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KR20200046022A - Cns 병태의 치료 - Google Patents

Cns 병태의 치료 Download PDF

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KR20200046022A
KR20200046022A KR1020207004753A KR20207004753A KR20200046022A KR 20200046022 A KR20200046022 A KR 20200046022A KR 1020207004753 A KR1020207004753 A KR 1020207004753A KR 20207004753 A KR20207004753 A KR 20207004753A KR 20200046022 A KR20200046022 A KR 20200046022A
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KR
South Korea
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benzyl
bipyridin
hydroxypiperidin
methanone
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Prior art date
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KR1020207004753A
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도시야 니시
신이치 곤도
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 양상은 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

CNS 병태의 치료
본 발명은 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 뇌전증 뇌병증은 뇌전증 활동 그 자체가 근원 병리 (예를 들어, 대뇌피질 기형)만으로 예상할 수 있는 것 이외의 심각한 인지 및 행동 장애의 원인이 될 수 있고 시간 경과에 따라 악화될 수 있는 뇌전증 증후군의 이질적 그룹을 설명한다. 이들 장애는 일반적으로 소아기 및 청소년기에 진단되는데, 신경학적 발생에 대해 일관적이고 유의한 영향을 공유하면서, 그들 병인, 발작 유형, 뇌파계 패턴, 인지 결함 및 예후는 다양하다.
특허 문서 1은 하기 화학식 (I)로서 표시되는 우수한 CH24H 억제 작용을 갖는 화합물, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온을 기술한다:
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문헌 목록
특허 문서
[특허 문서 1] US 특허 제8,648,079호
본 발명의 목적은 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 우수한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 상기 언급된 문제를 해결하기 위한 시도로 집중적인 연구들을 수행하였고, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 신규 방법을 발견하였고, 그 결과로 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다:
[1] (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 방법.
[2] 상기 언급된 [1]의 방법에 있어서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군 (DS), 조기 근간대 뇌병증, 서파 수면 동안 지속적 극파를 동반한 뇌전증 (란다우-클레프너 증후군과 다름), 이동성 국소 발작을 동반한 영아 뇌전증, 시상하부성 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 두세 증후군 (근간대-기립불능 뇌전증), 비진행성 뇌병증 동반 간대성근경련 상태, 오타하라 증후군 또는 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 웨스트 증후군, 글리신 뇌병증, 15q 염색체 중복 증후군 (Dup 15q) 및 결절성 경화증 (TSC), 및 CHD2, 사이클린-의존적 키나제-유사 5 (CDKL5), SCN1A, SCN2A, SCN8A, ARX, KCNA1, KCNA2, KCNT1, KCNQ2, HCN1, PCDH19, GRIN1, GRIN2A 및 GRIN2B의 돌연변이와 연관된 발작의 군으로부터 선택된다.
[3] 상기 언급된 [1]의 방법에서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군 (DS), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 결절성 경화증 (TSC), 및 CHD2, 사이클린-의존적 키나제-유사 5 (CDKL5), SCN1A, SCN2A, SCN8A, ARX, KCNA1, KCNA2, KCNT1, KCNQ2, HCN1, PCDH19, GRIN1, GRIN2A 및 GRIN2B의 돌연변이와 연관된 발작의 군으로부터 선택된다.
[4] 상기 언급된 [1] 내지 [3] 중 어느 하나의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계는 (i) 포유동물에서 발작 빈도의 감소 및/또는 (ii) 포유동물에서 혈장 24HC 수준의 감소를 야기시킨다.
[5] 상기 언급된 [1] 내지 [4] 중 어느 하나의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 경구로 투여된다.
[6] 상기 언급된 [1] 내지 [5] 중 어느 하나의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 단일 단위 용량으로서 투여된다.
[7] 상기 언급된 [6]의 방법에 있어서, 단일 단위 용량은 적어도 약 0.8 mg/kg이다.
[8] 상기 언급된 [6] 또는 [7]의 방법에 있어서, 단일 단위 용량은 약 2 mg/kg 내지 약 12 mg/kg이다.
[9] 상기 언급된 [6] 내지 [8] 중 어느 하나의 방법에 있어서, 단일 단위 용량은 약 0.8 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.33 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 10 mg/kg, 및 약 12 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[10] 상기 언급된 [1] 내지 [9] 중 어느 하나의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 (BID) 또는 1일 1회 (QD) 투약의 용량 용법에 따라 투여된다.
[11] 상기 언급된 [1] 내지 [10] 중 어느 하나의 방법에 있어서, 포유동물은 인간이다.
[12] 상기 언급된 [11]의 방법에 있어서, 인간은 성인 (18세 이상), 청소년 (12세 내지 17세, 끝점 포함), 소아 (2세 내지 11세, 끝점 포함), 영아 (1개월 내지 1세, 끝점 포함)이다.
[13] 상기 언급된 [11] 또는 [12]의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 단일 단위 용량으로서 투여된다.
[14] 상기 언급된 [13]의 방법에 있어서, 단일 단위 용량은 약 1350 mg 미만이다.
[15] 상기 언급된 [13] 또는 [14]의 방법에 있어서, 단일 단위 용량은 약 50 mg 내지 약 800 mg이다.
[16] 상기 언급된 [13] 내지 [15] 중 어느 하나의 방법에 있어서, 단일 단위 용량은 약 100 mg 내지 약 800 mg이다.
