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KR20210116487A - 위장 질환의 치료를 위한 jak1 경로 억제제 - Google Patents

위장 질환의 치료를 위한 jak1 경로 억제제 Download PDF

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KR20210116487A
KR20210116487A KR1020217022692A KR20217022692A KR20210116487A KR 20210116487 A KR20210116487 A KR 20210116487A KR 1020217022692 A KR1020217022692 A KR 1020217022692A KR 20217022692 A KR20217022692 A KR 20217022692A KR 20210116487 A KR20210116487 A KR 20210116487A
Authority
KR
South Korea
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pathway inhibitor
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
jak1 pathway
jak1
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020217022692A
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English (en)
Inventor
크리슈나스와미 옐레스와람
폴 스미스
그레고리 에프. 홀리스
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
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Abstract

본 개시는 JAK1 경로 억제제 및 위장 질환 또는 장애, 예컨대 궤양성 대장염의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

위장 질환의 치료를 위한 JAK1 경로 억제제
본 개시는 JAK1 경로 억제제 및 위장 질환 또는 장애의 치료에서의 그의 용도에 관련된다.
궤양성 대장염 (UC)은 전세계적으로 염증성 장 질환의 가장 흔한 형태이다. 이는 점막의 만성, 특발성, 재발성 질환이며, 이는 전형적으로 직장을 수반하고 결장을 수반하기 위해 근위로 연장되어, 출혈과 함께 확산 취약성 및 침식을 초래한다. 질환 정도와 증상 중증도 사이에는 약간의 상관관계가 있지만; 질환의 과정은 많은 환자에서 경미하다(Solberg 등, Scand . J. Gastroenterol . 2009;44:431-440). 대부분의 환자에서, 질환은 증상 플레어-업(flare-up) 및 관해의 기간을 특징으로 하고, 환자는 또한 시간 경과에 따라 질환 연장을 경험할 수 있다.
UC 환자는 전형적으로 종종 경련성 복통 및 이급후중(tenesmus)과 연관된 직장 출혈 및 설사의 재발성 에피소드를 경험한다. 특징적인 임상 제시는 설사, 직장 출혈, 점액의 통과, 이급후중, 절박(urgency) 및 복통을 포함한다. 환자는 또한 특히 보다 심각한 경우에 피로, 발열, 체중 감소 및 탈수를 경험할 수 있다. 사망률은 일반적으로 UC에서 증가되지 않지만, 질환은 생명을 위협하는 전격성 결장염으로서 존재할 수 있다. 대부분의 환자는 질환 관해에 의해 분리된 증가된 질환 활성의 기간을 갖는 만성 간헐적 과정을 따른다. 초기 진단 후, 환자의 대략 절반은 임의의 단일 시점에 활성 질환을 가질 것이고, 대략 90%는 간헐적 발적(flare)를 특징으로 하는 질환 과정을 가질 것이다.
개발도상국에서 UC의 발생률은 20세기 중반부터 꾸준히 증가하고 있다. UC의 연간 발생률은 100,000명당 1.2 내지 20.3명의 사례이고, 북유럽 및 북미의 집단에서 가장 높은 발생률이 보인다(Loftus 등 Gastroenterology 2004;126:1504-1517). UC에 대한 전형적인 개시는 15세 내지 30세 사이에 발생한다(Andres 등, Gastroenterol. Clin. North Am. 1999; 28:255-281). 남성 및 여성은 동일한 비율로 영향을 받는 것으로 보인다. 서구화된 환경 및 생활방식은 염증성 장 질환에 대한 위험 인자로서 인식된다.
UC에 대한 현행 요법은 메살아민, 글루코코르티코이드, 티오퓨린, 및 TNFα 및 α4β7 인테그린의 억제제를 포함한다. 많은 환자는 이들 요법에 대한 반응을 갖지 않거나 지속되지 않은 반응을 갖는다.
이러한 치료 옵션에도 불구하고, UC 환자의 상당 부분은 여전히 불응성, 중증 전격 질환, 또는 일부 경우에 암 예방을 위한 결장절제술을 필요로 한다. UC를 갖는 환자는 종종 결장절제술 및 수복 직장결장절제술에 의해 치유되는 것으로 간주되지만, 삶의 질은 불량할 수 있고, 수술은 감소된 여성 생식력 및 맹낭염의 발생을 포함하는 단기 및 장기 합병증과 연관될 수 있다.
현재, 현재 약리학적 요법은 UC에 대한 치유를 제공할 수 없다. 1차 치료 목표는 관해를 유도한 다음 그 상태를 유지하는 것이다.
따라서, 위장 질환 또는 장애, 예컨대 궤양성 대장염의 치료를 위한 새로운 요법을 개발할 필요가 있다. 본 출원은 이러한 필요성 및 기타를 다룬다.
도 1은 25 mg 단일 용량으로 화합물 1을 투여한 후 개별 최대 분변 농도의 평균에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다.
도 2는 25 mg 단일 용량으로 화합물 1을 투여한 후 대변 농도의 개별 혈장 농도-시간 프로파일을 도시한다.
도 3은 1시간 인큐베이션 후 건강한 및 궤양성 대장염 대상체로부터의 결장에서의 [14C]화합물 1 농도를 도시한다.
도 4는 실시예 3에 기재된 바와 같이 환자에서 화합물 1 처리군 (PD 평가가능한 대상체)에 의한 IL-6 및 TPO-유도된 STAT3 인산화의 변화를 도시한다.
도 5는 실시예 3에 기재된 바와 같이 환자에서 STAT3의 인산화의 IL-6 자극된 억제와 효능 측정치 사이의 상관관계 (정적 의사의 전반적 평가 (sPGA) 및 건선 면적 및 기준선으로부터의 중증도 지수 (PASI) 변화)를 도시한다.
도 6a는 실시예 3에 기재된 바와 같이 개체에서 제1주기 15일째에 IL-6-유도된 STAT3 인산화의 변화를 도시한다.
도 6b는 실시예 3에 기재된 바와 같이 개체에서 제1주기 15일째에 TPO-유도된 STAT3 인산화의 변화를 도시한다.
도 7a 내지 7d는 자발성 결장염의 IL-10 녹아웃 마우스 모델에서 매일 2회 화합물 1 치료 (30 mg/kg)가 증상을 감소시키고 (도 7a), 전체 조직 비정상 (도7b), 및 조직 병리상태의 조직학적 증거 (도 7c 내지 7d)를 도시한다. 데이터는 처리군 당 평균 + sem, n = 9-10을 의미한다. *p < 0.05, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.
도 8a 내지 8c는 옥사졸론-유도된 결장염의 마우스 모델에서 매일 2회 화합물 1 치료 (30 mg/kg)가 증상 (도 8a), 조직 손상 (도8b), 및 염증성 부종(도 8c)을 감소시킨다는 것을 도시한다. 데이터는 처리군 당 평균 + sem, n = 8을 나타낸다. 비-파라미터 2-테일드 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis)와 던(Dunn)은 결장염 질환 및 거시적 평가에 대한 시험이다. 결장 중량 분석을 위한 파라미터 2-테일드 ANOVA와 홀름-시닥(Holm-Sidak) 시험 *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001.
도 9a 내지 9b는 마우스에서 TNBS-유도된 결장염 모델에서 경구로 (도 9a) 또는 결장내 주사를 통해 (도 9b) 투여된 매일 2회 화합물 1 치료가 유의하게 감소된 것을 나타낸다. 데이터는 처리군 당 평균 + sem, n=3-8을 나타낸다. *p < 0.05, **p < 0.01.
도 10은 자발성 결장염의 IL-10 녹아웃(KO) 마우스 모델에서 30 mg/kg의 화합물 1을 사용한 매일 2회 치료의 질환 개시를 억제한 결과를 도시한다. 데이터는 처리군 당 평균 + SEM, n=9-10을 나타내고, p 값은 카플란-마이어 생존 곡선 분석을 사용하여 계산하였다. SEM, 평균의 표준 오차.
도 11a 내지 11d는 화합물 1을 경구로 (도 11a) 또는 결장내 주사를 통해 (도 11b) 매일 2회 치료가 마우스에서 TNBS-유도된 결장염 모델에서 질환 중증도를 유의하게 감소시켰음을 나타낸다. 고-용량 경구 (도 11c) 및 저-용량 결장내 (도11d)는 IC50 적용범위 초과에서 지속된 약물 노출을 달성하였다. 데이터는 처리군 당 평균 + SEM, n=8을 나타낸다. IBD, 염증성 장 질환; SEM, 평균의 표준 오차. *p < 0.05, **p < 0.01.
도 12a는 자발성 결장염 마우스 모델에서 화합물 1의 경구 투여 후 IL-10 KO 마우스 결장에서 차별적으로 발현된 유전자의 볼카노 플롯을 도시한다.
도 12b는 자발성 결장염 마우스 모델에서 비히클 그룹과 비교하여 화합물 1-처리된 마우스에서 통계적으로 유의한 차별적으로 발현된 유전자를 도시한다.
도 13a 내지 13d는 염증성 장 질환(IBD)의 옥사졸론-유도된 쥣과 모델에서 전신 및 국소화된 결장내 화합물 1 전달의 결과를 도시한다. 경구로 (도 13a, 13c) 또는 결장내로 (도13b, 13d) 투여된 매일 2회 화합물 1 치료는 마우스에서 옥사졸론-유도된 결장염 모델에서 대변 점조도를 유의하게 개선시키고 분변 잠혈 점수를 감소시켰다. 데이터는 처리군 당 평균 + SEM, n = 8을 나타낸다. SEM: 평균의 표준 오차. **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p<0.0001.
도 14a 내지 14e는 비히클과 비교하여 결장 내로 경구로 또는 직접 투여된 화합물 1로부터 생성된 결장 단축의 대표적인 이미지를 도시한다. 경구 (도 14b) 및 결장내 (도 14d) 화합물 1 치료는 옥사졸론-유도된 쥣과 결장염 모델에서 각각의 비히클-처리된 대조군 (도 14a, 14c)에 비해 결장 단축을 유의하게 개선시켰다. 결장 길이 데이터(도 14e)는 처리군 당 평균 + SEM, n=8로서 그래프로 표시된다. SEM: 평균의 표준 오차. ****p<0.0001.
도 15a 및 15b는 전신 화합물 1 전달이 IL-10 KO 마우스에서 결장 형태에 대한 유의한 보호 효과와 연관된다는 것을 도시한다. 도 15a는 대표적인 결장을 나타내고, 도 15b는 헤마톡실린/에오신 염색된 결장 섹션을 나타낸다. 도 15b의 백색 화살표는 단핵 세포 침윤물의 영역을 나타낸다. 20x 배율, 막대 = 100 μm.
요약
치료를 필요로 하는 대상체 위장 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상체에서 위장 질환 또는 장애의 치료를 위한 JAK1 경로 억제제가 본원에 제공된다.
치료를 필요로 하는 대상체에서 위장 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 JAK1 경로 억제제의 용도가 본원에 제공된다.
상세한 설명
본 발명은 특히, 치료를 필요로 하는 대상체에서 위장 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 JAK1 경로 억제제, 특히 JAK1 선택적 억제제를 이용한다. JAK1 선택적 억제제는 다른 야누스(Janus) 키나제보다 우선적으로 JAK1 활성을 억제하는 화합물이다. JAK1은 조절이상인 경우에 질환 상태를 유발하거나 이에 기여할 수 있는 다수의 사이토카인 및 성장 인자 신호전달 경로에서 중추적인 역할을 한다. JAK1은 궤양성 대장염 (UC)을 비롯한 다수의 염증성 장애와 연관된 다수의 염증성 사이토카인의 신호전달을 매개하기 위해 다른 JAK와 협동하는 것으로 나타났다. 다수의 UC-연관 사이토카인 경로를 표적화함으로써 JAK/STAT 신호전달의 억제는 핵심 면역 세포의 염증, 세포 활성화 및 증식을 동시에 감소시키는 잠재력을 가지며, 따라서 UC의 치료를 위한 유망한 치료 전략을 나타낸다. UC의 치료를 위한 토파시티닙은 최근에 FDA에 의해 승인되었다. 그러나, 전신 작용으로서, 범 JAK 억제제인 토파시티닙 요법은 면역억제의 증가된 위험을 보유하는 것으로 보인다(Sandborn 등, N. Engl . J. Med . 2017;376:1723-1736).
