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KR20200103751A - 센트린-1에 대한 항체, 이의 제조 방법, 및 용도 - Google Patents

센트린-1에 대한 항체, 이의 제조 방법, 및 용도 Download PDF

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KR20200103751A
KR20200103751A KR1020207021079A KR20207021079A KR20200103751A KR 20200103751 A KR20200103751 A KR 20200103751A KR 1020207021079 A KR1020207021079 A KR 1020207021079A KR 20207021079 A KR20207021079 A KR 20207021079A KR 20200103751 A KR20200103751 A KR 20200103751A
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KR
South Korea
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seq
antibody
centrin
amino acid
acid sequence
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020207021079A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 제이. 리클스
예카테리나 다다쵸바
루스 에이. 브라이언
Original Assignee
라디뮨 테라퓨틱스 인코포레이티드
앨버트 아인슈타인 컬리지 오브 메디신
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라디뮨 테라퓨틱스 인코포레이티드, 앨버트 아인슈타인 컬리지 오브 메디신 filed Critical 라디뮨 테라퓨틱스 인코포레이티드
Publication of KR20200103751A publication Critical patent/KR20200103751A/ko
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Abstract

췌장암 및 전립선암을 포함하는 암의 치료, 예방, 검출, 조영, 및 진단에서 사용하기 위한, 센트린-1에 특이적으로 결합하는 항체 및 이를 제조하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

센트린-1에 대한 항체, 이의 제조 방법, 및 용도
교차 참조
본 출원은 2018년 10월 31일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/753,665, 및 2017년 12월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/608,495의 35 U.S.C. §119(e) 하에서의 이익을 청구한다. 이들 출원의 내용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
췌장관 선암종(PDAC)은 췌장 종양의 90% 초과를 차지하며, 이는 미국에서 암 사망의 4번째 선두 원인으로 중앙값 생존율은 6개월 미만이고 매우 낮은 생존율을 갖는다. 암은 림프계 및 원부 기관으로 빠르게 파종되며, 그 공격적 성질로 인해, 질병은 종종 최초 진단되었을 때 이미 근치 불가능한 단계에 있다. 대부분의 다른 고형 종양과는 달리, 췌장의 생검은 매우 침습적 절차이며, PDAC로 추정되는 물질이 폐색을 유도하고 있는 경우, 또는 전이 증거가 존재하고 화학치료법을 유도하기 위해 조직 생검이 필요한 경우에만 권장된다.
전립선암은 남성에서 피부암 다음의 두 번째로 가장 많은 암이며, 남성에서의 암 사망의 선두 원인 중 하나이다. 전립선암의 가장 빈번한 형태는 전립선 선암종으로, 이는 전립선암의 90 내지 95%를 차지한다. 전립선 선암종은 혈액 중 전립선-특이적 항원(PSA)의 상승된 수준을 측정하여 초기에 검출될 수 있지만, PSA 수준은 상이한 요인, 예컨대 확대된 전립선, 고령, 전립선염, 및 다양한 약물의 섭취에 의해 영향받을 수 있고, 이는 평가의 재현성에 다시 영향을 미친다.
따라서, 췌장관 선암종 및 전립선암에 대한 검출, 진단 및 치료 옵션의 개발이 당분야에서 강력히 필요하다. 상기 필요성을 해결할 수 있는 조성물 및 방법이 본원에서 제공된다.
요약
센트린(Centrin)은 모든 진핵생물에서 중심체에 편재되는 4개의 Ca2+-결합 도메인을 갖는 다작용성 칼슘-결합 인단백질이다. 센트린-1은 보통 신생아 발생 동안 그리고 성체 정소 조직에서만 발현되지만, 일부 종양 조직에서 발현된다(Kim et al., Biomark Res. 1: 22 (2013)).
현재 췌장암 및 전립선암의 검출 및 치료는 종양학 바이오마커 검출 및 치료에서의 효과적인 사용을 위해, 센트린-1 및 관련된 패밀리 구성원인 센트린-2 간을 충분히 구별하지 않는, 시장에서 이용가능한 항-센트린-1 항체의 상대적인 특이성 부재에 의해 방해받고 있다. 센트린-1 및 센트린-2의 서열분석은 두 단백질 간에 약 80%만큼 높은 상동성을 나타내어(도 1), 센트린-1에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 개발의 어려움을 추가 강조하였다.
특이성을 가지고 센트린-1에 결합하고(센트린-1 항체) 센트린-2에 대해 감소된 결합을 나타내거나 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 항체가 본원에서 제공된다. 또한 이러한 항체를 제조하는 방법, 및 사용하는 방법이 본원에서 제공된다. 사용 방법에는 췌장암 및 전립선암을 포함하는, 암의 치료 및 검출이 포함된다.
보다 구체적으로, 하나의 양태에서 센트린-1에 특이적으로 결합하는 센트린-1 항체가 본원에서 증명된다. 일부 구현예에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 폴리클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 2개 이상의 센트린-1 항체를 포함하는, 센트린-1에 결합하는 항체의 불균일 혼합물이다. 일부 구현예에서, 항체는 동일한 센트린-1 항체의 균일한 혼합물이다.
일부 구현예에서 항체는 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 2배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합한다. 일부 구현예에서 항체는 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 5배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합한다. 일부 구현예에서 항체는 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 7배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합한다. 일부 구현예에서 항체는 센트린-2에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 일부 구현예에서 항체는 IgG 이소형이다. 일부 구현예에서 항체는 IgG1 이소형이다. 일부 구현예에서 항체는 IgM 이소형이다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 10, 또는 서열번호 46 또는 서열번호 47에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 11 또는 서열번호 48에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12 또는 서열번호 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 14, 서열번호 50 또는 서열번호 51에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 15 또는 서열번호 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 16 또는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 18 또는 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 19 또는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 20 또는 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 10, 또는 서열번호 46 또는 서열번호 47에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 11 또는 서열번호 48에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12 또는 서열번호 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 14, 서열번호 50 또는 서열번호 51에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 15 또는 서열번호 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 16 또는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 여기서 VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 18 또는 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 19 또는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 20 또는 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 9의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 9의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 13의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 13의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 17의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 17의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VH를 포함하며, 상기 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6, 서열번호 43, 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 서열번호 44, 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45의 적어도 1개, 및 최대 3개의 CDR 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 VL을 포함하며, 상기 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18, 서열번호 54, 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 서열번호 52, 서열번호 19, 서열번호 55, 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56의 적어도 1개, 및 최대 3개의 CDR 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 센트린-1 항체가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 센트린-1 항체가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 센트린-1 항체가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 센트린-1 항체가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 센트린-1 항체가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 센트린-1 항체가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서 항체는 이의 항원-결합 단편이다. 일부 구현예에서 항체는 전장 항체이다. 일부 구현예에서 항체는 제제에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서, 항체는 센트린-1 에피토프에 선택적으로 결합하며, 여기서 에피토프는 서열번호 21~39로 이루어진 군으로부터 선택되는 에피토프 중 어느 하나를 포함한다.
일부 구현예에서 항체는 검출가능한 표지에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서 항체는 방사선핵종에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서, 항체는 방사선핵종에 직접 콘주게이션되는 반면, 다른 구현예에서 항체는 링커 분자를 통해 방사선핵종에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서, 항체는, 예를 들어 무작위로 또는 부위 지정된 방식으로, 링커를 통해 방사선핵종에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서 방사선핵종은 α-방출 또는 β-방출 방사선동위원소이다. 일부 구현예에서 방사선핵종은 213-비스무스, 177-루테튬, 212-납, 225 악티늄, 227-토륨, 186-레늄, 또는 188-레늄을 포함한다. 일부 구현예에서 항체는 세포독소에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서 항체는 이중특이적이다. 일부 구현예에서 항체는 센트린-1에 대한 제1 특이성 및 면역 체크포인트 억제제에 대한 제2 특이성을 포함한다. 일부 구현예에서 항체는 인간화된다. 또한 이들 항체 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에 치료 유효량의 이들 항체 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서 암은 췌장암 또는 전립선암이다. 일부 구현예에서 췌장암은 췌장관 선암종(PDAC)이다. 일부 구현예에서 전립선암은 전립선의 선암종이다. 일부 구현예에서 투여는 전신, 영역, 국소, 또는 강내 투여이다.
또 다른 양태에서, 대상체로부터의 생물학적 샘플을 본원에서 기재된 항체 중 어느 하나와 접촉시키는 단계, 및 센트린-1의 상대 수준이 대조군 값보다 높은 경우 대상체가 암을 가짐을 또는 암의 발생 위험이 있음을 결정하는 단계를 포함하는, 대상체가 암을 가짐을 또는 암의 발생 위험이 있음을 결정하는 방법이 본원에서 제공된다. 관련 양태에서, 대상체에 본원에서 기재된 항체 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 검출하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서 암은 췌장암 또는 전립선암이다. 일부 구현예에서 췌장암은 췌장관 선암종(PDAC)이다. 일부 구현예에서 대상체는 췌장관 선암종(PDAC)의 가족력을 갖는다. 일부 구현예에서 전립선암은 전립선의 선암종이다. 일부 구현예에서 대상체는 췌장암 또는 전립선암의 발생 위험이 있거나, 이것이 발생한 것으로 추정되거나, 이것이 발생하였다. 일부 구현예에서 암은 전이된다. 일부 구현예에서 샘플은 액체 생검, 조직 생검, 또는 혈액 샘플이다. 일부 구현예에서, 이들 방법은 대상체에 치료를 수행하는 단계를 포함한다.
또한 핵산 분자, 재조합 발현 벡터, 및 본원에서 기재된 임의의 항체를 발현하는 숙주 세포가 본원에서 제공된다. 또한 항체의 생산 및 생산된 항체의 회수를 허용하는 조건 하에 본원에서 개시된 항체 중 어느 하나를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 성장시켜 본원에서 기재된 임의의 항체를 생산하는 방법이 본원에서 제공된다.
도 1은 인간 센트린-1(서열번호 57), 마우스 센트린-1(서열번호 58), 인간 센트린-2(서열번호 59)의 아미노산 서열, 인간 센트린-2에 대한 인간 센트린-1의 아미노산 서열 정렬, 및 마우스 센트린-1에 대한 인간 센트린-1의 아미노산 서열 정렬을 나타낸다.
도 2는 ELISA-기반 검정에서 웰 코팅을 위해 최적 농도를 결정하기 위한 고상 상에서의 센트린-1 및 센트린-2 항원에 대한 상업적으로 이용가능한 항-센트린-1 항체(MO1 및 MO5)의 적정 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3a(좌측 패널) 및 3b(우측 패널)는 포획 ELISA를 사용하여 센트린-1(좌측 패널) 및 센트린-2(우측 패널)에 대한 상업적 항체 M01 및 M05의 결합을 비교하는 그래프이다. 배경 수준은 세포 배양으로부터 배지(HAT)를 사용하여 결정되었다. 마우스 67로부터의 항체가 음성 대조군으로 사용되었다.
도 4a(좌측 패널) 및 4b(우측 패널)는 센트린-1 및 센트린-2에 대한 본 개시의 항체의 결합을 비교하는 그래프이다.
도 5a(상부 패널) 및 5b(하부 패널)는 본 개시에 따른 IgM 클래스 항체의 센트린-1(상부 패널) 대 센트린-2(하부 패널)의 상대 결합을 나타내는 그래프이다.
도 6a(좌측 패널) 및 6b(우측 패널)는 본 개시에 따른 IgG 클래스 센트린-1 항체의 센트린-1(좌측 패널) 대 센트린-2(우측 패널)의 상대 결합을 나타내는 그래프이다.
도 7은 후속 바이오마커 및 방사선 표지 용도를 위해 ELISA에 의해 결정된 센트린-1에 대한 IgG 항체의 서브타입을 나타내는 그래프이다.
도 8a~8f는 췌장 선암종 조직(도 8a~8d) 및 정상 췌장 조직(도 8e~8f)에 대한 센트린-1-면역화 마우스로부터의 면역 혈청의 결합을 결정하는 조직 마이크로어레이 분석의 결과를 나타낸다.
도 9a~9c는 생체내 및 생체외 MiaPaCa2 종양에서의 센트린-1 발현을 가시화한다. 도 9a는 센트린-1에 대해 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 항체의 투여 후 약 1시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간 및 약 168시간째에 MiaPaCa2 종양-보유 마우스의 microSPECT/CT 조영으로부터의 결과를 나타낸다. 화살표는 종양을 표시한다. 도 9b는 69-11 클론에 의해 생산된 항체로 염색된 MiaPaCa2 종양의 면역조직화학 결과를 나타낸다. 도 9c는 이소형 매칭 대조군 MOPC21로 염색된 동일한 종양에 대한 면역조직화학 결과를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 69-11(도 10a) 또는 76-6 클론(도 10b)에 의해 생산된 213Bi-표지 항체로 처리된 경우 경시적인 종양 크기를 나타내는 그래프이다. 도 10c 및 10d는 각각의 처리군에서 각각의 마우스에 대한 최초 종양 크기를 나타내는 그래프이다.
