KR20200003245A - 선택적인 herb2 저해제인 arry-380의 다형체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 다형체가 본 명세서에 제공된다. 상기 다형체를 제조하기 위한 공정 및 상기 다형체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 개시되어 있다.
Description
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 다형체가 본 명세서에 제공된다. 또한, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 다형체를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 다형체를 제조하기 위한 공정이 본 명세서에 제공된다.
다음 구조를 가지는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (또한 "ARRY-380" 라고 불림):
은 WO 2007/059257에 기술된 선택적인 ErbB2 (HER2) 저해제이고, 이 문헌은 전체가 참고로서 포함된다. N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민은 과증식성 질환, 특히 암에 대한 인간 임상 시험에서 시험되었다 (Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." 2011년 4월 3일 American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting 참조; 이는 또한 다음에서 찾을 수 있다: http://www. arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).
다형은 단일 화합물의 상이한 결정 형태의 발생이고 일부 화합물 및 복합체의 특성이다. 따라서, 다형체는 동일한 분자 식을 공유하는 별개의 고체이고, 그럼에도 불구하고 각각의 다형체는 별개의 고체 상태 물리적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 다양한 다형체 형태를 발생시킬 수 있고 각각의 형태는 상이한 및 별개의 고체 상태 물리적 특성, 가령 상이한 용해도 프로파일, 녹는점 온도, 유동성, 분해 속도 및/또는 상이한 X-선 회절 피크를 가진다. 이들 실제적인 물리적 특성은 단위 셀 내 분자의 배열 및 배향에 의해 영향을 받고, 이들은 물질의 특정의 다형체 형태를 정의한다. 각각의 다형체의 가변적인 용해도의 가능성으로 인해, 약제학적 다형체의 존재를 확인하는 것은 예측가능한 용해도 프로파일을 가지는 약제를 제공하기 위해 필수적이다. 모든 다형체 형태를 포함하는 약물의 모든 고체 상태 형태를 검토하고, 각각의 다형체 형태의 안정성, 분해 및 흐름 특성을 결정하는 것이 바람직하다. 화합물의 다형체 형태는 X-선 회절 분광학, 가령 X-선 분말 회절 ("XRPD"), 및 다른 방법, 가령 적외선 분광분석에 의해 실험실에서 구별될 수 있다. 부가적으로, 동일한 약물 물질 또는 활성 약제학적 성분의 다형체 형태를 단독으로 투여하거나 또는 약물 제품 (약제학적 조성물)으로서 제제화할 수 있고 예를 들면, 약물 물질의 용해도, 안정성, 유동성, 취급성 및 압축성 및 약물 제품의 안정성 및 효능에 영향을 미치기 위해 약제학적 기술에서 널리 공지되어 있다. 상세한 사항에 대해서는, Hilfiker, Rolf (ed.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Weinheim, Germany: Wiley-VCH 2006 참조.
약제학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형체 형태의 발견은 약제학적 제품의 성능 특성의 향상을 위한 새로운 기회를 제공한다. 이제 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 신규한 결정 형태가 존재한다는 것을 놀랍게 발견하였다.
발명의 요약
형태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O 및 P을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 다형체 형태가 본 명세서에서 기술된다. 부가적으로, 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민이 본 명세서에서 기술된다. 따라서, 상기 화합물은 과증식성 질환, 가령 암의 치료에서 유용하다.
또다른 양상은 포유동물에게 그러한 치료를 필요로 하는 유효량의 본 명세서에서 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 ErbB2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상은, 유효량의 본 명세서에서 기술된 화합물을 단독으로 또는 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상은 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에서 기술된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 양상은 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양상은 암의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에서 기술된 화합물을 제공한다.
또다른 양상은 본 명세서에서 기술된 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 양상은 본 명세서에서 기술된 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
도 1은 형태 A의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 2은 형태 B 메탄올의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 3은 형태 B 에탄올의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 4은 형태 B 이소프로필 알콜의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 5은 형태 B 아세토니트릴의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 6은 형태 B 아세톤의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 7은 형태 B 디클로로메탄의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 8은 형태 B 테트라하이드로푸란의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 9은 형태 B 무수물의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 10은 형태 C의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 11은 형태 D 에틸 아세테이트의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 12은 형태 D 디옥산의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 13은 형태 D 아세톤의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 14은 형태 D 프로필 아세테이트의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 15은 형태 E의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 16은 형태 F의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 17은 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 18은 형태 G 모노-테트라하이드로푸란의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 19은 형태 G 이소프로필 아세테이트의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 20은 형태 G 메틸 이소부틸 케톤의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 21은 형태 H의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 22은 형태 I의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 23은 형태 J의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 24은 형태 K의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 25은 형태 L의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 26은 형태 M의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 27은 형태 N의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 28은 형태 O의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 29은 형태 P의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 30은 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 31은 형태 A의 특징적인 시차 주사 열량계 ("DSC") 스캔을 나타낸다.
도 32은 형태 B 메탄올의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 33은 형태 B 에탄올의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 34은 형태 B 이소프로필 알콜의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 35은 형태 B 아세토니트릴의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 36은 형태 B 아세톤의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 37은 형태 B 디클로로메탄의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 38은 형태 B 테트라하이드로푸란의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 39은 형태 C의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 40은 형태 D 에틸 아세테이트의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 41은 형태 D 디옥산의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 42은 형태 D 아세톤의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 43은 형태 D 프로필 아세테이트의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 44은 형태 E의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 45은 형태 F의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 46은 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 47은 형태 G 모노-테트라하이드로푸란의 열중량 분석 ("TGA") 오버레이를 사용한 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 48은 형태 G 이소프로필 아세테이트의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 49은 형태 G 메틸 이소부틸 케톤의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 50은 형태 H의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 51은 형태 I의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 52은 형태 K의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 53은 형태 L의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
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도 55은 형태 N의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
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도 57은 형태 P의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 58은 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 특징적인 mDSC 스캔을 나타낸다.
도 2은 형태 B 메탄올의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 3은 형태 B 에탄올의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 4은 형태 B 이소프로필 알콜의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 5은 형태 B 아세토니트릴의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 6은 형태 B 아세톤의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 7은 형태 B 디클로로메탄의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 8은 형태 B 테트라하이드로푸란의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
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도 12은 형태 D 디옥산의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 13은 형태 D 아세톤의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 14은 형태 D 프로필 아세테이트의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 15은 형태 E의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 16은 형태 F의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
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도 18은 형태 G 모노-테트라하이드로푸란의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 19은 형태 G 이소프로필 아세테이트의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 20은 형태 G 메틸 이소부틸 케톤의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 21은 형태 H의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 22은 형태 I의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 23은 형태 J의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 24은 형태 K의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 25은 형태 L의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 26은 형태 M의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 27은 형태 N의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 28은 형태 O의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 29은 형태 P의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 30은 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 특징적인 XRPD 스캔을 나타낸다.
도 31은 형태 A의 특징적인 시차 주사 열량계 ("DSC") 스캔을 나타낸다.
도 32은 형태 B 메탄올의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
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도 39은 형태 C의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 40은 형태 D 에틸 아세테이트의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 41은 형태 D 디옥산의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 42은 형태 D 아세톤의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 43은 형태 D 프로필 아세테이트의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 44은 형태 E의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 45은 형태 F의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 46은 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 47은 형태 G 모노-테트라하이드로푸란의 열중량 분석 ("TGA") 오버레이를 사용한 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 48은 형태 G 이소프로필 아세테이트의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
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도 51은 형태 I의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 52은 형태 K의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 53은 형태 L의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 54은 형태 M의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 55은 형태 N의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 56은 형태 O의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 57은 형태 P의 특징적인 DSC 스캔을 나타낸다.
도 58은 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 특징적인 mDSC 스캔을 나타낸다.
첨부된 구조식과 식에서 예시된 특정의 구체예 및 실시예에 대해 상세하게 언급할 것이다. 열거된 구체예가 기술되어 있지만, 이들은 그러한 구체예에 본 발명을 제한하고자 하는 의도가 아님이 이해될 것이다. 반면, 본 발명은 모든 대체물, 변형물 동등물을 포함하는 의도이고, 이들은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다. 본업계에서의 숙련가는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본 명세서에서 기술된 것과 유사하거나 대등한 수많은 방법 및 물질을 이해할 것이다. 본 발명은 어떤 식으로도 기술된 방법과 물질에 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 용법, 기술된 수법 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 포함된 문헌과 유사한 물질이 본출원과 다르거나 모순되는 경우, 본출원이 우선한다.