JAK1 경로 억제제, 구체적으로 화합물 1 (즉, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 표 1 참조)은, 서방성 형태로 및 전신 요법에 사용되는 것보다 더 낮은 용량으로 투여될 때, 전신 노출을 최소화하면서 결장 노출을 최대화한다(예를 들어, 실시예 1 참조). 그 결과, JAK1 경로 억제제의 효능은 전신적이 아니라 주로 국소적인 JAK1 억제를 통해 매개되는 것으로 예상된다.
또한, 위장 질환을 갖는 환자는 JAK1 억제, 특히 선택적 JAK1 경로 억제로부터 이익을 얻을 수 있다. JAK1의 선택적 억제제는 다른 JAK 키나제를 억제하는 불필요하고 잠재적으로 바람직하지 않은 효과를 피하면서 효과적일 수 있다.
따라서, 대상체에서 위장 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하되, JAK1 경로 억제제를 투여한 후의 JAK1 경로 억제제의 최대 분변 농도는 약 25 nM 이상이고; 그리고 JAK1 경로 억제제의 투여 후의 최대 총 혈장 농도(Cmax)는 약 450 nM 이하이다.
최대 분변 농도는, 예를 들어, JAK1 경로 억제제의 투여 후 일정 기간(예를 들어, JAK1 경로 억제제 투여 후 0 내지 약 48시간)에 걸쳐 탠덤 질량 분광법 (LC-MS/MS) 분석으로 액체 크로마토그래피를 사용하여 대변 농도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 화합물 1의 대변 농도의 측정은 본원의 실시예 C에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 분변 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 25 nM, 약 30 nM, 약 35 nM, 약 40 nM, 약 45 nM, 약 50 nM, 약 55 nM, 약 60 nM, 약 65 nM, 약 70 nM, 약 75 nM, 약 80 nM, 약 85 nM, 약 90 nM, 약 95 nM, 또는 약 100 nM 이상이다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 분변 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 50 nM 이상이다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 분변 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 25 nM 내지 100 nM이다.
최대 총 혈장 농도(즉, Cmax)는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 일정한 기간(예를 들어, JAK1 경로 억제제의 투여 후 0 내지 약 48 시간)에 걸쳐 탠덤 질량 분광법 (LC-MS/MS) 분석으로 액체 크로마토그래피를 사용하여 혈장 농도를 측정함으로써 결정될 수 있다. 화합물 1의 혈장 농도의 측정은 본원의 실시예 C에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 총 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 450 nM, 약 425 nM, 약 400 nM, 약 375 nM, 약 350 nM, 약 325 nM, 약 300 nM, 약 275 nM, 약 250 nM, 약 225 nM, 약 200 nM, 약 175 nM, 약 150 nM, 약 125 nM, 약 100 nM, 약 75 nM, 또는 약 50 nM 이하이다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 총 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 150 nM 이하이다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 총 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 141 nM 이하이다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 총 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 100 nM 이하이다. 일부 구현예에서, 최대 총 혈장 농도는 약 25 nM 내지 100 nM이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 미결합 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 150 nM 이하이다. 최대 비결합 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제(예를 들어, 실시예 C 참조)의 최대 총 혈장 농도 및 평형 투석에 의해 결정될 수 있는 시험관내 단백질 결합으로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 미결합 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 150 nM, 약 125 nM, 약 100 nM, 약 75 nM, 약 50 nM, 또는 약 25 nM 이하이다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 미결합 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 100 nM 이하이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제의 최대 미결합 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 50 nM 이하이다.
일부 구현예에서, 최대 분변 농도에 대한 최대 미결합 혈장 농도의 비는 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1 이하이다. 일부 구현예에서, 최대 분변 농도에 대한 최대 미결합 혈장 농도의 비는 약 2 이하이다. 일부 구현예에서, 최대 분변 농도에 대한 최대 미결합 혈장 농도의 비는 약 1 내지 약 6이다.
본원에 제공딘 방법의 일부 구현예에서, 위장 관련 질환 또는 장애는 궤양성 대장염, 크론병, 및 셀리악병(celiac disease)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 위장 질환은 재발성, 불응성, 또는 재발성 및 불응성의 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 대상체는 궤양성 대장염에 대해 이전에 투여된 치료에 반응하지 않았다. 다른 구현예에서, 대상체는 이전에 투여된 궤양성 대장염에 대한 치료에 불내성이다. 일부 구현예에서, 이전에 투여된 치료는 (a) 경구 코르티코스테로이드, (b) AZA 또는 6-MP, 또는 (c) 생물학적 요법 예컨대 인플릭시맙 또는 아달리무맙으로부터 선택된다.
I. JAK1 경로 억제제
본원에 기재된 방법은 JAK1 경로 억제제를 이용한다. 일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 JAK2, JAK3, 및 TYK2에 비해 JAK1에 대해 선택적이다(즉, JAK1 선택적 억제제). 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 JAK2, JAK3, 및 TYK2 중 하나 이상에 비해 JAK1을 우선적으로 억제한다. 일부 구현예에서, 화합물은 JAK2에 비해 JAK1을 우선적으로 억제한다(예를 들어, JAK2/JAK1 IC50 비 >1을 가짐). 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 JAK2에 비해 JAK1에 대해 약 10-배 더 선택적이다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 1 mM ATP에서 IC50을 측정함으로써 계산된 바와 같이, JAK2에 비해 JAK1에 대해 약 3-배, 약 5-배, 약 10-배, 약 15-배, 또는 약 20-배 더 선택적이다(예를 들어, 실시예 A 참조).
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 표 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 표 1의 화합물은 선택적 JAK1 억제제(즉, JAK2, JAK3 및 TYK2에 대해 선택적인 JAK1 경로 억제제)이다. 1 mM ATP에서 실시예 A의 방법으로 얻은 IC50 값은 표 1에 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염이다.
{1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 및 이의 아디프산 염의 합성 및 제조는 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2011/0224190(2011년 3월 9일 출원), 미국 특허 공개 번호 2013/0060026(2012년 9월 6일 출원), 및 미국 특허 공개 번호 2014/0256941(2014년 3월 5일 출원)에서 찾을 수 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 인용되어 포함된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-바이파라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-바이파라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 인산 염이다.
4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-바이파라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드 및 기의 인산 염의 합성 및 제조는 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 2014/0343030(2014년 5월 16일 출원)에서 찾을 수 있고, 이는 그 전문이 본원에 인용되어 포함된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴일수화물이다.
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴의 합성 및 그의 무수 및 일수화물 형태의 특성화는 미국 특허 공개 번호 2014/0121198(2013년 10월 31일 출원) 및 미국 특허 공개 번호 2015/0344497(2015년 4월 29일 출원)에 기재되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 인용되어 포함된다.
일부 구현예에서, 표 1의 화합물은 미국 특허 공개 번호 2011/0224190(2011년 3월 9일 출원), 미국 특허 공개 번호 2014/0343030(2014년 5월 16일 출원), 미국 특허 공개 번호 2014/0121198(2013년 10월 31일 출원), 미국 특허 공개 번호 2010/0298334(2010년 5월 21일 출원), 미국 특허 공개 번호 2011/0059951(2010년 8월 31일 출원), 미국 특허 공개 번호 2012/0149681(2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공개 번호 2012/0149682(2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공개 2013/0018034(2012년 6월 19일 출원), 미국 특허 공개 번호 2013/0045963(2012년 8월 17일 출원), 및 미국 특허 공개 번호 2014/0005166(2013년 5월 17일 출원)에 기재된 합성 절차로 제조되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 인용되어 포함된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 미국 특허 공개 번호 2011/0224190(2011년 3월 9일 출원), 미국 특허 공개 번호 2014/0343030(2014년 5월 16일 출원), 미국 특허 공개 번호 2014/0121198(2013년 10월 31일 출원), 미국 특허 공개 번호 2010/0298334(2010년 5월 21일 출원), 미국 특허 공개 번호 2011/0059951(2010년 8월 31일 출원), 미국 특허 공개 번호 2012/0149681(2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공개 번호 2012/0149682(2011년 11월 18일 출원), 미국 특허 공개 2013/0018034(2012년 6월 19일 출원), 미국 특허 공개 번호 2013/0045963(2012년 8월 17일 출원), 및 미국 특허 공개 번호 2014/0005166(2013년 5월 17일 출원)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되고, 상기 공보 각각은 그 전문이 본원에 인용되어 포함된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
상기 식에서:
X는 N 또는 CH이고;
L은 C(=O) 또는 C(=O)NH이고;
A는 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R1기 로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 R1은, 독립적으로, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 4-{3-(시아노메틸)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-1-일}-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-1-카복사미드, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 [3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]-1-(1-{[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]카보닐}피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00009
상기 식에서:
R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬이고, 상기 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 C3-6 사이클로알킬-C1-3 알킬 각각은 플루오로, -CF3, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R3은 H 또는 메틸이고;
R4는 H, F, 또는 Cl이고;
R5는 H 또는 F이고;
R6은 H 또는 F이고;
R7은 H 또는 F이고;
R8은 H 또는 메틸이고;
R9는 H 또는 메틸이고;
R10은 H 또는 메틸이고; 그리고
R11은 H 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 4-[3-(시아노메틸)-3-(3',5'-디메틸-1H,1'H-4,4'-바이파라졸-1-일)아제티딘-1-일]-2,5-디플루오로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]벤즈아미드, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
상기 식에서:
Cy4는 테트라하이드로-2H-피란 고리이고, 이는 CN, OH, F, Cl, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 시아노-C1-3 알킬, HO-C1-3 알킬, 아미노, C1-3 알킬아미노, 및 디(C1-3 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되고, 상기 C1-3 알킬 및 디(C1-3 알킬)아미노는 F, Cl, C1-3 알킬아미노설포닐, 및 C1-3 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
R12는 -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, 또는 -CH2-NHSO2CH3이다.
일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1H-이미다조[4,5-d]티에노[3,2-b]피리딘-1-일}테트라하이드로-2H-피란-2-일)아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 유리 염기 기준으로 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 3 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 75 mg의 1일 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 유리 염기 기준으로 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 3 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 75 mg의 1일 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제는 유리 염기 기준으로 약 10 mg 내지 약 100 mg의 1일 양으로 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서, 선택적 JAK1 경로 억제제는 유리 염기 기준으로 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg의 1일 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg 내지 약 100 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 25 mg 내지 약 50 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 25 mg 내지 약 75 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 1 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 2 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 2.5 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 3 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 5 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 10 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 15 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 25 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 30 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 100 mg의 1일 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 25 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 1일 용량(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 용량)으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 3 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 1일 용량(예를 들어, 매일 1회 또는 2회 용량)으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 6 mg/kg의 총 매일 투여를 위해 약 3 mg/kg의 매일 2회 (BID) 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 6 mg/kg의 총 매일 투여를 위해 약 3 mg/kg의 매일 2회 (BID) 결장내 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 60 mg/kg의 총 매일 투여를 위해 약 30 mg/kg의 매일 2회 (BID) 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 60 mg/kg의 총 매일 투여를 위해 약 30 mg/kg의 매일 2회 (BID) 경구 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg의 총 매일 투여를 위해 약 25 mg의 용량으로 매일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 100 mg의 총 매일 투여를 위해 약 50 mg의 용량으로 매일 2회 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 100 mg의 용량으로 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하나 이상의 서방성 투약 형태로서 투여되되, 이들 각각은 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
대상체에서 위장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 약 25 mg 내지 100 mg의 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하고, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 하나 이상의 서방성 투약 형태로서 투여된다.
