[go: up one dir, main page]

KR20190121827A - 4-피리미딘술파미드 유도체 아프로시텐탄의 결정질 형태 - Google Patents

4-피리미딘술파미드 유도체 아프로시텐탄의 결정질 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20190121827A
KR20190121827A KR1020197028200A KR20197028200A KR20190121827A KR 20190121827 A KR20190121827 A KR 20190121827A KR 1020197028200 A KR1020197028200 A KR 1020197028200A KR 20197028200 A KR20197028200 A KR 20197028200A KR 20190121827 A KR20190121827 A KR 20190121827A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bromo
pyrimidin
compound
ray powder
powder diffraction
Prior art date
Application number
KR1020197028200A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102577375B1 (ko
Inventor
마르틴 볼리
필립 콜러
이반 쉰델홀츠
라우머 마르쿠스 폰
Original Assignee
이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 filed Critical 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
Publication of KR20190121827A publication Critical patent/KR20190121827A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102577375B1 publication Critical patent/KR102577375B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

본 발명은 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 신규의 결정질 형태, 이의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물, 이러한 결정질 형태로부터 제조되는 약학 조성물, 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독으로 또는 다른 활성 성분 또는 치료제와 조합된, {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 신규의 용도에 관한 것이다.

Description

4-피리미딘술파미드 유도체 아프로시텐탄의 결정질 형태
본 발명은 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 (이하, "화합물" 이라고도 한다) 의 신규의 결정질 형태, 이의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물, 이러한 결정질 형태로부터 제조되는 약학 조성물, 및 엔도텔린 수용체 저해제 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독으로 또는 다른 활성 성분 또는 치료제와 조합하여, 특정한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
아프로시텐탄, {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드는 하기 화학식 I 을 가진다:
Figure pct00001
ACT-132577 로도 알려진 아프로시텐탄은 엔도텔린 수용체 저해제이며, 엔도텔린 수용체 길항제로서 유용하다. 화학식 I 의 화합물은 WO 02/053557 에 이미 일반적으로 개시된 구조적 패밀리의 일원이다. 특히, 화학식 I 의 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제 활성을 나타내면서, 상응하는 알킬화 유도체와 비교하여, 생체 내에서 훨씬 더 긴 반감기 및 훨씬 더 짧은 클리어런스를 나타낸다. 이것은 WO 2009/024906 에 개시된 바와 같이, 화학식 I 의 화합물을 오래 지속되는 약학 조성물에 특히 적합하게 만든다. 아프로시텐탄과 관련된 특정한 제조 방법은 WO 2015/121397 에 개시되어 있다.
엔도텔린 결합을 저해하는 능력으로 인해, 상기 화합물은 엔도텔린으로 인한 혈관 수축, 증식 또는 염증의 증가와 관련된 엔도텔린 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 엔도텔린 관련 질환의 예는 고혈압, 폐 고혈압, 관상 동맥 질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증후군, 손가락 궤양 및 문맥 고혈압이다. 이들은 또한 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병, 당뇨병성 신장 병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관 병증, 만성 심부전 및 이완기 기능 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이들은 또한 죽상 동맥 경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관 성형술 후의 재협착, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선 비대증, 발기 부전, 난청, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 그램 음성 패혈증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈증, 사구체 신염, 신장 산통, 녹내장, 결합 조직 질환의 치료 또는 예방, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 또는 장기 이식 후의 합병증, 시클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증, 뿐만 아니라, 현재 엔도텔린과 관련이 있는 것으로 알려진 다른 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
2014 년 미국 고혈압 학회 및 국제 고혈압 학회 공동 성명서 [Weber et al., "Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community. A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension." J Clin Hypertens (2014), 16(1), 14-26], 2013 년 유럽 고혈압 학회 및 유럽 심장병 학회 공동 지침 [Mancia et al, J. Hypertens. (2013), 31, 1281 1357], 뿐만 아니라, 여러 국가 지침 [Denolle et al., J Hum Hypertens. (2016), 30(11), 657-663; McCormack et al., Br J Cardiol (2013), 20 (suppl 1), S1-S16] 에 따르면, 저항성 고혈압 (rHT) (또는 고혈압의 치료가 곤란) 은 이뇨제를 포함한, 상이한 약리학적 부류의 3 가지 항고혈압 치료제의 최대 또는 최적 투여량의 동시 투여에도 불구하고, 조절되지 않는 혈압 (BP) (즉, BP 를 미리 정의된 역치로 낮추지 못함) 으로서 정의된다. 따라서, 저항성 고혈압 환자는 3 가지 초과의 약물을 사용하여 혈압이 조절되는 환자를 포함한다. 즉, 혈압이 조절되지만, 그렇게 하기 위해서 4 가지 이상의 약물을 필요로 하는 환자는 치료에 저항성이 있는 것으로 간주되어야 한다 (예를 들어, Mancia et al, J. Hypertens. (2013) 참조).
임상 연구는, 엔도텔린 수용체 길항제 (ERA) 가 고혈압 및/또는 신장 질환을 앓고 있는 환자에서 현저한 치료 효과를 가질 수 있음을 보여주었다. 그러나, 최기형성 활성의 잠재적 위험과 같은 잠재적 부작용에 대해 치료적 이점을 가중시킬 필요가 있다. 또한, ETA 및 ETB 수용체 모두의 선택적 ETA-길항제 및 이중 길항제 모두는, 이전에 연구된 많은 ERA 와 관련되고, 때때로 (예를 들어, 이뇨제로 관리할 수 없는 경우) 심부전 또는 사망과 같은 지나친 주요 불리한 심장 이벤트를 유도하는 통상적인 부작용인 체액 저류를 유발할 수 있다. 반면, 위험-이점 균형은 대부분의 경우에 폐 고혈압과 같은 징후에 대해 ERA 에 의한 치료를 선호하고 (과거에 연속적인 시장 승인에 의해 반영된 바와 같음, 예를 들어 ERA 의 경우, 이중 길항제 보센탄 및 마시텐탄, ETA-선택적 길항제 암브리센탄), ERA 는 원발성 고혈압의 관리에서 역할을 하지 않으며 (Laffin et al. Seminars in Nephrology 2015, 35, 168-175), ERA 에 의한 rHT, 만성 신장 질환 또는 다른 고혈압 관련 질환의 잠재적 치료가 고려될 때, 체액 저류와 같은 부작용이 여전히 문제가 될 수 있다.
ETA-선택적 엔도텔린 수용체 길항제 다루센탄은 rHT 의 치료를 위해 개발되었다 (Bakris et al., Hypertension 2010, 56,824-830, 또한 WO 2007/098390 참조). rHT 환자에서의 14 주 3 상 시험에 있어서, 이것은 활동시 혈압의 감소에 대한 효능을 입증하였지만, 주요 종점 수축기 혈압에 대한 현저한 치료 효과를 나타내지 않았다. 이뇨제를 포함한, 상이한 약물 부류로부터의 3 가지 이상의 항고혈압 약물의 최적 투여량에 의한 치료에도 불구하고, 치료 저항성 고혈압 (140 mmHg 초과의 수축기 혈압) 을 갖는 경우에, 환자는 참여할 자격이 있었다. 하이드로클로로티아지드의 1 일 당 25 ㎎ 의 최소 투여량 (또는 다른 티아지드 이뇨제 약물에 대한 이의 등가량) 이 요구되었다. 시험 동안에 이뇨제 치료가 체액 저류를 관리하기 위해서 연구자의 재량에 따라 강화될 수 있었지만, 다루센탄과 관련된 가장 빈번한 불리한 이벤트는 각각의 다른 그룹에서 28 % 대 12 % 의 체액 저류/부종이었다. 플라세보와 비교하여, 다루센탄에 대한 불리한 이벤트로 인해, 보다 많은 환자가 이탈하였다.
WO 2016/073846 은 만성 신장 질환 (CKD) 및 rHT 를 포함하는 다양한 징후에 대해 시험한 ERA 의 포괄적인 요약을 제공한다. 상기에서 언급한 다루센탄에 대해 실시된 관찰과 유사하게, 또한 ETA-선택적 ERA 아보센탄은, 당뇨병 환자에서 단백뇨를 감소시키기 위해 아보센탄의 사용을 조사한 시험에서, 주로 체액 과잉 및 울혈성 심부전과 관련된 불리한 이벤트로 인해, 시험 약물의 현저하게 증가된 중단과 관련하여 현저한 치료 효과를 나타냈다. 시험은 조기에 종료되었으며, 저자는 "25 내지 50 ㎎ 의 투여량에서, 아보센탄이 ETA 수용체에 대해 덜 선택적이며, 따라서 혈관 내 공간에서 혈관 외 공간으로의 잠재적인 체액 이동에 의해, 나트륨 및 수분 보유 및 말초 혈관 확장을 야기할 수 있다고 결론지었다. 보다 많은 투여량의 아보센탄에 의한 ETB 수용체 봉쇄의 가정은, ACEI 로 치료받은 사람에서의 선택적 ETA 수용체 봉쇄의 나트륨 이뇨 효과를 나타낸 데이터에 의해 추가로 뒷받침된다 (Mann et al., J Am Soc Nephrol. 2010, 21(3): 527-535). WO 2016/073846 은, 체액 저류가 ERA 보센탄, 테조센탄, 암브리센탄 및 아트라센탄에 대한 부작용을 증가시킬 수 있는 추가의 예를 제공한다. WO 2016/073846 은 체액 저류의 예측 인자를 사용하여, ERA, 특히 ETA-선택적 ERA 아트라센탄에 의해 CKD 를 치료하는 방법을 제안하는 것으로 결론지었으며; 상기 방법은 ERA 가 대상에게 투여되는 경우에 체액 저류의 위험을 결정하고; 위험이 수용 가능한 수준에 있는 경우에 ERA 를 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
전임상 및 임상 데이터는, ETA-선택적 길항제 시탁센탄 및 암브리센탄이 이중 ERA 보센탄 및 마시텐탄 보다 체액 저류의 위험이 더 크다는 것을 제안한다 (Vercauteren et al., JPET 2017, 361, 322-333). 한편, 전임상 데이터는, ACE 저해제 에날라프릴과 조합된 ETA-선택적 ERA 의 혈압에 대한 상승 효과가 ETB-수용체의 동시 봉쇄에 의해 폐지되었다는 것을 보여주었다 (Goddard et al., J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 2601-2610). 2 상 시험에서, 엔도텔린 수용체의 효과적인 이중 봉쇄를 유발하는 ERA 아프로시텐탄은 본태성 고혈압을 갖는 대상에서의 혈압을 효과적으로 조절할 수 있는 것으로 나타났다. (아프로시텐탄은 단독 요법으로서, 즉, 백그라운드 항고혈압 치료없이 투여되었다) (Actelion Pharmaceuticals Ltd, press release May 22, 2017). 잠재적인 체액 저류의 일부 징후가 관찰되었지만 (예를 들어, 높은 투여량에서 체중 증가, 투여량 관련 헤모글로빈 농도의 감소, 높은 투여량에서 4 가지 경우의 말초 부종), 불리한 이벤트의 전체 빈도는 플라세보 군에서 관찰된 것과 비슷하였다. 따라서, WO 2016/073846 의 방법과는 달리, 고혈압 관련 질환, 특히 저항성 고혈압의 치료에 사용될 때, 체액 저류에 관련된 부작용을 완화시키기 위한 위험 평가 및/또는 투여량 감소가 아프로시텐탄에 대해서는 요구되지 않을 수 있다. 따라서, 아프로시텐탄은 당뇨병 및 비-당뇨병 환자에서의 저항성 고혈압 또는 만성 신장 질환에서 지금까지 시험된 주로 ETA-선택적 길항제와는 상이한 약리학적 프로파일을 가질 수 있다.