도 11a(좌측 패널) 및 11b(우측 패널)는 종양-보유 마우스가 69-11 클론에 의해 생산된 213Bi-표지 항체로 처리된 경우 경시적인 종양 크기(좌측 패널) 및 경시적인 종양 크기의 변화 배율(우측 패널)을 나타내는 그래프이다.
도 12a(좌측 패널) 및 12b(우측 패널)는 종양-보유 마우스가 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 항체로 처리된 경우 경시적인 종양 크기(좌측 패널) 및 경시적인 종양 크기의 변화 배율(우측 패널)을 나타내는 그래프이다.
도 13a(좌측 패널) 및 13b(우측 패널)는 69-11 클론에 의해 생산된 213Bi-표지 항체 또는 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 항체로 처리 시 경시적인 종양 크기 간 비교(좌측 패널) 및 경시적인 종양 크기의 변화 배율(우측 패널)을 나타낸다.
도 14a(상부) 및 14b(하부)는 69-11 클론에 의해 생산된 213Bi-표지 항체(상부) 또는 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 항체(하부)가 주사된 마우스에서 경시적인 백혈구(WBC) 카운트(세포수/ℓ)를 나타내는 그래프이다.
도 15a(상부) 및 15b(하부)는 69-11 클론에 의해 생산된 213Bi-표지 항체(상부) 또는 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 항체(하부)가 주사된 마우스에서 경시적인 혈소판 카운트(세포수/ℓ)를 나타내는 그래프이다.
도 16a(상부) 및 16b(하부)는 69-11 클론에 의해 생산된 213Bi-표지 항체(상부) 또는 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 항체(하부)가 주사된 마우스에서 경시적인 적혈구(RBC) 카운트(세포수/ℓ)를 나타내는 그래프이다.
도 17a(상부 좌측), 17b(상부 우측), 17c(하부 좌측) 및 17d(하부 우측)는 69-11 클론에 의해 생산된 213Bi-표지 항체가 주사된 마우스에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 농도(U/ℓ)(ALT, 상부 좌측), 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제의 농도(U/ℓ)(AST, 상부 우측), 요소의 농도(mmol/ℓ)(하부 좌측) 및 크레아티닌의 농도(μmol/ℓ)(하부 우측)를 나타내는 그래프이다.
도 18a(상부 좌측), 18b(상부 우측), 18c(하부 좌측) 및 18d(하부 우측)는 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 항체가 주사된 마우스에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제의 농도(U/ℓ)(ALT, 상부 좌측), 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제의 농도(U/ℓ)(AST, 상부 우측), 요소의 농도(mmol/ℓ)(하부 좌측) 및 크레아티닌의 농도(μmol/ℓ)(하부 우측)를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
특이성을 가지고 센트린-1 단백질(센트린-1 단백질은 본원에서 CETN과 교환가능하게 언급될 수 있음)에 결합하는 항체, 이러한 항체를 제조하는 방법 및 사용하는 방법이 본원에서 제공된다. 사용 방법에는 췌장암 및 전립선암을 포함하는 암의 치료 및 검출이 포함된다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
수치 범위는 범위를 정의하는 수치를 포함한다.
본 명세서를 해석하려 목적을 위해 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우마다 단수로 사용된 용어에는 복수가 또한 포함될 것이고, 복수로 사용된 용어에는 단수가 또한 포함될 것이다. 아래에 나타낸 임의의 정의가 본원에 참조로 포함된 임의의 문서와 상충되는 경우, 나타낸 정의가 우선이 된다.
본원에서 사용되는 단수 형태 "한", "하나", "상기", 및 "항체"에는 달리 나타내지 않는 한 복수 참조물이 포함된다.
본원에서 기재되는 발명의 양태 및 구현예에는 양태 및 구현예를 "포함하는", "이로 구성되는", 및 "이로 본질적으로 구성되는"이 포함됨이 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 본 기술 분야의 당업자에게 쉽게 알려져 있는 각각의 값에 대한 일반적 오차 범위를 나타낸다. 본원에서 "약" 값 또는 파라미터라는 언급에는 그 값 또는 파라미터 자체에 대한 구현예가 포함된다(그리고 이를 기재한다). 본원에서 사용되는 용어 "약"은 수치 값에 선행하는 경우 값 ± 10% 범위를 나타낸다. 예를 들어, "약 100"은 90 및 110을 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 유익하거나 요망되는 결과, 예를 들어, 임상 결과를 수득하기 위한 접근을 나타낸다. 본 개시의 목적을 위해, 유익하거나 요망되는 결과에는 암의 진행 억제, 감소 또는 저해; 질환 또는 장애의 증상 완화, 또는 발생 감소; 또는 이의 조합이 포함될 수 있다.
용어 "CETN1" 또는 "센트린-1"은 교환가능하게 사용될 수 있고 센트린 단백질을 암호화하는 유전자; 또는 센트린 단백질 자체를 나타낼 수 있다. 유사하게, 용어 "CETN2" 또는 "센트린-2"는 교환가능하게 사용될 수 있고 센트린 단백질을 암호화하는 유전자; 또는 센트린 단백질 자체를 나타낼 수 있다.
용어의 다른 정의는 명세서에 걸쳐 나타날 수 있다.
센트린-1 항체
포유류 센트린-1에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 센트린-1은 인간 센트린-1이다.
본원에 걸쳐 사용되는 용어 "항체"는 가장 광의의 개념이며 비제한적으로 센트린-1 항원에 대한 특이성을 보유하는 모노클로날 항체, 각각 센트린-1에 결합하는 불균일 항체의 혼합물, 폴리클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 비-인간 항체, 키메라 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 항체의 항원-결합 단편(예컨대 Fab 단편, Fab'2 단편, CDR 또는 ScFv)이 포함된다.
일부 구현예에서 본 개시는 센트린-1 결합 항체의 균일한 혼합물을 제공한다.
일부 구현예에서 본 개시는 센트린-1 결합 항체의 불균일 혼합물을 제공하며, 여기서 불균일 혼합물은 본원에서 제공되는 2개 이상의 센트린-1 항체를 포함한다.
일부 구현예에서 본 개시는 센트린-1 항체의 균일한 혼합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 센트린-1 항체의 불균일 혼합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 불균일 혼합물은 본 개시의 2개 이상의 센트린-1 항체를 포함한다.
표 1a는 본 개시의 센트린-1 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 예시적인 아미노산 서열을 제공한다.
[표 1a]
Figure pct00001
표 1b는 본 개시의 센트린-1 항체의 VH 및 VL의 예측되는 상보성 결정 영역(CDR)의 예시적인 아미노산 서열을 제공한다. 본원에 걸쳐 사용되는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 VH의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 나타내며; LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 나타낸다.
[표 1b]
Figure pct00002
표 1c는 센트린-1 항체의 VH 및 VL에 존재하는 HCDR 및 LCDR의 예시적 조합을 열거한다.
[표 1c]
Figure pct00003
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 1 또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 또는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 서열번호 1 또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 또는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며, 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 센트린-1에 특이적으로 결합하는 인간화 항체이다. 상술된 항체 중 어느 하나가 인간화될 수 있다.
일부 구현예에서, 인간화된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화된 센트린-1 항체는 서열번호 1 또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 또는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간화된 센트린-1 항체는 서열번호 1 또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 또는 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 인간화 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 인간화 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 인간화 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 인간화 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간화 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 인간화 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 인간화 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 인간화 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 인간화 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 인간화 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 인간화 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 센트린-1에 특이적으로 결합하는 키메라 항체이다. 일부 예시적인 구현예에서, 항체는 키메라 마우스-인간 항체이다. 키메라 마우스-인간 항체는 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함할 수 있다. 상술된 항체 중 어느 하나가 키메라 항체로 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 키메라인 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라인 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라인 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라인 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 키메라 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 키메라 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 키메라 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 키메라 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 키메라 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 키메라 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 키메라 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 키메라 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 키메라 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 키메라 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 키메라 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 키메라 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 키메라 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 키메라 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 키메라 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 이중특이적 항체이다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 센트린-1에 대한 제1 특이성 및 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 CTLA4, PD-1, 또는 PD-L1에 대한 제2 특이성을 포함할 수 있다. 상술된 항체 중 어느 하나가 이중특이적 항체의 맥락에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 이중특이적인 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적인 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적인 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적인 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 이중특이적 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 이중특이적 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 이중특이적 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 이중특이적 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 이중특이적 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 이중특이적 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 이중특이적 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 이중특이적 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 이중특이적 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 이중특이적 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
본 개시의 센트린-1 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM 항체 중 임의의 것일 수 있다. IgG 항체는 IgG1, IgG2, IgG2a, IgG2b, IgG3 또는 IgG4 항체일 수 있다. 임의의 이들 항체의 조합이 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 IgG1 항체이다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 센트린-1 IgG1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 센트린-1 IgG1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgG1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 IgM 항체이다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 센트린-1 IgM 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 센트린-1 IgM 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 IgM 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하고, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
본원에서 제공되는 항체는 임의의 포유류 및 비-포유류 종으로부터의 센트린-1에 대해 특이적이다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 인간 센트린-1에 대해 특이적이다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 다른 종으로부터의 센트린-1과 교차 반응성이다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 인간 센트린-1 및 비-인간 영장류 센트린-1과 교차 반응성이다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 인간 센트린-1 및 게잡이 원숭이 센트린-1과 교차 반응성이다.
본원에서 제공되는 항체는 선택성 및 특이성을 가지고 센트린-1에 결합한다. 본원에서 제공되는 센트린-1 항체는 센트린-2에 대해 감소된 결합을 나타내거나, 이에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 본원에서 제공되는 센트린-1 항체는 이들이 센트린-2에 결합하는 것보다 큰 결합 친화도로 센트린-1에 결합한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 센트린-2에 대한 것보다 적어도 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 5.5배, 6배, 6.5배, 7배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 또는 심지어 100배 더 큰 결합 친화도로 센트린-1에 결합한다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 친화도가 성숙된다.
소정 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 센트린-1 항체는 이들 사이의 모든 값 및 하위범위를 포함하여, 약 0.1 pM 내지 약 1 μM 범위의 해리 상수(Kd)를 갖는다. 즉 소정 구현예에 있어서, 본원에서 제공되는 센트린-1 항체는 약 0.1 pM, 약 0.5 pM, 약 1 pM, 약 5 pM, 약 10 pM, 약 20 pM, 약 30 pM, 약 40 pM, 약 50 pM, 약 60 pM, 약 70 pM, 약 80 pM, 약 90 pM, 약 100 pM, 약 200 pM, 약 300 pM, 약 400 pM, 약 500 pM, 약 600 pM, 약 700 pM, 약 800 pM, 약 900 pM, 약 1 nM, 약 5 nM, 약 10 nM, 약 20 nM, 약 30 nM, 약 40 nM, 약 50 nM, 약 60 nM, 약 70 nM, 약 80 nM, 약 90 nM, 약 100 nM, 약 200 nM, 약 300 nM, 약 400 nM, 약 500 nM, 약 1 μM, 또는 이들 사이의 임의의 값의 해리 상수(Kd)를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 센트린-1 에피토프에 선택적으로 결합하며, 여기서 에피토프는 표 2에 제공된 서열번호 중 어느 하나로 나타내는 펩타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 항체는 센트린-1 에피토프에 선택적으로 결합하며, 여기서 에피토프는 표 2에 제시된 에피토프 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 센트린-1 에피토프에 선택적으로 결합하며, 여기서 에피토프는 서열번호 21~39로 이루어진 군으로부터 선택되는 제시된 에피토프 중 어느 하나를 포함한다.
센트린-1 에피토프
서열번호 에피토프 서열
서열번호 21 KPSAASTGQKRKVAP
서열번호 22 KPSAASTGQKRKVA
서열번호 23 KPSAASTGQKRKV
서열번호 24 KPSAASTGQKRK
서열번호 25 KPSAASTGQKR
서열번호 26 KPSAASTGQK
서열번호 27 KPSAASTGQ
서열번호 28 KPSAASTG
서열번호 29 KPSAAST
서열번호 30 KPSAAS
서열번호 31 PSAASTGQKRKVAP
서열번호 32 SAASTGQKRKVAP
서열번호 33 AASTGQKRKVAP
서열번호 34 ASTGQKRKVAP
서열번호 35 STGQKRKVAP
서열번호 36 TGQKRKVAP
서열번호 37 GQKRKVAP
서열번호 38 QKRKVAP
서열번호 39 KRKVAP
콘주게이션된 센트린-1 항체
일부 구현예에서, 본원에서 개시되는 센트린-1 항체 중 어느 하나가 비제한적으로 치료제, 검출, 진단, 가시화, 정량, 세포 정렬에서 사용하기 위해, 그리고 생물학적 검정에서 사용하기 위해서를 포함하는, 다양한 목적을 위해 콘주게이션된다. 상술된 항체 중 어느 하나가 콘주게이션될 수 있다.
