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KR20200140248A - 비타민 c-백금 착체, 이의 중간체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 - Google Patents

비타민 c-백금 착체, 이의 중간체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 Download PDF

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KR20200140248A
KR20200140248A KR1020207025357A KR20207025357A KR20200140248A KR 20200140248 A KR20200140248 A KR 20200140248A KR 1020207025357 A KR1020207025357 A KR 1020207025357A KR 20207025357 A KR20207025357 A KR 20207025357A KR 20200140248 A KR20200140248 A KR 20200140248A
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지앙치안 가오
지나 양
리우 양
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구두이 바이오파마 테크놀로지 인크.
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Abstract

본 발명은 식(I)으로 표시되는 비타민 C-백금 착체, 이의 중간체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도를 공개하였다. 상기 비타민 C-백금 착체은 우수한 항종양 활성을 구비하였다. 본 발명에 의해 제공되는 착체은 수용성 측면에서 기존의 백금류 항종양 약물에 비해 모두 몇십 배 이상 향상되고, 이러한 고수용성 특징은 신장에서의 약물의 배설을 증가시키고 향상시킬 수 있으며, 백금류 약물에 일반적으로 존재하는 고신독성 부작용을 경감시키는 동시에, 이러한 화합물을 쉽게 제제화하므로, 임상에 응용하기 더 편리하다.

Description

비타민 C-백금 착체, 이의 중간체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
본 발명은 수용성 백금 착체에 관한 것으로, 특히 종양 치료를 위한 비타민 C-백금 착체, 이의 중간체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도에 관한 것이다.
백금류 항암제는 종양 치료 분야에서 대표적인 한 가지 약물이다. 이는 세포 주기 비특이적 약물에 속하는 것으로, 육종, 악성 상피종양, 림프종 및 생식세포 종양에 대해 모두 치료 효능을 가진다. 현재, 세계에서 임상 치료에 광범위하게 응용되는 대표적인 백금류 항암제는 주로 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴이 있다. 백금류 항암제의 치명적인 결점은 극히 강한 독성 부작용, 및 고유하고 있거나 후속적으로 형성되는 약제 내성을 가지는 문제가 존재하는 것이다. 이 밖에, 이러한 약물은 금속 유기 화합물이므로, 출시된 모든 백금류 약물은 보편적으로 수용성이 극히 낮은 특성을 가지고, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴의 수용성은 각각 1.0 mg/㎖, 17.0 mg/㎖, 6.0 mg/㎖이다.
본 발명의 목적은 선행기술이 내포한 문제점을 해소하기 위해 우수한 수용성 및 더욱 우수한 항종양 활성을 구비하는 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 식(I)으로 표시되는 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식(I)에서,
X 및 Y는 리간드이고, 상기 X 및 Y는 각각 독립하여 NH3, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋다), C3-C8 환상 알킬1급아민(C3-C6 환상 알킬1급아민이어도 좋다), 방향족 1급아민, 1 또는 복수 개의 C1-C4 알킬 치환된 방향족 1급아민, 분자식이 R1-NH-R2인 2급 아민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립하여 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋다)을 나타내거나; 또는 R1-NH-R2와 함께 C4-C8의 지환식 2급 아민(C5-C6의 지환식 2급 아민이어도 좋다), 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 1 또는 복수 개의 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 황 함유 방향족 헤테로환 화합물 또는 황 함유 비방향족 헤테로환 화합물을 형성하여도 좋다. 다만, 상기 "방향족 1급아민" 중의 아릴은 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 라디칼이고, 상기 "방향족 헤테로환”는 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 헤테로환이며, 상기 "비방향족 헤테로환"는 4~10원 단환 또는 다환식 지방족 헤테로환이다.
또는, X 와 Y는 함께 식(IV) 구조를 구성하며,
Figure pct00002
[식(IV) 중, D는 C0 또는 C1의 알킬렌이고, B는 C2-C8의 알킬렌이다(C2-C6의 알킬렌이어도 좋고, C3-C5의 알킬렌이어도 좋다)]
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다(n은 0, 1, 2 또는 3이어도 좋다)
m은 0 또는 1이다.
R은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
로부터 선택된다.
선택적으로, 상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나, 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R,2R)-시클로헥산디아민, 트랜스-(1S,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1R,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1S,2R)-시클로헥산디아민, 라세미 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 또는 라세미 시스-1,2-시클로헥산디아민이다.
선택적으로, 상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나; 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R,2R)-시클로헥산디아민이다.
선택적으로, 상기 식(I)은 하기 착체로부터 선택된다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 식(III)으로 표시되는 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 비타민 C-백금 착체의 중간체를 제공한다.
Figure pct00014
상기 식중,
각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 원소 주기율표의 제IIA족 금속 원자를 나타내고; 선택적으로, M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 Ba를 나타내며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하기로는, n은 0, 1, 2 또는 3)이고;
m은 0 또는 1이며;
R은
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 식(II) 화합물과 식(III) 화합물에 물을 첨가하여 수용액으로 조절하여 반응시키는 단계를 포함하하는 제조방법을 제공한다. 반응 수용액에 염기를 첨가하여 pH를 7~9로 조절하여도 좋다.
상기 염기는 무기 염기이어도 좋고, 상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 또는 수산화바륨 중 1종 또는 복수종이어도 좋다.
상기 (II)의 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00017
상기 식(II)에서,
X 및 Y는 리간드이고, 상기 X 및 Y는 각각 독립하여 NH3, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋다), C3-C8의 환상 알킬1급아민(C3-C6의 환상 알킬1급아민이어도 좋다), 방향족 1급아민, 1 또는 복수 개의 C1-C4 알킬 치환된 방향족 1급아민, 분자식이 R1-NH-R2인 2급 아민으로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립하여 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋다)을 표시하거나; 또는 R1-NH-R2는 함께 C4-C8의 지환식 2급 아민(C5-C6의 지환식 2급 아민이어도 좋디), 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 1 또는 복수 개의 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄알킬 치환된 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 황 함유 방향족 헤테로환 화합물 또는 황 함유 비방향족 헤테로환 화합물을 형성한다. 상기 "방향족 1급아민” 중의 아릴은 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 라디칼이고, 상기 "방향족 헤테로환”는 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 헤테로환이며, 상기 "비방향족 헤테로환”는 4~10원 단환 또는 다환식 지방족 헤테로환이다.
또는，X 와 Y는 함께 식(Ⅳ) 구조를 구성하고 있다.
Figure pct00018
식(IV)에서, D는 C0 또는 C1의 알킬렌이고, B 는 C2-C8의 알킬렌이다(C2-C6의 알킬렌이어도 좋고, C3-C5의 알킬렌이어도 좋다),
A1과 A2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립하여 히드록시기, 질산기 또는 과염소산기를 나타내거나, 또는 A1과 A2는 함께 황산기 또는 탄산기를 나타내고;
상기 (III)의 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00019
상기 식(III)에서,
각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 원소 주기율표의 제IIA족 금속 원자를 나타내고, 선택적으로, M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 Ba를 나타내며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고(n은 0, 1, 2 또는 3이어도 좋다),
m은 0 또는 1이며,
R은
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
이다.
선택적으로, 상기 반응에서, 1당량당의 화합물(III)에 0.5~4당량의 화합물(II)을 사용하고, 바람직하게 1~2당량이다.
선택적으로, 상기 무기염기의 농도는 0.1N~5N이며, 바람직하기로는 1N이다.