화합물의 특정한 결정질 형태는 특정한 조건하에서 발견될 수 있는 것으로 이제 밝혀졌다. 상기 화합물의 결정질 형태는 신규하며, 활성 약학 성분으로서의 화합물의 잠재적인 용도의 관점에서 유리한 특성을 가질 수 있다. 이러한 이점은 보다 양호한 유동 특성; 보다 적은 흡습성; 제조에서의 보다 양호한 재현성 (예를 들어, 보다 양호한 여과 파라미터, 보다 양호한 형성의 재현성, 및/또는 보다 양호한 침강); 및/또는 정의된 형태를 포함할 수 있다. 이러한 화합물의 결정질 형태는 특정한 약학 조성물의 제조 방법에서 특히 적합할 수 있다. 또한, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 다른 활성 성분 또는 치료제와 조합하여 사용될 때, 특정한 장애를 치료하는데 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
도 1 은 예를 들어 실시예 1 로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 A 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 9.8° (18 %), 9.9° (18 %), 11.7° (14 %), 14.5° (10 %), 15.4° (14 %), 15.6° (29 %), 16.9° (19 %), 17.2° (16 %), 17.8° (100 %), 18.6° (50 %), 19.9° (54 %), 20.0° (67 %), 21.5° (24 %), 21.9° (10 %), 22.8° (18 %), 23.2° (49 %), 23.5° (83 %), 24.9° (32 %), 25.1° (20 %), 25.3° (24 %), 25.6° (33 %), 25.9° (16 %), 27.1° (23 %), 27.3° (39 %), 28.5° (13 %), 29.0° (23 %), 29.4° (15 %), 30.1° (12 %) 및 30.6° (10 %).
도 2 는 예를 들어 실시예 2 로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 B 의 화합물의 디클로로메탄 용매화물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 11.2° (16 %), 16.2° (57 %), 18.0° (21 %), 18.6° (71 %), 18.8° (36 %), 19.8° (19 %), 20.3° (100 %), 22.4° (45 %), 22.9° (28 %), 24.3° (44 %), 24.8° (11 %), 25.0° (41 %), 25.7° (22 %), 26.1° (31 %), 27.4° (20 %), 29.4° (16 %), 29.8° (38 %) 및 32.4° (12 %).
도 3 은 예를 들어 실시예 3 으로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 C 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 7.8° (23 %), 9.7° (42 %), 15.7° (37 %), 17.2° (16 %), 17.8° (15 %), 18.8° (26 %), 19.8° (71 %), 20.1° (51 %), 20.6° (15 %), 21.6° (15 %), 22.0° (100 %), 23.4° (27 %), 23.6° (40 %), 24.1° (23 %), 24.5° (16 %), 25.1° (13 %), 25.3° (39 %), 25.7° (28 %), 26.8° (19 %), 27.1° (16 %), 28.5° (31 %), 30.8° (13 %) 및 30.8° (13 %).
도 4 는 예를 들어 실시예 4 로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 D 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 4.6° (27 %), 8.4° (15 %), 8.6° (11 %), 16.4° (17 %), 16.8° (26 %), 17.2° (10 %), 18.6° (11 %), 18.9° (18 %), 19.3° (40 %), 19.6° (45 %), 20.1° (100 %), 20.6° (55 %), 20.8° (26 %), 22.0° (10 %), 22.7° (14 %), 23.0° (24 %), 23.5° (32 %), 23.8° (12 %), 24.2° (17 %), 24.7° (20 %), 25.1° (55 %), 25.4° (22 %), 25.6° (14 %), 26.2° (16 %), 26.8° (17 %), 27.2° (28 %), 28.1° (21 %) 및 28.1° (19 %).
도 5 는 예를 들어 실시예 5 로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 E 의 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 9.0° (21 %), 9.5° (56 %), 11.3° (61 %), 14.5° (41 %), 14.8° (15 %), 15.6° (47 %), 16.0° (26 %), 16.5° (100 %), 18.2° (84 %), 18.7° (73 %), 18.9° (56 %), 20.2° (20 %), 20.7° (56 %), 22.8° (96 %), 23.9° (22 %), 24.5° (70 %), 25.3° (77 %), 25.6° (29 %), 26.0° (14 %), 26.6° (66 %), 27.5° (27 %), 29.6° (31 %), 30.2° (66 %) 및 33.0° (13 %).
도 6 은 예를 들어 실시예 6 으로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 J 의 화합물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 4.0° (44 %), 4.7° (14 %), 6.5° (23 %), 9.0° (27 %), 16.1° (40 %), 17.2° (11 %), 18.7° (22 %), 19.0° (58 %), 19.4° (28 %), 19.8° (46 %), 20.7° (57 %), 21.2° (17 %), 21.9° (100 %), 22.6° (14 %), 23.2° (23 %), 24.1° (37 %), 24.8° (40 %), 25.6° (42 %), 27.0° (29 %), 28.2° (27 %), 29.0° (20 %), 30.3° 및 30.8° (10 %).
도 7 은 예를 들어 실시예 7 로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 K 의 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 10.9° (16 %), 16.9° (18 %), 18.2° (26 %), 18.4° (30 %), 18.6° (29 %), 18.7° (55 %), 19.3° (100 %), 20.8° (35 %), 21.2° (47 %), 21.9° (26 %), 24.3° (21 %), 24.8° (24 %), 25.4° (29 %), 25.8° (22 %), 26.7° (34 %), 27.7° (13 %), 27.8° (14 %), 28.6° (15 %), 29.4° (18 %), 31.5° (23 %) 및 31.8° (12 %).
도 8 은 예를 들어 실시예 8 로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 L 의 화합물의 에탄올 용매화물의 X-선 분말 회절 다이어그램을 나타낸다. X-선 회절 다이어그램은 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호 안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다: 9.1° (31 %), 9.3° (34 %), 11.3° (49 %), 12.2° (10 %), 14.6° (17 %), 14.8° (46 %), 15.7° (16 %), 16.1° (10 %), 16.4° (80 %), 17.9° (17 %), 18.2° (19 %), 18.7° (96 %), 20.0° (38 %), 20.3° (100 %), 22.6° (11 %), 22.8° (76 %), 23.2° (50 %), 24.1° (14 %), 24.5° (56 %), 24.7° (68 %), 25.4° (46 %), 25.9° (32 %), 26.4° (14 %), 26.8° (22 %), 27.7° (38 %), 28.2° (12 %), 29.7° (11 %), 29.5° (64 %), 29.8° (14 %), 30.3° (14 %), 30.5° (13 %) 및 32.4° (16 %).
의심의 여지를 피하기 위해, 상기에서 나열된 피크는 도 1 내지 도 8 에 나타낸 X-선 분말 회절의 실험 결과를 기술한다. 상기 피크 목록과 달리, 본 발명의 각각의 결정질 형태의 화합물을 완전하고 모호하지 않게 특성화하기 위해서는, 특징적인 피크의 선택만이 요구되는 것으로 이해된다.
도 1 내지 도 8 의 X-선 회절 다이어그램에 있어서, 굴절각 2θ 는 수평 축 상에, 수직 축 상에는 카운트가 플롯된다.
도 9 는 의식이 있는 수컷 고혈압 달 (Dahl) 염 감수성 래트에서의 평균 동맥 혈압 ("MAP") 에 대한 화합물의 급성 효과를 나타낸다.
도 10 은 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의 MAP 에 대한 화합물의 급성 효과를 나타낸다.
도 11 은 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트에서의 MAP 에 대한 화합물의 급성 효과를 나타낸다.
도 12 는 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트에서의 MAP 에 대한, 단독으로 또는 발사르탄과 조합하여 사용되는 화합물의 급성 효과를 나타낸다.
도 13 은 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의 MAP 에 대한, 단독으로 또는 발사르탄과 조합하여 사용되는 화합물의 급성 효과를 나타낸다.
도 14 는 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트에서의 MAP 에 대한, 단독으로 또는 에날라프릴과 조합하여 사용되는 화합물의 급성 효과를 나타낸다.
도 15 는 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의 MAP 에 대한, 단독으로 또는 암로디핀과 조합하여 사용되는 화합물의 급성 효과를 나타낸다.
도 16 은 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의 MAP 에 대한 화합물의 만성 경구 투여의 효과를 나타낸다.
도 17 은 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의 신장 혈관 저항성에 대한 화합물의 만성 경구 투여의 효과를 나타낸다.
도 18 은 헤마토크릿 (Hct) 수컷 위스타 (Wistar) 래트에 대한 화합물의 단일 투여량 경구 투여의 효과를 나타낸다.
도 19 는 실시예 1 로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 A 의 화합물의 중량 측정 증기 수착도를 나타낸다.
도 20 은 실시예 3 으로부터 수득되는 바와 같은 결정질 형태 C 의 화합물의 중량 측정 증기 수착도를 나타낸다.