정의
일부 알킬 모이어티는 예를 들면, 메틸 ("Me") 및 에틸 ("Et")과 같이 단축되었다. 단 약어는 때로는 원소 약어 및 화학 구조과 함께 사용되는데, 예를 들면, 메탄올 ("MeOH") 또는 에탄올 ("EtOH")이다. 본출원을 통해 사용되는 부가적인 약어는 예를 들면, 아세테이트 ("Ac"), 아세토니트릴 ("ACN"), 디클로로메탄 ("DCM"), 디메톡시에탄 ("DME"), 에틸 아세테이트 ("EtOAc"), 이소프로필 알콜 ("IPA"), 메틸 아세테이트 ("MeOAc"), 메틸 이소부틸 케톤 ("MIBK"), 메틸 tert-부틸 에테르 ("MTBE"), 소듐 카복시메틸 셀룰로스 ("NaCMC") 및 테트라하이드로푸란 ("THF")이다.
용어 "약"은 대략, 근처에서, 대체로 또는 부근을 의미하도록 본 명세서에서 사용된다. 용어 "약"이 수치적 범위와 함께 사용될 때, 이는 규정된 수치의 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 언급된 값의 20% 편차에 의해 위 아래의 수치적 범위를 변경하도록 본 명세서에서 사용된다. 2θ 도에 관해서, 용어 약은 달리 언급되지 않는 한 다형체에 대해 ± 0.2 도, 동형 다형체에 대해 ± 0.6 도를 의미한다.
용어 "암" 및 "암성"은 비정상 또는 비조절된 세포 성장을 대표적인 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 병태를 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예시는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 그러한 암의 더욱 특정한 예시는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐선암 및 폐의 편평상피 암종을 포함하는 폐암, 복강 암, 간세포 암, 위장관 암을 포함하는 위암, 췌장암, 교아종, 자궁경부암, 난소암 암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 대장암, 직장암, 대장직장암, 뇌암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함하는 피부 암 및 두경부암을 포함한다.
용어 "포유동물"은 본 명세서에서 기술된 질환에 걸리거나 발병시킬 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 기니아 피크, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 및 사람을 포함하는 유인원을 포함한다.
구절 "약제학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 화학적으로 및/또는 독성학적으로 제제를 포함하는 다른 성분, 및/또는 치료될 포유동물과 적합성인 것을 나타낸다.
구절 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체 형태 또는 무정형 물질이 다른 다형체 형태를 포함하여, 중량으로 약 15% 미만의 불순물을 포함한다는 것을 의미한다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 다형체 형태 또는 무정형 물질은 다른 다형체 형태를 포함하여, 중량으로 약 10% 미만의 불순물을 포함한다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 다형체 형태 또는 무정형 물질은 다른 다형체 형태를 포함하여, 중량으로 약 5% 미만의 불순물을 포함한다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 다형체 형태 또는 무정형 물질은 다른 다형체 형태를 포함하여, 중량으로 약 1% 미만의 불순물을 포함한다.
구절 "치료적으로 유효한 양" 또는 "유효한 양"은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때, (i) 본 명세서에서 기술된 특정의 질환, 병태, 또는 장애를 치료하거나 예방, (ii) 특정의 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 경감, 제거, 또는 (iii) 특정의 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방 또는 지연시키기에 충분한, 본 명세서에서 기술된 화합물의 양을 의미한다. 그러한 양에 해당하는 화합물의 양은 가령 특정의 화합물, 질환 병태 및 그 경중도, 치료를 필요로 하는 포유동물의 정체성 (예를 들면, 체중)과 같은 인자에 따라 달라질 것이지만, 본업계에서의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
용어 " 치료하는" 또는 "치료"은 치료적, 예방적, 대기적, 방지적 수단을 지칭한다. 유익한 또는 바람직한 임상 결과는 증상의 경감, 질병 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 지체, 질환 상태의 완화 또는 대기, 및 검출가능하거나 검출불가능한 차도(부분적 또는 전면적)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "치료"은 치료를 받지 않았을 때 예상되는 수명과 비교한 수명 연장을 또한 의미한다. 치료를 필요로 하는 것은 병태 또는 장애를 이미 가진 것, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 것, 또는 병태 또는 장애를 예방해야만 하는 것을 포함한다.
다형체
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 유리염기, 명명된 형태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O 및 P의 다형체가 본 명세서에 제공된다. 또한, 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민이 본 명세서에 제공된다. 상기 다형체를 제조하기 위한 공정, 및 ErbB2에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한 그의 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
본 명세서에서 기술된 다수의 상기 다형체는 용매화물이다. 그렇지만, 일부 상기 다형체는 용매화물이 아니고, 예를 들면, 무수물 형태로 존재한다. 또한, 일부 상기 다형체는 등형 용매화물 다형체 (또는 용매형(solvatomorph))이고, 이는 약간 변형된 셀 파라미터를 가지면서 동일 공간 기 내에서 결정화하고 화학적으로 관련된 구조지만 상이한 원자 조성을 포함한다. 이 경우, 이종동형체 중 화학 조성에서의 변화는 상이한 물/용매 분자의 함입에 의해 발생한다. 따라서, 이종동형체는 유사하지만 동일하지 않은 XRPD 패턴을 나타낸다. 등형 다형체에 대한 상세한 사항에 대해서는, Hilfiker, supra 참조.
형태 A
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다. 형태 A는 도 1에서의 XRPD 회절 및/또는 표 1 내 도 1의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 20.3에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 20.278에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 19.1, 20.3, 21.9, 23.1 및 25.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 19.138, 20.278, 21.863, 23.139 및 25.202에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.9, 19.1, 20.3, 21.1, 21.9, 23.1 및 25.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.94, 19.138, 20.278, 21.16, 21.863, 23.139 및 25.202에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 12.8, 13.6, 16.3, 16.9, 19.1, 19.4, 20.3, 21.1, 21.9, 23.1, 24.5 및 25.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 12.78, 13.637, 16.3, 16.94, 19.138, 19.44, 20.278, 21.16, 21.863, 23.139, 24.519 및 25.202에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 1과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 1과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 203.7℃ 및 240.0℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 31와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A 가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A를 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 1:1 EtOH:물을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 A를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (a)에서의 상기 혼합물을 가열한다. 추가의 구체예에서, 단계 (a)에서의 상기 혼합물을 약 50℃까지 가열한다.
형태 B
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다. 형태 B는 등형 용매화물을 형성한다. 형태 B는 도 2 내지 9에서의 대표적인 XRPD 회절 및/또는 표 2 내지 9 내 도 2 내지 9의 대표적인 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 9.9 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 9.9, 16.9, 18.0, 20.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9, 16.9, 18.0, 20.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 8.4, 9.9, 13.4, 16.9, 18.0, 20.7, 21.2, 24.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.4, 9.9, 16.9, 18.0, 20.7, 21.2 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a1)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E를 MeOH로부터 선택되는 용매와 혼합하는 것, 또는
(a2)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 MeOH, 아세톤 및 DCM로부터 선택되는 용매와 혼합하는 것, 또는
(a3)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C/G 혼합물을 EtOH로부터 선택되는 용매와 혼합하는 것, 또는
(a4)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A를 IPA로부터 선택되는 용매와 혼합하는 것,
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 상기 용매를 사용하여 용액을 제조하는 것, 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B를 제조하는 것; 또는
(d1)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 ACN를 혼합하는 것, 또는
(d2)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란 및 THF를 혼합하는 것, 및
(e)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B를 제조하는 것; 또는
(f)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올을 가열하는 것, 및
(g)
상기 고체를 회수하여 형태 B를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a2) 또는 (a4)의 혼합물을 환류까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 상기 용매로서 EtOH를 사용하여 단계 (a3)의 혼합물을 약 70℃까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, 단계 (f)에서의 가열은 약 100 내지 약 200℃에서 행해진다.