선택적으로, 상기 반응은 비교적 넓은 온도 범위 내에서 진행할 수 있으며, 예를 들어, 0~100℃의 온도 범위에서 상기 반응을 진행할 수 있고, 바람직하게 25~90℃, 더 바람직하게 60~90℃에서 진행할 수 있으며, 교반을 하면 바람직하다. 반응에 소요되는 시간은 상이한 목적 산물에 따라 상이할 수 있고, 변화 범위도 아주 넓을 수 있다. 상이한 반응물의 성질에 따라, 반응은 일반적으로 1시간 내지 30일 동안 진행하였다. 더 많은 경우에는 3시간 내지 2일의 시간이 소요된다.
선택적으로, 상기 반응에서 반응 화합물을 수용액으로 조절하는데 사용되는 물로서 탈이온수를 사용하는 것이 바람직하다.
구체적인 제조는 하기와 같은 방법 및 반응식을 이용하여 완성할 수 있다.
방법 A:
Figure pct00022
방법 B:
Figure pct00023
방법 A에서, 식(III)에서 M가 수소원자일 경우, 반응은 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 및 수산화바륨 등 적절한 무기 염기를 사용하여 반응 수용액의 pH가 7~9 사이로 유지하도록 조절하여 식(I)으로 표시되는 착체의 제조를 완성할 수 있고; M가 예컨대 나트륨 원자, 칼륨 원자, 리튬 원자, 바륨 원자 또는 세슘 원자 등 금속 원자일 경우, 반응은 수용액에서 원활하게 진행될 수 있고, 필요시 소량의 상기 무기 염기의 수용액을 사용하여 반응 용액의 pH를 7~9 사이로 유지하여 식(I)으로 표시되는 착체의 합성을 완성할 수 있다.
방법 B에서, M가 수소원자일 경우, 반응은 무기 염기로서 적량의 수산화바륨을 사용하여 수용액에서 식(II)으로 표시되는 금속 백금 황산염 화합물과의 축합 반응을 완성하여 식(I)으로 표시되는 착체을 제조할 수 있다. 방법 B로 본 발명의 착체을 제조할 경우, 사전에 제조된 바륨염을 사용할 수도 있는데, 즉 2개의 M이 함께 하나의 바륨 원자를 나타낼 경우, 수용액에서 식(II)으로 표시되는 금속 백금 황산염 착체과 반응시켜 착체의 제조 과정을 완성할 수 있다.
방법 A 및 방법 B에서, 식(II)으로 표시되는 화합물은 대응되는 시스-백금 이염화물과 X 및 Y의 착체(예를 들어, 시스-디클로로-(1,2-디아미노시클로헥산)백금)과, 2당량의 질산은 또는 1당량의 황산은을 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 수용액에서 진행되는 것이 바람직하고, 물로서 탈이온수를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 실온인 것이 비교적 적합하다.
본 발명에 있어서, 상기 방법으로 제조하여 얻은 생성물(I)을 정제하는 방법이면 특별히 제한하지 않고, 선행기술에서의 통상적인 방법을 사용하여 정제할 수 있는데, 예를 들어, 먼저, 반응을 완성한 후의 혼합물을 여과하여 생성할 수 있는 침전물을 제거할 수 있고, 다음, 감압 증류를 통해 농축하며, 그 다음, 유기 용매(바람직하기로는, 상기 유기 용매로서 예컨대 알코올류(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올 등) 등 물과 서로 용해될 수 있는 유기 용매, 또는 물과 일정한 상용성(intersolubility)을 가지는 에테르류(예를 들어, 디에틸에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등)를 사용하는 것이 바람직함)를 첨가하여, 목적 화합물(I)을 침전시켜 석출시키고, 마지막으로, 얻은 침전을 예컨대 여과 등 과정을 통해 수집하면, 수요되는 식(I)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응에서 얻은 생성물(I)에 대한 정화 및 정제는 크로마토그래피 등 방법을 사용할 수 있는데, 예를 들어, 이온교환수지 또는 분취 액체 크로마토그래피를 사용할 수 있다. 액체 크로마토그래피 분리 정제는 일반적으로 메탄올 및 물을 이동상으로서 사용하여 진행하였다.
본 발명 화합물(III)은 하기 반응식에 따른 비타민 C3-O알킬화를 예로 든 방법 C, 방법 D 또는 방법 E, 방법 F 중 어느 하나로 진행하여 제조할 수 있다.
방법 C:
Figure pct00024
방법 D:
Figure pct00025
방법 E:
Figure pct00026
방법 F:
Figure pct00027
비타민 C3-O알킬화를 예로 들면, 방법 C에서, 벤질옥시알킬 2브롬화물은 탈벤질, 브롬화를 통해 3브롬화물을 얻을 수 있다. 얻은 브롬화물은 염기 존재 하에 비타민 C와 반응하되, 반응 조건은 비타민 C 화합물에 대해 0.1~50당량의 브롬화물을 사용하거나, 또는 반대로, 브롬화물에 대해 0.1~50당량의 비타민 C 화합물을 사용하는 것이다. 사용되는 염기는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수소화나트륨, 트릴에틸아민, 탄산세슘 등일 수 있고, 염기의 량은 비타민 C에 대해 0.1~10당량이다. 얻은 비타민 C 유도체는 염기 조건 하에 말로네이트디에스테르와 이중 치환을 발생하여 비타민 C3-O알킬화 커플링된 시클로부탄말로네이트 화합물을 얻었다. 반응 조건은 비타민 C 유도체에 대해 0.1~50당량의 말로네이트디에스테르를 사용하거나, 또는 반대로, 말로네이트디에스테르에 대해 0.1~50당량의 비타민 C 유도체를 사용하는 것이다. 말로네이트디에스테르는 디메틸말로네이트, 디에틸말로네이트, 디페닐메틸말로네이트, 시클로이소프로필말로네이트, 디-tert-부틸말로네이트 등일 수 있다. 사용되는 염기는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수소화나트륨,트릴에틸아민, 탄산세슘 등일 수 있다. 사용되는 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등일 수 있고, 두 가지 반응 중 어느 한 가지를 용매로서 사용하여 이 반응을 진행할 수도 있다. 반응의 온도는 0~100℃일 수 있고, 일반적으로 60~80℃에서 가열하여 이 반응을 완성할 수 있다. 반응에 수요되는 시간은 반응물이 상이함에 따라 상이한데, 일반적으로 1시간 내지 7일 내에 완성할 수 있다. 얻은 반응 산물은 일련의 정제 조건을 통해 정제될 수 있는데, 일반적으로 실리카겔 크로마토그래피 분리법, 또는 액체 크로마토그래피 컬럼 분리법을 사용할 수 있다. 얻은 이 산물은 말론산의 보호기를 제거하여 최종적으로 수요되는 식(III)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호 방법은 사용되는 보호기가 상이함에 따라 상이한데, 벤즈히드릴말로네이트를 사용하면, 수소 첨가 환원 반응으로 탈보호를 진행할 수 있고, 디에틸말로네이트 또는 시클로이소프로필말로네이트를 사용하여 반응할 경우, 탈보호 반응은 무기 염기를 사용하여 메탄올-물, 또는 THF-물 용매에서 진행할 수 있으며, 유기 용매와 물의 비율은 일반적으로 1:1~4:1이다. 사용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬 등일 수 있다. 디-tert-부틸말로네이트를 사용하면, 탈보호 반응은 산성 조건 하에 진행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 실온이고, 반응 시간은 일반적으로 1~24시간이다. 탈보호에 의해 생성된 화합물의 정제는 실리카겔 크로마토그래피 또는 이온교환수지 여과법을 사용하거나, 또는 액체 크로마토그래피를 사용하여 완성할 수 있는데, 증류법으로 반응 용매를 직접 제거하면, 얻은 생성물은 대응되는 금속 카르복실레이트일 수 있다.