[17] 상기 언급된 [13] 내지 [16] 중 어느 하나의 방법에 있어서, 단일 단위 용량은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg 및 약 800 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[18] 상기 언급된 [11]의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 투여된다.
[19] 상기 언급된 [18]의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 약 100 mg 내지 약 800 mg의 1일 용량으로 투여된다.
[20] 상기 언급된 [18] 또는 [19]의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 약 50 mg 1일 2회, 약 100 mg 1일 2회, 약 200 mg 1일 2회, 약 300 mg 1일 2회 및 약 400 mg 1일 2회로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량 용법에 따라 투여된다.
[21] 상기 언급된 [18] 내지 [20] 중 어느 하나의 방법에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 약 400 mg 1일 2회의 용량 용법에 따라 투여된다.
[22] 상기 언급된 [1] 내지 [21] 중 어느 하나의 방법에 있어서, 추가적인 항뇌전증 약물의 유효량을 포함하는 추가 조성물을 투여하는 단계를 더 포함한다.
[23] 상기 언급된 [22]의 방법에 있어서, 추가적인 항뇌전증 약물은 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 브로마이드, 칸나비디올, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인 소듐, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 메틸페노바르비탈, 메토숙시미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 펜플루라민, 비가바트린, 및 조니사미드의 군으로부터 선택된다.
[24] 상기 언급된 [1] 내지 [21] 중 어느 하나의 방법에 있어서, 조성물은 하나 이상의 추가적인 항뇌전증 약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
[25] 상기 언급된 [24]의 방법에 있어서, 추가적인 항뇌전증 약물은 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 브로마이드, 칸나비디올, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인 소듐, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 메틸페노바르비탈, 메토숙시미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 및 조니사미드의 군으로부터 선택된다.
[26] 뇌전증 뇌병증의 치료를 위한, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
[27] 뇌전증 뇌병증의 치료에서 사용을 위한, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약학 조성물은 뇌전증 뇌병증의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명에 따라서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 뇌전증 뇌병증을 치료하는 우수한 방법이 제공될 수 있다.
본 발명은 하기에서 상세하게 설명된다.
본 발명의 양상은 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군 (DS, 영아 중증 근간대 뇌전증), 조기 근간대 뇌병증, 서파 수면 동안 지속적 극파를 동반한 뇌전증 (란다우-클레프너 증후군과 다름), 이동성 국소 발작을 동반한 영아 뇌전증, 시상하부성 (홍소) 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 두세 증후군 (근간대-기립불능 뇌전증), 비진행성 뇌병증 동반 간대성근경련 상태, 오타하라 증후군 또는 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 웨스트 증후군, 글리신 뇌병증, 15q 염색체 중복 증후군 (Dup15q) 및 결절성 경화증 (TSC), 및 CHD2, 사이클린-의존적 키나제-유사 5 (CDKL5), SCN1A, SCN2A, SCN8A, ARX, KCNA1, KCNA2, KCNT1, KCNQ2, HCN1, PCDH19, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRIN2D, CACNA1A, GABABRA1, GABRB1, GABRB2, GABRB3, GABRG2, ATP1A2, SLC2A1, SLC6A1, STXBP1 및 SYNGAP1의 돌연변이와 연관된 발작의 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군 (DS), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 및 결절성 경화증 (TSC)의 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계는 (i) 포유동물에서 발작 빈도의 감소 및/또는 (ii) 포유동물에서 혈장 24HC 수준의 감소를 야기시킨다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 단일 단위 용량으로서, 임의로 적어도 약 0.8 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.33 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 12 mg/kg으로 투여된다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 용량으로서, 약 50 mg 1일 2회 (BID), 약 100 mg BID, 약 200 mg BID 또는 약 300 mg BID으로 투여된다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 (BID) 또는 1일 1회 (QD) 투약의 용량 용법에 따라 투여된다.
일부 실시형태에서, 포유동물은 인간, 임의로, 성인 (18세 이상), 청소년 (12세 내지 17세, 끝점 포함), 소아 (2세 내지 11세, 끝점 포함), 영아 (1개월 내지 1세, 끝점 포함)이다. 추가 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 단일 단위 용량으로서, 임의로 약 1350 mg 미만, 약 50 mg 내지 약 800 mg (바람직하게는 약 100 mg 내지 약 800 mg), 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg 또는 약 800 mg으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 포유동물은 인간, 임의로, 성인 (18세 이상), 청소년 (12세 내지 17세, 끝점 포함), 소아 (2세 내지 11세, 끝점 포함), 또는 영아 (1개월 내지 1세, 끝점 포함)이다. 추가 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회, 임의로 약 50 mg BID, 100 mg BID, 200 mg BID, 300 mg BID, 또는 400 mg BID (바람직하게 300 mg BID 또는 400 mg BID)로 투여된다.