본원에 기재된 구현예는 구현예가 다중 종속항인 것처럼 임의의 적합한 조합으로 조합되도록 의도된다(예를 들어, 선택적 JAK1 경로 억제제 및 그의 용량량과 관련된 구현예, 최대 혈장 농도(총 또는 비결합)와 관련된 구현예, 본원에 개시된 화합물의 임의의 염 형태에 관한 구현예, 개별 유형의 위장 관련 질환에 관련된 구현예 및 조성물 및/또는 투여와 관련된 구현예는 임의의 조합으로 조합될 수 있음).
또한 염증성 창자 장애, 궤양성 대장염, 자발성 결장염, 크론병, 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서 위장 질환은 궤양성 대장염, 크론병, 및 셀리악병 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 위장 질환은 염증성 창자 장애, 및 자발성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 위장 질환은 자발성 결장염이다.
예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에서 궤양성 대장염, 크론병 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하고, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 최대 분변 농도는 약 25 nM 초과이고, 그리고 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 최대 총 혈장 농도는, 약 150 nM 미만이다.
또한 대상체에서 궤양성 대장염, 크론병 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유리 염기 기준으로 약 25 mg 내지 약 100 mg의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 매일 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 서방성 투약 형태를 포함하되, 이들 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또한 대상체에서 궤양성 대장염, 크론병 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유리 염기 기준으로 약 25 mg의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 매일 2회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 서방성 투약 형태를 포함하되, 이들 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또한 대상체에서 궤양성 대장염, 크론병 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유리 염기 기준으로 약 50 mg의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의의 매일 2회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 서방성 투약 형태를 포함하되, 이들 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
서방성 복용 형태의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 (표 1, 화합물 1)은 미국 공개 번호 2015-0065484(2014년 8월 6일 출원)에서 찾을 수 있고, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 또한 아래의 실시예 B를 참고한다.
모든 가능한 조합은 단지 간결성을 위해 본원에 별도로 열거되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 나타내지 않는 한 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 불활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법에 대한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의해 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물은 (R)-배열을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물은 (S)- 배열을 갖는다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 임의의 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적인 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분할제는, 예를 들어, 광학 활성 산, 예컨대 D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포르설폰산 예컨대 β-캄포르설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 입체이성질체적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민 (예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산, 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼 상에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합과 교환함으로써 생성된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 복소환형 시스템의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환형 형태, 예를 들어 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 평형 상태일 수 있거나, 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 본 개시의 동위원소로 표지된 화합물을 포함할 수 있다. "동위원소" 또는 "방사성 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 자연 발생) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체 또는 치환된 본 개시의 화합물이다. 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 비제한적으로 2H (중수소에 대해 D로도 기재됨), 3H (삼중 수소에 대해 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물 내의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있거나 (예를 들어, 식 (I), (II), 또는 (III)의 C1-6 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자 또는 표 1의 화합물은 중수소 원자로 선택적으로 치환될 수 있고, 예컨대 -CD3은 -CH3을 대체한다).
본원에 사용된 용어 "화합물"은, 명칭이 구체적 입체이성질체를 나타내지 않는 한, 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 하나의 특정한 호변이성질체 형태로서 명칭 또는 구조에 의해 확인된 본원의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 다른 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어 본원에 기재된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99 중량%의 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그의 염을 단리하는 방법은 관련 기술분야에서 일상적이다.
모든 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다른 물질, 예컨대 물 및 용매 (예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다. 고체 상태인 경우에, 본원에 기재된 화합물 및 그의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어 수화물을 포함한 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 임의의 고체 상태 형태, 예컨대 다형체 또는 용매화물일 수 있으므로, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 화합물 및 그의 염에 대한 명세서에서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태의 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (MeCN)이 바람직하다. 적합한 염은의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge 등, J. Pharm . Sci., 1977, 66(1), 1-19, 및 Stahl 등, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 찾는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 N-산화물 형태를 포함한다.
용어 "개체", "환자" 및 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다.
어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리학 및/또는 징후학의 추가의 발달을 저지하는 것); 및 (2) 질환을 개선하는 것, 예를 들어 질환, 조건 또는 장애를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환 또는 병태 또는 장애를 개선하는 것 (예를 들어, 병리상태 및(또는) 징후를 역전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다. 한 구현예에서, 치료 또는 치료는 질환의 발병 위험을 예방 또는 감소시키는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 조건 또는 장애가 발병할 위험을 예방하거나 감소시키는 것을 포함한다.
용어 "예를 들어" 및 "예컨대", 및 그의 문법적 등가물에 대해, 어구 "제한 없이"는 달리 명백하게 언급되지 않는 한 이어지는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 "대략" (예를 들어, 표시된 값의 플러스 또는 마이너스 대략 10%)을 의미한다.
조합 요법
본원에 기재된 방법은 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이들 치료제는 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료 항체를 포함한다.
예를 들어, 본원에서 기재된 방법은 현행 UC 요법 예컨대 경구 메살라민 (5-ASA), 경구 코르티코스테로이드, 아자티오프린 (AZA), 6-머캅토퓨린 (6-MP), 및 메토트렉세이트, 인플릭시맙, 베돌리주맙, 점막 어드레신 세포 유착 분자 (MADCAM1) 억제제 및 대변 이식과 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 경구 5-ASA (메살라민, 예를 들어, 약 1600 mg/일 내지 약 2400 mg/일) 또는 설파살라진 (최대 예를 들어, 약 1000 mg/일 내지 4000 mg/일)는 본원에 기재된 임의의 방법을 위해 JAK1 경로 억제제와 함께 투여될 수 있다.
다른 예로서, 경구 코르티코스테로이드(예를 들어, 약 0.5 mg/일 내지 약 60 mg/일 프레드니손 또는 경구 코르티코스테로이드 등가물)는 본원에 기재된 임의의 방법을 위해 JAK1 경로 억제제와 함께 투여될 수 있다.
다른 예로서, 약 50 mg/일 내지 약 225 mg/일의 아자티오프린, 최대, 예를 들어, 약 30 mg/일 내지 약 112.5 mg/일의 6-머캅토퓨린, 또는 최대, 예를 들어, 약 25 mg의 메토트렉세이트는 또한 매주 본원에 기재된 임의의 방법을 위해 JAK1 경로 억제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 아자티오프린은 본원에 기재된 임의의 방법을 위해 JAK1 경로 억제제와 함께 약 50 mg/일 내지 약 100 mg/일로 투여된다. 다른 구현예에서, 6-머캅토퓨린은 본원에 기재된 임의의 방법을 위해 JAK1 경로 억제제와 함께 약 30 mg/일 내지 약 50 mg/일로 투여된다.
다른 예로서, 유도 및 유지를 위한 2-10 mg/kg, 예를 들어, 5 mg/kg의 인플릭시맙의 과정은 본원에 기재된 임의의 방법을 위해 JAK1 경로 억제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 인플릭시맙은 0, 2, 및 6주에 5 mg/kg으로 투여되고, 그 후 8주마다 투여된다.
다른 예로서, 베돌리주맙은 약 200 내지 약 400 mg, 예를 들어, 300 mg의 용량으로 본원에 기재된 임의의 방법을 위해 JAK1 경로 억제제와 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 베돌리주맙은 0, 2, 및 6주에 투여되고, 그 후 8주마다 투여된다.
하나 초과의 약제학적 제제가 대상체에게 투여되는 경우에, 이들은 동시에, 순차적으로, 또는 조합되어 (예를 들어, 2종 초과의 제제에 대해) 투여될 수 있다.
조성물
화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국부 또는 전신 치료가 지시되는지 여부 및 치료될 영역에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안과 및 점막, 예컨대 비강내, 질 및 직장 전달 포함), 폐 (예를 들어, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입, 예컨대 분무기; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어 연속 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제제는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 경구이다. 일부 구현예에서, 투여는 결장내이다.
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 (부형제)와 조합하여 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 샤세트, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 샤세트, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형의 제조에서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제제에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하기 위해 밀링에 의해 조정될 수 있었다.
화합물을 공지된 밀링 절차, 예컨대 습식 밀링을 사용하여 밀링하여 정제 형성 및 다른 제제 유형에 적절한 입자 크기를 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된 (나노미립자) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, WO 2002/000196 참조).
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸쓰, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁화 제제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 및 감미제 및 풍미제. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 성분은 고순도이고, 잠재적으로 유해한 오염물 (예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 보다 전형적으로 적어도 약제학적 등급)이 실질적으로 없다. 특히 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게는 미국 식품의약국의 적용가능한 규정에 정의된 바와 같은 굿 매뉴팩쳐링 프랙티스(Good Manufacturing Practice) 표준 하에 제조 또는 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균되고/거나 실질적으로 등장성이고/거나 미국 식품의약국의 모든 우수 제조 관리 규정에 완전히 부합될 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 투여량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정한 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고체 예비제형은, 예를 들어 본 발명의 활성 성분 약 0.1 내지 약 1000 mg을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 달리 배합되어 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 상의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하고 내부 성분이 온전하게 십이지장 내로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 풍미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예컨대 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일을 갖는 풍미 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 상태 등과 같은 인자에 따라 담당 임상의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그 자체로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용은 약제학적 염의 형성을 초래할 것으로 이해될 것이다.
키트
본원은 또한 치료 유효량의 화합물 또는 그의 임의의 구현예를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분 중 하나 이상, 예컨대 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 바와 같이, 예를 들어 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 지침, 및/또는 성분을 혼합하기 위한 지침을 나타내는 삽입물 또는 표지로서의 지침서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
실시예 A: 시험관내 JAK 키나제 검정
사이토카인-관련 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있는 JAK1 경로 억제제는 문헌 [Park 등, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 하기 시험관내 검정에 따라 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험된다. N-말단 His 태그를 갖는 인간 JAK1 (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) 및 JAK3 (a.a. 781-1124)의 촉매 도메인을 곤충 세포에서 바큘로바이러스를 사용하여 발현시키고 정제한다. 바이오티닐화 펩타이드의 인산화를 측정함으로써 JAK1, JAK2 또는 JAK3의 촉매 활성을 검정하였다. 인산화 펩타이드는 균일한 시간 분해 형광 (HTRF)에 의해 검출되었다. 100 mM NaCl, 5 mM DTT 및 0.1 mg/mL (0.01%) BSA를 갖는 50 mM 트리스 (pH 7.8) 완충제 중 효소, ATP 및 500 nM 펩타이드를 함유하는 40 마이크로L 반응에서 각각의 키나제에 대해 화합물의 IC50을 측정하였다. 1 mM IC50 측정의 경우, 반응 중의 ATP 농도는 1 mM이다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행한 다음, 검정 완충제(미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨 엘머) 중 20 μL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20으로 중단시켰다. 유로퓸 표지된 항체에 대한 결합을 40분 동안 수행하고, HTRF 신호를 융합 플레이트 판독기 (미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 퍼킨 엘머) 상에서 측정하였다. 표 1의 화합물을 이 검정에서 시험하였고, 표 1에서 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 B: 화합물 1의 서방성 제형의 제조
하기 표에 나타낸 양의 부형제를 사용하여 화합물 1을 포함하는 서방성 정제를 제조하였다. 프로토콜 A를 SR1 정제에 사용하였고, 프로토콜 B를 SR2 정제에 사용하고, 프로토콜 C를 SR3 정제 및 25 mg SR 정제에 사용하며, 프로토콜 D를 SR4 정제에 사용하였다. 이들 절차는 US 특허 공개 제 2015/0065484호에 개시되고, 이는 화합물 1의 서방성 투약 형태에 관한 것이다.
프로토콜 A:
단계 1. 화합물 1의 아디프산 염, 미세결정질 셀룰로스, 하이프로멜로스 (메토셀 K100 LV 및 메토겔 K4M), 및 락토스 일수화물을 개별적으로 스크리닝한다.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 옮기고 혼합한다.
단계 3. 단계 2로부터의 블렌드를 적합한 과립기로 옮기고 혼합한다.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 첨가한다.
