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KR20210088547A - 코르티코스테로이드의 점막부착성 제약 조성물 - Google Patents

코르티코스테로이드의 점막부착성 제약 조성물 Download PDF

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KR20210088547A
KR20210088547A KR1020217011830A KR20217011830A KR20210088547A KR 20210088547 A KR20210088547 A KR 20210088547A KR 1020217011830 A KR1020217011830 A KR 1020217011830A KR 20217011830 A KR20217011830 A KR 20217011830A KR 20210088547 A KR20210088547 A KR 20210088547A
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KR
South Korea
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composition
amount
corticosteroid
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hours
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Pending
Application number
KR1020217011830A
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English (en)
Inventor
아르노 그르니에
다리오 카라라
Original Assignee
훼링 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by 훼링 비.브이. filed Critical 훼링 비.브이.
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Abstract

코르티코스테로이드의 점막부착성 제약 조성물 및 이러한 제약 조성물의 제조 방법, 그리고 이를 이용하는 치료 방법이 본원에 기술된다. 조성물은 전형적으로 점막부착성 시스템의 코르티코스테로이드를 포함하며, 이때, 점막부착성 시스템은 레올로지 개질제 및 코르티코스테로이드용 비히클을 포함한다. 조성물은 특히 식도의 염증성 병태, 예컨대, 호산구성 식도염, 또는 염증성 장 질환을 치료하는 데 유용하다.

Description

코르티코스테로이드의 점막부착성 제약 조성물
[관련 출원]
본 출원은 2019년 1월 2일 출원된 유럽 출원 제19150077.6호 및 2018년 10월 24일 출원된 미국 가출원 제62/749,878호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
[기술분야]
코르티코스테로이드의 점막부착성 제약 조성물 및 이러한 조성물의 제조 방법, 그리고 이를 이용하는 치료 방법이 본원에 기술된다.
호산구성 식도염(EoE)은 양성자 펌프 억제제 치료에 반응하지 않는, 상부 장 증상 및 식도 상피에서 15 또는 20개 이상의 호산구의 발견을 특징으로 하는 임상병리학적 질환이다. EoE의 발병 기전은 아직 명확하지 않지만, 이 병태가 IL-4, IL-5, IL-3, 에오탁신-1, 에오탁신-2, 및 에오탁신-3과 같은 식도의 호산구 축적을 조절하는 것으로 알려진 화학유인물질 및 몇몇 전염증성 매개체를 수반하는 T 세포 매개성 면역 반응을 나타낸다는 증거들이 점차 더 많이 확립되었다.
EoE 유병률은 전 세계적인 것으로 보이지만(유병률은 100,000명의 주민당 43명으로 추정되고, 발생률은 100,000명의 주민당 7.4명으로 추정됨), 호산구성 식도염 진단을 받은 환자 집단은 증가하는 것으로 보인다. 음식 박힘과 연하 곤란은 청소년과 성인에서 가장 흔한 증상이다. EoE의 병인은 소인이 있는 개체에서의 알레르기원 감작과 관련이 있을 가능성이 높다. EoE는 증가하는 임상 문헌을 기반으로 강력한 가족성 패턴을 갖는다. EoE를 앓는 소아 환자의 약 8%는 EoE를 앓는 적어도 한 명의 형제 또는 부모가 있다. 또한, 최근에는 연하 곤란이 있는 성인 형제 3명이 EoE를 앓는 것으로 밝혀졌다고 보고되었다. 종합하면, EoE는 형제내에서 유병률이 훨씬 높은 강력한 가족성 패턴을 나타내는 것으로 보인다.
EoE에 대해 이용 가능한 구체적인 치료법은 없으나, 일부 의사는 부데소니드 및 플루티카손 펌프 및/또는 건조 분말을 삼키도록 처방한다. EoE에 대한 적합한 치료법을 찾는 데에는 몇 가지 문제가 있다. 예를 들어, 투여량 표준화의 부족은 치료 효능을 손상시킨다. 추가로, 환자는 좋지 않은 제품의 맛과 복통 및 공기 섭취로 인한 가스로 인해 치료(예컨대, 부데소니드 및 플루티카손 펌프 및/또는 건조 분말)를 고수하는 데 어려움을 겪는다. 나아가, 부데소니드 및 플루티카손 펌프 및/또는 건조 분말은 충치 및 구강 모닐리아증을 유발할 수도 있다.
따라서, EoE 치료용으로 적합한 코르티코스테로이드의 경구 제약 조성물의 필요성이 여전하다.
장 벽의 많은 염증성 질환은 장내 미생물총의 변화 및/또는 장내 미생물총과 장 사이의 손상된 상호작용으로 인해 발생하거나 영향을 받는다. 이러한 장 염증에는 궤양성 대장염과 크론병이 포함되며, 현재는 "염증성 장 질환"(IBD)이라고 한다. 궤양성 대장염은 원인 불명의 만성 염증성 대장 질환이다. 급성 병기에는 전염성 질환과 비슷하지만, 어떠한 미생물도 이의 원인으로 확실하게 밝혀지지 않았다. 이 질환은 대장 점막의 염증을 일으켜, 심한 경우 점막하 조직으로 확장된다. 전형적으로, 대장뿐만 아니라 직장도 공격을 받지만, 회장이 관련된 경우는 거의 없다. 궤양 형성과 그 정도는 질환의 발달 단계에 따라 다르지만, 종종 육안으로 결정할 수 있다(구불창자내시경검사 및 대장내시경검사).
국소 장염 또는 육아종 대장염(colitis granulomatosa)으로도 알려진 관련 질환인 크론병은 소장, 특히 회장에서 가장 자주 발생하지만, 공장 및 직장을 포함한 대장의 임의의 부분에도 영향을 미칠 수 있다. 후자의 경우, 크론병과 궤양성 대장염의 구별은 큰 진단 문제를 일으킨다. 일반적으로, 염증이 점막보다 더 깊은 층으로 진행되고 상피에 덜 영향을 미친다는 점에서 궤양성 대장염과 상이하다.
두 질환 모두 특히 선진국에서 점점 빈번해졌다. 미국에서는 궤양성 대장염의 발생률이 100,000명의 주민당 5 내지 15건인 반면, 크론병의 경우 발생율은 100,000명의 주민당 약 5건이며, 그 수치는 계속 증가하고 있다. 따라서, IBD의 치료는 현대 의학의 중요한 문제가 되었다.
따라서, IBD 치료용으로 적합한 코르티코스테로이드의 경구 및 직장 제약 조성물의 필요성이 여전하다.
점막부착성 시스템에 용해 및/또는 현탁된 코르티코이드를 포함하는 점막부착성 제약 조성물이 본원에 제공되는데, 점막부착성 시스템은 코르티코스테로이드용 비히클, 레올로지 개질제, 및 선택적으로, 수성 산성 완충액을 포함하고, 조성물은 본원의 실시예 2에 기술된 시험관 내 텍스쳐 분석에 의해 평가할 때 150 내지 350 g/s의 부착일(Work of Adhesion)을 나타내고/나타내거나, 조성물은 투여 후 적어도 0.5분 동안, 예컨대, 적어도 0.5분 내지 최대 4, 6, 8, 또는 12시간, 또는 적어도 5분 내지 최대 4, 6, 8, 또는 12시간 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 코르티코스테로이드는 부데소니드, 플루티카손, 및 시클레소니드 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 부데소니드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 시클레소니드이다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 코르티코스테로이드는 조성물의 0.01 내지 0.1% w/w을 포함하는, 0.01 내지 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 부데소니드일 수 있고, 조성물의 0.01 내지 0.1% w/w, 조성물의 0.02 내지 0.06% w/w, 또는 조성물의 0.025% w/w, 또는 조성물의 0.05% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 비히클은 글리세린을 포함할 수 있거나, 또는 글리세린으로 구성될 수 있거나, 또는 글리세린 및 또 다른 성분, 예컨대, 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 임의의 구현예에서, 비히클은 조성물의 40 내지 70% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 비히클은 조성물의 50% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 비히클은 조성물의 50% w/w의 양으로 존재하는 글리세린을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜을 포함하는 임의의 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 조성물의 최대 20% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 조성물의 약 10% 내지 20% w/w, 예컨대, 조성물의 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 또는 20% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 비히클은 조성물의 50% w/w의 글리세린 및 조성물의 0.5% 내지 20% w/w, 또는 조성물의 10 내지 20% w/w의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 비히클은 조성물의 50% w/w의 글리세린 및 조성물의 0.5% w/w의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 비히클은 조성물의 50% w/w의 글리세린 및 조성물의 10% w/w의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 비히클은 조성물의 50% w/w의 글리세린 및 조성물의 15% w/w의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 비히클은 조성물의 50% w/w의 글리세린 및 조성물의 20% w/w의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 레올로지 개질제는 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 레올로지 개질제는 잔탄 검을 포함할 수 있거나, 또는 잔탄 검으로 구성될 수 있거나, 또는 잔탄 검 및 또 다른 레올로지 개질제를 포함할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w의 양으로 존재하는 잔탄 검을 포함할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 1.0% w/w의 잔탄 검을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 수성 산성 완충액을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 시트르산 완충액 또는 아세테이트 완충액이다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 pH 4.5 내지 5.5의 시트르산 완충액이다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 pH 5.0의 시트르산 완충액이다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 선택적으로 1종 이상의 추가의 제약상 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 1종 이상의 보존제, 예컨대, 메틸-p-하이드록시벤조에이트, 포타슘 소르베이트, C12 내지 C15 알킬 벤조에이트, 알킬 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 및 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 알로에 베라 추출물, 아스코르브산, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, C9 내지 C15 알코올의 벤조산 에스테르, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 피마자유, 세틸 알코올, 클로로크레솔, 시트르산, 코코아 버터, 코코넛유, 디아졸리디닐 우레아, 디이소프로필 아디페이트, 디메틸 폴리실록산, DMDM 하이단토인, 에탄올, 지방산, 지방 알코올, 헥사데실 알코올, 하이드록시벤조에이트 에스테르, 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, 이소노닐 이소노나노에이트, 호호바유, 라놀린유, 메틸파라벤, 광유, 올레산, 올리브유, 폴리에테르, 폴리옥시프로필렌 부틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 세틸 에테르, 실리콘 오일, 프로피온산나트륨, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산이나트륨, 소르브산, 스테아릭 지방산, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트 및 이들의 유도체, 에스테르, 염 및 혼합물 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 1종 이상의 보존제는 비타민 C 공급원, 폴리아미노카르복실산, 및 아황산염으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 보존제는 아스코르브산, EDTA 또는 에데트산나트륨, 및 아황산수소나트륨으로부터 선택되는 1종 이상을 포함한다. 보존제를 포함하는 임의의 구현예에서, 보존제는 조성물의 0.01% 내지 1.0%, 0.01% 내지 0.5% 및 0.05% 내지 0.25%를 포함하는, 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 그러나 특정 구현예에서, 조성물은 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)을 포함한 보존제가 실질적으로 없거나 없다. 즉, 조성물은 자가 보존된다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 추가로 또는 대안적으로 1종 이상의 산화방지제, 예컨대, 글루타티온, 퀴놀린, 폴리페놀, 카로티노이드, 메타중아황산나트륨, 토코페롤 숙시네이트, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸 하이드록시 아니솔, 플라보노이드, 비타민 C 공급원, 폴리아미노카르복실산, 아황산염, 및 이들의 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 1종 이상의 산화방지제는 비타민 C 공급원, 폴리아미노카르복실산, 및 아황산염으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 1종 이상의 산화방지제는 아스코르브산, EDTA 또는 에데트산나트륨, 및 아황산수소나트륨으로부터 선택되는 1종 이상을 포함한다. 산화방지제를 포함하는 임의의 구현예에서, 산화방지제는 조성물의 0.01% 내지 0.5% 및 0.05% 내지 0.25%를 포함하는, 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 보존제 및 산화방지제 둘 다로서 작용하는 성분을 포함한다.
