다.
형질 세포에 대한 MOR202의 효과는 특정 형질 세포의 고갈에 대한 마커로서 혈청 중 항-파상풍 톡소이드(항-TT) 항체 역가의 평가에 의해 밝혀져 있다. MOR202 투여 후에, 혈청 항-TT 항체 수준은 MOR202 투여 전의 기저선과 대비하여 상당히 감소되었다.
전체적으로, 본 발명자들은 MOR202가 인간 혈청 중의 악성 항체(M-단백질) 및/또는 방어 항체(항-TT) 수준을 효율적으로 감소시킨다는 것을 입증하는데, 이러한 감소는 형질아세포 및 형질 세포의 장기간 고갈을 나타낸다. 기타 다른 항-CD38 항체와 대조적으로, MOR202는 낮은 CD38 발현을 갖는 세포(예를 들어, NK 세포)를 보존할 것으로 예상되며, 따라서 최적의 안전성 프로파일을 제공한다.
혈청 항체 역가의 감소에 대한 MOR202의 이러한 관찰된 효과는 새로운 것이며, 종래 기술은 자가항체-매개 AD의 치료를 위해 MOR202를 사용하는 것에 대한 어떠한 근거도 교시하거나, 시사하거나, 제공하지 않는다.
본 발명의 특정 양태에서, 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 구체적으로는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 또는 특발성 막성 사구체신염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 바람직하게는 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열의 HCDR1 영역, 서열 번호 2의 아미노산 서열의 HCDR2 영역, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 HCDR3 영역, 서열 번호 4의 아미노산 서열의 LCDR1 영역, 서열 번호 5의 아미노산 서열의 LCDR2 영역, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열의 LCDR3 영역을 포함한다.
본 발명은 또한 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 및 적합한 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 단편과 병용하여 사용하기에 적합한 추가의 치료적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 더 특정한 양태에서, 추가의 치료적 활성 성분은 자가항체-매개 자가면역 질병을 치료하기 위한 작용제(agent)이다.
본 발명의 일 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 AD의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체, 구체적으로는 인간에서 상기 자가항체-매개 AD의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 특발성 막성 사구체신염(IMN)의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 IMN의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체적으로는, 본 발명은 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염(aMN)의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 aMN의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 SLE의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 AD를 앓고 있는 포유동물, 구체적으로는 인간에서 상기 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
기타 다른 목적 및 이점은 하기의 상세한 설명의 고려로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
더욱이, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 유용한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 치료 방법은 제조되고 사용된 그대로 약제학적으로 허용된다.
도 1은 B 세포 분화의 주요 세포 유형 및 CD19, CD20 및 CD38 발현의 수준을 개략적으로 나타낸다. B-세포 개체발생 동안의 CD38 발현이 엄격하게 조절되는데: CD38은 골수 전구체 B 세포 상에는 존재하지만 성숙 B 세포 상에서는 상실된다. 배중심 B 세포 상에서는, CD38이 아폽토시스에 대해 보호되지만, 배중심을 떠날 때에는, 기억 B 세포가 그러한 항원이 결여되거나 단지 감소된 수준만을 갖는다. 항체-분비 세포인 최종 분화된 짧은 수명 및 긴 수명 형질 세포 상에서는, CD38이 존재하는 몇몇 표면 항원 중 하나이고, 고도로 발현된다(Hamblin TJ, Blood 2003 102:1939-1940).
도 2는 항-CD20 B 세포 고갈 항체 요법(예를 들어, 리툭시맙에 의한 치료)에 의해 표적화되는 주요 B 세포 유형을 개략적으로 나타낸다.
도 3은 항-CD38 항체 요법(예를 들어, MOR202에 의한 치료)에 의해 표적화되는 주요 항체-분비 세포 유형을 개략적으로 나타낸다.
도 4는 FACS에 의해 결정된, 건강한 개체 및 다발성 골수종을 갖는 환자의 형질 세포 상에서의 높은 CD38 발현을 나타낸다.
도 5는 기저선과 대비하여, MOR202 투여 후 주기 1의 15일째(즉, MOR202 치료의 시작 후 2주째)에 대상체에서의 항-파상풍 톡소이드(항-TT) 항체 역가의 변화(단위: %)를 나타낸다.
도 6은 기저선과 대비하여, MOR202 투여 후 주기 2의 15일째(즉, MOR202 치료의 시작 후 6주째)에 대상체에서의 항-파상풍 톡소이드(항-TT) 항체 역가의 변화(단위: %)를 나타낸다.
도 7은 기저선과 대비하여, 덱사메타손과 병용하여 MOR202로 주 1회 치료된 환자 코호트에서의 M-단백질 수준의 변화(단위: %)를 나타낸다(최상의 반응).
도 8은 기저선과 대비하여, 레날리도미드/덱사메타손과 병용하여 MOR202로 주 1회 치료된 환자 코호트에서의 M-단백질 수준의 변화(단위: %)를 나타낸다(최상의 반응).
도 9는 기저선과 대비하여, 포말리도미드/덱사메타손과 병용하여 MOR202로 주 1회 치료된 환자 코호트에서의 M-단백질 수준의 변화(단위: %)를 나타낸다(최상의 반응).
도 10은 항-CD38 항체 다라투무맙(Dara) 및 이사툭시맙과 대비하여, CD38 저발현 NK 세포를 보존하면서 MOR202에 의한 CD38 고발현 다발성 골수종 형질 세포주의 특이적 사멸을 나타낸다.
도 11은 aMN을 갖는 대상체에서 시험되는 MOR202의 임상 시험 일정을 나타낸다.
도 12는 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 갖는 환자에서 검출될 수 있는 다양한 자가항체를 예시한다.
정의
하기 용어들은 하기에 그와 함께 제시된 의미를 갖고자 하며, 본 발명의 설명 및 목적하는 범위를 이해하는 데 유용하다.
항체, 항체 단편, 그러한 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그러한 항체, 항체 단편 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 설명할 때, 존재한다면 하기 용어들은 달리 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖는다.
관사('a' 및 'an')는 본 명세서에서 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용될 수 있다. 예로서, '유사체'는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
용어 "CD38"은 하기 동의어를 갖는, CD38로 알려진 단백질을 지칭한다: ADP-리보실 사이클라제 1, cADPr 하이드롤라제 1, 사이클릭 ADP-리보스 하이드롤라제 1, T10.
인간 CD38(UniProt P28907)은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI(서열 번호 9)
CD38은 II형 막관통 당단백질이며, (자가항체-분비 형질아세포 및 형질 세포를 포함한) 항체-분비 세포 상에서 고도로 발현되는 항원의 한 예이다. CD38에 기인되는 기능은 수용체-매개 접착 및 신호전달 사건 및 (세포외(ecto)-) 효소 활성 둘 모두를 포함한다. 세포외효소로서, CD38은 사이클릭 ADP-리보스(cADPR) 및 ADPR뿐만 아니라, 니코틴아미드 및 니코틴산-아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(NAADP)을 형성하기 위한 기질로서 NAD+를 사용한다. cADPR 및 NAADP는 Ca2+ 동원에 대한 제2 메신저로서 작용하는 것으로 밝혀져 있다. NAD+를 cADPR로 전환시킴으로써, CD38은 세포외 NAD+ 농도를 조절하며, 이에 따라 NAD-유도 세포사(NCID)의 조절에 의해 세포 생존을 조절한다. Ca2+를 통한 신호전달에 더하여, CD38 신호전달이 T- 및 B-세포 상의 항원-수용체 복합체 또는 다른 유형의 수용체 복합체, 예를 들어 MHC 분자와의 크로스-토크(cross-talk)를 통해 일어나고, 이러한 방식으로 여러 세포 반응뿐만 아니라 IgG 항체의 전환(switching) 및 분비에도 관여한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항-CD38 항체"는 그의 가장 넓은 의미에서 항-CD38 결합 분자를 포함하며; CD38에 특이적으로 결합하거나 CD38의 활성 또는 기능을 억제하거나, 또는 임의의 다른 방식으로 CD38에 대해 치료적 효과를 발휘하는 임의의 분자가 포함된다. CD38 기능성을 방해하거나 억제하는 임의의 분자가 포함된다. 용어 "항-CD38 항체"는 CD38에 특이적으로 결합하는 항체, CD38에 결합하는 대안적인 단백질 스캐폴드(예를 들어, 피브로넥틴 스캐폴드, 안키린, 맥시바디(maxybody)/아비머(avimer), 단백질 A-유래 분자, 안티칼린, 아필린(affilin), 단백질 에피토프 모방체(PEM) 등), CD38에 특이적인 핵산(압타머를 포함함) 또는 CD38에 특이적인 유기 소분자를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
CD38에 특이적인 항체는, 예를 들어 WO199962526(Mayo Foundation); WO200206347(Crucell Holland); US2002164788(Jonathan Ellis)(이는 전체적으로 참고로 포함됨); WO2005103083(MorphoSys AG), 미국 특허 출원 10/588,568(이는 전체적으로 참고로 포함됨), WO2006125640(MorphoSys AG), 미국 특허 출원 11/920,830(이는 전체적으로 참고로 포함됨), 및 WO2007042309(MorphoSys AG), 미국 특허 출원 12/089,806(이는 전체적으로 참고로 포함됨); WO2006099875(Genmab), 미국 특허 출원 11/886,932(이는 전체적으로 참고로 포함됨); 및 WO2008047242(Sanofi-Aventis), 미국 특허 출원 12/441,466(이는 전체적으로 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
CD38에 특이적인 항체와 기타 다른 작용제의 병용물이, 예를 들어 WO200040265(Research Development Foundation); WO2006099875 및 WO2008037257(Genmab); 및 WO2010061360, WO2010061359, WO2010061358 및 WO2010061357(Sanofi Aventis)에 기재되어 있으며, 이들은 모두 전체적으로 참고로 포함된다.
