KR20200026118A - 헬리코박터 파일로리 제균용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 헬리코박터 파이로리(helicobacter pylori) 제균을 위한 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 위 내 pH를 일정 수준 이상으로 일정 시간 이상 길게 유지함으로써 아목시실린 및 클라리스로마이신의 작용을 극대화 헬리코박터 파이로리(helicobacter pylori) 제균에 우수한 효과를 나타낸다.
Description
본 발명은 헬리코박터 파일로리(helicobacter pylori) 제균을 위한 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
헬리코박터 파일로리 (Helicobactor Pylori; H.P 균, H.Pylori)는 위염, 궤양 등의 여러 위장질환의 발병에 관여하는 균으로서 사람의 건강을 매우 해치고 있다.
헬리코박터 파일로리는 사람의 위점막에 생식한다. 헬리코박터 파일로리는 위염, 위궤양, 십이지장 궤양의 원인균이고, 또한 위 MALT 림프종, 위축성 위염, 위 과형성 폴립 등의 질환과 관련이 있다고 알려져 있다. 헬리코박터 파일로리가 일단 위점막에 정착하면, 감염에 대한 면역응답이 강함에도 불구하고, 제균되지 않고 위 내에서 계속 생식한다. 또한, 위 내는 염산에 의해 pH가 매우 낮게 유지되기 때문에 많은 항생 물질이 불활성화된다.
현재, 헬리코박터 파일로리의 제균에는 항생물질(아목시실린(amoxicillin), 클라리스로마이신(clarithromycin))과 프로톤 펌프 저해제를 조합한 3 투여제 병용요법이 일부 사용되는 것으로 알려져 있다. 그러나, 항생물질에 대한 내성균의 출현으로 인해, 이 방법으로 완전히 제균하는 것은 어려워지고 있다.
예컨대, 전 세계적으로 헬리코박터 파일로리의 제균 성공률은 최근 80% 이하로 감소되고 있으며 일부 나라에서는 70% 이하로 감소되었다. 우리나라에서도 2011년에서 2015년까지 최근 5년 동안 연구들을 보면 제균율이 intention-to-treat (ITT) 분석에서 70.7% (58.7∼80.0%), per-protocol (PP) 분석에서 76.2% (64.5∼87.5%)로 감소되었다. 이와 같은 제균율 감소요인 중 하나가 치료약제로 사용되는 항생제에 대한 헬리코박터 파일로리의 내성 증가이며, 특히 클라리스로마이신에 대한 내성 증가는 표준 삼제요법에서 치료 실패의 중요한 원인이 된다. 이 때문에, 새로운 항생물질(메트로니다졸, 레보플록산)을 사용한 2차, 3차 제균법 등을 이용하고 있으나, 이들 제균 방법은 인체에 유용한 장내세균의 작용에도 영향을 주기 때문에, 설사 등의 부작용을 동반한다는 문제가 있어서 그 사용 역시 매우 제한적이다.
위 살핀 바와 같이, 항생 물질의 장기간 투여에 있어서는 내성균의 증가라는 매우 중대한 문제가 우려되고 있다. 특히 클라리스로마이신 내성균의 빈도가 급증하는 경향을 보이고 있으며, 내성균 감염예에서는, 제균율이 현저히 저하되고, 제균 실패 후에 클라리스로마이신 내성 획득이 생기는 것이 보고되어 있다. 즉, 안이하게 불충분한 제균 치료가 행해지는 것이 내성균 출현을 증가시키는 것으로 생각되고 있기 때문에 제균 치료에 충분한 최적의 환경을 제공하는 것이 매우 중요하다.
제균 치료에서 다른 중요한 요소는 항생제의 작용을 최적화하기 위해 위 내의 pH를 최소 5 이상으로 유지하는 것이다. 제균 치료에 성공적이었던 환자들에서 24시간 위 내 pH가 5.0∼7.6이었고 실패하였던 경우에는 pH가 2.2∼6.2이었다는 보고는 위 내 pH를 높게 유지시키는 것이 제균 치료를 성공하기 위해 중요한 조건임을 보여준다.
즉, 적절한 시간동안 위산의 분비를 억제하여 항생제 고유의 pKa 값에 가깝게 pH를 높여 항생제 안정성을 증가시키고 헬리코박터 파일로리에 대한 항생제 최소 억제농도를 감소시킬 수 있는 약제의 개발 및 이용이 필요한 실정이다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 헬리코박터 파일로리의 제균에 적합한 조성물을 개발하기 위해 부단히 노력한 결과, 특정 벤즈이미다졸 유도체 화합물이 위의 pH 상승에 우수한 효과를 보이며 아목시실린(amoxicillin) 및 클라리스로마이신(clarithromycin)과 함께 사용되어 헬리코박터 파일로리의 제균에 현저한 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 헬리코박터 파일로리의 제균방법을 제공한다.
본 발명은 헬리코박터 파일로리 제균용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 헬리코박터 파일로리 제균용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 "4-(5,7-디플루오로크로만-4-일옥시)-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복사미드(4-(5,7-difluorochroman-4-yloxy)-N,N,2-trimethyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide)"이라 명명되기도 한다.
상기 화합물은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조되거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법(국제공개특허 WO2007/072146)에 따라 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물, 수화물 및 입체이성질체도 모두 본 발명의 범주 내로 포함한다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 10 내지 500 mg의 양으로 포함할 수 있으며, 구체적으로 30 mg 내지 200 mg의 양으로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 100 내지 200 mg의 양으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
아목시실린은 "(2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸]아미노}-3,3-디메틸-7-옥소 -4-티아-1-아자비시클로 [3.2.0]헵탄 -2-카복실릭 산"으로 명명되며, 하기 화학식 3의 구조를 가진다.