일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 비제한적으로 방사선핵종(방사활성 핵종, 방사선동위원소 또는 방사활성 동위원소로도 언급됨), 소분자 약물(예컨대 세포독성 화학치료제 또는 신호전달 경로 억제제), 효소, 검출가능한 제제, 사이토카인, 호르몬 제제, 면역치료제, 올리고뉴클레오타이드, 이차 항체, 또는 항체 단편을 포함하는 제제에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서, 항체는 1당량 이상의 제제에 콘주게이션된다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 방사선핵종에 콘주게이션된다. 센트린-1 항체가 콘주게이션되는 특정 방사선핵종의 선택은 치료받을 암 종양의 크기 및 체내 그 편재에 의해, 조직 내 방출 범위 및 반감기를 고려하여 결정될 수 있다. 방사선핵종에는 알파 방출체, 베타 방출체, 및 양전자 방출체가 포함된다. 상이한 구현예에서, 치료 목적을 위한 방사선핵종의 선량은 0.1 내지 500 mCi이다. 예시적인 방사선핵종에는 비제한적으로 알파 방출체, 베타 방출체, 및 양전자 방출체가 포함된다.
알파 방출체의 예에는 213-비스무스(반감기 46분), 223-라듐(반감기 11.3일), 224-라듐(반감기 3.7일), 225-라듐(반감기 14.8일), 225-악티늄(반감기 10일), 212-납(반감기 10.6시간), 212-비스무스(반감기 60분), 211-아스타틴(반감기 7.2시간), 255-페르뮴(반감기 20시간) 및 227-토륨(반감기 18.7일)이 포함된다.
베타 방출체의 예에는 188-레늄(반감기 16.7시간), 90-이트륨(반감기 2.7일), 32-인(반감기 14.3일), 47-스칸듐(반감기 3.4일), 67-구리(반감기 62시간), 64-구리(반감기 13시간), 77-비소(반감기 38.8시간), 89-스트론튬(반감기 51일), 105-로듐(반감기 35시간), 109-팔라듐(반감기 13시간), 111-은(반감기 7.5일), 131 요오드(반감기 8일), 177-루테튬(반감기 6.7일), 153-사마륨(반감기 46.7시간), 159-가돌리늄(반감기 18.6시간), 186-레늄(반감기 3.7일), 166-홀뮴(반감기 26.8시간), 166-디스프로슘(반감기 81.6시간), 140-란티넘(반감기 40.3시간), 194-이리듐(반감기 19시간), 198-금(반감기 2.7일), 및 199 금(반감기 3.1일)이 포함된다.
양전자 방출체의 예에는(괄호 안에는 반감기): 52Mn(21.1분); 62Cu(9.74분); 68Ga(68.1분); 11C(20분); 82Rb(1.27분); 110In(1.15 h); 118Sb(3.5분); 122I(3.63분); 18F(1.83 h); 34'"Cl(32.2분); 38K(7.64분); 51Mn(46.2분); 52Mn(5.59일); 52Fe(8.28 h); 55Co(17.5 h); 61Cu(3.41 h); 64Cu(12.7 h); 72As(1.08일); 75Br(1.62 h); 76Br(16.2 h); 82'"Rb(6.47 h); 83Sr(1.35일); 86Y(14.7 h); 89Zr(3.27일); 94"'Tc(52.0분); 120I(1.35h); 124I(4.18일)가 포함된다. 64-구리는 혼합된 양전자, 전자 및 오거(Auger) 전자 방출체이다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 213-비스무스에 콘주게이션되며; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 213-비스무스에 콘주게이션되고 췌장관 선암종을 치료하기 위해 사용되고; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 213-비스무스에 콘주게이션되고 전립선암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 213-비스무스에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 177-루테튬(177Lu)에 콘주게이션되며; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 177Lu에 콘주게이션되고 췌장관 선암종을 치료하기 위해 사용되고; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 177Lu에 콘주게이션되고 전립선암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 177-루테튬에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 212-납(212Pb)에 콘주게이션되며; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 212Pb에 콘주게이션되고 췌장관 선암종을 치료하기 위해 사용되고; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 212Pb에 콘주게이션되고 전립선암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 212-납에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 225 악티늄에 콘주게이션되며; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 225 악티늄에 콘주게이션되고 췌장관 선암종을 치료하기 위해 사용되고; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 225 악티늄에 콘주게이션되고 전립선암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH은 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 225 악티늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 227-토륨에 콘주게이션되며; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 227-토륨에 콘주게이션되고 췌장관 선암종을 치료하기 위해 사용되고; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 227-토륨에 콘주게이션되고 전립선암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 227-토륨에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 186-레늄에 콘주게이션되며; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 186-레늄에 콘주게이션되고 췌장관 선암종을 치료하기 위해 사용되고; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 186-레늄에 콘주게이션되고 전립선암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하고; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 186-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
일부 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 188-레늄에 콘주게이션되며; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 188-레늄에 콘주게이션되고 췌장관 선암종을 치료하기 위해 사용되고; 다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 188-레늄에 콘주게이션되고 전립선암을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1a에 열거된 어느 하나의 VH 및/또는 임의의 VL, 또는 이의 인간화된 버전을 포함한다. 일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH를 포함하며; 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열; 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 HCDR을 포함하며 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 표 1b에 열거된 어느 하나 이상의 LCDR을 포함한다.
일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6 또는 서열번호 43을 포함하는 HCDR1; 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 또는 서열번호 44를 포함하는 HCDR2; 및/또는 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45를 포함하는 HCDR3을 포함하며; 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체의 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18 또는 서열번호 54를 포함하는 LCDR1; 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 또는 서열번호 52, 서열번호 19, 또는 서열번호 55를 포함하는 LCDR2; 및/또는 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 188-레늄에 콘주게이션된 센트린-1 항체는 표 1c에 열거된 조합 1 내지 6 중 어느 하나에서의 HCDR 및 LCDR을 포함한다. 예를 들어 일부 구현예에서 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하거나, 센트린-1 항체는 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함한다.
다른 예시적인 구현예에서, 센트린-1 항체는 검출가능한 제제(즉 검출가능한 표지)에 콘주게이션된다. 일부 구현예에서, 검출가능한 제제는 진단제이다. 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 검출가능한 표지, 회전 표지, 비색측정 표지, 방사활성 표지, 효소 표지, 형광 표지, 또는 자기 표지에 콘주게이션된다. 이러한 검출가능한 표지는 암, 예컨대 췌장암 또는 전립선암의 조영 및 진단에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 표지의 검출에는 정성적 평가가 관여될 수 있는 반면, 다른 구현예에서는 존재하는 신호량의 정량적 평가가 관여될 수 있다. 일부 구현예에서, 생체내 표지된 센트린-1 항체의 정량적 평가가 암의 검출; 치료법 이전, 동안 및/또는 이후 암의 진행 추적; 암 치료법의 유효성 검사; 또는 이의 조합을 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 제제는 링커를 통해 센트린-1 항체에 콘주게이션된다.
다른 구현예에서 본원에서 기재된 임의의 센트린-1 항체의 하나 이상의 CDR은 방사선동위원소 또는 검출가능한 제제에 콘주게이션된다.
센트린-1 항체의 생산
다양한 면역검정 포맷이 센트린-1과 특이적으로 면역반응성인 항체를 선택하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 고상 면역검정, 예컨대 ELISA 면역검정이 센트린-1에 특이적인 항체를 선택하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 항체의 생산은 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 요망되는 항체의 요망되는 경쇄 및 중쇄를 발현하기 위해 조작된 재조합 세포에 의해 생산된다. 일부 구현예에서 항체는 하이브리도마에 의해 생산된다. 일부 구현예에서, 본원에서 개시되는 센트린-1 항체 중 어느 하나는 당분야의 기술 범위 내에 있는 방법을 사용하여 인간화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 개시된 센트린-1 항체 중 어느 하나는 당분야의 기술 범위 내에 있는 방법을 사용하여 키메라로 제조된 키메라 항체이다.
일부 구현예에서, 선택적으로 면역원성 담체에 연결된, 센트린-1 항원을 포함하는 임의의 펩타이드는 표준 프로토콜을 사용하여 면역화를 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 센트린-2로부터 분기된 센트린-1 단백질의 일부를 포함하는 펩타이드가 면역화를 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 센트린-1의 N-말단으로부터의 아미노산을 포함하는 펩타이드가 면역화를 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 7번째 아미노산 잔기에서 시작되고 서열, KPSAASTGQKRKVAP(서열번호 21)를 포함하는, 센트린 1 단백질의 N-말단으로부터 유래되는 15-아미노산 잔기 펩타이드가 면역화를 위해 사용된다.
생성되는 항체의 품질 및 역가는 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 평가될 수 있다.
본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 임의의 하나를 암호화하는 핵산 분자, 이러한 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터, 이러한 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포, 및 항체 생산을 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 성장시키는 단계 및 생산된 항체의 회수하는 단계를 포함하는 센트린-1 항체를 생산하는 방법이 본원에서 제공된다.
치료 용도를 위한 센트린-1 항체
암의 치료를 위한, 치료 용도를 위한 센트린-1 항체가 본원에서 제공된다. 일반적으로, 치료 방법은 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 치료 유효 시간 동안 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나의 치료 유효량의 투여는 대상체에서 종양의 성장을 늦춘다. 소정 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 대상체에서 암과 연관된 종양 부피의 감소를 일으킨다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 대상체에서 암의 제거를 유도한다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 대상체에서 암의 재발 또는 종양의 재성장을 억제한다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 또는 적어도 36개월 동안 암의 재발 또는 종양의 재성장을 억제한다.
일부 양태에서, 치료 유효 시간 동안 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나의 치료 유효량의 투여는 대상체에서 혈액학적 파라미터에 대한 측정가능한 유해 효과를 거의 또는 전혀 일으키지 않는다. 혈액학적 파라미터에는 비제한적으로 백혈구 카운트(세포수/㎖); 적혈구 카운트(세포수/㎖); 헤모글로빈(그램/DL); 적혈구용적율(%); 평균 적혈구 부피(CU 마이크론); 평균 적혈구 헤모글로빈(피코그램); 평균 적혈구 헤모글로빈 농도(%); 혈소판 카운트(세포수/㎖)가 포함된다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 측정가능한 혈액학적 독성을 유도하지 않는다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 또는 약 12주 후 대상체에서 혈액학적 파라미터에 대해 측정가능한 유해 효과를 거의 또는 전혀 유도하지 않는다.
일부 양태에서, 치료 유효 시간 동안 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나의 치료 유효량의 투여는 대상체에서 간 기능 파라미터에 대해 측정가능한 유해 효과를 거의 또는 전혀 일으키지 않는다. 간 기능 파라미터에는 비제한적으로 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 알칼린 포스파타제(ALP), 감마 글루타밀 트랜스펩티다제(GGT) 및 알부민의 농도가 포함된다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 측정가능한 간 독성을 유도하지 않는다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 또는 약 12주 후 대상체에서 간 기능 파라미터에 대한 측정가능한 유해 효과를 거의 또는 전혀 유도하지 않는다.
일부 양태에서, 치료 유효 시간 동안 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나의 치료 유효량의 투여는 대상체에서 신장 기능 파라미터에 대해 측정가능한 유해 효과를 거의 또는 전혀 일으키지 않는다. 신장 기능 파라미터에는 비제한적으로 요소, 크레아티닌 및 소변 단백질의 농도가 포함된다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 측정가능한 신장 독성을 유도하지 않는다. 일부 양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주 또는 약 12주 후 대상체에서 신장 기능 파라미터에 대해 측정가능한 유해 효과를 거의 또는 전혀 유도하지 않는다.
본원에서 사용되는 대상체는 인간, 가정 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완 동물, 예컨대 개, 말, 토끼, 소, 돼지, 햄스터, 저빌, 마우스, 페럿, 래트, 고양이 등을 포함하는, 포유류로 분류되는 임의의 동물을 나타낸다. 대상체는 임의의 연령일 수 있고, 수컷 또는 암컷일 수 있다.
일부 구현예에서, 암은 원발암이다. 일부 구현예에서, 암은 전이암이다.