추가로, 또는 대안적으로, 조성물은 1종 이상의 착향제, 예컨대, 베리향, 과일 아이스크림향, 카라멜향, 루트 비어향, 크림향, 초컬릿향, 페퍼민트향, 스피아민트향, 버터스카치향, 및 윈터그린향 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 감미제는 수크랄로스를 포함할 수 있거나 수크랄로스로 구성될 수 있다. 수크랄로스를 포함하는 임의의 구현예에서, 수크랄로스는 조성물의 0.005% 내지 0.1% w/w, 조성물의 0.05 내지 0.50% w/w, 조성물의 0.01% 내지 0.05% w/w를 포함하는, 조성물의 0.001% 내지 0.50% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 수크랄로스는 조성물의 0.05% w/w를 포함하는, 0.005%, 0.01%, 0.05%, 또는 0.10% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 20 내지 40℃ 범위의 온도에 걸쳐 실질적으로 비슷한 부착일을 나타낼 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 실온에서 유동적일 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 실온에서 약 3000 내지 9000 cps의 점도를 갖는다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 0.02 내지 0.06% w/w 양의 부데소니드, (b) 조성물의 40 내지 70% w/w 양의 글리세린, (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w 양의 잔탄 검, (d) pH 4.5 내지 5.5의 수성 시트르산 완충액, (e) 선택적으로, 조성물의 0.001 내지 0.5% w/w 양의 수크랄로스, 및 (f) 선택적으로, 조성물의 최대 20% w/w(예를 들어, 0.5% w/w 내지 20% w/w, 또는 10% w/w 내지 20% w/w) 양의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 0.05 내지 0.5% w/w 양의 수크랄로스를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 약 0.05% w/w 양의 부데소니드, (b) 조성물의 약 50% w/w 양의 글리세린, 및 (c) 조성물의 약 1% w/w 양의 잔탄 검을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 점막 조직에 부착될 수 있다. 본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 식도 점막 조직에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 치료적 유효량의 조성물이 적어도 0.5분, 적어도 5분, 적어도 10분, 적어도 15분, 적어도 30분 동안, 또는 적어도 45분 동안, 또는 적어도 60분 동안 식도 점막 조직에 부착된다. 본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 직장 점막 조직에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 치료적 유효량의 조성물이 적어도 0.5분, 적어도 5분, 적어도 10분, 적어도 15분, 적어도 30분 동안, 또는 적어도 45분 동안, 또는 적어도 60분 동안, 최대 4, 6, 8, 또는 12시간 동안 직장 점막 조직에 부착된다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 본원의 실시예 2에 기술된 시험관 내 텍스쳐 분석에 의해 평가할 때 150 내지 350 g/s, 또는 150 내지 300 g/s의 부착일을 나타낼 수 있다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 임의의 조성물의 임의의 구현예에서, 조성물은 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
임의의 구현예에서, 조성물은 1 내지 10 mL의 조성물을 함유하는 단위 용량 패키지에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 2 내지 5 mL의 조성물을 함유하는 단위 용량 패키지에 제공된다.
임의의 구현예에서, 조성물은 다회 용량 패키지에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 다회 용량 패키지는 1주일의 치료, 2주일의 치료, 3주일의 치료, 4주일의 치료, 1개월의 치료, 2개월의 치료, 또는 3개월의 치료를 위한 용량을 함유한다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 점막부착성 제약 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는 식도의 염증성 병태, 예컨대, 호산구성 식도염의 치료 방법이 제공된다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 점막부착성 제약 조성물을 경구 또는 직장 투여하는 단계를 포함하는 IBD의 치료 방법에 제공된다.
임의의 구현예에서, 조성물은 1일당 1 mg 내지 2 mg의 용량의 코르티코스테로이드를 제공하도록 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 용량은 식도의 염증성 병태, 예컨대, 호산구성 식도염의 치료에 효과적이다. 일부 구현예에서, 이러한 용량은 염증성 장 질환의 치료에 효과적이다.
또한, 식도의 염증성 병태, 예컨대, 호산구성 식도염의 치료용 의약의 제조에 있어서 코르티코스테로이드의 용도가 제공되며, 이때, 의약은 본원에 기술된 바와 같은 점막부착성 제약 조성물을 포함한다.
또한, IBD의 치료용 의약의 제조에 있어서 코르티코스테로이드의 용도가 제공되며, 이때, 의약은 본원에 기술된 바와 같은 점막부착성 제약 조성물을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 점막부착성 제약 조성물의 제조 방법이 제공되며, 코르티코스테로이드, 비히클, 레올로지 개질제, 및 선택적으로, 수성 산성 완충액을 포함하는 용액 또는 현탁액을 제조하는 단계를 포함한다.
도 1은 본원에 기술된 조성물을 제조하는 데 사용된 예시적인 제조 공정의 개략도이다.
도 2는 부착일이 부착력의 측정치인 이유를 보여주는 개략도이다.
도 3은 시험관 내에서 평가한 다음의 조성물에 대한 부착일을 보여준다: (a) 글리세린; (b) 글리세린 및 물(50:50); 및 (c) 물.
도 4는 다음의 조성물이 전체 30 cm 길이의 절제된 돼지 식도를 커버하는 데 소요된 시간(초)을 보여준다: (a) 액체 꿀; (b) 글리세린 및 물(85:15) 중 잔탄 검(1% w/w); (c) 글리세린 및 물(50:50) 중 잔탄 검(1% w/w); 및 (c) 물.
도 5a는 5분 후 및 10분 후 (래트 식도에서) 생체 내 래트 연구 중 평가한 조성물의 염색 및 부착을 보여준다. 도 5b는 15분 후 및 20분 후의 결과를 보여준다.
도 6a는 22℃에서 뮤신과 본원에 기술된 바와 같은 조성물의 상대적인 레올로지 상승작용을 보여준다. 도 6b는 37℃에서 뮤신과 본원에 기술된 바와 같은 조성물의 상대적인 레올로지 상승작용을 보여준다.
코르티코스테로이드를 포함하는 점막부착성 제약 조성물, 이러한 점막부착성 제약 조성물의 제조 방법, 및 이를 이용하는 치료 방법이 본원에 기술된다.
조성물은 코르티코스테로이드의 점막 조직, 예컨대, 식도 또는 직장 점막 조직으로의 국소 전달을 제공한다. 조성물은 점막 표면, 예컨대, 식도 또는 직장 점막 조직의 점막 표면에 부착되며, 따라서 코르티코스테로이드의 식도 또는 점막으로의 연장된 전달을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 코르티코스테로이드의 병리학 부위로의 국소 및 연장된 전달을 제공함으로써 EoE 또는 IBD의 치료의 맥락에서 특정한 장점을 제공할 수 있다.
정의
본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 제약 조성물 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 본원에서 참조된다. 당업자에게 공지된 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는 데 이용될 수 있다. 그러나 특정 재료 및 방법이 설명되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은 상업적 공급처로부터 입수 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형(“a”, “an”, 및 “the”)은 단수형만을 나타내는 것으로 명백하게 언급되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 그 수 또는 범위가 개시된 정확한 수 또는 범위로 한정되지 않고 인용된 수 또는 범위 주위의 값을 포함함을 의미하며, 이는 그 수 또는 범위가 사용되는 문맥에 따라 당업자에 의해 이해되는 바와 같다. 당업계에서의 문맥 또는 관례에서 달리 명백하지 않는 한, "약"은 특정 용어의 ±10%까지를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체”는 인간을 비롯한 임의의 포유동물을 나타낸다. 예를 들어, 대상체는 코르티코스테로이드로 진단, 치료 또는 예방될 수 있는 병태를 앓고 있거나 이의 발병 위험이 있을 수 있거나, 다른 목적으로 코르티코스테로이드를 복용 중일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “투여하다”, “투여” 또는 “투여하는”은 (1) 제공하고/하거나, 주고/주거나, 투약하고/하거나 처방하는 것(예컨대 건강 전문가 또는 그의 공인 대리인에 의해 또는 그의 지시에 따라), 및 (2) 투입하거나, 복용하거나 소비하는 것(예컨대 건강 전문가 또는 대상체에 의해)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "자가 보존되는" 또는 "자가 보존성"은 추가의 항미생물제, 산화방지제, 또는 보존제의 첨가 없이, 충분한 항미생물 활성이 있는 조성물이 제약상 허용 가능함을 의미한다. 예를 들어, 자가 보존되는 조성물은 추가의 항미생물제, 산화방지제, 또는 보존제의 첨가 없이 미국 약전("USP")(예컨대, USP 41, 단락 <51>) 및 다른 국가의 유사한 지침의 보존 효능 요건을 충족할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 없는"은 조성물이 제외된 성분 없이 제조되지만, 사소한 양 또는 미량이 불순물 또는 부산물로서 존재할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료하다”, “치료하는” 또는 “치료”는 질환 또는 병태가 “고쳐진” 또는 “치유된” 것으로 간주되든지 아니든지 간에, 그리고 모든 증상이 해결되든지 아니든지 간에, 질환 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상을 완화, 약화 또는 경감시키는 것을 포함한다. 이 용어는 또한 질환 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 감소시키거나 예방하는 것, 질환 또는 병태 또는 이의 하나 이상의 증상의 근본적인 기전을 방해 또는 예방하는 것, 및 임의의 치료적 및/또는 예방적 이익을 달성하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 약물이 투여되는 경우 특정한 약리학적 효과를 제공하는 용량을 지칭한다. 치료적 유효량은 본원에 기술된 병태를 치료하는 데 항상 효과적인 것은 아니지만, 이러한 용량은 당업자에 의해 치료적 유효량인 것으로 간주됨이 강조된다. 단지 편의상, 예시적인 용량 및 치료적 유효량은 인간 대상체와 관련하여 하기에 제공된다. 당업자는 특정 대상체 및/또는 병태/질환을 치료하는 데 필요한 경우 표준 관행에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다.
조성물
위에 언급된 바와 같이, 본원에 기술된 조성물은 전형적으로 점막부착성 시스템의 코르티코스테로이드, 예컨대, 점막부착성 시스템에 용해 및/또는 현탁된 코르티코스테로이드를 포함한다.
코르티코스테로이드
본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 임의의 1종 이상의 제약상 허용 가능한 코르티코스테로이드, 예컨대, 경구 투여 또는 직장 투여에 대해 제약상 허용 가능한 임의의 1종 이상의 코르티코스테로이드, 예컨대, 국소 활성 스테로이드를 포함할 수 있다.
적합한 코르티코스테로이드의 비 제한적인 예는 부데소니드, 플루티카손, 시클레소니드, 코르티손(cortisone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 암시노니드(amcinonide), 데소니드(desonide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 할시노니드(halcinonide), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 베클로메타손(beclometasone), 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 할로메타손(halometasone), 모메타손(mometasone), 플루니솔리드(flunisolide), 시클레소니드(ciclesonide), 및 플루드로코르티손(fludrocortisone), 및 이의 각각의 제약상 허용 가능한 염 및 에스테르로부터 선택되는 1종 이상을 포함한다.
코르티코스테로이드의 제약상 허용 가능한 염 및 에스테르는 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 제약상 허용 가능한 염은 산 부가 염, 예컨대 염산 염을 포함한다. 나트륨 및 칼슘 염과 같은 임의의 제약상 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 다른 비 제한적인 예시적 염은 카르복실산 기에 의해 형성된 염, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염을 포함한다. 제약상 허용 가능한 에스테르의 비 제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 및 스테아릴 등을 비롯한 직쇄 또는 분지형 C1-C18 알킬 에스테르; 비닐, 알릴, 운데세닐, 올레일, 리놀레닐 등을 비롯한 직쇄 또는 분지형 C2-C18 알케닐 에스테르; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 비롯한 C3-C8 시클로알킬 에스테르; 페닐, 톨루오일, 자일릴, 나프틸 등을 비롯한 아릴 에스테르; 멘틸 등을 비롯한 지환족 에스테르; 또는 벤질, 페네틸 등을 비롯한 아르알킬 에스테르를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 부데소니드를 포함한다. 부데소니드는 C25H34O6의 분자식, 430.53의 분자량, 및 16,17-부틸리덴비스(옥시)-11,21-디하이드록시-, (11β, 16α)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 화학명을 갖는다. 이는 CAS 등록 번호 51333-22-3 및 Einecs 257-139-7로 등록되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 플루티카손을 포함한다. 플루티카손은 C22H27F3O4S의 분자식, 444.51의 분자량, 및 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디하이드록시-16α-메틸-21-티아-21-플루오로메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 화학명을 갖는다. 플루티카손은 CAS 등록 번호 90566-53-3으로 등록되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 시클레소니드를 포함한다. 시클레소니드는 C32H44O7의 분자식, 540.69 g/mol의 분자량, 및 (11β, 16α)-16, 17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(2-메틸-1-옥소프로폭시)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온의 화학명을 갖는다. 시클레소니드는 CAS 등록 번호 126544-47-6으로 등록되어 있다.