바람직하게는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 사용을 위한 항-CD38 항체는 CD38에 특이적인 항체이다. 더 바람직하게는, 항-CD38 항체는 CD38에 특이적으로 결합하고 항체-분비 세포를 고갈시키는 항체 또는 항체 단편, 예컨대 단일클론 항체이다. 그러한 항체는 임의의 유형의 것일 수 있으며, 예를 들어 뮤린 항체, 래트 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "인간 항체" 또는 "인간 항체 단편"은 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 기원의 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는 항체 및 항체 단편이다. 이러한 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 그러한 서열로부터 유래된다. 인간 기원은 인간 생식세포계열 서열, 또는 인간 생식세포계열 서열의 돌연변이된 버전, 또는 예를 들어 문헌[Knappik et al., (2000) J MolBiol 296:57-86]에 기재된 바와 같은 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래되는 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하는 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 인간 항체는, 예를 들어 합성 라이브러리로부터 또는 유전자도입 마우스(예를 들어, 제노마우스(Xenomouse))로부터 단리될 수 있다. 항체 또는 항체 단편은 그러한 항체가 물리적으로 유래되거나, 단리되거나, 제조되는 종과 관계없이 그의 서열이 인간 서열인 경우 인간 항체 또는 인간 항체 단편이다.
면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어 CDR의 구조 및 위치는 잘 알려진 넘버링 체계, 예를 들어 카바트(Kabat) 넘버링 체계, 초티아(Chothia) 넘버링 체계, 또는 카바트와 초티아의 조합을 사용하여 정의될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al.]; 문헌[Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948)]; 문헌[Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services]; 문헌[Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 문헌[Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883]; 및 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) J. Mol. Biol. 273:927-948] 참조).
본 명세서에서, "인간화 항체" 또는 "인간화 항체 단편"은 인간 기원의 서열로부터 유래되는 불변 항체 영역을 가지며, 가변 항체 영역 또는 이의 부분 또는 단지 CDR만이 또 다른 종으로부터 유래되는 항체 분자로서 정의된다. 예를 들어, 인간화 항체는 CDR-그래프트될 수 있으며, 여기서 가변 도메인의 CDR은 비인간 기원으로부터 유래되며, 한편 가변 도메인의 하나 이상의 프레임워크는 인간 기원을 가지며, 불변 도메인(존재하는 경우)은 인간 기원을 갖는다.
본 명세서에서, 용어 "키메라 항체" 또는 "키메라 항체 단편"은 하나의 종에서 발견되는 서열로부터 유래되거나 그에 상응하는 불변 항체 영역, 및 또 다른 종으로부터 유래되는 가변 항체 영역을 갖는 항체 분자로서 정의된다. 바람직하게는, 불변 항체 영역은 인간에서 발견되는 서열로부터 유래되거나 그에 상응하고, 가변 항체 영역(예를 들어, VH, VL, CDR 또는 FR 영역)은 비인간 동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼 또는 햄스터에서 발견되는 서열로부터 유래된다.
용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편이 실질적으로 없는 항체 또는 항체 단편을 지칭한다. 게다가, 단리된 항체 또는 항체 단편에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 제공된 항체는 단리된 항체이며, 이는 상이한 특이성을 갖는 항체로부터 분리된 것이다. 단리된 항체는 단일클론 항체일 수 있다. 단리된 항체는 재조합 단일클론 항체일 수 있다. 그러나, 표적의 에피토프, 아이소형(isoform) 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 예를 들어 다른 종(예를 들어, 종 상동체) 유래의 다른 관련 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제조를 지칭한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 특유의 결합 특이성 및 친화성을 갖는 특유의 결합 부위를 나타낸다.
또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이로써"면역글로불린"(Ig)은 부류 IgG, IgM, IgE, IgA, 또는 IgD(또는 이의 임의의 하위부류)에 속하는 단백질로서 정의되며, 모두 통상적으로 알려진 항체 및 이의 기능성 단편을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 면역글로불린 부류는 IgG이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "항체 단편"은 항원과 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 안정화 공간적 분포에 의해) 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 일부분을 지칭한다. 결합 단편의 예에는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화물 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 더욱이, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자로 코딩되기는 하지만, 이들은, 재조합 방법을 사용하여, 이들을 그 안에서 VL 영역과 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자("단일쇄 Fv(scFv)"로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., (1988) Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성하는 단일 단백질 사슬로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 결합될 수 있다. 그러한 단일쇄 항체는 또한 용어 "항체 단편"에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 수득되며, 이들 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성을 위해 스크리닝된다. 항체 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라아바디, v-NAR 및 비스-scFv 내로 도입될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hollinger and Hudson, (2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136] 참조). 항체 단편은 피브로넥틴 III형(Fn3)과 같은 폴리펩티드를 기반으로 하는 스캐폴드 내로 그래프트될 수 있다(피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기재하는 미국 특허 제6,703,199호 참조). 항체 단편은, 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께, 한 쌍의 항원-결합 부위를 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fv 세그먼트(VH-CH1-VH-CH1)를 포함하는 단일쇄 분자 내로 도입될 수 있다(Zapata et al., (1995) Protein Eng. 8:1057-1062; 및 미국 특허 제5,641,870호).
본 발명은 개시된 바와 같은 항-CD38 항체의 치료적 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료적 방법을 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내는 데 필요한 CD38에 특이적인 항체의 양을 지칭한다. 본 발명에 따르면, 치료적 유효량은 자가항체-매개 자가면역 질병 및 상기 AD와 관련된 증상을 치료 및/또는 예방하는 데 필요한 CD38에 특이적인 항체의 양이다. 특정 개체에 대한 유효량은 치료되는 질환, 환자의 전반적인 건강, 투여 방법 경로 및 투여 용량, 및 부작용의 중증도와 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다(Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla.; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, London, UK).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 등은 증상을 경감시키거나, 일시적으로 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 명명된 장애 또는 질환의 증상의 출현을 방지 또는 둔화시키는 것을 의미한다.
'예방하는' 또는 '예방'은 질병 또는 장애를 획득 또는 발생시킬(즉, 질병 유발원(disease-causing agent)에 노출되거나, 질병 발병에 앞서 질병에 취약할 수 있는 대상체에서 발생되지 않은 질병의 임상 증상들 중 적어도 하나를 야기할) 위험의 감소를 지칭한다. "예방"은 질병 또는 그의 증상의 발병을 예방하는 것을 목적으로 하거나 질병 또는 그의 증상의 발병을 지연시키는 방법을 지칭한다.
용어 '예방법(prophylaxis)'은 '예방(prevention)'과 관련되며, 질병의 치료 또는 치유라기보다는 예방하려는 목적을 갖는 조치 또는 절차를 지칭한다. 예방적 조치의 비제한적인 예에는 백신의 투여; 예를 들어 부동으로 인해 혈전증 위험이 있는 입원 환자에 대한 저분자량 헤파린의 투여; 말라리아가 풍토성이거나 말라리아 접촉 위험이 높은 지리적 지역을 방문하기 전 클로로퀸과 같은 항말라리아제의 투여를 포함할 수 있다.
자가항체-매개 AD의 하나 이상의 증상을 "고식(palliating)"시킨다는 것은 자가항체-매개 AD를 갖는 개체 또는 개체 집단에서 하나 이상의 바람직하지 않은 임상 징후의 정도를 완화시키는 것을 의미한다.
"투여되는" 또는 "투여"는 주사가능한 형태, 예컨대 정맥내, 근육내, 진피내 또는 피하 경로, 또는 예를 들어 흡입을 위한 비강 스프레이 또는 에어로졸로서의 또는 섭취가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서의 점막 경로에 의한 약물의 전달을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 투여는 주사가능한 형태에 의해 행해진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체", "이를 필요로 하는 대상체" 등은 자가항체-매개 자가면역 질병의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내고/내거나 자가항체-매개 자가면역 질병으로 진단된 인간 또는 비인간 동물을 의미한다. 바람직하게는, 대상체는 자가항체-매개 자가면역 질병으로 진단된 영장류, 가장 바람직하게는 인간 환자이다.