일부 구현예에서, 암은 췌장암이다. 일부 양태에서, 췌장암은 췌장 외분비암이다. 일부 구현예에서, 췌장 외분비암은 췌장관 선암종(PDAC)이다. 일부 구현예에서, 췌장 외분비암은 샘꽈리 세포 암종이다. 또 다른 양태에서, 췌장암은 샘편평상피세포 암종, 편평상피세포 암종, 반지 세포 암종, 미분화 암종 또는 거대 세포를 갖는 미분화 암종이다. 일부 구현예에서, 췌장암은 0기, 1기, 2기, 3기 또는 4기 췌장암이다. 췌장암의 기는 www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/detection-diagnosis-staging/staging.html에 추가 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 암은 대상체에서 전이되어 있다.
일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 전립선의 선암종이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 샘꽈리 선암종, 관 선암종, 전이세포암 또는 요로상피세포암, 편평상피세포암 또는 소세포 전립선암이다. 일부 구현예에서 전립선암은 글리슨(Gleason) 스코어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 전립선 선암종이다. 전립선암의 기는 www.cancerresearchuk.org/about-cancer/prostate-cancer/types-grades에 추가 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 암은 대상체에서 전이되어 있다.
본원에서 제공되는 임의의 치료 센트린-1 항체의 투여는 다른 알려진 약물/치료(예컨대 수술, 방사선, 세포독성 화학치료법, 성장 및 세포 신호전달 경로에 대해 유도된 분자 표적화 치료법, 호르몬 치료법, 면역치료제, 또는 다른 생물학적 제제)와 조합되어 투여될 수 있다. 투여는 순차적이거나 동시적일 수 있다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 면역치료법(예컨대 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 CTLA4, PD1, PDL-1 억제제; 예컨대 항체-기반 면역 체크포인트 억제제; 종양 침윤 림프구, 수지상 세포 치료법 등을 포함하는 세포-기반 치료법)과 조합되어 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상술된 바와 같이, 치료 센트린-1 항체는 제제, 예컨대 소분자 약물, 또는 방사선핵종에 콘주게이션된다.
본원에서 기재된 치료 센트린-1 항체의 생체내 투여는 정맥내, 종양내, 두개내, 병소내(예컨대 병소내 주사, 직접 접촉 확산), 강내(복강내, 흉강내, 자궁내, 직장내), 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 삽입에 의해, 흡입에 의해, 경막내, 뇌실내, 또는 비강내 수행될 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 투여 경로는 정맥내 주사에 의한다.
치료 유효량의 치료 항체가 투여될 것이다. 치료 항체의 적절한 투여량은 암의 중증도, 대상체의 임상 상태, 대상체의 임상 이력 및 치료에 대한 반응, 그리고 주치의의 판단에 기반하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 항체의 치료 유효량은 표적을 벗어난 조직에 대해 유해 효과를 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 표적을 벗어난 조직은 정상, 비암성 조직이다. 일부 구현예에서, 표적을 벗어난 조직에는 비제한적으로 비-췌장 조직, 예컨대, 정소 조직이 포함된다.
본원에서 제공되는 센트린-1 항체의 투여량은 투여 경로에 따라, 1일 당 약 1 ng/대상체 체중㎏ 내지 약 1000 ㎎/대상체 체중㎏ 이상으로 변할 수 있다. 수일 이상 동안의 반복 투여에 있어서, 암 중증도에 따라, 치료는 요망되는 증상 저해가 달성될 때까지 지속될 수 있다. 투여량 요법은, 의사가 달성하고자 원하는 약동학적 붕괴 패턴에 따라 유용할 수 있다. 예를 들어, 1주 1회 내지 21회의 개체 투여가 본원에서 제공된다. 소정 구현예에 있어서, 투여 빈도는 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 4주 1회, 5주 1회, 6주 1회, 7주 1회, 8주 1회, 9주 1회, 10주 1회, 또는 1개월 1회, 2개월 1회, 3개월 1회 이상이다. 치료법의 진행은 통상적인 기법 및 검정에 의해 모니터링될 수 있다. 투여 요법은 사용되는 용량과 무관하게 경시적으로 변할 수 있다.
약학적 조성물
본 개시는 치료 센트린-1 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 일반적으로 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나의 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 부형제(예컨대 임의의 요망되지 않은 생물학적 효과를 유도하지 않고 대상체에 투여될 수 있고; 독성학적 및 제조 평가의 요구되는 표준에 부합한; 미국 식약청에 의해 제조된 불활성 성분 데이터베이스에 포함되는 부형제)를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 임의의 추가적인 활성 제제를 포함할 수 있고, 이는 동시적으로 또는 별도로, 동시에, 또는 상이한 조성물로서(투여형, 방출 프로필 등이 다른 별도 조성물에서를 포함하여) 투여될 수 있다.
진단 용도를 위한 센트린-1 항체
본원에서 제공되는 센트린-1 항체는 진단 및 조영 목적을 위해 사용될 수 있다. 용도에 따라, 센트린-1 항체는 생체내 또는 시험관내 검출되고 정량될 수 있다.
센트린-1 항체는 추정된 조직에서 암 종양 세포의 검출, 편재 확인, 또는 정량에 의해 진단 목적을 위해 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 센트린-1 항체는 비제한적으로 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 효소-연관 면역흡착 검정(ELISA), 방사선면역검정(RIA), 유세포 측정, 방사선면역검정, 면역형광 검정, 분광측정, 방사선측정, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)를 포함하는, 다양한 면역검정에서 사용하기 적합하다.
본원에서 제공되는 센트린-1 항체는, 예를 들어 분광측정, 광화학, 생화학, 면역화학, 형광, 전기, 광학 또는 화학 방법에 의해 검출가능한, 검출가능한 표지를 포함할 수 있다. 본 발명에서 유용한 표지에는 비제한적으로 형광 염료, 방사선표지, 효소, 비색측정 표지, 아비딘 또는 바이오틴이 포함된다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 고체 표면, 예를 들어 비드, 수지 또는 마이크로플레이트에 부착된다.
일부 구현예에서, 센트린-1 항체는 핵 의학 장비에 의한 조영(SPECT, PET, 또는 섬광조영술)에 유용한 동위원소로 방사선표지된다.
진단 센트린-1 항체는 원발암 진단을 위해, 전이를 모니터링하기 위해, 또는 치료에 대한 반응을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 이들 항-센트린-1 항체는 질환의 증상이 대상체, 특히 췌장암 또는 전립선암의 발생 위험이 있거나, 췌장암 또는 전립선암이 발생한 것으로 추정되거나, 췌장암 또는 전립선암에 의해 영향받거나, 알려지지 않은 원발암을 갖거나, 전이암의 증거를 제시하는 대상체에 의해 인지되기 전에 조직에서 센트린-1의 비정상적 수준을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 하나의 접근에서, 본원에서 제공되는 센트린-1 항체의 진단 용도는 대상체로부터의 생물학적 샘플을 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나와 접촉시키는 단계, 및 센트린-1의 상대 수준이 대조군 값보다 높은 경우 대상체가 암을 가짐을 또는 암의 발생 위험이 있음을 결정하는 단계를 포함하여, 대상체가 암을 갖거나, 그 발생 위험이 있음을 결정하는 것을 포함한다. 이러한 진단 방법에는 일반적으로 생물학적 샘플에서, 예컨대 면역검정을 사용하여 센트린-1의 양을 정량하는 단계가 관여된다. 대조군 값은 참조 생물학적 샘플에서의 센트린-1 수준(예컨대 정상 대상체에서의 수준, 동일한 개체로부터의 기준선 수준 등)을 나타낸다.
또 다른 접근에서, 본원에서 제공되는 센트린-1 항체의 진단 용도는 본원에서 제공되는 센트린-1 항체 중 어느 하나를 대상체에 투여하는 단계, 및 예컨대 면역학적 평가를 위해 대상체로부터 생물학적 샘플을 단리하고 입수하여, 또는 투여 후 대상체를 조영하고 대상체에서 센트린-1의 변경된 발현 패턴을 주지하고/하거나 센트린-1 신호의 증가 또는 변화를 가시화하여, 센트린-1의 상대 수준이 대조군 값보다 높은 경우, 대상체가 암을 가짐을 또는 그 발생 위험이 있음을 결정하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 검출하는 방법을 포함하여, 대상체가 암을 갖거나, 그 발생 위험이 있음을 결정하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 센트린-1 항체의 용도는 전립선암 또는 췌장암을 위한 치료 패러다임에 대한 대상체의 반응 모니터링; 대상체에서 전립선암 또는 췌장암의 진행 모니터링; 전립선암 또는 췌장암을 위한 치료에 대한 대상체 선택; 또는 센트린-1 항체-기반 치료에 적합할 대상체 결정을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 전립선암을 갖는 것으로 추정된다. 일부 대상체에서 대상체는 높은 PSA값에 대해 평가되었다. 일부 대상체에서 대상체는 낮은 PSA값에 대해 평가되었다.
일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 췌장관 선암종을 갖는 것으로 추정된다.
일부 구현예에서, 대상체는 알려지지 않은 원발 부위의 암을 갖는 것으로 추정된다.
검출 및 진단은 임의의 생물학적 샘플에서 수행될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 진단 또는 검출은 액체 생검 절차에서 수행된다. 본 발명의 상이한 양태에서, 진단 또는 검출은 표준 조직 생검 물질 상에서 수행된다. 일부 구현예에서, 양성 조직화학 염색은 췌장관 선암종(PDAC)의 존재를 시사한다. 일부 구현예에서, 양성 조직화학 염색은 전립선 선암종의 존재를 시사한다.
일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 전립선암의 발생 위험이 있거나, 이것이 발생한 것으로 추정되거나, 발생하였다. 췌장암은 췌장관 선암종(PDAC)일 수 있다. 전립선암은 전립선의 선암종일 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 PDAC의 가족력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 PDAC의 가족력을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전립선암 또는 전립선 선암종의 가족력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전립선암 또는 전립선 선암종의 가족력을 갖지 않는다.
다른 구현예에서, 진단하거나 검출하는 방법은 암 치료를 수행하는 단계를 포함한다. 암 치료에는 비제한적으로 화학치료법, 방사선, 면역치료법, 수술적 개입 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다.
진단 용도를 위한 센트린-1 펩타이드
진단 및 조영 목적을 위해 유용한, 센트린-1 순환 자가항체와 결합할 수 있는 센트린-1 펩타이드가 본원에서 제공된다. 이러한 검출은 센트린-1-관련 질환 상태, 예를 들어 본원에서 논의되는 췌장암 및/또는 전립선암의 진단, 치료 모니터링, 및 평가를 위해 유용할 수 있다. 용도에 따라, 센트린-1 펩타이드의 결합은 생체내 또는 시험관내 검출되고 정량될 수 있다. 표 3은 예시적인 센트린-1 펩타이드를 제공한다.
본원에서 제공되는 센트린-1 펩타이드는 비제한적으로 웨스턴 블롯, 면역조직화학, 효소-연관 면역흡착 검정(ELISA), 방사선면역검정(RIA), 유세포 측정, 방사면역검정, 면역형광 검정, 분광측정, 방사선측정, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 박층 크로마토그래피(TLC)를 포함하는, 다양한 면역검정에서 사용하기 위해 적합하다.
본원에서 제공되는 센트린-1 펩타이드는, 예를 들어 분광측정, 광화학, 생화학, 면역화학, 형광, 전기, 광학 또는 화학 방법에 의해 검출가능한, 검출가능한 표지를 포함할 수 있다. 본 발명에서 유용한 표지에는 비제한적으로 형광 염료, 방사선표지, 효소, 비색측정 표지, 아비딘 또는 바이오틴이 포함된다.
일부 구현예에서, 센트린-1 펩타이드는 고체 표면, 예를 들어 비드, 수지 또는 마이크로플레이트에 부착된다.
일부 구현예에서, 센트린-1 펩타이드는 핵 의학 장비에 의한 조영(SPECT, PET, 또는 섬광조영술)에 유용한, 동위원소로 방사선표지된다.