본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 치료적 유효량의 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 치료적 유효량은 사용되는 특정 코르티코스테로이드, 치료되는 병태, 투여 경로, 치료되는 대상체, 원하는 효과 및 조성물의 치료 효과의 의도된 지속기간에 따라 달라질 수 있다. 2종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 치료적 유효량의 각 코르티코스테로이드를 포함할 수 있거나, 또는 코르티코스테로이드 중 1종 이상의 양은 단독으로는 치료적으로 유효하지 않지만, 존재하는 모든 코르티코스테로이드의 양이 치료적으로 유효하다.
임의의 구현예에서, 코르티코스테로이드는 조성물의 약 0.001% 내지 약 10% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.5%, 또는 약 1.0%, 또는 약 1.5%, 또는 약 2.0%, 또는 약 2.5% 또는 약 3.0%, 또는 약 3.5%, 또는 약 4.0%, 또는 약 4.5%, 또는 약 5.0%, 또는 약 6.0%, 또는 약 7.0%, 또는 약 8.0%, 또는 약 9.0%, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.03%, 또는 약 0.04%, 또는 약 0.05%, 또는 약 0.06%, 또는 약 0.07%, 또는 약 0.08%, 또는 약 0.09%, 또는 약 0.1%, 또는 약 0.2%, 또는 약 0.3%, 또는 약 0.4%, w/w의 양으로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 조성물의 약 0.01 내지 약 1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 조성물의 약 0.025% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 조성물의 약 0.05% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
2종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 임의의 구현예에서, 각각의 양은 서로와 무관하게 선택될 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 전술한 양 중 하나의 각 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 2종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 다른 구현예에서, 각각의 양은 서로를 보완하도록 선택된다. 임의의 이러한 구현예에서, 조성물은 전술한 양 중 하나에 상응하는 총 코르티코스테로이드 함량을 가질 수 있다. 2종 이상 또는 3종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 구현예 또한 고려된다.
코르티코스테로이드가 부데소니드를 포함하는 구현예에서, 부데소니드는 조성물의 약 0.001% 내지 약 10% w/w, 또는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.5%, 또는 약 1.0%, 또는 약 1.5%, 또는 약 2.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 부데소니드는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.03%, 또는 약 0.04%, 또는 약 0.05%, 또는 약 0.06%, 또는 약 0.07%, 또는 약 0.08%, 또는 약 0.09%, 또는 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 부데소니드는 조성물의 약 0.001% 내지 약 10% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 부데소니드는 조성물의 약 0.01 내지 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 부데소니드는 조성물의 약 0.01 내지 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 부데소니드는 조성물의 약 0.025% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 부데소니드는 조성물의 약 0.05% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손을 포함한다. 일부 구현예에서, 플루티카손은 조성물의 약 0.001% 내지 약 10% w/w, 또는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.5%, 또는 약 1.0%, 또는 약 1.5%, 또는 약 2.0% w/w의 양으로 존재한다. 플루티카손은 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.03%, 또는 약 0.04%, 또는 약 0.05%, 또는 약 0.06%, 또는 약 0.07%, 또는 약 0.08%, 또는 약 0.09%, 또는 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 플루티카손은 조성물의 약 0.001% 내지 약 10% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 플루티카손은 조성물의 약 0.01 내지 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 플루티카손은 조성물의 약 0.01 내지 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 시클레소니드를 포함한다. 일부 구현예에서, 시클레소니드는 조성물의 약 0.001% 내지 약 10% w/w, 또는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.5%, 또는 약 1.0%, 또는 약 1.5%, 또는 약 2.0% w/w의 양으로 존재한다. 시클레소니드는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.03%, 또는 약 0.04%, 또는 약 0.05%, 또는 약 0.06%, 또는 약 0.07%, 또는 약 0.08%, 또는 약 0.09%, 또는 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 시클레소니드는 조성물의 약 0.001% 내지 약 10% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 시클레소니드는 조성물의 약 0.01 내지 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 시클레소니드는 조성물의 약 0.01 내지 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 구현예에서, 코르티코스테로이드는 약 0.1 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 예컨대, 약 0.1 mg/ml, 약 0.2 mg/ml, 약 0.3 mg/ml, 약 0.4 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 0.6 mg/ml, 약 0.7 mg/ml, 약 0.8 mg/ml, 약 0.9 mg/ml, 또는 약 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 약 0.1 내지 약 0.2 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml, 또는 약 0.4 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 0.6 mg/ml, 또는 약 0.7 mg/ml, 또는 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.8 mg/ml; 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.7 mg/ml; 또는 약 0.4 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 코르티코스테로이드는 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
2종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 구현예에서, 각각의 양은 서로와 무관하게 선택될 수 있다. 임의의 이러한 구현예에서, 조성물은 전술한 농도 중 하나의 각 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 2종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 다른 구현예에서, 각각의 양은 서로를 보완하도록 선택된다. 임의의 이러한 구현예에서, 조성물은 전술한 농도 중 하나에 상응하는 총 코르티코스테로이드 농도를 가질 수 있다. 2종 이상 또는 3종 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물의 다른 구현예 또한 고려된다.
코르티코스테로이드가 부데소니드를 포함하는 임의의 구현예에서, 부데소니드는 약 0.1 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 예컨대, 약 0.1 mg/ml, 약 0.2 mg/ml, 약 0.3 mg/ml, 약 0.4 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 0.6 mg/ml, 약 0.7 mg/ml, 약 0.8 mg/ml, 약 0.9 mg/ml, 또는 약 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 부데소니드는 약 0.1 내지 약 0.2 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml, 또는 약 0.4 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 0.6 mg/ml, 또는 약 0.7 mg/ml, 또는 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 부데소니드는 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.8 mg/ml; 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.7 mg/ml; 또는 약 0.4 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 부데소니드는 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
코르티코스테로이드가 플루티카손을 포함하는 구현예에서, 플루티카손은 약 0.1 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 예컨대, 약 0.1 mg/ml, 약 0.2 mg/ml, 약 0.3 mg/ml, 약 0.4 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 0.6 mg/ml, 약 0.7 mg/ml, 약 0.8 mg/ml, 약 0.9 mg/ml, 또는 약 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 플루티카손은 약 0.1 내지 약 0.2 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml, 또는 약 0.4 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 0.6 mg/ml, 또는 약 0.7 mg/ml, 또는 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 플루티카손은 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.8 mg/ml; 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.7 mg/ml; 또는 약 0.4 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 플루티카손은 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
코르티코스테로이드가 시클레소니드를 포함하는 임의의 구현예에서, 시클레소니드는 약 0.1 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 예컨대, 약 0.1 mg/ml, 약 0.2 mg/ml, 약 0.3 mg/ml, 약 0.4 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 0.6 mg/ml, 약 0.7 mg/ml, 약 0.8 mg/ml, 약 0.9 mg/ml, 또는 약 1.0 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 시클레소니드는 약 0.1 내지 약 0.2 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml, 또는 약 0.4 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 0.6 mg/ml, 또는 약 0.7 mg/ml, 또는 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.9 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 시클레소니드는 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.8 mg/ml; 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.7 mg/ml; 또는 약 0.4 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 시클레소니드는 약 0.5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
점막부착성 시스템
위에 언급된 바와 같이, 본원에 기술된 조성물은 점막 표면, 예컨대, 식도 또는 직장 점막 기관에 부착될 수 있는 점막부착성 시스템을 포함한다.
점막부착성 시스템은 전형적으로 레올로지 개질제, 코르티코스테로이드용 비히클, 및 선택적으로, 수성 산성 완충액을 포함하거나, 이들로 구성된다.
본원에 기술된 조성물에 사용하기에 적합한 레올로지 개질제의 비 제한적인 예는 잔탄 검, 아라빅 검, 쉬라즈 검, 카라야 검, 구아 검, 겔란 검, 및 알긴산염(예를 들어, 알긴산나트륨)를 포함한다. 다른 비 제한적인 예는 카보머, 카르복시에틸렌 중합체, 및/또는 폴리아크릴산(예컨대, Carbopol 980 또는 940 NF, 981 또는 941 NF, 1382 또는 1342 NF, 5984 또는 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Noveon AA-1 USP); 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(PHEMA), 폴리(메타크릴산), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴록사머, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 에틸하이드록시에틸셀룰로스(EHEC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC); 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시에틸메틸셀룰로스의 염; 폴리비닐피롤리돈, 키토산(예를 들어, 키토산 및 티올화 키토산), 펙틴, 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 및 비검(veegum)을 포함한다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 레올로지 개질제는 잔탄 검을 포함할 수 있거나, 또는 잔탄 검으로 구성될 수 있거나, 또는 잔탄 검 및 또 다른 레올로지 개질제, 예컨대, 본원에 기술되었거나 당해 분야에 공지된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 레올로지 개질제는 조성물의 0.01 내지 10% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 5%, 또는 약 0.05% 내지 약 4%, 또는 약 0.1% 내지 약 3%, 또는 약 0.2% 내지 약 2%, 또는 약 0.25% 내지 약 1.5%, 또는 약 0.3 % 내지 약 1.2%, 또는 약 0.5% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 약 0.25% 내지 약 1.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 최대 약 3%, 또는 최대 약 1.5%, 또는 최대 약 0.25%, 또는 최대 약 0.1% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 레올로지 개질제는 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w의 양으로 존재하는 잔탄 검을 포함할 수 있다. 레올로지 개질제는 조성물의 1.0% w/w의 잔탄 검을 포함할 수 있다.
비히클
위에 언급된 바와 같이, 본원에 기술된 조성물은 또한 코르티코스테로이드용 비히클을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "비히클"은 의도한 투여 경로(예를 들어, 경구 또는 직장)에 적합한 제약상 허용 가능한 비히클을 지칭하며, 이때, 코르티코스테로이드는 부분적으로 또는 완전히 용해되거나 현탁될 수 있고, 비히클 성분은 조성물이 투여되는 병태(들)(예를 들어, 표시된 용도(들))에 대해 직접적인 치료 효과를 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 비히클에 현탁된다. 일부 구현예에서, 비히클은 코르티코스테로이드용 용매이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 비히클에 용해된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 비히클에 부분적으로 현탁되거나 부분적으로 용해된다.
적합한 비히클 성분의 예는 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 예는 PECEOL™(글리세릴 모노올리에이트 유형 40), LABRAFAC™ PG(프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트), PLUROL® OLEIQUE CC497(폴리글리세릴-3 디올리에이트), LABRAFIL® CS1944(올레오일 폴리옥실-6 글리세리드), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 전술한 것들 중 임의의 2종 이상의 혼합물이 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 비히클은 글리세린을 포함하거나, 글리세린으로 구성되거나, 글리세린 및 또 다른 비히클, 예컨대, 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 폴리프로필렌 글리콜을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물은 폴리프로필렌 글리콜을 포함하지 않고, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지 않는다.
조성물에 존재하는 비히클의 양은 코르티코스테로이드 및/또는 존재할 수 있는 다른 성분의 부분적인 또는 완전한 가용화를 제공하고 조성물의 원하는 특성, 예컨대, 점막 표면으로의 부착을 달성하도록 선택되고 조절될 수 있다. 예시적인 양이 아래에서 더욱 상세하게 논의된다. 예를 들어, 비히클의 총량은 조성물의 약 1 내지 약 90% w/w, 예컨대, 조성물의 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90% w/w일 수 있다. 비히클의 총량은 조성물의 약 25% 내지 약 85%, 또는 약 30 % 내지 약 80%, 또는 약 35% 내지 약 75%, 또는 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 45% 내지 약 60% w/w일 수 있다. 비히클의 총량은 조성물의 약 50% w/w일 수 있다.