일부 실시형태에서, 방법은 추가적인 항뇌전증 약물, 임의로 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 브로마이드, 칸나비디올, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인 소듐, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 메틸페노바르비탈, 메토숙시미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 조니사미드, 에베롤리무스, 알로프레그날론, 세노바메이트, 펜플루라민 히드로클로라이드, 가낙솔론, 면역글로불린 (인간), ADX-71149, 알프라졸람, 아탈루렌, 부스피론 히드로클로라이드, 칸나비디바린, DP-VPA, 날루조탄 히드로클로라이드, PF-06372865, BM-MSC (자가), CPP-115, E-2730, 후페르진 A, 라디프로딜, SAGE-217, SAGE-516, [11C]UCB-J, AN2/AVex-73, AVL-5189, 알파 1-24 콜티코트로핀, CUR-1916, LY-3130481, MP-101, 메트포르민 히드로클로라이드, SAGE-689, SF-0034 또는 TRP-005의 유효량을 포함하는 추가 조성물을 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 추가적인 항뇌전증 약물, 임의로 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 브로마이드, 칸나비디올, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인 소듐, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 메틸페노바르비탈, 메토숙시미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 또는 조니사미드, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 임의로 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 연화제, 보존제, 항산화제, 착색제, 및 감미제를 더 포함한다.
비정상적 콜레스테롤 물질대사가 뇌전증 장애/증후군에 연루된다. 뇌에서, 콜레스테롤은 뉴런에서 특이적으로 항상적으로 발현되는, 콜레스테롤 24-히드록실라제 (CH24H)에 의해서, 24S-히드록시콜레스테롤 (24HC)로 대사된다. 24HC는 지단백질을 통해서 뇌를 떠나서 담즙으로 배출된다.
정상적인 상태 하에서, 세포외 글루타메이트는 성상세포 원형질막에서 지질 유동 구조를 효율적으로 유지시키기 위해 적절한 콜레스테롤 수준을 요구하는 이웃 성상세포 상의 글루타메이트 수송체에 의해 격리된다. 중추 신경계 (CNS) 손상 시, CH24H가 반응성 성상세포 및 소교세포에서 유도된다. 이것은 성상세포 글루타메이트 항상성의 파괴 및 세포외 글루타메이트 수준의 대량 증가를 초래한다. CH24H 효소가 원형질막 지질 유동의 무결성에 필수적인 콜레스테롤을 24HC로 전환시킴에 따라, 24HC의 순환 수준이 증가되고, 근본적인 병리생리학적 과정에 더욱 기여할 수 있다. 과도한 세포외 글루타메이트 및 24HC 수준은 N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA) 수용체 채널의 지속적인 활성화를 통해서 또는 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자로서 흥분독성에서 주요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 이러한 과정은 뇌전증 장애에서 관찰되는 증강된 글루타메이트성 활성에 기여하는데서 동등하게 중요할 수 있다.
신경화학적 과정, 예컨대 유전자의 차등 발현 및/또는 신경가소성의 변화는 소아기에 성인과는 상이한 속도로 발생된다. 이러한 변화 속도는 발작에 대한 유전적 소인이 있는 소아에서의 추가적이고 비특이적인 위험성을 의미할 수 있다. 예를 들어, 24HC의 수준은 성인과 비교했을 때 작은 소아에서 최대 3배까지 더 높을 수 있고, 그러므로, 소아의 뇌에서 높은 수준의 24HC가 희귀 뇌전증 증후군에서 관찰되는 보다 심각한 경련과 연관되는 것이 가능하다.
하기 화학식 (I)로서 표시된 화합물 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 US 특허 제8,648,079호에 기술되어 있다:
Figure pct00002
화학식 (I)의 화합물은 CH24H 억제제이다.
본 개시의 양상은 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 래트, 바람직하게는 인간)에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군 (DS, 영아 중증 근간대 뇌전증), 조기 근간대 뇌병증 (두세 증후군), 서파 수면 동안 지속적 극파를 동반한 뇌전증 (란다우-클레프너 증후군과 다름), 이동성 국소 발작을 동반한 영아 뇌전증, 시상하부성 (홍소) 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 두세 증후군 (근간대-기립불능 뇌전증), 비진행성 뇌병증 동반 간대성근경련 상태, 오타하라 증후군 또는 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 웨스트 증후군, 글리신 뇌병증, 15q 염색체 중복 증후군 (Dup15q) 및 결절성 경화증 (TSC), 및 CHD2, 사이클린-의존적 키나제-유사 5 (CDKL5), SCN1A, SCN2A, SCN8A, ARX, KCNA1, KCNA2, KCNT1, KCNQ2, HCN1, PCDH19, GRIN1, GRIN2A 및 GRIN2B의 돌연변이와 연관된 발작의 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 뇌전증 뇌병증은 또한 발생성 및 뇌전증 뇌병증을 의미한다.
일부 실시형태에서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군 (DS), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 및 결절성 경화증 (TSC)의 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용시, 용어 "치료하는"은 표적 징후의 원인 또는 연관된 증상의 예방, 감소, 및/또는 완전 완해, 및/또는 병태 중증도의 감소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은 특정한 생리학적 효과를 성공적으로 획득하는데 유효한 양을 의도한다. 본 발명에서, 유효량은 뇌전증 뇌병증을 치료하는데 유효한 양이다. 적합한 유효량은 단일 단위 용량 및/또는 용량 용법을 결정하기 위해 당분야에 충분히 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 약 10% (w/w) 내지 약 100% (w/w)로 가변적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계는 (i) 포유동물에서 발작 빈도의 감소 및/또는 (ii) 포유동물에서 혈장 24HC 수준의 감소를 야기시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 (BID) 또는 1일 1회 (QD) 투약의 용량 용법에 따라 투여된다.
본 발명에서 용어 "단일 단위 용량"은 단일 투여시 제공되는 유효량을 의미한다. 청구된 방법에서 사용을 위해 적합한 단일 단위 용량의 비제한적인 예는 적어도 약 0.8 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 12 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.33 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 10 mg/kg, 또는 약 12 mg/kg을 포함한다.