진단 센트린-1 펩타이드는 원발암 진단을 위해, 전이를 모니터링하기 위해, 또는 치료에 대한 반응을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 센트린-1 펩타이드는 질환의 증상이 대상체, 특히 췌장암 또는 전립선암의 발생 위험이 있거나, 췌장암 또는 전립선암이 발생한 것으로 추정되거나, 췌장암 또는 전립선암에 의해 영향받거나, 알려지지 않은 원발암을 갖거나, 전이암의 증거를 제시하는 대상체에 의해 인지되기 전에 조직에서 센트린-1 자가항체의 비정상적 수준을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 하나의 접근에서, 본원에서 제공되는 센트린-1 펩타이드의 진단 용도는 대상체로부터의 생물학적 샘플을 본원에서 제공되는 센트린-1 펩타이드 중 어느 하나와 접촉시키는 단계, 및 센트린-1 자가항체의 상대 수준이 대조군 값보다 높은 경우 대상체가 암을 가짐을 또는 그 발생 위험이 있음을 결정하는 단계를 포함하여, 대상체가 암을 갖거나, 그 발생 위험이 있음을 결정하는 것을 포함한다. 이러한 진단 방법에는 일반적으로 생물학적 샘플에서, 예컨대 면역검정을 사용하여 센트린-1 자가항체의 양을 정량하는 단계가 관여된다. 대조군 값은 참조 생물학적 샘플에서의 센트린-1 자가항체 수준(예컨대 정상 대상체에서의 수준, 동일한 개체로부터의 기준선 수준 등)을 나타낸다.
또 다른 접근에서, 본원에서 제공되는 센트린-1 펩타이드의 진단 용도는 본원에서 제공되는 센트린-1 펩타이드 중 어느 하나를 대상체에 투여하는 단계, 및 예컨대 면역학적 평가를 위해 대상체로부터 생물학적 샘플을 단리하고 입수하여, 또는 투여 후 대상체를 조영하고 대상체에서 센트린-1 자가항체의 변경된 발현 패턴을 주지하고/하거나 센트린-1 자가항체 신호의 증가 또는 변화를 가시화하여, 센트린-1 자가항체의 상대 수준이 대조군 값보다 높은 경우, 대상체가 암을 가짐을 또는 그 발생 위험이 있음을 결정하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 검출하는 방법을 포함하여, 대상체가 암을 갖거나, 그 발생 위험이 있음을 결정하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에서 제공되는 센트린-1 펩타이드의 용도는 전립선암 또는 췌장암을 위한 치료 패러다임에 대한 대상체의 반응 모니터링; 대상체에서 전립선암 또는 췌장암의 진행 모니터링; 전립선암 또는 췌장암을 위한 치료에 대한 대상체 선택; 또는 치료에 적합할 대상체 결정을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 전립선암을 갖는 것으로 추정된다. 일부 대상체에서 대상체는 높은 PSA값에 대해 평가되었다. 일부 대상체에서 대상체는 낮은 PSA값에 대해 평가되었다.
일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 췌장관 선암종을 갖는 것으로 추정된다.
일부 구현예에서, 대상체는 알려지지 않은 원발 부위의 암을 갖는 것으로 추정된다.
검출 및 진단은 임의의 생물학적 샘플에서 수행될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 진단 또는 검출은 액체 생검 절차에서 수행된다. 본 발명의 상이한 양태에서, 진단 또는 검출은 표준 조직 생검 물질 상에서 수행된다. 일부 구현예에서, 양성 조직화학 염색은 췌장관 선암종(PDAC)의 존재를 시사한다. 일부 구현예에서, 양성 조직화학 염색은 전립선 선암종의 존재를 시사한다.
일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 전립선암의 발생 위험이 있거나, 이것이 발생한 것으로 추정되거나, 이것이 발생하였다. 췌장암은 췌장관 선암종(PDAC)일 수 있다. 전립선암은 전립선의 선암종일 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 PDAC의 가족력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 췌장암 또는 PDAC의 가족력을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전립선암 또는 전립선 선암종의 가족력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 전립선암 또는 전립선 선암종의 가족력을 갖지 않는다.
다른 구현예에서, 진단하거나 검출하는 방법은 암 치료를 수행하는 단계를 포함한다. 암 치료에는 비제한적으로 화학치료법, 방사선, 면역치료법, 수술적 개입 또는 이의 임의의 조합이 포함될 수 있다.
센트린-1 펩타이드
서열번호 에피토프 서열
서열번호 21 KPSAASTGQKRKVAP
서열번호 22 KPSAASTGQKRKVA
서열번호 23 KPSAASTGQKRKV
서열번호 24 KPSAASTGQKRK
서열번호 25 KPSAASTGQKR
서열번호 26 KPSAASTGQK
서열번호 27 KPSAASTGQ
서열번호 28 KPSAASTG
서열번호 29 KPSAAST
서열번호 30 KPSAAS
서열번호 31 PSAASTGQKRKVAP
서열번호 32 SAASTGQKRKVAP
서열번호 33 AASTGQKRKVAP
서열번호 34 ASTGQKRKVAP
서열번호 35 STGQKRKVAP
서열번호 36 TGQKRKVAP
서열번호 37 GQKRKVAP
서열번호 38 QKRKVAP
서열번호 39 KRKVAP
키트 및 제조 물품
본 출원은, 예컨대 치료 또는 진단 용도를 위한, 센트린-1 항체를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 임의의 이차 항체로부터 선택되는 성분, 면역조직화학 분석용 시약, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 지침 매뉴얼 그리고 이의 임의의 조합을 추가로 함유한다.
일부 구현예에서, 키트는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 본원에서 기재되는 어느 하나 이상의 치료 조성물을 포함한다.
본 출원은 또한 본원에서 기재되는 치료 또는 진단 조성물 또는 키트 중 어느 하나를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 제조 물품의 예에는 바이알(예컨대 밀봉 멸균 바이알)이 포함된다.
상기 설명뿐만 아니라 후술되는 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이며 그 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내의 다른 양태, 장점 및 변형은 본 발명이 관련되는 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
열거된 구현예
구현예 1. 센트린-1에 특이적으로 결합하는 항체; 센트린-1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체; 센트린-1에 특이적으로 결합하는 폴리클로날 항체; 또는 센트린-1에 결합하는 개별 항체의 불균일 혼합물인 항체. 센트린-1 항체의 균일한 혼합물을 포함하는 조성물로서, 혼합물이 구현예 1 내지 42 중 어느 하나의 항체를 포함하는 조성물. 센트린-1 항체의 불균일 혼합물을 포함하는 조성물로서, 불균일 혼합물이 구현예 1 내지 42의 둘 이상의 항체를 포함하는 조성물.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 항체가 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 2배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합하는 항체.
구현예 3. 구현예 2에 있어서, 항체가 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 5배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합하는 항체.
구현예 4. 구현예 2에 있어서, 항체가 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 7배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합하는 항체.
구현예 5. 구현예 1에 있어서, 항체가 센트린-2에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 항체.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 항체가 IgG 이소형인 항체.
구현예 7. 구현예 6에 있어서, 항체가 IgG1 이소형인 항체.
구현예 8. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 항체가 IgM 이소형인 항체.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 나타내고; VL은 서열번호 10, 또는 서열번호 46 또는 서열번호 47에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 11 또는 서열번호 48에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12 또는 서열번호 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
구현예 10. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 14, 서열번호 50 또는 서열번호 51에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 15 또는 서열번호 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 16 또는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
구현예 11. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 18 또는 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 19 또는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 20 또는 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
구현예 12. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 10, 또는 서열번호 46 또는 서열번호 47에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 11 또는 서열번호 48에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12 또는 서열번호 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
구현예 13. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 14, 서열번호 50 또는 서열번호 51에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1; 서열번호 15 또는 서열번호 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 및 서열번호 16 또는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
구현예 14. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VH 및 VL을 포함하며, VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 18 또는 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 19 또는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 20 또는 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
구현예 15. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 항체.
구현예 16. 구현예 1 내지 8 및 15 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체.
구현예 17. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 9의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
구현예 18. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 9의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
구현예 19. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 13의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
구현예 20. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 13의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
구현예 21. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 17의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
구현예 22. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 17의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
구현예 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VH를 포함하며, 상기 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6, 서열번호 43, 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 서열번호 44, 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45의 적어도 1개, 및 최대 3개의 CDR 서열을 포함하는 항체.
구현예 24. 구현예 1 내지 8 및 23 중 어느 하나에 있어서, 항체가 VL을 포함하며, 상기 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18, 서열번호 54, 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 서열번호 52, 서열번호 19, 서열번호 55, 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56의 적어도 1개, 및 최대 3개의 CDR 서열을 포함하는 항체.
구현예 25. 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
구현예 26. 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
구현예 27. 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
구현예 28. 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
구현예 29. 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
구현예 30. 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
구현예 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 항체가 이의 항원-결합 단편인 항체.
구현예 32. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 항체가 전장 항체인 항체.
구현예 33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 항체가 센트린-1 에피토프에 선택적으로 결합하며, 에피토프는 서열번호 21~39로 이루어진 군으로부터 선택되는 에피토프 중 어느 하나를 포함하는 항체.
구현예 34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 항체가 방사선핵종에 콘주게이션되는 항체.
구현예 35. 구현예 34에 있어서, 방사선핵종이 α-방출 또는 β-방출 방사선동위원소인 항체.
구현예 36. 구현예 34에 있어서, 방사선핵종이 213-비스무스, 177-루테튬, 212-납, 225 악티늄, 227-토륨, 186-레늄, 또는 188-레늄을 포함하는 항체.
구현예 37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 항체가 세포독소에 콘주게이션되는 항체.
구현예 38. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 항체가 이중특이적인 항체.
구현예 39. 구현예 38에 있어서, 항체가 센트린-1에 대한 제1 특이성 및 면역 체크포인트 억제제에 대한 제2 특이성을 포함하는 항체.
구현예 40. 구현예 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 항체가 인간화되는 항체.
구현예 41. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 42. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 41 중 어느 하나의 항체 또는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 43. 구현예 42에 있어서, 암이 췌장암 또는 전립선암인 방법.
구현예 44. 구현예 43에 있어서, 암이 췌장암인 방법.
구현예 45. 구현예 44에 있어서, 췌장암이 췌장관 선암종(PDAC)인 방법.
구현예 46. 구현예 43에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
구현예 47. 구현예 46에 있어서, 전립선암이 전립선의 선암종인 방법.
구현예 48. 구현예 42 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 투여가 전신, 영역, 국소, 또는 강내 투여인 방법.
구현예 49. 대상체가 암을 가짐을 또는 그 발생 위험이 있음을 결정하는 방법으로서, 대상체로부터의 생물학적 샘플을 구현예 1 내지 40의 항체 중 어느 하나와 접촉시키는 단계, 및 센트린-1의 상대 수준이 대조군 값보다 높은 경우 대상체가 암을 가짐을 또는 그 발생 위험이 있음을 결정하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 50. 대상체에서 암을 검출하는 방법으로서, 구현예 1 내지 41 중 어느 하나의 항체 또는 조성물 중 어느 하나를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 51. 구현예 49 또는 50에 있어서, 암이 췌장암 또는 전립선암인 방법.
구현예 52. 구현예 51에 있어서, 암이 췌장암인 방법.
구현예 53. 구현예 52에 있어서, 췌장암이 췌장관 선암종(PDAC)인 방법.
구현예 54. 구현예 53에 있어서, 대상체가 췌장관 선암종(PDAC)의 가족력을 갖는 방법.
구현예 55. 구현예 51에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
구현예 56. 구현예 55에 있어서, 전립선암이 전립선의 선암종인 방법.
구현예 57. 구현예 55에 있어서, 대상체가 췌장암 또는 전립선암의 발생 위험이 있거나, 이것이 발생한 것으로 추정되거나, 이것이 발생한 방법.
구현예 58. 구현예 57에 있어서, 암이 전이된 방법.
구현예 59. 구현예 49에 있어서, 샘플이 액체 생검, 조직 생검, 또는 혈액 샘플인 방법.
구현예 60. 구현예 49 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 대상체에 치료를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 61. 구현예 1 내지 40의 항체 중 어느 하나를 암호화하는 핵산 분자.
구현예 62. 구현예 61의 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터.
구현예 63. 구현예 62의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
구현예 64. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나의 항체를 생산하는 방법으로서, 항체 생산을 허용하는 조건 하에 구현예 67의 숙주 세포를 성장시키는 단계, 및 생산된 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법.
실시예
실시예 1: 면역화
펩타이드를 Genemed Synthesis Inc.(San Antonio, TX)에서 합성하였다. 펩타이드 서열을 센트린-1 및 센트린-2의 아미노산 서열의 비교에 기반하여 선택하였다(도 1). 서열 [KPSAASTGQKRKVAP]를 포함하는 15-아미노산 잔기 펩타이드를 가장 면역원성이 클 수 있는 것으로서 선택하였다. 상기 펩타이드는 일곱번째 아미노산 잔기에서 시작되는 센트린-1 단백질의 아미노 말단으로부터 유도되었다. 펩타이드 항원을 미변형 펩타이드로서 제조하였다. 펩타이드 항원을 폴리-L-라이신을 갖는 콘주게이트로서 추가 제조하였다. 몇몇 항원성 펩타이드가 단일 폴리-L-라이신 골격에 연결될 수 있고, 이에 따라 상기 항원이 항체 생산을 더 자극할 수 있도록 만든다. 인간 센트린-1 HIS 태그화 단백질의 cDNA 클론을 GeneCopoeia에서 구입하였다.