특정의 구체예에서, 단계 (a2)에서의 상기 용매는 아세톤 및 DCM로부터 선택된다
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (d1)에서 사용된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다. 형태 B 메탄올은 도 2에서의 XRPD 회절 및/또는 표 2 내 도 2의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 10.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.98에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.5, 10.0, 13.4, 17.0 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.46, 9.98, 13.438, 16.981 및 25.519에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.5, 10.0, 13.4, 17.0, 18.0, 20.8, 24.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.46, 9.98, 13.438, 16.981, 18.042, 20.799, 24.72 및 25.519에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.5, 10.0, 13.4, 15.8, 17.0, 18.0, 19.7, 20.8, 21.1, 21.6, 23.2, 24.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.46, 9.98, 13.438, 15.802, 16.981, 18.042, 19.72, 20.799, 21.143, 21.622, 23.161, 24.72 및 25.519에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 2와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 2와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 226.8℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 32와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 MeOH와 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 MeOH을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B 메탄올을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 환류까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다. 형태 B 에탄올은 도 3에서의 XRPD 회절 및/또는 표 3 내 도 3의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 25.4에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 25.4에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9, 13.3, 20.7, 24.6 및 25.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.859, 13.3, 20.718, 24.621 및 25.419에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9, 13.3, 16.9, 17.9, 19.6, 20.7, 21.5, 23.1, 24.6 및 25.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.859, 13.3, 16.862, 17.94, 19.602, 20.718, 21.502, 23.08, 24.621 및 25.419에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 3과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 3 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 224.8℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 33와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C/G 혼합물을 EtOH과 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 EtOH을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B 에탄올을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 약 70℃까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다. 형태 B 이소프로필 알콜은 도 4에서의 XRPD 회절 및/또는 표 4 내 도 4의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.9에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.88에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.8, 16.9, 17.9, 20.6 및 25.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.78, 16.88, 17.899, 20.6 및 25.082에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.8, 13.2, 16.9, 17.9, 20.6, 25.1 및 25.3에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.78, 13.201, 16.88, 17.899, 20.6, 25.082 및 25.362에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.3, 9.8, 13.2, 16.9, 17.9, 20.6, 21.2, 23.0, 24.2, 24.6, 25.1 및 25.3에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.283, 9.78, 13.201, 16.88, 17.899, 20.6, 21.202, 22.981, 24.198, 24.582, 25.082 및 25.362에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 4와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 4 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 222.3℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 34와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A를 IPA과 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 IPA을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B 이소프로필 알콜을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 환류까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다. 형태 B 아세토니트릴은 도 5에서의 XRPD 회절 및/또는 표 5 내 도 5의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 25.7에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 25.661에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 10.0, 13.5, 16.9, 24.9 및 25.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.98, 13.46, 16.921, 24.899 및 25.661에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 10.0, 13.5, 16.9, 21.7, 24.9 및 25.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.98, 13.46, 16.921, 21.741, 24.899 및 25.661에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.5, 10.0, 13.5, 16.9, 18.1, 19.8, 21.2, 21.7, 23.3, 24.9 및 25.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.46, 9.98, 13.46, 16.921, 18.12, 19.842, 21.239, 21.741, 23.319, 24.899 및 25.661에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 5 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 5 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 224.2℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 35와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 ACN를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B 아세토니트릴을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다. 형태 B 아세톤은 도 6에서의 XRPD 회절 및/또는 표 6 내 도 6의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.936에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9, 17.0, 18.0, 24.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.936, 17.02, 17.98, 24.679 및 25.52에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.4, 9.9, 13.0, 17.0, 18.0, 19.8, 23.5, 24.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.378, 9.936, 13.041, 17.02, 17.98, 19.758, 23.498, 24.679 및 25.52에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 6 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 6과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 114.5℃ 및 224.1℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 224.1℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 36와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 아세톤을 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 아세톤을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B 아세톤을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 환류까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다. 형태 B 디클로로메탄은 도 7에서의 XRPD 회절 및/또는 표 7 내 도 7의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.9에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.918에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 10.0, 13.4, 16.9, 20.7 및 25.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.977, 13.381, 16.918, 20.738 및 25.641에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.4, 10.0, 13.4, 16.9, 18.0, 20.7, 24.8 및 25.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.439, 9.977, 13.381, 16.918, 18.041, 20.738, 24.779 및 25.641에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.4, 10.0, 13.4, 16.9, 17.4, 18.0, 18.3, 19.9, 20.7, 21.2, 21.8, 23.5, 24.8 및 25.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.439, 9.977, 13.381, 16.918, 17.438, 18.041, 18.34, 19.899, 20.738, 21.161, 21.802, 23.46, 24.779 및 25.641에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 7과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 7 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 129.1℃ 및 220.7℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 220.7℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 37와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 DCM를 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 DCM을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B 디클로로메탄을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 환류까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다. 형태 B 테트라하이드로푸란은 도 8에서의 XRPD 회절 및/또는 표 8 내 도 8의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 25.4에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 25.44에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.8, 16.7, 17.9, 24.7 및 25.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.819, 16.7, 17.92, 24.66 및 25.44에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.8, 13.4, 16.7, 17.9, 21.4, 24.7 및 25.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.819, 13.38, 16.7, 17.92, 21.4, 24.66 및 25.44에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.8, 13.4, 16.7, 17.9, 21.4, 22.9, 24.7 및 25.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.819, 13.38, 16.7, 17.92, 21.4, 22.92, 24.66 및 25.44에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 8과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 8과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 228.5℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 38와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란 및 THF를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 B 테트라하이드로푸란을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다. 형태 B 무수물은 도 9에서의 XRPD 회절 및/또는 표 9 내 도 9의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.938에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9, 13.6, 18.1, 21.5 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.938, 13.641, 18.1, 21.498 및 25.541에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.4, 9.9, 13.6, 16.8, 17.1, 18.1, 21.2, 21.5, 24.9 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.44, 9.938, 13.641, 16.841, 17.099, 18.1, 21.22, 21.498, 24.901 및 25.541에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 9 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 9와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B를 가열하는 것; 및
(b)
상기 고체를 회수하여 형태 B 무수물을 제조하는 것.
단계 (a)에서의 형태 B는 형태 B 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 아세토니트릴, 아세톤, 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란일 수 있다. 특정의 구체예에서, 단계 (a)에서의 형태 B는 형태 B 에탄올이다. 특정의 구체예에서, 단계 (a)에서의 가열은 약 100 내지 약 200℃에서 행해진다.
형태 C
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다. 형태 C는 도 10에서의 XRPD 회절 및/또는 표 10 내 도 10의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.04에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.0, 14.4, 15.3, 18.4 및 18.9에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.04, 14.435, 15.301, 18.437 및 18.902에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.0, 7.2, 10.2, 14.4, 15.3, 15.7, 17.5, 18.4, 18.9, 19.6, 22.3 및 24.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.04, 7.159, 10.159, 14.435, 15.301, 15.717, 17.501, 18.437, 18.902, 19.638, 22.34 및 24.181에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.0, 7.2, 10.2, 14.4, 15.3, 15.7, 16.7, 17.5, 18.1, 18.4, 18.9, 19.6, 21.1, 21.4, 22.3 및 24.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.04, 7.159, 10.159, 14.435, 15.301, 15.717, 16.719, 17.501, 18.059, 18.437, 18.902, 19.638, 21.08, 21.437, 22.34 및 24.181에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 10과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 10과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 253.6℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 39와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A 및 2-메톡시에탄올을 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 2-메톡시에탄올을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 C를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 약 50℃까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
형태 D
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 형태 D는 등형 용매화물을 형성한다. 형태 D는 도 11 내지 14에서의 대표적인 XRPD 회절 및/또는 표 11 내지 14 내 도 11 내지 14의 대표적인 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 8.0 및 12.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0 및 12.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 8.0 및 12.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0 및 12.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.4) 8.0, 9.8, 11.3, 12.7, 13.9, 16.1, 17.1 및 19.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 9.8, 11.3, 12.7, 13.9 및 17.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 8.0, 9.8, 11.3, 12.6, 13.9, 16.2, 17.2 및 19.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 9.8, 11.3, 12.6, 13.9, 17.2 및 19.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.5) 8.0, 9.8, 11.3, 12.7, 13.9, 16.1, 17.1, 19.8, 21.4, 22.1, 23.6, 25.3 및 27.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 9.8, 11.3, 12.7, 13.9, 17.2, 22.1 및 25.3에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 8.0, 9.8, 11.3, 12.6, 13.9, 16.2, 17.2, 19.7, 21.3, 22.1, 23.4, 25.3 및 27.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 9.8, 11.3, 12.6, 13.9, 17.2, 19.7, 22.1 및 25.3에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a1)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 EtOAc, 디옥산 및 프로필 아세테이트로부터 선택되는 용매를 혼합하는 것, 또는