단계 5. 단계 4로부터의 과립을 적합한 건조기로 옮기고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다.
단계 6. 단계 5로부터의 과립을 스크리닝한다.
단계 7. 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 적합한 블렌더에서 단계 6에서 과립과 혼합한다.
단계 8. 단계 7에서 최종 블렌드를 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축한다.
프로토콜 B:
단계 1. 화학식 I의 화합물의 아디프산 염, 미세결정질 셀룰로스, 하이프로멜로스 및 사전젤라틴화 전분을 개별적으로 스크리닝한다.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 옮기고 혼합하였다.
단계 3. 단계 2로부터의 블렌드를 적합한 과립기로 옮기고 혼합한다.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 첨가한다.
단계 5. 단계 4로부터의 과립을 적합한 건조기로 옮기고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다.
단계 6. 단계 5로부터의 과립을 스크리닝한다.
단계 7. 폴리옥스(polyox), 부틸화 하이드록시톨루엔 및 콜로이드성 이산화규소를 개별적으로 스크리닝한다.
단계 8. 단계 6으로부터의 과립 및 단계 7로부터의 물질을 적합한 블렌더로 옮기고 혼합한다.
단계 9. 단계 8에서 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 물질에 첨가하고 블렌딩을 계속하였다.
단계 10. 단계 9에서 최종 블렌드를 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축한다.
프로토콜 C:
단계 1. 락토스 일수화물, 화학식 I의 화합물의 아디프산 염, 미세결정질 셀룰로스 및 하이프로멜로스를 적합한 스크린을 통해 개별적으로 스크리닝한다.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 옮기고 혼합하였다.
단계 3. 단계 2로부터의 블렌드를 적합한 과립기로 옮기고 혼합한다.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 첨가한다.
단계 5. 습윤 과립을 적합한 스크린을 통해 스크리닝한다.
단계 6. 단계 5로부터의 과립을 적합한 건조기로 옮기고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다.
단계 7. 단계 6으로부터의 과립을 밀링한다.
단계 8.은 적합한 블렌더에서 단계 7에서 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 과립과 혼합한다.
단계 9. 단계 8에서 최종 블렌드를 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축한다.
프로토콜 D:
단계 1. 예비젤라틴화 전분, 화학식 I의 화합물의 아디프산 염, 하이프로멜로스, 및 필요한 미세결정질 셀룰로스의 일부를 적합한 스크린을 통해 개별적으로 스크리닝한다.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 옮기고 혼합하였다.
단계 3. 단계 2로부터의 블렌드를 적합한 과립기로 옮기고 혼합한다.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 첨가한다.
단계 5. 습윤 과립을 적합한 스크린을 통해 스크리닝한다.
단계 6. 단계 5로부터의 과립을 적합한 건조기로 옮기고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다.
단계 7. 단계 6으로부터의 과립을 밀링한다.
단계 8. 미세결정질 셀룰로스의 나머지 부분 및 중탄산나트륨의 절반을 스크리닝한다.
단계 9. 단계 7로부터의 분쇄된 과립을 옮기고 단계 8로부터의 물질을 적합한 블렌더로 스크리닝하고 혼합한다.
단계 10. 중탄산나트륨의 나머지 부분을 추출하고 단계 9에서 블렌드와 혼합한다.
단계 11. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 단계 10에서 블렌드와 혼합한다.
단계 12. 단계 11에서 최종 블렌드를 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 C: 화합물 1 혈장 및 대변에서의 생물분석
2개의 상이한 검정을 사용하여 JAK1 억제의 기능적 활성을 이해할 수 있다. 첫 번째는 표준 세포 기반 검정이고, 다른 것은 전혈을 사용하는 것이다. 전자를 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 수행하고; 간략하게, 세포를 IL-6으로 자극하여 JAK1 활성을 증가시키고, 이는 인산화된 STAT3을 통해 측정된다. 증가하는 농도의 화합물 1이 첨가됨에 따라, 인산화된 STAT3의 상응하는 감소가 관찰된다. 이 검정은 혈청 단백질이 없는 샘플, 예를 들어 대변 샘플에서 JAK1 활성 및/또는 화합물 1의 억제 활성을 평가하기에 적절하다.
혈청-풍부 배지, 예를 들어 혈장 또는 전혈에서 화합물 1의 억제 활성을 평가하기 위해, 전혈을 사용하여 검정을 수행하고; 간략하게, 전혈 샘플을 IL-6으로 자극하고, 인산화된 STAT3의 수준을 결정한다. 이 검정은 시험관내에서 (인간 혈액 샘플은 화합물 1로 스파이킹됨) 또는 생체외에서 (화합물 1로 투여된 인간 대상체로부터 수집된 전혈 샘플) 수행될 수 있다.
I. 인간 혈장 중 화합물 1
인간 혈장에서 화합물 1을 분석하기 위해 사용된 방법이 입증되었다. 간략하게, 인간 혈장 샘플 50 μL를 96-웰 플레이트에 넣었다. 50 μL 분취량의 내부 표준 (50:50 아세토니트릴:물 중에 용해됨)을 첨가한 후, 100 μL 분취량의 0.1 M NaHCO3을 첨가하였다. 이어서, 800 μL의 메틸-t-부틸 에테르 (MtBE)를 첨가하고, 샘플을 덮고, 와동시켰다. 원심분리 후, 700 μL의 MtBE 층을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 이어서, 샘플을 질소 하에 대략 50℃에서 건조시켰다. 이어서, 250 μL 분취량의 재구성 용액(아세토니트릴:물, 50:50, v/v)을 각각의 샘플에 첨가하였다. 플레이트를 자동시료주입기 트레이에 넣고, 분석을 위해 LC-MS/MS에 주입하였다. LC-MS/MS 분석은 HPLC 펌프 및 자동시료주입기와 커플링된 AB Sciex 4000 또는 Sciex 6500 QTRAP 질량 분광계로 수행하였다. 크로마토그래피 분리는 등용매 용리로 Waters T3 (50 mm Х 2.1 mm) HPLC 컬럼 상에서 달성하였다. 질량 분광계는 포지티브 ESI 모드로 작동된다. 다수의 반응 모니터링 (MRM) 전이는 화합물 1에 대해 m/z 554.1 → 186.0이고, 내부 표준물에 대해서는 m/z 558.1 → 190.0이다. Analyst 소프트웨어를 사용하여 피크-면적 적분을 수행하고, 농도를 Watson LIMS에서 계산하였다. 농도는 하기 식에 따라 가중 선형 회귀로 5 nM 내지 5000 nM 범위의 10 농도 수준을 사용하여 계산된다:
y = ax + b (가중 인자 = 1/x2)
상기 식에서, x = 화합물 1 농도(nM); y = 피크-면적 비; a = 기울기; 및 b = 절편.
정량화의 하한은 5 nM이고, 보정 곡선은 인간 혈장에서 화합물 1에 대해 5 nM 내지 5000 nM의 범위이다.
II. 인간 분변에서의 화합물 I
인간 분변에서 화합물 1을 분석하기 위해 사용된 방법은 자격을 갖춘 방법이다. 인간 분변 샘플을 임상 부위에서 1:1 균질물로 수집하였다 [1 부의 물 (mL): 1 부의 면 (g)]. 샘플 분석 전에, 보정 표준 및 QC 샘플로서 1:19에서 대변 대 물의 최종 비를 달성하기 위해 추가의 물을 샘플 균질화물에 첨가하였다. 최종 균질물을 처리하고, 보정 표준 및 QC 샘플을 사용하여 분석하였다.
인간 균질물 분석을 위해, 간략하게, 100 μL의 대변 균질물 (블랭크, QC 및 연구 샘플)를 시험관에 넣었다. 20 μL의 내부 표준의 분취량을 첨가하고 혼합한 후, 200 μL 분취량의 0.1 M NaHCO3를 첨가하고 와동시켰다. 이어서, 2 mL의 MtBE를 첨가하고, 샘플을 와동시켰다. 원심분리 후, MtBE 층을 깨끗한 시험관으로 옮겼다. 이어서, 샘플을 질소 하에 대략 40℃에서 건조시켰다. 이어서, 1 mL 분취량의 재구성 용액(아세토니트릴:물, 50:50, v/v)을 각각의 샘플에 첨가하고, 와동시켰다. 이어서, 10 μL의 샘플을 깨끗한 시험관에서 3 mL 재구성 용액으로 희석하였다. 샘플을 자동시료주입기 바이알로 옮기고, 분석을 위해 LC-MS/MS에 10 μL를 주입하였다. LC-MS/MS 분석은 HPLC 펌프 및 자동시료주입기와 커플링된 AB Sciex API 4000 또는 API 4000 QTrap 질량 분광계로 수행하였다. 크로마토그래피 분리는 구배 용리로 Agilent Eclipse Plus C8 50 x 4.6 mm, 5 μm HPLC 컬럼 상에서 달성하였다. 질량 분광계는 포지티브 ESI 모드로 작동된다. MRM 전이는 화합물 1의 경우 m/z 554.3 → 186.2이고, 내부 표준의 경우, m/z 558.4 → 190.2이다. Analyst 소프트웨어를 사용하여 피크-면적 적분을 수행하고, 농도를 Watson LIMS에서 계산하였다. 인간 분변 균질물의 농도는 하기 식에 따라 가중 선형 회귀를 이용하여 1 μg/g 내지 300 μg/g (1.8 μM 내지 542 μM) 범위의 8개의 농도 수준을 사용하여 계산된다:
y = ax + b (가중 인자 = 1/x2)
상기 식에서, x = 인간 분변 균질물 중 화합물 1 농도(μg/g), y = 피크-면적 비, a = 기울기, 및 b = 절편.
실시예 1: 궤양성 대장염의 치료를 위한 선택적 JAK1 억제제인 화합물 I에 대한 투여 전략
화합물 1은 종양 및 자가면역 질환에 대해 현재 개발 중인 JAK1 억제제이다. 임상적 및 생체외 연구를 수행하여 궤양성 대장염 (UC)에 중요한 결장 성향을 이해하였다.
방법: 혈장 및 대변 중 화합물 1 농도(대장 대용물)를 단일 서방성 25 mg 경구 용량 (예를 들어, 실시예 B, 25 mg SR 조성물 참조)에 따라 결정하였다. 단일 100 mg 용량 후 혈장 중 화합물 1 농도를 또한 별도의 연구에서 결정하였다(예를 들어, 혈장 중 화합물 1의 농도를 측정하기 위한 실시예 C 참조). 생체외 연구: 건강한 대상체 및 UC 대상체로부터의 결장 조직 샘플(2/군)을 수직 유싱 확산 챔버 상에 실장하였다. [14C] 화합물 1을 챔버의 정점 측에 100 및 1000 nM로 적용하고, 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 1 농도의 결정을 위해 공여자 및 수용자 측면으로부터 샘플을 수집하였다. 결장 조직을 정량적 자가방사선촬영을 위해 스냅 동결시켰다.
결과: 화합물 1은 용량의 27.1%가 대변에서 변하지 않은 화합물 1로서 제거된 서방성 제형으로서 전달된다(예를 들어, 대변에서 화합물 1의 농도를 측정하기 위한 실시예 C 참조). 화합물 1의 단일 25 mg 용량 후에, 12명의 환자 중 8명은 JAK1 억제에 대한 시험관내 IC50 (즉, 58 nM)을 초과하는 최대 분변 농도를 가졌다(도 1 및 2). 최대 대변 PK 평균 (SD), GM = 93.4 nM (41.4nM), 85.5 nM, 여기서 PK는 약동학이고, SD는 표준 편차이고, GM은 기하 평균이다. 최대 분변 농도를 관찰된 대변 데이터로부터 직접 취하였고, 예를 들어 0-24시간으로부터 수집된 대변 중의 농도를 취하였다.
전신 농도는 어느 한 용량에 대해 전혈에서 JAK1 억제에 대한 IC50 미만, 평균(SD) Cmax = 25 mg에 대해 18.9 (7.46) nM 및 100 mg에 대하여 84.4 (45.8) nM이었다(도 1 및 하기 표).
