KR20200021571A - 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 바이오센서칩, 측정시스템 및 측정방법 - Google Patents
고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 바이오센서칩, 측정시스템 및 측정방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 바이오센서칩, 측정시스템 및 측정방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 타원계측법 기반의 고감도 바이오센서 기술로서 고소광계수를 갖는 표지자와 유전체 기판에 의해 타원편광신호를 증폭하는 기술 또는 이를 이용한 측정방법에 관한 것으로, 본 발명에서 이용한 표지자와 기판은 초저농도 생체물질(예: 항체 또는 DNA)에 대해 브루스터 각도 이동을 측정하거나 타원편광 계측각도를 측정하는 바이오센서 기술에 관한 것이다.
Description
본 발명은 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 바이오센서칩, 측정시스템 및 측정방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 타원계측법 기반의 고감도 바이오센서 기술로서 고소광계수를 갖는 표지자와 유전체 기판에 의해 타원편광신호를 증폭하는 기술 또는 이를 이용한 측정방법에 관한 것으로, 본 발명에서 이용한 표지자와 기판은 초저농도 생체물질(예: 항체 또는 DNA)에 대해 브루스터 각도 이동을 측정하거나 타원편광 계측각도를 측정하는 바이오센서 기술에 관한 것이다.
타원계측법(Ellipsometry)은 기판의 표면에서 반사한 반사광의 편광상태를 측정하고, 그 측정값을 분석하여 기판의 두께나 광학적 물성을 찾아내는 측정기술이다. 이러한 측정기술은 반도체 산업의 나노 박막 제조공정에서 다양한 나노수준의 박막 두께와 물성을 평가하는데 활용되고 있다. 또한, 바이오산업으로 그 활용범위를 넓혀 단백질, DNA, 바이러스, 신약물질 등과 같은 바이오물질의 계면 분석에 응용하고자 하는 노력이 계속되고 있다.
일반적으로 타원계측기는 박막두께 nm까지 측정할 수 있지만, 저분자 또는 초저농도 생체물질 분석을 위해 필요한 측정감도 0.01 nm 이하에는 부족하여 측정값에 대한 신뢰성이 저하되는 문제점이 있다. 이를 개선하기 위해 단파장 광원을 사용하고, 기판의 두께 변화에 민감한 브루스터 각도에서 타원편광신호를 측정하는 방법이 사용되고 있다. 브루스터 각도에서는 기판의 두께변화에 따른 굴절률 변화가 없어 주위환경(예: 온도)에 영향을 받지 않고 생체물질에 의한 타원편광신호를 민감하게 측정할 수 있다. 또한 센서칩의 표면두께 변화를 크게하여 측정민감도를 향상시키기 위해 크기가 큰 표지자를 사용하여 생체반응의 타원편광신호를 증폭할 수 있다.
표면 플라즈몬 공명(이하, 'SPR'라고 함)은 광파(light waves)에 의해 금속표면에 존재하는 전자들이 여기되어 표면의 종방향(normal)으로 집단적인 요동(collective vibration)을 하게 되고, 이때 빛에너지가 흡수되는 현상이다. 이를 이용한 SPR 센서는 실시간 모니터링이 가능하고, 표지자를 이용한 신호증폭을 통하여 질병진단 또는 신약검색에 이용되고 있다. SPR 센서칩은 일반적으로 유리기판에 수십 나노미터의 금 박막을 입혀 제작되며, 금 박막표면 위에 생체물질이 접합하게 되면 공명각과 반사율이 변하여 접합동특성 또는 정량분석이 이루어진다. 하지만, 완층용액의 굴절률 변화가 공명각의 이동에 직접적으로 영향을 주어 저분자 또는 초저농도 생체물질 측정시 어려움이 있다. 이를 보정하기 위해 고가의 추가적인 장치들과 고도의 분석알고리즘이 요구된다.
표지자를 이용한 SPR 신호증폭 방법에는 국소표면 플라스몬 공명(localized surface plasmon resonance, LSPR)현상을 이용하는 경우도 있다. 이는 표지자(예: 금 나노입자)와 빛이 결합하여 측정신호가 증가하는 기술이다. 하지만 나노표지자의 표면에서부터 일정한 간격범위(200 nm 이내)를 벗어난 생체반응에 대한 신호는 그 거리에 따라 감소하여 결국 생체물질 측정에서 제한이 있다. 또한 표지자로 금속입자를 사용하더라도 금속입자의 크기 증가에 의한 효과가 증폭신호의 주요 요인이다.