일부 구현예에서, 비히클은 글리세린을 포함한다. 글리세린은 조성물의 약 1 내지 약 90% w/w, 약 25% 내지 약 85%, 또는 약 30 % 내지 약 80%, 또는 약 35% 내지 약 75%, 또는 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 45% 내지 약 60% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 글리세린은 조성물의 약 30% 내지 약 80% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 글리세린은 조성물의 약 40% 내지 약 70% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 글리세린은 조성물의 약 45% 내지 약 60% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 글리세린은 조성물의 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 글리세린은 조성물의 약 50% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 비히클은 침투 증진제로서도 작용할 수 있는 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서 프로필렌 글리콜은 조성물의 최대 약 40%, 또는 최대 약 30%, 또는 최대 약 20%, 또는 최대 약 15% w/w의 양으로 존재한다. 프로필렌 글리콜은 조성물의 최대 약 30% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 프로필렌 글리콜은 조성물의 최대 약 20% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 프로필렌 글리콜은 조성물의 약 0.5% 내지 약 40%, 약 0.5% 내지 약 30%, 약 0.5 % 내지, 약 25%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 15%, 또는 약 0.5% 내지 약 10% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 프로필렌 글리콜은 조성물의 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 또는 약 40% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
프로필렌 글리콜을 포함하는 특정 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 조성물의 최대 20% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 조성물의 약 10% 내지 20% w/w, 예컨대, 조성물의 0.5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 또는 20% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 약 40 내지 70% w/w의 글리세린 및 최대 약 20% w/w의 프로필렌 글리콜, 예컨대, 약 0.5% 내지 20% w/w를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 약 50% w/w의 글리세린 및 약 20% w/w의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
사용되는 비히클의 종류 및 양에 따라, 본원에 기술된 조성물은 용액 또는 현탁액으로서 수득될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 조성물은 현탁액이지만(예를 들어, 코르티코스테로이드가 비히클에 거의 부분적으로 용해됨), 일부 구현예에서, 조성물은 용액이다(예를 들어, 코르티코스테로이드가 비히클에 실질적으로 완전히 용해됨).
pH 조절제
본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 전형적으로 물 및 선택적으로, pH 조절제를 추가로 포함한다. pH 조절제는 수성 완충액, 예컨대, 수성 산성 완충제로서 제공될 수 있다.
수성 산성 완충액의 비 제한적인 예는 시트르산 완충액, 아세테이트 완충액, 벤조에이트 완충액, 보레이트 완충액, 시트레이트 완충액, 카보네이트 완충액, 염산, 락테이트 완충액, 과염소산, 타르타르산, 프로피오네이트 완충액, 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 시트르산 완충액이다.
수성 산성 완충액의 pH는 코르티코스테로이드의 화학적 안정성을 촉진하도록 선택될 수 있는 원하는 pH를 갖는 최종 조성물을 제공하기 위하여 선택되고 조절될 수 있다.
일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 약 1 내지 약 6, 또는 약 1.5 내지 약 5.5, 또는 약 2 내지 약 5, 또는 약 2.5 내지 약 4.5, 약 3 내지 약 4, 또는 약 4.5 내지 약 5.5의 pH를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 시트르산 완충액 또는 아세테이트 완충액이다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 pH 4.5 내지 5.5의 시트르산 완충액이다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 약 pH 5.0, 예컨대 pH 5 ± 0.1의 시트르산 완충액이다. 일부 구현예에서, 수성 산성 완충액은 pH 4.7의 아세테이트 완충액이다. 예를 들어, pH 4.5 내지 5.5의 수성 산성 완충액, 예컨대, 수성 시트르산 완충액은 본원에 기술된 부데소니드 조성물에 적합하다.
본원에 기술된 조성물의 pH는 식도의 생리적 pH에 가깝게, 즉, 약간 산성에서 중성, 예컨대, 약 4.5 내지 약 7이 되도록 선택되고 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 4.5, 또는 약 5, 또는 약 5.5, 또는 약 6, 또는 약 6.5, 또는 약 7의 pH, 및 임의의 이들 값 사이의 pH 값을 가질 수 있다.　
기타 성분
본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 선택적으로 1종 이상의 선택적인 제약상 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 조성물의 임의의 구현예에서, 1종 이상의 선택적인 제약상 허용 가능한 부형제는 본원에 기술되어 있거나 당해 분야에 공지된(예를 들어, Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients (Pharm. Press 7th ed. 2012)에 기술된 바와 같은) 임의의 1종 이상일 수 있다. 일부 구현예에서, 존재하는 임의의 선택적인 제약상 허용 가능한 부형제는 조성물의 제약 효능에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 일부 구현예에서, 제약상 허용 가능한 부형제는 코르티코스테로이드의 만성적인 사용과 관련된 질환 또는 병태, 예컨대, 모닐리아증의 위험을 감소시킨다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 구현예에서, 존재하는 임의의 선택적인 제약상 허용 가능한 부형제는 조성물의 점막부착 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 선택적인 제약상 허용 가능한 부형제는, 존재할 경우, 조성물의 원하는 특성, 예컨대, 점막부착성, 약물 전달 및 치료 특성을 실질적으로 방해하지 않으면서, 성분의 의도한 효과를 갖기에 충분한, 임의의 적합한 양으로 조성물에 포함될 수 있다.
선택적인 제약상 허용 가능한 부형제의 예는 보존제, 감미제, 산화방지제, 킬레이팅제, 착색제, 침투 증진제, 및/또는 착향제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 작용제는 보존제 및 산화방지제 둘 다로서 작용할 수 있으므로, 보존제 및 산화방지제의 카테고리는 상호배타적이지 않다.
보존제의 비 제한적인 예는 메틸-p-하이드록시벤조에이트, 포타슘 소르베이트, C12 내지 C15 알킬 벤조에이트, 알킬 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 및 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 알로에 베라 추출물, 아스코르브산, 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, C9 내지 C15 알코올의 벤조산 에스테르, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 피마자유, 세틸 알코올, 클로로크레솔, 시트르산, 코코아 버터, 코코넛유, 디아졸리디닐 우레아, 디이소프로필 아디페이트, 디메틸 폴리실록산, DMDM 하이단토인, 에탄올, 지방산, 지방 알코올, 헥사데실 알코올, 하이드록시벤조에이트 에스테르, 요오도프로피닐 부틸카르바메이트, 이소노닐 이소노나노에이트, 호호바유, 라놀린유, 메틸파라벤, 광유, 올레산, 올리브유, 폴리에테르, 폴리옥시프로필렌 부틸 에테르, 폴리옥시프로필렌 세틸 에테르, 실리콘 오일, 프로피온산나트륨, 벤조산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산이나트륨, 소르브산, 스테아릭 지방산, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트 및 이들의 유도체, 에스테르, 염 및 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 보존제는 메틸-p-하이드록시벤조에이트이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 보존제는 비타민 C 공급원, 예컨대, 아스코르브산 또는 염을 포함하는 이의 유도체이거나 이들을 포함한다. 일부 구현예에서, 보존제는 중아황산염이거나 이를 포함한다. 아황산염의 비 제한적인 예는 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산칼륨, 및 메타중아황산칼륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 보존제는 메타중아황산나트륨이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 보존제는 폴리아미노카르복실산, 예컨대, 에데트산(에틸렌디아민테트라아세트산/EDTA)이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 보존제는 에데트산 또는 이의 유도체, 예컨대, 염이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 보존제는 에데트산이나트륨이거나 이를 포함한다.
보존제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 1.0%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 및 약 0.05% 내지 0.25% w/w를 포함하는, 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 보존제는 조성물의 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%. 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 또는 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 보존제는 아스코르브산 또는 이의 염이거나 이를 포함하고, 조성물의 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w(그 사이의 임의의 양을 포함), 예컨대, 조성물의 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%. 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 또는 1.0% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 보존제는 중아황산염, 예컨대, 메타중아황산나트륨이거나 이를 포함하고, 조성물의 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w(그 사이의 임의의 양을 포함), 예컨대, 조성물의 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 보존제는 에데트산 또는 이의 염, 예컨대, 에데트산이나트륨이거나 이를 포함하고, 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.5% w/w(그 사이의 임의의 양을 포함), 예컨대, 조성물의 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%. 0.40%, 0.45%, 또는 0.50% w/w의 양으로 존재한다.
산화방지제의 비 제한적 예는 글루타티온, 퀴놀린, 폴리페놀, 카로티노이드, 메타중아황산나트륨, 토코페롤 숙시네이트, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시 톨루엔, 부틸 하이드록시 아니솔, 플라보노이드, 비타민 C 공급원, 폴리아미노카르복실산, 아황산염, 및 이의 유도체를 포함한다. 보존제 및/또는 산화방지제로서 사용하기 위한 비타민 C 공급원의 비 제한적 예는 아스코르브산; 아스코르빌 팔미테이트; 디팔미테이트 L-아스코르베이트; 소듐 L-아스코르베이트-2-술페이트; 아스코르빅 염, 예컨대 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼륨 또는 아스코르브산칼슘; 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 비타민 C 공급원이다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 아스코르브산 또는 염을 포함하는 이의 유도체이다. 폴리아미노카르복실산의 비 제한적인 예는 에데트산(에틸렌디아민테트라아세트산/EDTA)이다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 에데트산 또는 이의 유도체, 예컨대, 염이다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 에데트산이나트륨이다. 아황산염의 비 제한적인 예는 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산칼륨, 및 메타중아황산칼륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 아황산염이다. 일부 구현예에서, 보존제는 중아황산나트륨이거나 이를 포함한다.
산화방지제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 1.0%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 및 약 0.05% 내지 0.25% w/w를 포함하는, 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 산화방지제는 조성물의 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%. 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 또는 1.0% w/w의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 아스코르브산 또는 이의 염이거나 이를 포함하고, 조성물의 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w(그 사이의 임의의 양을 포함), 예컨대, 조성물의 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%. 0.40%, 0.45%, 0.50%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%, 또는 1.0% w/w의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 중아황산염, 예컨대, 메타중아황산나트륨이거나 이를 포함하고, 조성물의 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w(그 사이의 임의의 양을 포함), 예컨대, 조성물의 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 산화방지제는 에데트산 또는 이의 염, 예컨대, 에데트산이나트륨이거나 이를 포함하고, 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.5% w/w(그 사이의 임의의 양을 포함), 예컨대, 조성물의 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%. 0.40%, 0.45%, 또는 0.50% w/w의 양으로 존재한다.
위에 언급된 바와 같이, 일부 보존제는 산화방지제이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 산화방지제로서 작용하기도 하는 보존제의 예는 위에 논의된 아황산염, 폴리아미노카르복실산 및 비타민 C 공급원을 포함한다. 이들 작용제는 위에 설명된 양을 포함한, 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다.
특정 구현예(예를 들어, 조성물이 자가 보존성인 경우)에서, 조성물은 보존제, 산화방지제, 또는 둘 다가 실질적으로 없거나 없으며, 예컨대, 위에 열거된 보존제 중 1종 이상 또는 전부가 없거나 실질적으로 없고/없거나, 위에 열거된 산화방지제 중 1종 이상 또는 전부가 없거나 실질적으로 없다. 이들 구현예에서, 조성물은 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 또는 둘 다가 실질적으로 없거나 없을 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 침투 증진제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 침투 증진제는 프로필렌 글리콜이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 침투 증진제는 프로필렌 글리콜 PECEOL™(글리세릴 모노올리에이트 유형 40), LABRAFAC™ PG(프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트), PLUROL® OLEIQUE CC497(폴리글리세릴-3 디올리에이트), LABRAFIL® CS1944(올레오일 폴리옥실-6 글리세리드), 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중 1종 이상이거나 또는 이를 포함한다.
감미제의 비 제한적 예는 수크랄로스, 아세설팜 칼륨, 소르비톨, 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 둘코사이드 A, 둘코사이드 B, 루부소사이드, 스테비아, 스테비오사이드, 모그로사이드 IV, 모그로사이드 V, 소르비톨, Luo Han Guo 감미제, 시아메노사이드, 모나틴 및 그 염(모나틴 SS, RR, RS, SR), 쿠르쿨린, 글리시리진산 및 그 염, 타우마틴, 모넬린, 마빈린, 브라제인, 헤르난둘신, 필로둘신, 글리시필린, 플로리드진, 트리로바틴, 바이유노사이드, 오슬라딘, 폴리포도사이드 A, 프테로카리오사이드 A, 프테로카리오사이드 B, 무쿠로지오사이드, 플로미소사이드 I, 페리안드린 I, 아브르소사이드 A, 시클로카리오사이드 I, 및 기타 염, 아스파탐, 알리탐, 사카린, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘, 시클라메이트, 네오탐, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르, N-[N-[3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-메틸부틸]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르, N-[N-[3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필]-L-α-아스파틸]-L-페닐알라닌 1-메틸 에스테르, 및 이의 염 및 조합을 포함한다. 감미제는 조성물의 약 0.001 % 내지 약 0.5 %, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 및 약 0.01% 내지 약 0.5% w/w, 예컨대, 조성물의 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 또는 약 0.5% w/w를 포함한 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 감미제는 수크랄로스이거나 이를 포함한다. 수크랄로스는 조성물의 약 0.001 % 내지 약 0.5% w/w, 또는 조성물의 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w, 조성물의 약 0.005% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.5% w/w를 포함한 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 수크랄로스의 적합한 양은 조성물의 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 또는 약 0.5% w/w를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 수크랄로스는 조성물의 0.005%, 0.01%, 또는 0.10% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
킬레이팅제의 비제한적 예는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 시트르산, 이의 수화물, 이의 염, 및 이의 염의 수화물을 포함한다. 이러한 킬레이팅제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 2수화물, 및 시트르산 1수화물을 포함한다. 원하는 경우 킬레이팅제들의 다양한 조합이 사용될 수 있다. 위에 언급된 바와 같이, EDTA는 또한 보존제 또는 산화방지제로서 이용될 수 있다.