Figure pct00015
표준 비구획 약동학적 방법을 사용하여 화합물 1 혈장 농도를 분석하였다. Cmax (최대 혈장 농도) 및 Tmax (최대 혈장 농도가 발생하는 시간)를 관찰된 혈장 농도 데이터로부터 직접 취하였다. 단자 배치 위상의 농도 데이터의 로그 선형 회귀를 이용하여, 단자 위상 배치 속도 상수 (λz)를 추정하여, t½를 ln(2)/λz로 추정했다. AUCall은 증가하는 농도에 대한 선형 사다리꼴 규칙 및 감소하는 농도에 대한 로그 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산된 0시간으로부터 마지막 관찰까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적으로 정의된다. AUC0-inf는 AUC0 -t + Ct/λz로서 계산되었고, 여기서 AUC0 -t는 0시간으로부터 마지막 측정가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적 (또한 선형-업/로그-다운 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산됨)으로서 정의되고, Ct는 마지막 측정 가능한 농도이다. Cl/F는 겉보기 청소능이고, 용량/AUC0 -inf로서 계산된다. Vz/F는 용량/(λz*AUC0 - inf)로서 계산된 최종 단계에 기초한 분포의 겉보기 부피이다.
생체외에서, 화합물 1 관련 방사능은 수용자 측면으로부터 검출되지 않았다. 화합물 1은 농도 의존적 방식으로 점막 층 및 보다 적은 정도로 점막하 층에 침투하였다(실시예 2 참조).
요약: 전신 노출에 대한 잠재력을 최소화하면서 결장 노출을 최대화하기 위해 UC 환자에서 연구를 위해 약 25 mg 내지 약 100 mg BID (매일 2회) 또는 약 25 mg 내지 약 200 mg QD (매일 1회)의 용량 범위가 권장된다.
실시예 2: 미세자가방사선촬영술 ( MARG ) 및 정량적 자가방사선발광촬영술 (QARL)에 의한 건강 및 궤양성 결장염 대상체로부터의 결장에서의 [ 14 C]화합물 1의 조직 침투 및 분포 분석
I. 목적
본 연구의 목적은 정량적 자가방사선발광촬영술 (QARL) 및 미세자가방사선 촬영술 (MARG)을 사용하여 건강한 결장 및 궤양성 대장염 (UC) 인간 대상체로부터 수집된 결장 샘플에서 [14C]화합물 1 관련 방사능의 조직 분포를 결정하는 것이었다.
II. 물질 및 방법
A. 샘플 제출
2명의 건강한 대상체 및 UC 대상체로부터의 2개의 결장 샘플의 작은 조각 (총 8개의 샘플)을 Analytical Biological Services Inc. (Wilmington, DE)에 의해 제공하고, 사용할 때까지 -70℃에서 저장하였다.
B. 용량 제형
용량 제형, 즉 100 nM 및 1000 nM을 연구에서 모든 조직에 대한 실험 당일에 제조하였다. [14C]화합물 1 (1.06 mg)을 디메틸 설폭사이드(DMSO; 1.514 mL) 중에 용해시켜 1 mM 스톡 용액(0.7 mg/mL)을 제조하였다. 스톡 용액(20 μL)을 크렙스-링거 바이카보네이트(KRB) 완충제(20 mL)로 희석하여 1000 nM의 최종 농도에 도달하였다. 1000 nM 용량 제형 (2 mL)를 KRB 완충제(18 mL)로 희석하여 100 nM의 최종 농도에 도달하였다. 두 용량 제형의 pH는 대략 5.5였다.
방사능 농도 및 균질성을 결정하기 위해, 배양 전에 용량 제형을 분석하였다. 제형 용기의 상부, 중간 및 하부로부터 100 μL 분취량을 취하고, 각각을 칭량하고, 방사능 분석을 위해 DMSO로 10 mL로 희석하였다. 각각의 10 mL 희석액의 삼중 분취량을 액체 섬광 계수 (LSC)에 의해 분석하였다.
C. 인큐베이션 및 샘플 수집
장 조직 투과 연구는 건강한 조직에 대한 수직 유싱 확산 챔버 시스템(Harvard Apparatus, Holliston, MA)을 사용하여 수행하였다. 동결된 조직을 주위 온도로 해동시키고, 장치 상에 부드럽게 놓기 전에 용량 제형에 사용되는 미리 가온된 KRB 완충제로 헹구었다. 투과는 점막 측에 첨가된 KRB 완충제 중의 시험 물품과 함께 37℃에서 1시간 동안 점막 대 장막에서 수행하였다. 블랭크 KRB 완충제를 함유하는 유싱 챔버의 수용자 측면을 에어레이터에 의해 공기 버블과 함께 교반하였다. 샘플의 제한된 이용가능성으로 인해, UC 조직을 폴리프로필렌 튜브의 한쪽 말단에 장착하고 (점막 측면 위), 양쪽 말단을 절단 개방하고, 장막 측면을 교반 막대가 있는 바이알 내의 블랭크 KRB 완충제 상에 놓았다. 시험 물품을 함유하는 KRB를 튜브에 첨가하고, 따라서 조직의 점막 측면을 인큐베이션 동안 시험 물품에 노출시켰다. 37℃에서 1시간 인큐베이션 후, 샘플(100-500 μL)을 공여자 및 수용자 측 둘 다로부터 취한 다음, 투과를 평가하기 위해 1.5 mL 튜브로 옮겼다. 조직 샘플을 챔버 (건강한 조직) 또는 튜브 (UC 조직)로부터 부드럽게 제거하고, 대략 30초 동안 액체 질소-냉각된 이소펜탄으로 급속-동결시켰다. 개별 동결된 건강한 및 UC 결장 샘플을 크리오겔(Cryogel) 배지에 포매시키고, 더 큰 건강한 조직 샘플을 1차 샘플 및 2차 샘플에 대해 ½로 나누었다.
D. 샘플 분석
공여자 및 수용자 측면 둘 다에서의 [14C]화합물 1 농도를 LSC에 의해 분석하였다. 정량화의 하한(LLOQ)은 배경(21 dpm)의 2배로서 결정되었다.
조직 샘플은 조직이 각 섹션에 나타낸 점막층에서 장막층으로 단면이 절편화되도록 하는 방식으로 절편화를 위해 장착하였다.
샘플을 약 -20℃에서 40 μm (QARL의 경우) 및 6 내지 8 μm(MARG의 경우에)에서 동결-절단하고, 해동-장착에 이어서 슬라이드 따뜻한 상에서의 열 고정에 의해 유리 현미경 슬라이드 상에 수집하였다. 대략 3개의 조직 절편을 QARL에 대한 각각의 샘플로부터 수득하였다. QARL 절편화 후, 대략 10 세트의 MARG에 대해 3개의 섹션/슬라이드를 수득하였다.
E. QARL
40 μm 절편을 갖는 슬라이드를 카드보드 배킹 상에 실장하고, 플라스틱 랩으로 덮고, [14C] 스파이킹된 혈액 보정 표준 (0.00030 μCi/g 내지 7.72 μCi/g 범위의 10개의 삼중 농도)과 함께 포스포이미징 스크린에 공동-노출시켰다. 영상화 플레이트, 섹션, 및 보정 표준물을 실온에서 4-일 노출을 위해 구리 라이닝된 리드 안전의 광-밀폐 노출 카세트에 넣었다. Typhoon FLA 9500 영상 획득 시스템 (GE Healthcare, Sunnyvale, CA)을 사용하여 영상화 플레이트를 스캐닝하고, 생성된 영상을 전용 QPS 컴퓨터 서버 상에 저장하였다. [14C]-스파이킹된 혈액 보정 표준에 의해 생성된 영상을 사용하여 영상 분석 소프트웨어 (MicroComputer Imaging Device (MCID Image Analysis System, Interfocus Imaging, Cambridge, Linton, UK)를 사용하여 영상 보정 곡선을 생성하였다.
F. MARG
모든 조직 절편을 어두운 곳에서 사진 에멀젼으로 사전-코팅되고 슬라이드 따뜻한 곳에 열-고정된 서브베드 유리 현미경 슬라이드 상에 해동 실장하였다. 이어서, 슬라이드를 건조제를 함유하는 흑색 슬라이드 박스에 넣었다. 슬라이드 박스를 흑색 전기 테이프로 테이핑하고, 4℃에서 리드-라이닝된 용기에 넣었다. 슬라이드를 72시간, 1주, 10일, 2주, 4주, 6주 및 8주 동안 사진 에멀젼에 노출시켰다. 슬라이드를 Kodak D19 교체 현상제 및 Kodak 정착기로 현상하였다. 슬라이드를 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. Olympus BX51 현미경 상에 장착된 디지털 카메라를 사용하여 대표적인 결과의 검사 및 디지털 현미경사진을 수득하였다. 방사능의 위치는 방사성 시험 물품에 노출된 에멀젼으로부터 생성된은 침전물의 작은 흑색 알갱이로서 슬라이드 상에서 가시화된다. 관찰 및 결론은 모든 샘플의 평가에 기초한다. 정량적 조직 농도에 관한 결론은 MARG 이미지를 사용하여 이루어질 수 없다.
G. 데이터 분석
이미지 분석 보정을 위해 결정된 모든 반응 곡선은 가중 1차, 다항식, 선형 방정식(1/MDC/mm2)을 사용하여 생성되었다. 적합도(goodness of fit)의 수치적 추정치는 상대 오차에 의해 주어졌고, 여기서 각각의 보정 표준의 상대 오차의 절대값은 허용되는 ≤0.250이었다.
표준 곡선 계산:
반응 (MDC/mm2) = a1 x 농도(밀도-표준(μCi/g)) + a0
상기 식에서:
밀도-표준 = 농도(μCi/g)
MDC/mm2 = 분자 동적 계수/조직의 면적 a1 = 기울기
a0 = y-절편
각각의 표준에 대한 상대 오차를 하기 식에 따라 표준 곡선을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00016
LLOQ는 각각의 패널에 대한 평균 배경의 3배로서 결정되었다. 10개의 표적 영역을 샘플링하여 각각의 패널에 대한 평균을 결정하였다.
건강한 조직에 대한 LLOQ = 3 x (0.00111) = UC 조직에 대한 0.0033 μCi/g LLOQ = 3 x (0.00106) = 0.0032 μCi/g
조직 농도 데이터는 프로파일 영상 분석 샘플링 기술을 사용하여 얻었다.
프로파일 영상화는 MCID "프로파일" 함수를 사용하여 제공된 리본형 샘플링 영역을 사용하여 각각의 섹션의 영상을 가로질러 규칙적인 간격 (50 μm)으로 농도 데이터를 수집하는 것을 포함하였다. 농도 데이터는 섹션을 통해 연속적으로 수득되었고 각각의 샘플의 표지된 층에 상응한다.
III. 결과
A. 용량 제형 분석
용량 제형 중 방사능의 농도는 투여 당일에 용량전 분취액에 대해 평균 4.53 및 48.7 nCi/mL (80.7 및 868 nM)였다. 각각 삼중으로 분석된 제형의 삼중 분취액의 분석에 대한 변동 계수는 각각 1.5 및 0.7%였고, 이는 제형이 균질하였음을 나타내었다(하기 표).
Figure pct00017
투여 전 및 투여 후 제제의 방사성 순도는 > 96%였다.
B. 침투 연구
1시간 인큐베이션 후 건강한 대상체 및 UC 대상체로부터의 결장에서의 [14C]화합물 1의 투과 결과를 하기 표에 열거한다(INCB039110은 화합물 1임).
Figure pct00018
그룹 2에서 대상체 2의 조직의 내부는 조직으로 폴리프로필렌 튜브의 한 단부를 단단히 덮으려고 시도하면서 파괴되었고, 이는 UC 병태로부터의 신장성의 손실로 인한 것일 수 있다. 그룹 4에서 대상체 2의 투과 결과가 1시간 인큐베이션 동안의 누출로 인해 결정되지 않았지만, 이 조직 샘플을 QARL 및 MARG에 사용하였다. 기저측 측면(수용자 구획)에서의 모든 [14C]화합물 1 농도는 LLOQ 미만이었다.