이와같이, 센서표면의 질량변화에 민감한 바이오센서(예: SPR 센서, 타원계측기)는 표지자의 크기를 신호증폭 방법으로 주로 사용한다. 하지만, 표지자 크기에 의해 생체물질 결합반응성이 저해되는 입체장애(steric hindrance)현상으로 측정 및 신호증폭에 한계를 가지고 있다.
기존의 효소표지자(예: Horseradish peroxidase, HRP)를 이용한 신호증폭방법은 기질용액(substrate)과 함께 효소반응에서 생체물질에 대한 측정신호를 증가시킬 수 있다. 하지만 효소반응을 일으키기 위해 기질용액(substrate)을 추가로 주입해야 하며, 효소 보관조건(예: 온도, 기간)에 따라 그 반응의 반감기가 짧아 바이오센서의 측정재현성이 저하될 수 있다.
형광표지자의 경우에는 효소보다 안정하고, 많은 양의 형광체를 탐지물질(예: 탐지항체)에 결합하여 측정신호를 향상시킬 수 있다. 하지만 형광체 간의 간격이 가까우면 빛에 의해 발생된 형광에너지의 소멸현상(quenching effect)이 일어나 형광신호가 감소한다.
나노입자를 표지자로 이용하는 경우에는 주로 표면플라스몬공명(surface plasmon resonance, SPR)과 수정진동자저울(quartz crystal microbalance, QCM)과 같은 질량센서에서 표지자의 크기를 이용하여 측정신호를 증폭할 수 있다. 하지만, 나노입자의 크기가 커지면 생체결합반응 시 입체장애(steric hindrance)현상을 유발하여 반응효율을 저하시킬 수 있다.
또한 특정 나노입자(예: 금 나노입자)의 표면에서 발생하는 국소표면 플라스몬 공명(localized surface plasmon resonance, LSPR)현상은 나노입자와 빛이 결합하여 측정신호가 증가되지만, 나노입자 표면에서 일정한 간격범위를 벗어난 생체반응은 그 거리에 따라 측정신호가 감소하여 결국 생체물질의 고감도 측정 시 제한이 될 수 있다.
위에서 서술한 신호증폭 방법의 한계를 극복하기 위해, 본 발명에서는 유전체 기판의 센서칩에 결합한 생체물질을 고소광계수의 표지자를 사용하여 고굴절률 변화를 유도하여 타원편광신호를 증폭하였다.
따라서 본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 실시예에 따르면, 생체물질의 타원계측 바이오센서의 측정신호를 증폭하기 위한 기술로써, 기존 표지자(예: 효소, 형광, 나노입자)를 이용한 신호발생 방법의 기술적 제한을 해결할 수 있는 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 고소광계수 표지자와 유전체 기판을 이용하여 기판 표면의 생체반응에 대한 타원편광신호를 측정함으로써 측정감도를 극대화 시킬 수 있고, 유전체 기판 위에 바이오 박막의 두께 변화는 타원편광신호의 변화가 아주 작게 나타나지만 고소광계수의 표지자를 바이오물질에 부착할 경우 고굴절률 변화에 의해 부루스터 각도의 이동이 크게 일어나게 되며, 유전체 기판에서 고소광계수 표지자를 부착한 생체물질의 접합에 의해 유발되는 부루스터 각도 이동을 측정하거나 타원편광계측각도를 측정함으로써 초고감도 생체물질 접합특성을 얻을 수 있는 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 생체물질 분석은 기존의 표지자 크기를 이용한 타원계측법보다 타원편광신호를 크게 증폭하여 생체결합반응(예: 항원-항체) 간의 특이적 반응을 민감하게 검출할 수 있고, 표지자에 의한 고굴절률 변화를 측정하여 생체결합반응에서 표지자의 크기에 따른 입체장애(steric hindrance)현상을 최소화하여 반응효율을 극대화할 수 있는 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 고소광계수 표지자와 유전체 기판을 이용한 부루스터 각(Brewster's angle) 타원편광신호 측정에서, 표지자의 질량보다 소광계수의 굴절률 변화에 의한 부루스터 각의 이동이 크게 일어나서 기존 SPR 측정방법보다 수십 배의 증폭효과를 얻을 수 있는 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 생체물질을 측정하는 바이오센서의 신호증폭을 위해 센서기판과 표지자의 광물성을 이용하여 고감도, 고정밀 분석을 유도하고, 특히 유전체 기판에 결합하는 고소광계수 표지자 양의 작은 차이(<0.1 nm)에도 신호가 크게 변하여 극미량 존재하는 생체물질이나 초저분자 물질의 신약을 검색하는데 신호증폭 효과를 극대화할 수 있는, 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 