본 발명에서 용어 "용량 용법"은 명시된 지속 시간 동안 고정된 투여 횟수에 걸쳐 제공되는 유효량을 의미한다.
일부 실시형태에서, 포유동물은 인간, 임의로, 성인 (18세 이상), 청소년 (12세 내지 17세, 끝점 포함), 소아 (2세 내지 11세, 끝점 포함), 영아 (1개월 내지 1세, 끝점 포함)이다. 단일 단위 용량은 치료되는 포유동물에 대해 조정될 수 있다는 것을 이해한다. 예를 들어, 인간의 경우 비제한적인 예의 단일 단위 용량은 약 1350 mg 미만, 약 50 mg 내지 약 800 mg (바람직하게는 약 100 mg 내지 약 800 mg), 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg 또는 약 800 mg을 포함한다.
적합한 투여 경로 및 이에 적절한 용량 및 제제는 당분야에 공지되어 있다. 청구된 방법과 관련된 투여 경로의 비제한적인 예는 경구 및 비경구 (예를 들어, 국부, 직장 또는 정맥내) 경로를 포함한다. 특정한 투여 경로에 적절한 제형의 예는 경구 조제물 예컨대 정제 (당의정, 필름-코팅정, 설하정, 경구 붕해정 포함), 캡슐 (연질 캡슐, 미세캡슐 포함), 과립, 분말, 트로키, 시럽, 에멀션, 현탁제, 필름 (예를 들어, 경구 붕해성 필름) 등; 및 비경구제 예컨대 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 점적 주입), 외용제 (예를 들어, 피부 조제물, 연고), 좌제 (예를 들어, 직장 좌제, 질 좌제), 펠렛, 비강 조제물, 폐 조제물 (흡입제), 점안액 등을 포함한다. 임의로, 이들 조제물을 방출 제어형 조제물 (예를 들어, 지속 방출형 미세캡슐), 예컨대 즉시 방출형 조제물 또는 지속 방출형 조제물일 수 있다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 방법은 추가적인 항뇌전증 약물의 유효량을 포함하는 추가 조성물을 투여하는 단계를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가적인 항뇌전증 약물을 더 포함한다.
추가적인 항뇌전증 약물의 비제한적인 예는 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 브로마이드, 칸나비디올, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인 소듐, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 메틸페노바르비탈, 메토숙시미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 및 조니사미드를 포함한다.
일부 실시형태에서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학 조성물의 제제에서 통상적으로 사용되는 하나 이상의 유기 또는 무기 담체 물질을 의도한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 및 연화제; 및/또는 조제물 첨가제 예컨대 보존제, 항산화제, 착색제, 및 감미제로서, 당분야에 충분히 공지된 방법으로 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 연화제, 보존제, 항산화제, 착색제, 및 감미제이다.
이러한 적합한 약학적으로 허용가능한 담체의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
부형제의 경우: 락토스, 수크로스, D-만니톨, D-솔비톨, 전분, 호화 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 검 아라빅, 풀룰란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미노 메타실리케이트;
윤활제의 경우: 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카;
결합제의 경우: 호화 전분, 수크로스, 젤라틴, 검 아라빅, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀룰란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈;
붕해제의 경우: 락토스, 수크로스, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분, 경질 무수 규산 및 저치환 히드록시프로필셀룰로스;
용매의 경우: 물, 생리적 염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 및 면실유;
가용화제의 경우: 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카보네이트, 소듐 시트레이트, 소듐 살리실레이트 및 소듐 아세테이트;
현탁제의 경우: 계면활성제 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 및 글리세롤 모노스테아레이트; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등; 폴리솔베이트, 및 폴리옥시에틸렌 수첨 피마자유;
등장화제의 경우: 소듐 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨, D-솔비톨 및 글루코스;
완충제의 경우: 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 및 시트레이트;
연화제의 경우: 벤질 알콜;
보존제의 경우: p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 디히드로아세트산, 및 솔브산;
항산화제의 경우: 술파이트 및 아스코르베이트;
착색제의 경우: 수성 수용성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 색소 예컨대 식용 색소 적색 제2호 및 제3호, 식용 색소 황색 제4호 및 제5호, 식용 색소 청색 제1호 및 제2호 등), 수불용성 레이크 염료 (예를 들어, 상기 언급된 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 및 천연 염료 (예를 들어, β-카로텐, 클로로필, 페릭 옥시드 레드); 및
감미제의 경우: 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 아스파탐 및 스테비아.
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온의 대사산물의 예는 하기에 표시된 화합물을 포함한다:
Figure pct00003
본 발명은 하기의 실시예를 통해서 더욱 예시되지만, 이에 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1 - 안전성 및 효능 연구
단일-상승 용량 (SRD) 최초 인간 연구, 단일-용량 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 표적 점유 연구, 다중-상승 용량 (MRD) 연구, 및 단일-용량 상대적 생체이용률 (BA) 및 식품-효과 연구를 포함하는 4개 임상 연구를 수행하였다.
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온의 약동학 (PK) 및 약력학 (PD)은 이들 연구에서 특징규명되었다.
PET 연구의 결과는 용량-의존적이고 시간-의존적이며, 24HC의 순환 수준과 상관있는 PET 점유 측정 및 혈장 24HC 농도의 용량-의존적 감소에 대한 임상 증거를 제공하였다. 표 1-1 및 1-2는 안전성 평가 결과를 나타낸다.