착색제의 비 제한적 예는 상업적으로 이용 가능한 안료, 예컨대 FD&C Blue #1 알루미늄 레이크(Aluminum Lake), FD&C Blue #2, 기타 FD&C Blue 컬러, 이산화티타늄, 산화철, 및/또는 이의 조합을 포함한다.
착향제의 비 제한적 예는 베리향, 과일 아이스크림향, 카라멜향, 루트 비어향, 크림향, 초컬릿향, 페퍼민트향, 스피아민트향, 버터스카치향, 및 윈터그린향 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 베리향 착향제는 블랙 체리, 딸기, 체리, 블루베리, 라즈베리 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 라즈베리, 과일 아이스크림 또는 카라멜향을 포함한다.
부형제의 독자성 및 양은, 조성물의 원하는 특성을 전체로서 보유하면서 원하는 효과를 달성하도록 선택되고 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 10%, 또는 약 0.03% 내지 약 9%, 또는 약 0.05% 내지 약 7%, 또는 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.02% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.03% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.05% 내지 약 2.5%, 또는 약 0.1% 내지 약 2%, 또는 약 0.1% 내지 약 1.5%, 또는 약 1% 내지 약 1.5% w/w의 부형제를 포함한다. 조성물은 약 0.01% 내지 약 10% w/w의 부형제, 예컨대, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10% w/w의 부형제를 포함할 수 있다. 조성물은 약 0.01% 내지 약 5% w/w의 부형제를 포함할 수 있다. 제약 조성물은 약 0.01% 내지 약 1% w/w의 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 경구 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구 투여에 적합한 부형제로 경구 투여에 적합한 용량 및 양으로 제형화하여 경구 투여용으로 제형화될 수 있거나, 또는 직장 투여에 적합한 부형제로 직장 투여에 적합한 용량 및 양으로 제형화하여 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
또한, 경구 또는 직장 투여를 위한 조성물의 단위 용량 패키지, 예컨대, 단위 용량의 조성물을 함유하는 파우치 또는 시린지가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 단위 용량 패키지는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mL, 및 임의의 이러한 값들 사이의 양을 포함하는, 약 1 mL 내지 약 20 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 2 mL 내지 약 5 mL을 포함한다.
또한, 다회 용량 패키지용으로 구성되는 경구 또는 직장 투여를 위한 조성물, 예컨대, 각각이 일정한 용량의 조성물을 함유하는 파우치 또는 시린지가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 다회 용량 패키지는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mL, 및 임의의 이러한 값들 사이의 양을 포함하는, 약 1 mL 내지 약 20 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 2 mL 내지 약 5 mL을 포함한다. 일부 구현예에서, 다회 용량 패키지는 1주일의 치료, 2주일의 치료, 3주일의 치료, 4주일의 치료, 1개월의 치료, 2개월의 치료, 또는 3개월의 치료를 위한 용량을 함유한다.　
점막부착 특성
임의의 구현예에서, 본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 그들이 점막 표면, 예컨대, 식도 또는 직장 점막 조직에 부착되도록 하는 점도 또는 부착일을 나타낸다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 5분에서 다음 용량이 투여되는 시간까지의 기간을 비롯하여, 적어도 0.5분 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 따라서, 1일 2회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 10시간 또는 최대 12시간 동안 부착될 수 있다. 1일 3회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 6시간 또는 최대 8시간 동안 부착될 수 있다. 1일 4회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 4시간 또는 최대 6시간 동안 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 투여 후, 적어도 0.5분, 적어도 5분, 적어도 10분, 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분, 또는 적어도 35분, 또는 적어도 40분, 또는 적어도 45분, 또는 적어도 50분, 또는 적어도 55분, 또는 적어도 60분, 또는 적어도 65분, 또는 적어도 75분, 또는 적어도 75분 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 적어도 30분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 적어도 45분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 적어도 60분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 적어도 75분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 투여 후, 약 0.5분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 65분, 및 약 75분을 비롯한, 약 0.5분 내지 약 75분 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 약 30분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 약 45분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 약 60분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다. 일부 구현예에서, 조성물은 투여 후 약 75분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착된다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 0.5분 내지 12시간, 0.5분 내지 8시간, 0.5분 내지 6시간, 또는 0.5분 내지 4시간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 0.5분, 5분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 약 12시간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 5분 내지 12시간, 5분 내지 8시간, 5분 내지 6시간, 또는 5분 내지 4시간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 30분 내지 12시간, 30분 내지 8시간, 30분 내지 6시간, 또는 30분 내지 4시간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 45분 내지 12시간, 45분 내지 8시간, 45분 내지 6시간, 또는 45분 내지 4시간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 1 내지 12시간, 1 내지 8시간, 1 내지 6시간, 또는 1 내지 4시간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "부착일(Work of Adhesion)"은 표면으로부터 조성물을 제거하는 데 필요한 일(힘)을 지칭한다. 부착일은 의도한 작용 부위로부터 조성물을 제거하는 힘(예를 들어, 침, 음식물, 액체, 및 근육 수축과 같은 힘)을 견뎌야 할 필요가 있을 수 있는, 조성물의 부착력을 측정한다. 부착일은 실시예에 예시된 바와 같이, 당해 분야에 공지된 방법론에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 부착일은 실온에서 텍스쳐 분석기 TA-TX2(Stable Micro Systems, 영국)를 이용하여 1 mL의 조성물을 TUFFRYN® HT-450 필터 0.45 μm(친수성 폴리술폰) 테스트 막(Pall Corp.)에 적용하고, 조성물을 분리시키는 데 필요한 힘을 연장(elongation)의 함수로서 기록하여 평가할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 실시예 2에 기재된 바와 같이 평가할 때, 약 150 내지 약 350 g/s, 또는 150 내지 350 g/s의 부착일을 나타낸다.
일부 구현예에서, 조성물의 점도 및/또는 점막부착 특성은 도 6a 및 6b에 예시된 것과 같이, 20 내지 40℃ 또는 30 내지 40℃ 범위의 생물학적으로 관련 있는 온도에 걸쳐 실질적으로 일관된다. 이러한 온도 범위에 걸친 이러한 특성의 일관성은 이들 구현예를 감열성(예를 들어, 열가역적) 겔과 추가로 구분한다.
이론에 구애되기를 원치 않지만, 이러한 점막부착 특성은 개선된 약물 전달 및/또는 연장된 효과를 위하여, 코르티코스테로이드 조성물과 표적 치료 부위, 예컨대, 식도 조직 또는 직장 점막 조직 사이의 개선된 및/또는 연장된 접촉을 제공함으로써, 조성물의 치료 효과를 증진시키는 것으로 여겨진다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 점막부착 특성을 갖는 조성물은 또한 실온 및/또는 체온에서 유동성의 점도를 갖는다. 특정한 이들 구현예에서, 점도는 실온 및/또는 체온에서 약 1,000 내지 10,000 cps, 예컨대, 실온 및/또는 체온에서 3000 내지 9000 cps 또는 5000 내지 7000 cps이다.
구체적인 구현예와 관련하여, 놀랍게도 (선택적으로 산 완충액, 예컨대, 시트르산 완충액과 함께) 잔탄 검, 글리세린 및 물을 포함하는 점막부착성 시스템의 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은, 놀랍게도 좋은 점막부착력을 나타내고 또한 자가 보존성이 있는 것을 비롯하여, 바람직한 특성들의 예상치 못한 조합을 나타냄이 발견되었다.
본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물은 양호한 저장 안정성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 조성물은 가속화된 안정성 테스트 조건 하에서 적어도 1개월 동안, 또는 실내 온도 및 습도 저장 조건 하에서 적어도 1년 동안 안정적일 수 있다. 조성물은 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 저장 시, 적어도 1개월 동안 안정적일 수 있다. 조성물은 25℃ 및 60%의 상대 습도에서 저장 시, 적어도 1년 동안 안정적일 수 있다.
예시적인 조성물
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 0.02 내지 0.06% w/w 양의 부데소니드, (b) 조성물의 40 내지 70% w/w 양의 글리세린을 포함하는 비히클, (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w(예를 들어, 0.5 내지 1.5% w/w 또는 0.75 내지 1.25% w/w)의 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제, (d) 선택적으로, pH 4.5 내지 5.5(예를 들어, pH 5 ± 0.1)의 수성 시트르산 완충액, (e) 선택적으로, 조성물의 0.05 내지 0.5% w/w 또는 조성물의 0.01 내지 0.5% w/w의 양의 수크랄로스, 및 (f) 선택적으로, 조성물의 최대 20% w/w(예를 들어, 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 약 10% 내지 20% w/w)의 양의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 0.02 내지 0.06% w/w 양의 부데소니드, (b) 조성물의 40 내지 70% w/w 양의 글리세린을 포함하는 비히클, (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w(예를 들어, 0.5 내지 1.5% w/w 또는 0.75 내지 1.25% w/w)의 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제, (d) 선택적으로, pH 4.5 내지 5.5(예를 들어, pH 5 ± 0.1)의 수성 시트르산 완충액, (e) 선택적으로, 조성물의 0.001 내지 0.5% w/w의 양의 수크랄로스, 및 (f) 선택적으로, 조성물의 최대 20% w/w(예를 들어, 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 약 10% 내지 20% w/w) 양의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 약 0.05% w/w 양의 부데소니드, (b) 조성물의 약 50% w/w 양의 글리세린, 및 (c) 조성물의 약 1% w/w 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 0.01 내지 0.1% w/w 양의 플루티카손, (b) 조성물의 40 내지 70% w/w 양의 글리세린을 포함하는 비히클, (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w(예를 들어, 0.5 내지 1.5% w/w 또는 0.75 내지 1.25% w/w)의 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제, (d) 선택적으로, pH 4.5 내지 5.5(예를 들어, pH 5 ± 0.1)의 수성 시트르산 완충액, (e) 선택적으로, 조성물의 0.05 내지 0.5% w/w 또는 조성물의 0.01 내지 0.5% w/w의 양의 수크랄로스, 및 (f) 선택적으로, 조성물의 최대 20% w/w(예를 들어, 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 약 10% 내지 20% w/w)의 양의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 0.01 내지 0.1% w/w 양의 플루티카손, (b) 조성물의 40 내지 70% w/w 양의 글리세린을 포함하는 비히클, (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w(예를 들어, 0.5 내지 1.5% w/w 또는 0.75 내지 1.25% w/w)의 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제, (d) 선택적으로, pH 4.5 내지 5.5(예를 들어, pH 5 ± 0.1)의 수성 시트르산 완충액, (e) 선택적으로, 조성물의 0.001 내지 0.5% w/w의 양의 수크랄로스, 및 (f) 선택적으로, 조성물의 최대 20% w/w(예를 들어, 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 약 10% 내지 20% w/w) 양의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 약 0.05% w/w 양의 플루티카손, (b) 조성물의 약 50% w/w 양의 글리세린, 및 (c) 조성물의 약 1% w/w 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 0.01 내지 0.1% w/w 양의 시클레소니드, (b) 조성물의 40 내지 70% w/w 양의 글리세린을 포함하는 비히클, (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w(예를 들어, 0.5 내지 1.5% w/w 또는 0.75 내지 1.25% w/w)의 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제, (d) 선택적으로, pH 4.5 내지 5.5(예를 들어, pH 5 ± 0.1)의 수성 시트르산 완충액, (e) 선택적으로, 조성물의 0.05 내지 0.5% w/w 또는 조성물의 0.01 내지 0.5% w/w의 양의 수크랄로스, 및 (f) 선택적으로, 조성물의 최대 20% w/w(예를 들어, 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 약 10% 내지 20% w/w)의 양의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 조성물의 일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 0.01 내지 0.1% w/w 양의 시클레소니드, (b) 조성물의 40 내지 70% w/w 양의 글리세린을 포함하는 비히클, (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w(예를 들어, 0.5 내지 1.5% w/w 또는 0.75 내지 1.25% w/w)의 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제, (d) 선택적으로, pH 4.5 내지 5.5(예를 들어, pH 5 ± 0.1)의 수성 시트르산 완충액, (e) 선택적으로, 조성물의 0.001 내지 0.5% w/w의 양의 수크랄로스, 및 (f) 선택적으로, 조성물의 최대 20% w/w(예를 들어, 약 0.5% 내지 20% w/w, 또는 약 10% 내지 20% w/w) 양의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 (a) 조성물의 약 0.05% w/w 양의 시클레소니드, (b) 조성물의 약 50% w/w 양의 글리세린, 및 (c) 조성물의 약 1% w/w 양의 잔탄 검을 포함하는 레올로지 개질제를 포함할 수 있다.