방법 D에 도시된 바와 같이, 비타민 C는 먼저 대응되는 5,6-O 이소 프로필렌으로 보호되는 비타민 C로 전환될 수 있고, 다음, 브롬화물과의 반응을 진행할 수 있으며, 비타민 C의 보호는 문헌에 보고된 방법에 따라 진행될 수 있는데, 예를 들어, 아세톤에서 실온 또는 60℃에서 1~24시간 동안 가열하여 완성할 수 있다. 방법 D에서 비타민 C 보호를 제외한 각 단계의 반응 조건은 방법 C에서 설명된 방법과 동일하였다.
방법 E 및 방법 F에 도시된 제조 방법은 벤질옥시알킬 2브롬화물을 먼저 말로네이트와 치환 반응시켜 4원 고리 유도체를 얻은 다음, 탈벤질, 브롬화를 진행하여 비타민 C와 반응시켜 탈보호하여 최종 화합물(III)을 얻는 것이다. 상기 제조 경로에서 비타민 C의 보호를 적용하고, 염기성 조건에서의 치환 반응, 탈보호 반응, 이의 반응 조건 및 진행 방법은 방법 C 및 방법 D에서 설명된 방법과 동일하다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물 중 한 가지 또는 다수 및 선택적으로 존재하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공하였다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 항종양 약물의 제조에서 상기 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물, 또는 상기 약물 조성물의 용도를 제공하였다.
선택적으로, 상기 종양은 인간 폐암, 인간 간암, 인간 대장암, 인간 두경부암, 인간 전립선암, 인간 유방암, 인간 난소암, 인간 자궁경부암, 인간 백혈병, 인간 림프종, 인간 피부암, 인간 췌장암, 인간 방광암, 인간 식도암, 인간 위암, 인간 남성생식기암, 인간 갑상선암, 인간 골암, 또는 인간 흑색종암, 인간 구강암이다.
선택적으로, 상기 종양 세포는 인간 결장암세포 HT29, 인간 비소세포폐암세포 A549, 인간 간암세포 SMMC7721, 인간 유방암세포 MCF-7, 인간 난소암세포 SKOV3, 인간 식도암세포 ECA109, 인간 전립선암세포 DU145, 인간 자궁경부암세포 Hela, 인간 흑색종세포 A375, 인간 구강표피암종세포 KB, 인간 위암세포 HGC27, 인간 갑상선암세포 SW579, 인간 방광암세포 5637, 인간 췌장암세포 Panc-1, 인간 대세포폐암세포 H460, 인간 인간 형질세포백혈병세포 H929, 인간 간암세포 HepG2, 인간 인간 단핵구성 백혈병 THP-1이다.
본 발명의 항종양 약물의 투여 경로는 특별히 제한되지 않고, 이의 조제량은 환자의 연령, 체중 및 병세에 의해 결정될 뿐만 아니라, 종양의 유형, 성질, 심각 정도에 의해 결정될 수도 있다. 하지만 일반적으로, 성년 환자에 있어서, 매일 사용되는 이 화합물의 량이 10 mg 내지 1Mg 사이인 것이 바람직하다. 일반적으로 1주 내지 3주 마다 한 번씩 또는 몇 번씩 투여하였다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 우수한 항종양 활성을 구비하였다. 본 발명에 의해 제공되는 착체은 수용성 측면에서 기존의 백금류 항종양 약물에 비해 모두 몇십 배 내지 몇천 배 향상되고, 이러한 고수용성 특징은 신장에서의 약물의 배설을 증가시킬 수 있으며, 인체 내에서의 약물의 축적을 감소시키고, 백금류 약물에 일반적으로 존재하는 고신독성 부작용을 경감시키는 동시에, 이러한 화합물을 쉽게 제제화하므로, 제제의 안정성을 향상시키고, 임상에 응용하기 더 편리하다.
아래, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 더 설명하였다. 본 발명에 의해 제공되는 식(I)으로 표시되는 종양 치료를 위한 백금 착체, 이의 바람직한 화합물의 대표적인 예도 하기 표 1에 열거될 수 있지만, 본 발명에 포함되는 백금 착체은 하기 예에 한정되지 않는다.
화합물
번호		 구조 명명
1
Figure pct00028
 디아미노백금(II)[3-메틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
2
Figure pct00029
 디아미노백금(II)[3-메틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
3
Figure pct00030
 디아미노백금(II)[3-포르메이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
4
Figure pct00031
 디아미노백금(II)[3-에틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
5
Figure pct00032
 디아미노백금(II)[3-에틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
6
Figure pct00033
 디아미노백금(II)[3-아세테이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
7
Figure pct00034
 디아미노백금(II)[3-프로필렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
8
Figure pct00035
 디아미노백금(II)[3-프로필렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
9
Figure pct00036
 디아미노백금(II)[3-프로피오네이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
10
Figure pct00037
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-메틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
11
Figure pct00038
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-메틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
12
Figure pct00039
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-포르메이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
13
Figure pct00040
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-에틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
14
Figure pct00041
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-에틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
15
Figure pct00042
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-아세테이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
16
Figure pct00043
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-프로필렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
17
Figure pct00044
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-프로필렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
18
Figure pct00045
 시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-프로피오네이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]
<실시예 화합물 리스트>
실시예 1
디아미노백금(II)[3-메틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00046
(1) 디-tert-부틸 3-벤질옥시메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00047
수소화나트륨(286 mg)을 5㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하며, 플라스크를 빙욕에 놓는다. 질소가스 보호 하에 디-tert-부틸말로네이트(1.6㎖)를 천천히 적가하고, 0.5 시간 동안 반응시킨 후, 2-벤질옥시메틸-1,3-디브로모프로판(1.15g)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 용액을 천천히 적가하며, 반응액을 70℃까지 승온시키고, 7시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1 x 50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2 x 25㎖)하며, 유기상을 합병하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 농축하며, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 50/1)로 정제하여, 1.1g의 무색 투명 오일상 목적 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.53 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H). MS(m/z): 399.1 [M + Na]+
(2) 디-tert-부틸 3-히드록시메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00048
디-tert-부틸 3-벤질옥시메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.1g)를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 10%의 팔라듐 카본(0.1g)을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하고, 여과한 후, 필터 케이크를 메탄올로 3회 세척하고, 여과액을 감압 농축한 후, 건조시켜, 0.8g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.60 (brs, 2H), 2.52 (brs, 3H), 2.26 - 2.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). MS(m/z): 309.1 [M + Na]+
(3) 디-tert-부틸 3-브로모메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00049
디-tert-부틸 3-히드록시메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(0.8g)을 5㎖의 건조한 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕에서 트리페닐포스핀(1.1g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 넣으며, 10분 동안 반응시킨 후, 사브롬화탄소(1.4g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 적가하고, 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 용매를 감압 농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 50/1)로 정제하여, 0.9g의 무색 투명 오일상 목적 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).MS(m/z): 371.1[M + Na]+
(4) 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)-3-O-벤질-L-아스코르브산의 제조
Figure pct00050
실온 조건에서, 5,6-O-이소프로필리덴-3-벤질-L-아스코르브산(1.4g) 및 디-tert-부틸 3-브로모메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(0.8g)를 10㎖의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(0.6g)을 넣으며, 반응액을 50℃까지 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 50㎖의 물을 넣어 희석하고, 1M의 희염산으로 중화시킨 다음, 100㎖의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기로 용매를 증발 건조시키며, 얻은 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 0.9g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.34 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 2.71 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).MS(m/z): 597.2 [M + Na]+
(5) 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00051
5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)-3-O-벤질-L-아스코르브산(0.9g)을 10㎖의 에탄올에 용해시키고, 5%의 팔라듐 카본(0.1g)을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 3회 세척하고, 여과액을 감압 농축하여, 0.7g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS(m/z): 507.2 [M + Na]+
(6) 2-O-(3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00052
5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(0.7g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 동결 건조기로 건조시킨 후 0.4g의 무색의 점성 액체를 얻으며, 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 355.1[M + Na]+
(7) 디아미노백금(II)[3-메틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00053
2-O-(3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산 조품(0.4g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.4g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 이 용액을 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취(Semi-Preparative) 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.3g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.20 (brs, 4H), 4.09 (td, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 3H).