[화학식 3]
상기 화합물은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조되거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 따라 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물 및 수화물도 모두 본 발명의 범주 내로 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 아목시실린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 100 mg 내지 4 g의 양으로 포함할 수 있으며, 구체적으로 500 mg 내지 2.5 g의 양으로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로, 1 g 내지 2 g의 양으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
클라리스로마이신은 "(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시-14-에틸-12,13-디히드록시-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-히드록시-4-메톡시-4,6-디메틸옥산-2-일]옥시-7-메톡시-3,5,7,9,11,13-헥사메틸-옥사시클로테트라데칸-2,10-디온"으로 명명되며, 하기 화학식 4의 구조를 가진다.
[화학식 4]
상기 화합물은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조되거나, 통상의 기술자가 공지의 합성방법에 따라 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는, 동일한 효능을 나타내는 용매화물 및 수화물도 모두 본 발명의 범주 내로 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 클라리스로마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 50 mg 내지 3 g의 양으로 포함할 수 있으며, 구체적으로 100 mg 내지 1 g의 양으로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 500 mg 내지 1 g의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 무기산 또는 유기산 또는 염기와 형성된 염을 의미한다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 사용할 수 있다.
"헬리코박터 파일로리"는 인체의 위점막에서 증식하는 만성위염, 위, 십이지장 궤양, 위암 등의 원인균으로 규명되어 있는 균이다. 이는 몇 개의 편모를 가진 그람음성 간균으로 위 점막층의 표층이나 점액 내에 증식한다. 헬리코박터 파일로리는 운동성이 있는 나선형 그람음성 간균으로 위점막의 점액질층에서 서식하며, 유레아제라는 효소를 가지고 있어 요소(urea)를 분해함으로써 생성되는 암모니아로 위의 강산성인 환경을 중화시켜 생존하고 있다.
"헬리코박터 파일로리"는 최근 다양한 항생제들에 대하여 내성을 가진다고 알려져 있다. 예컨대, 내성 균주들에 대해서는 MIC (minimum inhibitory concentration)값을 통해 정의될 수 있다. MIC는 항생물질 등 약제가 세균의 발육을 저지하는데 필요한 최소 농도를 의미한다.
구체적으로, 아목시실린에 대하여 0.03 μg/ml 이상, 바람직하게는 0.5 μg/ml 이상의 MIC 값을 가지는 균주를 아목시실린 내성 균주로 정의할 수 있다.
구체적으로, 클라리스로마이신에 대하여 1 μg/ml 이상, 바람직하게는 1.5 μg/ml 이상의 MIC 값을 가지는 균주를 클라리스로마이신 내성 균주로 정의할 수 있다.
항생제 내성 헬리코박터 파일로리는 항생제 약물을 지속적으로 사용하거나 헬리코박터 파일로리 자체의 변이로 인하여 항생제에 대한 저항성을 나타내는 헬리코박터 파일로리를 의미한다.
본 발명에서 "제균"이란 미생물을 존재하고 있는 장소로부터 제거 또는 이의 증식, 발육을 저지하는 것을 모두 포함한다. 본 발명에서 헬리코박터 파일로리의 제균은 위에 존재하는 헬리코박터 파일로리의 제거 또는 이의 증식, 발육을 저지하는 것을 모두 포함한다.
본 발명의 조성물은 항생제 내성 헬리코박터 파일로리에 대하여도 우수한 제균 효과를 나타내어 내성 균주들의 제균에도 효과적으로 사용된다.
본 발명에서 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 인해 헬리코박터 파일로리의 성장을 사전에 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 포함하며, "치료"는 본 발명의 조성물에 의해 헬리코박터 파일로리를 제균하는 모든 행위를 포함하며, 이에 따라 헬리코박터 파일로리가 원인균으로 발병되는 만성위염, 위, 십이지장 궤양, 위암 등의 질환을 호전시키거나 이롭게 변경될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 칼륨 경쟁적 위산 분비 억제제(Potassium-competitive acid blocker, P-CAB)로서 작용하여 위 내 pH를 5 이상, 구체적으로 5.5 이상, 보다 구체적으로 6.0 이상을 유지함으로써 항생제인 아목시실린 및 클라리스로마이신의 pKa 값에 가깝게 pH를 유지하여 항생제의 안정성을 증진시키고 항생제의 최소 억제 농도를 크게 감소시킨다. 또한, 긴 반감기를 가짐으로써 일정 시간 이상 위 내 pH를 상승시킴으로써 아목시실린 및 클라리스로마이신의 제균 효과를 극대화 시킨다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 아목시실린 및 클라리스로마이신과 병용 투여 시, 화학식 1로 표시되는 화합물과 클라리스로마이신의 Cmax (maximum serum concentration) 및 AUC (area under the curve)가 증가하였으며, 3제 병용투여시 약물의 생체이용률이 증가함을 확인하였다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 항생제 내성 헬리코박터 파일로리에 대하여도 우수한 제균 효과를 나타내어 내성 균주들의 제균에도 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 일정 수준 이상으로 pH를 유지하는 효과가 오랫동안 지속됨으로써 약물의 복용편의성 또한 현저히 높다는 장점이 있다.
구체적으로, 본 발명의 약제학적 조성물에서 화학식 1로 표시되는 화합물은 투여 후 24시간까지의 시간(24시간) 동안 pH>5, 구체적으로 pH>5.5, 보다 구체적으로 pH>6.0의 위 내 pH가 유지되는 시간의 비율이 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상으로서, 오랜 기간 동안 pH 값을 높은 상태로 유지시켜 아목시실린 및 클라리스로마이신의 제균 효과를 극대화 시킨다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서 화학식 1로 표시되는 화합물은 투여 후부터 3시간 이내, 구체적으로 2.5 시간 이내, 보다 구체적으로 2시간 이내에 위 내 pH를 5 이상, 5.5 이상 6.0 이상으로 증가시켜 빠르게 아목시실린 및 클라리스로마이신의 제균 효과를 극대화 시킨다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은, 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 각각이 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하여 제형화될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 둘 이상이 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하여 제형화 될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다 함께 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하여 하나의 제형으로 제형화 될 수 있다.