의료, 환경, 식품 등 다양한 분야의 분석물질을 검출하는 바이오센서는 측정신호를 증폭시켜 민감도, 정확도, 정밀도 등 분석성능을 향상시킬 수 있고, 타원계측 바이오센서의 측정신호를 약 50-100배 향상시켜 생체 내에서 초저농도로 존재하는 바이오마커를 민감하게 검출하여 초기단계의 질병을 진단하거나 수술 후 예후를 모니터링할 수 있으며, 또한 초저분자 신약의 생화학적 반응을 정밀하게 모니터링할 수 있어 고가의 신약물질을 검색하는데 소모되는 시료의 양을 최소화할 수 있고, 본 발명의 측정대상 물질은 단백질과 세포, 그리고 유전자와 같은 생체물질 뿐만 아니라 환경, 식품을 통해 감염을 유발하는 세균 및 바이러스, 그리고 독성 화학물질 등 다양한 분석물질에 대한 바이오센서의 측정신호를 유전체 기판과 고소광계수 표지자를 이용한 타원계측 기술로 측정신호를 증폭시킬 수 있는 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
한편, 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 제1목적은, 바이오센서칩에 있어서, 특정 입사각으로 입사광이 입사되어 반사되는 유전체 기판; 상기 기판 상에 고정되는 분석물질부; 및 상기 분석물질부에 결합되어 타원편광신호를 증폭시키는 표지자;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩으로서 달성될 수 있다.
그리고 상기 표지자는 특정 파장영역의 빛에서 소광계수가 특정값 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 특정값(k)은 1.000인 것을 특징으로 할 수 있다.
그리고 상기 분석물질부는, 상기 유전체 기판의 표면은 자가조립박막으로 기능화하여 포획항체를 고정화하고, 표지자에 부착되는 탐지항체와, 상기 탐지항체와 상기 포획항체 사이에 결합되어 분석대상이 되는 생체결합물질을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 생체결합물질은 단백질, DNA, RNA, 세포, 펩타이드, 또는 박테리아인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 제2목적은 측정시스템에 있어서, 편광을 발생시키는 편광발생부;상기 편광발생부에서 발생된 편광이 특정 입사각으로 입사되는 앞서 언급한 제 1목적에 따른 바이오센서칩; 및 상기 바이오센서칩에서 반사된 반사광으로부터 편광신호를 측정하는 편광검출부;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템으로서 달성될 수 있다.
그리고 상기 입사각은 유전체 기판에 대한 브루스터 각도인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 입사각은 유전체 기판의 psi값과 표지자의 psi값의 최대 차이값인 것을 특징으로 할 수 있다.
그리고 상기 편광발생부는 광원과 편광자를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 편광검출부는 검광자와 광검출기와 연산처리기를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 제3목적은 앞서 언급한 제 2목적에 따른 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템을 이용한 측정방법에 있어서, 편광발생부에서 편광을 발생시키는 단계; 상기 편광발생부에서 발생된 편광이 특정 입사각으로 바이오센서칩에 입사되는 단계; 유전체 기판에 부착된 분석물질에 고정된 표지자에 의해 신호가 증폭되는 단계; 및 상기 바이오센서칩에서 반사된 반사광이 편광검출부로 입사되어 편광신호를 측정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정방법으로서 달성될 수 있다.
그리고 상기 표지자는 특정 파장영역의 빛에서 소광계수 k가 1.000 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기 유전체 기판의 표면은 자가조립박막으로 기능화하여 포획항체를 고정화하고, 표지자에 부착되는 탐지항체와, 상기 탐지항체와 상기 포획항체 사이에 결합되어 분석대상이 되는 생체결합물질을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술에 따르면, 생체물질의 타원계측 바이오센서의 측정신호를 증폭하기 위한 기술로써, 기존 표지자(예: 효소, 형광, 나노입자)를 이용한 신호발생 방법의 기술적 제한을 해결할 수 있는 효과를 갖는다.