폴리-L-라이신 펩타이드 항원 및 완전 프로인트 아주반트의 에멀젼을 주사하여 5마리 BALB/c 마우스를 면역화하였다. 마우스를 2주 및 6주 후 폴리-L-라이신 콘주게이션된 펩타이드 항원 및 불완전 프로인트 아주반트로 부스팅하였다. 최초 주사 후 4개월 및 6개월째에, 마우스를 변형된 펩타이드 항원으로 재-부스팅하였다. 마우스를 10개월 동안 놔두고, 가장 유망한 마우스를 정제된 센트린-1-HIS 태그화 단백질로 부스팅하고, 최종 부스팅 3일 후 희생시켰다. 혈청 샘플을 각각의 부스팅 2주 후 수집하여 ELISA(효소-연관 면역흡착 검정)에 의해 센트린-1로의 결합에 대해 평가하였다. 면역-전 혈청을 음성 대조군으로 사용하였다.
실시예 2: 하이브리도마의 생산 및 스크리닝
골수종 세포, Ag8.653 또는 NSObcl2를 쥣과 B 세포와 융합시켜 쥣과 B 세포-골수종 하이브리도마를 생산하였다. 면역화된 마우스로부터 비장을 꺼내고, 세포를 풍선확장(balloon) 방법에 의해 단리하고, RBC를 용해시켰다. 이어서 비장 세포를 세척하고, 골수종 세포(3:1 비장 대 골수종 비율)와 혼합하였다. 혼합물을 회전 침강시키고, 헹굼액을 제거하고, 펠렛을 온화하게 재현탁하였다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG 4000)을 천천히 첨가하고 선회시켜 혼합하였다. 글루코스 함유 식염수를 세포 현탁액에 천천히 첨가하였다. 마지막으로, 세포를 회전 침강시키고 하이포잔틴-아미노프테린-티미딘(HAT) 선택 배지 중에 재현탁하였다. 세포를 3×105 세포/㎖로 96웰 플레이트에 플레이트접종하였다.
약 2주 후, 각 웰로부터의 상청액을 센트린-1로의 결합에 대해 ELISA에 의해 스크리닝하였다. 이어서 양성 웰로부터의 세포를 24웰 플레이트로 옮기고, 또한 연성 한천에 플레이트접종하였다. 1주 후, 개별 클론을 연성 한천에서 픽킹하여 96웰 플레이트로 옮겼다. 클론을 눈으로 볼 수 있을 때까지 약 3일 동안 성장시킨 후 센트린-1로의 결합에 대해 ELISA에 의해 평가하였다. 양성 클론을 또한 센트린-2(Sino Biologicals)로의 결합에 대해 평가하였다. 센트린-1 결합에 대해 양성이고 센트린-2 결합에 대해 음성인 기준을 충족한 클론을 증식시키고 냉동하였다. 368개 하이브리도마 배양을 센트린-1-반응성 항체의 존재에 대해 ELISA에 의해 스크리닝하였다. 포획 ELISA는 하기와 같이 수행하였다: Costar Corning 고결합 폴리스티렌 플레이트(카탈로그 #9018)를 센트린-1 항원으로 하룻밤 동안 코팅하고, 차단하고, 하이브리도마로부터의 상청액으로 탐침분석하였다(분석물질). 마지막으로, 알칼린 포스파타제(AP)에 콘주게이션된 염소/항-마우스 IgG 항체(Southern Biotechnology) 혼합물을 사용하여 결합을 검출하였다. 사용된 항체에는 IgG1, IgG2a, IgG2b, 및 IgG3이 포함되었다. AP 표지된 염소 항 마우스 IgM도 검출을 위해 사용하였다. 매 첨가 사이마다 플레이트를 세척하여 비특이적 결합을 제거하였다. 파라-니트로페닐포스페이트(pNPP)를 사용하여 센트린-1-반응성 항체의 존재를 표시하였다.
스크리닝된 368개 중 10개 하이브리도마가 센트린-1 항체의 존재에 대해 양성으로 확인되었고, 일부는 IgG를, 일부는 IgM을, 일부는 둘 다를 생산하였다. 이어서 50개 서브클론을 센트린-1 및 센트린-2 결합에 대해 평가하였다. IgG만을 생산한 50개 중 18개 서브클론이 센트린-1-반응성 항체에 대해 양성이었다. 이들 서브클론을 성장시킨 후 -80℃에서 냉동하였다. 센트린-1에 대한 상업적 항체 M01(카탈로그 # H00001068-M01, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) 및 M05(카탈로그 # H00001068-M05, Abnova, Taipei, Taiwan)로 적정을 수행하여 ELISA 검정에서 웰을 코팅하기 위한 항원의 최적 농도를 결정하였다. 1.25 ㎍/㎖ 농도의 센트린-1 또는 센트린-2가 검정을 위한 최적 농도인 것으로 결정되었다. 이들 조건을 사용하여, 센트린-1 및 센트린-2에 대한 IgM 및 IgG의 결합을 조사하였다.
표 4 및 표 5는 18개 항체 생산 클론을 나타내며, 여기에는 4개의 IgM 항체 및 14개의 IgG 항체가 포함되었고, 적어도 하나의 IgM 항체, 적어도 2개의 IgG1 항체 및 적어도 2개의 IgG2b 항체가 센트린-2 대비 센트린-1에 우선적으로 결합한다. 상업적으로 이용가능한 IgG M01에 대한 센트린-1/센트린-2 결합 비율은 약 1.25인 반면(표 5), 몇몇 새로 생성된 IgM 및 IgG의 센트린-1/센트린-2 결합 비율은 2 초과였다. 예를 들면, 69-11, 76-6 및 76-14 클론에 의해 생산된 IgG에 대한 센트린-1/센트린-2 결합 비율은 각각 약 7.74, 5.73 및 8.85였다.
센트린-1 및 센트린-2에 대한 IgM 항체의 결합
클론 센트린-1/센트린-2 결합 비율
117-32 2.45
117-33 2.14
117-34 2.47
117-35 2.27
마우스 67 0.92
HAT 1.18
센트린-1 및 센트린-2에 대한 IgG 항체의 결합
클론 센트린-1/센트린-2 결합 비율
69-11 7.741176471
69-13 -2
69-18 2.826666667
69-25 1.403669725
76-1 3.72
76-6 5.727272727
76-13 2.487179487
76-14 8.846153846
76-15 3.913043478
76-16 -1.022222222
123-1 1.772727273
123-13 1.302521008
117-8 1.038461538
117-20 1.78125
M01 1.249240122
HAT 0.130885122
실시예 3: 센트린-1에 대한 상업적 항체의 비교
포획 ELISA를 사용하여 센트린-1 및 센트린-2에 대한 상업적 항체 M01 및 M05의 결합을 비교하였다. 도 3a(좌측 패널) 및 3b(우측 패널)는 포획 ELISA를 사용하여 센트린-1 및 센트린-2에 대한 상업적 항체 M01 및 M05의 결합을 비교하는 그래프이다. 상업적 항체는 이들이 센트린-1에 결합하는 것의 약 75% 강도로 센트린-2에 결합한다(도 3a~3b). 대조적으로, 본 발명의 IgG 및 IgM 항-센트린-1 항체는 둘 다 센트린-2에 비해 센트린-1에 몇 배 더 세게 결합한다(도 4~6). 도 4a(좌측 패널, IgG 항체) 및 4b(우측 패널, IgM 항체)는 센트린-1 및 센트린-2에 대해 본원에서 생산되는 항체의 결합 비율을 비교하는 그래프이다. 도 5a(좌측 패널) 및 5b(우측 패널)는 센트린-2 대비 센트린-1로의 IgM 항체 결합에 대한 미가공 데이터를 제공한다. 도 6a 및 6b는 센트린-2 대비 센트린-1로의 IgG 항체 결합에 대한 미가공 데이터를 제공한다. 본 연구 결과는 항체가 센트린-2보다 센트린-1에 몇 배 더 세게 결합함을 나타낸다. 특히, 도 7은 IgG1 이소형을 갖는 항체가 더 높은 친화도로 센트린-1에 결합함을 나타낸다.
실시예 4: 조직 마이크로어레이 분석
GeneTex 조직 마이크로어레이 분석을 사용하여 췌장 선암종(PDAC) 대 정상 췌장에 대한 센트린-1-면역화 마우스로부터의 면역 혈청의 결합을 평가하였다. 마이크로파 전처리(열-유도 에피토프 재생)를 모든 샘플 상에서 90℃에서 30분 동안 수행하였다. 혈청을 1:1,000으로 희석하고 4℃에서 하룻밤 동안 마이크로어레이와 인큐베이션하였다. 표준 간접 면역퍼옥사이드 절차를 면역조직화학을 위해 수행하였다(ABC-Elite, Vector Laboratories). 디아미노벤지딘을 발색원으로 사용하였다.
조직 마이크로어레이에는 20케이스의 PDAC 및 4케이스의 정상 췌장을 포함하여, 총 24케이스(2개씩)가 포함되었다. 도 8a 및 8b는 면역 혈청의 현저한 결합을 갖는 종양 샘플의 예를 나타내는 반면, 도 8c 및 8d는 인식가능한 혈청 결합을 갖지 않는 종양 샘플의 예를 나타낸다. 전체적으로, 10케이스의 PDAC(50%)가 면역 혈청의 현저한 결합을 실증하였다. 중요하게는, 4케이스의 정상 췌장 중 어느 것에 대해서도 면역 혈청의 특이적 결합은 존재하지 않았다(도 8e~8f).
실시예 5: 센트린-1 항체에 대한 방사선핵종의 콘주게이션
클론 69-11 및 76-6(표 5)에 의해 생산된 항체를 213Bi로의 후속 방사선표지를 위해 2작용성 킬레이트화제 N-[2-아미노-3-(p-이소티오시아네이토페닐)프로필]-트랜스-사이클로헥산-1,2-디아민-N,N',N",N"',N""-펜타아세트산(CHXA")(Macrocyclics, Dallas, TX)으로 콘주게이션하였다. 213Bi/225Ac 방사선핵종 발생인자의 구축을 위해 225Ac를 Oak Ridge National Laboratory(TN, USA)에서 구입하였다. 213Bi를 0.1 M HI 용액으로 213Bi/225Ac 방사선핵종 발생인자로부터 용출하였다. 용액의 pH를 암모늄 아세테이트 완충액으로 6.5로 조정하고 CHXA로 콘주게이션된 69-11 및 76-6 클론에 의해 생산된 항체의 방사선표지를 위해 사용하였다. 177Lu 클로라이드 형태의 177Lu를 Radiomedix(TX, USA)에서 입수하고 CHXA"-콘주게이션된 항체와 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하여 정량적 방사선표지를 달성하였다.
실시예 6: 생체내 편재 데이터
MiaPaCa2(ATCC에서 구입한 인간 췌장암종 세포주) 이종이식편을 보유하는 누드 마우스에 69-11 클론에 의해 생산된 300 μCi 177Lu-표지 항체를 복강내 주사하고 엎드린 위치의 마우스로 1, 24, 48, 72 및 168시간째에 microSPECT/CT 조영을 수행하였다. microSPECT/CT(마이크로 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영/컴퓨터 단층촬영) 이미지를 MILabs VECTor(Netherlands) microSPECT/CT 스캐너 상에서 수집하고 통합 이미지 분석 소프트웨어 패키지 PMOD(version 3.9, PMOD Technologies, Inc, Switzerland)를 사용하여 처리하였다. SPECT 데이터를 나선형 궤적을 사용하여 20~350 keV 범위에 대해 초울트라 고감수성 마우스(XUHS-M) 콜리메이터를 사용하여 20분 동안 수집하였다. 모든 SPECT 이미지를 MILabs 재구성 소프트웨어로 0.4 ㎜ 복셀 그리드 상에서 210 keV(11%) 177Lu 감마 방출을 사용하여 재구성하였다.
조영 결과를 도 9a에 나타낸다. 투여 약 24시간 후, 69-11 클론으로부터의 177Lu-표지 항체는 마우스의 우측 넙다리 내 종양에 편재된 것으로 나타났고, 종양 흡수는 시간과 함께 점차적으로 증가하였다. 항체 주사 168시간(7일) 후에도 여전히 현저한 종양 흡수가 검출가능하였다. 이들 결과는 69-11 클론으로부터의 항체가 생체내 PDAC 이종이식편에 편재됨을 나타내었다. 또한, microSPECT/CT로 조영한 마우스로부터의 생체외 종양의 면역조직화학은 이소형 매칭 대조군 MOPC21 항체로 관찰된 결합의 부재 대비(도 9c), 69-11에 의해 생산된 센트린-1 항체의 풍부한 결합이 존재함을 나타낸다(도 9b).