이와 관련하여 사용되는 바와 같이, "대상체" 또는 "종"은 설치류, 예컨대 마우스 또는 래트, 및 영장류, 예컨대 사이노몰거스 원숭이(마카카 파시쿨라리스(Macacafascicularis)), 벵골 원숭이(마카카 물라타(Macacamulatta)) 또는 인간(호모 사피엔스(Homo sapiens))를 포함한 임의의 포유동물을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체는 영장류, 가장 바람직하게는 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자가항체-매개 자가면역 질병"은 "자가항체-관련 자가면역 질병"을 포함하며, 자가항체의 존재(자가항체 양성)를 특징으로 하는 질병군을 지칭하는데, 여기서는 (i) 질병 및 이의 관련 증상의 발병기전에 대한 자가항체의 인과적 상관관계 및 직접적인 기여가 주어지거나, (ii) 질병 또는 이의 관련 증상의 발병기전에 대한 자가항체의 인과적 상관관계 및 직접적인 기여가 명확하지 않지만 주어질 수 있다. 자가항체-매개 자가면역 질병은 표 1에 열거된 예시적인 질병을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
자가항체-매개 자가면역 질병의 예
자가면역 질병 자가항체(예) 주요 표적 기관(들)
애디슨병 항-스테로이드산생 사이토크롬 P450 효소 21-하이드록실라제 부신
ANCA-관련 혈관염 항-호중구 세포질 항체항-미엘로퍼옥시다제(MPO)
항-프로테이나제 3(PR3)		 혈관계
항인지질 증후군(APS) 항-카르디올리핀항-베타-2-당단백질 혈관계
자가면역 위염 항-H+/K+ ATP아제항-내인성 인자 위
자가면역 용혈성 빈혈 항-적혈구 적혈구
자가면역 간염 항-ASMA, 항-액틴, 항-사이토크롬 P450
ANA		 간
자가면역 근병증 항-SRP, 항-HMGCR, 항-미오신 골격근
자가면역 고환염 항-정자 항체 고환
자가면역 췌장염 항-아밀라제 알파2 췌장
자가면역 갑상선염 항-티로글로불린항-갑상선 퍼옥시다제 갑상선
자가면역 수포성 피부 질병(예를 들어, 수포성 유사천포창) 항-반교소체, 항-디스토닌, 항-XVII형 콜라겐 피부,
점막
셀리악병 항-트랜스글루타미나제 소장
만성 면역 다발성 신경병증 항-파라노달 단백질항-뉴로파신-155,
항-콘탁틴-1
항-caspr-1		 말초 신경계
피부근염-다발성근염 항-근육 항원항-아미노아실 tRNA 합성효소
항-핵 항체		 골격근,
피부, 폐, 심장, 관절
후천성 수포성 표피박리증 항-VII형 콜라겐 피부
건조성 각막결막염(또는 건성안 증후군) 항-칼리크레인 13 안구 표면 조직
굿파스처병 항-IV형 콜라겐,항-COL4 폐, 신장
그레이브스병 항-갑상선-자극 호르몬 수용체 갑상선
길랑-바레 증후군 항-GD3, 항-강글리오시드 항체 말초 신경계
하시모토병 항-갑상선 퍼옥시다제 항체(항-TPO) 갑상선
특발성 간질성 폐렴 여러 개 폐
특발성 막성 사구체신염(IMN)(또는 원발성 막성 신경병증) 항-PLA2R, 항-THSD7A 신장
특발성 혈소판감소성 자반증(ITP) 항-혈소판 당단백질, 항-당단백질 IIb/IIIa
항-당단백질 Ib/IX
항-당단백질 Ia/IIa		 혈소판
다발성 경화증 항-KIR4항-미엘린 염기성 단백질(MBP)
항-프로테오리피드 단백질		 중추 신경계
(뇌, 척수)
중증 근무력증 항-아세틸콜린 수용체(항-니코틴 AChR)
항-근육 특이적 키나제
(항-MuSK)
항-LRP4		 골격근
시신경척수염(데빅 증후군) 항-아쿠아포린 4(AQP4) 중추 신경계(CNS)
난소 기능부전 항-HSP90, 항-HSPA5 난소
낙엽상 천포창 항-데스모글레인, 항-Dsg1 피부, 점막
심상성 천포창 항-데스모글레인, 항-Dsg3 피부, 점막
악성 빈혈 항-벽세포 항체 위
원발성 답즙성 간경변(PBC) 항-미토콘트리아 항체 소담관간
원발성 답즙성 간경변 항-2-옥소산 데하이드로게나제 간
류마티스성 관절염 항-IgG항-필라그린
항-피브린		 전신
관절, 폐, 심장 등
쇼그렌 증후군 항-Ro, 항-La, ANA 타액선
전신 홍반성 루푸스(SLE) 여러 개(도 12 참조), 예:항-핵 항체(ANA),
항-dsDNA, 항-Ro, 항-Sm
항-히스톤, 항-뉴클레오솜
항-인지질, 항-카르디올리핀		 전신
피부, 관절, 신장, 뇌, 폐, 심장 등
전신 경화증 항-토포이소머라제 1(ATA), 항-센트로미어(CENP),
항-RNA 폴리머라제 III		 결합 조직
I형 당뇨병 항-인슐린, 항-글루탐산 데카르복실라제,
항-단백질 티로신 포스파타제		 췌도 세포
백반증 항-티로시나제항-티로시나제-관련 단백질-2 멜라닌 세포
자가면역 뇌염 항-N-메틸-D-아스파르테이트-수용체(항-NMDAR) CNS
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 특정 인용된 수치값과 관련하여 사용될 때, 그 값이 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 변동될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약 100"이라는 표현은 99 및 101과 이들 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약동학적 특성" 또는 "PK"는 특정 약물의 투여 후에 어떻게 신체가 흡수 및 분포와 같은 기전을 통해 그러한 약물에 영향을 주는지뿐만 아니라, 체내에서의 약물의 대사 변화, 및 약물의 대사물의 배설의 효과 및 경로를 기술한다. 약물의 약동학적 특성은 투여 경로 및 투여되는 약물의 용량에 의해 영향을 받을 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"은 동물, 더 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 비히클"은 항체 또는 항체 단편과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제 또는 담체를 지칭한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", "갖다" 및 "함유하다" 및 이들 각각의 변형 형태, 예컨대 "포함한다", "포함하는", "갖는다", "갖는", "함유한다" 및 "함유하는"은 언급된 요소 또는 정수 또는 요소들 또는 정수들의 군을 포함하지만, 어떠한 다른 요소 또는 정수 또는 요소들 또는 정수들의 군을 배제하지는 않음을 내포하는 것으로 이해될 것이다.
"MOR202"는 "MOR03087" 또는 "MOR3087"로도 알려진 항-CD38 항체이다. 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. MOR202는 IgG1 Fc 영역을 갖는다.
카바트에 따른 MOR202 HCDR1의 아미노산 서열은 다음과 같다:
SYYMN(서열 번호 1)
카바트에 따른 MOR202 HCDR2의 아미노산 서열은 다음과 같다:
GISGDPSNTYYADSVKG(서열 번호 2)
카바트에 따른 MOR202 HCDR3의 아미노산 서열은 다음과 같다:
DLPLVYTGFAY(서열 번호 3)
카바트에 따른 MOR202 LCDR1의 아미노산 서열은 다음과 같다:
SGDNLRHYYVY(서열 번호 4)
카바트에 따른 MOR202 LCDR2의 아미노산 서열은 다음과 같다:
GDSKRPS(서열 번호 5)
MOR202 LCDR3의 아미노산 서열은 다음과 같다: QTYTGGASL(서열 번호 6)
MOR202 가변 중쇄 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같다:
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(서열 번호 7)
MOR202 가변 경쇄 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같다:
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(서열 번호 8)
MOR202 가변 중쇄 도메인을 인코딩하는 DNA 서열은 다음과 같다:
CAGGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAACCGGGCGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCCTCCGGATTTACCTTTTCTTCTTATTATATGAATTGGGTGCGCCAAGCCCCTGGGAAGGGTCTCGAGTGGGTGAGCGGTATCTCTGGTGATCCTAGCAATACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCACGTGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGATCTTCCTCTTGTTTATACTGGTTTTGCTTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTTAGCTCA(서열 번호 10).
MOR202 가변 경쇄 도메인을 인코딩하는 DNA 서열은 다음과 같다:
GATATCGAACTGACCCAGCCGCCTTCAGTGAGCGTTGCACCAGGTCAGACCGCGCGTATCTCGTGTAGCGGCGATAATCTTCGTCATTATTATGTTTATTGGTACCAGCAGAAACCCGGGCAGGCGCCAGTTCTTGTGATTTATGGTGATTCTAAGCGTCCCTCAGGCATCCCGGAACGCTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCGGCACTCAGGCGGAAGACGAAGCGGATTATTATTGCCAGACTTATACTGGTGGTGCTTCTCTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTTCTTGGCCAG(서열 번호 11).
본 발명
본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 일부 양태에서, 항체는 MOR202이고, 자가항체-매개 AD는 표 1로부터 선택되는 것 중 어느 하나이다. 일 양태에서, 항체는 MOR202이고, 자가항체-매개 AD는 SLE이다. 특정 양태에서, 항체는 MOR202이고, 자가항체-매개 AD는 특발성 막성 사구체신염, 바람직하게는 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염이다.
본 발명은 또한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 방법에 사용되는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 MOR202이고, 자가항체-매개 AD는 표 1로부터 선택되는 것 중 어느 하나이다. 일 양태에서, 상기 방법에 사용되는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 MOR202이고, 자가항체-매개 AD는 SLE이다. 특정 양태에서, 상기 방법에 사용되는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 MOR202이고, 자가항체-매개 AD는 특발성 막성 사구체신염, 바람직하게는 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염이다.
본 발명은 또한 CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물, 및 CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편을 투여하는 단계에 의한 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다.
약제학적 조성물
제약으로서 사용될 때, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 통상적으로 약제학적 조성물로 투여된다. 그러한 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일반적으로, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편의 양은 통상적으로, 치료하고자 하는 질환, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제의 항체 또는 항체 단편, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 감안하여 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위하여 MOR202 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
약제학적으로 허용되는 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물을 향상시키거나 안정화하거나, 조성물의 제조를 용이하게 한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 생리학적으로 적합한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
조성물은 멸균성이고 유체이어야 한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장제, 예를 들어 당류, 폴리알코올, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 또는 젤라틴을 주사용 조성물 중에 포함시킴으로써, 그러한 조성물의 장기간 흡수를 가져올 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계에 알려진 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체 단편에 대해 선택된 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 피하, 척수 또는 기타 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 투여 경로를 포함한다. 비경구 투여는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 나타낼 수 있으며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 안구내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 각피하(subcuticular), 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 뇌내, 병변내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 비경구외 경로, 예컨대 국소, 표피, 피부 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내, 구강내, 질내, 직장내, 설하내, 경피 또는 국소 투여될 수 있다. 더욱이, 항체 또는 항체 단편은 서방성(sustained release) 제형으로서 투여될 수 있는데, 이 경우에는 더 적은 빈도의 투여가 요구된다. 게다가, 예를 들어 흡입기 또는 네뷸라이저의 사용, 및 에어로졸화제와의 제형화에 의해 폐 투여가 또한 사용될 수 있다.
CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 바람직하게는 주사용 조성물로서 제형화된다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항-CD38 항체는 정맥내 투여된다. 기타 다른 양태에서, 본 발명의 항-CD38 항체는 피하, 관절내 또는 척수내 투여된다.