(a2)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 및 아세톤 및 프로필 아세테이트로부터 선택되는 용매를 혼합하는 것, 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 D를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (a1)에서의 상기 용매는 EtOAc 및 디옥산으로부터 선택된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다. 형태 D 에틸 아세테이트는 도 11에서의 XRPD 회절 및/또는 표 11 내 도 11의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.959에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 12.7, 16.1, 17.1 및 19.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.959, 12.66, 16.099, 17.118 및 19.761에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 9.8, 11.3, 12.7, 16.1, 17.1, 19.8 및 23.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.959, 9.798, 11.321, 12.66, 16.099, 17.118, 19.761 및 23.599에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 11과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 11과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 113.0℃ 및 240.3℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 40와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트를 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 EtOAc를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 D 에틸 아세테이트를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다. 형태 D 디옥산은 도 12에서의 XRPD 회절 및/또는 표 12 내 도 12의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 19.5에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 19.54에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 11.1, 12.5, 19.5 및 23.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.822, 11.139, 12.5, 19.54 및 23.139에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 11.1, 12.5, 19.5, 21.1, 23.1, 24.0 및 27.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.822, 11.139, 12.5, 19.54, 21.062, 23.139, 24.022 및 27.179에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 11.1, 12.5, 17.1, 17.7, 19.5, 21.1, 23.1, 24.0 및 27.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.822, 11.139, 12.5, 17.135, 17.703, 19.54, 21.062, 23.139, 24.022 및 27.179에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 12와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 12와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 109.8℃, 238.2℃ 및 250.2℃에서의 흡열 및 약 170.8℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 109.8℃, 238.2℃ 및 250.2℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 41와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 디옥산을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 D 디옥산을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다. 형태 D 아세톤은 도 13에서의 XRPD 회절 및/또는 표 13 내 도 13의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.999에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 17.1, 21.4, 23.6 및 27.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.999, 17.14, 21.378, 23.561 및 27.482에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 13.9, 16.1, 17.1, 19.8, 21.4, 23.6 및 27.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.999, 13.923, 16.101, 17.14, 19.761, 21.378, 23.561 및 27.482에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 9.9, 12.7, 13.9, 16.1, 17.1, 18.0, 19.8, 21.4, 22.1, 23.6, 24.3 및 27.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.999, 9.856, 12.681, 13.923, 16.101, 17.14, 18, 19.761, 21.378, 22.103, 23.561, 24.259 및 27.482에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 13 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 13 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 108.5℃ 및 235.1℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 42와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 및 아세톤을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 D 아세톤을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다. 형태 D 프로필 아세테이트는 도 14에서의 XRPD 회절 및/또는 표 14 내 도 14의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.999에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 12.7, 16.1, 17.1 및 19.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.99, 12.719, 16.121, 17.16 및 19.782에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 12.7, 16.1, 17.1, 19.8, 23.6 및 27.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.99, 12.719, 16.121, 17.16, 19.782, 23.62 및 27.579에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.0, 9.8, 12.7, 13.9, 16.1, 17.1, 18.0, 19.8, 21.4, 23.6, 24.3 및 27.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.99, 9.839, 12.719, 13.903, 16.121, 17.16, 18.021, 19.782, 21.42, 23.62, 24.28 및 27.579에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 14와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 14 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 119.6℃ 및 247.7℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 43와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트를 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 프로필 아세테이트를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 D 프로필 아세테이트를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
형태 E
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다. 형태 E는 도 15에서의 XRPD 회절 및/또는 표 15 내 도 15의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.1에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.06에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.7, 9.4, 11.9, 16.1 및 23.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.659, 9.353, 11.904, 16.06 및 23.739에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 15 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 15 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 149.7℃ 및 253.1℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 44와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
염기성 조건 하에서 THF 내에서 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸-페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오유레아를 혼합하는 것;
(b)
상기 혼합물에 물을 부가하여 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 오일을 형성하는 것;
(c)
생성물로서 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E를 회수하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (a)에서의 상기 염기성 조건은 2.5N NaOH에 의해 제공된다.
형태 F
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다. 형태 F는 도 16에서의 XRPD 회절 및/또는 표 16 내 도 16의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.6에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.56에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.9, 16.6, 16.9, 19.1 및 21.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.899, 16.56, 16.92, 19.098 및 21.18에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.9, 16.6, 16.9, 19.1, 21.2 및 22.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.899, 16.56, 16.92, 19.098, 21.18 및 22.537에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 16 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 16 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 122.7℃, 234.2℃ 및 250.5℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 122.7℃ 및 250.5℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 45와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 및 에틸 아세테이트를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 F를 제조하는 것.
형태 G
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 형태 G는 등형 용매화물을 형성한다. 형태 G는 도 17 내지 20에서의 대표적인 XRPD 회절 및/또는 표 17 내지 20 내 도 17 내지 20의 대표적인 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.4) 7.8 및 23.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 7.8 및 23.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.4) 7.8, 11.1 및 23.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 7.8, 11.2 및 23.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8 및 11.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.5) 7.8, 8.2, 9.4, 11.1, 16.6, 23.1, 24.1 및 27.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.2, 9.4 및 16.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 7.8, 8.1, 9.3, 11.2, 16.6, 23.2, 24.3 및 27.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.1, 9.3, 11.2 및 16.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.5) 5.6, 7.8, 8.2, 9.4, 11.1, 12.7, 15.6, 16.6, 20.0, 21.0, 23.1, 23.4, 24.1 및 27.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.6, 7.8, 8.2, 9.4, 12.7 및 16.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.3) 5.6, 7.8, 8.1, 9.3, 11.2, 12.7, 15.7, 16.6, 20.0, 21.2, 23.2, 23.5, 24.3 및 27.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 5.6, 7.8, 8.1, 9.3, 11.2, 12.7, 16.6 및 21.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a1)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란 및 20:80 THF:물을 혼합하는 것, 또는
(a2)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 이소프로필 아세테이트 및 MIBK로부터 선택되는 용매를 혼합하는 것, 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 G를 제조하는 것; 또는
(c)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A 및 테트라하이드로푸란을 혼합하는 것,
(d)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 THF을 사용하여 용액을 제조하는 것, 및
(e)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 G를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (d)에서의 상기 용액은 단계 (c) 의 혼합물을 환류까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a2)에서 사용된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다. 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란은 도 17에서의 XRPD 회절 및/또는 표 17 내 도 17의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.1에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.079에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.7, 11.1, 12.3, 23.1 및 24.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.719, 11.102, 12.281, 23.079 및 24.099에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.7, 11.1, 12.3, 23.1, 24.1 및 27.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.719, 11.102, 12.281, 23.079, 24.099 및 27.503에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 17 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 17 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 106.1℃ 및 232.3℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 46와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란 및 20:80 THF:물을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다. 형태 G 모노-테트라하이드로푸란은 도 18에서의 XRPD 회절 및/또는 표 18 내 도 18의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.1에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.022에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.7, 11.1, 12.4, 23.0 및 24.0에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.72, 11.137, 12.401, 23.022 및 24.042에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.7, 8.0, 9.4, 11.1, 12.4, 16.6, 21.0, 23.0, 23.4, 24.0 및 27.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.72, 8.003, 9.417, 11.137, 12.401, 16.599, 21.017, 23.022, 23.397, 24.042 및 27.482에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 18 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 18 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 113.2℃ 및 232.3℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 47와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A 및 테트라하이드로푸란을 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 THF을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 G 모노-테트라하이드로푸란을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 환류까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다. 형태 G 이소프로필 아세테이트는 도 19에서의 XRPD 회절 및/또는 표 19 내 도 19의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.4에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.438에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.3, 11.4, 13.2 및 23.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.803, 8.299, 11.398, 13.18 및 23.438에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.3, 9.4, 11.4, 13.2, 16.6, 23.4 및 24.4에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.803, 8.299, 9.361, 11.398, 13.18, 16.64, 23.438 및 24.381에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.3, 9.4, 11.4, 12.7, 13.2, 16.6, 18.1, 19.6, 20.0, 21.7, 23.4, 24.4 및 27.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.803, 8.299, 9.361, 11.398, 12.7, 13.18, 16.64, 18.099, 19.639, 19.979, 21.738, 23.438, 24.381 및 27.821에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 19 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 19 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 123.3℃, 221.3℃ 및 237.0℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 123.3℃ 및 237.0℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 48와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트를 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 이소프로필 아세테이트를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 G 이소프로필 아세테이트를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다. 형태 G 메틸 이소부틸 케톤은 도 20에서의 XRPD 회절 및/또는 표 20 내 도 20의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.3에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.28에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.2, 11.2, 16.5 및 23.2에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.78, 8.217, 11.239, 16.503 및 23.28에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.2, 9.3, 11.2, 13.1, 16.5, 19.9, 21.4, 23.2, 24.6 및 27.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.78, 8.217, 9.298, 11.239, 13.079, 16.503, 19.858, 21.442, 23.28, 24.562 및 27.759에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.8, 8.2, 9.3, 11.2, 12.3, 12.6, 13.1, 16.5, 19.9, 21.4, 23.2, 23.6, 24.6 및 27.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.78, 8.217, 9.298, 11.239, 12.341, 12.575, 13.079, 16.503, 19.858, 21.442, 23.28, 23.619, 24.562 및 27.759에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 20 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 20와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 102.2℃, 234.8℃ 및 251.4℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 234.8℃ 및 251.4℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 49와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 MIBK를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 G 메틸 이소부틸 케톤을 제조하는 것.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
형태 H
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다. 형태 H는 도 21에서의 XRPD 회절 및/또는 표 21 내 도 21의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.2에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.18에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.2, 16.1, 19.6, 22.0 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.18, 16.08, 19.58, 22.04 및 25.501에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 21 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 21와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 231.6℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 50와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 MTBE를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 H를 제조하는 것.