[표 1-1] 보고 집단(기간 30일)
Figure pct00004
[표 1-2] 중증 유해 사례
Figure pct00005
심각한 치료전 사례 또는 치료후 유해 사례는 보고되지 않았다.
이들 연구에 의한 안전성 결과는 최대 1350 mg 단일 용량까지의 용량은 건강한 남성 및 여성 대상체에서 일반적으로 안전하고 충분히 내약성이 있다는 것을 보여준다 (표 1-1 및 1-2).
추가의 안전성 및 내약성 연구가 뇌전증 뇌병증을 갖는 인간 대상체에서 보조 요법으로서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온의 안전성, 내약성, 약동학 (PK), 및 약력학 (PD)을 조사하기 위해 수행되고 있다.
연구는 계측가능한 운동 발작 (즉, 지난 3개월 동안 1개월 당 ≥2회)이 입증된, 제한없이 드라베 증후군 (DS), 레녹스-가스토 증후군 (LGS) 및 결절성 경화증 (TSC)을 포함하여, 뇌전증 뇌병증을 갖는 18세 내지 65세의 성인 대상체를 조사한다.
연구는 20명의 대상체가 등록된다. 연구는 뇌전증 뇌병증을 갖는 환자에서 위약 대비 100 mg, 200 mg 및 300 mg BID 용량의 안전성 및 내약성을 조사한다. 효능 (환자 또는 그들 간병인이 작성한 1일 발작 다이어리를 사용한 발작 계측), PK 및 24HC 수준이 또한 이 연구에서 수집된다.
스크리닝 방문시에, 사전 동의 및/또는 승낙 (적용가능한 경우)은 대상체 및/또는 대상체의 법정 대리인으로부터 수득한다. 대상체는 연구 참가 기준에 따라서 연구 적격성을 평가하기 위한 스크리닝 절차를 겪는다. 이러한 스크리닝 방문 및 후속 방문 시에, 대상체 및/또는 대상체의 간병인은 발작 다이어리를 제공받고 기저선에서 시작하여 연구 전반 동안 일일 단위 기반으로 발작 데이타를 기록하도록 지시받는다. 4주 기간 동안 수집된 발작 다이어리 데이타는 종점 분석을 위한 기저선 발작 데이타로서 사용된다. 기저선 혈장 24HC 수준의 평가를 위한 PD 혈액 샘플 수집이 또한 스크리닝 방문 시에 수행된다. 4주 기저선 기간 발작 다이어리 기록은 사전 동의서에 서명하자마자 시작할 수 있다. 4주 기저선 기간의 종료 시 및 적격성 확증 후, 대상체는 무작위 배정을 위해 파트 1의 1일에 클리닉으로 복귀한다. 대상체가 스크리닝/기저선 기간 동안 적격성 기준을 충족하지 않으면, 그 대상체는 연구를 중단한다.
연구는 2 파트로 이루어진다:
● 파트 1은 3개 기간: 스크리닝/기저선 기간 (4-6주), 적정 기간 (20일), 및 유지 기간 (10일)으로 이루어진 이중 맹검 파트에 무작위 배정된다. 300 mg BID의 표적 최종 용량은 20-일 적정 기간 이후에 도달된다.
● 파트 2는 4개 기간: 적정 기간 (10일), 유지 기간 (44일), 감량 기간 (3-6일) 및 추적관찰 기간 (30일)으로 이루어진 개방-표지 계속 파트이다.
연구의 파트 1은 발달성 및/또는 뇌전증 뇌병증을 갖는 성인 대상체에서 안전성, 내약성, PK, 및 PD를 이중 맹검 방식으로 조사하기 위해 디자인된다. 발작 빈도에 대한 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온의 효능은 탐색적 방식으로 조사된다. 4주 기저선 기간 동안 ≥1회의 양쪽성 운동 발작 (드랍 발작, 긴장성-간대성, 긴장성, 양쪽성 간대성, 무긴장성, 근간대-무긴장성, 근간대-긴장성-간대성, 양쪽성 과운동성 운동 특성을 동반한 국소 발작)이 입증된 총 20명의 성인 대상체는 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 (n=16) 또는 매칭 위약 (n=4)을 1일 2회 (BID) 경구로 이중 맹검 치료 기간 동안 30일 간 투약받도록 1일에 무작위로 배정된다. 대상체는 IP (임상시험 의약품); (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 위약)을 100 mg BID로 1일부터 10일까지 개시한다. 100 mg BID 투약을 견딜 수 없는 대상체는 이 연구에서 철수시킨다. 11일에, 대상체는 클리닉으로 복귀하고 IP 용량은 200 mg BID로 증가되며; 이 용량 수준은 11일부터 20일까지 유지되지만 200 mg BID 용량을 견딜 수 없거나, 또는 연구자의 판단을 기반으로, 그리고 적용가능할 경우 대상체의 간병인과 협의하여, 안전성 우려가 입증된 대상체에서 100 mg BID까지 감소된다. 21일에, 대상체는 클리닉으로 복귀하고, 이때의 방문 시에, 연구자는 대상체의 안전성 데이타를 재검토하고, 200 mg BID에서 300 mg BID로 용량 증가를 진행하기 전에 대상체 또는 대상체의 법정 대리인과 이익-위험 평가를 논의하며, 이 용량 수준을 21일부터 30일까지 유지시킨다. 용량은 300 mg BID 용량을 견딜 수 없거나 또는 상기 기술된 바와 같이, 안전성 우려가 입증된 대상체에서 200 mg BID까지 감소될 수 있다. 용량이 저용량 수준으로 감소된 대상체는 이중 맹검 치료 기간의 종료까지 그 용량 수준으로 유지된다.