C. 자가방사선사진 분석
QARL
샘플 층을 통한 개별 샘플 농도 프로파일 데이터의 요약은 도 3에 플롯팅되고 하기 표에 열거된다(여기서 INCB039110은 화합물 1임).
Figure pct00019
수집된 피크는 결장 조직 층에서 가변성을 나타내었다. [14C] 화합물 1은 주로 점막층에 분포되었지만 점막하층(7개의 조직 중 5개)을 통해 검출되었다.
MARG
제1 세트의 슬라이드에서 MARG 반응이 관찰되지 않았고(72시간 샘플), 후속 슬라이드는 4 내지 8주 사이에 정체된 반응을 발생시켰다. 약물-유래 방사능의 상대 농도는 샘플, 약물 농도, 및 건강 및 UC 조건 사이의 조직 층에 걸쳐 일관되었다. 가장 높은 농도는 모든 샘플에 걸쳐 융모 및 연관된 소와(crypt)에 존재하였고, 이어서 점막하 층이 존재하였다. 근육 층에서 방사능이 거의 내지 전혀 관찰되지 않았다. 근육층의 바깥쪽은 배경이었다.
실시예 3: IL-6 매개된 STAT3 인산화 및 JAK1
인터류킨-6 (IL-6)은 공통 gp130 수용자 및 특이적 IL-6Rα 공동-수용자를 통해 신호를 전달하여 야누스 키나제(JAK)-신호 변환기 및 전사 활성화제(STAT) 신호전달 경로를 활성화시킨다(문헌 Heinrich 등 The Biochemical journal. 2003;374:1-20). 궤양성 대장염 생검은 장의 염증 부위 내에서 IL-6을 우세한 사이토카인으로 확인하였고, 그의 농도는 메이요(Mayo) 내시경 점수와 상관관계가 있다(참고: Bernado 등, 2012). 비정상적 염증성 IL-6/STAT3 경로 활성화는 류마티스 관절염 환자 (RA)로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 설명되었다(
Figure pct00020
P 등 Rheumatology, Volume 54, Issue 6, 1 June 2015, 1103-1113) 및 항-IL-6 요법은 유의한 임상 효능을 입증한다(Expert Rev Clin Immunol. 2017 Jun;13(6):535-551; J Dermatolog Treat. 2018 Sep;29(6):569-578). 판상 건선 (Ps)의 발병기전은 IL-23 매개된 T헬퍼 17 (Th17)/IL-17 염증 (refs)에 의해 유도된다. IL-6은 IL-23 수용자의 STAT3-의존성 유도를 촉진하는데 중요한 역할을 하며, 이는 결국 Th17 세포에 완전한 효과기 기능을 부여하는데 (Zhou 등 Nat. Immunol. 2007;8:967-974; Hirota 등 J. Exp . Med. 2007;204:41-47; Calautti 등 Int J Mol Sci . 2018 Jan; 19(1): 171). JAK/STAT 경로를 통한 신호 전달의 억제는 사이토카인-유도된 세포 기반 검정에서 간접적으로 측정될 수 있다. 인산화된 STAT 수준의 평가는 JAK1, 종종 재조합 인간 IL-6의 자극에 반응하여 측정된다.
화합물 1의 전신 효과는 자가면역 질환 RA 및 Ps에서 연구되어 왔다. IL-6, JAK1 억제의 마커, 및 TPO (JAK2 억제 마커)로의 자극 후 STAT3의 인산화의 억제를 두 연구에서 측정하였다. 100 mg QD, 200 mg QD, 200 mg BID, 및 600 mg QD의 Ps 용량을 갖는 환자에서 연구하였다. 생체외에서 IL-6 자극에 반응하여 pSTAT3의 화합물 1-농도 의존적 억제가 있었다. 그러나, TPO에 대한 반응에서, 100 mg QD, 200 mg QD, 및 200 mg BID의 용량에서 pSTAT3의 유의한 억제는 없었다(도 4). 또한, 28일째에 기준선 sPGA로부터의 평균 변화를 1차 효능 측정에서 용량-의존성 반응이 있었다(하기 표 참조).
Figure pct00021
200 mg BID (p=0.053) 및 600 mg QD (p=0.003)의 용량은 기준선으로부터의 임상적으로 유의미한 변화를 입증한 반면, 100 mg 또는 200 mg의 QD의 용량은 위약이 아니고 위약과 통계적으로 상이하지 않았다(각각 p=0.270, p=0.118). 생체외 IL-6 자극된 STAT3의 억제의 약력학적 마커와 효능 평가점수 사이에는 양호한 상관관계가 있다(도 5). JAK2의 유의한 억제(TPO 자극된 pSTAT3 억제로부터 결정됨)가 100 mg QD, 200 mg QD, 및 200 mg BID의 용량에서 주지되지 않았다는 관찰과 일치하는 호중구감소증은 주지되지 않았고; 호중구감소증 및 다른 혈구감소증은 특히 JAK 2 억제 침전 골수억제의 결과인 것으로 생각된다(Bissonnette R 등 J Dermatolog Treat, 2016 27(4)332-338, Mascarenhas 등 Haematolgica 2017 102(2):327-335.).
RA 환자에서, 100 mg QD 및 BID, 200 mg BID, 300 mg QD, 400 mg BID, 및 600 mg QD의 용량이 연구되었고, IL-6 유도된 pSTAT3의 용량-의존적 억제의 일반적인 경향이 다시 관찰되었다(도 6a 및 6b). TPO 유도된 pSTAT3 억제를 증가시키는 일반적인 경향이 또한 관찰되었다. 그러나, 가장 큰 억제는 200 mg BID 투여 후에 관찰되는 것으로 보였다. 또한 주목할 만한 것은 100 mg QD 용량이 위약보다 더 적은 TPO 유도된 pSTAT3 억제를 가졌다는 것이다. 이 연구에서, 감소된 ANC의 몇몇 경우가 있었지만, 용량-의존적인 경향은 관찰되지 않았다. 효능과 관련하여, 용량 의존적 경향은 용량 범위에 걸쳐 명백하지 않았지만, 84일째 방문 (1차 평가변수 방문)에서 600 mg QD 처리군에 대해 ACR20, ACR50 및 ACR70 반응에서 통계적으로 유의한 차이가 화합물 1과 위약 사이에 제시되었다.
종합하면, RA 및 Ps 환자로부터의 임상 데이터는 100 mg QD 용량이 응집 안전성, 효능 및 바이오마커 데이터에 기초하여 최소 전신 효과를 갖는다는 것을 시사한다. 화합물 1이 용량과 관련하여 초선형 PK를 나타낸다는 것을 고려하면, 50 mg BID 후의 1일 노출은 100 mg QD 미만인 것으로 예상된다.
실시예 4: 중등도 내지 중증 궤양성 대장염에서의 화합물 1의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 개방-라벨 연장을 갖는 단계 2, 이중맹검 , 용량- 랜징 , 위약-대조 연구
I. 목적
본 연구는 중간 내지 심하게 활성인 UC를 갖는 참가자에서 경구 화합물 1의 안전성 및 효능을 평가할 것이다. 화합물 1은 SR 제형으로 투여될 것이다. 인간에서 화합물 1의 경구 생체이용률은 중간 정도이며, 투여된 용량의 ~30%가 대변에서 모 화합물로서 온전하게 배설되었다. STAT3의 IL-6 자극된 인산화의 억제는 JAK1 억제의 척도이다. 50 mg BID 화합물 1의 용량은 PBMC에서 STAT3의 IL-6 자극된 인산화의 억제를 위한 시험관내 IC50 값 (58 nM)을 초과하는 대변 농도(~200 nM)를 발생시킬 것으로 예상된다. 그러나, 상기 용량과 관련된 상응하는 혈장 농도는 141 nM의 생체외 전혈 IC50 값보다 훨씬 낮은 Cmax 값 (51 nM)으로 낮을 것으로 예상된다. 그 결과, 화합물 1의 효능은 전신 JAK1 억제보다는 주로 국부를 통해 매개되는 것으로 예상된다.
선택적이고 국소적으로 작용하는 JAK1 억제제로서, 화합물 1은 빈혈 또는 호중구감소증의 관련 위험 없이 다른 JAK 억제제에서 나타나는 항염증 특성을 가질 수 있다. 선택된 용량 범위에서 화합물 1의 유리한 안전성 프로파일을 고려하면, 면역억제 UC 요법 (AZA, 6-MP, 및 메토트렉세이트)의 동시 사용이 허용될 것이다.
II. 전체 디자인
대략 206명의 참여자가 12주 동안 파트 A(n=30) 및 파트 B(n=176)에 전체적으로 등록될 것이다. 파트 A 및 파트 B 둘 모두는 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 및 병렬 설계이다.
파트 A에서, 30명의 참가자는 2:1 할당비로 50 mg BID 또는 위약을 수용하도록 무작위로 배정될 것이다. 파트 A 참가자는 제4주에 밤새, 임상 내 방문을 완료할 것이다. 이 방문에서, 대변 약물 농도 분석을 위한 24-시간 대변 샘플 및 혈장 약물 농도의 PK 분석을 위한 연속 혈액 샘플이 수득될 것이다. 기준선 및 12주째에 내시경검사를 받는 것 이외에, 파트 A 참가자 (단독)는 4주째에 내시경검사를 받을 것이다. 파트 A는 2:1 비로 50 mg BID에서 기전의 증거를 확립하도록 의도되는 반면, 파트 B는 QD 또는 BID가 주어진 총 1일 용량 25 내지 100 mg 범위의 용량의 임상 효능을 평가하도록 의도된다. 파트 B에서 사용되는 용량 요법은 파트 A에 따라 선택될 것이다. 파트 A 또는 파트 B 중 어느 하나 및 12주째에 내시경검사를 포함한 모든 관련 연구 절차를 완료한 참가자는 연구의 상응하는 40주 OLE 기간에 진입할 자격이 있다.
파트 B에서, 176명의 참가자는 1:1:1:1 비의 화합물 1 정제 또는 위약의 3개의 용량 수준 중 1개로 무작위화될 것이다. 위약에 더하여, 파트 B에 포함되는 용량은 25 mg BID, 50 mg BID, 및 100 mg QD이다. 파트 B에서의 용량 요법은 파트 A의 마지막에 확인될 것이다(QD 또는 BID 투여된 25 내지 100 mg의 총 1일 용량 범위 내). 파트 B 참가자는 기준선 및 12주째에 내시경 검사를 받을 것이다. 또한, 총 24 파트 B 참가자 (각 처리군으로부터 6명)는 4주째에 밤새, 임상 내 방문을 완료할 것이다. 이 방문에서, 분변 약물 농도에 대한 24-시간 대변 수집 및 PK 분석을 위한 연속 혈액 샘플이 수득될 것이다.
파트 A 및 파트 B 둘 다에서 UC에 대한 배경 안정성 요법은 12주째 평가가 완료될 때까지 스크리닝 및 이중 맹검 치료 기간 동안 변화되지 않아야 한다.
이 기간 동안 UC에 대한 새로운 요법의 개시를 필요로 하는 참가자는 내시경을 겪고 연구자의 재량에 따라 주어진 적절한 표준 관리 치료로 연구로부터 철회되어야 한다. 12주째 내시경검사 후, 1일 코르티코스테로이드 용량은 조사자의 재량에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 파트 A 및 파트 B로부터의 12주째 데이터의 분석 이외에도, 본 연구를 위해 또한 계획된 3개의 추가의 중간 분석이 존재한다:
1. 제1 중간 분석은 파트 A에서 무작위화된 15명의 참여자가 이용가능한 제4주 데이터를 가질 때 수행될 것이다. 비맹검 PK/PD팀은 전신 노출을 평가하고 예비 바이오마커 분석을 수행하여 화합물 1이 JAK/STAT 신호전달 경로에 대한 효과를 갖는지 여부를 확인할 것이다.