형태 I
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다. 형태 I는 도 22에서의 XRPD 회절 및/또는 표 22 내 도 22의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.2에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.2, 16.6, 18.3, 22.3 및 23.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.2, 16.559, 18.303, 22.282 및 23.101에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.2, 12.1, 16.3, 16.6, 18.3, 19.3, 19.5, 20.6, 22.3 및 23.1에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 7.2, 12.117, 16.319, 16.559, 18.303, 19.32, 19.54, 20.641, 22.282 및 23.101에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 22 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 22와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 132.6℃ 및 236.3℃에서의 흡열 및 약 183.3℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 51와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 자일렌을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 I를 제조하는 것.
형태 J
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다. 형태 J는 도 23에서의 XRPD 회절 및/또는 표 23 내 도 23의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 17.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.963에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 4.5, 9.0, 17.0, 18.0 및 18.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 4.479, 8.982, 16.963, 18.078 및 18.797에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 23 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 23와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 2-메톡시에탄올을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 J를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
형태 K
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다. 형태 K는 도 24에서의 XRPD 회절 및/또는 표 24 내 도 24의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 22.8에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 22.78에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 15.8, 17.6, 22.8, 23.0 및 25.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 15.797, 17.62, 22.78, 23 및 25.701에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 13.9, 15.8, 17.6, 19.0, 22.8, 23.0 및 25.7에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 13.923, 15.797, 17.62, 18.999, 22.78, 23 및 25.701에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 24 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 24와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 119.3℃, 241.2℃ 및 253.4℃에서의 흡열 및 약 171.6℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 241.2℃ 및 253.4℃에서의 흡열 및 약 171.6℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 52와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 DME를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 K를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
형태 L
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다. 형태 L는 도 25에서의 XRPD 회절 및/또는 표 25 내 도 25의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 17.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 16.98에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.9, 17.0, 19.0, 21.1 및 22.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.899, 16.98, 18.958, 21.062 및 22.457에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 25 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 25와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 120.4℃ 및 251.6℃에서의 흡열 및 약 202.3℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 53와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E 또는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 MeOAc를 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 L를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E는 단계 (a)에서 사용된다.
형태 M
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다. 형태 M는 도 26에서의 XRPD 회절 및/또는 표 26 내 도 26의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.0에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.982에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.0, 15.1, 20.7, 23.1 및 26.8에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 8.982, 15.136, 20.738, 23.083 및 26.76에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 26 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 26와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 124.2℃, 229.0℃, 246.0℃ 및 256.0℃에서의 흡열 및 약 198.4℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다. 특정의 구체예에서, 약 124.2℃ 및 246.0℃에서의 흡열 및 약 198.4℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 54와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올 및 1:1 THF:물을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 M를 제조하는 것.
형태 N
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다. 형태 N는 도 27에서의 XRPD 회절 및/또는 표 27 내 도 27의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 22.9에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 22.92에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 15.9, 17.8, 19.2, 22.9 및 25.9에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 15.88, 17.759, 19.202, 22.92 및 25.881에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.0, 15.9, 17.8, 18.1, 19.2, 22.9 및 25.9에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 14.02, 15.88, 17.759, 18.08, 19.202, 22.92 및 25.881에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 27 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 27와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 111.0℃ 및 242.4℃에서의 흡열 및 약 146.1℃에서의 발열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 55와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올 및 물 내 1% 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 0.1% Tween®의 용액을 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 N를 제조하는 것.
형태 O
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다. 형태 O는 도 28에서의 XRPD 회절 및/또는 표 28 내 도 28의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.2에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.238에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.2, 16.5, 20.0, 22.2 및 25.6에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 11.238, 16.52, 19.98, 22.179 및 25.638에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 28 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 28와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 245.4℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 56와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란을 THF와 혼합하는 것;
(b)
상기 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 및 THF을 사용하여 용액을 제조하는 것; 및
(c)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 O를 제조하는 것.
특정의 구체예에서, 단계 (b)에서의 상기 용액은 단계 (a)의 혼합물을 약 50℃까지 가열하는 것에 의해 제조된다.
형태 P
특정의 구체예에서, 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다. 형태 P는 도 29에서의 XRPD 회절 및/또는 표 29 내 도 29의 XRPD 회절의 피크 할당에 의해 구별될 수 있다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 23.5에서의 적어도 하나의 특이적 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.9, 13.7, 15.7, 17.7 및 23.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다. 추가의 구체예에서, 약 (2θ 도 ± 0.2) 9.901, 13.74, 15.662, 17.661 및 23.5에서의 XRPD 회절 피크를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 29 과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다.
특정의 구체예에서, 표 29와 실질적으로 동일한 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다.
특정의 구체예에서, 약 159.2℃, 246.7℃ 및 262.2℃에서의 흡열을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 57와 실질적으로 동일한 DSC 스캔을 특징으로 하는 결정 다형체 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P가 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 테트라하이드로푸란을 물과 혼합하는 것; 및
(b)
상기 고체를 재결정화시켜 형태 P를 제조하는 것.
무정형
특정의 구체예에서, 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민이 제공된다. 특정의 구체예에서, 실질적으로 순수한 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민이 제공된다. 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민은 도 30의 XRPD에서 확인된다.
특정의 구체예에서, 도 30과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴을 가지는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민이 제공된다.
특정의 구체예에서, 도 58와 실질적으로 동일한 mDSC 스캔을 특징으로 하는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민이 제공된다.
특정의 구체예는 다음을 포함하는 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하기 위한 공정을 제공한다:
(a)
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올을 3:7 물:THF과 혼합하는 것;
(b)
단계 (a)의 용액을 초음파 처리하는 것;
(c)
상기 용액을 동결건조하여 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 제조하는 것.
본 발명은 또한 동일하지만 하나 이상의 원자가 통상 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체되어 있는 동위원소적으로-표지된 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 포함한다. 본 발명의 화합물에 합입될 수 있는 동위원소의 예시는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 가령 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O 및 17O을 포함한다. 상기한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 명세서에서 기술된 다형체는 본 발명의 범위 이내이다. 본 발명의 특정의 동위원소적으로-표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소 가령 3H 및 14C가 함입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 제조의 용이성과 검출성의 결과 특히 널리 사용된다. 추가로, 더 무거운 동위원소 가령 듀테륨, 즉, 2H는 대사 안정성 증대, 예를 들면 생체내 반감기 또는 용량 조건 감소로 인해 특정의 치료적 이익을 얻을 수 있고, 따라서 특정의 상황에서 유용할 수 있다. 본발의 동위원소적으로 표지된 염은 필요한 경우 염의 제조시에 동위원소적으로 표지된 황산을 사용하여, 제조동안 비-동위원소적으로 표지된 시약에 대해 쉽게 이용가능한 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체함으로써 WO 03/077914에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
화합물의 합성
본 명세서에서 기술된 화합물은 특히 본 명세서에 포함된 기술에 비추어, 화학분야에서 널리 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급원 가령 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA), 또는 TCI (Portland, OR)로부터 일반적으로 입수가능하거나, 본업계에서 널리 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조된다 (예를 들면, Louis F. Fieser 및 Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (Wiley InterScience® 웹사이트를 통해서도 입수가능), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 보충물 포함(Beilstein 온라인 데이터베이스에서도 입수가능)에서 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조됨).
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민의 합성은 WO 2007/059257에 기술되어 있다. 일반적으로, N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민은 45℃에서 이소프로필 아세테이트:아세트산 (65:35 v/v) 내에서 (E)-N'-(2-시아노-4-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오유레이도)페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드를 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린과 커플링하여 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오유레아를 얻음으로써 제조될 수 있다. 상기 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오유레아는 이후 염기성 조건 하에서 (2.5N NaOH) 테트라하이드로푸란 내에서 교반하고, 이후 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 부가할 수 있다. 물을 이후 부가하여 다형체의 혼합물로서 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 얻을 수 있다 (일반적으로 하나 이상의 형태 C, 형태 G 헤미-THF, 형태 G 모노-THF, 형태 M 또는 형태 P을 함유하는 혼합물). 최종 결정화 또는 분리에 의해 다형체 형태가 결정되고, 이는 실시예 부분에서 더욱 상세히 기재되어 있다.
개별적 반응 단계의 상세한 기술에 대해서는, 아래의 실시예 부분을 참조. 본업계에서의 숙련가는 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
투여 및 약제학적 제제
본 명세서에서 기술된 화합물은 치료될 병태에 적합한 어느 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척추강내 및 경막외를 포함하는), 안내, 질내, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다.
상기 화합물은 어느 편리한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 산제, 캅셀제, 액제, 분산제, 현탁제, 시럽제, 분무제, 좌제, 겔제, 유제, 패치제 등으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제제에서의 통상적인 성분, 예를 들면, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 증량제 및 추가의 활성 약제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 바람직하다면, 조성물은 무균성이고 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다.
본 명세서에서 기술된 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합하는 것에 의해 대표적인 제제를 제조한다. 적절한 담체 및 부형제는 업계의 숙련가에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 기술되어 있다. 상기 제제는 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 공정보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제 및 미려한 약물 형태 (즉, 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 그의 약제학적 조성물)를 제공하기 위한 기타 공지된 첨가제 약제학적 제품 (즉, 약제)의 제조에서의 보조제를 또한 포함할 수 있다.