투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉 항체, 항체 단편, 이중특이성 및 다중특이성 분자는, 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 다른 천연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 소정의 물질로 코팅될 수 있다.
주사용 조성물은 통상적으로 당업계에 알려진 주사용 멸균 식염수 또는 인산염 완충 식염수 또는 기타 다른 주사용 담체를 기반으로 한다. 종래대로, 그러한 조성물 내의 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 통상적으로 종종 약 0.05 내지 10 중량%이며, 잔부는 주사용 담체 등인 부 성분이다. 필요한 경우, 조성물은 주사 부위에서의 통증을 덜기 위하여 가용화제 및 국소 마취제, 예컨대 리도카인을 또한 포함할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 AD의 치료에 사용하기 위한 항-CD38 항체를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 추가로 포함한다.
본 발명의 중요한 양태는 ADCC 및 ADCP에 의해 CD38-발현 항체-분비 세포(예를 들어, 형질아세포, 형질 세포)의 사멸을 매개할 수 있는 약제학적 조성물이다.
치료 방법
일 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 특발성 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항-PLA2R 항체 역가를 갖는 환자에서 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항-CD38 항체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 특발성 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항-CD38 항체의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항-CD38 항체의 용도를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항-CD38 항체의 용도를 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방에서의 약제의 제조에 있어서의 MOR202의 용도를 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료 및/또는 예방에서의 약제의 제조에 있어서의 MOR202의 용도를 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 특발성 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방에서의 약제의 제조에 있어서의 MOR202의 용도를 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방에서의 약제의 제조에 있어서의 MOR202의 용도를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 MOR202의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병, 바람직하게는 자가항체-매개 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 특발성 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병, 바람직하게는 자가항체-매개 막성 신경병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병, 바람직하게는 자가항체-매개 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항-CD38 항체 및 또 다른 치료제, 또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항-CD38 항체 및 또 다른 치료제, 또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 특발성 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 항-CD38 항체 및 또 다른 치료제, 또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병, 바람직하게는 자가항체-매개 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 MOR202 및 또 다른 치료제, 또는 MOR202를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 MOR202 및 또 다른 치료제, 또는 MOR202를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 특발성 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 MOR202 및 또 다른 치료제, 또는 MOR202를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 MOR202 및 또 다른 치료제, 또는 MOR202를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
특정 구현예예서, 상기 또 다른 치료제는 자가면역 질병 치료제이다. 특정 구현예예서, 상기 작용제는 면역억제제이며, 스테로이드(예를 들어, 클로베타솔 프로피오네이트, 데속시메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데소니드, 또는 덱사메타손), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉), 세포분열억제제(cytostatic)(예를 들어, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트), 면역억제제에 작용하는 약물(예를 들어, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스) 및 기타 다른 면역억제제를 포함하는 군으로부터 선택된다.
치료 양태의 추가의 방법에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병을 앓고 있는 포유동물의 예방 및/또는 치료의 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것으로 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 항-CD38 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가항체-매개 AD, 바람직하게는 자가항체-매개 막성 신경병증의 치료를 위한 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병을 앓고 있는 포유동물의 예방 및/또는 치료의 방법을 제공하며, 상기 방법은 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편과 함께 또 다른 치료제의 투여를 포함한다. 특정 구현예예서, 상기 다른 치료제는 자가면역 질병 치료제이다. 특정 구현예예서, 상기 작용제는 면역억제제이다.
본 명세서에 기재된 치료 또는 용도의 방법에서, 자가면역 질병은 특히 자가항체-매개 자가면역 질병(예를 들어, SLE, 그레이브스병, 중증 근무력증, 심상성 천포창, 자가면역 뇌염, 특발성 막성 사구체신염, 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염)이다.
특정 양태에서, 본 발명은 대상체에서 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 항-CD38 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 중등도 내지 중증 자가항체-매개 AD를 앓고 있는 대상체의 예방 및/또는 치료의 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것으로 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 AD를 앓고 있는 대상체의 예방 및/또는 치료의 방법을 제공하며, 상기 대상체는, 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제 또는 B 세포 고갈 요법(예를 들어, 리툭시맙 또는 임의의 기타 다른 항-CD20 항체, 또는 항-BAFF 항체를 사용함)을 포함한 기타 다른 면역억제제 요법에 의한 치료에 대해 저항성이 있으며, 상기 방법은 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것으로 본 명세서에 기재된 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병, 바람직하게는 자가항체-매개 막성 신경병증을 갖는 환자에서 예방적 또는 치료적 이익을 달성하기 위하여 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 사용하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 자가항체-매개 자가면역 질병이 매개된 증상을 치료 및/또는 예방하기 위해 항-CD38 항체를 사용하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
또 다른 양태에서, 대상체에서 자가항체-매개 질병 증상의 발병률을 감소시키고/감소시키거나, 자가항체-매개 질병 증상을 개선하고/개선하거나, 자가항체-매개 질병 증상을 억제하고/억제하거나, 자가항체-매개 질병 증상을 고식시키고/고식시키거나, 자가항체-매개 질병의 개시, 발생, 또는 진행을 지연시키기 위한 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 항-CD38 항체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질병과 관련된 상승된 수준의 하나 이상의 자가항체 특이성을 나타내는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 도 12에 열거된 바와 같은 항-핵 또는 항-DNA 자가항체 또는 임의의 기타 다른 SLE 자가항체의 존재에 의해 야기된 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 도 12에 열거된 바와 같은 항-핵 또는 항-DNA 자가항체 또는 임의의 기타 다른 SLE 자가항체의 존재와 관련된 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 항-포스포리파제 A2 수용체(PLA2R) 자가항체의 존재에 의해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 항-포스포리파제 A2 수용체(PLA2R) 자가항체의 존재와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
기타 다른 양태에서, 본 발명은 항-트롬보스폰딘 1형 도메인-함유 7A 자가항체의 존재에 의해 야기된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 항-트롬보스폰딘 1형 도메인-함유 7A 자가항체의 존재와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
기타 다른 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병을 앓고 있는 대상체의 혈청 중 자가항체 역가를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 특발성 막성 사구체신염을 앓고 있는 대상체의 혈청 중 자가항체 역가를 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 방법은 항-CD38 항체를 상승된 수준의 항-PLA2R 및/또는 항-트롬보스폰딘 1형 도메인-함유 7A 자가항체를 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염을 앓고 있는 대상체의 혈청 중 자가항체 역가의 감소(변화)는 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물을 투여한 후에 기저선과 대비하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 또는 적어도 50%이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 개체에서 항-PLA2R 양성 막성 사구체신염과 관련된 단백뇨의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증을 갖는 개체에서 신장 기능의 저하를 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 막성 신경병증을 갖는 개체에서 고콜레스테롤혈증(높은 콜레스테롤)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 하나 이상의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편의 용도를 지칭하며, 상기 항체 또는 항체 단편은 CD38 발현 형질 세포에 결합한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 CD38 발현 세포에 결합하여 그러한 CD38 발현 세포의 고갈을 초래하는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 방법을 지칭한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 CD38 발현 항체-분비 세포에 결합하여 그러한 CD38 발현 항체-분비 세포의 고갈을 초래하면서, 낮은 CD38 발현을 갖는 기타 다른(항체-비분비) 세포, 예컨대 NK 세포 등을 보존하는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 방법을 지칭한다.
특정 바람직한 구현예에서, 본 발명은 CD38 발현 항체-분비 세포에 결합하여 그러한 CD38 발현 항체-분비 세포의 고갈을 초래하면서, NK 세포를 보존하는(즉, 여기서 항체는 NK 세포보다 항체-분비 세포에 대해 상당히 더 높은 특이적 세포 사멸을 나타냄) 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 방법을 지칭한다.
일 구현예에서, 본 발명은 CD38 발현 항체-분비 세포에 결합하여 그러한 CD38 발현 항체-분비 세포의 고갈을 초래하면서, 낮은 CD38 발현을 갖는 기타 다른(항체-비분비) 세포, 예컨대 NK 세포 등을 보존하는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 자가항체-매개 자가면역 질병의 치료를 위한 방법을 지칭하며, 여기서 표준 ADCC 검정에서 결정될 때, 항체-분비 형질 세포의 특이적 세포 사멸은 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%이고, 항체-비분비 NK 세포의 특이적 세포 사멸은 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 또는 15% 미만이다.
CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 유일한 활성제로서 투여될 수 있거나, 기타 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 구체적인 구현예에서, 2개(또는 그 이상)의 작용제의 공동투여(co-administration)는 각각의 상당히 더 낮은 용량이 사용될 수 있게 하며, 그럼으로써 관찰되는 부작용을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편, 또는 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 약제로서 투여된다. 구체적인 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 공동투여에는 2개 이상의 치료제를 동일한 치료 계획(treatment regimen)의 일부로서 환자에게 전달하는 임의의 수단이 포함된다. 2개 이상의 작용제가 단일 제형으로, 즉 단일 약제학적 조성물로서 동시에 투여될 수 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 이들 작용제는 상이한 제형으로 그리고 상이한 시점에 투여될 수 있다.
본 발명의 병용 요법의 요법들(예를 들어, 예방제 또는 치료제)은 대상체에게 병행적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 병용 요법의 요법들(예를 들어, 예방제 또는 치료제)은 또한 주기적으로 투여될 수 있다. 주기 요법은 요법들(예를 들어, 작용제들) 중 하나에 대한 저항성의 발생을 감소시켜 요법들(예를 들어, 작용제들) 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키기 위해, 그리고/또는 요법들의 효능을 개선하기 위해, 일정 기간 동안 제1 요법(예를 들어, 제1 예방제 또는 치료제)의 투여 후에, 일정 기간 동안 제2 요법(예를 들어, 제2 예방제 또는 치료제)의 투여, 및 이러한 순차적 투여의 반복(즉, 순환)을 포함한다.