제조 방법
또한, 본원에 기술된 점막부착성 제약 조성물의 제조 공정이 본원에 제공된다. 일반적으로, 조성물은 다음의 지침의 관점에서, 당해 분야에 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 조성물은 성분들을 조합하고 블렌딩하거나 혼합하여 제조된다. 임의의 구현예에서, 혼합은 저속 또는 고속에서의 높은 전단 혼합을 포함할 수 있다. 또한, 혼합은 해양형 프로펠러 또는 플래너터리 혼합기(planetary mixer)로 일어날 수 있다.
성분들은 임의의 순서로 조합될 수 있지만, 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 레올로지 개질제와 혼합되기 전에 비히클 성분들과 블렌딩된다. 이러한 구현예에서, 사용되는 비히클의 양과 독자성은 코르티코스테로이드가 레올로지 개질제와 혼합될 때 계속해서 용해 또는 현탁될 수 있도록 선택될 수 있다. 임의의 구현예에서, 레올로지 개질제는 실온에서 코르티코스테로이드와 혼합될 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 먼저 비히클 성분과 혼합되고, 그 다음으로 조성물의 다른 건조(예를 들어, 분말) 성분, 예컨대, 완충제, 감미제 및 다른 부형제가 레올로지 개질제의 첨가 전에 첨가되고 혼합된다.
대안적인 구현예에서, 코르티코스테로이드 및 조성물의 다른 건조 성분(예를 들어, 완충제, 감미제 및 기타 부형제)가 레올로지 개질제의 첨가 전에, 비히클 성분과 함께 혼합된다.
임의의 이러한 구현예에서, 코르티코스테로이드 및, 선택적으로, 다른 건조 성분이 비히클 성분(예를 들어, 글리세린)의 첨가 전에 먼저 물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 도 1 참고.
임의의 구현예에서, 레올로지 개질제는 추가의 비히클 성분과 함께 또는 추가의 비히클 성분 없이 첨가될 수 있다. 물이 존재하는 구현예에서, 레올로지 개질제가 첨가된 후, 추가의 물이 첨가될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물의 제조 방법은 (a) 비히클에 코르티코스테로이드를 용해시키거나 현탁시키는 단계 및 (b) 코르티코스테로이드 용액 또는 현탁액을 레올로지 개질제와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 물을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 수성 산성 완충액을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 1종 이상의 선택적인 부형제를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
따라서, 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물의 제조 방법은 (a) 코르티코스테로이드 및 조성물의 기타 건조 성분(예를 들어, 완충제, 감미제 및 기타 부형제)을 물에 첨가하고 혼합하는 단계; (b) 제1 부분의 비히클(예를 들어, 글리세린)을 첨가하고 혼합하는 단계; (c) 제2 부분의 비히클 및 레올로지 개질제를 첨가하고 혼합하는 단계; 및 (d) 물을 첨가하고 혼합하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 도 1 참고.
치료 방법
또한, 필요로 하는 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 경구 또는 직장 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도에 코르티코스테로이드를 전달하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장 점막에 코르티코스테로이드를 전달하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, EoE 및 IBD의 치료의 경우에서와 같이, 코르티코스테로이드의 국소 전달은 치료적으로 유효하다. 즉, 코르티코스테로이드는 치료되는 병태에 대해 국소적으로 활성이다. 이러한 구현예에서, 코르티코스테로이드의 의도치 않은 또는 원치 않는 전신 효과를 피하는 것과 같이, 전신 전달을 피하거나 최소화하는 것은 장점일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 국소 전달용으로 제형화된다. 그럼에도, 점막 조직(예를 들어, 식도, 직장, 또는 결장 조직)으로의 또는 점막 조직을 통한 코르티코스테로이드의 적어도 부분적인 침투가 치료 효능을 위하여 바람직한 경우(EoE 및 IBD의 치료의 맥락을 포함)가 있을 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 점막하 조직으로의 적어도 부분적인 침투가 치료 효능을 위하여 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 조성물은 점막 조직으로의 또는 점막 조직을 통한 적어도 부분적인 침투를 달성하도록 제형화된다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 적어도 0.5분, 5분, 또는 적어도 10분, 또는 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분, 또는 적어도 35분, 또는 적어도 40분, 또는 적어도 45분, 또는 적어도 50분, 또는 적어도 55분, 또는 적어도 60분, 또는 적어도 65분, 또는 적어도 75분, 또는 적어도 75분 동안의 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 약 0.5분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 65분, 약 70분, 및 약 75분을 비롯한, 약 0.5분 내지 약 75분의 전달을 제공하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 0.5분 내지 12시간, 0.5분 내지 8시간, 0.5분 내지 6시간, 또는 0.5분 내지 4시간 동안의 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 5분 내지 12시간, 5분 내지 8시간, 5분 내지 6시간, 또는 5분 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 30분 내지 12시간, 30분 내지 8시간, 30분 내지 6시간, 또는 30분 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 45분 내지 12시간, 45분 내지 8시간, 45분 내지 6시간, 또는 45분 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 1 내지 12시간, 1 내지 8시간, 1 내지 6시간, 또는 1 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 식도로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 약 0.5분, 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 동안의 전달을 제공하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 다음 용량이 투여되는 시간까지의 기간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 따라서, 1일 2회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 10시간 또는 최대 12시간, 예컨대 약 1시간 내지 10시간 또는 약 1시간 내지 12시간 동안 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 2회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 동안 부착될 수 있다. 1일 3회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 6시간 또는 최대 8시간, 예컨대 약 1시간 내지 6시간 또는 약 1시간 내지 약 8시간 동안 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 3회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 또는 약 8시간 동안 부착될 수 있다. 1일 4회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 4시간 또는 최대 6시간, 예컨대 약 1시간 내지 약 4시간 또는 약 1시간 내지 6시간 동안 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 4회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 또는 약 6시간 동안 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 상부 위장관, 특히 식도의 염증성 병태를 앓고 있거나, 이의 발병 위험이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 호산구성 식도염(EoE)을 앓고 있거나, 이의 발병 위험이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 소아(예를 들어, 10세까지를 비롯한, 18세까지) 또는 성인일 수 있다.
EoE의 치료와 관련된 구현예에서, 적합한 용량의 부데소니드는 10세 미만의 소아의 경우 최대 1 mg/일이고, 10세 이상의 환자의 경우 1일 최대 2 mg일 수 있고, 적합한 용량의 플루티카손은 성인의 경우 440 μg 내지 880 μg, 1일 2회이고, 소아의 경우 88 μg 내지 440 μg, 1일 2 내지 4회(최대 성인 용량까지)일 수 있고, 적합한 용량의 시클레소니드는 소아의 경우 약 320 μg, 1일 2회일 수 있다. 치료는 반복된 용량을 1일 1 내지 4회 포함할 수 있고, 1일 이상, 3일 이상, 7일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주 이상 동안 계속될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 적어도 0.5분, 적어도 5분, 적어도 10분, 적어도 15분, 또는 적어도 20분, 또는 적어도 25분, 또는 적어도 30분, 또는 적어도 35분, 또는 적어도 40분, 또는 적어도 45분, 또는 적어도 50분, 또는 적어도 55분, 또는 적어도 60분, 또는 적어도 65분, 또는 적어도 70분, 또는 적어도 75분 동안의 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 약 0.5분, 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 65분, 약 70분, 및 약 75분을 비롯한, 약 0.5분 내지 약 75분의 전달을 제공하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 0.5분 내지 12시간, 0.5분 내지 8시간, 0.5분 내지 6시간, 또는 0.5분 내지 4시간 동안의 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 5분 내지 12시간, 5분 내지 8시간, 5분 내지 6시간, 또는 5분 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 30분 내지 12시간, 30분 내지 8시간, 30분 내지 6시간, 또는 30분 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 45분 내지 12시간, 45분 내지 8시간, 45분 내지 6시간, 또는 45분 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 1 내지 12시간, 1 내지 8시간, 1 내지 6시간, 또는 1 내지 4시간 동안의 연장된 전달을 제공하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체의 직장 또는 결장으로 코르티코스테로이드의 연장된 전달, 예를 들어, 약 0.5분, 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 40분, 약 50분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 동안의 전달을 제공하는 데 효과적이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 조성물은 다음 용량이 투여되는 시간까지의 기간 동안 식도 또는 직장 점막에 부착된다. 따라서, 1일 2회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 10시간 또는 최대 12시간, 예컨대 약 1시간 내지 10시간 또는 약 1시간 내지 12시간 동안 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 2회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간 동안 부착될 수 있다. 1일 3회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 6시간 또는 최대 8시간, 예컨대 약 1시간 내지 6시간 또는 약 1시간 내지 약 8시간 동안 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 3회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 또는 약 8시간 동안 부착될 수 있다. 1일 4회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 최대 4시간 또는 최대 6시간, 예컨대 약 1시간 내지 약 4시간 또는 약 1시간 내지 6시간 동안 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 4회 투약의 경우, 치료적 유효량의 조성물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 또는 약 6시간 동안 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 결장 및/또는 직장의 염증성 병태를 앓고 있거나, 이의 발병 위험이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 IBD, 예컨대, 궤장성 대장염 및 크론병을 앓고 있거나, 이의 발병 위험이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 소아(예를 들어, 10세까지를 비롯한, 18세까지) 또는 성인일 수 있다.
IBD의 치료와 관련된 구현예에서, 적합한 용량의 부데소니드는 10세 미만의 소아의 경우 최대 1 mg/일이고, 10세 이상의 환자의 경우 1일 최대 2 mg일 수 있고, 적합한 용량의 플루티카손은 성인의 경우 440 μg 내지 880 μg, 1일 2회이고, 소아의 경우 88 μg 내지 440 μg, 1일 2 내지 4회(최대 성인 용량까지)일 수 있고, 적합한 용량의 시클레소니드는 소아의 경우 약 320 μg, 1일 2회일 수 있다. 치료는 반복된 용량을 1일 1 내지 4회 포함할 수 있고, 1일 이상, 3일 이상, 7일 이상, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주 이상 동안 계속될 수 있다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 호산구성 식도염을 비롯한, 식도의 염증성 병태의 치료 방법이 본원에 제공된다. 위에 언급된 바와 같이, 적절한 대상체는 호산구성 식도염을 비롯한, 1종 이상의 식도의 염증성 병태를 앓고 있을 수 있다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 필요로 하는 대상체에게 경구 또는 직장 투여하는 단계를 포함하는, IBD를 비롯한, 장의 염증성 병태의 치료 방법이 본원에 제공된다. 위에 언급된 바와 같이, 적절한 대상체는 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한, 1종 이상의 장의 염증성 병태를 앓고 있을 수 있다.
본 방법은 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 1일 1회 이상, 예컨대 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 필요로 하는 대상체의 식도에 코르티코스테로이드를 경구 투여하기 위한 의약의 제조에 있어서 코르티코이드의 용도가 제공되며, 이때, 의약은 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 포함한다. 또한, 식도의 염증성 병태, 예컨대, 호산구성 식도염의 치료용 의약의 제조에 있어서 코르티코스테로이드의 용도가 제공되며, 이때, 의약은 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 포함한다.
또한, 필요로 하는 대상체의 장에 코르티코스테로이드를 경구 또는 직장 투여하기 위한 의약의 제조에 있어서 코르티코스테로이드의 용도가 제공되며, 이때, 의약은 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 포함한다. 또한, 장의 염증성 병태, 예컨대, IBD의 치료용 의약의 제조에 있어서 코르티코스테로이드의 용도가 제공되며, 이때, 의약은 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물을 포함한다.