각각의 용량 상향-적정 또는 감량 후 3일에, 대상체는 연구 약물 순응도, 동시 약물 사용, 및 AE를 모니터링하기 위해 전화 접촉한다. 용량의 임의 변화는 대상체의 클리닉 차트에 상세 기록되고 대상체의 간병인은 투약 카드에 동일하게 표시하도록 조언받는다.
1일에, PK, PD, 항뇌전증 약물, 및 선택적 PGx 혈액 샘플은 연구 약물의 오전 용량 전에 수집될 것이다. PK 및 PD 혈액 샘플은 또한 1일 오전 용량 이후 1시간, 3시간 및 5시간에 수집된다. 11일 및 21일에, PK 및 PD 혈액 샘플 (오전 용량 이전 및 대략 1시간 후), 항뇌전증 약물 혈액 샘플 (오전 용량 이전), 및 발작 다이어리 데이타가 수집된다.
파트 2 연구로 계속 진행하기를 꺼려하는 대상체는 용량 감량을 포함하여, 바로 최종 방문을 진행하고, 적절하면, 30일-추적관찰 기간을 후속한다.
파트 2 연구는 개방-표지 방식으로 뇌전증 뇌병증을 갖는 성인 대상체에서 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온의 안전성, 내약성, PK 및 PD를 조사하도록 디자인된다. 파트 1에서 이중 맹검 치료 기간을 완료한 모든 대상체는 파트 2의 개방-표지 치료 기간으로 곧바로 계속 진행할 것인지의 선택권을 갖는다. 위약을 받고 나머지는 최대 300 mg BID의 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온을 투약받은 후에 파트 2에 참가할 수 있기 때문에 연구를 맹검으로 유지하기 위해서, 모든 대상체는 파트 2의 시작 시에 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 200 mg BID에서 출발한다. 31일에, 대상체는 클리닉으로 복귀하고 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 200 mg BID를 31일부터 40일까지 투약받지만 200 mg BID 용량을 견딜수 없거나, 또는 연구자의 판단을 기반으로, 적용가능한 경우 대상체의 간병인과 협의하여, 안전성 우려가 입증된 대상체에서는 100 mg BID까지 감소될 수 있다. 100 mg BID 용량을 견딜 수 없거나, 또는 연구자의 판단을 기반으로, 대상체의 간병인과 협의하여 안전성 우려가 입증된 대상체는 이 연구를 중단한다. 41일에, 대상체는 클리닉으로 복귀하고, 이때 방문 시에, 연구자는 대상체의 안전성 데이타를 재검토하고 200 mg BID에서 300 mg BID로 용량 증가를 진행하기 전에 대상체 또는 대상체의 법정 대리인과 이익-위험 평가를 논의하고, 이 용량 수준은 용량 감량기를 위한 최종 방문까지 유지한다. 대상체의 용량은 임상 상태 (즉, 발작 증가) 및 연구자 판단을 기반으로 41일 이전에 증가시키거나 또는 감소시킬 수도 있다. 이러한 용량은 300 mg BID 용량을 견딜 수 없거나 또는 상기 기술된 바와 같이 안전성 우려가 입증된 대상체에서는 200 mg BID 까지 감소될 수 있다. 용량이 저용량 수준까지 감소된 대상체는 그 용량 수준을 용량 감량기를 위한 최종 방문까지 유지한다. 각각의 용량 상향-적정 또는 감량 이후 3일에, 대상체는 연구 약물 순응도, 동시 약물 사용, 및 유해 효과를 모니터링하기 위해 전화 접촉된다. 용량의 임의 변화는 대상체의 클리닉 차트에 상세 기록되고 대상체의 간병인은 투약 카드에 동일하게 표시하도록 조언받는다.
31일에, PK, PD, 항뇌전증 약물, 및 PGx (1일에 수집한다면) 혈액 샘플은 연구 약물의 오전 용량 이전에 수집되고 발작 데이타가 또한 수집된다. 41일에, PK, PD, 및 항뇌전증 약물 샘플은 연구 약물의 오전 용량 이전에 수집되고 발작 데이타가 또한 수집된다.
85일에, 대상체는 최종 방문을 위해 클리닉으로 복귀하고 3일 또는 6일 감량기에 접어든다. 이때 방문시에, PK, PD, 및 항뇌전증 약물 혈액 샘플은 연구 약물의 오전 용량 이전에 수집되고 발작 데이타가 또한 수집된다. 그 다음으로 대상체는 용량 감량기에 접어들고 하기 약술된 적용가능한 감량 투약 일정을 후속하도록 지시받는다:
● 유지기 동안 300 mg BID의 대상체 경우, 이 용량은 3일 (85일-87일) 동안 200 mg BID 및 후속하여 3일 (88일-90일) 동안 100 mg BID로 감량된다.
● 유지기 동안 200 mg BID의 대상체 경우, 이 용량은 3일 (85일-87일) 동안 100 mg BID로 감량된다.