본 발명의 병용 요법의 요법들(예를 들어, 예방제 또는 치료제)은 대상체에게 병행적으로 투여될 수 있다. 용어 "병행적으로"는 정확하게 동일한 시점에서의 요법들(예를 들어, 예방제들 또는 치료제들)의 투여로 제한되지 않으며, 오히려 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약제학적 조성물이 순서대로 그리고 시간 간격 이내에 대상체에게 투여되어, 본 발명의 항체가 기타 다른 요법(들)과 함께 작용하여 이들이 다른 방식으로 투여된 경우보다 증가된 이익을 제공할 수 있도록 한다.
항체
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 WO2007/042309에 제시된 바와 같은 CD38 특이적 항체의 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함하는 가변 중쇄 영역, 가변 경쇄 영역, 중쇄, 경쇄 및/또는 CDR을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 1의 HCDR1 영역, 서열 번호 2의 HCDR2 영역, 서열 번호 3의 HCDR3 영역, 서열 번호 4의 LCDR1 영역, 서열 번호 5의 LCDR2 영역, 및 서열 번호 6의 LCDR3 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 7의 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 8의 가변 경쇄 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 7의 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 8의 가변 경쇄 영역, 또는 서열 번호 7의 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 8의 가변 경쇄 영역과 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함한다.
서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하는 예시적인 항체 또는 항체 단편은 MOR202로 알려진 인간 항-CD38 항체이다.
일 구현예에서, 본 발명은 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 핵산 서열 또는 복수의 핵산 서열들을 포함하는 핵산 조성물을 지칭하며, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 1의 HCDR1 영역, 서열 번호 2의 HCDR2 영역, 서열 번호 3의 HCDR3 영역, 서열 번호 4의 LCDR1 영역, 서열 번호 5의 LCDR2 영역, 및 서열 번호 6의 LCDR3 영역을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 단리된 단일클론 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 핵산을 지칭하며, 여기서 핵산은 서열 번호 10의 VH 및 서열 번호 11의 VL을 포함한다.
일 구현예에서, 개시된 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 단일클론 항체 또는 항체 단편이다.
일 구현예에서, 개시된 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체이다.
특정 구현예에서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 단리된 항체 또는 항체 단편이다.
또 다른 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 재조합 항체 또는 항체 단편이다.
추가의 구현예에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 재조합 인간 항체 또는 항체 단편이다.
추가의 구현예에서, 상기 재조합 인간 항체 또는 항체 단편은 단리된 재조합 인간 항체 또는 항체 단편이다.
추가의 구현예에서, 상기 재조합 인간 항체 또는 항체 단편 또는 단리된 재조합 인간 항체 또는 항체 단편은 단일클론이다.
일 구현예에서, 개시된 항체 또는 항체 단편은 IgG 동종형을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 상기 항체는 IgG1이다.
일 구현예에서, 상기 항체 단편은 2가 항체 단편이다.
본 발명의 특정 양태에서, 항-CD38 항체는 MOR202이다.
일 구현예에서, 본 발명은 CD38에 특이적인 MOR202 또는 이의 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 지칭한다.
특정 구현예에서, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 CD38에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편이다.
특정 구현예에서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편이다.
특정 구현예에서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 항체 단편이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 CD38 발현 항체-분비 세포를 고갈시키는, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 SLE를 갖는 대상체에서 혈청 자가항체 수준을 감소시키기 위한 예방제 및/또는 치료제를 제공하며, 상기 작용제는 활성 성분으로서 항-CD38 항체를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 aMN을 갖는 대상체에서 혈청 자가항체 수준을 감소시키기 위한 예방제 및/또는 치료제를 제공하며, 상기 작용제는 활성 성분으로서 항-CD38 항체를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 aMN을 갖는 대상체에서 혈청 항-PLA2R 자가항체 수준을 감소시키기 위한 예방제 및/또는 치료제를 제공하며, 상기 작용제는 활성 성분으로서 항-CD38 항체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 aMN을 갖는 대상체의 신장에 침착된 항-PLA2R 자가항체를 감소시키기 위한 예방제 및/또는 치료제를 제공하며, 상기 작용제는 활성 성분으로서 항-CD38 항체를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 aMN을 갖는 대상체에서 단백뇨를 감소시키기 위한 예방제 및/또는 치료제를 제공하며, 상기 작용제는 활성 성분으로서 항-CD38 항체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 aMN을 갖는 대상체에서 고지질혈증(예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 높은 콜레스테롤)을 감소시키기 위한 예방제 및/또는 치료제를 제공하며, 상기 작용제는 활성 성분으로서 항-CD38 항체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 aMN을 갖는 대상체에서 CKD-EPI 식에 기초한 사구체 여과율(eGFR)로 표시되는 신장 기능을 회복, 개선 또는 정상화하기 위한 예방제 및/또는 치료제를 제공하며, 상기 작용제는 활성 성분으로서 항-CD38 항체를 포함한다.
실시예
하기 실시예에 사용되는 예시적인 CD38에 특이적인 항체는 인간 항체 MOR202이다.
실시예 1: 백신 항원으로서 파상풍 톡소이드에 대한 기존 항체 역가에 미치는 MOR202의 유효성.
기존 항체 역가에 대한 MOR202 치료의 영향을 평가하기 위하여, 본 발명자들은 MOR202 투여 후에 규정된 시점에 대상체로부터 수집된 인간 혈청 중의 항-파상풍 톡소이드 역가를 결정하였다.
1.1. 연구 설계
하기 생물분석 평가는 재발성/불응성(relapsed/refractory) 다발성 골수종을 갖는 성인 대상체에서 인간 항-CD38 항체 MOR03087의 안전성 및 예비 효능을 특성화하기 위한 오픈-라벨, 다시설, 용량-점증 임상 연구의 일부이다. 본 실험의 목적은 단일클론 항-CD38 항체(MOR03087 = MOR202)가 기존 항체 역가를 감소시키는 데 효과적임을 입증하기 위한, 본 연구 동안 획득된 인간 혈청 샘플 중에서의 항-파상풍 톡소이드(항-TT) IgG 항체 역가의 정량적 결정이었다. 인간 혈청 샘플을 ELISA에 의해 항-파상풍 톡소이드(항-TT) IgG 수준에 대해 분석하였다(표 4).
1.2. 정량적 ELISA에 의한 항-파상풍 톡소이드 IgG의 결정
혈청 샘플을 분석 시까지 -75 ± 15℃에서 저장하였다. 샘플 중의 항-파상풍 톡소이드 IgG의 결정을 위하여, 구매가능한 면역검정 키트(VaccZymeTM, Binding Site, 제품 코드 MK010)를 사용하였다. 이 검정은 샘플 분석 전에 생물분석 시험 현장에서 허가를 받았으며, 모든 측정은 제조업자의 권장사항에 따라 수행하였다. 배치(batch) 특이적 목표값 및 목표 범위를 갖는 2개의 품질 제어(QC) 샘플이 키트와 함께 제공되었다. QC 목표값(고 QC/저 QC)은 다음과 같다: 1.31/0.22 IU/mL(배치 1), 1.32/0.23 IU/mL(배치 2), 1.39/0.25 IU/mL(배치 3), 1.3/0.25 IU/mL(배치 4), 1.27/0.28 IU/mL(배치 5). 품질적격성 실시(qualifying run) 동안, 3개의 추가의 농도 수준을 품질적격성 실시의 결과에 따라 평가하였다: ULOQ(7 IU/mL), LLOQ(0.01 IU/mL), HQC(2.8 내지 3.5 IU/mL)(ULOQ: 정량 상한, LLOQ: 정량 하한, HQC: 고품질 제어). 보정 표준 샘플이 즉시 사용가능한 키트와 함께 제공되었다. 한 세트의 보정 표준물은 하기로 구성되었다: 0.01, 0.03, 0.09, 0.26, 0.78, 2.33, 7 IU/mL.
1.2.1. 측정 성능
샘플을, 검정 키트 내에 제공된 그대로의 한 세트의 보정 표준 샘플 및 두 세트의 QC 샘플과 함께 실시(1회 실시 = 1개의 96웰 플레이트)에서 2회 반복하여 분석하였다. 샘플 후처리(work up)는 항-TT IgG ELISA의 수행을 위해 반드시 필요한 것은 아니다. 샘플을 샘플 희석제로 희석(최소한으로 필요한 희석 1:101)한 후에 측정하였다.
1.2.2. 시험 원리
VaccZyme™ 항-파상풍 톡소이드 IgG 효소 면역검정 키트는 2-단계 효소-결합 면역흡착 검정이다. 8개의 웰 스트립으로 분할된 12개의 웰을 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani)로부터의 파상풍 톡소이드로 코팅한다. 보정군, 대조군, 및 희석된 혈청 샘플을 웰에 첨가하고, 파상풍 톡소이드 항원을 인식하는 항체가 첫 번째 인큐베이션 동안 결합한다. 웰을 세척하여 모든 비결합 단백질을 제거한 후에, 정제된 퍼옥시다제-라벨링된 토끼 항-인간 IgG(감마-사슬 특이적) 접합체를 첨가한다. 이 접합체는 포획된 인간 항체에 결합하고, 과량의 비결합 접합체를 추가의 세척 단계에 의해 제거한다. 결합된 접합체는 청색 반응 생성물을 제공하는 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘(TMB) 기질을 사용하여 시각화되며, 이의 강도는 샘플 중의 항체의 농도에 비례한다. 인산을 각각의 웰에 첨가하여 반응을 정지시킨다. 이는 450 nm에서 판독되는 황색 종점 색상을 생성한다.