실시예 7: 생체내 유효성 데이터
인간 췌장암종 세포주인 MiaPaCa-2를 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA)로부터 구입하고 ATCC에서 지시된 바와 같이 유지하였다. 동물 치료법 실험을 위해, MiaPaCa-2 세포를 해동하고 2 × 107 세포/플라스크에서 80~90% 융합성이 될 때까지 T150 플라스크에서 2주 동안 성장시켰다. 트립신 처리에 의해 세포를 제거하고, 4℃에서 5분 동안 1,100 RPM에서 원심분리에 의해 펠렛화하고, 냉각된 피펫 및 튜브를 사용하여 5 × 107 세포/㎖로 BD 매트리겔(BD Franklin Lakes, NJ) 중에 재현탁하였다.
BALB/c 배경의 6~8주령 nu/nu 암컷 마우스(Charles River, Willmington, MA)를 이소플루란으로 마귀하고 우측 넙다리 내로 3 × 106 세포를 피하 주사하였다. MiaPaCa-2 세포가 주사된 마우스의 90%에서 접종-후 10일경 종양이 발생하였다. 평균 50~60 ㎣의 종양을 갖는 마우스를 각각 5마리의 처리군으로 무작위화하고, 69-11 클론에 의해 생산된 50 μCi 213Bi-CHXA"-항체; 76-6 클론에 의해 생산된 50 μCi 213Bi-CHXA"-항체; 69-11 클론에 의해 생산된 30 ㎍ 미표지 CHXA"-항체; 76-6 클론에 의해 생산된 30 ㎍ 미표지 CHXA"-항체; 50 μCi 자유 213Bi; 또는 PBS로 처리하였다. 종양을 2일마다 전자 캘리퍼로 3차원 측정하였다.
도 10a~10b는 경시적으로 방사선표지-항체 처리된 마우스 및 대조군 마우스에서의 종양 크기 변화를 나타낸다. PBS 처리 마우스 및 대조군에서의 종양은 관찰 기간 동안 공격적으로 성장한 반면, 센트린 1에 대한 50 μCi 213Bi-표지 항체로의 처리는 종양 성장을 유의미하게 늦췄다. 도 10c 및 10d는 각각의 처리군에서 각각의 마우스의 최초 종양 크기를 도시한다.
실시예 8: 2개의 상이한 방사선핵종에 대한 센트린-1-특이적 항체 콘주게이션의 생체내 효과
MiaPaCa2 종양-보유 마우스를 5마리씩의 군으로 무작위화하고 69-11 클론에 의해 생산된 100 μCi(60 ㎏ 인간에서 24 mCi와 동등함) 213Bi-항체, 또는 69-11 클론에 의해 생산된 200 μCi(60 ㎏ 인간에서 48 mCi와 동등함) 213Bi-항체, 또는 200 μCi 213Bi-IgG 대조군, 또는 69-11 클론에 의해 생산된 미표지 항체, 또는 69-11 클론에 의해 생산된 100 μCi 177Lu-항체, 또는 69-11 클론에 의해 생산된 200 μCi 177Lu-항체, 또는 200 μCi 177Lu-IgG 대조군으로 처리하거나, 미처리하고 놔두었다. 5:1 μCi/㎍ 비활성을 사용하였고 방사화학적 순도는 iTLC를 통해 90% 초과였다. 종양 크기를 3일마다 측정하였다.
결과는 100 또는 200 μCi 213Bi 표지된 센트린-1 항체로의 처리가 종양 성장 속도를 유의미하게 감소시킨 반면(도 11a~b), 200 μCi의 대조군 IgG 항체는 종양 성장에 효과를 갖지 않음을 나타내었다. 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 센트린-1 항체로의 처리는 177Lu-IgG 대조군(도 12a~b)과 비교되는 경우 종양 성장을 늦추는 데 덜 효과적이었다(도 12a~b). 도 13a~b는 69-11 클론에 의해 생산된 177Lu-표지 센트린-1 항체 대비 213Bi 표지된 센트린-1 항체의 종양 성장 감소에서의 효과를 추가로 예시한다.
이론에 구애받고자 하지 않고, 69-11 클론에 의해 생산된 213Bi 표지된 센트린-1 항체 및 177Lu-표지 센트린-1 항체 간 유효성 차이는 단시기 동안 그 방사선 선량을 전달하는 단기 수명 213Bi 핵종의 능력에 기인할 수 있고; 이에 따라 177Lu에 의해 상대적으로 연장된 방식으로 전달될 수 있는 더 낮은 RBE 베타 방사선과 대비되어, PDAC의 공격적 성장을 방해하는 그 강력하고 높은 방사생물학적 효과(RBE)를 허용하는 것으로 여겨진다. 또한, 본원에서 개시되는 센트린-1 항체가 사용되는 경우, 문헌[Bryan et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2014; 14:1243-9]에 기재된 213Bi-표지 단일쇄 DNA 항체로 달성된 것과 필적하는 종양 반응 효과를 달성하기 위해 몇 배 더 적은 213Bi 활성이 요구되었다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 상기 효과는 본원에서 개시되는 항체의 높은 특이성, 및 PDAC 미세환경 내에서의 센트린-1 항원의 접근 가능성에 기인할 수 있다.
백혈구(도 14a~b), 혈소판(도 15a~b) 및 적혈구(도 16a~b) 카운트를 측정하여 주별 기준으로 혈액학적 독성을 평가하였다. 213Bi-표지 또는 177Lu-표지 센트린-1 항체로 처리된 마우스에서 백혈구, 혈소판 및 적혈구의 수는 식염수로 처리된 대조군 마우스에서의 수와 유사하여, 213Bi-표지 또는 177Lu-표지 센트린-1 항체로 처리된 마우스는, 혈액학적 독성이 존재하는 경우, 이를 일시적으로만 나타냄을 제시하였다(도 14~16).
관찰 기간의 완료 후, 마우스를 희생시키고 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 농도를 측정함으로써 이의 혈액을 가능한 간 독성 징후에 대해 분석하였다. 또한, 혈액을 요소 및 크레아티닌의 농도를 측정함으로써 가능한 신장 독성의 징후에 대해 분석하였다. 213Bi-표지 또는 177Lu-표지 센트린-1 항체로 처리된 마우스에서 AST, ALT, 요소 및 크레아티닌의 농도는 대조군 마우스에서의 농도와 매우 유사하여(도 17a~d 및 18a~d), 213Bi-표지 또는 177Lu-표지 센트린-1 항체로 처리된 마우스에서 측정가능한 간 또는 신장 독성이 존재하지 않음을 나타내었다.
실시예 9: 센트린-1 항체 서열의 확인
클론 69-11, 76-6 및 123-13에 의해 생산된 센트린-1 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 아미노산 서열을 확인하기 위해, cDNA를 각각의 클론으로부터 생성하고 RT-PCR을 사용하여 증폭하였다. 표준 염료-종결인자 모세관 서열분석 방법을 사용하여 서열분석을 수행하였다. 서열분석 실험 결과를 아래에 기재한다.
클론 69-11는 2개의 중쇄 가변 영역(VH); 및 하나의 경쇄 가변 영역(VL)을 발현하였다. 표 1에 열거된 바와 같이, 클론 69-11에 의해 발현된 제1 VH는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어졌으며; 제2 VH는 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어졌고; VL은 서열번호 9의 아미노산 서열로 이루어졌다.
클론 76-6은 하나의 VH; 및 2개의 VL을 발현하였다. 표 1에 열거된 바와 같이, 클론 76-6에 의해 발현된 VH는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어졌고; 제1 VL은 서열번호 9의 아미노산 서열로 이루어졌고; 제2 VL은 서열번호 13의 아미노산 서열로 이루어졌다.
클론 123-13은 하나의 VH; 및 3개의 VL을 발현하였다. 표 1에 열거된 바와 같이, 클론 123-3에 의해 발현된 VH는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어졌고; 제1 VL은 서열번호 9의 아미노산 서열로 이루어졌고; 제2 VL은 서열번호 13의 아미노산 서열로 이루어졌고, 제3 VL은 서열번호 17의 아미노산 서열로 이루어졌다.
상술된 각각의 VH 및 VL 서열의 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 서열은 Kabat 서술; 및 월드 와이드 웹 ofranlab.org/paratome/에서 이용가능한 Paratome 분석 도구를 사용하여 확인하였다. 이들 및 다른 도구를 사용하는 CDR 영역의 결정은 당분야의 기술 범위 내에 확실히 속한다. 확인된 CDR을 표 1에 기재한다.
실시예 10: 센트린-1 결합 항체의 특성규명
표 4 및 5에 열거된 클론에 의해 생산된 항체 및 센트린-1, 그리고 이의 펩타이드 간 결합의 추가 특성규명은 당분야에 알려진 방법, 예컨대 효소-연관 면역흡착 검정(ELISA), Octet 및 Biacore 방법을 사용하여 수행될 것이다. ELISA는 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Weis-Garcia, F. and Carnahan, R. H., 2017, Cold Spring Harb Protoc; doi:10.1101/pdb.top093823]에 기재되어 있다. Octet 방법은 그 각각의 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Abdiche, Y., et al., 2008, Anal Biochem, 377, 209-17; Abdiche, Y. N., et al., 2008, Protein Sci, 17, 1326-35; 및 Concepcion, J., et al., 2009, Comb Chem High Throughput Screen, 12, 791-800]에 상세히 기재되어 있다. Biacore 방법은 그 각각의 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Drake, A. W., et al., 2004, Anal Biochem, 328, 35-43; Katsamba, P. S., et al., 2006, Anal Biochem, 352, 208-21 및 Li, B., et al., 2008 Anal Biochem, 377, 195-201]에 상세히 기재되어 있다. 특히, 클론 69-11, 76-6 및 123-13에 의해 생산된 항체 및 센트린-1, 그리고 이의 펩타이드 간 결합의 특성규명이 결합 친화도, 온/오프율 및 에피토프 맵핑을 결정하기 위해 수행될 것이다. 결합 연구를 위해 사용될 수 있는 예시적인 센트린-1 펩타이드를 표 3에 열거한다.