1) 본 발명의 제 1 구현예는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 17.8°, 20.0° 및 23.5° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 A; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.7°, 15.7° 및 22.0° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 C; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.6°, 16.8° 및 20.1° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 D; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.5°, 16.5° 및 18.2° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 형태 E; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.0°, 16.1° 및 21.9° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 J; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 16.9°, 19.3° 및 24.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 형태 K; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 11.3°, 16.4° 및 20.3° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 에탄올 용매화물의 형태 L
을 특징으로 하는 화합물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 또는 이 화합물의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며;
상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득 가능하고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위이다.
구현예 1) 에 따른 결정질 형태는 유리 염기의 결정질 형태 (즉, 염 형태가 아님) 의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 비-배위된 및/또는 배위된 용매를 포함할 수 있다. 배위된 용매는 본원에서 결정질 용매화물에 대한 용어로서 사용된다. 마찬가지로, 비-배위된 용매는 본원에서 물리적으로 수착된 또는 물리적으로 포착된 용매에 대한 용어로서 사용된다 (Polymorphism in the Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), Chapter 8: U.J. Griesser: The Importance of Solvates 에 따른 정의). 결정질 형태 A 및 C 는 무수물 또는 무용매화물 형태이고, 즉, 이들은 배위된 물을 포함하지 않지만, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올 및/또는 물과 같은 비-배위된 용매를 포함할 수 있으며, 결정질 형태 B 는 DCM 용매화물이고, 결정질 형태 E 는 MeCN 용매화물이며, 결정질 형태 K 는 DMSO 용매화물이고, 결정질 형태 L 은 에탄올 용매화물이다.
본 발명은 각각의 형태 A, C, D, E, J, K 및 L 을 개별적으로, 뿐만 아니라, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 개별 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 형태 A 및/또는 C, 특히 형태 A 가 바람직하다.
2) 또다른 구현예는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 17.8°, 18.6°, 20.0°, 23.2° 및 23.5° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 A; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 19.8° 및 22.0° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 C; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.6°, 16.8°, 19.6°, 20.1° 및 20.6° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 D; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.5°, 15.6°, 16.5°, 18.2° 및 26.6° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 형태 E; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.0°, 16.1°, 19.0°, 20.7° 및 21.9° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 J; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 16.9°, 19.3°, 20.8°, 21.2° 및 24.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 형태 K; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.3°, 11.3°, 16.4°, 20.0° 및 20.3° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 에탄올 용매화물의 형태 L
을 특징으로 하는 화합물 또는 이 화합물의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며;
상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위이다. 형태 A 및/또는 C, 특히 형태 A 가 바람직하다.
3) 또다른 구현예는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.8°, 9.9°, 11.7°, 17.8°, 18.6°, 20.0°, 21.5°, 22.8°, 23.2° 및 23.5° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 A; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 17.2°, 17.8°, 18.8°, 19.8°, 22.0°, 23.6° 및 25.3° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 C; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.6°, 16.4°, 16.8°, 19.3°, 19.6°, 20.1°, 20.6°, 23.0°, 23.5° 및 25.1° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 D; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.5°, 15.6°, 16.0°, 16.5°, 18.2°, 18.7°, 25.3°, 26.6°, 29.6° 및 30.2° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 형태 E; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.0°, 6.5°, 9.0°, 16.1°, 19.0°, 19.8°, 20.7°, 21.9°, 24.1° 및 24.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 J; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 10.9°, 13.7°, 16.9°, 18.2°, 19.3°, 20.8°, 21.2°, 24.3°, 24.8° 및 26.7° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 형태 K; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.1°, 9.3°, 11.3°, 14.8°, 16.4°, 20.0°, 20.3°, 22.8°, 24.5° 및 24.7° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 에탄올 용매화물의 형태 L
을 특징으로 하는 화합물 또는 이 화합물의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며;
상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위이다. 형태 A 및/또는 C, 특히 형태 A 가 바람직하다.
4) 또다른 구현예는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.8°, 9.9°, 11.7°, 14.5°, 15.4°, 15.6°, 16.9°, 17.2°, 17.8°, 18.6°, 19.9°, 20.0°, 21.5°, 21.9°, 22.8°, 23.2°, 23.5°, 24.9°, 25.1°, 25.3°, 25.6°, 25.9°, 27.1°, 27.3°, 28.5°, 29.0°, 29.4°, 30.1° 및 30.6° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 A; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 17.2°, 17.8°, 18.8°, 19.8°, 20.1°, 20.6°, 21.6°, 22.0°, 23.4°, 23.6°, 24.1°, 24.5°, 25.1°, 25.3°, 25.7°, 26.8°, 27.1°, 28.5°, 30.8° 및 30.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 C; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.6°, 8.4°, 8.6°, 16.4°, 16.8°, 17.2°, 18.6°, 18.9°, 19.3°, 19.6°, 20.1°, 20.6°, 20.8°, 22.0°, 22.7°, 23.0°, 23.5°, 23.8°, 24.2°, 24.7°, 25.1°, 25.4°, 25.6°, 26.2°, 26.8°, 27.2°, 28.1° 및 28.1° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 D; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.0°, 9.5°, 11.3°, 14.5°, 14.8°, 15.6°, 16.0°, 16.5°, 18.2°, 18.7°, 18.9°, 20.2°, 20.7°, 22.8°, 23.9°, 24.5°, 25.3°, 25.6°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 29.6°, 30.2° 및 33.0° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 형태 E; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.0°, 4.8°, 6.5°, 9.0°, 16.1°, 17.2°, 18.7°, 19.0°, 19.4°, 19.8°, 20.7°, 21.2°, 21.9°, 22.6°, 23.2°, 24.1°, 24.8°, 25.6°, 27.0°, 28.2°, 29.0°, 30.4° 및 30.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 J; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 10.9°, 16.9°, 18.2°, 18.4°, 18.6°, 18.7°, 19.3°, 20.8°, 21.2°, 21.9°, 24.3°, 24.8°, 25.4°, 25.8°, 26.7°, 27.7°, 27.8°, 28.6°, 29.4°, 31.5° 및 31.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 형태 K; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.1°, 9.3°, 11.3°, 12.2°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 16.1°, 16.4°, 17.9°, 18.2°, 18.7°, 20.0°, 20.3°, 22.6°, 22.8°, 23.2°, 24.1°, 24.5°, 24.7°, 25.5°, 25.9°, 26.4°, 26.8°, 27.7°, 28.2°, 29.7°, 29.5°, 29.8°, 30.3°, 30.5° 및 32.4° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 에탄올 용매화물의 형태 L
을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며;
상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위이다. 형태 A 및/또는 C, 특히 형태 A 가 바람직하다.
5) 또다른 구현예는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.8° (18 %), 9.9° (18 %), 11.7° (14 %), 14.5° (10 %), 15.4° (14 %), 15.6° (29 %), 16.9° (19 %), 17.2° (16 %), 17.8° (100 %), 18.6° (50 %), 19.9° (54 %), 20.0° (67 %), 21.5° (24 %), 21.9° (10 %), 22.8° (18 %), 23.2° (49 %), 23.5° (83 %), 24.9° (32 %), 25.1° (20 %), 25.3° (24 %), 25.6° (33 %), 25.9° (16 %), 27.1° (23 %), 27.3° (39 %), 28.5° (13 %), 29.0° (23 %), 29.4° (15 %), 30.1° (12 %) 및 30.6° (10 %) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 A; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 7.8° (23 %), 9.7° (42 %), 15.7° (37 %), 17.2° (16 %), 17.8° (15 %), 18.8° (26 %), 19.8° (71 %), 20.1° (51 %), 20.6° (15 %), 21.6° (15 %), 22.0° (100 %), 23.4° (27 %), 23.6° (40 %), 24.1° (23 %), 24.5° (16 %), 25.1° (13 %), 25.3° (39 %), 25.7° (28 %), 26.8° (19 %), 27.1° (16 %), 28.5° (31 %), 30.8° (13 %) 및 30.8° (13 %) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 C; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.6° (27 %), 8.4° (15 %), 8.6° (11 %), 16.4° (17 %), 16.8° (26 %), 17.2° (10 %), 18.6° (11 %), 18.9° (18 %), 19.3° (40 %), 19.6° (45 %), 20.1° (100 %), 20.6° (55 %), 20.8° (26 %), 22.0° (10 %), 22.7° (14 %), 23.0° (24 %), 23.5° (32 %), 23.8° (12 %), 24.2° (17 %), 24.7° (20 %), 25.1° (55 %), 25.4° (22 %), 25.6° (14 %), 26.2° (16 %), 26.8° (17 %), 27.2° (28 %), 28.1° (21 %) 및 28.1° (19 %) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 D; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.0° (21 %), 9.5° (56 %), 11.3° (61 %), 14.5° (41 %), 14.8° (15 %), 15.6° (47 %), 16.0° (26 %), 16.5° (100 %), 18.2° (84 %), 18.7° (73 %), 18.9° (56 %), 20.2° (20 %), 20.7° (56 %), 22.8° (96 %), 23.9° (22 %), 24.5° (70 %), 25.3° (77 %), 25.6° (29 %), 26.0° (14 %), 26.6° (66 %), 27.5° (27 %), 29.6° (31 %), 30.2° (66 %) 및 33.0° (13 %) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 형태 E; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.0° (44 %), 4.8° (14 %), 6.5° (23 %), 9.0° (27 %), 16.1° (40 %), 17.2° (11 %), 18.7° (22 %), 19.0° (58 %), 19.4° (28 %), 19.8° (46 %), 20.7° (57 %), 21.2° (17 %), 21.9° (100 %), 22.6° (14 %), 23.2° (23 %), 24.1° (37 %), 24.8° (40 %), 25.6° (42 %), 27.0° (29 %), 28.2° (27 %), 29.0° (20 %), 30.4° 및 30.8° (10 %) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 형태 J; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 10.9° (16 %), 16.9° (18 %), 18.2° (26 %), 18.4° (30 %), 18.6° (29 %), 18.7° (55 %), 19.3° (100 %), 20.8° (35 %), 21.2° (47 %), 21.9° (26 %), 24.3° (21 %), 24.8° (24 %), 25.4° (29 %), 25.8° (22 %), 26.7° (34 %), 27.7° (13 %), 27.8° (14 %), 28.6° (15 %), 29.4° (18 %), 31.5° (23 %) 및 31.8° (12 %) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 형태 K; 또는
· X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.1° (31 %), 9.3° (34 %), 11.3° (49 %), 12.2° (10 %), 14.6° (17 %), 14.8° (46 %), 15.7° (16 %), 16.1° (10 %), 16.4° (80 %), 17.9° (17 %), 18.2° (19 %), 18.7° (96 %), 20.0° (38 %), 20.3° (100 %), 22.6° (11 %), 22.8° (76 %), 23.2° (50 %), 24.1° (14 %), 24.5° (56 %), 24.7° (68 %), 25.5° (46 %), 25.9° (32 %), 26.4° (14 %), 26.8° (22 %), 27.7° (38 %), 28.2° (12 %), 29.7° (11 %), 29.5° (64 %), 29.8° (14 %), 30.3° (14 %), 30.5° (13 %) 및 32.4° (16 %) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 에탄올 용매화물의 형태 L
을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며;
상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위이다. 형태 A 및 C, 특히 형태 A 가 바람직하다.