하나의 구체예는 본 명세서에서 기술된 다형체 또는 무정형 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 추가의 구체예는 본 명세서에서 기술된 다형체 또는 무정형 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
투여되는 상기 활성 화합물의 양은 치료될 환자, 장애 또는 병태의 경중도, 투여 속도, 상기 화합물의 성질 및 처방 의사의 판단에 따른다. 그렇지만, 유효한 투여량은 단일 투여량 또는 나누어진 투여량으로, 일일 체중당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 사람에 대해, 이는 약 0.7 내지 7000 mg/일, 바람직하게는 약 70 내지 약 2500 mg/일에 상당한다. 어떤 경우, 상기 범위의 하한 아래의 투여량 수준은 충분한 것 이상일 수 있고, 다른 경우 더 많은 투여량이 하루 종일 투여에 대해 몇 개의 작은 투여량으로 일단 나누어진다면, 어떠한 유해한 부작용을 유발함 없이, 더 많은 투여량을 사용할 수 있다. 정제 또는 캅셀제와 같은 단위 투여량 예를 들면 1-1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 5-420 mg의 활성 성분을 통상 포함할 것이다. 바람직하게는 0.03-6 mg/kg 범위 내 일일 투여량이 사용된다.
본 발명의 화합물을 사용한 치료 방법
본 명세서에서 기술된 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 질환 또는 병태를 치료하는 또는 예방하는 방법이 또한 제공된다. 하나의 구체예에서, 인간 환자는 검출가능하게 ErbB2 활성을 저해하는 양으로 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물로 치료된다.
또다른 구체예에서, 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 과증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또다른 구체예에서, 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 암을 치료 또는 예방하는 방법이되, 여기서 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교아종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질증 세포종, 폐암, 표피 암종, 대세포 암종, NSCLC, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 대장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 난포 암종, 비분화 암종, 유두 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 모양세포암, 구강암 및 인두암 (구강), 입술암, 혀암, 입암, 인두암, 소장, 대장-직장암, 대장암, 직장, 뇌암 및 중추신경계암, 호지킨병 및 백혈병으로부터 선택된다. 또다른 구체예는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 ErbB2 양성이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 유방암, 위암, 담관암, 대장직장암, 뇌암, 폐암, NSCLC, 췌장암, 두경부암, 난소암 및 자궁암으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 유방암, 위암, 담관암, 대장직장암, 폐암, NSCLC, 췌장암, 두경부암, 난소암 및 자궁암으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 유방암, 위암, 대장직장암, 폐암 및 난소암으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 위암 및 자궁암으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 유방암, 위암, 대장직장암, NSCLC 및 난소암으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 유방암, 폐암, 췌장암, 대장직장암 및 두경부암으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 유방암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 위암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 담관암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 대장직장암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 폐암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 NSCLC이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 췌장암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 두경부암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 난소암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 자궁암이다.
또다른 구체예에서, 상기 암은 뇌암이다.
또다른 구체예에서, 유효량의 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물을 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, ErbB2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이다. 그러한 질환 및 장애의 예시는 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
또다른 구체예는 질환의 치료에 있어서의 본 명세서에서 기술된 화합물을 제공한다. 추가의 구체예에서, 상기 질환은 과증식성 질환이다. 추가의 구체예에서, 상기 과증식성 질환은 암이다.
또다른 구체예는, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 기술된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
병용 치료
본 명세서에서 기술된 상기 다형체 및 약제학적 조성물은 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 화합물은 하나 이상의 부가적인 약물, 예를 들면 상이한 표적 단백질에 대한 작용을 통해 작용하는 항과증식성 (또는 항암) 약제와 조합하여 사용될 수 있다. 상기 약제학적 병용 처방 또는 투여 계획의 제 2 화합물은 바람직하게는 서로에 대해 나쁜 영향을 미치지 않는 것과 같이, 본 명세서에서 기술된 화합물에 대해 상보적인 활성을 가진다. 그러한 분자는 의도한 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적절히 존재한다. 상기 화합물은 단위 약제학적 조성물 내에서 함께, 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여될 때는 어떠한 순서로 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 그러한 순차적 투여는 시간 상 가깝거나 또는 멀 수 있다.
실시예
예시의 목적으로, 다음 실시예가 포함된다. 그렇지만, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 의도일 뿐임을 이해해야만 한다. 본업계에서의 숙련가는 기술된 화학반응을 쉽게 적응시켜 상기 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 다형체를 제조할 수 있고, 상기 화합물 또는 다형체를 제조하기 위한 대체 방법은 본 발명의 범위 이내임을 이해할 것이다. 예를 들면, 상기 화합물 또는 다형체의 합성은 본업계에서의 숙련가에게 자명한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 기를 적절히 보호함에 의해, 기술된 것 이외에 본업계에서 공지된 다른 적절한 시약을 사용함에 의해, 및/또는 반응 조건의 일상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 본 명세서에 기술된 또는 본업계에서 공지된 다른 방법을 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 다형체를 제조하기 위해 적용가능함이 이해될 것이다. 본업계에서의 숙련가는 기술된 다형체 및 조성물을 쉽게 적응시켜 다른 다형체 및 조성물을 제조할 수 있고, 상기 다형체 및 조성물을 제조하기 위한 대체 방법, 및 대체 조성물은 본 발명의 범위 이내임을 이해할 것이다.
하기의 실시예에서, 달리 표시되지 않으면, 모든 온도는 섭씨로 규정되어 있다. 시약은 상업적 공급자 가령 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, 또는 TCI로부터 구입하였고, 달리 표시되지 않으면, 추가 정제 없이 사용하였다. 아래에 규정된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 무수 용매 내에서 건조 튜브(달리 표시되지 않으면)를 사용하여 수행되었고, 반응 플라스크는 시린지를 통한 기질과 시약의 도입을 위해 대표적으로 고무 격벽으로 맞추었다. 유리용기는 오븐 건조시키거나 및/또는 열건조시켰다.
XRPD 분석을 40 kW, 40 mA에서 Cu 조사원을 작동시켜 Rigaku X-선 분말 회절계 (모델 Ultima III)를 사용하여 수행하였다. 샘플 제조를 위해 대략 0(제로) 배경을 가지는 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더 및/또는 석영 판을 사용하였다. 스캐닝 파라미터는 약 3-40 도 2θ (±0.2 도)의 범위 및 약 2 도 2θ/분의 속도에서 연속 스캔이었다. Si 표준을 사용하여 2θ 검량을 수행하였다.
Materials Data Inc. Jade 7 (Version V5.1.2600) 프로그램을 사용하여 피크 할당 분석을 수행한 바, 이 프로그램은 강도 데이터의 계수 통계와 조합되는 Savitzky-Golay 2차 함수에 기초하는 피크 검색 알고리즘을 사용한다. 각각의 결정 형태에 대한 피크 검색은 다음 파라미터를 사용하여 수행하였다: 포물선 필터, 피크 역치 = 3.0, 강도 컷오프 = 0.1%, 배경 = 3/1.0 및 피크 위치 = 정점. 아래의 표는 상기 분석을 포함하고 다음 근사 데이터를 구비한다: 도 ± 0.2 도에서 측정된 2θ; 옹스트롱± 0.2 옹스트롱 도에서 측정된 d; 및 초당 계수에서 높이% (H%)를 측정하기 위해 피크 높이를 사용하여 상대적 강도.
불활성 질소 대기 하에서 뚜껑 내 핀-홀을 사용하여 용봉적으로 밀봉된 알루미늄 팬 내에서 대략 2-10 mg 샘플에 대해 TA Instruments Q1000 DSC를 사용하여 시차 주사 열량계 ("DSC")에 의해 열 전이값을 측정하였다. 25-275℃ 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도가 사용되었고, 제 2의 속이 빈 알루미늄 팬을 기준으로 사용하였다.
불활성 질소 대기 하에서 뚜껑 내 핀-홀을 사용하여 용봉적으로 밀봉된 알루미늄 팬 내에서 대략 2-10 mg 샘플에 대해 TA Instruments Q1000 DSC를 사용하여 시차 주사 열량계 ("mDSC")에 의해 유리 전이값을 측정하였다. 60초의 기간에 걸쳐 +/- 1.3℃의 조절 폭으로 2℃/분의 가열속도를 사용하였다. 샘플을 25-150℃ 온도 범위에서 분석하였고 제 2의 속이 빈 알루미늄 팬을 기준으로 사용하였다.