본 발명에서, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 포함한다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 전분, 유당, 만니톨 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 필요한 경우 항산화제, 및/또는 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제제화되는 경우 제제 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 50.0 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제제화되는 경우 제제 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 50.0 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제제화되는 경우 제제 총 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 50.0 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 의심 대상체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 구체적으로, 경구 투여 방식으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 이들 각각이 별도로 제형화되어 투여될 수 있고 하나의 제형으로 제형화되어 투여될 수도 있다.
본 발명에서 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 빈도는 연령, 체중 및 성별, 중증도 및 투여 용량을 포함하는, 여러 가지 인자들에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 2일 1회 또는 3일 1회, 4일 1회, 5일 1회, 6일 1회, 또는 1주에 1회일 수 있다. 구체적으로, 1일 1회 또는 1일 2회이며, 이러한 투여 빈도 내에서 위 내 pH를 일정 수준 이상으로 일정 시간 이상 길게 유지함으로써 아목시실린 및 클라리스로마이신의 pKa 값에 가깝게 pH를 유지하여 항생제의 안정성을 증진시키고 항생제의 최소 억제 농도를 크게 감소시켜 아목시실린 및 클라리스로마이신의 제균 효과를 극대화 시킨다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 헬리코박터 파일로리 보균 대상체에 투여될 수 있으며, 상기 헬리코박터 파일로리는 항생제 내성일 수 있고 구체적으로, 아목시실린(amoxicillin) 또는 클라리스로마이신(clarithromycin)에 대해 내성일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 헬리코박터 파일로리의 제균 방법을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 헬리코박터 파일로리의 제균을 위해 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 단독으로 투여될 수 있고, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 대상체는 헬리코박터 파일로리의 제균이 필요한, 특히 만성위염, 위, 십이지장 궤양, 위암 등의 원인으로 헬리코박터 파일로리가 의심되는 대상체면 특별히 한정되지 않고, 어떤 대상체이든 적용 가능하다. 구체적으로, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물 및 인간을 포함한 모든 동물을 포함하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 의심 대상체에 투여함으로써, 대상체를 효율적으로 치료할 수 있다.
본 발명은 헬리코박터 파일로리 제균용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 헬리코박터 파일로리 제균용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 헬리코박터 파일로리 제균용도를 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균용 조합물을 제공한다.
본 발명에서 조합물은, 2가지 이상의 제제들 사이에서의 임의의 연합을 지칭한다. 조합물은 2가지 이상의 분리된 제제들일 수 있고, 이들의 혼합물 또는 이의 임의의 변형일 수 있다. 즉, 각각 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있다.
이러한 조합물은 키트의 형태로 구성될 수 있다. 키트는 각각 별개의 제제를 포함하며, 선택적으로는 기타 요소들, 예컨대 추가적인 시약 또는 사용설명서 등을 포함할 수 있다.
즉, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균용 조합물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 조성물에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 조합물, 키트, 치료 방법 및 용도에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 위 내 pH를 일정 수준 이상으로 일정 시간 이상 길게 유지함으로써 아목시실린 및 클라리스로마이신의 pKa 값에 가깝게 pH를 유지하여 항생제의 안정성을 증진시키고 항생제의 최소 억제 농도를 크게 감소시켜 아목시실린 및 클라리스로마이신의 제균 효과를 극대화 시킨다. 또한 항생제 내성 헬리코박터 파일로리에 대하여도 우수한 제균 효과를 나타내어 내성 균주들의 제균에도 효과적으로 사용될 수 있고, 일정 수준 이상으로 pH를 유지하는 효과가 오랫동안 지속됨으로써 약물의 복용편의성 또한 현저히 높다는 장점이 있다. 더욱이 기존의 병용 요법들과 달리 식전, 식후 상관없이 식이 요법을 고려하지 않고 이용 가능하다는 점에서 장점을 가진다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물; 및 대조군으로서의 판토프라졸, 아목시실린 및 클라리스로마이신을 개체 내 투여 후, 1일차의 개체의 위 내 pH 변화와 pH 6 이상의 시간 비율을 나타낸 도이다(좌측 원은 테고프라잔 50 mg, 가운데 원은 Tegoprazan 100 mg, 우측 원은 Pantoprazole 40 mg의 결과를 의미함).
도 2는 본 발명에 따른 조성물; 및 대조군으로서의 판토프라졸, 아목시실린 및 클라리스로마이신을 개체 내 투여 후, 7일차의 개체의 위 내 pH 변화와 pH 6 이상의 시간 비율을 나타낸 도이다(좌측 원은 Tegoprazan 50 mg, 가운데 원은 Tegoprazan 100 mg, 우측 원은 Pantoprazole 40 mg의 결과를 의미함).
도 2는 본 발명에 따른 조성물; 및 대조군으로서의 판토프라졸, 아목시실린 및 클라리스로마이신을 개체 내 투여 후, 7일차의 개체의 위 내 pH 변화와 pH 6 이상의 시간 비율을 나타낸 도이다(좌측 원은 Tegoprazan 50 mg, 가운데 원은 Tegoprazan 100 mg, 우측 원은 Pantoprazole 40 mg의 결과를 의미함).
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예
1: CJ-12420(
Tegoprazan
)
50 mg
, 아목시실린 및
클라리스로마이신
(1) CJ-12420(
Tegoprazan
)
50 mg
함유 정제
50 mg 의 CJ-12420을 제조하기 위하여 아래 절차에 의해 제제를 제조하였다. 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 50 mg을 주성분으로 함유하도록 제형을 제조하였다. 상기 주성분에 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하며, 충전제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 99%(만니톨:50 mg, 미결정셀룰로오스 80 mg)의 비율로 함유되어있으며, 붕해제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 20% (크로스카멜로오스나트륨 10 mg) 범위 내에서 사용하여 제조하였다.
이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 및 정제수를 포함하는 결합액을 가하여 과립화시키며, 결합제의 함량은 활성성분의 중량부에 대하여 4 내지 40%(히드록시프로필셀룰로오스 6 mg)범위 내에서 사용하여 제조하였다.
과립물의 건조공정을 진행한 후에 정립을 진행하며, 정립물과 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 과립에 첨가하고 혼합하였다.