1.2.3. 데이터 평가
마이크로플레이트 판독기로부터의 출력의 데이터 정리를 4-파라미터 로지스틱을 사용하여, TECAN Austria GmbH로부터의 MagellanTM 소프트웨어 버전 6.6을 사용하여 수행하였다. 품질 제어 및 연구 샘플의 광학 밀도는 표준 곡선을 사용하여 농도(IU/mL)로 변환시켰다. 외삽을 수행하여(외삽 인자 1.1), 정량 상한 및 정량 하한에 가까운 농도를 계산할 수 있었다. 모든 측정 및 계산된 농도 데이터는 3개의 유효 숫자로 기록한다.
1.2.4. 결과
인간 혈청 샘플을 22회의 검정 실시로 분석하였다. 검정간 정확도 및 정밀도 데이터를 22회의 허용 실시에서 보정 표준 샘플로부터 평가하였다. 정확도(편향(bias)으로 표현됨) 및 정밀도(변동 계수로 표현됨; CV) 데이터가 표 2에 나타나 있다.
보정 표준물에 대한 정확도 및 정밀도
　 STD 0.0100 IU/mL STD 0.0300 IU/mL STD 0.0900 IU/mL STD
0.260 IU/mL		 STD
0.780 IU/mL		 STD
2.33 IU/mL		 STD
7.00 IU/mL
목표(IU/mL) 0.0100 0.0300 0.0900 0.260 0.780 2.33 7.00
카운트 21a 22 22 22 22 22 22
평균(IU/mL) 0.00922 0.0295 0.0904 0.265 0.776 2.33 7.01
SD(IU/mL) 0.00338 0.00177 0.00438 0.00726 0.0117 0.0130 0.0146
CV(%) 36.6 6.01 4.84 2.74 1.51 0.556 0.208
편향(%) -7.76 -1.55 0.449 1.81 -0.456 0.0581 0.132
검정간 정확도 및 정밀도 데이터를 22회의 허용 실시에서 최대 22개 세트의 QC 샘플로부터 평가하였다. 정확도(편향으로 표현됨) 및 정밀도(변동 계수로 표현됨; CV) 데이터가 표 3에 나타나 있다.
품질 제어 샘플에 대한 정확도 및 정밀도
QC
0.220		 QC
0.230		 QC
0.250		 QC
0.280		 QC
1.27		 QC
1.30		 QC
1.31		 QC
1.32		 QC
1.39
목표(IU/mL) 0.220 0.230 0.250 0.280 1.27 1.30 1.31 1.32 1.39
카운트 4 6 12 22 22 8 4 6 4
평균(IU/mL) 0.246 0.244 0.259 0.266 1.17 1.32 1.32 1.35 1.43
SD(IU/mL) 0.00428 0.00600 0.00816 0.0150 0.0832 0.0581 0.0143 0.0673 0.0331
CV(%) 1.74 2.46 3.16 5.66 7.09 4.42 1.08 5.00 2.31
편향(%) 11.8 5.92 3.48 -5.17 -7.63 1.22 0.931 1.93 3.01
기저선, 및 "주기 1, 15일째" 또는 "주기 2, 15일째" 데이터 포인트 중 적어도 하나가 입수가능한 74명의 대상체로부터의 혈청 샘플의 항-TT 농도(IU/mL)가 표 4에 나타나 있다. 임상 연구 동안 공동투약(co-medication)(예컨대, IVIG 투여 또는 부스트 백신화)을 제공받은 대상체는 이 분석에 포함시키지 않았는데, 이들 공동투약 인자는 편향된 결과를 초래하기 때문이다.
MOR202 투여 후 인간 혈청 샘플 중의 항-TT 항체 농도
대상체 공칭 최종
농도
[IU/mL] 		%CV 변화
[%] 		도면
10002 기저선 0.045 4.9
10002 주기 1, 15일째 0.028 1.4 -37.8% 5
10002 주기 2, 15일째 0.035 0.0 -22.2% 6
10004 기저선 0.977 8.1
10004 주기 1, 15일째 0.848 6.2 -13.2% 5
10004 주기 2, 15일째 0.854 5.8 -12.6% 6
10005 기저선 0.029 0.0
10005 주기 1, 15일째 0.034 0.0 17.2% 5
11001 기저선 0.439 3.4
11001 주기 1, 15일째 0.304 2.2 -30.8% 5
11001 주기 2, 15일째 0.332 0.3 -24.4% 6
11002 기저선 0.171 5.0
11002 주기 1, 15일째 0.176 0.7 2.9% 5
11003 기저선 1.200 3.0
11003 주기 1, 15일째 0.922 10.9 -23.2% 5
11004 기저선 0.114 1.2
11004 주기 1, 15일째 0.115 0.0 0.9% 5
11006 기저선 0.965 6.9
11006 주기 1, 15일째 0.764 6.9 -20.8% 5
11006 주기 2, 15일째 0.572 6.4 -40.7% 6
11008 기저선 0.346 0.1
11008 주기 1, 15일째 0.207 0.9 -40.2% 5
11008 주기 2, 15일째 0.097 6.0 -72.0% 6
11010 기저선 0.192 0.8
11010 주기 1, 15일째 0.091 1.4 -52.6% 5
11010 주기 2, 15일째 0.035 1.2 -81.8% 6
11011 기저선 0.548 0.8
11011 주기 1, 15일째 0.211 2.6 -61.5% 5
11011 주기 2, 15일째 0.165 4.1 -69.9% 6
11012 기저선 0.258 2.1
11012 주기 1, 15일째 0.060 6.2 -76.7% 5
11013 기저선 0.091 21.7
11013 주기 2, 15일째 0.070 14.6 -23.1% 6
11016 기저선 0.088 16.1
11016 주기 1, 15일째 0.055 8.7 -37.5% 5
11016 주기 2, 15일째 0.047 2.1 -46.6% 6
11017 기저선 0.217 3.1
11017 주기 1, 15일째 0.154 6.0 -29.0% 5
11017 주기 2, 15일째 0.123 7.6 -43.3% 6
11018 기저선 2.960 1.7
11018 주기 1, 15일째 4.680 0.2 58.1% 5
11018 주기 2, 15일째 3.940 2.2 33.1% 6
12001 기저선 3.490 11.0
12001 주기 1, 15일째 1.630 3.8 -53.3% 5
12002 기저선 0.082 1.7
12002 주기 1, 15일째 0.055 0.0 -32.9% 5
12002 주기 2, 15일째 0.062 4.3 -24.4% 6
12007 기저선 0.936 4.2
12007 주기 1, 15일째 0.873 0.5 -6.7% 5
12007 주기 2, 15일째 0.638 3.1 -31.8% 6
12008 기저선 0.491 1.4
12008 주기 1, 15일째 0.348 2.8 -29.1% 5
12011 기저선 0.019 24.1
12011 주기 1, 15일째 0.012 4.6 -36.8% 5
12011 주기 2, 15일째 0.009 24.6 -52.6% 6
12012 기저선 0.080 1.2
12012 주기 1, 15일째 0.071 0.7 -11.3% 5
12012 주기 2, 15일째 0.065 0.0 -18.8% 6
12013 기저선 0.217 1.6
12013 주기 1, 15일째 0.140 1.7 -35.5% 5
12013 주기 2, 15일째 0.135 5.2 -37.8% 6
12014 기저선 0.094 0.0
12014 주기 1, 15일째 0.097 0.5 3.2% 5
12015 기저선 0.125 1.3
12015 주기 1, 15일째 0.129 2.5 3.2% 5
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30001 기저선 0.095 0.5
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30004 기저선 0.102 1.7
30004 주기 1, 15일째 0.088 3.5 -13.7% 5
30004 주기 2, 15일째 0.089 0.3 -12.7% 6
항-TT 항체 역가에 대한 MOR202의 영향을 결정하기 위하여, 0일째(MOR202 치료 전, 이는 표 4에 "기저선"으로 표시됨), MOR202 투여 후 15일째(주기 1) 및 43일째(= 주기 2, 15일째)에 획득된 혈청 샘플을 분석하였다. MOR202 치료 후, 주기 1의 15일째에, 대상체의 대부분은 0일째에서의 기저선과 대비하여 항-TT 항체 역가의 상당한 감소를 나타내었다. 주기 1의 15일째(이는 "주기 1, 15일째"로 표시됨)에 획득된 샘플과 대비하여 0일째에 획득된 "기저선" 샘플의 항-TT 농도의 % 변화가 도 5에 나타나 있다. 주기 2의 15일째(이는 "주기 2, 15일째"로 표시됨)에 획득된 샘플과 대비하여 0일째에 획득된 "기저선" 샘플의 항-TT 농도의 % 변화가 도 6에 나타나 있다. MOR202 치료된 대상체의 대부분에서, 항-TT 항체 역가는 추가로 감소되었는데(즉, 주기 1, 15일째부터 주기 2, 15일째까지 더 높은 백분율 변화), 이는 항체 역가에 대한 MOR202의 장기간 효과를 시사한다.
요약하면, 이들 데이터는 MOR202가 혈청 항체 역가의 감소에 효과적임을 입증한다. 따라서, 항-CD38 항체(예를 들어, MOR202)를 사용한 자가항체-매개 AD의 효과적인 치료 및/또는 예방은 매우 타당한 것으로 보인다.
실시예 2: M-단백질 수준의 결정
2.1. 연구 설계
(실시예 1의 시험에 등록된) 다발성 골수종 환자의 혈청 샘플 중의 M-단백질 수준을 모세관 전기영동(CE) 검정, 구체적으로는 혈청 단백질 전기영동(SPEP) 및 요단백 전기영동(UPEP)에 의해 정량적으로 결정하였다.
2.2. 모세관 전기영동 - 시험 원리
하전된 분자들을 알칼리성 완충액 중에서 특정 pH에서 그들의 전기영동 이동도에 의해 분리한다. 분리는 전해질 pH 및 전기삼투 유동에 따라 일어난다. 각각의 샘플을 희석 완충액 중에 희석시키고, 모세관을 분리 완충액으로 충전하고; 이어서, 샘플을 흡인에 의해 모세관의 애노드 단부 내로 주입한다. 이후에, 고전압 단백질 분리가 이어진다. 후속으로, 상이한 단백질 분획들의 직접 검출 및 정량화를 모세관의 캐소드 단부에서 특정 파장에서 수행한다.