본 데이터는, 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 지시된 굴절각 2θ (10 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 범위 3-33° 2θ 로부터 선택된 피크가 보고됨) 에서 하기의 백분율 (괄호안에 제시된 상대적인 피크 강도) 의 상대적인 강도를 갖는 피크를 나타낸다.
6) 또다른 구현예는 본질적으로 도 1, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 중 어느 하나에 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물 또는 이의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득 가능하고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위이다.
이 문맥에 있어서, 용어 "본질적으로" 는, 상기 도면에 도시된 다이어그램의 적어도 주요 피크, 즉, 다이어그램에서의 최대 강도 피크와 비교하여, 10 % 초과, 특히 20 % 초과의 상대적인 강도를 갖는 피크가 존재해야 한다는 것을 의미한다. 그러나, X-선 분말 회절의 당업자는, X-선 분말 회절 다이어그램에서의 상대적인 강도가 바람직한 배향 효과로 인해 강한 강도 변화를 받을 수 있다는 것을 인식할 것이다.
7) 구현예 6) 의 특정한 하위-구현예는 본질적으로 도 1 에 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물의 결정질 형태에 관한 것이며, 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위이다.
8) 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은
(a) 형태 A 는 pH 6.2 내지 6.8 의 수용액 중에서의 화합물의 결정화에 의해 수득 가능하고;
(b) 형태 B 는 pH 7 의 DCM 으로부터의 화합물의 결정화에 의해 수득 가능하고;
(c) 형태 C 는 MeOH, EtOH 또는 프로판-2-올로부터의 화합물의 결정화에 의해 수득 가능하고;
(d) 형태 D 는 메틸 에틸 케톤으로부터의 형태 A 의 결정화에 의해 수득 가능하고;
(e) 형태 E 는 MeCN 으로부터의 형태 A 의 결정화에 의해 수득 가능하고;
(j) 형태 J 는 DMSO 및 물로부터의 형태 B 의 결정화에 의해 수득 가능하고;
(k) 형태 K 는 수용액 중에서의 화합물의 결정화에 의해 수득 가능하고;
(l) 형태 L 은 EtOH 로부터의 형태 K 의 결정화에 의해 수득 가능한
화합물 또는 이의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
9) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 17.8°, 20.0° 및 23.5° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 결정질 형태 A 에 관한 것이며; 이것은 무수물 또는 무용매화물 형태이다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 DSC 에 의해, 예를 들어 실험 부분에 개시된 방법을 사용하여 결정되는 바와 같은, 약 159 ℃ 에서 관찰되는 흡열 피크를 갖는 흡열 이벤트를 추가로 특징으로 할 수 있는 것으로 이해된다.
10) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 17.8°, 20.0° 및 23.5° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 결정질 형태 A 에 관한 것이며; 이것은 pH 6.2 내지 6.8 의 수용액 중에서의 결정화에 의해 수득 가능한 무수물 또는 무용매화물 형태이다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
11) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 16.2°, 18.6° 및 20.3° (특히 16.2°, 18.6°, 20.3°, 22.4° 및 24.3°, 특히 9.0°, 11.2°, 16.2°, 18.0°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 22.4°, 22.9° 및 24.3°) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디클로로메탄 용매화물의 결정질 형태 B 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 16.2°, 18.6° 및 20.3° (특히 16.2°, 18.6°, 20.3°, 22.4° 및 24.3°, 특히 9.0°, 11.2°, 16.2°, 18.0°, 18.6°, 19.8°, 20.3°, 22.4°, 22.9° 및 24.3°) 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디클로로메탄 용매화물의 결정질 형태 B 에 관한 것이며; 이 형태는 pH 7 의 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의해 수득 가능하다.
13) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.7°, 15.7° 및 22.0° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 결정질 형태 C 에 관한 것이며; 이것은 무수물 또는 무용매화물 형태이다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 상기 결정질 형태는 DSC 에 의해, 예를 들어 실험 부분에 개시된 방법을 사용하여 결정되는 바와 같은, 약 153 ℃ 에서 관찰되는 흡열 피크를 갖는 흡열 이벤트를 추가로 특징으로 할 수 있는 것으로 이해된다.
14) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.7°, 15.7° 및 22.0° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 결정질 형태 C 에 관한 것이며; 이것은 MeOH, EtOH 또는 프로판-2-올로부터의 결정화에 의해 수득 가능한 무수물 또는 무용매화물 형태이다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
15) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.6°, 16.8° 및 20.1° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 결정질 형태 D 에 관한 것이며; 이것은 메틸 에틸 케톤으로부터의 형태 A 의 결정화에 의해 수득 가능하다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
16) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.5°, 16.5° 및 18.2° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 결정질 형태 E 에 관한 것이다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
17) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.5°, 16.5° 및 18.2° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 아세토니트릴 용매화물의 결정질 형태 E 에 관한 것이며; 이 형태는 아세토니트릴로부터의 형태 A 의 결정화에 의해 수득 가능하다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
18) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.0°, 16.1° 및 21.9° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 결정질 형태 J 에 관한 것이며; 이것은 DMSO 및 물로부터의 화합물의 디클로로메탄 용매화물의 형태 B 의 결정화에 의해 수득 가능하다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
19) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 16.9°, 19.3° 및 24.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 결정질 형태 K 에 관한 것이며; X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
20) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 16.9°, 19.3° 및 24.8° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 결정질 형태 K 에 관한 것이며; 이 형태는 수용액 중에서의 결정화에 의해 수득 가능하다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
21) 본 발명의 또다른 구현예는 X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 11.3°, 16.4° 및 20.3° 에서의 피크의 존재를 포함하는 화합물의 에탄올 용매화물의 결정질 형태 L 에 관한 것이며; 이것은 에탄올로부터의 형태 K 의 결정화에 의해 수득 가능하다. X-선 분말 회절 다이어그램은 구현예 2), 3), 4), 5) 또는 6) 에 개시된 바와 같은 피크를 추가로 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
의심의 여지를 피하기 위해, 상기 구현예 중 하나가 "X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ 에서의 피크" 를 지칭할 때마다, 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되며; 이것은 본원에서 제공되는 바와 같은 2θ 값의 정확도가 +/- 0.1-0.2° 의 범위내인 것으로 이해해야 한다. 특히, 본 발명의 구현예 및 청구범위에서 피크에 대한 굴절각 2θ (2θ) 를 특정할 때, 제시되는 2θ 값은 상기 값 - 0.2° 내지 상기 값 + 0.2° (2θ +/- 0.2°) 의 간격; 및 바람직하게는 상기 값 - 0.1° 내지 상기 값 + 0.1° (2θ +/- 0.1°) 의 간격으로서 이해해야 한다.
예를 들어 X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크의 존재를 정의할 때, 통상적인 접근법은 도시된 다이어그램 (S = 신호, N = 노이즈) 의 관점에서 이것을 수행하는 것이다. 이 정의에 따르면, 피크가 X-선 분말 회절 다이어그램에서 존재해야 한다고 명시할 때, X-선 분말 회절 다이어그램에서의 피크는 x 초과 (x 는 1 초과의 수치이다), 통상적으로 2 초과, 특히 3 초과의 S/N 비 (S = 신호, N = 노이즈) 를 가짐으로써 정의되는 것으로 이해해야 한다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 명세서에서, X - X 의 10 % 내지 X + X 의 10 % 범위의 간격, 및 바람직하게는 X - X 의 5 % 내지 X + X 의 5 % 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 명세서에서, 온도 Y - 10 ℃ 내지 Y + 10 ℃ 범위의 간격, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 내지 Y + 5 ℃ 범위의 간격, 특히 Y - 3 ℃ 내지 Y + 3 ℃ 범위의 간격을 지칭한다. 실온은 약 25 ℃ 의 온도를 의미한다. 본 명세서에서 n 이 숫자인 용어 n 당량이 사용되는 경우, 이것은 본 명세서의 범위내에서, n 이 대략적인 숫자 n 을 지칭하며, 바람직하게는 n 이 정확한 숫자 n 을 지칭하는 것을 의미한다.
단어 "사이" 또는 "내지" 가 숫자 범위를 기술하기 위해서 사용될 때마다, 이것은 지시된 범위의 종점이 그 범위내에 명확하게 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 와 80 ℃ 사이 (또는 40 ℃ 내지 80 ℃) 인 것으로 기술되는 경우, 이것은 종점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 그 범위내에 포함되는 것을 의미하며; 또는 변수가 1 과 4 사이 (또는 1 내지 4) 의 정수인 것으로서 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
22) 본 발명의 또다른 구현예는 화합물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 비정질 형태에 관한 것이다. 따라서, 비정질 형태는 형태 A 를 밀링함으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 비정질 형태는 30 Hz 에서, 주위 온도에서 30 min 동안, 볼 밀 (MM200 Retsch Ball Mill, 2 agate beads) 에서 밀링함으로써 수득 가능하다.
23) 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태, 특히 본질적으로 순수한 결정질 형태는 의약으로서, 예를 들어 장내 또는 비경구 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
용어 "본질적으로 순수한" 은 본 발명의 문맥에서, 특히 화합물의 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 및 가장 바람직하게는 99 중량% 이상이 각각의 결정질 형태로 존재함을 의미하는 것으로 이해된다.