희석제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10% (콜로이드성이산화규소 2 mg)범위 내에서 사용하며, 활택제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여 1 내지 10% (스테아르산마그네슘 2 mg)범위 내에서 사용하며, 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다.
상기 정제를 필름코팅제제로 도포하였다. 코팅은 최종제형의 중량부에 대해 2 내지 6% 중량비(6 mg)로 구성하여 제조하였다.
(2) 아목시실린 또는
클라리스로마이신
정제
아목시실린은 ㈜유한양행의 키목신캅셀®을 1000 mg으로 사용하였고, 클라리스로마이신은 한국애보트㈜의 클래리시드필름코팅정®을 500 mg으로 사용하였다.
실시예
2: CJ-12420(
Tegoprazan
) 100mg, 아목시실린 및
클라리스로마이신
(1) CJ-12420(
Tegoprazan
)
100 mg
함유 정제
100 mg 의 CJ-12420을 제조하기 위하여 아래 절차에 의해 제제를 제조하였다. 4-[(5,7-다이플루오로-3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일)옥시]-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아마이드 100 mg을 주성분으로 함유하도록 제형을 제조하였다. 상기 주성분에 만니톨, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하며, 충전제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 99%(만니톨:100 mg, 미결정셀룰로오스 160 mg)의 비율로 함유되어있으며, 붕해제의 비율은 최종제형의 중량부에 대해 1 내지 20% (크로스카멜로오스나트륨 20 mg)범위 내에서 사용하여 제조하였다.
이 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스 및 정제수를 포함하는 결합액을 가하여 과립화시키며, 결합제의 함량은 활성성분의 중량부에 대하여 4 내지 40%(히드록시프로필셀룰로오스 12 mg)범위 내에서 사용하여 제조하였다.
과립물의 건조공정을 진행한 후에 정립을 진행하며, 정립물과 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 과립에 첨가하고 혼합하였다.
희석제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10% (콜로이드성이산화규소 4 mg)범위 내에서 사용하며, 활택제의 비율은 최종제형의 중량부에 대하여, 1 내지 10% (스테아르산마그네슘 4 mg)범위 내에서 사용하며, 생성된 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다.
상기 정제를 필름코팅제제로 도포하였다. 코팅은 최종제형의 중량부에 대해 2 내지 6% 중량비(12 mg)로 구성하여 제조하였다.
(2) 아목시실린 또는
클라리스로마이신
정제
아목시실린은 ㈜유한양행의 키목신캅셀®을 1000 mg으로 사용하였고, 클라리스로마이신은 한국애보트㈜의 클래리시드필름코팅정®을 500 mg으로 사용하였다.
비교예
1:
판토프라졸
(
pantoprazole
), 아목시실린 및
클라리스로마이신
판토프라졸은 다케다 제약의 판토록정®을 40 mg으로 사용하였고, 아목시실린은 ㈜유한양행의 키목신캅셀®을 1000 mg으로 사용하였고, 클라리스로마이신은 한국애보트㈜의 클래리시드필름코팅정®을 500 mg으로 사용하였다.
비교예
2:
란소프라졸
(
lansoprozol
), 아목시실린 및
클라리스로마이신
란소프라졸은 제일약품의 란스톱캡슐®을 30 mg으로 사용하였고, 아목시실린은 ㈜유한양행의 키목신캅셀®을 1000 mg으로 사용하였으며, 클라리스로마이신은 한국애보트㈜의 클래리시드필름코팅정®을 500 mg으로 사용하였다.
실시예 3
: 임상 시험 1
1. 피험자 선정
(1)
코호트
(Cohort) 1
테고프라잔과 아목시실린/클라리스로마이신의 단독 및 병용 반복 투여 시 약동학적 상호작용을 평가하기 위해 공개(Open-label), 무작위 배정(Randomized), 반복 투여 설계로 진행하였다. 시험 참여에 적합하다고 판단된 대상자들 총 24명을 각각 두 개의 투여 순서군 중 한 개의 순서군에 1:1 로 무작위 배정하였고 무작위배정 순서군에 따라 각 시기에 정해진 임상시험 의약품을 투여하고, 정해진 임상시험을 수행하였다. 각 약물의 반감기를 고려하여 각 시기 사이에 14일간의 휴약기를 두었다.
(2)
코호트
2
본 발명의 헬리코박터 파일로리 제균 효과를 확인하기 위하여, 무작위 배정(Randomized), 공개(Open-label), 활성대조군(active-controlled), 평행(parallel), 반복 투여(multiple-dose)로 임상시험을 설계하였다. 총 221명의 환자를 스크리닝하여 36명의 환자를 등록하여 34명의 임상 완료 결과를 얻었다.
구체적으로 위 36명의 환자들을 하기 표 1과 같이 3개의 환자군(T1, T2 및 R)으로 나누어서 임상시험을 수행하였다.
|
T1
(N=12) |
CJ-12420 50 mg + 아목시실린 1000 mg/클라리스로마이신 500 mg 1일 2회 7일간 반복투여 |
|
T2
(N=12) |
CJ-12420 100 mg + 아목시실린 1000 mg/클라리스로마이신 500 mg 1일 2회 7일간 반복투여 |
|
R
(N=12) |
판토프라졸 40 mg + 아목시실린 1000 mg/클라리스로마이신 500 mg 1일 2회 7일간 반복투여 |
참여 기준(Inclusion Criteria)
시험대상자는 다른 규정이 없는 한, 본 임상시험에 참여하려면 다음의 모든 선정기준을 만족하도록 하였다.
1) 스크리닝 검사 당시 연령이 만 19세 이상 45세 이하인 건강한 성인
2) 선천성 또는 만성질환이 없고, 진찰 결과 병적 증상 또는 소견이 없는 자
3) 체질량지수 (BMI)가 18.5 kg/m2 이상 28.0 kg/m2 이하인 자
4) 시험자가 임상시험용 의약품의 특성에 따라 설정, 실시한 건강검진(문진，활력징후，12-lead ECG, 신체검사, 진단검사 등)을 통하여 대상자로 적합하다고 판단된 자
5) 본 임상시험의 참가에 앞서 시험의 목적, 내용, 임상시험용 의약품의 특성 등에 대하여 충분히 설명을 듣고 임상시험 전 과정 참여에 자발적으로 동의한 자
6) 13C urea breath test 양성인 자
배제 기준(Exclusion Criteria)
다음의 기준 중 어느 하나라도 해당하는 경우 본 임상시험에서 제외하였다.