2. 제2 중간 분석은 이들 15명의 참여자가 12주째에 도달할 때 수행될 것이다. PK/PD 결과를 고려하는 것 이외에, 이 섹션에서 입증된 효능의 불충분한 증거가 존재하는 경우, 연구가 종료될 수 있다.
3. 제3 중간 분석은 파트 B에서 무작위화된 88명의 참여자가 이용가능한 12주째 데이터를 갖는 후 수행될 것이다. 연구는 효능의 불충분한 증거가 있다면 종료될 수 있다.
파트 A의 마지막에, SRC (후원자 연구 팀의 구성원으로 구성됨)는 파트 B로 진행할지 또는 연구를 종결시킬지를 결정하기 위해 모든 안전성 및 PD 데이터를 비맹검 기준으로 검토하기 위해 파트 A에 대한 최종 분석을 수행할 것이다. 파트 B에 대한 용량 요법의 선택은 데이터의 이러한 분석에 의해 알려질 것이다. 부분 B 용량 요법은 총 1일 용량이 25 내지 100 mg인 QD 또는 BID일 것이다. 또한, 파트 A 및 파트 B OLE 기간에서의 용량 요법은 파트 A 결과에 기초하여 후원자 연구팀에 의해 변형될 수 있다. 파트 A OLE에서의 용량은 50 mg BID이다. 파트 B OLE 기간에서의 용량은 이후에 동일한 용량 범위 내에서 변형될 수 있다(25 mg 내지 100 mg 총 1일 용량).
88명의 참가자가 파트 B의 12주째를 완료하였을 때, DMC는 연구를 계속하는 것에 대한 권장사항을 만들 수 있거나 (현재 안전성 분석의 결과에 대한 상세사항은 다음 예정된 분석 전에 밝혀지지 않을 것임), 또는 연구를 중단하는 것을 권장할 수 있다(효능의 결여 또는 임의의 안전성 발견에 기초함). 이들은 또한 파트 B에 대한 OLE 용량의 변형에 관한 권장사항을 만들 수 있다.
이중 맹검 기간의 최종 분석은 모든 파트 B 참가자가 12주째를 완료하였을 때 수행될 것이다.
최종 연구 분석은 모든 참가자가 30일 추적 기간을 포함하는 연구의 OLE 기간을 완료한 후에 발생할 것이다.
III. 연구 치료
Figure pct00022
IV. 효능 평가
메이요 점수에 기초한 효능 평가변수에 대한 정의는 하기에 정의되고 프로토콜 전반에 걸쳐 사용될 것이다.
A. 메이요 점수에 기초한 효능 평가변수에 대한 정의 목록
Figure pct00023
B. 내시경검사
내시경 검사 (바람직하게는 결장경검사)는 기준선 및 12주째에 요구된다. 또한, 모든 파트 A 참가자에 대해서만 제4주에 내시경검사 (결장경검사 또는 부위 재량에 따른 가요성 S자형 내시경검사)가 요구된다. 이 절차는 임의의 파쇄성이 적어도 2의 점수를 초래하는 mMES를 포함하는 3-성분 메이요 점수를 확립하기 위해 수행될 것이다(Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Ulcerative Colitis: Clinical Trial Endpoints. 2016. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM515143.pdf). 내시경술과 예정된 방문 사이의 시간의 지속기간은 14일을 초과하지 않아야 한다. 내시경 검사는 또한 점막 조직에서 PD 효과를 평가하기 위해 핀치 생검을 허용할 것이다.
숙련된 내시경 의학자는 내시경검사를 수행해야 한다. 가능한 경우, 동일한 내시경 의학자는 모든 방문에서 내시경검사를 수행해야 한다. 모든 결과는 문헌 ["Study Manual"]에 기재된 바와 같이 중앙 판독되고 판단될 것이다.
내시경검사 동안 수득된 생검 시료의 조직학적 평가는 또한 별개의 도표에 기재된 바와 같이 훈련된 병리학자에 의해 검토될 수 있다.
C. 염증성 장 질환 설문지( IBDQ )
IBDQ는 UC를 포함한 염증성 장 질환을 갖는 참여자에서 질환-특정 삶의 질을 측정하기 위한 정신학적으로 검증된 환자-보고된 결과 기기이다. IBDQ는 하기와 같이 점수화되는 4차원으로 그룹화되는 32개의 항목을 포함한다:
● 장 증상: 10 내지 70.
● 전신 증상: 5 내지 35.
● 정서적 기능: 12 내지 84.
● 사회적 기능: 5 내지 35.
총 IBDQ 점수는 32 내지 224의 범위이다. 총 점수 및 각각의 도메인에 대해, 더 높은 점수는 더 우수한 삶의 질을 나타낸다. 적어도 170의 점수는 임상적 관해에 상응하고, 적어도 16점의 증가는 임상적으로 의미있는 개선을 나타내는 것으로 간주된다.
IBDQ는 기준선 및 각각의 명시된 연구 방문에서 평가될 것이다.
D. 3-성분 메이요 점수
3-성분 메이요 점수는 본 연구에서 UC의 질환 활성을 측정하는데 사용될 것이다. 3-성분 메이요 점수 (PGA가 없는 마이오 점수, 0 내지 9점의 범위)는 하기 3개의 하위점수로 이루어지고, 각각은 0 내지 3으로 등급화되고, 보다 높은 점수는 보다 심각한 질환을 나타낸다:
● 대변 빈도(0-3)
● 직장 출혈 (0-3)
● mMES (0-3)
3-성분 메이요 점수는 중앙 판독기에 의해 평가된 바와 같은 내시경검사 결과를 포함하는 것에 기초하여 기준선 및 각각의 명시된 연구 방문에서 결정될 것이다. 중앙 내시경 결과가 누락될 때, 조사자에 의해 결정된 바와 같은 내시경 하위점수가 계산에 사용될 것이다.
3-성분 메이요 점수는 방문 전에 이용가능한 데이터의 가장 최근의 3일로부터의 대변 빈도 및 직장 출혈 데이터를 사용하여 계산된다. 하기 기간으로부터 수집된 데이터는 이 계산에 포함되지 않을 것이다:
● 변비 또는 설사에 대한 하루 약물을 취하였다.
● 대변 빈도 또는 혈액 함량에 영향을 미치는 절차 (예를 들어, 관장제, 다른 완하제, 투명 액체 식이)를 위한 절차 또는 제조일.
● 장운동억제제(예를 들어, 로페라미드)의 사용 48시간 후.
● 내시경 48시간 후.
E. 의사의 전반적인 평가
PGA는 3-성분 메이요 점수와 별도로 계산될 것이다. PGA는 하기 3개의 기준을 인정한다:
● 복부 불편의 참가자의 매일 회복, 및
● 웰빙의 참가자의 일반적인 의미, 및
● 참여자의 다른 관찰, 예컨대 물리적 발견 및 참여자의 수행 상태.
PGA 기준은 다음과 같이 점수화될 것이다:
● 0 = 정상
● 1 = 경증 질환
● 2 = 중등도 질환
● 3 = 중증 질환
PGA는 기준선 및 각각의 명시된 연구 방문에서 평가될 것이다.
V. 약동학적 평가
A. 혈액 및 대변 샘플 수집
PK 방문 (2주째 및 12주째)에서, 참가자는 연구 부위에 도달하기 전에 연구 약물을 복용하는 것을 자제해야 한다. 용량 전 PK 샘플을 수집해야 한다. 용량 전 PK 샘플의 수집 후, 화합물 1을 투여하고, 후속 적시 샘플을 참가자로부터 수집할 것이다. PK 분석을 위한 채혈의 날짜 및 시간; 연구 약물의 마지막 용량; 및 혈액 채취 이전의 마지막 2 마리의 식사 (예를 들어, 이전 밤의 저녁 식사 및 아침의 조식)가 기록될 것이다.
4주째에, 파트 A의 모든 참여자 및 파트 B 참여자의 하위세트(n = ~24)는 밤새, 환자 내 임상 방문을 완료할 것이다. 이 방문에서, 참가자는 대변에서 화합물 1 대변 농도를 결정하기 위해 24시간 대변 샘플을 수집할 것이고 혈장 약물 농도의 분석을 위한 연속 혈액 샘플이 수득될 것이다(예를 들어, 실시예 C 참조). 참가자가 CRU로부터 배출되기 전에 내시경술 (결장경검사 또는 가요성 S자형 내시경검사)을 수행하고 중앙 판독기에 의해 평가할 것이다.
Figure pct00024
VI. 목적 및 평가변수
Figure pct00025
실시예 5. 자발성 결장염의 임상전 마우스 모델
인터류킨-10 (IL-10) 녹아웃 (KO) 마우스 모델은 IL-10 KO 마우스인 BALB/cAnNTac-Il10 em7Tac 가 자발적으로 결장염을 발병하기 때문에 염증성 장 질환(IBD), 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병의 다인성 특성을 반영한다. IL-10 KO 마우스에서의 결장염은 CD4+T 헬퍼 1-유사 T 세포의 이상 반응 및 야누스 키나제/신호 변환기 및 전사 활성화제(JAK/STAT) 경로를 통해 신호전달하는 염증유발 사이토카인의 과도한 분비로부터 발생한다. 화합물 1은 JAK2, JAK3 및 TYK2에 대해 22 내지 >500배 선택성을 갖는 강력한 JAK1 억제제이고, 중등도 내지 중증 궤양성 대장염에 대한 임상 시험에서 단일요법으로서 현재 연구되고 있다.
BALB/c 균주 배경 상의 암컷 IL-10 동형접합체 녹아웃 마우스를 Taconic (미국)에 의해 제공하였다. 6주령 이후부터, 화합물 1 및 비히클 (10 mL/kg)을 매일 2회 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 설사를 0-3 등급 척도로 정량화하였다(0 = 정상; 1 = 연질이지만 여전히 형성; 2 = 매우 연질; 3 = 설사). 마우스를 CO2 질식에 의해 안락사시키고, 결장 길이 및 중량을 측정하였다. 조직 병리학을 하기 기준에 기초하여 0 내지 10의 척도로 점수화하였다: 점막 내의 림프구 침윤물 및 고유판/점막하 내에 위치한 장 관련 림프 조직, 점막 침식/궤양, 및 경벽 염증. 체중, 대변 농도, 분변 잠혈 및 직장 출혈을 점수화하였다. 직장 탈출의 발생을 기록하였다.
도 7a에 도시된 바와 같이, 총 질환 부담에 대해 유의한 개선이 관찰되었고, 도 7b에 나타낸 것과 같이, 중증 질환의 마커로서의 직장 탈출의 발병이 관찰되었다. 생체외에서, 화합물 1 처리된 마우스의 결장 조직을 도 7c-7d에 도시된 바와 같이 감소된 조직 병리학을 특징으로 하였다. 30 mg/kg에서의 화합물 1의 경구 매일 2회 투여는 결장염 발병을 상당히 지연시켰고(p<0.001), 질환-관련 체중 손실을 조절하였다. 누적 임상 질환 점수는 비히클 대조군과 비교하여 화합물 1로 처리된 동물에서 유의하게 감소되었다(p<0.0001). 직장 탈출의 발생은 또한 유의하게 더 낮았다(p<0.01). 화합물 1의 투여는 결장 구조적 병리학에서 유의한 (p<0.01) 감소를 발생시켰다. 림프구 침윤 및 경벽 염증은 또한 비히클 대조군에 비해 화합물 1로 처리된 마우스에서 유의하게 감소하였다(p<0.01). 도 10에 제시된 바와 같이, 화합물 1은 유의하게 더 느린 질환 발병에 의해 입증된 바와 같이 IL-10 KO 마우스 모델에서 자발성 결장염을 호전시켰고, 화합물1 처리는 도 12a-12b에 제시된 것과 같이 비히클 대조군에 비해 IL-10KO 마우스의 결장에서 차등적 유전자 발현 프로파일을 생성하였다는 것이 또한 밝혀졌다. 도 15a-15b에 제시된 바와 같이, 전신 화합물 1 전달은 IL-10 KO 마우스에서 결장 형태에 대한 유의한 보호 효과와 연관되었다.