본 발명의 실시예에 따른 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술에 따르면, 고소광계수 표지자와 유전체 기판을 이용하여 기판 표면의 생체반응에 대한 타원편광신호를 측정함으로써 측정감도를 극대화 시킬 수 있고, 유전체 기판 위에 바이오 박막의 두께 변화는 타원편광신호의 변화가 아주 작게 나타나지만 고소광계수의 표지자를 바이오물질에 부착할 경우 고굴절률 변화에 의해 부루스터 각도의 이동이 크게 일어나게 되며, 유전체 기판에서 고소광계수 표지자를 부착한 생체물질의 접합에 의해 유발되는 부루스터 각도 이동을 측정하거나 타원편광계측각도를 측정함으로써 초고감도 생체물질 접합특성을 얻을 수 있는 효과를 갖는다.
본 발명의 실시예에 따른 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술에 따르면, 생체물질 분석은 기존의 표지자 크기를 이용한 타원계측법보다 타원편광신호를 크게 증폭하여 생체결합반응(예: 항원-항체) 간의 특이적 반응을 민감하게 검출할 수 있고, 표지자에 의한 고굴절률 변화를 측정하여 생체결합반응에서 표지자의 크기에 따른 입체장애(steric hindrance)현상을 최소화하여 반응효율을 극대화할 수 있는 효과를 갖는다.
본 발명의 실시예에 따른 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술에 따르면, 고소광계수 표지자와 유전체 기판을 이용한 부루스터 각(Brewster's angle) 타원편광신호 측정에서, 표지자의 질량보다 소광계수의 굴절률 변화에 의한 부루스터 각의 이동이 크게 일어나서 기존 SPR 측정방법보다 수십 배의 증폭효과를 얻을 수 있는 효과를 갖는다.
본 발명의 실시예에 따른 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술에 따르면, 생체물질을 측정하는 바이오센서의 신호증폭을 위해 센서기판과 표지자의 광물성을 이용하여 고감도, 고정밀 분석을 유도하고, 특히 유전체 기판에 결합하는 고소광계수 표지자 양의 작은 차이(<0.1 nm)에도 신호가 크게 변하여 극미량 존재하는 생체물질이나 초저분자 물질의 신약을 검색하는데 신호증폭 효과를 극대화할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 고소광계수의 표지자와 유전체 기판을 이용한 타원계측 바이오센서 기술에 따르면, 의료, 환경, 식품 등 다양한 분야의 분석물질을 검출하는 바이오센서는 측정신호를 증폭시켜 민감도, 정확도, 정밀도 등 분석성능을 향상시킬 수 있고, 타원계측 바이오센서의 측정신호를 약 50-100배 향상시켜 생체 내에서 초저농도로 존재하는 바이오마커를 민감하게 검출하여 초기단계의 질병을 진단하거나 수술 후 예후를 모니터링할 수 있으며, 또한 초저분자 신약의 생화학적 반응을 정밀하게 모니터링할 수 있어 고가의 신약물질을 검색하는데 소모되는 시료의 양을 최소화할 수 있고, 본 발명의 측정대상 물질은 단백질과 세포, 그리고 유전자와 같은 생체물질 뿐만 아니라 환경, 식품을 통해 감염을 유발하는 세균 및 바이러스, 그리고 독성 화학물질 등 다양한 분석물질에 대한 바이오센서의 측정신호를 유전체 기판과 고소광계수 표지자를 이용한 타원계측 기술로 측정신호를 증폭시킬 수 있는 효과를 갖는다.