24) 따라서, 또다른 구현예는 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 고체, 특히 본질적으로 순수한 결정질 고체는 단일 성분으로서, 또는 화합물의 다른 결정질 형태 또는 비정질 형태와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는 본 발명의 결정질 형태를, 임의로 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 약학적으로 허용 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 함으로써, 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
25) 본 발명의 또다른 구현예는 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이 화합물의 용매화물의 결정질 형태에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 화합물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함한다.
구현예 25) 에 따른 이러한 약학 조성물은 특히 고혈압, 폐 고혈압, 관상 동맥 질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증후군, 손가락 궤양 또는 문맥 고혈압의 치료, 뿐만 아니라, 죽상 동맥 경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관 성형술 후의 재협착, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선 비대증, 발기 부전, 난청, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 그램 음성 패혈증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈증, 사구체 신염, 신장 산통, 녹내장, 결합 조직 질환, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 또는 장기 이식 후의 합병증, 시클로스포린 치료의 합병증, 통증 또는 고지혈증의 치료 또는 예방에 유용하다. 구현예 25) 에 따른 약학 조성물은 또한 만성 신장 질환 (CKD), 특히 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 4 의 CKD (및 특히, 단계 3 의 CKD), 및 특히 본태성 고혈압에 기인하는 CKD (특히, 이들 단계의 CKD) 의 치료에 유용하다.
바람직하게는, 이들은 고혈압, 폐 고혈압, 당뇨병성 동맥 병증, 심부전, 발기 부전, 협심증 및 CKD [특히, KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 4 의 CKD (및 특히, 단계 3 의 CKD); 및 특히 본태성 고혈압에 기인하는 CKD (특히, 이들 단계의 CKD)] 로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 유용하다.
또한, 이들은 본태성 고혈압, 저항성 고혈압, 폐 고혈압 및 폐 동맥 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 (및 특히, 저항성 고혈압의 치료) 에 유용하다.
본태성 고혈압 (원발성 고혈압 또는 특발성 고혈압이라고도 한다) 은 정의상, 식별 가능한 원인이 없는 고혈압의 형태이다. 이것은 혈관 및 신장 이환율 및 심혈관 사망률에 기여하는 중요한 전세계 공중 보건 문제를 나타낸다. 본태성 고혈압의 진단은, 2 회 이상의 후속 방문에서의 다수의 수축기 혈압 측정의 평균이 특정한 역치 TSBP 와 일관되게 같거나 또는 그보다 높을 때 이루어진다. 정상 혈압이 높은 개인은 일반적인 인구에 비해 평균 이상의 압력을 유지하는 경향이 있으며, 일반적인 인구보다 명확한 고혈압 및 심혈관 질환의 발병 위험이 높다. 치료가 권장되는 것보다 높은 역치 TSBP 는 임상의 사이에서 정기적으로 논의되며 (예를 들어, Mancia et al, J. Hypertens. (2013), 31, 1281-1357 참조); 따라서, 환자의 일반적인 상태 및 연령에 따라, TSBP 는 140 또는 130 mmHg, 또는 또다른 적절한 값일 수 있다.
본 발명에서의 용어 "저항성 고혈압" 은 상이한 부류의 3 가지 항고혈압제의 동시 사용에도 불구하고, 목표보다 높게 유지되는 혈압으로서 정의된다. 3 가지 항고혈압제 중 하나는 이뇨제이어야 하며, 모든 항고혈압제는 최적/최대 투여량으로 처방되어야 한다. 정의된 바와 같이, 저항성 고혈압 환자는 3 가지 초과의 약물을 사용하여 혈압이 조절되는 환자를 포함한다. 즉, 혈압이 조절되지만, 그렇게 하기 위해서 4 가지 이상의 약물을 필요로 하는 환자는 치료에 저항성이 있는 것으로 간주되어야 한다 (예를 들어, Mancia et al, J. Hypertens. (2013), 31, 1281-1357 참조).
"이뇨제" 는 특히 본 명세서에서, 티아지드 부류의 이뇨제 (티아지드-유형 이뇨제), 예컨대 특히 클로르탈리돈, 하이드로클로로티아지드, 클로로티아지드, 인다파미드 또는 메톨라존을 의미한다. 바람직한 이뇨제는 클로르탈리돈 또는 하이드로클로로티아지드이다.
따라서, 본 발명은 또한 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물, 특히 이 화합물의 결정질 형태 (특히, 결정질 형태 A 또는 C) 에 관한 것이며, 상기 화합물 / 상기 결정질 형태는 의약, 특히 저항성 고혈압의 치료를 위한 의약으로서 사용되고; 상기 화합물 / 상기 결정질 형태는 단독으로, 또는 (바람직하게는) 이뇨제, 특히 하이드로클로로티아지드 (HCTZ 또는 HCT) 와 조합하여 (바람직하게는, 고정 투여량 조합을 포함한, 동시 투여를 위해) 사용된다. 하위-구현예에 있어서, 저항성 고혈압의 치료를 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 / 상기 결정질 형태 (특히, 결정질 형태 A 또는 C) 과 이뇨제, 특히 하이드로클로로티아지드 (HCTZ 또는 HCT) 와의 상기 조합물은, 상이한 부류의 항고혈압제 (특히, CCB 및/또는 ARB) 인 1 또는 2 종의 추가의 활성 성분, 특히 발사르탄과의 추가의 조합 (바람직하게는, 고정 투여량 조합을 포함한, 동시 투여를 위해) 을 필요로 할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 구현예 26) 내지 31) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물 / 각각의 화합물의 결정질 형태를 포함하고; 활성 성분으로서, 상기 화합물 / 각각의 화합물의 결정질 형태 이외에, 이뇨제, 특히 하이드로클로로티아지드 (HCTZ 또는 HCT) 를 포함하며; 임의로 상이한 부류의 항고혈압제 (특히, CCB 및/또는 ARB) 인 1 또는 2 종의 활성 성분을 추가로 포함하고; 특히 발사르탄을 추가로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
26) 본 발명의 또다른 구현예는 활성 성분으로서, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
27) 따라서, 본 발명은 또한 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물, 특히 이 화합물의 결정질 형태 (특히, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물의 고체 형태 A), 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 고체 약학 조성물 (특히, 정제의 형태) 에 관한 것이며; 본 발명은 특히 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태 (특히, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물의 고체 형태 A), 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 고체 약학 조성물 (특히, 정제의 형태) 에 관한 것일 것이다.
28) 바람직하게는, 구현예 27) 의 고체 약학 조성물은 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물, 특히 이 화합물의 결정질 형태 (특히, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물의 고체 형태 A) 을 약학 조성물의 총 중량에 대해서 1 내지 25 중량% (특히 5 내지 25 중량%) 의 총량으로, 미정질 셀룰로오스를 약학 조성물의 총 중량에 대해서 20 내지 35 중량% (특히 20 내지 30 중량%) 의 총량으로, 락토오스를 약학 조성물의 총 중량에 대해서 40 내지 65 중량% 의 총량으로, 히드록시프로필셀룰로오스를 약학 조성물의 총 중량에 대해서 1 내지 3 중량% 의 총량으로, 크로스카르멜로오스 나트륨을 약학 조성물의 총 중량에 대해서 2 내지 8 중량% 의 총량으로, 및 마그네슘 스테아레이트를 약학 조성물의 총 중량에 대해서 0.2 내지 2 중량% 의 총량으로 포함할 것이고, 고체 약학 조성물의 전체 백분율은 항상 100 일 것이며; 상기에서 언급한 고체 약학 조성물은 특히 정제의 형태일 것이다.
구현예 26) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 이러한 약학 조성물은 엔도텔린 관련 질환 및 장애, 특히 구현예 25) 의 질환 및 장애의 치료에 특히 유용하다.
29) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 26) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 정제의 형태이다.
30) 특히, 구현예 29) 의 약학 조성물은, 약학 조성물의 총 중량에 대해서 1 내지 25 중량% (특히 5 내지 25 중량%) 의 총량의 화합물의 고체 형태 A (구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에서 기술한 바와 같음), 약학 조성물의 총 중량에 대해서 20 내지 35 중량% (특히 20 내지 30 중량%) 의 총량의 미정질 셀룰로오스, 약학 조성물의 총 중량에 대해서 40 내지 65 중량% 의 총량의 락토오스, 약학 조성물의 총 중량에 대해서 1 내지 3 중량% 의 총량의 히드록시프로필셀룰로오스, 약학 조성물의 총 중량에 대해서 2 내지 8 중량% 의 총량의 크로스카르멜로오스 나트륨, 및 약학 조성물의 총 중량에 대해서 0.2 내지 2 중량% 의 총량의 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 정제의 형태일 것이며, 고체 약학 조성물의 총 중량% 는 항상 100 일 것이다.
구현예 29) 또는 30) 에 따른 정제는 임의로 적합한 보호 펠리클로 코팅될 수 있다. 상기 보호 펠리클은 약학 조성물과 수분의 직접적인 접촉을 현저하게 방지할 것이며; 이것은 또한 약학 조성물을 다른 것과 구별하기 위해서 사용되는 것이 바람직할 수 있는 각인을 용이하게 할 수 있다.
이러한 보호 펠리클을 제조하기 위한 코팅 물질은 낮은 수증기 투과성 중합체 (예컨대, 폴리비닐 알코올 (예를 들어, 제조사 Biogrund 의 Aquapolish® white PVA) 또는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 (예를 들어, EUDRAGIT® E PO)) 를 포함할 수 있다. 상기 코팅 물질은 가소제 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디부틸 프탈레이트 또는 디부틸 세바케이트), 계면활성제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 폴리소르베이트, 예컨대 Tween®) 및/또는 윤활제/활택제 (예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 또는 탈크) 를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 코팅 물질은 정제를 착색된 형태로 제공하기 위해서, 안료 (예를 들어, 산화 철 (II), 산화 철 (III) 또는 산화 티탄) 를 또한 포함할 수 있다.
31) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 26) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이며, 상기 약학 조성물은 캡슐의 형태이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 구현예 25), 26), 27), 28), 29), 30) 또는 31) 은 특히 화합물의 최종 단리 단계 (예를 들어, 의약품 제조의 순도 요건을 충족시키기 위해서) 로서 적합한 / 사용되는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 결정질 형태를 지칭하는 반면, 구현예 25), 26), 27), 28), 29), 30) 또는 31) 에 따른 최종 약학 조성물은 상기 결정질 형태를 함유할 수 있거나 또는 함유하지 않을 수 있다 (예를 들어, 화합물의 초기 결정질 형태는 제조 공정 동안에 추가로 변형되며, 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체 물질에 용해되기 때문에; 따라서, 최종 약학 조성물에서, 화합물은 비-결정질 형태, 또다른 결정질 형태, 또는 용해된 형태 등으로 존재할 수 있다).
32) 본 발명의 또다른 구현예는 고혈압, 폐 고혈압, 관상 동맥 질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증후군, 손가락 궤양 또는 문맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한, 뿐만 아니라, 죽상 동맥 경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관 성형술 후의 재협착, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선 비대증, 발기 부전, 난청, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 그램 음성 패혈증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈증, 사구체 신염, 신장 산통, 녹내장, 결합 조직 질환, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 또는 장기 이식 후의 합병증, 시클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 또는 CKD [특히, KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 4 의 CKD (및 특히, 단계 3 의 CKD), 및 특히 본태성 고혈압에 기인하는 CKD (특히, 이들 단계의 CKD)] 의 치료 또는 예방을 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
33) 본 발명의 또다른 구현예는 고혈압, 폐 고혈압, 당뇨병성 동맥 병증, 심부전, 발기 부전, 협심증 및 CKD [특히, KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 4 의 CKD (및 특히, 단계 3 의 CKD), 및 특히 본태성 고혈압에 기인하는 CKD (특히, 이들 단계의 CKD)] 로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
34) 본 발명의 또다른 구현예는 본태성 고혈압, 저항성 고혈압, 폐 고혈압 및 폐 동맥 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 (및 특히 저항성 고혈압의 치료에 사용하기 위한), 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 특정한 화합물의 결정질 형태가 특정한 질환의 방지 / 예방 또는 치료에 유용한 것으로서 기술되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 방지 / 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하는데 적합하다. 마찬가지로, 이러한 화합물은 또한 이러한 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상 (포유류, 특히 인간) 에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환의 방지 / 예방 또는 치료 방법에 적합하다.
35) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 32) 에서 언급한 질환 또는 장애 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
36) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 33) 에서 언급한 질환 또는 장애 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
37) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 34) 에서 언급한 질환 또는 장애 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
38) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태, 또는 구현예 26) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 구현예 32) 에서 언급한 질환 또는 장애 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.
39) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태, 또는 구현예 26) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 구현예 33) 에서 언급한 질환 또는 장애 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.
40) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태, 또는 구현예 26) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 구현예 34) 에서 언급한 질환 또는 장애 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.
41) 본 발명의 또다른 구현예는 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병, 당뇨병성 신장 병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관 병증, 만성 심부전 및 이완기 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
42) 구현예 41) 의 하나의 하위-구현예는 CKD, 특히 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 4 의 CKD (및 특히, 단계 3 의 CKD), 및 특히 본태성 고혈압에 기인하는 CKD (특히, 이들 단계의 CKD) 의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
43) 구현예 41) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병 (즉, 1형 또는 2형 당뇨병) 의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
44) 구현예 41) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 신장 병증의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
45) 구현예 41) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 망막증의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
46) 구현예 41) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 혈관 병증의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
47) 구현예 41) 의 또다른 하위-구현예는 만성 심부전의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
48) 하위-구현예 47) 의 하나의 변형에 따르면, 하위-구현예 47) 의 만성 심부전은 보존된 방출 분율을 갖는 심부전일 것이다.
49) 하위-구현예 47) 의 또다른 변형에 따르면, 하위-구현예 47) 의 만성 심부전은 이완기 심부전일 것이다.
50) 구현예 41) 의 또다른 하위-구현예는 이완기 기능 장애의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 이 화합물의 결정질 형태에 관한 것이다.
51) 바람직하게는, 구현예 41) 내지 50) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 은 1 일 당 2.5 내지 100 ㎎ (특히 5 또는 10 내지 50 ㎎, 특히 25 또는 50 ㎎) 의 화합물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투여 형태에 포함될 것이다.
52) 바람직하게는, 구현예 41) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 은 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB) 또는 칼슘 채널 차단제 (CCB), 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 것일 것이다.
"안지오텐신 변환 효소 저해제" 또는 "ACE 저해제" 는 특히 본 명세서에서, 카프토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴 또는 실라자프릴, 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 ACE 저해제는 에날라프릴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
"안지오텐신 수용체 차단제" 또는 "ARB" 는 특히 본 명세서에서, 발사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄, 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 ARB 는 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
"칼슘 채널 차단제" 또는 "CCB" 는 특히 본 명세서에서, 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 이스라디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프라니디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬, 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 CCB 는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
따라서, 구현예 41) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 은 ACE 저해제, ARB, 및/또는 CCB 와 조합하여 사용될 수 있다. 상응하는 병용 치료는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히, 동시에) 수행될 수 있다.
투여 유형을 언급할 때, "동시에" 는 본 명세서에서, 관련된 투여 유형이 대략 동시에 2 종 이상의 활성 성분의 투여 및/또는 치료로 이루어지는 것을 의미하며; 동시 투여는 대상을 2 종 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출시키는 것을 유도할 것으로 이해된다. 동시에 투여될 때, 상기 2 종 이상의 활성 성분은 고정 투여량 조합으로, 또는 등가의 비-고정 투여량 조합으로 (예를 들어, 동일한 투여 경로에 의해 대략 동시에 투여되는 2 종 이상의 상이한 약학 조성물을 사용함으로써), 또는 2 이상의 상이한 투여 경로를 사용하여 비-고정 투여량 조합에 의해 투여될 수 있으며; 상기 투여는 본질적으로 2 종 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에의 대상의 동시 노출을 유도한다. 예를 들어, ACE 저해제, ARB, 및/또는 CCB 와 조합하여 사용될 때, 화합물은 가능하게는 "동시에" 사용될 것이다. 마찬가지로, 이뇨제와 조합하여 사용될 때, 화합물은 가능하게는 "동시에" 사용될 것이다.
투여 유형을 언급할 때, "고정 투여량 조합" 은 본 명세서에서, 관련된 투여 유형이 2 종 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 단일 약학 조성물의 투여로 이루어지는 것을 의미한다.
투여 유형을 언급할 때, "개별적으로" 는 본 명세서에서, 관련된 투여 유형이 상이한 시점에서 2 종 이상의 활성 성분의 투여 및/또는 치료로 이루어지는 것을 의미하며; 개별 투여는 대상을 2 종 이상의 활성 성분 및/또는 치료제에 동시에 노출시키는 치료 단계 (예를 들어, 1 시간 이상, 특히 6 시간 이상, 특히 12 시간 이상) 를 유도할 것이지만; 개별 투여는 또한 특정한 기간 (예를 들어, 12 시간 이상, 특히 1 일 이상) 동안 대상을 2 종 이상의 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나에만 노출시키는 치료 단계를 유도할 수 있는 것으로 이해된다. 개별 투여는 특히 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나 이상이 매일 (예컨대, 1 일 1 회 또는 2 회) 투여와 실질적으로 다른 주기로 제공되는 (예를 들어, 하나의 활성 성분 및/또는 치료제가, 예를 들어 1 일 1 회 또는 2 회 제공되며, 다른 하나의 활성 성분 및/또는 치료제가, 예를 들어 격일에, 또는 1 주에 1 회 또는 더 긴 기간에서 제공되는) 상황을 지칭한다.
"일정 기간에 걸쳐" 투여는 본 명세서에서, 상이한 시간에서 후속적인 2 종 이상의 활성 성분의 투여 및/또는 치료를 의미한다. 상기 용어는 특히 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나의 전체 투여를 완료한 후에, 다른 하나의 투여를 시작하는 투여 방법을 지칭한다. 이러한 방식으로, 활성 성분 및/또는 치료제 중 하나를 수 개월 동안 투여한 후, 다른 활성 성분 및/또는 치료제를 투여하는 것이 가능하다.
53) 또한 바람직하게는, 구현예 41) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 은 이뇨제와 조합하여 (특히, 하이드로클로로티아지드 (HCT) 와 조합하여) 사용될 것이다.
따라서, 구현예 41) 내지 51) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 은 이뇨제와 조합하여 (특히, HCT 와 조합하여) 사용될 수 있다. 상응하는 병용 치료는 상기에서 정의한 바와 같이, 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히, 동시에) 수행될 수 있다.
54) 본 발명의 또다른 구현예는 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병, 당뇨병성 신장 병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관 병증, 만성 심부전 및 이완기 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 용도에 관한 것이다.
55) 구현예 54) 의 하나의 하위-구현예는 CKD, 특히 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 4 의 CKD (및 특히, 단계 3 의 CKD), 및 특히 본태성 고혈압에 기인하는 CKD (특히, 이들 단계의 CKD) 의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 54) 에 따른 용도에 관한 것이다.
56) 구현예 54) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병 (즉, 1형 또는 2형 당뇨병) 의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 54) 에 따른 용도에 관한 것이다.
57) 구현예 54) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 신장 병증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 54) 에 따른 용도에 관한 것이다.
58) 구현예 54) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 망막증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 54) 에 따른 용도에 관한 것이다.
59) 구현예 54) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 혈관 병증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 54) 에 따른 용도에 관한 것이다.
60) 구현예 54) 의 또다른 하위-구현예는 만성 심부전의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 54) 에 따른 용도에 관한 것이다.
61) 하위-구현예 60) 의 하나의 변형에 따르면, 하위-구현예 60) 의 만성 심부전은 보존된 방출 분율을 갖는 심부전일 것이다.
62) 하위-구현예 60) 의 또다른 변형에 따르면, 하위-구현예 60) 의 만성 심부전은 이완기 심부전일 것이다.
63) 구현예 54) 의 또다른 하위-구현예는 이완기 기능 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 구현예 54) 에 따른 용도에 관한 것이다.