● 유지기 동안 100 mg BID의 대상체 경우, 감량은 없으며 이 용량은 85일에 중단된다.
마지막 용량 직후는 91일에 추적관찰 통화 및 121일에 추적관찰 방문으로 구성된 30일 추적관찰 기간이다. 추적관찰 방문시에, 대상체는 PD 및 AED 혈액 샘플 수집을 포함한 연구 과정을 위해 클리닉으로 복귀한다.
파트 1 및 파트 2에서, 대상체는 용량전 PK, PD, 항뇌전증 약물, 및 선택적 PGx 혈액 샘플의 수집을 용이하게 하기 위해서 계획된 연구 방문 당일에 연구 약물 또는 동시 항뇌전증 약물의 오전 용량을 섭취하지 않도록 지시받는다. 연구 약물 및 동시 항뇌전증 약물의 오전 용량은 실험실 샘플이 수집된 이후 이들 연구일에 클리닉에서 투여된다.
오전 시간 동안 방문하러 올 수 없는 대상체의 경우, 그들은 평상시처럼, 그들 오전 용량을 섭취하고, 대상체가 실현가능하다면, 오후 시간 동안 연구 현장에 오도록 지시받아야 한다. 클리닉에 있는 동안, 그 현장은 가능하다면, 1시간 내지 2시간만큼 분리하여, 2회의 PK 샘플을 얻도록 시도해야 한다. 연구 약물의 마지막 용량 이후의 시간은 PK 샘플(들)의 수집 시 eCRF에 기록되어야 한다.
발작 데이타는 121일의 추적관찰 방문까지 스크리닝/기저선 기간 전반에서 각 대상체 및/또는 대상체의 간병인이 발작 다이어리에 매일 기록하고 각 방문 시 그 다이어리로부터 수집된다.
실시예 2 전임상 발작 모델 데이타
하기 실시예는 발생성 뇌전증 뇌병증 아형인, 드라베 증후군의 Scn1a의 이형접합 결실 마우스 모델 (Scn1a+/- 마우스)로부터의 데이타를 제공한다. 인간에서의 증상과 상관있는 근간대 및 전신 강직간대 발작이 관찰된다. 그러므로, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 발작에 대한 이의 잠재적 효과에 대해 Scn1a+/- 마우스에서 시험되었다. 생후 17-18일에, 마우스는 젖을 떼고 2주 동안 대조군 사료 또는 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 0.02% (w/w)를 함유하는 사료를 사용한 치료를 시작하였다. 자발적 발작이 연속적으로 모니터링되었다. 대조군에 대한 연구 기간 동안 무발작 비율은 23.9%였다. 대조적으로, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온으로 처치된 그룹에 대한 연구 기간 동안 무발작 비율은 91.7%였다. 이들 결과는 뇌전증 뇌병증을 치료하기 위한 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온의 사용을 뒷받침한다.
실시예 3 드라베 증후군 및 레녹스 가스토 증후군을 갖는 소아 환자 (≥2세 및 ≤17세 연령)에서의 연구
이것은 스크리닝 (이력 정보 기반) 직전 3개월 동안 1개월 당 ≥3회 경련 또는 ≥4회 드랍 발작 및 전향적 기저선 기간 (발작 다이어리 기록 기반) 동안 최소 4주간 ≥3회 경련성 발작 또는 ≥4회 드랍 발작이 입증된 드라베 증후군 및 레녹스 가스토 증후군을 갖는 소아 환자 (≥2세 및 ≤17세 연령)에서의 다센터, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약-대조, 병행군의 연구이다. 경련성 발작은 전신 강직간대, 인식 손상을 동반한 국소 내지 양쪽성 긴장성-간대성, 편측-간대성 및 자발적 양쪽성 간대성 (전신 간대성) 발작을 포함한다. 드랍 발작은 발작 또는 경련 시점에 환자의 자세에 따라서, 전신, 몸통 또는 머리가, 쓰러짐, 부상이 초래되거나, 의자로 푹 쓰러지거나, 또는 표면에 머리를 부딪치거나, 또는 쓰러짐 또는 부상을 초래할 수 있었던 것에 관여되는 것으로서 정의된다. 드랍을 야기하는 발작의 예는 제한없이 무긴장성, 간대성, 및 긴장성 발작을 포함한다.
대략 126명 환자가 112명의 평가가능한 환자를 보장하도록 무작위 배정될 것이다. 무작위 배정은 2개 범주: 경련성 발작이 존재하는 드라베 증후군 환자 및 드랍 발작이 있는 레녹스 가스토 증후군 (LGS) 환자로 계층화될 것이다. 계층화는 각 계층 내 치료의 균형을 보장하도록 수행될 것이다.
연구는 연령 기반의 단계적 등록으로 시작될 것이다. ≥9세의 환자는 안전성의 평가를 위해, 연구의 등록 시작 전에, 첫번째로 등록될 것이다. 독립적 데이타 모니터링 위원회 (independent Data Monitoring Committee) (iDMC)는 <9세 환자에게 치료를 권고하기 전에, 치료가 완료된 ≥9세의 처음 20명 환자의 유해 사례 (AE) 프로파일을 재검토할 것이다.
이 연구는 2개 주요 기간으로 이루어진다:
● 4주 내지 6주 스크리닝/기저선 기간
● 14주 치료 기간
- 2주 적정 기간
- 12주 유지 기간
치료 기간은 적정 기간 및 유지 기간으로 이루어진다.