한편, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 일실시예를 예시하는 것이며, 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 기술적 사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석 되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 바이오센서를 이용한 측정시스템의 구성도,
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩의 모식도,
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 표지자에 의한 타원편광 신호 증폭을 나타낸 그래프,
도 4 및 도 5는 본 발명의 실시예에 따른 높은 소광계수를 갖는 표지자를 선별하기 위한 기준에 따라 분류된 후보물질의 굴절률과 소광계수표,
도 6은 유전체 기판과 Ru 표지자를 적용한 경우 타원편광신호 증폭을 나타낸 그래프,
도 7은 유전체 기판신호와, 본 발명의 실시예에 따른 표지자 종류에 따른 표지자신호와 신호증폭 크기를 나타낸 표,
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 표지자 종류에 따른 타원편광신호 증폭을 나타낸 그래프,
도 9 및 도 10은 본 발명의 실시예에 따른 신호증폭 효과를 확인하기 위해 특정파장 영역에서 소광계수가 낮은 표지자(예: SiO2)의 두께에 따라 타원편광신호를 비교를 도시한 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 바이오센서를 이용한 측정시스템의 구성도,
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩의 모식도,
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 표지자에 의한 타원편광 신호 증폭을 나타낸 그래프,
도 4 및 도 5는 본 발명의 실시예에 따른 높은 소광계수를 갖는 표지자를 선별하기 위한 기준에 따라 분류된 후보물질의 굴절률과 소광계수표,
도 6은 유전체 기판과 Ru 표지자를 적용한 경우 타원편광신호 증폭을 나타낸 그래프,
도 7은 유전체 기판신호와, 본 발명의 실시예에 따른 표지자 종류에 따른 표지자신호와 신호증폭 크기를 나타낸 표,
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 표지자 종류에 따른 타원편광신호 증폭을 나타낸 그래프,
도 9 및 도 10은 본 발명의 실시예에 따른 신호증폭 효과를 확인하기 위해 특정파장 영역에서 소광계수가 낮은 표지자(예: SiO2)의 두께에 따라 타원편광신호를 비교를 도시한 것이다.
이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 통상의 기술자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
본 명세서에서, 어떤 구성요소가 다른 구성요소 상에 있다고 언급되는 경우에 그것은 다른 구성요소 상에 직접 형성될 수 있거나 또는 그들 사이에 제 3의 구성요소가 개재될 수도 있다는 것을 의미한다. 또한 도면들에 있어서, 구성요소들의 두께는 기술적 내용의 효과적인 설명을 위해 과장된 것이다.
본 명세서에서 기술하는 실시예들은 본 발명의 이상적인 예시도인 단면도 및/또는 평면도들을 참고하여 설명될 것이다. 도면들에 있어서, 막 및 영역들의 두께는 기술적 내용의 효과적인 설명을 위해 과장된 것이다. 따라서 제조 기술 및/또는 허용 오차 등에 의해 예시도의 형태가 변형될 수 있다. 따라서 본 발명의 실시예들은 도시된 특정 형태로 제한되는 것이 아니라 제조 공정에 따라 생성되는 형태의 변화도 포함하는 것이다. 예를 들면, 직각으로 도시된 영역은 라운드지거나 소정 곡률을 가지는 형태일 수 있다. 따라서 도면에서 예시된 영역들은 속성을 가지며, 도면에서 예시된 영역들의 모양은 소자의 영역의 특정 형태를 예시하기 위한 것이며 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서의 다양한 실시예들에서 제1, 제2 등의 용어가 다양한 구성요소들을 기술하기 위해서 사용되었지만, 이들 구성요소들이 이 같은 용어들에 의해서 한정되어서는 안 된다. 이들 용어들은 단지 어느 구성요소를 다른 구성요소와 구별시키기 위해서 사용되었을 뿐이다. 여기에 설명되고 예시되는 실시예들은 그것의 상보적인 실시예들도 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소는 하나 이상의 다른 구성요소의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
아래의 특정 실시예들을 기술하는데 있어서, 여러 가지의 특정적인 내용들은 발명을 더 구체적으로 설명하고 이해를 돕기 위해 작성되었다. 하지만 본 발명을 이해할 수 있을 정도로 이 분야의 지식을 갖고 있는 독자는 이러한 여러 가지의 특정적인 내용들이 없어도 사용될 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 어떤 경우에는, 발명을 기술하는 데 있어서 흔히 알려졌으면서 발명과 크게 관련 없는 부분들은 본 발명을 설명하는데 있어 별 이유 없이 혼돈이 오는 것을 막기 위해 기술하지 않음을 미리 언급해 둔다.
이하에서는 본 발명의 실시예에 따른 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템(100)은 기본으로 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩(20)을 포함하여 구성된다.