실시예 1
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A
무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (20 mg)을 1:1 EtOH:물 (0.5 mL)을 함유하는 바이알에 부가하고 48 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 용액을 냉각시키고 여과하여 형태 A (수화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 1에 나타내어져 있고 피크 할당이 표 1에 있다:
표 1
실시예 2
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 메탄올 등형 용매화물
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (666.5 mg)을 20 mL 신트(scint) 바이알에 부가하고, MeOH을 부가하였다 (3.0 mL). 상기 현탁액을 자기 교반기로 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 MeOH (2.0 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 45℃에서 진공 하에서 약 5 시간 동안 건조시키고 이후 환류에서 MeOH (50 mL) 내에서 용해시켰다. 상기 용액을 냉각되도록 방치하고 약 5℃에서 5 일 동안 냉장고 내에 두었다. 얻어진 고체를 용매 부피를 회전증발기를 사용하여 감소시킨 후 여과에 의해 수집하여 형태 B 메탄올을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 2에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 2에 있다:
표 2
실시예 3
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올 등형 용매화물
무수 에탄올 (8.5 L) (10-16 mL/g)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 다형체 (553 g; 화합물의 합성 부분에서 상기한 바와 같이 제조됨)의 혼합물을 함유하는 바이알에 부가하고 이후 70℃까지 가열한다. 상기 현탁액을 실온까지 냉각시키고 12 시간에 걸쳐 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 두 번 무수 에탄올 (2 X 670 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 진공 오븐 내에서 55℃ 및 60℃ 사이에서 40 torr에서 질소 블리드와 함께 건조시켜 형태 B 에탄올을 얻었다 (74.3% 수율).
XRPD 스캔이 도 3에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 3에 있다:
표 3
실시예 4
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 이소프로필 알콜 등형 용매화물
IPA (50 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A (5.0 g)을 함유하는 플라스크에 부가하고 환류까지 가열하였다. 부가적인 IPA (20 mL)을 부가하고 환류에서 계속하여 가열하였다. 상기 용액을 교반되도록 두고 실온까지 냉각되도록 방치하고 이후 밤새 냉장고 내에 저장하였다. 상기 현탁액을 여과하고 실온에서 건조시켜 형태 B 이소프로필 알콜을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 4에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 4에 있다:
표 4
실시예 5
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세토니트릴 등형 용매화물
ACN (4 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (647.9 mg)을 함유하는 20 mL 신트 바이알에 부가하고, 상기 현탁액을 자기적으로 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 ACN (2 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 45℃에서 진공 하에서 약 5 시간 동안 건조시켜 형태 B 아세토니트릴을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 5에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 5에 있다:
표 5
실시예 6
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 아세톤 등형 용매화물
아세톤 (1 mL)을 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (113.0 mg)을 함유하는 20 mL 신트 바이알에 부가하고, 상기 현탁액을 자기 교반기로 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (503.5 mg) 및 아세톤 (2 mL)를 부가하고, 상기 현탁액을 자기적으로 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 아세톤 (2 mL) 으로 세척하였다. 상기 고체를 45℃에서 진공 하에서 약 5 시간 동안 건조시켰다. 상기 고체를 환류에서 아세톤 (100 mL) 내에서 슬러리로 만들고, 냉각되도록 방치하고 약 5℃에서 5 일에 걸쳐 냉장고 내에 저장하였다. 상기 용매를 회전증발기에 의해 제거하고, 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 형태 B 아세톤을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 6에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 6에 있다:
표 6
실시예 7
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 디클로로메탄 등형 용매화물
DCM (1 mL)을 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (181.7 mg)을 함유하는 20 mL 신트 바이알에 부가하고, 상기 현탁액을 자기 교반기로 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (506.3 mg) 및 DCM (2 mL)를 부가하고, 상기 현탁액을 자기적으로 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고 DCM (2 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 45℃에서 진공 하에서 약 5 시간 동안 건조시켰다. 상기 고체를 환류에서 DCM (5 mL) 내에서 슬러리로 만들고, 냉각되도록 방치하고 약 5℃에서 5 일에 걸쳐 냉장고 내에 저장하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 형태 B 디클로로메탄을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 7에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 7에 있다:
표 7
실시예 8
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 테트라하이드로푸란 등형 용매화물
THF (4 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란 (300 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 교반하였다. 내용물을 여과하고 THF (3 X 0.8 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 진공 오븐 내에서 45℃에서 질소 블리드와 함께 건조시켜 형태 B 테트라하이드로푸란 (91.8% 수율)을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 8에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 8에 있다:
표 8
실시예 9
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 무수물
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올 (1.10 g)을 시계 유리 내에 두고, 이를 이후 질소를 흐르게 하면서 100℃에서 오븐 내에 두었다. 상기 고체를 5 일 후 제거하고 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 두고 고진공 하에서 1 시간 동안 200℃까지 가열한다. 상기 샘플을 다시 200℃에서 고진공 하에서 3 시간 동안 상기 오븐 내에 두었다. 상기 고체를 20 mL 신트 바이알 내에서 수집하여 형태 B 무수물을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 9에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 9에 있다:
표 9
실시예 10
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 C
2-메톡시에탄올 (200 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A (15.11 g)을 함유하는 500 mL Erlenmeyer 플라스크에 부가하고, 상기 용액을 교반하면서 50℃까지 가열한다. 상기 플라스크를 실온까지 냉각시키고, 부피를 약 50 mL까지 회전증발기에 의해 감소시켰다. 상기 플라스크를 2 시간 동안 방치하였다. EtOH (200 mL)을 부가하고, 상기 플라스크의 내용물을 교반하고, EtOH (3 X 15 mL)로 여과하고 세척하였다. 상기 고체를 50℃에서 진공 하에서 밤새 건조시켜 형태 C (무수물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 10에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 10에 있다:
표 10
실시예 11
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 에틸 아세테이트 등형 용매화물
EtOAc (2.0 mL)을 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (394 mg)을 함유하는 4 mL 바이알에 부가하고, 내용물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 고체를 질소의 스트림 하에서 건조시켜 형태 D 에틸 아세테이트를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 11에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 11에 있다:
표 11
실시예 12
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 디옥산 등형 용매화물
디옥산 (600 μL)을 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (90 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 밤새 교반되도록 방치하였다. 상기 고체를 여과하고 실온에서 건조시켜 형태 D 디옥산을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 12에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 12에 있다:
표 12
실시예 13
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 아세톤 등형 용매화물
아세톤 (300 μL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (100 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 밤새 교반되도록 방치하였다. 상기 고체를 여과하고 실온에서 건조시켜 형태 D 아세톤을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 13에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 13에 있다:
표 13
실시예 14
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 D 프로필 아세테이트 등형 용매화물
프로필 아세테이트 (400 μL)을 N4-(4-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (50 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 밤새 교반되도록 방치하였다. 상기 고체를 여과하고 실온에서 건조시켜 형태 D 프로필 아세테이트를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 14에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 14에 있다:
표 14
실시예 15
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 1-(4-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오유레아 (322 g)로부터 THF 내에서 (3L) 0℃에서 합성하였다. 물 (10 L)을 부가하고, 상기 용액을 1 시간 동안 교반되도록 방치하였다, 이 시점에서 물질은 오일이 나왔다. 상기 유기물을 이후 에틸 아세테이트 (3 X 5000 mL) 내로 추출하고, 조합시키고 (2 X 5000 mL) 및 식염수 (2 X 5000 mL)로 세척하였다. 상기 유기물을 회전증발에 의해 건조시키고, 물질을 오일까지 농축시켰다. 상기 오일은 실온에서 고체화하여 형태 E를 생성하는 것으로 관찰되었다.