MS(m/z): 582.0 [M + Na]+
실시예 2
디아미노백금(II)[3-메틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00054
(1) 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-(디-tert-부틸 3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00055
실온 조건에서, 5,6-O-이소프로필리덴 L-아스코르브산(0.8g)을 5㎖의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 탄산수소나트륨(0.3g)을 넣으며, 반응액을 20분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 3-브로모메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(0.9g)의 디메틸술폭시드 용액(5㎖)을 넣고, 반응액을 60℃까지 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 50㎖의 물을 넣어 희석하고, 1M의 희염산으로 중화시킨 다음, 100㎖의 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 0.87g의 무색 투명 오일상 목적 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS(m/z): 507.2 [M + Na]+
(2) 3-O-(3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00056
5,6-O-이소프로필리덴-3-O-(디-tert-부틸 3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(0.87g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 동결 건조기로 건조시킨 후, 얻어진 0.5g의 무색의 점성 액체의 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 355.1 [M + Na]+
(3) 디아미노백금(II)[3-메틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00057
3-O-(3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산)L-아스코르브산 조품(0.5g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.5g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.4g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.19 (brs, 6H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 3H). MS(m/z): 582.0 [M + Na]+
실시예 3
디아미노백금(II)[3-포름산-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00058
(1) 디-tert-부틸 3-카르복실산-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00059
디-tert-부틸 3-히드록시메틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(0.8g)를 10㎖의 아세톤에 용해시키고, 빙욕 조건 하에서 존스 시약(420 mg의 삼산화크롬, 371㎕의 농황산, 물을 넣어 1.6㎖까지 희석함)을 천천히 적가하며, 반응액을 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응이 종료된 후, 몇 방울의 이소프로판올을 적가하여 과량의 산화제를 제거하였다. 반응액을 여과하고, 회전증발기로 용매를 증발 건조시켜 얻어진 녹색 오일상 산물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축하여 0.76g의 백색 고체의 조품을 얻고, 이를 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 323.0[M + Na]+
(2) 2-O-벤질-3-O-벤질-6-O-(디-tert-부틸 3-포르메이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00060
디-tert-부틸 3-카르복실산-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(0.76g)를 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 ( 0.622g), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 넣으며, 반응액을 0.5시간 동안 교반한 후, 2-O-벤질-3-O-벤질-L-아스코르브산(1.1g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 적가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응이 종료된 후, 여과하고, 여과액을 회전증발기로 농축하며, 얻은 황색 오일상 산물을 직접 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 7/1)로 정제하여, 1.0g의 백색과 유사한 고체 산물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m,10H), 5.22 - 5.08 (m, 4H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 16.3, 11.5, 5.9 Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 9H). MS(m/z): 661.2 [M + Na]+
(3) 6-O-(디-tert-부틸 3-포르메이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산의 제조
Figure pct00061
2-O-벤질-3-O-벤질-6-O-(디-tert-부틸 3-포르메이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(1.0g)을 10㎖의 에탄올에 용해시키고, (0.1g) 5%의 팔라듐 카본을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 3회 세척하며, 용매를 감압 농축하여, 0.68g의 무색 투명 오일상 산물을 얻고, 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 481.2 [M + Na]+
(4) 6-O-(3-포르메이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)L-아스코르브산의 제조
Figure pct00062
6-O-(디-tert-부틸 3-포르메이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(0.68g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 회전증발기로 용매를 제거하고, 동결 건조기로 건조시킨 후 0.5g의 무색의 점성 액체를 얻고, 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 369.2 [M + Na]+
(5) 디아미노백금(II)[3-포르메이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00063
6-O-(3-포르메이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)L-아스코르브산 조품(0.5g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.45g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.4g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.95 (brs, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 3H), 4.20 (brs, 5H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.10 - 3.08 (m, 2H). MS(m/z): 596.0 [M + Na]+
실시예 4
디아미노백금(II)[3-에틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00064
(1) 디-tert-부틸 3-벤질옥시에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00065
수소화나트륨(452 mg)을 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하며, 플라스크를 빙욕에 놓는다. 질소가스 보호 하에 디-tert-부틸말로네이트(2.5㎖)를 천천히 적가하고, 0.5 시간 동안 반응시킨 후, 2-벤질옥시에틸-1,3-디브로모프로판(1.9g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5㎖)을 천천히 적가하고, 반응액을 70℃까지 승온시키고, 7시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1 x 50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2Х25㎖)하며, 유기상을 합병하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 농축하고, 얻은 담황색 오일상 산물, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 50/1)로 정제하여, 1.7g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.11 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). MS(m/z): 413.2 [M + Na]+
(2) 디-tert-부틸 3-히드록시에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00066
디-tert-부틸 3-벤질옥시에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.7g)를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 10%의 팔라듐 카본(0.1g)을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 3회 세척하고, 여과액을 감압 농축하여, 1.3g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.13 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). MS(m/z): 323.2 [M + Na]+
(3) 디-tert-부틸 3-브로모에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00067
디-tert-부틸 3-히드록시에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.3g)를 10㎖의 건조한 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕에서 트리페닐포스핀(1.7g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 넣으며, 10분 동안 반응시킨 후, 사브롬화탄소(2.1g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 적가하고, 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 50/1)로 정제하여, 1.4g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.11 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). MS(m/z): 385.1 [M + Na]+
(4) 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)-3-O-벤질-L-아스코르브산의 제조
Figure pct00068
실온 조건에서, 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-벤질-L-아스코르브산(2.4g) 및 디-tert-부틸 3-브로모에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.4g)를 10㎖의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(1.1g)을 넣으며, 반응액을 50℃까지 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 50㎖의 물을 넣어 희석하고, 1M의 희염산으로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 1.7g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.34 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.54 (brs, 1H), 4.30 (brs, 1H), 4.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.55 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.12 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS(m/z): 611.3 [M + Na]+
(5) 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00069
5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)-3-O-벤질-L-아스코르브산(1.7g)을 15㎖의 에탄올에 용해시키고, 5%의 팔라듐 카본(0.1g)을 넣고, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 3회 세척하고, 여과액을 감압 농축하여, 1.3g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 4H), 2.58 - 2.46 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.77 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS(m/z): 521.2 [M + Na]+
(6) 2-O-(3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00070
5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(1.3g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 동결 건조기로 건조시킨 후 0.8g의 무색의 점성 액체를 얻으며, 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 369.1 [M + Na]+
(7) 디아미노백금(II)[3-에틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00071
2-O-(3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산 조품(0.8g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.7g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣고, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.6g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.15 (brs, 5H), 4.01 (td, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.08 (brs, 2H), 2.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 1.75 - 1.73 (m, 2H). MS(m/z): 572.0 [M - H]-
실시예 5
디아미노백금(II)[3-에틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00072
(1) 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-(디-tert-부틸 3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00073
실온 조건에서, 5,6-O-이소프로필리덴L-아스코르브산(1.2g)을 10㎖의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 탄산수소나트륨(0.5g)을 넣으며, 반응액을 20분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 3-브로모에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.4g)의 디메틸술폭시드 용액(5㎖)을 넣고, 반응액을 60℃까지 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 50㎖의 물을 넣어 희석하고, 1M의 희염산으로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트(100㎖)로 추출하고, 유기상을 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 얻은 황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 1.6g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.52 (brs, 1H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.26 (brs, 1H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (dt, 1H), 2.15 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 1.85 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS(m/z): 521.2 [M + Na]+
(2) 3-O-(3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00074