먼저, 도 1은 본 발명의 실시예에 따른 바이오센서칩(20)를 이용한 측정시스템(100)의 구성도를 도시한 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 측정시스템(100)은 편광을 발생시키는 편광발생부(10)와, 편광발생부(10)에서 발생된 편광이 특정 입사각으로 입사되며 타원편광신호를 증폭시키는 바이오센서칩(20)과, 바이오센서칩(20)에서 반사된 반사광으로부터 타원편광신호를 측정하는 편광검출부(30)를 포함하여 구성된다. 즉, 본 발명의 실시예에서는 유전체 기판(21)과 고소광계수 표지자를 이용한 타원계측 바이오센서의 신호증폭을 위한 기술이다. 이를 실시하기 위하여 광원(11), 편광자(12), 시편, 검광자(31), 측정기로 구성된 단파장 타원계측기를 활용한다.
본 발명의 실시예에 따른 편광발생부(10)는 편광(polarized light)를 발생시키며, 광원(11)(light source) 및 편광자(12)(polarizer)를 구비할 수 있다.
광원(11)은, 적외선, 가시광선 또는 자외선 파장대의 단색광 또는 백색광을 방출하는 각종 램프, 발광 다이오드(LED), 고체-, 액체-, 가스- 레이저, 및 레이저 다이오드를 포함하는 반도체 레이저 다이오드(LD) 등이 사용될 수 있다. 또한, 광원(11)은 광학계의 구조에 따라 파장을 가변시킬 수 있는 구조를 구비할 수 있다. 그리고 편광자(12)는 회전가능하도록 구성되거나 혹은 다른 편광 변조수단이 더 구비될 수 있다
그리고 편광검출부(30)는 바이오센서칩(20)에서 반사된 반사광으로부터 타원편광신호를 측정하게 된다. 즉 반사광을 수광하여 그 편광변화를 검출한다. 편광검출부(30)는 검광자(31)(analyzer), 측정부(32)를 포함하며, 측정부(32)는 광검출기(detector) 및 연산처리기 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 보상기와 분광기가 구비될 수 있다.
검광자(31)는 편광자(12)에 대응되는 것으로 편광판을 구비하여 반사광을 다시 편광시킴으로써 반사광의 편광 정도나 편광면의 방향을 제어할 수 있다. 검광자(31)는 광학계의 구조에 따라 회전가능하도록 구성되거나 혹은 편광성분의 위상변화, 소거와 같은 기능을 수행할 수 있는 편광 변조수단이 더 구비될 수 있다.
광검출기는 편광된 반사광을 검출하여 광학데이터를 얻고, 이를 전기적인 신호로 바꾸는 역할을 한다 이때, 광학데이터는 반사광에 있어서 편광상태의 변화에 관한 정보를 포함하고 있게 된다 광검출기는 CCD형 고체촬 상소자, 광전증배관(PMT) 또는 실리콘 포토다이오드가 사용될 수 있다
연산처리기는 전기적인 신호를 광검출기로부터 수득하여 측정값을 도출한다 연산처리기에는 반사율 측정법 및 타원계측법을 이용한 소정의 해석 프로그램이 내장되어 있어 전기적인 신호로 변환된 광학데이터를 연산 처리기가 추출, 해석함으로써 시료의 흡착농도, 흡착층의 두께, 흡착상수, 해리상수, 굴절률 등과 같은 측정값을 도출하게 된다 이때, 연산처리기는 측정감도의 향상을 위해 타원계측법의 위상차에 관한 타원계측상수 Ψ, Δ를 구하여 측정값을 도출하는 것이 바람직하다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩(20)의 모식도를 도시한 것이다. 그리고 도 3은 본 발명의 실시예에 따른 표지자(26)에 의한 타원편광 신호 증폭을 나타낸 그래프를 도시한 것이다. 즉 도 2는 타원편광 신호증폭의 기술개념도이다. 타원계측 바이오센서칩(20)의 타원편광 신호를 증폭하기 위해 유전체 기판(21)과 고소광계수 표지자(26)를 이용함을 알 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 바이오센서칩(20)은 유전체 기판(21)을 사용하고 표면에 생체결합물질(예: 포획항체, 유전체)을 고정화하여 바이오센서칩(20)을 제작한다. 생체시료 내 분석물질은 센서표면에 고정된 생체결합물질과 반응하여 결합되고, 고소광계수 표지자(26)는 탐지물질(23)(예: 탐지항체, 유전체)에 부착되어 분석물질에 대한 높은 타원편광신호를 발생한다.