1) 병력
a) 시험자가 판단하여 임상적으로 유의한 간, 신장, 소화기계, 호흡기계, 근골격계, 내분비계, 신경정신계, 혈액·종양계, 비뇨기계, 심부정맥을 비롯한 심혈관계 등에 해당하는 질환이나 과거력이 있는 자
b) 시험자가 판단하여 약물의 흡수에 영향을 줄 수 있는 위장관계질환(예: 위염，위경련，위식도역류질환，크론씨병，궤양 등)이나 복부 수술 (단, 단순 충수돌기염 수술 또는 탈장수술은 제외)의 과거력이 있는 자
c) 과거 H. pylori 제균 실패 경험이 있는 자
2) 진단검사 및 심전도
a) AST 또는 ALT 치가 정상범위 상한치의 1.25 배 이상인 경우
b) Total bilirubin 치가 정상범위 상한치의 1.5 배 이상인 경우
c) CKD-EPI 공식으로 산줄된 eGFR 이 80 mL/min 미만인 경우
d) 심전도 검사결과 임상적으로 유의한 이상이 있는 자
3) 알러지 및 약물남용
a) 이 임상시험용 의약품, 임상시험용 의약품에 포함된 성분(페니실린계, 세댐계, 마크로라이드계 항생물질 및 판토프라졸, 벤즈이미다졸류) 및 기타 다른 약물(아스피린, 항생제 등)에 대한 과민반응의 기왕력이 있는 자
b) 약물남용 과거력이 있거나, 약물 스크리닝 검사결과 양성을 보이는 자
4) 병용금지 약물/식이
a) 임상시험용 의약품 첫 투약일로부터 28일 이내에 임상시험용 의약품의 흡수, 분포, 대사, 제거에 영향을 줄 수 있는 약물(한약포함) 또는 비정상적인 식이 (예: 1L 이상의 자몽 쥬스, 대량의 마늘, 브로콜리, 케일 등의 섭취)를 해온 자
b) 임상시험용 의약품 첫 투약일로부터 10일 이내에 전문의약품 (ETC)이나 어떠한 일반의약품 (OTC) 또는 비타민제제 등을 복용한 자
c) 임상시험용 의약품 첫 투약일로부터 3개월 이내에 다른 임상시험에 참여하여 타 임상시험용 의약품을 투여받은 자(단, 임상시험용 의약품을 복용하지 않은 경우는 가능)
5) 헌혈 및 수혈
a) 임상시험용 의약품 첫 투약일로부터 60일 이내에 전혈을 공여한 자
b) 임상시험용 의약품 첫 투약일로부터 30일 이내에 성분헌혈 및 수혈을 받은 자
6) 임부 및 피임
a) 임부, 임신반응 검사 양성 또는 수유하는 여성
b) 스크리닝일로부터 마지막 임상시험용 의약품 투여일 이후 30일까지 본인 또는 배우자, 파트너가 의학적으로 인정되는 적절한 이중피임법 또는 의학적으로 받아들일 수 있는 피임법(임신 실패율이 증명된 자궁 내 장치, 물리적 차단 피임법과 살정제 동시 사용, 정관절제술, 난관절제술/결찰술, 자궁적출술 등)을 할 수 없는 자
7) 기타
a) 평균 알코올 섭취량이 30 g/일 초과하는 자 또는 알코올 검사상 양성인 자
b) 평균 흡연량이 10 개피/일을 초과하는 자
c) 카페인 섭취량이 400 mg/일을 초과하는 자
d) 시험자가 임상시험 참여에 부적합하다고 판단한 임상적으로 유의한 소견이 있는 자
2. 임상 시험 방법
(1)
코호트
1
총 24명의 대상자를 제1 순서군 및 제2 순서군으로 분리하였다. 제1 순서군(12명)은 1기에 테고프라잔 100 mg을 1일 2회 4일간 반복투여하였고, 약동학 임상시험 당일인 5일째에 1일 1회 투여하였다. 14일의 휴약기 후 제2기에 아목시실린 1000 mg과 클라리스로마이신 500 mg을 1일 2회 4일간 반복투여 후 5일째에 1일 1회 투여하였다. 그리고 다시 14일의 휴약기 후 제3기에 테고프라잔 100 mg, 아목시실린 1000 mg 및 클라리스로마이신 500 mg을 1일 2회 6일간 반복투여 후 7일째에 1일 1회 투여하였다. 마지막 투여 후 제1기에는 72시간까지 17회, 제2기에는 48시간까지 14회 제3기에는 120시간까지 19회 약동학적 채혈을 수행하였다.
제 2순서군(12명) 에서는 제1기와 제2의 투약을 제1 순서군과 반대의 순서로 제3기에는 동일한 순서로 임상시험을 수행하고 제1 순서군과 동일하게 약동학적 채혈을 수행하였다.
(2)
코호트
2
CJ-12420 50 mg, 100 mg과 아목시실린/클라리스로마이신의 병용 반복 투여 시와 판토프라졸 40 mg, 아목시실린/클라리스로마이신의 병용 반복투여 시의 위 내 pH 변화 및 제균율 평가를 위한 연구를 위해 임상시험용 의약품 첫 용량 투여 전 (D-28 - D-2) 스크리닝을 통해 선정기준 및 제외기준을 만족하는 총 36명 (T1 -12 명，T2-12명，R-12 명)의 대상자가 참여하였다.