64) 바람직하게는, 구현예 54) 내지 63) 중 어느 하나에 따른 용도는 1 일 당 2.5 내지 100 ㎎ (특히 5 또는 10 내지 50 ㎎, 특히 25 또는 50 ㎎) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 경구 투여에 적합한 약학적 단위 투여 형태의 제조를 위한 것일 것이다.
65) 바람직하게는, 구현예 54) 내지 64) 중 어느 하나에 따른 용도는 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB) 또는 칼슘 채널 차단제 (CCB), 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 것일 것이다.
따라서, 구현예 54) 내지 64) 중 어느 하나에 따른 용도는 ACE 저해제, ARB 또는 CCB, 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 것일 수 있다. 상응하는 병용 치료는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히, 동시에) 수행될 수 있다.
66) 또한 바람직하게는, 구현예 54) 내지 64) 중 어느 하나에 따른 용도는 이뇨제와 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 (특히, 하이드로클로로티아지드 (HCT) 와 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한) 것일 것이다.
따라서, 구현예 54) 내지 64) 중 어느 하나에 따른 용도는 이뇨제와 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 (특히, HCT 와 조합하여 사용하기 위한 의약의 제조를 위한) 것일 수 있다. 상응하는 병용 치료는 상기에서 정의한 바와 같이, 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히, 동시에) 수행될 수 있다.
67) 본 발명의 또다른 구현예는 환자에서의 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병, 당뇨병성 신장 병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관 병증, 만성 심부전 및 이완기 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
68) 구현예 67) 의 하나의 하위-구현예는 환자에서의 CKD, 특히 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 가이드라인에 의해 정의되는 바와 같은 단계 1 내지 4 의 CKD (및 특히, 단계 3 의 CKD), 및 특히 본태성 고혈압에 기인하는 CKD (특히, 이들 단계의 CKD) 를 치료하기 위한 구현예 67) 에 따른 방법에 관한 것이다.
69) 구현예 67) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병 (즉, 1형 또는 2형 당뇨병) 을 치료하기 위한 구현예 67) 에 따른 방법에 관한 것이다.
70) 구현예 67) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 신장 병증을 치료하기 위한 구현예 67) 에 따른 방법에 관한 것이다.
71) 구현예 67) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 망막증을 치료하기 위한 구현예 67) 에 따른 방법에 관한 것이다.
72) 구현예 67) 의 또다른 하위-구현예는 당뇨병성 혈관 병증을 치료하기 위한 구현예 67) 에 따른 방법에 관한 것이다.
73) 구현예 67) 의 또다른 하위-구현예는 만성 심부전을 치료하기 위한 구현예 67) 에 따른 방법에 관한 것이다.
74) 하위-구현예 73) 의 하나의 변형에 따르면, 하위-구현예 73) 의 만성 심부전은 보존된 방출 분율을 갖는 심부전일 것이다.
75) 하위-구현예 73) 의 또다른 변형에 따르면, 하위-구현예 73) 의 만성 심부전은 이완기 심부전일 것이다.
76) 구현예 67) 의 또다른 하위-구현예는 이완기 기능 장애를 치료하기 위한 구현예 67) 에 따른 방법에 관한 것이다.
77) 바람직하게는, 구현예 67) 내지 76) 중 어느 하나에 따른 방법은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 1 일 당 2.5 내지 100 ㎎ (특히 5 또는 10 내지 50 ㎎, 특히 25 또는 50 ㎎) 의 투여량이 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여되도록 할 것이다.
78) 바람직하게는, 구현예 67) 내지 77) 중 어느 하나에 따른 방법은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 치료적 유효량이 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 저해제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB) 또는 칼슘 채널 차단제 (CCB), 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량과 조합하여 투여되도록 할 것이다.
따라서, 구현예 67) 내지 77) 중 어느 하나에 따른 방법은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 치료적 유효량이 ACE 저해제, ARB 또는 CCB, 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량과 조합하여 투여되도록 할 수 있다. 상응하는 병용 치료는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히, 동시에) 수행될 수 있다.
79) 또한 바람직하게는, 구현예 67) 내지 77) 중 어느 하나에 따른 방법은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 치료적 유효량이 이뇨제의 치료적 유효량과 조합하여 (특히, 하이드로클로로티아지드 (HCT) 의 치료적 유효량과 조합하여) 투여되도록 할 것이다.
따라서, 구현예 67) 내지 77) 중 어느 하나에 따른 방법은, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 [특히, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물의 결정질 형태] 의 치료적 유효량이 이뇨제의 치료적 유효량과 조합하여 (특히, HCT 의 치료적 유효량과 조합하여) 투여되도록 할 수 있다. 상응하는 병용 치료는 동시에, 개별적으로, 또는 일정 기간에 걸쳐 (특히, 동시에) 수행될 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예는 하기의 실시예에 기재되어 있으며, 이들은 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 본 발명을 보다 상세히 설명하는 역할을 한다.
실험 절차
약어 :
본 명세서 및 실시예 전체에 걸쳐 하기의 약어가 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
aq. 수성
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
eq. 당량
FTIR 푸리에 변환 적외선 분광법 또는 스펙트럼
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOAc 이소프로필 아세테이트
MeOH 메탄올
MIBK 메틸 이소-부틸 케톤
org. 유기
rt 실온
THF 테트라히드로푸란
vol. 부피
w/w 중량/중량 비율
wt. 중량 단위
XRPD X-선 분말 회절
실시예
XRPD 패턴의 수득 방법
본원에 기재된 고체 형태에 대한 모든 XRPD 패턴은 하기에서 기술하는 바와 같이 수득하였다. X-선 분말 회절 패턴은, 반사 모드에서 CuKα-방사선으로 작동하는 Lynxeye 검출기가 장착된 Bruker D8 Advance X-선 회절계 상에서 수집하였다 (결합된 2 개의 θ/θ). 전형적으로, X-선 튜브는 40 kV/40 mA 에서 작동하였다. 2θ 에서 3 - 50° 의 스캐닝 범위에 걸쳐, 0.02° (2θ) 의 단계 크기 및 76.8 sec 의 단계 시간을 적용하였다. 발산 슬릿은 고정 0.3 으로 설정하였다. 분말을 0.5 ㎜ 의 깊이를 갖는 규소 단결정 샘플 홀더에서 약간 압착시키고, 측정 동안에 샘플을 이들의 자체 평면에서 회전시켰다. Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 회절 데이터를 기록한다. 본원에 제공된 바와 같은 2θ 값의 정확도는, 일반적으로 종래 보고된 X-선 분말 회절 패턴에 대한 경우와 같이, +/- 0.1-0.2° 의 범위이다.
중량 측정 증기 수착 (GVS)
측정은 25 ℃ 에서 스테핑 모드에서 작동하는 멀티 샘플 기기 SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany) 상에서 수행한다. 샘플을 40 % RH 에서 평형화시킨 후, 미리 정의된 습도 프로그램 (40-0-95-0-95-40 % RH, 5 % ΔRH 의 단계의 적용 및 단계 당 24 시간의 최대 평형 시간을 가짐) 을 시작한다. 각각의 샘플의 약 20 내지 30 ㎎ 을 사용한다.
흡습성 분류는 European Pharmacopeia Technical Guide (1999, page 86) 에 따라서 수행한다; 예를 들어, 약간 흡습성: 질량의 증가가 2 % 질량/질량 미만 및 0.2 % 질량/질량 이상이다; 흡습성: 질량의 증가가 15 % 질량/질량 미만 및 2 % 질량/질량 이상이다. 제 1 흡착 스캔에서 40 % 상대 습도와 80 % 상대 습도 사이의 질량 변화를 고려한다.
시차 주사 열량계 (DSC)
DSC 데이터는 34-위치 오토-샘플러가 장착된 Mettler Toledo STARe System (DSC822e 모듈, 세라믹 센서를 갖는 측정 셀 및 STAR 소프트웨어 버전 9.20) 상에서 수집한다. 기기를 인증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도에 대해 교정한다. 전형적으로, 자동 피어싱된 알루미늄 팬 내의 1-5 ㎎ 의 각각의 샘플을, 달리 언급하지 않는 한, -20 ℃ 에서 280 ℃ 까지 10 ℃/min 로 가열한다. 샘플에 대해 20 mL/min 에서의 질소 퍼지를 유지한다. 융점에 대한 피크 온도를 기록한다.
열중량 분석 (TGA)
TGA 데이터는 34-위치 오토-샘플러가 장착된 Mettler Toledo STARe System (TGA851e 모듈 및 STAR 소프트웨어 버전 9.20) 상에서 수집한다. 전형적으로, 자동 피어싱된 알루미늄 팬 내의 약 5 ㎎ 의 샘플을, 달리 언급하지 않는 한, 30 ℃ 에서 250 ℃ 까지 10 ℃/min 로 가열한다. 샘플에 대해 10 mL/min 에서의 질소 퍼지를 유지한다.
실시예 1: 형태 A:
1.1. 3 L 이중 자켓 반응기에, 5-(4-브로모페닐)-4-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)-6-플루오로피리미딘 (100 g, 0.213 mol, 1 eq. (WO 2015/121397)), 술파미드 (40.9 g, 0.425 mol, 2.0 eq.), K2CO3 (147 g, 1.06 mol, 5 eq.), 및 물 (2 mL, 0.111 mol, 0.5 eq.) 로 도핑된 DMSO (500 mL, 5 vol.) 를 충전시켰다. 불균질 혼합물을 70 ℃ 로 약 3 h 동안 가열하였으며, 그 후, 완전한 전환이 관찰되었다. 20 ℃ 로 냉각시킨 후, 대부분의 무기 염화물을 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.) 로 세정하였다. 차콜 층 (20 g, 0.2 wt.) 으로 토핑된 셀라이트 (100 g, 1 wt.) 를 EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.) 로 사전 조건화시켰다 (여과액은 폐기함). 반응 혼합물을 상기 케이크 상에서 여과하고, EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL, 3 vol.) 로 헹궜다. 이어서, 온도를 25-35 ℃ 에서 유지시키면서, 1 M aq. NaOAc 용액 (500 mL, 0.5 mol, 2.3 eq, 5 vol.) 을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL, 5 vol.) 로 2 회 세정하였다. 수성 상에, 1 M H2SO4 (200 mL, 0.2 mol, 1 eq., 2 vol.) 를 1 h 동안 25-30 ℃ 에서 첨가하였다. pH 8.5-8.0 에서 결정화가 시작되었다. 미정제 생성물을 XRPD 패턴 형태 K (DMSO 용매화물), 또는 형태 A 와 형태 K 의 혼합물로서 여과 제거하였다. 이것을 물 (2 × 1000 mL, 2 × 10 vol.) 로 2 회 세정하였다. 고체를 물 (1000 mL, 10 vol.) 중에서 3 h 동안 실온에서 슬러리화시켰다. 고체를 여과 제거하고, 물 (1000 mL, 10 vol.) 중에서 3 h 동안 실온에서 2 회 슬러리화시켰다. 물 (1000 mL, 10 vol.) 로 세정한 후, 순수한 생성물을 40 ℃ 에서 진공하에 건조시켜, {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드를 백색 내지 회백색 고체 (75 g, 65 % 수율, XRPD 패턴 형태 A) 로서 수득하였다.