이때 표지자(26)는 특정 파장영역의 빛에서 소광계수가 높은 표지자(26)(k>1.000)를 사용한다. 또한 레이저 빔이 유전체 기판(21)에 입사하는 각도는 기본적으로 유전체 기판(21)에 대한 브루스터 각도를 적용하며, 이외에도 유전체 기판(21)의 psi 값과 표지자(26)의 psi 값이 가장 큰 차이를 보이는 특정 입사각으로 정할 수 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 고소광계수 표지자(26)와 유전체기판(21)을 이용한 고감고 바이오센서칩(20)은 특정 입사각으로 입사광이 입사되어 반사되는 유전체 기판(21)과, 기판(21) 상에 고정되는 분석물질부(22)와, 분석물질부(22)에 결합되어 타원편광신호를 증폭시키는 고소광계수 표지자(26)를 포함하여 구성됨을 알 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 분석물질부(22)는, 유전체 기판(21)의 표면은 자가조립박막으로 기능화하여 포획항체(25)를 고정화하고, 표지자(26)에 부착되는 탐지항체(23)와, 탐지항체(23)와 포획항체(25) 사이에 결합되어 분석대상이 되는 생체결합물질(24)을 포함한다. 생체결합물질(24)은 예를 들러 단백질, DNA, RNA, 세포, 펩타이드, 또는 박테리아 등일 수 있다.
즉, 도 2에 도시된 바와 같이, 유전체 기판(21)의 표면은 자가조립박막으로 기능화하여 포획항체(25)를 고정화한다. 고소광계수 표지자(26)에는 탐지항체(23)를 부착하여 타켓물질에 대해 샌드위치 결합반응을 유도할 수 있다. 이때 유전체 기판(21)에 형성된 고소광계수 표지자(26)는 특정한 입사각(예: 브루스터 각도)을 기준으로 고굴절률 변화를 유발하여 타원편광신호(psi, Ψ)를 증폭한다.
그리고 표지자(26)는 특정 파장영역의 빛에서 소광계수가 특정값 이상이며. 본 발명의 실시예에서, 이러한 특정값(k)은 1.000에 해당한다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 실시예에 따른 높은 소광계수를 갖는 표지자(26)를 선별하기 위한 기준에 따라 분류된 후보물질의 굴절률과 소광계수표를 도시한 것이다.
즉, 도 4 및 도 5는 높은 소광계수(k)를 갖는 표지자(26)를 선별하기 위한 기준을 제시하였다. 본 발명의 실시예에서는 특정 파장(532 nm)에 대한 표지자(26)의 광물성을 굴절률과 소광계수를 포함하는 복소굴절률로 분류하였다. 특히 소광계수 k>1.000을 기준으로 표지자(26)를 선별하였다. 각 표지자 후보물질은 광원(11)의 파장에 따라 소광계수가 다르지만, 다른 파장의 광원(11)에서도 표지자(26) 선별을 위한 소광계수 기준은 동일하다.
도 6은 유전체 기판(21)과 Ru 표지자(26)를 적용한 경우 타원편광신호 증폭을 나타낸 그래프,를 도시한 것이고, 도 7은 유전체 기판신호와, 본 발명의 실시예에 따른 표지자(26) 종류에 따른 표지자(26)신호와 신호증폭 크기를 나타낸 표를 도시한 것이다. 또한, 도 8은 본 발명의 실시예에 따른 표지자(26) 종류에 따른 타원편광신호 증폭을 나타낸 그래프를 되한 것이다.
즉, 도 6은 유전체 기판(21)에서 고소광계수 표지자(26) 0.1 nm가 결합되었을 때 나타나는 신호증폭의 크기를 특정 입사각(예: 입사각 45도)에서 예측한 psi 값으로서, 본 발명의 실시예에 따르면 표지자(26)의 크기에 의한 신호증폭이 아닌 유전체 기판(21)과의 고굴절률 변화를 유발하는 고소광계수 표지자(26)의 광물성을 이용하는 것으로 나노미터 이하의 크기에서도 타원편광신호를 크게 증폭한다. 이는 실리콘 산화막을 갖는 실리콘 표지자(26) 0.1 nm 보다 100배의 신호증폭이 가능하다.