T1 군은 CJ-12420 50 mg, 아목시실린 1000 mg/클라리스로마이신 500 mg 1일 2회, 7일간 반복투여하였고， T2 군은 CJ-12420 100 mg, 아목시실린 1000 mg/클라리스로마이신 500 mg을 1일 2회 7일간 반복투여하였으며, R군은 판토프라졸 40 mg, 아목시실린 1000 mg/클라리스로마이신 500 mg 1일 2 회, 7일간 반복 투여하였다. 모든 대상자에서 Day-1 에 24시간 동안 기저치 위 내 pH 를 측정하였고, 반복투약 1일째 (Day 1)와 7일째 (Day 7)에도 24시간 동안 위 내 pH 를 측정하였다. 또한, 스크리닝 시 UBT 검사를 통하여 H. pylori 양성이 확인된 대상자에게 추적방문 시 UBT 검사를 통하여 음전화율올 산출하였으며, 미리 정해진 스케줄에 따라 안정성 평가를 실시하였다.
3. 평가 항목
(1)
약력학
평가
평가 변수
median pH, percentage of time with pH > 6, 제균성공률 평가
(2) 약동학 평가
평가 변수
테고프라잔 단독 반복투여, 아목시실린/클라리스로마이신 반복투여 또는 테고프라잔, 아목시실린 및 클라리스로마이신 병용 반복투여 시 테고프라잔, 클라리스로마이신, 아목시실린의 평균 혈장 농도를 측정하고 시간대별 혈장 농도 및 시간-약물 농도 양산을 확인하였다.
4. 통계 분석
(1) 인구학적 정보
주요 인구학적 변수(연령, 체중, 신장 등)에 대하여 기술통계량을 제시하였다.
(2)
약력학
평가 지표
투여군별 위 내 pH 에 대한 기술통계량을 제시하였다.
또한, UBT의 결과로 산출한 음전화율에 대하여 제균 성공률을 산출하였다.
(3) 약동학 평가 지표
약동학 분석대상은 테고프라잔, 아목시실린, 클라리스로마이신이었으며，약동학 평가변수에 대하여 기술통계량을 제시하고，로그 변환한 1차 약동학 평가변수를 선형 혼합효과모델(Linear Mixed Effect Model)을 이용하여 각 투여군 간 기하평균비의 점추정치와 90% 신뢰구간을 산출하였다.
5. 결과
(1) 대상자 참여 상태 및 인구학적 분포
1)
코호트
1
코호트 1에 등록된 24명 중 3명이 동의철회, 1명이 시험책임자의 판단으로 중도탈락하여 20명이 임상시험의 전 과정을 완료하였다. 대상자는 모두 남성이었으며, 평균 연령, 신장 및 체중은 각각 27.3±4.41 세, 172.92±5.696 cm, 70.04±8.396 kg이었다.
2)
코호트
2
스크리닝 검사를 받은 자원자 221명 중 최종 36명(T1: 12명 T2: 12명, R: 12명)이 임상시험에 등록되었고 중도 탈락한 2명 (T2: 1명, R: 1명)을 제외한 34명의 대상자가 모든 임상시험 과정을 완료하였다. 대상자는 모두 남성이었으며, 평균 연령, 신장 및 체중은 각각 25.6 ± 3.26 세, 175.98 ± 4.902 cm, 74.28 ± 8.721 kg이었다.
(2)
약력학
평가
1일 차 및 7일 차 각각에 대하여 median pH 값 및 위 내 pH 가 6 이상이 유지되는 시간비율을 도 1 또는 도 2에 각각 정리하여 나타내었다.
도 1은 1일 차의 시간에 따른 평균 median pH 변화 및 위 내 pH 가 6 이상이 유지되는 시간 비율을 보여주며, 도 2는 7일 차의 시간에 따른 평균 median pH 변화 및 위 내 pH 가 6 이상이 유지되는 시간 비율을 보여준다.
기저치 (Day-1)의 평균 median pH 는 T1, T2, R 투여군에서 각각 2.2±1.03, 2.38±1.17, 1.87±0.44였으며 1일 차의 평균 median pH는 7.23±0.47, 7.5±0.31, 5.11±2.18 로 기저치 대비 현저한 증가가 관찰되었다.
7일 차의 평균 median pH 는 T1, T2, R 투여군에서 각각 6.94±0.45, 7.33±0.56, 6.01±1.44로 T1, T2 투여군에서는 1일 차의 평균 median pH 와 유사하였고, R 투여군에서는 7일 차의 평균 median pH는 1일보다 증가하기는 하였으나 T1 또는 T2 군과 대비하여 여전히 낮은 것이 확인되었다.
또한, 기저치 (Day-1)의 24시간 중 위 내 pH 가 6 이상이 유지되는 시간 비율은 T1 투여군에서 10.19±13.16 %, T2 투여군에서 15.33±10.61 %, R 투여군에서 8.18±6.96% 였다. 1일 차의 경우，T1 투여군에서 87.7±10.71 %였고, T2 투여군에서 96.26±1.49 %, R 투여군에서 49.71±29.49 %로 기저치 대비 현저한 증가가 관찰되었다.
7일 차의 위 내 pH 가 6 이상이 유지되는 시간 비율은 T1 투여군에서 88.03±8.73 %, T2 투여군에서 96.33±5.55 %, R 투여군에서 58.34±29.21 %으로 1일 차에 비해 7일 차에 증가가 관찰되었으나 현저한 차이는 없었고, 테고프라잔이 투여된 T1 또는 T2 투여군과 대비하여 상당히 낮은 수치를 나타내었다.
위 확인되는 바와 같이 본 발명에서 테고프라잔의 투여는 평균 median pH, 24시간 중 위 내 pH 가 6 이상이 유지되는 시간을 크게 증가시켰다. 또한, 투약 직후 2시간 이내의 빠른 시간 내에 pH를 6 이상으로 크게 증가시켰다.
반면 판토프라졸을 사용하는 경우에는 투약 직후의 pH 증가 속도가 느릴 뿐만 아니라 median pH, 24시간 중 위 내 pH 가 6 이상이 유지되는 시간이 본 발명과 대비하여 낮게 나타나는 특성을 보였다.