5,6-O-이소프로필리덴-3-O-(디-tert-부틸 3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(1.6g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 동결 건조기로 건조시킨 후 1.0g의 무색의 점성 액체를 얻었다. 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS(m/z): 369.1 [M + Na]+
(3) 디아미노백금(II)[3-에틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00075
3-O-(3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산 조품(1.0g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(0.9g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.8g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.82 (brs, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.08 (brs, 6H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.62 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.77 (q, J = 6.4 Hz, 2H). MS(m/z): 596.1 [M + Na]+
실시예 6
디아미노백금(II)[3-아세테이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00076
(1) 디-tert-부틸 3-아세트산-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00077
디-tert-부틸 3-히드록시에틸-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.3g)를 10㎖의 아세톤에 용해시키고, 빙욕 조건 하에 존스 시약(650 mg의 삼산화크롬, 559㎕의 농황산, 물을 넣어 2.4㎖까지 희석함)을 천천히 적가하며, 반응액을 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응이 종료된 후, 이소프로판올을 적가하여 과량의 산화제를 제거하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 녹색 오일상 산물을 얻었다. 오일상 산물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 1.2g의 백색과 유사한 고체를 얻고, 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS(m/z): 337.2 [M + Na]+
(2) 2-O-벤질-3-O-벤질-6-O-(디-tert-부틸 3-아세테이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산의 제조
Figure pct00078
디-tert-부틸 3-아세트산-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.2g)를 디클로로메탄에 용해시키고, 디시클로 헥 카르 보디이미드(1.2g), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 넣으며, 반응액을 0.5시간 동안 교반한 후, 2-O-벤질-3-O-벤질-L-아스코르브산(2.1g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 적가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응이 종료된 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 얻은 황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 7/1)로 정제하여, 1.7g의 백색 고체 산물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.21(m, 10H), 5.23 - 5.08 (m, 4H), 4.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 16.5, 11.6, 6.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 3H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). MS(m/z): 675.3 [M + Na]+
(3) 6-O-(디-tert-부틸 3-아세테이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00079
2-O-벤질-3-O-벤질-6-O-(디-tert-부틸 3-아세테이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산(1.7g)을 10㎖의 에탄올에 용해시키고, 5%의 팔라듐 카본(0.1g)을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 3회 세척하고, 여과액을 감압 농축하여, 1.1g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다. 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS(m/z): 495.2 [M + Na]+
(4) 6-O-(3-아세테이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00080
6-O-(디-tert-부틸 3-아세테이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산(1.1g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 감압하여 용매를 제거하고, 동결 건조시킨 후 0.8g의 무색의 점성 액체를 얻으며, 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS(m/z): 383.1 [M + Na]+
(5) 디아미노백금(II)[3-아세테이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00081
6-O-(3-아세테이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)L-아스코르브산 조품(0.8g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.7g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.6g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.16 (brs, 5H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 3.15 - 3.13 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 5H). MS(m/z): 610.1 [M + Na]+
실시예 7
디아미노백금(II)[3-프로필렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00082
(1) 디-tert-부틸 3-벤질옥시프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00083
수소화나트륨(549 mg)을 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 질소가스로 플라스크 내 공기를 치환하며, 플라스크를 빙욕에 놓는다. 질소가스 보호 하에 디-tert-부틸말로네이트(3.1㎖)를 천천히 적가하고, 0.5 시간 동안 반응시킨 후, 2-벤질옥시프로필-1,3-디브로모프로판(2.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 용액을 천천히 적가하며, 반응액을 70℃까지 승온시키고, 7시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 100㎖의 에틸아세테이트를 넣은 다음, 포화 염화암모늄 수용액(1 x 50㎖)으로 세척하고, 수상을 에틸아세테이트로 추출(2Х25㎖)하며, 유기상을 합하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액(1 x 100㎖), 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 50/1)로 정제하여, 1.9g의 무색 투명 오일상 목적 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.06 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.51 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).MS(m/z): 427.2 [M + Na]+
(2) 디-tert-부틸 3-히드록시프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00084
디-tert-부틸 3-벤질옥시프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.9g)를 10㎖의 메탄올에 용해시키고, 10%의 팔라듐 카본(0.1g)을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 3회 세척하고, 여과액을 감압 농축하여, 1.4g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.06 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 13H), 1.44 (s, 9H). MS(m/z): 337.2 [M + Na]+
(3) 디-tert-부틸 3-브로모프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00085
1.4g의 디-tert-부틸 3-히드록시프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트를 10㎖의 건조 디클로로메탄에 용해시키고, 빙욕에서 트리페닐포스핀(1.7g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 넣으며, 10분 동안 반응시킨 후, 사브롬화탄소(2.2g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 적가하고, 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 50/1)로 정제하여, 1.6g의 무색 투명 오일상 목적 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 3.37 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.08 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H). MS(m/z): 399.1 [M + Na]+
(4) 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)-3-O-벤질-L-아스코르브산의 제조
Figure pct00086
실온 조건에서, 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-벤질-L-아스코르브산(2.6g) 및 디-tert-부틸 3-브로모프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.6g)를 15㎖의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(1.2g)을 넣으며, 반응액을 50℃까지 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 반응액에 50㎖의 물을 넣어 희석하고, 1M의 희염산으로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 2.0g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.33 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 4.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 4H), 2.51 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.05 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.46 (m, 11H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS(m/z): 625.3 [M + Na]+
(5) 5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00087
5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)-3-O-벤질-L-아스코르브산(2.0g)을 10㎖의 에탄올에 용해시키고, 5%의 팔라듐 카본(0.2g)을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 3회 세척하며, 감압 농축하여, 1.6g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 4H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS(m/z): 535.3 [M + Na]+
(6) 2-O-(3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00088
5,6-O-이소프로필리덴-2-O-(디-tert-부틸 3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(1.6g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키고, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 동결 건조시킨 후 1.0g의 무색의 점성 액체를 얻고, 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 383.2 [M + Na]+
(7) 디아미노백금(II)[3-프로필렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00089
2-O-(3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산)L-아스코르브산 조품(1.0g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(1.0g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.9g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.18 (brs, 5H), 4.08 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 12.4, 8.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.52- 1.46 (m, 2H). MS(m/z): 610.0[M + Na]+
실시예 8
디아미노백금(II)[3-프로필렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00090
(1) 5,6-O-이소프로필리덴-3-O-(디-tert-부틸 3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00091
실온 조건에서, 5,6-O-이소프로필리덴L-아스코르브산(1.4g)을 10㎖의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 탄산수소나트륨(0.5g)을 넣으며, 반응액을 20분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸 3-브로모프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.6g)의 디메틸술폭시드 용액(5㎖)을 넣고, 반응액을 60℃까지 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응 종점을 모니터링하고, 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키며, 반응액에 50㎖의 물을 넣어 희석하고, 1M의 희염산으로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 증류수(1 x 100㎖), 포화 염화나트륨 용액(1 x 100㎖)으로 순차 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고, 얻은 담황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여, 1.7g의 무색 투명 오일상 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.55 (brs, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (brs, 1H), 4.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.06 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS(m/z): 535.2 [M + Na]+
(2) 3-O-(3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산의 제조
Figure pct00092
5,6-O-이소프로필리덴-3-O-(디-tert-부틸 3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트) L-아스코르브산(1.7g)을 15㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각하고, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 농축하고, 동결 건조시킨 후 1.1g의 무색의 점성 액체를 얻고, 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 383.2[M + Na]+
(3) 디아미노백금(II)[3-프로필렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00093