이들 데이터는 화합물 1이 IBD (예를 들어, 자발성 결장염)의 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 6. 마우스 모델에서 실험적으로 유도된 염증성 장 질환
염증성 장 질환(IBD), 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병은 면역계와 위장관의 조직 사이의 복잡한 상호작용으로부터 발생하는 특발성 만성 및 재발성 염증성 상태의 군이다. IBD의 발병기전에서 다중 사이토카인 및 성장 인자는 야누스 키나제/신호 변환체 및 전사 경로의 활성화제를 통해 신호를 전달한다.
IBD의 전임상 모델은 하기 기재된 바와 같이 면역 반응을 촉발하기 위해 2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산 (TNBS) 또는 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온 (옥사졸론)의 결장내 주사에 의해 BALB/c 마우스에서 확립되었다. 체중, 대변 점조도 및 대변 혈액을 점수화하였다. 추가의 판독은 결장 중량 대 길이 비 및 조직학적 평가를 포함하였다. 약동학적 분석을 위해 혈액을 수집하였다.
마우스 옥사졸론 유도된 결장염 모델
수컷 BALB/c 마우스는 상업적으로 구입하였다(Charles River Laboratories). 0일째에, 옥사졸론 (150 μL, 아세톤/올리브 오일 중 3%, 4:1 v/v)을 그의 미리 깍은 부리쪽 등에 적용함으로써 마우스를 감작시켰다. 동물을 5일째에 옥사졸론으로 재감작시켰다. 마우스를 직장내 옥사졸론 챌린지 전에 절식시켰다. 옥사졸론 용액(0.1 mL 40% 에탄올 중 1 mg)의 결장내 점적주입에 의해 원위 결장염을 유도한 후, 동물을 30초 동안 수직 위치로 유지시켜 용액이 결장에 남아있는 것을 보장하였다. 모의 대조군 마우스는 0.1 mL 40% 에탄올을 단독으로 받았다. 화합물 1 및 비히클 (10 mL/kg)을 경구 위관영양에 의해 매일 2회 투여하였다. 설사를 0-3 등급 척도로 정량화하였다(0 = 정상; 1 = 연질이지만 여전히 형성; 2 = 매우 연질; 3 = 설사). 분변 잠혈을 S-Y 잠혈지 (Shih-Yung Medical Instruments, Taiwan), (0 = 음성; 1 = 양성; 2 = 가시적인 혈액 미량; 3 = 직장 출혈)를 사용하여 0-3 스케일로 검출하였다. 8일째에, 마우스를 CO2 질식에 의해 안락사시키고, 결장 길이 및 중량을 측정하였다. 또한, 복강이 개방되었을 때, 결장과 다른 기관 사이의 유착이 주목되었고, 이는 각 결장의 제거 및 칭량 후 결장 궤양화의 존재였다. 표 A에 나타낸 바와 같이, 거시적 평점을 0-12 스케일로 수행하였다. 정규화된 결장 중량은 모의 대조군 마우스에 비해 조직의 증가를 나타낸다.
Figure pct00026
에탄올 비히클 중 옥사졸론의 직장내 투여는 직접적인 조직 손상을 촉발하고, 점막 염증을 유발하는 면역 반응을 유도하고, 상피 미세 궤양 및 원위 결장에서의 조직병리학적 변화가 인간 궤양성 대장염을 연상시킨다(예를 들어, 문헌 [Kojima 등, J. Pharmacol. Sci. 2004, 96(3):307-313]를 참조한다). 후자의 염증 단계는 Th2 사이토카인, 예컨대 IL-4, IL-5 및 IL-13 분비의 생성에 의해 유도된다(예를 들어, 문헌[Randhawa 등, J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18(4):279-288]를 참조한다).
1일 화합물 1 처리(30 mg/kg BID)는 도 8a에 도시된 바와 같이 설사 및 직장 출혈로부터의 회복을 가속화하고, 도 8b에 도시된 바와 같이 거시적 조직 병리학을 개선시키고, 그리고 도 8c에 도시된 바와 같이 염증성 팽윤에 대한 대리 판독으로서 정규화된 결장 중량을 감소시키는데 효과적이었다. 이들 데이터는 토파시티닙이 옥사졸론-유도된 결장염을 억제한다는 것을 입증하는 공개된 결과와 일치하고, (예를 들어, 문헌 [Beattie 등, J. Inflamm. (Lond). 2017, 14:28]를 참조한다), 그리고 항염증 효능의 상당한 비율이 JAK1 억제에 의해 유도된다는 것을 시사한다. 또한, 매일 2회 화합물 1 처리 (경구적으로 또는 결장내적으로 비히클-처리된 대조군과 비교하여 대변 점도조를 유의하게 개선시키고 분변 잠혈 평점을 감소시키고 (도 13a 내지 13d 참조), 그리고 화합물 1 처리는 각각의 비히클-처리 대조군에 비하여 결장 단축을 유의하게 호전시켰다(도 14a 내지 14e 참조).
TNBS-유도된 결장염 모델
수컷 BALB/c 마우스를 구입하고 (Charles River Laboratories), TNBS (2,4,6-트리니트로벤젠술폰산 용액, 0.1 mL 50% 에탄올 중 1 mg)의 결장내 점적주입에 의해 원위 결장염을 유도하였다. 화합물 1 처리는 경구 위관영양법(PO)에 의해 30 mg/kg으로 또는 결장내 주사(IC)로 3 mg/kg으로 매일 2회(BID) 투여하였다. TNBS 감작 후 3일째 내지 5일째에 설사를 0-3 등급 척도로 정량화하였다(0 = 정상; 1 = 연질이지만 여전히 형성; 2 = 매우 연질; 3 = 설사).
경구 화합물 1 처리는 도 9a에 도시된 바와 같이 비히클 처리된 동물과 비교하여 유의한 설사 증상을 나타낸다. 이 데이터는 도 8a에 도시된 옥사졸론 유도된 모델 데이터와 일치한다. 결장에 직접 전달된 저용량 화합물 1 처리는 또한 도 9b에 제시된 바와 같이 질환 회복을 증진시키는데 매우 효과적이었다. 예를 들어, 옥사졸론 모델에서, 30 mg/kg PO BID에서 화합물 1은 결장 단축에서 유의한 (p<0.05) 감소 (도 14a, 14b 및 14e 참조) 및 체중 증가를 나타내었다. 3 mg/kg IC BID에서의 화합물 1은 또한 결장 단축을 유의하게 감소시켰다(p<0.05) (도 14c 내지 14e 참조).
30 mg/kg 또는 3mg/kg 결장내 용량의 화합물 1의 매일 2회 경구 용량 (PO)은 대조군에 비해 대변 점조도를 유의하게 개선하였다(p<0.05). 또한, 대변 혈액 점수의 유의한 (p<0.05) 감소가 3 mg/kg IC BID에서 달성되었다. 또한, 두 투여 경로 (경구, IC)는 대변 점조도 및 대변 혈액 점수의 유의한 (p<0.05) 개선을 초래하였다. 3 mg/kg IC BID에서 화합물 1은 총 결장 거시적 손상을 개선시켰다. 화합물 1의 결장내 용량은 JAK1 IC50 미만의 전신 약물 노출을 유지하였지만, 실험적 IBD의 견줄만한 억제를 달성하였다. 함께, 이들 데이터는 화합물 1이 IBD의 치료를 위한 치료제로서 유용할 수 있음을 시사한다.
합텐화제(TNBS)의 직장내 투여는 결장 단백질을 숙주 면역계에 면역원성이 되게 하고, 이에 의해 CD4+ T 세포, 호중구 및 대식세포를 갖는 고유판의 침윤을 특징으로 하는 T 헬퍼 (Th)1-매개 면역 반응을 개시한다. 국소화된 JAK1 억제가 효과적인지를 결정하기 위해, 화합물 1을 30 mg/kg으로 경구로 또는 3 mg/ kg으로 결장 내로 직접 투여하였다. 옥사졸론 모델과 일치하게, 도 11a에 도시된 바와 같이, 경구 화합물 1은 비히클 처리된 동물과 비교하여 질환 점수 회복을 가속화하였다. 결장 내로 직접 투여된 저용량 화합물 1은 더 빠르게 회복을 유도하였고, 도 11b에 도시된 바와 같이 더 큰 치료 반응을 매개하는 것으로 나타났다.
추가 연구에서, 순환 및 조직 약물 농도의 정량화는 국소 대 전신 JAK1 표적 억제를 명확하게 구별하였다. 경구 투여는 도 11c에 도시된 바와 같이 결장 농도와 유사한 대략 11 μM의 피크 순환 약물 수준을 생성하였다. 대조적으로, 도 11d에 도시된 바와 같이, 국소화된 화합물 1 전달은 결장 조직에서 대략 0.04 μM의 최소 피크 전신 농도를 특징으로 하였지만, 지속된 노출 ≥0.45 μM을 특징으로 하였다. 따라서, 염증성 위장 조직 내의 JAK1 억제제의 전략적 표적화 또는 방출은 잠재적으로 개선된 이익-위험 프로파일을 달성할 수 있다.
장 염증 부위에 직접 투여된 저용량 화합물 1은 TNBS-유도된 결장염에서 매우 효과적이었고, 이러한 치료 반응은 화합물 1 혈장 농도가 최소였기 때문에 전신 JAK1 억제와 독립적이었다. 이 데이터는 국소화된 JAK 억제가 치료 반응을 달성하기에 충분할 수 있고, 이에 의해 전신 면역 억제에 대한 필요성을 피할 수 있다는 근거를 강력하게 지지한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이들 데이터는 또한 JAK1이 발병기전을 유동시키는 우세한 메카니즘임을 시사하는 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (25)

  1. 대상체에서 위장 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 JAK1 경로 억제제를 투여한 후의 JAK1 경로 억제제의 최대 분변 농도는 약 25 nM 초과이고; 그리고 상기 JAK1 경로 억제제를 투여한 후의 최대 총 혈장 농도는 약 150 nM 미만인, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제는 JAK2, JAK3, 및 TyK2에 비해 JAK1에 대해 선택적인, 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 궤양성 대장염(UC)인, 방법.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 크론병인, 방법.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 셀리악병인, 방법.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 자발성 결장염인, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg 내지 약 100 mg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 25 mg 내지 약 75 mg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 25 mg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 100 mg의 1일 용량으로 투여되는, 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 25 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는, 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg의 총 매일 투여를 위해 약 25 mg의 용량으로 매일 2회 투여되는, 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 50 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는, 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 100 mg의 총 매일 투여를 위해 약 50 mg의 용량으로 매일 2회 투여되는, 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약 100 mg의 용량으로 매일 1회 투여되는, 방법.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하나 이상의 서방성 투약 형태로서 투여되되, 이들 각각은 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  19. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염인, 방법.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제의 최대 분변 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 50 nM 초과인, 방법.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제의 최대 총 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 150 nM 미만인, 방법.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 JAK1 경로 억제제의 최대 총 혈장 농도는 JAK1 경로 억제제의 투여 후 약 141 nM 미만인, 방법.
  23. 대상체에서 위장 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 약 25 mg 내지 100 mg의 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하되, 상기 JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은, JAK1 경로 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 하나 이상의 서방성 투약 형태로서 투여되는, 방법.
  24. 위장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 궤양성 대장염, 크론병 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 포함하되,
    상기 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 최대 분변 농도는, 약 25 nM 초과이고, 그리고
    상기 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여한 후의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 최대 총 혈장 농도는, 약 150 nM 미만인, 방법.
  25. 위장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 궤양성 대장염, 크론병 및 셀리악병으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유리 염기 기준으로 약 25 mg 내지 약 100 mg의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 매일 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 서방성 투약 형태를 포함하되, 이들 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
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