즉, 본 발명의 테고프라잔의 사용은 항생제인 아목시실린 및 클라리스로마이신의 pKa 값에 가깝게 pH를 유지하여 항생제의 안정성을 증진시키고, 항생제의 최소 억제 농도를 크게 감소시키며, 긴 반감기를 가짐으로써 일정 시간 이상 위 내 pH를 상승 상태를 유지하여 아목시실린 및 클라리스로마이신의 제균 효과를 극대화 시킬 수 있음을 보여준다.
(3) 약동학적 파라미터 평가
테고프라잔 100 mg 1일 2회 단독 반복투여，아목시실린 lO00 mg, 클라리스로마이신 500 mg 1일 2회 병용 반복투여，또는 테고프라잔 100 mg, 아목시실린 1000 mg, 클라리스로마이신 500 mg 1일 2회 병용 반복투여 후 테고프라잔의 약동학 특성을 평가한 결과, 테고프라잔은 아목시실린/클라리스로마이신과 병용 투여시 Cmax 가 2.24 배， AUC가 2.70배 증가하였으며，클라리스로마이신의 Cmax와 AUC는 테고프라잔과 병용투여 시 증가하는 경향을 보여 3제 병용투여시 테고프라잔 및 클라리스로마이신의 경우 이들 약물의 생체이용률이 증가할 것으로 확인되었다.
실시예 4
: 임상 시험 2
1. 피험자 선정
본 발명의 헬리코박터 파일로리 제균 효과를 확인하기 위하여, 무작위 배정(randomized), 이중맹검(double-blind), 활성대조군(active-controlled), 다기관(multicenter) 연구로 임상시험을 설계하였다. 총 350명의 환자를 스크리닝하여 350명의 환자를 등록하여 임상시험을 수행하였다.
참여 기준(Inclusion Criteria)
시험대상자는 다른 규정이 없는 한, 본 임상시험에 참여하려면 다음의 모든 선정기준을 만족하도록 했다.
(1) 스크리닝 검사 당시 연령이 만 20세 이상 75세 이하인 건강한 성인
(2) 상복부 불편감(Epigastric discomfort)을 호소하는 자
(3) 스크리닝 검사 결과 H. pylori 양성인 자
(4) 스크리닝 검사 결과 상부위장관 내시경 검사상 다음 어느 하나에 해당하는 자
- 소화성 궤양(위궤양 또는 십이지장궤약)이 있는 자
- 반흔기 상태의 위궤양 또는 십이지장궤양(scarred gastric ulcer or duodenal ulcer)으로 진단받은 자
- 반응(scar)이 없어도 환자 진료 차트(medical record)상 위궤양 또는 십이지장궤양 기왕력이 있는 자
- 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)이 있는 자
(5) 지시사항을 이해하고 따를 수 있으며 임상시험 전 기간에 참여할 수 있는 자
(6) 자의로 참여를 결정하여 임상시험대상자 동의서에 서면 동의한 자
(7) 임상시험 기간 중 의학적으로 타당한 피임법(의학적으로 임신이 불가능한 상태 포함)을 사용하는데 동의한 자
- 의학적으로 임신이 불가능한 여성은 본 임상시험에 참여 가능:
폐경(24개월 이상 무월경), 자궁적출술, 난관절제술, 양측난소 절제술을
받은 여성 등
- 의학적으로 타당한 피임법: 자궁 내 장치(루프, 미레나), 물리적
차단법(남성용 콘돔, 여성용 콘돔(페미돔)), 피하이식 피임법(임플라논 등), 지효성 피임 주사제 또는 난관 절제술 및 결찰술, 정관 절제술 등(단, 경구용 피임약은 본 임상시험 중에는 사용할 수 없으며, 본 시험 참여 중에는 임신이 되지 않도록 이중피임을 실시하기를 권고한다.)
배제 기준(Exclusion Criteria)
다음의 기준 중 어느 하나라도 해당하는 경우 본 임상시험에서 제외하였다.
(1) 상부위장관 내시경 검사가 불가능한 자
(2) 과거 H. pylori 제균 치료를 받은 적이 있는 자
(3) 상부 위장관 내시경 검사 상 급성 상부위장관 출혈, 급성 위정막 병변(acute gastric mucosal lesion (AGML)) 또는 급성 십이지장점막 병변(acute duodenal mucosal lesion (ADML))이 확인된 자)
(4) 과거에 위산분비에 영향을 줄 수 있는 수술(예를 들어 상부위장관 절제술, 미주 신경 섬유 절제술(vagotomy) 등)을 한 적이 있거나 또는 할 예정이 있는 자
- 단, 단순한 천공수술, 충수돌기절제술, 담낭절제술, 내시경을 이용한 양성종양 절제술은 제외한다.
(5) 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군 또는 위산 과다 분비(gastric acid hypersecretion disorders) 병력이 있는 자
(6) 위출구 폐쇄(gastric outlet obstruction, GOO)로 진단받았거나, 스크리닝 시 실시한 상부위장관 내시경 검사에서 위암이 진단된 자
(7) 스크리닝 검사 14일 이내에 프로톤 펌프 억제제(PPI), 히스타민 H2 수용체 길항제(Histamine H2-receptor antagonists)를 full dose(고용량)으로 복용한 자
(8) 스크리닝 검사 28일 이내에 H. pylori 제균 효과가 확인된 항생제 혹은 bismuth 제제가 포함된 약물을 복용한 자
(9) 임부 또는 수유부
(10) 스크리닝 검사에서 임상적으로 유의한 비정상적인 수치를 보인 자
- AST, ALT, ALP, γ-GT, total bilirubin 수치가 각 시험기관별 상한 참고치(UNL) 의 2배 이상
- BUN, 크레아티닌(creatinine) 수치가 각 시험기관별 상한 참고치(UNL)의 1.5배 이상
(11) 임상적으로 유의한 비정상적인 심전도를 보인 자
- Major arrhythmia, Multifocal PVC, 2°AV-block 이상 등
(12) 최근 5년 내에 악성 종양의 기왕력이 있는 자
- 단, 종양의 완전관해(CR, pCR) 판정을 받고, 판정일로부터 재발 없이 5년 이상 경과한 자 및 내시경적 절제를 통해 종양이 완전히 제거된 경우 재발 없이 3년 이상 경과한 자는 포함할 수 있다.