도 9 및 도 10은 본 발명의 실시예에 따른 신호증폭 효과를 확인하기 위해 특정파장 영역에서 소광계수가 낮은 표지자(예: SiO2)의 두께에 따라 타원편광신호를 비교를 도시한 것으로 그 결과, 도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이, 저소광계수 표지자가 2 nm 이상 센서표면에 결합되어야 타원편광신호가 0.5000 psi 이상 증가되는 것을 확인하였다. 이는 본 발명의 실시예에서 제시하는 고소광계수 표지자(26)보다 100배 이상 낮은 타원편광신호를 얻게 됨을 알 수 있다.
또한, 상기와 같이 설명된 장치 및 방법은 상기 설명된 실시예들의 구성과 방법이 한정되게 적용될 수 있는 것이 아니라, 상기 실시예들은 다양한 변형이 이루어질 수 있도록 각 실시예들의 전부 또는 일부가 선택적으로 조합되어 구성될 수도 있다.
10:편광발생부
11:광원
12:편광자
20:바이오센서칩
21:유전체기판
22:분석물질부
23:탐지항체
24:생체결합물질
25:포획항체
26:표지자
30:편광검출부
31:검광자
32:측정부
100:고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템
11:광원
12:편광자
20:바이오센서칩
21:유전체기판
22:분석물질부
23:탐지항체
24:생체결합물질
25:포획항체
26:표지자
30:편광검출부
31:검광자
32:측정부
100:고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템
Claims (13)
- 바이오센서칩에 있어서,
특정 입사각으로 입사광이 입사되어 반사되는 유전체 기판;
상기 기판 상에 고정되는 분석물질부; 및
상기 분석물질부에 결합되어 타원편광신호를 증폭시키는 표지자;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩.
- 제 1항에 있어서,
상기 표지자는 특정 파장영역의 빛에서 소광계수가 특정값 이상인 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩.
- 제 2항에 있어서,
상기 특정값(k)은 1.000인 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩.
- 제 3항에 있어서,
상기 분석물질부는,
상기 유전체 기판의 표면은 자가조립박막으로 기능화하여 포획항체를 고정화하고,
표지자에 부착되는 탐지항체와, 상기 탐지항체와 상기 포획항체 사이에 결합되어 분석대상이 되는 생체결합물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩.
- 제 4항에 있어서,
상기 생체결합물질은 단백질, DNA, RNA, 세포, 펩타이드, 또는 박테리아인 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감고 바이오센서칩.
- 측정시스템에 있어서,
편광을 발생시키는 편광발생부;
상기 편광발생부에서 발생된 편광이 특정 입사각으로 입사되는 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 바이오센서칩; 및
상기 바이오센서칩에서 반사된 반사광으로부터 편광신호를 측정하는 편광검출부;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템.
- 제 6항에 있어서,
상기 입사각은 유전체 기판에 대한 브루스터 각도인 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템.
- 제 6항에 있어서,
상기 입사각은 유전체 기판의 psi값과 표지자의 psi값의 최대 차이값인 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템.
- 제 6항에 있어서,
상기 편광발생부는 광원과 편광자를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템.
- 제 6항에 있어서,
상기 편광검출부는 검광자와 광검출기와 연산처리기를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템.
- 제 6항에 따른 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정시스템을 이용한 측정방법에 있어서,
편광발생부에서 편광을 발생시키는 단계;
상기 편광발생부에서 발생된 편광이 특정 입사각으로 바이오센서칩에 입사되는 단계;
유전체 기판에 부착된 분석물질에 고정된 표지자에 의해 신호가 증폭되는 단계; 및
상기 바이오센서칩에서 반사된 반사광이 편광검출부로 입사되어 편광신호를 측정하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정방법.
- 제 11항에 있어서,
상기 표지자는 특정 파장영역의 빛에서 소광계수 k가 1.000 이상인 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정방법.
- 제 12항에 있어서,
상기 유전체 기판의 표면은 자가조립박막으로 기능화하여 포획항체를 고정화하고, 표지자에 부착되는 탐지항체와, 상기 탐지항체와 상기 포획항체 사이에 결합되어 분석대상이 되는 생체결합물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 고소광계수 표지자와 유전체기판을 이용한 고감도 측정방법.
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