또한, 필요로 하는 대상체의 식도에 코르티코스테로이드를 경구 투여하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다. 또한, 식도의 염증성 병태, 예컨대, 호산구성 식도염의 치료를 위한 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다.
또한, 필요로 하는 대상체에게 코르티코스테로이드를 경구 투여하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다. 또한, 필요로 하는 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 직장용 제약 조성물이 제공된다. 또한, 장의 염증성 병태, 예컨대, IBD, 예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병의 치료를 위한 본원에 기술된 바와 같은 제약 조성물이 제공된다.
실시예
하기 특정 실시예는 본원에 기술된 조성물의 예시로서 포함된다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 결코 아니다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1: 점막부착성 조성물의 제조
부데소니드의 실온에서의 용해도는 물 중 약 0.01 mg/ml, 글리세린 중 약 1 mg/ml이고, 실온에서 프로필렌 글리콜 중 약 10 mg/ml인 것으로 확인되었다.
본원에 기술된 바와 같은 부데소니드 조성물을 벤치 규모(예를 들어, 1 내지 1000 g의 배치 규모)로 제조하기 위하여, 부데소니드를 실온에서 초음파 욕조에서 프로필렌 글리콜과 함께 또는 프로필렌 글리콜 없이 글리세린과 혼합하였다. 그 후, 육안으로 보기에 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 잔탄 검을 교반 하에 부데소니드 용액에 첨가하였다. 이 액체 조성물에, 약 pH 5의 시트르산 완충액 및 수크랄로스와 같은 부형제를 교반 하에 첨가하였다. 수득된 조성물은 실온에서 액체였다. 프로필렌 글리콜이 없는 조성물은 액체 현탁액으로 수득되었고, 프로필렌 글리콜이 있는 조성물은 프로필렌 글리콜의 양에 따라 액체 현탁액 또는 용액으로 수득되었다.
도 1은 본원에 기술된 바와 같은 조성물을 실험실 규모(예를 들어, 10 kg의 배치 규모)로 제조하는 데 사용할 수 있는 대안적인 예시 제조 공정의 개략도이다. 특히, (a) 부데소니드 및 조성물의 기타 건조 성분(예를 들어, 완충제 및 감미제)를 최종 조성물의 약 40% w/w가 되는 양의 물에 첨가하고 혼합하고; (b) 최종 조성물의 약 30% w/w가 되는 양의 비히클(예를 들어, 글리세린)을 첨가하고 혼합하고; (c) 최종 조성물의 약 20% w/w가 되는 양의 비히클(예를 들어, 글리세린) 및 레올로지 조절제(예를 들어, 잔탄 검)을 첨가하고 혼합하고; (d) 나머지 양의 물을 첨가하고 혼합한다.
실시예 2: 점막부착성 조성물의 특성화
다음의 성분들을 갖는 조성물을 위에 기술된 방법론에 의해 제조하였다:
Figure pct00001
조성물은 코르티코스테로이드를 포함하지는 않지만, 코르티코스테로이드의 부재가 아래에서 평가된 특성에 영향을 미친다고 여겨지지 않는다. 더구나, 물리화학적 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 소량의 다른 부형제(예를 들어, 수크랄로스와 같은 감미제)의 첨가도 아래에 기술된 특성에 유의미하게 영향을 미친다고 여겨지지 않는다.
부착일(Work of Adhesion)
조성물의 점막부착 세기를 점막 조직 시편으로부터 조성물을 분리하는 데 필요한 부착일에 의해 추정한다. 도 2는 부착일이 부착력의 측정치인 이유를 설명한다.
부착일은 실온에서 텍스쳐 분석기 TA-TX2(Stable Micro Systems, 영국) 및 다음의 매개변수를 이용하고, 조성물을 분리시키는 데 필요한 힘을 연장의 함수로서 기록하여 문헌[Skulason S. et al., Proc. Int’l. Control. Rel. Bioact. Mater., 27(2000) #6326]에 기술된 바와 같이 평가한다.
Figure pct00002
테스트 샘플 부피: 1 mL
Figure pct00003
테스트 막: HT Tuffryn(친수성 폴리술폰), 25 mm의 직경, 0.45 μm의 공극 크기(Pall Corporation, 미국 미시간 주)
Figure pct00004
사전 테스트 속도: 0.1 mm/s 테스트 속도: 0.1 mm/s
Figure pct00005
테스트 후 속도: 0.1 mm/s 적용된 힘: 0.2 N
Figure pct00006
리턴 거리: 10 mm 접촉 시간: 10 s
Figure pct00007
트리거 타입: 자동 - 0.05 N 테어 모드(Tare Mode): 자동
Figure pct00008
데이터 수집 속도: 500 pps
도 3은 다음의 조성물에 대한 부착일을 보여준다: (a) 글리세린; (b) 글리세린 및 물(50:50); 및 (c) 물. 조성물 (b)(본원에 기술된 바와 같은 조성물)의 부착일(힘/시간 곡선 하 면적)은 약 185 g/s였다.
점막부착력 - 돼지 점막
돼지 점막에서의 생체 외 연구를 수행하여 글리세린, 잔탄 검, 및 수성 시트르산 완충액으로 제형화된, 본원에 기술된 조성물의 점막부착력을 검증하였다.
갓 도축한 동물로부터 돼지 식도 조직을 세로로 절개하였다. 외부 근육층을 제거하여 내부 상피관을 노출시켰다. 노출된 조직을 12°로 경사진 폴리스티렌 지지대 위에 펼쳤다. 1 mL의 조성물을 관의 상단(시작점)에 도포하고, 10 cm, 20 cm, 및 30 cm의 길이를 커버하는 시간을 기록하였다(실온에서 수행함). 각 측정을 3회 반복하였다. 돼지 점막 조직에 대한 부착 정도와 지속시간을 관찰하고 기록하였다.
도 4는 다음의 조성물이 전체 30 cm 길이를 커버하는 데 소요된 시간(초)을 보여준다: (a) 액체 꿀; (b) 글리세린 및 물(85:15) 중 잔탄 검(1% w/w); (c) 글리세린 및 물(50:50) 중 잔탄 검(1% w/w); 및 (c) 물(대조군). 조성물 C(50:50의 글리세린/물)의 경우, 전체 30 cm의 길이를 커버하는 데 180초가 넘게 걸렸다.
점막부착력 - 래트
래트에서 생체 내 염색 연구를 수행하여, 본원에 기술된 조성물을 래트의 식도에 적용한 후, 시간 의존적 체류/부착 및 염색 강도를 평가하였다.
Wistar 래트를 본 연구에서 사용하였고, 다음의 4개 군으로 분류하였고, 각 군의 래트를 100 μL의 테스트 조성물을 받은 후 다음의 시점에서 희생시켰다: 5분, 10분, 15분, 및 20분. 본 연구에 사용된 테스트 조성물은 다음의 성분을 함유하였다: 50% w/w의 글리세린, 1% w/w의 잔탄 검, 0.1% w/w의 수크랄로스; 0.1% w/w의 라즈베리향, 및 48.8% w/w의 pH 5.0의 시트르산 완충액.
부검 시, 조성물은 모든 시점에서 위장에 도달했다. 따라서, 적용된 볼루스는 식도를 통과하였다.
도 5a는 테스트한 각 래트에 대해 5분 및 10분 후에 래트 식도에서의 조성물의 염색 및 부착을 보여준다. 도 5b는 테스트한 각 래트에 대해 15분 및 20분 후에 래트 식도에서의 조성물의 염색 및 부착을 보여준다. 결과는 생체 내 염색이 20분 후에도 여전히 가시적이었음을 보여준다.
시험관 내 부착일 연구
점막부착 특성을 추가로 평가하기 위하여, 조성물을 제조된 뮤신 용액과 혼합될 때 개별적으로 분석하였다. "레올로지 상승작용 매개변수"인 ΔG’ 및 ΔG’/G’를 제공하기 위하여 다음 2개의 식에 입력한 단일 값과 주파수 범위에 대해 저장 탄성률을 정량화하였다.
Figure pct00009
ΔG’는 뮤신과 혼합된 샘플의 실제 저장 탄성률 값과 이론값 사이의 차이이며, 이론값은 개별적으로 분석했을 때 샘플과 뮤신의 G' 값의 합으로 정의된다.
ΔG’/G’+1은 샘플 및 뮤신 단독과 관련하여 G’의 상대적인 증가를 나타내므로, 상대적인 레올로지 상승작용을 설명한다. 상대적인 레올로지 상승작용 매개변수 1은 샘플을 뮤신과 혼합했을 때 관찰되는 증가가 없었음을 나타내어, 뮤신 용액과 관찰 가능한 상호작용이 없었음을 의미한다. 1을 초과하는 값은 뮤신과의 약간의 상호작용을 나타내고, 예를 들어 2의 값은 뮤신과 혼합된 샘플의 측정된 점도가 예상했던 것의 2배임을 의미한다. 1 미만의 값은 상호작용이 무시할 정도로 작으며 이 값을 1인 것으로 처리해야 함을 나타내거나, 또는 이 값이 1보다 유의미하게 작은 경우, 이는 일부 부정적인 상호작용이 일어남을 나타낼 수 있다.
이 연구의 경우, 다음의 테스트 조성물을 사용하였다:
조성물 1: 1% w/w의 잔탄 검, 50% w/w의 글리세린, 0.1%의 수크랄로스 및 48.9%의 pH 5의 시트르산 완충액
조성물 2: 1% w/w의 잔탄 검, 70% w/w의 글리세린, 0.1%의 수크랄로스 및 28.9%의 pH 5의 시트르산 완충액
조성물 3: 1% w/w의 잔탄 검, 40% w/w의 글리세린, 0.1%의 수크랄로스 및 58.9%의 pH 5의 시트르산 완충액
뮤신 용액은 탈이온수 및 Sigma Aldrich에서 구입한 돼지의 위 뮤신 (III)을 이용하여 제조되었다. 각 용액을 10%의 농도로 제조하였고, 0.5 M의 HCl 용액을 이용하여 pH를 6.2로 조절한 후, 사용 전에 탈이온수로 최종 농도 6%(w/w)로 희석하였다.
3 g의 제조된 뮤신 용액을 동일한 중량의 테스트 조성물과 혼합하여, 3%(w/w)의 최종 뮤신 농도가 되게 하였다.
대조군 샘플의 경우, 뮤신 용액과 테스트 조성물을 탈이온수를 이용하여 최초 농도의 50%(w/w)까지 희석하였다.
테스트는 40 mm의 플레이트-플레이트 측정 시스템이 구비된 연구 레오미터(DHR2, TA Instruments)에서 수행하였고, 테스트 간격은 200 μm로 설정하였다. 노출된 가장자리에서 샘플의 건조를 최소화하기 위하여 용매 트랩 커버를 사용하였다.
테스트를 두 가지 온도 22℃와 37℃에서 수행하였다. 도 6a는 22℃에서 테스트한 조성물의 뮤신과의 상대적인 레올로지 상승작용을 보여준다. 도 6b는 37℃에서 테스트한 조성물의 뮤신과의 상대적인 레올로지 상승작용을 보여준다.
또한, 이러한 결과는 조성물의 점막부착 특성이 20 내지 40℃ 범위의 생물학적으로 관련된 온도에 걸쳐서 실질적으로 일관됨을 보여준다.
실시예 3: 침투 연구
예를 들어, 식도, 직장, 또는 결장 조직을 통한, 코르티코스테로이드의 적어도 부분적인 침투가 바람직할 수 있는 구현예를 뒷받침하기 위하여 침투 연구를 수행하였다.
인간 구강 상피를 통한 시험관 내 침투
인간 구강 상피(HOE)를 이용한 침투 연구를 다음과 같이 수행하였다.
100 mg의 조성물을 인간 구강 상피(85 μm의 두께)에 적용하고, 실온(일반적으로 20℃ 내지 25℃)에서 15분, 30분, 45분, 및 1시간에 침투성을 테스트하였다.
평가한 조성물은 다음과 같다:
Figure pct00010
* 일부 환자는 EOE를 치료하기 위하여 꿀 중 부데소니드의 현탁액을 이용한다.