<110> RADIMMUNE THERAPEUTICS, INC. ALBERT EINSTEIN COLLEGE OF MEDICINE, INC. <120> ANTIBODIES TO CENTRIN-1, METHODS OF MAKING, AND USES THEREOF <130> 2020-FPA-0161 <150> US 62/753,665 <151> 2018-10-31 <150> US 62/608,495 <151> 2017-12-20 <160> 59 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Val Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ala <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Tyr Val Phe Ser Arg Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Trp Ile Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Arg Glu Phe Ala Tyr 1 5 <210> 5 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Asn Tyr Gly Gly Phe Asp Val Trp Gly Ala 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 7 <211> 18 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 7 Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr 1 5 10 15 Ser Ala <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 8 Ala Arg Ala Gly Asn Tyr Gly Gly Phe Asp Val 1 5 10 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 9 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 10 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 10 Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala 1 5 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 11 Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 10 <210> 12 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 12 Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr 1 5 <210> 13 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 13 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Asn Ser Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 14 Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala 1 5 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 15 Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 10 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 16 Gln Gln Asp Tyr Asn Ser Pro Phe 1 5 <210> 17 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 17 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ile Phe Leu Gly 1 5 10 15 Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys His 20 25 30 Ile Ala Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Lys Ser Pro Trp Leu Leu Ile 35 40 45 His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Leu Ser Ile Ile Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 18 Gln Asp Ile Asn Lys His Ile Ala 1 5 <210> 19 <211> 12 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 19 Trp Leu Leu Ile His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro 1 5 10 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 20 Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Trp 1 5 <210> 21 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 10 15 <210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala 1 5 10 <210> 23 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val 1 5 10 <210> 24 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys 1 5 10 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg 1 5 10 <210> 26 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys 1 5 10 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly 1 5 <210> 29 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr 1 5 <210> 30 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Lys Pro Ser Ala Ala Ser 1 5 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 10 <210> 32 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 10 <210> 34 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Ala Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 10 <210> 35 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Ser Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 10 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Thr Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 <210> 37 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Gly Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Gln Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 <210> 39 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Lys Arg Lys Val Ala Pro 1 5 <210> 40 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 40 Arg Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 41 <211> 16 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 41 Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Glu Phe Lys Gly 1 5 10 15 <210> 42 <211> 4 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 42 Glu Phe Ala Tyr 1 <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 43 Asp Tyr Tyr Met Ser 1 5 <210> 44 <211> 19 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 44 Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 45 Ala Gly Asn Tyr Gly Gly Phe Asp Val 1 5 <210> 46 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 46 Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala 1 5 <210> 47 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 47 Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 48 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 48 Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 49 Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 50 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 50 Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala 1 5 <210> 51 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 51 Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala 1 5 10 <210> 52 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 52 Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 <210> 53 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 53 Gln Gln Asp Tyr Asn Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 54 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 54 Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Lys His Ile Ala 1 5 10 <210> 55 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 55 Thr Ser Thr Leu Gln Pro 1 5 <210> 56 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 56 Leu Gln Tyr Asp Asn Leu Trp Thr 1 5 <210> 57 <211> 172 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Met Ala Ser Gly Phe Lys Lys Pro Ser Ala Ala Ser Thr Gly Gln Lys 1 5 10 15 Arg Lys Val Ala Pro Lys Pro Glu Leu Thr Glu Asp Gln Lys Gln Glu 20 25 30 Val Arg Glu Ala Phe Asp Leu Phe Asp Val Asp Gly Ser Gly Thr Ile 35 40 45 Asp Ala Lys Glu Leu Lys Val Ala Met Arg Ala Leu Gly Phe Glu Pro 50 55 60 Arg Lys Glu Glu Met Lys Lys Met Ile Ser Glu Val Asp Arg Glu Gly 65 70 75 80 Thr Gly Lys Ile Ser Phe Asn Asp Phe Leu Ala Val Met Thr Gln Lys 85 90 95 Met Ser Glu Lys Asp Thr Lys Glu Glu Ile Leu Lys Ala Phe Arg Leu 100 105 110 Phe Asp Asp Asp Glu Thr Gly Lys Ile Ser Phe Lys Asn Leu Lys Arg 115 120 125 Val Ala Asn Glu Leu Gly Glu Asn Leu Thr Asp Glu Glu Leu Gln Glu 130 135 140 Met Ile Asp Glu Ala Asp Arg Asp Gly Asp Gly Glu Val Asn Glu Glu 145 150 155 160 Glu Phe Leu Arg Ile Met Lys Lys Thr Ser Leu Tyr 165 170 <210> 58 <211> 172 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 58 Met Ala Ser Thr Phe Arg Lys Ser Asn Val Ala Ser Thr Ser Tyr Lys 1 5 10 15 Arg Lys Val Gly Pro Lys Pro Glu Leu Thr Glu Asp Gln Lys Gln Glu 20 25 30 Val Arg Glu Ala Phe Asp Leu Phe Asp Ser Asp Gly Ser Gly Thr Ile 35 40 45 Asp Val Lys Glu Leu Lys Val Ala Met Arg Ala Leu Gly Phe Glu Pro 50 55 60 Arg Lys Glu Glu Met Lys Lys Met Ile Ser Glu Val Asp Lys Glu Ala 65 70 75 80 Thr Gly Lys Ile Ser Phe Asn Asp Phe Leu Ala Val Met Thr Gln Lys 85 90 95 Met Ala Glu Lys Asp Thr Lys Glu Glu Ile Leu Lys Ala Phe Arg Leu 100 105 110 Phe Asp Asp Asp Glu Thr Gly Lys Ile Ser Phe Lys Asn Leu Lys Arg 115 120 125 Val Ala Asn Glu Leu Gly Glu Ser Leu Thr Asp Glu Glu Leu Gln Glu 130 135 140 Met Ile Asp Glu Ala Asp Arg Asp Gly Asp Gly Glu Val Asn Glu Glu 145 150 155 160 Glu Phe Leu Lys Ile Met Lys Lys Thr Asn Leu Tyr 165 170 <210> 59 <211> 172 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 59 Met Ala Ser Asn Phe Lys Lys Ala Asn Met Ala Ser Ser Ser Gln Arg 1 5 10 15 Lys Arg Met Ser Pro Lys Pro Glu Leu Thr Glu Glu Gln Lys Gln Glu 20 25 30 Ile Arg Glu Ala Phe Asp Leu Phe Asp Ala Asp Gly Thr Gly Thr Ile 35 40 45 Asp Val Lys Glu Leu Lys Val Ala Met Arg Ala Leu Gly Phe Glu Pro 50 55 60 Lys Lys Glu Glu Ile Lys Lys Met Ile Ser Glu Ile Asp Lys Glu Gly 65 70 75 80 Thr Gly Lys Met Asn Phe Gly Asp Phe Leu Thr Val Met Thr Gln Lys 85 90 95 Met Ser Glu Lys Asp Thr Lys Glu Glu Ile Leu Lys Ala Phe Lys Leu 100 105 110 Phe Asp Asp Asp Glu Thr Gly Lys Ile Ser Phe Lys Asn Leu Lys Arg 115 120 125 Val Ala Lys Glu Leu Gly Glu Asn Leu Thr Asp Glu Glu Leu Gln Glu 130 135 140 Met Ile Asp Glu Ala Asp Arg Asp Gly Asp Gly Glu Val Ser Glu Gln 145 150 155 160 Glu Phe Leu Arg Ile Met Lys Lys Thr Ser Leu Tyr 165 170

Claims (68)

  1. 센트린-1에 특이적으로 결합하는 항체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 항체는 모노클로날 항체인 항체.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 항체는 폴리클로날 항체인 항체.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 항체는 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 2배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합하는 항체.
  5. 청구항 2에 있어서,
    상기 항체는 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 5배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합하는 항체.
  6. 청구항 2에 있어서,
    상기 항체는 센트린-2에 대한 그 결합 대비 적어도 7배 더 높은 결합 친화도로 센트린-1에 결합하는 항체.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 항체는 센트린-2에 대한 결합을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 항체.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 IgG 이소형인 항체.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 항체는 IgG1 이소형인 항체.
  10. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 IgM 이소형인 항체.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 상기 VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 VL은 서열번호 10, 또는 서열번호 46 또는 서열번호 47에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 11 또는 서열번호 48에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12 또는 서열번호 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 상기 VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 VL은 서열번호 14, 서열번호 50 또는 서열번호 51에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 15 또는 서열번호 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 16 또는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
  13. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 상기 VH는 서열번호 2 또는 서열번호 40에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 3 또는 서열번호 41에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 4 또는 서열번호 42에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 VL은 서열번호 18 또는 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 19 또는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 20 또는 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
  14. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 상기 VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 VL은 서열번호 10, 또는 서열번호 46 또는 서열번호 47에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 11 또는 서열번호 48에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 12 또는 서열번호 49에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
  15. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 상기 VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 VL은 서열번호 14, 서열번호 50 또는 서열번호 51에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 15 또는 서열번호 52에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 16 또는 서열번호 53에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
  16. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VH 및 VL을 포함하며, 상기 VH는 서열번호 6 또는 서열번호 43에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 7 또는 서열번호 44에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 8 또는 서열번호 45에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하고; 상기 VL은 서열번호 18 또는 서열번호 54에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 19 또는 서열번호 55에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 및 서열번호 20 또는 서열번호 56에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함하는 항체.
  17. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 1, 서열번호 5의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 항체.
  18. 청구항 1 내지 청구항 10 및 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 9, 서열번호 13, 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 항체.
  19. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 9의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
  20. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 9의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
  21. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 13의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
  22. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 13의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
  23. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 17의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
  24. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 서열번호 5의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VH; 및 서열번호 17의 아미노산 서열 또는 이의 인간화된 버전을 포함하는 VL을 포함하는 항체.
  25. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VH를 포함하며, 상기 VH는 서열번호 2, 서열번호 40, 서열번호 6, 서열번호 43, 서열번호 3, 서열번호 41, 서열번호 7, 서열번호 44, 서열번호 4, 서열번호 42, 서열번호 8 또는 서열번호 45의 적어도 1개, 및 최대 3개의 CDR 서열을 포함하는 항체.
  26. 청구항 1 내지 청구항 10 및 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 VL을 포함하며, 상기 VL은 서열번호 10, 서열번호 46, 서열번호 47, 서열번호 14, 서열번호 50, 서열번호 51, 서열번호 18, 서열번호 54, 서열번호 11, 서열번호 48, 서열번호 15, 서열번호 52, 서열번호 19, 서열번호 55, 서열번호 12, 서열번호 49, 서열번호 16, 서열번호 53, 서열번호 20 또는 서열번호 56의 적어도 1개, 및 최대 3개의 CDR 서열을 포함하는 항체.
  27. 표 1c의 조합 1의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
  28. 표 1c의 조합 2의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
  29. 표 1c의 조합 3의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
  30. 표 1c의 조합 4의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
  31. 표 1c의 조합 5의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
  32. 표 1c의 조합 6의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항체.
  33. 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 이의 항원-결합 단편인 항체.
  34. 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 전장 항체인 항체.
  35. 청구항 1 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 센트린-1 에피토프에 선택적으로 결합하며, 상기 에피토프는 서열번호 21 내지 서열번호 39로 이루어진 군으로부터 선택되는 에피토프 중 어느 하나를 포함하는 항체.
  36. 청구항 1 내지 청구항 35 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 방사선핵종에 콘주게이션되는 항체.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 방사선핵종은 α-방출 또는 β-방출 방사선동위원소인 항체.
  38. 청구항 36에 있어서,
    상기 방사선핵종은 213-비스무스, 177-루테튬, 212-납, 225-악티늄, 227-토륨, 186-레늄, 또는 188-레늄을 포함하는 항체.
  39. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 세포독소에 콘주게이션되는 항체.
  40. 청구항 1 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 이중특이적인 항체.
  41. 청구항 40에 있어서,
    상기 항체는 센트린-1에 대한 제1 특이성 및 면역 체크포인트 억제제에 대한 제2 특이성을 포함하는 항체.
  42. 청구항 1 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 인간화되는 항체.
  43. 센트린-1 항체의 균일한 혼합물을 포함하는 조성물로서, 상기 혼합물은 청구항 1 내지 청구항 42 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 조성물.
  44. 센트린-1 항체의 불균일한 혼합물을 포함하는 조성물로서, 상기 불균일한 혼합물은 청구항 1 내지 청구항 42의 2개 이상의 항체를 포함하는 조성물.
  45. 청구항 1 내지 청구항 42의 항체 중 어느 하나 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  46. 청구항 1 내지 청구항 45 중 어느 한 항의 항체 또는 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서,
    상기 암은 췌장암 또는 전립선암인 방법.
  48. 청구항 47에 있어서,
    상기 암은 췌장암인 방법.
  49. 청구항 48에 있어서,
    상기 췌장암은 췌장관 선암종(PDAC)인 방법.
  50. 청구항 47에 있어서,
    상기 암은 전립선암인 방법.
  51. 청구항 50에 있어서,
    상기 전립선암은 전립선의 선암종인 방법.
  52. 청구항 46 내지 청구항 51 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여는 전신, 영역, 국소, 또는 강내 투여인 방법.
  53. 대상체로부터의 생물학적 샘플을 청구항 1 내지 청구항 42의 항체 중 어느 하나와 접촉시키는 단계, 및 센트린-1의 상대 수준이 대조군 값보다 높은 경우 상기 대상체가 암을 갖거나 암의 발생 위험이 있음을 결정하는 단계를 포함하는, 대상체가 암을 갖거나 암의 발생 위험이 있음을 결정하는 방법.
  54. 청구항 1 내지 청구항 45의 항체 또는 조성물 중 어느 하나를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암을 검출하는 방법.
  55. 청구항 53 또는 청구항 54에 있어서,
    상기 암은 췌장암 또는 전립선암인 방법.
  56. 청구항 55에 있어서,
    상기 암은 췌장암인 방법.
  57. 청구항 56에 있어서,
    상기 췌장암은 췌장관 선암종(PDAC)인 방법.
  58. 청구항 57에 있어서,
    상기 대상체는 췌장관 선암종(PDAC)의 가족력을 갖는 방법.
  59. 청구항 55에 있어서,
    상기 암은 전립선암인 방법.
  60. 청구항 59에 있어서,
    상기 전립선암은 전립선의 선암종인 방법.
  61. 청구항 59에 있어서,
    상기 대상체는 췌장암 또는 전립선암의 발생 위험이 있거나, 발생한 것으로 추정되거나, 발생한 것인 방법.
  62. 청구항 61에 있어서,
    상기 암은 전이된 방법.
  63. 청구항 53에 있어서,
    상기 샘플은 액체 생검, 조직 생검, 또는 혈액 샘플인 방법.
  64. 청구항 53 내지 청구항 63 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체에 치료를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  65. 청구항 1 내지 청구항 42의 항체 중 어느 하나를 암호화하는 핵산 분자.
  66. 청구항 65의 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터.
  67. 청구항 66의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  68. 항체 생산을 허용하는 조건 하에 청구항 67의 숙주 세포를 성장시키는 단계, 및 생산된 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 청구항 1 내지 청구항 42 중 어느 한 항의 항체를 생산하는 방법.
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