3-O-(3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산 조품(1.1g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 디아민 백금 설페이트(1.0g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.9g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.18 (brs, 5H), 4.03 (td, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H). MS(m/z): 610.0[M + Na]+
실시예 9
디아미노백금(II)[3-프로피오네이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00094
(1) 디-tert-부틸 3-프로피온산-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00095
디-tert-부틸 3-히드록시프로필-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.4g)를 10㎖의 아세톤에 용해시키고, 빙욕 조건 하에 존스 시약(669 mg의 삼산화크롬, 576㎕의 농황산, 물을 넣어 2.5㎖까지 희석함)을 천천히 적가하며, 반응액을 실온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응을 모니터링하고, 반응이 종료된 후, 이소프로판올을 적가하여 과량의 산화제를 제거하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 녹색 오일상 산물을 얻었다. 오일상 산물을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여, 1.3g의 백색 고체를 얻고, 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS(m/z): 351.2 [M + Na]+
(2) 2-O-벤질-3-O-벤질-6-O-(디-tert-부틸 3-프로피오네이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산의 제조
Figure pct00096
디-tert-부틸 3-프로피온산-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(1.3g)를 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 디시클로헥 카르보디이미드(1.2g), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 넣으며, 반응액을 0.5시간 동안 교반한 후, 2-O-벤질-3-O-벤질-L-아스코르브산(2.1g)의 디클로로메탄 용액(5㎖)을 천천히 적가하고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하고, 반응이 종료된 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 얻은 황색 오일상 산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸아세테이트 = 7/1)로 정제하여, 2.0g의 백색과 유사한 고체 산물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.33 (m, 8H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 4H), 4.66 (brs, 1H), 4.25 (ddd, J = 16.4, 11.6, 5.9 Hz, 2H), 4.05 (brs, 1H), 2.51 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 2.06 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). MS(m/z): 689.3 [M + Na]+
(3) 6-O-(디-tert-부틸 3-프로피오네이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산의 제조
Figure pct00097
2-O-벤질-3-O-벤질-6-O-(디-tert-부틸 3-프로피오네이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산(2.0g)을 10㎖의 에탄올에 용해시키고, 5%의 팔라듐 카본(0.2g)을 넣으며, 질소가스로 플라스크 내 공기를 3회 치환한 다음, 수소가스로 플라스크 내 질소가스를 3회 치환하고, 반응액을 수소가스 가압 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 질소가스로 플라스크 내 수소가스를 치환하며, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 3회 세척하고, 여과액을 감압 농축하여, 1.4g의 무색 투명 오일상 산물을 얻고, 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 509.1 [M + Na]+
(4) 6-O-(3-프로피오네이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)L-아스코르브산의 제조
Figure pct00098
6-O-(디-tert-부틸 3-프로피오네이트-시클로부탄-1,1-디카르복실레이트)L-아스코르브산(1.4g)을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키며, 질소가스 보호 하에 트리플루오로아세테이트(5㎖)를 천천히 적가하였다. 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 교반하였다. 반응이 완료된 후, 회전증발기로 용매를 제거하고, 동결 건조기로 건조시켜 1.0g의 무색의 점성 액체를 얻고, 이 조품을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다.
MS(m/z): 397.1 [M + Na]+
(5) 디아미노백금(II)[3-프로피오네이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00099
6-O-(3-프로피오네이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)-L-아스코르브산 조품(1.0g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.8g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.7g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 3H), 4.18 (brs, 5H), 3.10 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H). MS(m/z): 624.1 [M + Na]+
실시예 10
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-메틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00100
2-O-(3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산)- L-아스코르브산 조품(0.4g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.5g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.4g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.75 (brs, 2H), 5.03 (brs, 2H), 4.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.07 (td, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 2H).MS(m/z): 638.0 [M - H]-
실시예 11
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-메틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00101
3-O-(3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) L-아스코르브산 조품(0.5g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.6g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.5g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.75 (brs, 1H), 5.07 (brs, 1H), 4.95 (brs, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 2H), 1.13 (brs, 2H). MS(m/z): 662.0 [M + Na]+
실시예 12
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-포르메이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00102
6-O-(3-포르메이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)-L-아스코르브산 조품(0.5g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.54g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣고, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.5g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.74 (brs, 2H), 5.08 (brs, 2H), 4.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.38 (brs, 2H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H). MS(m/z): 676.0 [M + Na]+
실시예 13
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-에틸렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00103
2-O-(3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) -L-아스코르브산 조품(0.8g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.9g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.8g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.76 (brs, 2H), 5.04 (brs, 2H), 4.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.53 - 2.33 (m, 5H), 2.01 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.31 - 1.06 (m, 4H).
MS(m/z): 676.1 [M + Na]+
실시예 14
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-에틸렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00104
3-O-(3-에틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산)-L-아스코르브산 조품(1.0g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 수산화바륨 포화 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(1.2g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 포화 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.9g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.75 (brs, 1H), 5.04 (brs, 1H), 4.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 3H), 2.02 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 6.3 Hz, 2H) 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H),1.28 - 1.23 (m, 2H), 1.12 (brs, 2H).
MS(m/z): 676.1 [M + Na]+
실시예 15
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-아세테이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00105
6-O-(3-아세테이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)-L-아스코르브산 조품(0.8g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(0.9g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.7g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.74 (brs, 2H), 5.03 (brs, 2H), 4.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 5H), 2.36 (brs, 2H), 2.00 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.54 (brs, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 1.10 (m, 2H). MS(m/z): 690.1 [M + Na]+
실시예 16
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-프로필렌-(2-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00106
2-O-(3-프로필렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) -L-아스코르브산 조품(1.0g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(1.2g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 1.0g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.73 (brs, 1H), 5.05 (brs, 1H), 4.93 (brs, 1H), 4.08 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), ), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.44 - 2.39 ( m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.42 (m, 6H), 1.26 (brs, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H). MS(m/z): 690.0 [M + Na]+
실시예 17
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-프로필렌-(3-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00107
3-O-(3-메틸렌-시클로부탄-1,1-디카르복실산) -L-아스코르브산 조품(1.1g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(1.2g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하고, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 1.0g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.79 (brs, 2H), 5.03 (brs, 2H), 4.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.02 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.24 (brs, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H). MS(m/z): 690.0 [M + Na]+
실시예 18
시스-[트랜스-(1R,2R)-다이아미노시클로헥산]백금(II)[3-프로피오네이트-(6-O-L-아스코르브산)시클로부탄-1,1-디카르복실산]의 제조
Figure pct00108
6-O-(3-프로피오네이트-시클로부탄-1,1-디카르복실산)L-아스코르브산 조품(1.0g)을 10㎖의 물에 용해시키고, 포화 수산화바륨 용액을 넣어 반응액의 pH를 7까지 조절하며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 질소가스 보호 하에 시클로헥산디아민 백금 설페이트(1.1g)를 2㎖의 물에 용해시키고, 상기 반응액에 넣으며, 수산화바륨 용액으로 pH를 7까지 조절하고, 실온, 차광 조건에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응을 측정하고, 반응이 완료된 후, 원심분리기를 사용하여 침전을 제거하고, 상청액을 수집하며, 반분취 고압 액체 크로마토그래피로 분리하고 동결 건조기를 사용하여 동결 건조시켜 0.9g의 최종 산물인 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.74 (brs, 2H), 5.03 (brs, 2H), 4.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 5H), 2.36 (brs, 2H), 2.00 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (brs, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 1.10 (m, 2H).MS(m/z): 704.1 [M + Na]+
실험예 1: 용해도 실험
실험 방법: 5㎖의 EP관으로 약 0.5㎖의 증류수를 취하여 건조한 화합물에 용해(25℃ 초음파 진탕에서 여전히 혼탁 현상이 발생됨)되지 않을 때까지 천천히 넣는다. 용액을 다른 5㎖의 깨끗하고 칭량한 EP관에 여과하고, 다시 칭량하여, 용액의 중량을 계산하였다. 여과액을 동결 건조시키고, 칭량하여 나머지 고체의 용질 질량을 계산하여, 용매의 중량 및 용질의 중량을 알 수 있음으로써, 물에서의 화합물의 용해도를 계산할 수 있다.