M-단백질 수준의 평가를 위한 추가의 검정은 면역고정 전기영동(IFE), 무혈청 경쇄(sFLC) 검정 및 총 단백질 결정을 포함하지만 이로 한정되지 않는다(KerenDF and Schroeder L, ClinChem Lab Med. 2016 Jun 1;54(6):947-61). 또한, WO/2017/149122에 기재된 바와 같은 IFE-기반 REFELX 검정이 수행될 수 있다.
2.3 결과:
도 7은 MOR202 치료 후에 다발성 골수종 환자에서 M-단백질 수준의 백분율[%]로서 주어진 변화를 나타낸다.
M-단백질을 감소시키는 데 있어서의 MOR202의 효과는 간접적으로 M-단백질 생성 악성 형질 세포의 파괴 및 고갈을 나타낸다. 도 5 및 도 6에 나타낸 실시예 1의 결과에 더하여, MOR202 투여 후의 M-단백질의 감소(도 7 내지 도 9)는 MOR202가 항체 역가를 감소시키는 데 효과적이라는 추가의 증거를 제공한다.
실시예 3: 자연 살해(NK) 세포에 의해 매개된 ADCC의 평가
3.1 실험 셋업
(i) CD38 고발현 다발성 골수종 세포주(NCI-H929) 및 (ii) CD38 저발현 인간 NK 세포에 대한 자연 살해 세포에 의해 매개된 MOR202, 다라투무맙 및 이사툭시맙(SAR650984)의 특이적 사멸 효과를 시험하기 위하여, ADCC 검정을 수행하였다. NK 세포를 MACS(MiltenyiBiotec, 카탈로그 번호: 130-092-657)에 의해 인간 혈액으로부터 정제하였다. NK 세포 순도를 CD3/CD16+CD56/CD45 TritestTM(Becton Dickinson, 카탈로그 번호: 342411)를 사용하여 FACS에 의해 평가하였다. NCI-H929 표적 세포를 37℃에서 2 내지 4시간 동안 3:1의 이펙터:표적 세포 비 및 규정된 농도에서 각각의 항체와 함께 인큐베이션하였다. NK 표적 세포를 단지 각각의 항체와 함께 37℃에서 2 내지 4시간 동안 인큐베이션하였으며, NK 세포의 경우, NK 세포 셋업, 표적 및 이펙터 세포는 동일하다. 세포독성을 결정하기 위하여, 인큐베이션 후에 프로피듐 요오다이드(PI)를 세포 샘플에 첨가하고, 죽은 세포 내로의 PI 흡수를 유세포측정법에 의해 즉시 평가하였다.
3.2 결과
NCI-929 및 NK 세포 상에서의 MOR202, 다라투무맙 및 이사툭시맙에 대한 특이적 세포 사멸[%]의 결과가 도 10에 나타나 있다.
실시예 4: 항-PLA2R 양성 막성 신경병증(aMN)을 갖는 대상체에서의 MOR202의 안전성 및 효능의 평가
4.1 연구 설계
이 연구의 목적은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증(aMN)을 갖는 환자에서 인간 항-CD38 항체 MOR202의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하는 것과 혈청 항-PLA2R 항체 수준에 대한 MOR202의 효과를 평가하는 것이다.
MOR202 투여는 다발성 골수종(MM)에서의 실시예 1의 임상 연구의 결과뿐만 아니라 PK/PD 모델링 접근법에 기초한다. 이때, MOR202를 주기 1, 4일째에서의 로딩 용량을 포함하여, 주 1회(QW) 또는 매 2주마다(Q2W) 0.1 내지 16 mg/kg i.v.로의 용량 점증 계획으로 투여하였다. MOR202를 단제(단제요법)로서 또는 DEX, POM/DEX 또는 LEN/DEX와 병용하여 적용하였다. 전체 치료 지속시간은 최대 3년까지의 연속 치료에 대한 임상 반응에 기초하였다. 그러한 결과와 함께, MM 대상체와 aMN 대상체 사이의 상이한 표적 발현율을 고려하여, 집단 기반 PK/PD 모델을 확립하였다. 이 모델을 사용하여 이 연구에서 예상되는 바와 같이 약물 노출을 시뮬레이션하였으며(즉, 16 mg/kg의 투여: 4 x QW 이후에 5 x Q4W), 결과를 동일한 치료 기간을 고려하여 실시예 1의 연구의 데이터와 대비하였다. 4일째에서의 로딩 용량을 포함하여 16 mg/kg QW로 실시예 1의 연구에서 6명의 환자에게 적어도 24주 동안 투여하였다. 이는, 유사한 최대 혈청 농도에 대해 현재 연구에서 예상된 용량 및 투여 계획과 대비하여, MOR202 노출에서 2.4배 과량으로 이어져야 한다. 이 시험의 목적은 처음으로 면역억제 요법에 적격한 항-PLA2R 양성 막성 신경병증(aMN)을 갖거나, 리툭시맙(항-CD20) 요법을 포함한 면역억제 요법(IST)에 대한 반응에 실패한 환자에서 인간 항-CD38 항체 MOR202의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
실시예 5: M-PLACE: MOR202(NCT04145440)에 의한 aMN 환자의 2개의 코호트의 치료를 위한 Ib/IIa상 다시설 오픈-라벨 연구
30명의 참가자가 등록된 것으로 추정된, 항-PLA2R 항체 양성 막성 신경병증(aMN)에서 인간 항-CD38 항체 MOR202의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 Ib/IIa상, 오픈-라벨, 다시설 임상 시험을 개시하였으며, 미국 및 유럽의 6곳의 장소에서 적어도 14개의 시설에서 모집 중이다. ClinicalTrials.gov 식별자(NCT 번호): NCT04145440.
5.1. 연구 설계
이 연구의 목적은 항-PLA2R 양성 막성 신경병증(aMN)을 갖는 환자에서 인간 항-CD38 항체 MOR202의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하는 것과 혈청 항-PLA2R 항체 수준에 대한 MOR202의 효과를 평가하는 것이다.
주요 치료 근거는 항-CD38 항체 MOR202에 의해 자가항체 생성 형질 세포의 표적화된 고갈을 통한 막성 신경병증(MN) 질병 특이적 항-PLA2R 항체의 감소이다.
치료하려는 환자 집단은 항-PLA2R 항체에 대해 양성인 생검-입증 MN을 갖는 성인 대상체를 포함한다. 연구에 적격한 연령: 18 내지 80세(성인, 고령 성인). 모든 성별이 연구에 적격하다.
주요 선정 기준:
* 요단백 대 크레아티닌 비 ≥ 3.0 g/g(24시간 소변 수집으로부터 평가될 때)
* 추정 사구체 여과율 ≥ 50 mL/분/1.73 m2 또는 >30 및 <50 mL/분/1.73 m2, 및 스크리닝의 시작 이전 최근 6개월 이내에 획득된 신장 생검에 대한 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축증 점수 = 25% 미만.
* 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제에 의한 지지적 치료(supportive treatment)에 대해 스크리닝 이전에 적어도 4주 동안 안정한 용량에 도달하였음.
* 수축기 BP ≤ 150 mmHg 및 확장기 BP ≤ 100 mmHg
* 사전동의서 서명 날짜 이전 최근 3년 이내에 폐렴구균에 대해 백신화됨(대상체는 이 기준을 충족시키기 위해 스크리닝 동안 백신화될 수 있음; MOR202의 최초 투여와의 간격은 적어도 14일이어야 함).
* 코호트 1a(새로 진단된 환자): Euroimmun ELISA에 의해 스크리닝 시에 결정된 혈청 항-PLA2R 항체 ≥ 150.0 반응 단위(RU)/mL.
* 코호트 1b, 재발 대상체: 연구자의 판단에 따라 완전한 면역학적 및/또는 임상 관해를 가졌어야 하며, Euroimmun ELISA에 의해 스크리닝 시에 결정된 혈청 항-PLA2R 항체 ≥ 50.0 RU/mL임.
* 코호트 2: 이전 요법의 실패, 즉 대상체는 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트-모페틸, ACTH 또는 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드), 또는 리툭시맙을 함유하는 승인된 IST 동안 또는 그의 완료 후에 연구자의 판단에 따라 완전한 면역학적 및/또는 임상 관해를 결코 달성하지 못하였음. Euroimmun ELISA에 의해 스크리닝 시에 결정된 혈청 항-PLA2R 항체 ≥ 20.0 RU/mL.
주요 제외 기준:
* 헤모글로빈 < 90 g/L.
* 혈소판감소증: 혈소판 수 < 100.0 x 109개/L.
* 호중구감소증: 호중구 수 < 1.5 x 109개/L.
* 백혈구감소증: 백혈구 수 < 3.0 x 109개/L.
* 저감마글로불린혈증: 혈청 면역글로불린 ≤ 5.0 g/L.
* MN의 2차적 원인(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 투약물, 악성종양)
* MN 이외의 동반 신장 질병(예를 들어, 당뇨병성 신장 질병, 루푸스 신장염, IgA 신장병증).
코호트 1은 단백뇨(> 5 g/24시간) 및 IST에 적격한 항-PLA2R 항체의 높고 안정한 혈청 역가(≥ 150.00　반응 단위(RU)/mL, EuroImmun ELISA)와 같은 불리한 예후 특징과 함께, 스크리닝 시에 ACEI/ARB에 의한 지지적 케어 치료에 대해 안정한 대략 20명의 aMN 환자, 또는 적어도 6개월 동안 20 RU/mL 미만의 혈청 항-PLA2R 항체 역가를 포함한 완전 또는 부분 단백뇨 반응 후에 재발한 대상체를 포함한다. 대상체는 새로 진단될 수 있거나(코호트 1a) 또는 이전 단백뇨 및 IST에 대한 면역학적 반응 후에 재발한 것일 수 있다(코호트 1b).