12-웰의 HOE 세포 배양 플레이트의 각 웰을 Eppendorf 멀티디스펜서를 이용하여 1.5 mL의 유지 배지로 채웠다. 그 후, HOE 인서트를 각 웰에 도입하고, 플레이트를 35℃의 수조에서 2시간 동안 사전 인큐베이션하였다. 사전 인큐베이션 후, 플라스틱 시린지에 연결된 1.2 x 40 mm의 바늘을 이용하여, 약 8방울(약 100 mg)의 각 조성물을 인서트에 적용하였다. 각 조건을 3반복하여 테스트하였다. 15분, 30분, 및 45분 후, 각 웰에서, Pipetman을 이용하여 HPLC 갈색 유리 바이알에 유지 배지를 완전히 수확하고, Eppendorf 멀티디스펜서를 이용하여 신선한 유지 배지로 교체하였다. 60분에, 각 웰에서 다시 채우지 않고 마지막 수확을 하였다. 샘플의 분석을 HPLC로 수행하였다.
HOE를 통한 1시간의 침투 후 부데소니드의 누적 전달 결과가 아래 표에 보고되어 있다.
Figure pct00011
결과는 부데소니드가 프로필렌 글리콜에 제형화될 때 침투가 달성되지만, 글리세린(또는 꿀, 또는 수크랄로스 슬러리)에는 그렇지 않음을 보여준다. 이론에 구애되지는 않으나, 부데소니드는 (글리세린에 현탁되는 것과 비교하여) 프로필렌 글리콜에 용해되어 침투를 촉진한다고 여겨진다.
돼지 식도를 통한 부데소니드 제형의 시험관 내 침투
돼지 식도를 이용한 침투 연구를 다음과 같이 수행하였다.
1000 mg의 조성물을 돼지 식도(1000 μm의 두께)에 적용하고, 실온(일반적으로 20℃ 내지 25℃)에서 4h, 5h, 6h, 7h에 침투성을 테스트하였다.
평가한 조성물은 다음과 같다:
Figure pct00012
각 제형을 (3마리의 상이한 공여자로부터) 6회 반복하여 테스트하였다. 전부, 18개의 돼지 식도 샘플을 사용하였다. 각 샘플의 두께를 미세측정기로 측정하였다. 샘플을 약 7.0 mL의 수용체 구획, 3.0 mL의 공여자 구획 및 1.77 cm²의 확산 영역을 갖는 수직 유리 Franz 확산 셀 상에 샘플을 얹었다. pH 7.4의 2% w/v의 올레스-20(oleth-20), 즉, 폴리옥시에틸렌(20) 올레일 에테르가 첨가된 인산염 완충 식염수(PBS)(FGLAG-S-032)를 수용체 용액으로 사용하고, 전체 연구 중에 37℃로 유지하고, 600 RPM으로 교반하였다. Microette®Plus 오토샘플러를 이용하여 연구를 수행하였다. 피부 샘플을 수용체 용액과 2시간 동안 사전 인큐베이션한 후, 약 1 g(565 mg/cm²)의 제형을 확산 표면에 플라스틱 시린지로 적용하였다. 7시간 동안 폐색 조건 하에서 약물을 확산시켰다. 수용체 용액 샘플(1.0 mL)을 (1.5 mL의 수용체 구획 프라이밍 후) 4시간, 5시간, 6시간, 및 7시간 후에 자동으로 제거하였다. 격막 크림프 캡으로 사전 봉인된 2 mL의 HPLC 갈색 유리 바이알에 샘플을 수집하였다. 그 후, 10%의 트리플루오로아세트산 용액 10 μL가 첨가된 샘플을 Eppendorf 마이크로튜브로 옮기고, 5분 동안 13500 RPM(SIGMA 2-16 P 원심분리기)으로 원심분리하였다. 각각의 상청액(0.8 mL)을 2 mL의 HPLC 갈색 유리 바이알로 옮겼다. 샘플의 분석을 HPLC로 수행하였다.
결과는 부데소니드가 프로필렌 글리콜에 제형화될 때 침투가 달성되지만, 글리세린에는 그렇지 않음을 보여주었다.
Figure pct00013
*조성물 E 또는 조성물 G의 경우, 침투가 검출되지 않았다.
결과는 부데소니드가 프로필렌 글리콜에 제형화될 때 침투가 달성되지만, 글리세린 또는 꿀에는 그렇지 않음을 보여준다.
실시예 4: 안정성 연구
0.05% w/w의 부데소니드, 50 또는 70% w/w의 글리세린, 1% w/w의 잔탄 검, 및 물 또는 수성 시트르산 완충액, 및 선택적으로 수크랄로스 또는 라즈베리향을 포함하는 기술된 바와 같은 조성물의 안정성을 25℃ 및 60%의 상대 습도와 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 24개월에 걸쳐 평가한다. 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 1개월 후의 결과는 생물부착력의 변화 없음, 분해 산물의 형성에 대한 양호한 안정성(그리고 수크랄로스 또는 라즈베리향의 영향력 없음)을 보여준다.
실시예 5: 추가 안정성 연구
0.05% w/w의 부데소니드, 50% w/w의 글리세린, 1% w/w의 잔탄 검, 0.05%의 수크랄로스 및 수성 시트르산 완충액을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 조성물의 안정성을 25℃ 및 60%의 상대 습도, 30℃ 및 75%의 상대 습도와 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 6개월에 걸쳐 평가하였다. 테스트한 조성물을 무 공기 계측 다회용량 디스펜서에 보관하였다.
0, 3, 및 6개월에 평가한 다양한 매개변수의 결과를 아래의 표에 보고하였다. 결과는 조성물이 안정적이었음을 보여준다. 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 3개월 및 6개월 후에 점도의 약간의 감소(< 6%)가 관찰되었으나, 점도는 다른 모든 특성과 마찬가지로 목표 범위 내에서 유지되었다.
Figure pct00014
*3개월의 기간의 경우, 조건 25℃/60% RH 및 30℃/75% RH의 분석은 실제로 4개월에 수행되었다. NP = 수행되지 않음; H = 균질; Tr = 반투명.
아래의 표는 더 짧은 유통기한에 상당히 기여하는 것으로 확인된 2가지 불순물(RRT: 0.66 및 RRT: 0.69)의 프로파일 및 표시된 온도 및 상대 습도에서 저장한 후 불순물의 총합을 보여준다. 질량분광분석법 분석은 이들 2종의 주요 불순물이 에피머, 부분입체 이성질체 또는 밀접하게 관련된 구조를 갖는 구조 이성질체와 같이 매우 유사한 구조를 가짐을 시사한다. 비 하전된 상태의 이들 불순물의 분자식은 C25H34O7이며, 이는 모 부데소니드 분자와 관련하여 하나의 추가 산소 원자를 갖는 분자에 해당한다. 아래에 제시된 바와 같이, 평가한 불순물 각각의 경우, 불순물의 양은 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 6개월의 저장 후의 규격 범위 내에 있다.
Figure pct00015
*3개월의 기간의 경우, 조건 25℃/60% RH 및 30℃/75% RH의 분석은 실제로 4개월에 수행되었다. ND = 결정되지 않음; RRT = 상대 체류 시간; NMT = 이하(Not more than).
추가로, 보관 전에 조성물에 대해 미생물 테스트를 수행하였다. 총 호기성 균수(≤102 CFU/g), 효모 및 곰팡이의 양(≤101 CFU/g), 슈도모나스 애루기노사의 양(없음), 및 스태필로코쿠스 아우레우스의 양(없음)은 각각 호 안에 표시된 규격 내에 있었다.
위의 테스트 결과를 외삽하면, 조성물은 25℃ 및 60%의 상대 습도에서 24개월의 최소 유통기한을 갖는다.
종합적으로, 이러한 연구의 결과는 본원에 기술된 바와 같은 조성물이 양호한 점막부착 특성, 안정성 및 침투성을 나타냄을 의미한다.

Claims (57)

  1. 점막부착성 제약 코르티코스테로이드 조성물로서,
    점막부착성 시스템의 코르티코스테로이드를 포함하며, 이때, 점막부착성 시스템은 코르티코스테로이드용 비히클, 레올로지 개질제, 및 선택적으로, 수성 산성 완충액을 포함하고,
    조성물은 본원의 실시예 2에 기술된 시험관 내 텍스쳐 분석에 의해 평가할 때 150 내지 350 g/s의 부착일(Work of Adhesion)을 나타내고/나타내거나,
    조성물은 투여 후 적어도 0.5분 동안 식도 또는 직장 점막 조직에 부착되는 것인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드는 부데소니드, 플루티카손, 및 시클레소니드로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드는 부데소니드인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드는 플루티카손인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드는 시클레소니드인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드는 조성물의 0.01 내지 1% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드는 부데소니드이고, 조성물의 약 0.025% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드는 부데소니드이고, 조성물의 약 0.05% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클은 글리세린이거나 글리세린을 포함하는 것인, 조성물.
  10. 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세린은 조성물의 40 내지 70% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  11. 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세린은 조성물의 약 50% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클은 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 프로필렌 글리콜은 조성물의 0.5 내지 20% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 프로필렌 글리콜은 조성물의 약 20% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 레올로지 개질제는 잔탄 검이거나 잔탄 검을 포함하는 것인, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 잔탄 검은 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 잔탄 검은 조성물의 약 1% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 산성 완충액은 4.5 내지 5.5의 pH의 시트르산 완충액 및 아세테이트 완충액으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 수성 산성 완충액은 pH 5.0 ± 0.1의 시트르산 완충액인 것인, 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 감미제를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 감미제는 수크랄로스이거나 수크랄로스를 포함하는 것인, 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 수크랄로스는 조성물의 0.001% 내지 0.5%의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 수크랄로스는 조성물의 0.01% 내지 0.05% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 수크랄로스는 조성물의 약 0.005%, 0.01%, 0.05%, 또는 0.1% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 20 내지 40℃ 범위의 온도에 걸쳐 실질적으로 비슷한 점도 및/또는 점막부착 특성을 나타내는 것인, 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 실온에서 유동성인 것인, 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 실온에서 약 3000 내지 9000 cps의 점도를 갖는 것인, 조성물.
  29. 점막부착성 제약 코르티코스테로이드 조성물로서,
    (a) 조성물의 0.02 내지 0.06% w/w의 양의 부데소니드,
    (b) 조성물의 40 내지 70% w/w의 양의 글리세린,
    (c) 조성물의 0.25 내지 1.5% w/w의 양의 잔탄 검, 및
    (d) pH 5.0 ± 0.1의 수성 시트르산 완충액을 포함하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 조성물의 0.05 내지 0.5% w/w의 양의 수크랄로스를 추가로 포함하는 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 조성물의 최대 20% w/w의 양의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 조성물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 조성물의 약 0.05% w/w의 양의 부데소니드,
    (b) 조성물의 약 50% w/w의 양의 글리세린, 및
    (c) 조성물의 약 1% w/w의 양의 잔탄 검을 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 조성물의 약 0.05% w/w의 양의 수크랄로스를 포함하는 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 착향제를 추가로 포함하는 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 현탁액인 것인, 조성물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 용액인 것인, 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 보존제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 산화방지제를 추가로 포함하는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 산화방지제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w의 양으로 존재하는 것인, 조성물.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제 또는 산화방지제는 아스코르브산, EDTA, 에데트산나트륨, 및 아황산염으로부터 선택되는 1종 이상이거나 이를 포함하는 것인, 조성물.
  42. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 실질적으로 보존제가 없는 것인, 조성물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 150 내지 350 g/s의 부착일을 나타내는 것인, 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화된 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 1 내지 10 mL의 조성물을 함유하는 단위 용량 패키지에 제공되는 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 2 내지 5 mL의 조성물을 함유하는 단위 용량 패키지에 제공되는 조성물.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 직장 투여를 위해 제형화된 조성물.
  48. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 식도의 염증성 병태의 치료용 조성물.
  49. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 호산구성 식도염 치료용 조성물.
  50. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장 질환의 치료용 조성물.
  51. 필요로 하는 대상체에게 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 식도의 염증성 병태의 치료 방법.
  52. 필요로 하는 대상체에게 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 호산구성 식도염의 치료 방법.
  53. 필요로 하는 대상체에게 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법.
  54. 필요로 하는 대상체에게 제47항에 따른 조성물을 직장 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환의 치료 방법.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드는 1일당 1 mg 내지 2 mg의 용량으로 투여되는 것인, 조성물 또는 방법.
  56. 식도의 염증성 병태 또는 염증성 장 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서 코르티코스테로이드의 용도로서, 의약은 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 것인, 용도.
  57. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 점막부착성 제약 코르티코스테로이드 조성물의 제조 방법으로서, 코르티코스테로이드, 비히클, 레올로지 개질제, 및 선택적으로, 수성 산성 완충액을 포함하는 용액 또는 완충액을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
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