화합물 용해도(mg/㎖) 화합물 용해도(mg/㎖)
1 1332.9 10 395.4
2 1292.5 11 298.1
3 1500.0 12 580.6
4 987.0 13 544.8
5 1005.2 14 240.9
6 1395.1 15 517.4
7 1100.0 16 228.3
8 1155.8 17 205.6
9 1320.5 18 540.3
시스플라틴 1.0 카르보플라틴 17.0
옥살리플라틴 6.0
<물에서의 실시예 샘플의 용해도 데이터>
물에서의 본 발명의 백금류 착체의 용해도는 출시된 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴보다 훨씬 크고, 수용성은 몇십 배 내지 몇천 배 향상될 수 있다.
실험예 2
이하 실험은 상이한 종류의 인간 종양 세포에 대한 본 발명의 종양 치료를 위한 비타민 C-백금 착체의 증식 억제 효과에 대해 실험 검증을 진행하였다.
(1) 실험 방법 :
세포 배양액:
10%의 소태아혈청(fetal bovine serum)을 함유한 세포 배양액을 사용하였다.
주요 실험기기:
HERAcell150i형 이산화탄소 인큐베이터(Thermo), 연구 등급 도립 형광 현미경(Nikon, 일본), 다기능 마이크로플레이트 리더(Thermo), 초저온 냉장고(Thermo), 생물 안전 캐비닛(1300 Series A2, Thermo), 마이크로 피펫(독일 eppendorf), 초순수 시스템(미국 Milli-Q)
실험 시약:
MTT: Sigma-Aldrich 회사
DMSO: 톈진시찌앙톈화학공업기술유한회사
종양 세포:
세포번호 세포유형
HT29 인간 결장암세포
A549 인간 비소세포폐암세포
SMMC7721 인간 간암세포
MCF-7 인간 유방암세포
SKOV3 인간 난소암세포
ECA109 인간 식도암세포
DU145 인간 전립선암세포
Hela 인간 자궁경부암세포
A375 인간 흑색종세포
KB 인간 구강표피암종세포
HGC27 인간 위암세포
SW579 인간 갑상선암세포
5637 인간 방광암세포
Panc-1 인간 췌장암세포
H460 인간 대세포폐암세포
H929 인간 형질세포백혈병세포
HepG2 인간 간암세포
THP-1 인간 단핵구성 백혈병
<MTT 실험 세포 리스트>
세포 독성 측정:
세포 독성 측정은 MTT법을 사용하였다. 대수기 종양 세포를 수집하고, 세포 현탁액 농도를 조절하여, 웰 당 100㎕씩 넣고, 플레이팅(plating)하여 측정할 세포 밀도를 1,000~10,000개/웰까지 조절하였다(주변 웰에는 무균 PBS으로 충진함). 5% CO2, 37℃에서 배양하고, 37℃ 조건 하에 72시간 동안 배양하며, 도립 현미경으로 관찰하였다. 96웰판에 조제된 MTT 용액(5 mg/㎖)을 넣되, 웰 당 20㎕씩 넣고, 균일하게 혼합하며, 37℃, 5% CO2 조건 하에 4 h 동안 배양한 후, 플레이트 내 액체를 버리고, 웰 당 150㎕의 DMSO를 넣고, 마이크로플레이트 리더로 3분 동안 진탕하며, 490 nm 위치에서 OD 값(광학 밀도 값)을 측정하였다.
대조군:
상기 동일한 조건 하에 측정할 활성 성분을 첨가하지 않고, 마지막으로 490 nm 위치에서 측정된 종양 세포의 OD 값을 얻었다. 종양 세포에 대한 약물의 억제 활성 IC50:
세포 억제율 계산: 하기 공식에 따라 종양 세포 성장에 대한 약물의 억제율을 계산하였다.
1) 세포 생존율(%) ＝ (치료군 OD 값/대조군 OD 값)Х100
2) 각 약물 농도에서의 세포 생존율을 구하고, 이것으로 약물 농도에 대해 작도하였다. 이것으로 종양 세포 증식에 대한 상이한 약물의 억제 효과를 판단하였다.
3) 세포 생존율은 대조군의 50% 경우에 대응되는 약물 농도로서, 종양 세포에 대한 약물의 중간 억제 농도, 즉 약물의 IC50 값이다.
상기 각 약물 농도의 실험은 4그룹으로 반복하여, 평균 OD값을 취하여 세포 생존율을 계산하였다.
(2) 실험 결과:
IC50 (μM) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 카르보플라틴
HT29 20.80 10.05 35.62 40.61 24.23 9.27 9.21 20.14 18.48 53.20
SMMC7721 6.32 2.19 9.02 10.74 6.44 2.18 2.09 5.16 6.15 12.03
MCF-7 101.12 55.81 162.38 172.64 65.12 51.21 47.15 82.79 101.23 282.81
A549 48.25 13.50 80.91 81.44 41.01 15.19 13.66 38.59 42.68 95.26
SKOV3 153.42 53.72 243.73 231.20 148.37 61.29 53.42 107.72 126.65 318.37
ECA109 13.13 4.95 18.39 20.88 10.89 4.57 5.15 12.67 9.98 26.88
DU145 49.79 24.96 68.25 74.67 39.15 26.57 21.22 49.42 48.56 135.10
Hela 14.95 6.03 24.99 24.22 15.16 6.06 6.67 12.76 11.79 34.13
A375 11.42 5.73 20.67 22.22 12.25 5.71 5.32 12.63 11.74 31.24
KB 14.38 6.34 21.90 23.00 12.78 6.09 6.55 14.54 14.68 33.51
HGC27 23.30 12.94 42.00 43.22 20.87 12.76 12.81 24.46 23.98 68.31
SW579 70.56 33.45 100.25 112.65 73.28 32.27 31.56 80.01 76.23 170.46
5637 11.45 5.05 17.77 19.98 10.41 4.85 5.54 13.01 12.16 27.90
Panc-1 87.96 40.25 143.23 150.22 91.02 41.84 40.84 87.25 81.87 213.94
H929 6.36 4.45 13.13 18.93 9.12 4.13 3.93 10.00 11.23 23.14
HepG2 17.27 5.11 20.99 21.67 12.99 5.87 5.19 14.33 11.47 29.70
THP-1 3.93 2.94 11.43 10.55 7.77 2.89 2.54 7.15 8.12 15.01
H460 10.78 4.39 16.33 17.00 9.29 4.01 4.47 11.76 11.11 24.09
<MTT 실험 결과 (1)>
IC50 (μM) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 카르보플라틴
HT29 30.61 37.09 9.15 12.72 36.16 19.9 8.26 12.44 8.65 53.20
SMMC7721 5.41 1.73 4.33 5.25 2.6 7.45 4.438 4.32 4.09 12.03
MCF-7 48.28 28.47 28.73 65.63 32.62 22.45 21.36 32.32 17.46 282.81
A549 24.45 19.57 20.68 18.95 30.17 18.88 16.92 34.77 15.25 95.26
SKOV3 104.75 92.62 102.71 103.56 102.36 108.64 109.32 97.29 92.71 318.37
ECA109 11.05 12.01 15.27 15.32 19.98 16.85 13.25 15.07 17.45 26.88
DU145 59.70 54.16 10.22 23.44 33.15 36.17 51.02 69.42 28.59 135.10
Hela 21.15 16.03 11.11 13.45 20.11 22.06 11.63 12.71 11.79 34.13
A375 22.22 20.77 15.90 20.22 20.25 17.73 17.32 17.23 17.24 31.24
KB 12.58 11.34 12.93 20.99 16.78 14.09 10.58 21.04 24.62 33.51
HGC27 40.39 32.14 30.00 44.33 40.84 35.26 39.21 34.48 33.98 68.31
SW579 103.22 100.40 103.21 94.00 101.11 94.24 105.23 110.53 100.88 170.46
5637 11.45 13.02 12.11 15.22 11.41 16.87 16.54 12.01 15.16 27.90
Panc-1 77.16 58.35 54.99 67.34 111.22 134.84 96.14 41.25 101.87 213.94
H929 3.33 5.63 3.56 7.88 12.11 13.13 14.22 6.89 14.23 23.14
HepG2 12.21 10.21 18.43 17.52 12.56 11.87 20.19 15.33 14.47 29.70
THP-1 3.99 7.56 4.33 5.87 8.11 4.64 9.10 9.52 6.52 15.01
H460 8.70 6.33 9.21 8.43 7.22 8.01 7.47 8.46 7.56 24.09
<MTT 실험 결과 (2)>
본 발명의 비타민 C-백금 착체은 우수한 항종양 활성을 구비하였다.