평균 ≥3회 경련을 가진 드라베 증후군 환자 또는 스크리닝 (이력 정보 기반) 직전 3개월 동안 1개월 당 평균 ≥4회 드랍 발작 및 기저선 기간 (발작 다이어리 기록 기반) 동안 최소 4주 간 ≥3회 경련 또는 ≥4회 드랍 발작을 가진 LGS 환자가 이 연구 참가에 적격할 것이다.
참가 기준을 충족하는 환자는 14주 치료 기간 (2주 적정 기간 및 12주 유지 기간) 동안 (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 매칭 위약을 사용한 이중 맹검 치료에 1:1 비율로 무작위 배정될 것이다.
제제 실시예
(4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온의 경우, 제제 (필름 코팅정)는 하기 설명에 따라서 제조되었다 (표 2).
Figure pct00006
1) 이들 구성요소는 OPADRY (등록 상표) Red 03F45081 및 OPADRY (등록 상표) Yellow 03F42240 (사전혼합된 코팅 재료)의 성분임.
산업적 이용가능성
본 발명에 따라서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증을 치료하는 효율적인 방법이 제공될 수 있다.
본 출원은 미국에서 2017년 8월 31일 출원된 미국 가출원 제62/553,070호를 기반으로 하고, 이의 내용은 전체로 본 명세서에 편입된다.

Claims (27)

  1. (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌전증 뇌병증의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 뇌전증 뇌병증의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군, 조기 근간대 뇌병증, 란다우-클레프너 증후군 이외의 서파 수면 동안 지속적 극파를 동반한 뇌전증, 이동성 국소 발작을 동반한 영아 뇌전증, 시상하부성 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 두세 증후군, 비진행성 뇌병증 동반 간대성근경련 상태, 오타하라 증후군 또는 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 웨스트 증후군, 글리신 뇌병증, 15q 염색체 중복 증후군 및 결절성 경화증, 및 CHD2, 사이클린-의존적 키나제-유사 5, SCN1A, SCN2A, SCN8A, ARX, KCNA1, KCNA2, KCNT1, KCNQ2, HCN1, PCDH19, GRIN1, GRIN2A 및 GRIN2B의 돌연변이와 연관된 발작의 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 뇌전증 뇌병증은 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 결절성 경화증, 및 CHD2, 사이클린-의존적 키나제-유사 5, SCN1A, SCN2A, SCN8A, ARX, KCNA1, KCNA2, KCNT1, KCNQ2, HCN1, PCDH19, GRIN1, GRIN2A 및 GRIN2B의 돌연변이와 연관된 발작의 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계는 (i) 포유동물에서 발작 빈도의 감소 및/또는 (ii) 포유동물에서 혈장 24HC 수준의 감소를 야기시키는 것인 치료 방법.
  5. 제1항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 경구로 투여되는 것인 치료 방법.
  6. 제1항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 단일 단위 용량으로서 투여되는 것인 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단일 단위 용량은 적어도 약 0.8 mg/kg인 치료 방법.
  8. 제6항에 있어서, 단일 단위 용량은 약 2 mg/kg 내지 약 12 mg/kg인 치료 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단일 단위 용량은 약 0.8 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.33 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 10 mg/kg, 및 약 12 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  10. 제1항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 또는 1일 1회 투약의 용량 용법에 따라 투여되는 것인 치료 방법.
  11. 제1항에 있어서, 포유동물은 인간인 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 인간은 성인, 청소년, 소아, 또는 영아인 치료 방법.
  13. 제11항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 단일 단위 용량으로서 투여되는 것인 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단일 단위 용량은 약 1350 mg 미만인 치료 방법.
  15. 제13항에 있어서, 단일 단위 용량은 약 50 mg 내지 약 800 mg인 치료 방법.
  16. 제13항에 있어서, 단일 단위 용량은 약 100 mg 내지 약 800 mg인 치료 방법.
  17. 제13항에 있어서, 단일 단위 용량은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg 및 약 800 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  18. 제11항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량은 1일 2회 투여되는 것인 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 약 100 mg 내지 약 800 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인 치료 방법.
  20. 제18항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 약 50 mg 1일 2회, 약 100 mg 1일 2회, 약 200 mg 1일 2회, 약 300 mg 1일 2회 및 약 400 mg 1일 2회로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량 용법에 따라 투여되는 것인 치료 방법.
  21. 제18항에 있어서, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온은 약 400 mg 1일 2회의 용량 용법에 따라 투여되는 것인 치료 방법.
  22. 제1항에 있어서, 추가적인 항뇌전증 약물의 유효량을 포함하는 추가 조성물을 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 추가적인 항뇌전증 약물은 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 브로마이드, 칸나비디올, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인 소듐, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 메틸페노바르비탈, 메토숙시미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 펜플루라민, 비가바트린, 및 조니사미드의 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  24. 제1항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 추가적인 항뇌전증 약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 추가적인 항뇌전증 약물은 아세타졸라미드, 브리바라세탐, 브로마이드, 칸나비디올, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인 소듐, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 로라제팜, 메페니토인, 메틸페노바르비탈, 메토숙시미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 및 조니사미드의 군으로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  26. 뇌전증 뇌병증의 치료를 위한, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  27. 뇌전증 뇌병증의 치료에서 사용을 위한, (4-벤질-4-히드록시피페리딘-1-일)(2,4'-비피리딘-3-일)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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