XRPD 스캔이 도 15에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 15에 있다:
표 15
실시예 16
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 F
에틸 아세테이트 (5 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (1 g)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 48 시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 밤새 진공 오븐 내실온에서에서 여과하고 건조시켜 형태 F (에틸 아세테이트 용매화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 16에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 16에 있다:
표 16
실시예 17
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란 등형 용매화물
THF:물 (2 mL, 20:80)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란 (100 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다. 내용물을 이후 40℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 수집하고 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 17에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 17에 있다:
표 17
실시예 18
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 모노-테트라하이드로푸란 등형 용매화물
THF (150 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 A (5.17 g)을 함유하는 플라스크에 부가하고, 내용물을 모든 고체가 용해할 때까지 환류까지 가열하였다. 열을 제거하고, 상기 플라스크를 밤새 교반하면서 실온까지 냉각되도록 방치하였다. 부피를 증발에 의해 약 50 mL까지 감소시켰다. 상기 플라스크를 냉장고 내에 밤새 보관하였다. 상기 플라스크의 내용물을 THF (2 X 10 mL)로 여과하고 세척하였다. 상기 고체를 50℃에서 진공 하에서 밤새 건조시켜 형태 G 모노-테트라하이드로푸란을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 18에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 18에 있다:
표 18
실시예 19
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 이소프로필 아세테이트 등형 용매화물
이소프로필 아세테이트 (5 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (500 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고 밤새 진공에서 실온에서 오븐 내에서 건조시켜 형태 G 이소프로필 아세테이트를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 19에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 19에 있다:
표 19
실시예 20
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 메틸 이소부틸 케톤 등형 용매화물
MIBK (400 μL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (50 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 상기 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 건조시켜 형태 G 메틸 이소부틸 케톤을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 20에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 20에 있다:
표 20
실시예 21
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 H
MTBE (600 μL)을 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (90 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 실온에서 건조시켜 형태 H (메틸 tert-부틸 에테르 용매화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 21에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 21에 있다:
표 21
실시예 22
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 I
자일렌 (600 μL)을 무정형 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (90 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 실온에서 건조시켜 형태 I (자일렌 용매화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 22에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 22에 있다:
표 22
실시예 23
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 J
2-메톡시에탄올 (4 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (1013.25 mg)을 함유하는 20 mL 신트 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 약 6 시간 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고 2-메톡시에탄올 (2 X 10 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 필터 상에서 실온에서 약 1 시간 동안 건조시켜 형태 J (2-메톡시에탄올 용매화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 23에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 23에 있다:
표 23
실시예 24
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 K
DME (4 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (939.4 mg)을 함유하는 20 mL 신트 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 약 6 시간 동안 교반하였다. 내용물을 여과하고 DME (2 X 10 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 50℃에서 진공 하에서 밤새 건조시켜 형태 K (디메톡시에탄 용매화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 24에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 24에 있다:
표 24
실시예 25
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 L
MeOAc (400 μL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 E (50 mg)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 건조시켜 형태 L (메틸 아세테이트 용매화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 25에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 25에 있다:
표 25
실시예 26
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 M
THF:물 (0.4 mL, 1:1)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올 (50 mg)을 함유하는 플라스크에 부가하고, 내용물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 실온에서 건조시켜 형태 M (테트라하이드로푸란:물 용매화물)를 얻었다 (86% 수율).
XRPD 스캔이 도 26에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 26에 있다:
표 26
실시예 27
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 N
1% NaCMC의 용액 및 물 내 0.1% Tween® (2 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올 (51.26 mg)을 함유하는 바이알에 부가하였다. 상기 바이알을 교반 플레이트 상에 두고 2주 동안 실온에서 교반되도록 방치하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물 (2 X 3 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 수집하고 진공 하 실온에서 밤새 건조시켜 형태 N (수화물)를 얻었다.
XRPD 스캔이 도 27에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 27에 있다:
표 27
실시예 28
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 O
THF (40 g)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란 (3 g)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 50℃에서 교반하였다. 내용물을 여과하고 THF (3 X 6 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 45℃에서 질소 블리드와 함께 건조시켜 형태 O (무수물)를 얻었다 (45% 수율).
XRPD 스캔이 도 28에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 28에 있다:
표 28
실시예 29
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 P
물 (12 mL)을 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 G 테트라하이드로푸란 (1.5 g)을 함유하는 바이알에 부가하고, 내용물을 실온에서 교반하였다. 내용물을 여과하고 THF:물 (1:2.2 v/v. 7.2 mL) 및 물 (7.2 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐 내에서 55℃에서 질소 블리드와 함께 건조시켜 형태 P (무수물)를 얻었다 (81% 수율).
XRPD 스캔이 도 29에 나타내어져 있고 피크 할당은 표 29에 있다:
표 29
실시예 30
무정형
N
4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-
a
]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-
N
6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민
N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 형태 B 에탄올 (402 mg)을 3:7 물:THF (40 mL)을 함유하는 바이알에 부가하였다. 상기 용액을 초음파처리하고 모든 상기 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 이후 건조 얼음/아세톤 배쓰 (4 시간) 내에서 동결하고 48 시간의 시간에 걸쳐 동결건조하여 무정형 분말을 얻었다.
XRPD 스캔이 도 30에 나타내어져 있다.
실시예 31
약제학적 조성물
실시예 1 내지 30으로부터의 25 mg 또는 100 mg의 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민을 함유하는 캡슐 내 분말 ("PIC") 조성물을 형성함에 의해 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 상기 PIC 조성물은 크기 00 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐 내에서 제조할 수 있다.
상기 열거된 구체예는 본 발명을 그러한 구체예에 제한하고자하는 것이 아님을 이해해야만 한다. 반면, 본 발명은 모든 대체물, 변형물 동등물을 포함하는 의도이고, 이들은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다. 따라서, 상기한 기술은 본 발명의 원리의 단지 예시로서 간주된다.
단어 "을 포함한다(comprise)," "을 포함하는(comprsing)," "을 포함한다(include)", "을 포함하는(including)" 및 "을 포함한다(includes)"은 본 명세서 및 다음의 청구범위에서 사용된 때 언급된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 특정하는 의도이지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재 또는 부가를 배제하는 것은 아니다.
Claims (41)
- 약 8.5, 10.0, 13.4, 17.0 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 B 메탄올의 결정 다형체.
- 약 9.8, 16.9, 17.9, 20.6 및 25.1에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 B 이소프로필 알콜의 결정 다형체.
- 약 10.0, 13.5, 16.9, 24.9 및 25.7에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 B 아세토니트릴의 결정 다형체.
- 약 9.9, 17.0, 18.0, 24.7 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 B 아세톤의 결정 다형체.
- 약 9.8, 16.7, 17.9, 24.7 및 25.4에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 B 테트라하이드로푸란의 결정 다형체.
- 약 9.9, 13.6, 18.1, 21.5 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 B 무수물의 결정 다형체.
- 약 8.0, 12.7, 16.1, 17.1 및 19.8에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 D 에틸 아세테이트의 결정 다형체.
- 약 7.8, 11.1, 12.5, 19.5 및 23.1에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 D 디옥산의 결정 다형체.
- 약 8.0, 17.1, 21.4, 23.6 및 27.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 D 아세톤의 결정 다형체.
- 약 8.0, 12.7, 16.1, 17.1 및 19.8에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 D 프로필 아세테이트의 결정 다형체.
- 약 8.7, 9.4, 11.9, 16.1 및 23.7에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 E의 결정 다형체.
- 약 14.9, 16.6, 16.9, 19.1, 21.2 및 22.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 F의 결정 다형체.
- 약 7.7, 11.1, 12.3, 23.1 및 24.1에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 G 헤미-테트라하이드로푸란의 결정 다형체.
- 약 7.7, 11.1, 12.4, 23.0 및 24.0에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 G 모노-테트라하이드로푸란의 결정 다형체.
- 약 7.8, 8.3, 11.4, 13.2 및 23.4에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 G 이소프로필 아세테이트의 결정 다형체.
- 약 7.8, 8.2, 11.2, 16.5 및 23.2에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 G 메틸 이소부틸 케톤의 결정 다형체.
- 약 11.2, 16.1, 19.6, 22.0 및 25.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 H의 결정 다형체.
- 약 7.2, 16.6, 18.3, 22.3 및 23.1에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 I의 결정 다형체.
- 약 4.5, 9.0, 17.0, 18.0 및 18.8에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 J의 결정 다형체.
- 약 15.8, 17.6, 22.8, 23.0 및 25.7에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 K의 결정 다형체.
- 약 14.9, 17.0, 19.0, 21.1 및 22.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 L의 결정 다형체.
- 약 9.0, 15.1, 20.7, 23.1 및 26.8에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 M의 결정 다형체.
- 약 15.9, 17.8, 19.2, 22.9 및 25.9에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 N의 결정 다형체.
- 약 11.2, 16.5, 20.0, 22.2 및 25.6에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 O의 결정 다형체.
- 약 9.9, 13.7, 15.7, 17.7 및 23.5에서의 XRPD 회절 피크 (2θ 도 ± 0.2)를 특징으로 하는 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민, 형태 P의 결정 다형체.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 암의 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 암은 ErbB2 양성인 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 암은 유방암, 위암, 담관암, 직장암, 뇌암, 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 두경부암, 난소암 및 자궁암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 암은 유방암, 위암, 담관암, 직장암, 뇌암, 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 두경부암, 난소암 및 자궁암으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 투여되는 것인 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 투여되는 것인 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 투여되는 것인 약제학적 조성물.
- 제29항에 있어서, 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 투여되는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암 질환을 치료하기 위한 조성물.
- 제34항에 있어서, 상기 암은 ErbB2 양성인 조성물.
- 제34항에 있어서, 상기 암은 유방암, 위암, 담관암, 직장암, 뇌암, 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 두경부암, 난소암 및 자궁암으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 암은 유방암, 위암, 담관암, 직장암, 뇌암, 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 두경부암, 난소암 및 자궁암으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제34항에 있어서, 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 투여되는 것인 조성물.
- 제35항에 있어서, 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 투여되는 것인 조성물.
- 제36항에 있어서, 항암 특성을 가지는 하나 이상의 부가적인 화합물과 조합하여 투여되는 것인 조성물.
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