Claims (10)

  1. 하기 식(I)으로 표시되는 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물.
    Figure pct00109

    상기 식(I)에서,
    X 및 Y는 리간드이고, 상기 X 및 Y는 각각 독립하여 NH3, C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬1급아민이어도 좋다), C3-C8 환상 알킬1급아민(C3-C6 환상 알킬1급아민이어도 좋다), 방향족 1급아민, 1 또는 복수 개의 C1-C4 알킬 치환된 방향족 1급아민, 분자식이 R1-NH-R2인 2급 아민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 각각 독립하여 C1-C8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋고, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이어도 좋다)을 나타내거나; 또는 R1-NH-R2와 함께 C4-C8의 지환식 2급 아민(C5-C6의 지환식 2급 아민이어도 좋다), 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 1 또는 복수 개의 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환된 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물, 황 함유 방향족 헤테로환 화합물 또는 황 함유 비방향족 헤테로환 화합물을 형성하여도 좋다. 다만, 상기 "방향족 1급아민" 중의 아릴은 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 라디칼이고, 상기 "방향족 헤테로환”는 5~10원 단환 또는 축합 이환식 방향족 헤테로환이며, 상기 "비방향족 헤테로환"는 4~10원 단환 또는 다환식 지방족 헤테로환이다.
    또는, X 와 Y는 함께 식(IV) 구조를 구성하며,
    Figure pct00110

    [식(IV) 중, D는 C0 또는 C1의 알킬렌이고, B는 C2-C8의 알킬렌이다(C2-C6의 알킬렌이어도 좋고, C3-C5의 알킬렌이어도 좋다)]
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다(n은 0, 1, 2 또는 3이어도 좋다)
    m은 0 또는 1이다.
    R은
    Figure pct00111
    또는
    Figure pct00112
    로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나, 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R,2R)-시클로헥산디아민, 트랜스-(1S,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1R,2S)-시클로헥산디아민, 시스-(1S,2R)-시클로헥산디아민, 라세미 트랜스-1,2-시클로헥산디아민 또는 라세미 시스-1,2-시클로헥산디아민인 것을 특징으로 하는 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 X 및 Y는 각각 NH3이거나, 또는 X, Y는 함께 트랜스-(1R,2R)-시클로헥산디아민인 것을 특징으로 하는 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물.
  4. 청구항 1 내지 4의 어느 한 항에 있어서,
    식(I)은 하기 착체로부터 선택되는 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물.
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121
  5. 식(I)로 표시되는 화합물.
    Figure pct00122

    상기 식(III)에서,
    각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제 IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 원소 주기율표의 제 IIA족 금속 원자를 나타내고, 선택적으로, M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 되어 Ba를 나타내며,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    m은 0 또는 1이며;
    R은
    Figure pct00123
    또는
    Figure pct00124
    이다
  6. 청구항 1 내지 4의 어느 한 항에 따른 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물의 제조 방법으로,
    식(II) 화합물과 식(III) 화합물에 물을 첨가하여 수용액으로 조제하여 반응시키는 단계를 포함하고, 선택적으로, 반응 수용액에 염기를 첨가하여 pH를 7~9로 조정하여도 좋고,
    상기 염기는 무기 염기이어도 좋고, 상기 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화리튬, 수산화세슘 또는 수산화바륨 중 한 가지 또는 다수로부터 선택되는 1종 또는 복수종이어도 좋고,
    상기 (II)의 구조식은
    Figure pct00125

    [식(II)에서,
    X 및 Y는 식(I)에 정의된 바와 같으며;
    A1과 A2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립하여 히드록시기, 질산기 또는 과염소산기를 나타내거나, 또는 A1과 A2는 함께 설페이트기 또는 카보네이트기를 나타낸다.]
    상기 (III)의 구조식은 하기와 같으며,
    Figure pct00126

    [식(III)에서,
    각각의 M은 각각 독립하여 수소원자, 또는 원소 주기율표의 제 IA족 금속 원자를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 원소 주기율표의 제 IIA족 금속 원자를 나타내고, 선택적으로, M은 각각 독립하여 H, Na, K, Li, Cs를 나타내거나, 또는 2개의 M은 함께 Ba를 나타내며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고(n은 0, 1, 2 또는 3이어도 좋다),
    m은 0 또는 1이며;
    R은
    Figure pct00127
    또는
    Figure pct00128
    인 것을 특징으로 하는 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물의 제조 방법.
  7. 청구항 1 내지 4의 어느 한 항에 따른 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물 중 1종 또는 복수종 및 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.
  8. 청구항 1 내지 4의 어느 한 항에 따른 비타민 C-백금 착체, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그의 용매화물, 또는 제7항에 따른 약물 조성물의 항종양약을 제조하기 위한 사용.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 항종양약은 인간 폐암, 인간 간암, 인간 대장암, 인간 두경부암, 인간 전립선암, 인간 유방암, 인간 난소암, 인간 자궁경부암, 인간 백혈병, 인간 림프종, 인간 피부암, 인간 췌장암, 인간 방광암, 인간 식도암, 인간 위암, 인간 남성생식기암, 인간 갑상선암, 인간 골암, 또는 인간 흑색종암, 인간 구강암인 사용.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 종양 세포는 인간 결장암세포 HT29, 인간 비소세포폐암세포 A549, 인간 간암세포 SMMC7721, 인간 유방암세포 MCF-7, 인간 난소암세포 SKOV3, 인간 식도암세포 ECA109, 인간 전립선암세포 DU145, 인간 자궁경부암세포 Hela, 인간 흑색종세포 A375, 인간 구강표피암종세포 KB, 인간 위암세포 HGC27, 인간 갑상선암세포 SW579, 인간 방광암세포 5637, 인간 췌장암세포 Panc-1, 인간 대세포폐암세포 H460, 인간 인간 형질세포백혈병세포 H929, 인간 간암세포 HepG2, 인간 인간 단핵구성 백혈병 THP-1인 것을 특징으로 하는 사용.
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