(13) 간, 신장, 심혈관계, 호흡기계, 내분비계, 중추신경계에 임상적으로 유의한 장애를 보인 자
(14) 테고프라잔 또는 프로톤 펌프 억제제(PPI), 페니실린계 항생제, 마크로라이드계 항생제의 주성분이나 부형제에 과민반응을 보인 기왕력이 있는 자
(15) 시험 참여 중 입원을 요하는 수술이 예정되어 있거나 수술적 치료를 요하는 대상자
(16) 두번째 방문(무작위배정 시행일) 기준 4주 이내에 타 임상시험(CJ_APA_303 임상시험 제외)에 참여한 자
- 본 임상시험의 유효성 및 안전성 평가에 영향이 없을 것으로 시험자가 판단한 non-interventional study(관찰연구, 설문지 작성 연구 등 비중재연구)에 참여하였거나 참여 중인 임상시험대상자는 본 시험에 참여 가능함. 또한, 타 임상시험 참여를 위하여 동의서 작성 후 임상시험용 의약품 투여, 처치 없이 스크리닝 탈락된 자는 본 시험에 참여 가능함.
- 단, [CJ_APA_303] 연구에 참여하여 궤양의 치유가 확인된 자는 본 시험에 참여 가능함.
(17) 상기 이외에, 시험자가 의학적으로 판단하여 본 시험에 부적절하다고 생각되는 임상적 유의소견이 있는 자
2. 임상 시험 방법
테고프라잔 50 mg과 아목시실린/클라리스로마이신의 병용 반복 투여 시와 란소플라졸 30 mg, 아목시실린/클라리스로마이신의 병용 반복투여 시의 H. pylori 제균율을 평가하기 위한 연구에 임상시험용 의약품 첫 용량 투여 전 첫번째 방문(D-14 - D-0)에서 스크리닝(내시경 검사)을 통해 선정기준 및 제외기준을 만족하는 총 350명 TAC -175 명， LAC-175 명)의 대상자가 참여 결정되었다.
TAC 군은 테고프라잔 50 mg, 아목시실린 1000 mg/ 클라리스로마이신 500 mg 1일 2회, 7일간 반복투여하였고， LAC 군은 란소플라졸 30 mg, 아목시실린 1000 mg/클라리스로마이신 500 mg을 1일 2회 7일간 반복 투여하였다.
스크리닝을 통한 적합성 평가 완료 후 두번째 방문(Day 0)에서 처방받은 임상시험용 의약품은 처방 익일(Day 1) 오전부터 복용하도록 권고하였다. 임상시험용 의약품 복용을 시작한 날부터 임상시험 대상자 투약 일지를 작성하였다.
세번째 방문(Day 8) 시 임상시험용 의약품을 복용하지 않고 공복으로 방문하도록 하였다.
3. 평가 항목
1)
클라리스로마이신과
아목시실린의
MIC에
따른
H. pylori
제균율
클라리스로마이신의 MIC 기준은 다음과 같다.
≤0.5 (㎍/㎖): Susceptible and Intermediate
≥1 (㎍/㎖): Resistant
2) 상부위장관 내시경 검사상 확인된 병변에 따른
H. pylori
제균율
4. 결과
클라리스로마이신 MIC에 따른 H. pylori 제균율을 확인한 결과, 테고프라잔 50 mg과 아목시실린/클라리스로마이신의 병용 반복 투여한 TAC 군은 92% H. pylori의 제균 성공율을 보여 란소플라졸 30 mg, 아목시실린/클라리스로마이신의 병용 반복투여한 LAC 군과 대비하여 우수한 H. pylori 제균 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 내성균 환자에 대해서도 테고프라잔 50 mg과 아목시실린/클라리스로마이신의 병용 반복 투여시 H. pylori 제균 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 상부위장관 내시경 검사상 확인된 병변에 따른 H. pylori 제균율을 확인한 결과, 소화성 궤양 질환(Pepti Ulcer Disease, PUD)에 있어서 TAC 군은 76.19%의 H. pylori 제균율을 나타내어 LAC 군과 대비하여 우수한 H. pylori 제균 효과를 확인할 수 있었으며, 만성 위축성 위염(Chronic atrophic gastritis, CAG)에 있어서도 TAC 군은 68.15%의 H. pylori 제균율을 나타내어 LAC 군 대비 동등 이상의 제균 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과는 본 발명에 따른 약학적 조성물이 아목시실린 및 클라리스로마이신의 제균 효과를 극대화시켜 헬리코박터 파일로리에 대해 우수한 제균 효과를 나타낼 수 있음을 보여주는 것이다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균용 약학적 조성물:
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 약학적 조성물:
[화학식 2]
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 10 mg 내지 500 mg의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 100 mg 내지 4 g 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 50 mg 내지 3 g 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 투여 후부터 24시간까지의 시간 동안 위 내 pH가 5.0 이상으로 유지되는 시간의 비율이 60 % 이상인 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 투여 후부터 3시간 이내에 위 내 pH를 5 이상으로 증가시키는 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 항생제 내성 헬리코박터 파일로리를 제균하는 것인 약학적 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 항생제 내성 헬리코박터 파일로리는 아목시실린(amoxicillin) 또는 클라리스로마이신(clarithromycin)에 대해 내성인 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 헬리코박터 파일로리 보균 대상체에 투여되는 것인 약학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 헬리코박터 파일로리는 항생제 내성 헬리코박터 파일로리인 것인 약학적 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 항생제 내성 헬리코박터 파일로리는 아목시실린(amoxicillin) 또는 클라리스로마이신(clarithromycin)에 대해 내성인 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 경구 투여형인 약학적 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물:
[화학식 1]
- 제12항에 있어서,
상기 조합물은 헬리코박터 파일로리의 제균용인 조합물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 아목시실린(amoxicillin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 클라리스로마이신(clarithromycin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 헬리코박터 파일로리의 제균용 조합물을 포함하는 키트:
[화학식 1]
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