코호트 2는 최근의 이전 요법에 면역학적으로 반응하지 않았으며, 이에 따라 불응성으로 간주되는, 2차 또는 3차 IST를 필요로 하는 대략 10명의 aMN 환자를 포함한다.
이전 요법의 실패, 즉 대상체는 요법의 시작 후 적어도 6개월 후에 결정될 때, CSA, 타크롤리무스, MMF, ACTH 또는 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드), 또는 리툭시맙을 함유하는 승인된 IST 동안 또는 그의 완료 후에 20 RU/mL 미만까지 혈청 항-PLA2R 항체 역가의 감소를 결코 달성하지 못하였다.
코호트 1 및 코호트 2 둘 모두에 대한 제외 기준은 활동성 감염, MN의 2차적 원인(예를 들어, SLE, 투약물, 악성종양), 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병, 임신 또는 수유, 본 연구 약물 및 그의 부형제에 대해 알려져 있거나 의심되는 과민증이다.
2개의 코호트의 MOR202 단제요법 치료는 24주 치료기를 거친 후에, 28주 관찰 추적기로 진행된다(도 11).
5.2. MOR202(MOR03087)의 투여
MOR202는 라벨링된 유리 바이알 내에서의 재구성을 위하여 동결건조된 분말로 공급된다. MOR202는 사용 시까지 2 내지 8℃에서 저장되어야 한다. 약물 준비를 위하여, 각각의 바이알은 4.8 mL의 주사용수(WFI)로 재구성되어야 한다. 재구성 후에, 각각의 바이알은 5 mL(65 mg/mL)의 추출가능한 부피로 325 mg의 MOR202(MOR03087)를 수용한다. 이는 주입을 위하여 250 mL의 0.9% 염화나트륨 용액 중에 희석될 것이다.
모든 대상체는 6회의 28일 치료 주기에 분포되어 24주 동안 치료될 것이다. 총 9회 용량의 MOR202가 하기 치료 일들에 투여될 것이다: 주기 1의 1, 8, 15 및 22일째, 및 주기 2 내지 6의 1일째(도 11). 최초의 치료 주기에서, MOR202는 주 1회 16 mg/kg(즉, 주기 1에 대해 총 4회 용량)으로 투여될 것이다. 치료 주기 2 내지 6에서, MOR202는 각각의 주기의 첫째 날에 매 4주마다 1회 16 mg/kg으로 투여될 것이다(즉, C2D1, C3D1, …; 주기 2 내지 6에 대해 총 5회 용량).
최초의 MOR202 i.v. 주입은 느리게 진행될 것이다(대략 90분, 약 3 mL/분). 주입 반응이 일어나지 않으면, 후속 주입에서 주입 시간이 1시간 또는 그보다 짧은 시간으로 단축될 수 있지만, 표 5에 개략적으로 설명된 단축 단계로 제한될 수 있다. 주입 시간은 30분보다 더 짧아서는 안 된다. 주입 관련 반응(IRR)의 예방으로서 항히스타민제 및 해열성 약물(예를 들어, 파라세타몰/아세트아미노펜)에 의한 대상체의 전투약(premedication)이 권장된다. MOR202 주입의 시작 전에 대략 30분 동안 i.v. 덱사메타손(또는 i.v. 투여되는 등가의 글루코코르티코이드)과의 IRR의 예방을 위한 공동투약이 표 5에 개략적으로 설명된 바와 같이 처음 3회 적용에 대해 필수적이다.
MOR202 주입 가이드라인
MOR202 주입 순번 1 2 3 4번째 및 이후 계속
최소 주입 시간 90분 60분 30분 30분
최대 주입 속도 3 mL/min 4.5 mL/min 9 mL/min 9 mL/min
덱사메타손 i.v. 용량 16 mg 16 mg 8 mg 필수적이지 않음
5.3. 안전성, 면역원성 및 약동학적 특성의 평가
안전성은 신체 검사, 바이탈 사인, 산소 포화도, 심전도, 혈액학적 및 생화학적 검사, 유해 사건 및 면역원성의 관점에서 평가될 것이다. 유해 사건은 NCI CTCAE, 버전 4.03에 따라 등급이 매겨질 것이다. 면역원성 및 약동학적 특성을 모니터링하기 위하여, 항-MOR202 항체(항-약물 항체)의 존재 및 MOR202의 혈청 농도가, 각각 선택된 시점에, 본 연구의 과정 동안 평가될 것이다.
5.4. 효능 평가
주요 효능 평가는 하기를 포함한다: (i) MOR202 요법 전에, 동안에, 그리고 후에 면역학적 반응의 과정을 추적하기 위하여, ELISA에 의해 측정된 혈청 항-PLA2R 항체 수준. (ii) MOR202 요법 동안에 그리고 후에 측정된, 24시간 소변/단회뇨(24h urine/spot urine)로부터 UPCR에 기초한 단백뇨. (iii) CKD-EPI 식에 기초하여 추정 사구체 여과율(eGFR)에 의해 MOR202 요법 전에, 동안에, 그리고 후에 결정된 신장 기능. (iv) 24시간 소변으로부터 결정된 소변 나트륨 배설량.
5.5. 바이오마커
선택된 시점에서의 항-PLA2R 항체의 존재 및 역가(즉, 항-PLA2R 항체 역가의 속도론적 특성)가 본 연구 과정 동안 모든 대상체에 대해 결정될 것이다. 선택적으로, 선택된 시점에서의 추가의 자가항체 역가(예를 들어, 항- 트롬보스폰딘 1형 도메인-함유 7A, 항-THSD7A), 항-파상풍 톡소이드 및/또는 항-EBV 항체가 모니터링될 수 있다. 총 IgG, IgA 및 IgM의 혈청 농도가 ELISA에 의해 평가될 수 있다. 선택된 시점에서의 정량적인 NK 세포, B 세포, T 세포(조절성 T 세포를 포함함), 형질아세포, 형질 세포의 수가 말초 혈액 유세포측정법 또는 ELISPOT 검정에 의해 결정될 수 있다.
5.6. KDQOL-36
MOR202로 치료된 자가면역 막성 신경병증을 갖는 환자에서 기저선으로부터의 점수 변화로서 규정된 삶의 질(QoL)의 평가를 위하여 KDQOL-36™(Kidney Disease Quality of Life) 조사가 사용된다.
실시예 6: 항-PLA2R 항체 수준의 결정
인간 혈청 샘플 중의 항-포스포리파제 A2 수용체(PLA2R) 항체 수준이 제조업자의 설명서에 따라 단일특이성 ELISA(단일 항원에 의한 효소 면역검정, Euroimmune, 오더 번호 EA 1254-G)에 의해 정량적으로 결정될 것이다. 간략하게 말하면, 정제된 PLA2R 항원으로 코팅된 폴리스티렌 마이크로플레이트 스트립을 고상(solid phase)으로 사용한다. 1:101의 혈청 희석물을 제조하고, 마이크로플레이트의 웰에 결합된 항원 상에서 인큐베이션할 것이다. 샘플이 양성인 경우, 희석된 혈청 샘플 중의 특이적 항체가 고상에 결합된 PLA2R 항원에 부착된다. 비결합 항체를 씻어냈으며, 추가의 단계에서, 부착된 항-PLA2R 특이적 항체를 퍼옥시다제-라벨링된 항-인간 IgG를 사용하여 검출한다. 결합된 항체를 정색 반응(colour reaction)을 촉진시킬 수 있는 크로모겐/기질 용액을 사용하여 가시적이게 한다. 발색의 강도는 혈청 샘플 중의 항체의 농도에 비례한다.
SEQUENCE LISTING <110> MORPHOSYS AG <120> ANTI-CD38 ANTIBODIES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF AUTOANTIBODY-MEDIATED AUTOIMMUNE DISEASE <130> MS289PCT <140> <141> <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Ser Tyr Tyr Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Asp Leu Pro Leu Val Tyr Thr Gly Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Ser Gly Asp Asn Leu Arg His 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Claims (15)

  1. 자가항체-매개 막성 신경병증의 치료에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자가항체-매개 막성 신경병증은 항-PLA2R 및/또는 항-THSD7A 양성 막성 신경병증인, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 ADCC 및/또는 ADCP에 의해 형질 세포를 고갈시키는 것인, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 CD38 저발현 세포(예를 들어, NK 세포)에 대해서보다 형질 세포에 대해 상당히 더 높은 특이적 세포 살해를 나타내는, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 투여는 내인성 자가항체 역가의 감소로 이어지는, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  6. 제5항에 있어서, 상기 내인성 자가항체 역가는 항-PLA2R 및/또는 항-THSD7A 자가항체를 포함하는, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 인간 항체인, 상기 사용을 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 IgG1인, 상기 사용을 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열의 HCDR1 영역, 서열 번호 2의 아미노산 서열의 HCDR2 영역, 서열 번호 3의 아미노산 서열의 HCDR3 영역, 및 서열 번호 4의 아미노산 서열의 LCDR1 영역, 서열 번호 5의 아미노산 서열의 LCDR2 영역, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열의 LCDR3 영역을 포함하는, 상기 사용을 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 7의 가변 중쇄 영역 및 서열 번호 8의 가변 경쇄 영역을 포함하는, 상기 사용을 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제와 병용되는, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  12. 제11항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 자가항체-매개 자가면역 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제인, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 면역억제 약물, 예컨대 덱사메타손, 아자티오프린, 미코페놀산, 메토트렉세이트 또는 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조밉인, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 정맥내 투여되는, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 주 1회 16 mg/kg으로 제1 치료 주기에 투여될, 상기 사용을 위한 항체 또는 항체 단편.
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