1.2. 반응기 (200 L Hastelloy) 에, 5-(4-브로모페닐)-4-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)-6 플루오로피리미딘 (24.2 ㎏, 51.5 mol), 술파미드 (9.7 ㎏, 100.9 mol, 1.96 eq.), 탄산 칼륨 (35.5 ㎏, 256.9 mol, 5.0 eq.), DMSO (133 ㎏, 5 vol.) 및 물 (490 g, 27.2 mol, 0.53 eq.) 을 충전하였다. 반응기의 내용물을 70-75 ℃ 로 가열하였다. HPLC 에 의한 모니터링은 4 시간 내에 완전한 전환을 나타냈다. 내용물을 20-25 ℃ 로 냉각시키고, 고체를 원심 분리하였다. 각각의 장입물을 EtOAc/iPrOAc 1:1 (65 ㎏, 3vol.) 로 세정하였다. 여과액을 반응기에 다시 충전하고, 차콜 (2.4 ㎏, 10 % w/w) 및 Celite® (4.8 ㎏, 20 % w/w) 를 첨가하였다. 내용물을 1 h 동안 15-20 ℃ 에서 교반하고, 카트리지 필터를 통해 반응기로 다시 여과하였다. 필터를 EtOAc/iPrOAc 1:1 (43 ㎏, 2 vol.) 로 헹궜다. 온도를 25 ℃ 미만으로 유지시키면서, NaOAc (물 중 8 %) (124 ㎏, 5 vol.) 를 2 h 에 걸쳐 첨가하였다. 상 분리 후, 수성 층을 EtOAc/iPrOAc 1: 1 (109 ㎏, 5 vol.) 로 20-25 ℃ 에서 세정하였다. 이 수성 층에 황산 (물 중 5 %; 64 L, 32.6 mol, 0.63 eq.) 을 25-30 ℃ 에서 2 h 에 걸쳐 첨가하여, pH 6.4 에 도달시켰다. 이어서, 내용물을 15-20 ℃ 로 1 h 동안 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고, 물 (2 × 24 L, 2 × 1 vol.) 로 2 회 세정하였다. 고체를 각각 물 (2 × 242 ㎏, 2 × 10 vol.) 중에서 3 시간 동안 15-20 ℃ 에서 2 회 슬러리화시키고, 여과하고, 건조시켜, 5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드를 백색 고체 (21.6 ㎏, 77 % 수율, XRPD 패턴 형태 A) 로서 수득하였다.
실시예 2: 형태 B (화합물의 DCM 용매화물):
5-(4-브로모페닐)-4-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)-6 플루오로피리미딘 (10.0 g, 21.3 mmol, 1.00 eq.), 술파미드 (4.1 g, 42.5 mmol, 2.0 eq.) 및 K2CO3 (14.7 g, 106 mmol, 5.0 eq.) 를 DMSO (50 mL, 5 vol.) 에 현탁시키고, 70 ℃ 로 5 h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL, 4 vol.), 이어서 물 (100 mL, 10 vol.) 을 첨가하였다. 층을 분리한 후 (유기 상은 폐기함), 수성 상을 DCM (100 mL, 10 vol.) 으로 추출하였다. DCM 층을 conc. AcOH (3 mL, 52 mmol, 2.5 eq.) 에 의해 pH 11.5 에서 pH 7.0 으로 산성화시켜, 생성물을 결정화시켰다. 현탁액을 0 ℃ 로 1 h 동안, 이어서 -5 ℃ 로 15 min 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 저온 DCM (10 mL, 1 vol.) 으로 세정하고, 건조시켜, 형태 B 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 DCM 용매화물을 백색 고체 (9.8 g, 84 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 3: 형태 C:
50 ㎎/mL 로 THF 에 용해된 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 저장 용액 0.2 mL 를 3 개의 바이알에 분배하였다. 35 ℃ 및 200 mbar 에서 작동하는, Hettich AG (Bach, Switzerland) 로부터의 Combidancer 장치에서 용매를 90 min 동안 증발시켰다. 그 직후에, 제 1 바이알의 경우 0.015 mL 의 MeOH, 제 2 바이알의 경우 EtOH 및 제 3 바이알의 경우 iPrOH 를 첨가하고, 바이알을 3 일 동안 밀폐하여 정치시켰다. 각각의 이들 용매에 대해, 형태 C 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 고체 잔류물을 수득하였다.
실시예 4: 형태 D:
4.1. 반응기에, 술파미드 (2.00 eq.), K2CO3 (5.00 eq.), 5-(4-브로모페닐)-4-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)-6-플루오로피리미딘 (1.00 eq.), DMSO (5.0 vol.) 및 물 (0.02 vol.) 을 충전하였다. 혼합물을 75 ℃ 로 2 h 동안 가열하였다. 23 ℃ 로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 반응기를 통해 EtOAc/iPrOAc 1:1 (5.5 vol.) 로 헹궜다. 여과액을 인-라인 필터를 통해 다시 여과하고, EtOAc/iPrOAc 1:1 (1.5 vol.) 로 헹궜다. 물 (5.0 vol.) 중의 1 M NaOAc 의 용액을 27 ℃ 에서 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc/iPrOAc 1:1 (5.0 vol.) 로 세정하였다. 수성 상을, 물 (2.35 vol.) 중의 0.5 M H2SO4 를 사용하여 2.5 h 에 걸쳐 pH 5.8 로 산성화시켜, 결정화시켰다. 20 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 물 (2 × 10 vol.) 로 세정하였다. 고체를 각각 물 (2 × 10 vol.) 중에서 3 h 동안 20 ℃ 에서 2 회 슬러리화시키고, 여과하고, 물 (10 vol.) 로 세정하고, 건조시켜, 형태 D 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드를 수득하였다.
4.2. 50 ㎎ 의 형태 A 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드를 새로운 7 mL 유리 바이알에서 3 mL 의 메틸 에틸 케톤에 용해시켰다. 초음파 중탕기에서 1 min 동안 초음파 처리한 후, 바이알을 실온에서 3 일 동안 개방하여 정치시켰다. 고체 잔류물은 형태 D 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드였다.
실시예 5: 형태 E (화합물의 MeCN 용매화물):
형태 A 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드를 10 부피의 MeCN 중에서 가열 환류시켰다. 10 min 후, 이것을 1 h 내에 20 ℃ 로 냉각시켰다 (가열 중탕기는 제거함). 이것을 여과 제거하고, 감압하에서 및 45 ℃ 에서 건조시켰다. 고체 잔류물은 형태 E 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 MeCN 용매화물이었다.
실시예 6: 형태 J:
{5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 형태 B 의 DCM 용매화물 (9.4 g, 17.2 mmol, 1.00 eq.) 을 DMSO (19 mL, 2 vol.) 에 용해시켰다. 용액을 H2O (94 mL, 10 vol.) 에 첨가하고, 실온에서 5 min 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, H2O (2 × 94 mL, 2 × 10 vol.) 로 2 회 세정하고, 건조시켜, {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 형태 J 를 백색 고체 (6.8 g, 72 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 7: 형태 K (화합물의 DMSO 용매화물):
7.1. {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 형태 A (1.00 g, 1.83 mmol, 1.00 eq.) 를 DMSO (2 mL, 2 vol.) 에 용해시켰다. 이 용액에, DMSO (10 mL, 10 vol.) 중의 10 % H2O, 이어서 순수한 H2O (2 mL, 2 vol.) 를 서서히 첨가하였다. 형태 K 를 사용한 시딩은 생성물의 결정화를 촉발시켰다. 현탁액을 여과하고, H2O (5 × 10 mL, 5 × 10 vol.) 로 세정하고, 건조시켜, 형태 K 의 DMSO 용매화물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드를 백색 고체 (0.95 g, 95 % 수율) 로서 수득하였다.
7.2. 5-(4-브로모페닐)-4-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)-6-플루오로피리미딘 (10.0 g, 21.3 mmol, 1.00 eq.), 술파미드 (4.1 g, 42.5 mmol, 2.0 eq.) 및 K2CO3 (14.7 g, 106 mmol, 5.0 eq.) 를 DMSO (50 mL, 5 vol.) 에 현탁시키고, 50 ℃ 로 20 h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MIBK (100 mL, 10 vol.), 이어서 물 (100 mL, 10 vol.) 을 첨가하였다. 층을 분리한 후 (유기 상은 폐기함), 수성 상을 conc. AcOH (4 mL, 70 mmol, 3.3 eq.) 에 의해 pH 11.4 에서 pH 6.5 로 산성화시켜, 생성물을 결정화시켰다. 고체를 여과하고, 물 (4 × 50 mL, 4 × 5 vol.) 로 세정하고, 건조시켜, 형태 K 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 DMSO 용매화물을 베이지색 고체 (10.4 g, 90 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 8: 형태 L (화합물의 EtOH 용매화물):
{5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 형태 K 의 DMSO 용매화물 (100 ㎎, 0.183 mmol, 1.00 eq.) 을 EtOH (0.5 mL, 5 vol.) 중에서 4 h 동안 실온에서 슬러리화시켰다. 현탁액을 여과하고, H2O (2 × 0.5 mL, 2 × 5 vol.) 로 2 회 세정하고, 건조시켜, 형태 L 의 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 EtOH 용매화물을 백색 고체 (40 ㎎, 40 % 수율) 로서 수득하였다.
실시예 9: ACT-132577 정제:
50 ㎎ 의 화합물을 각각 함유하는 정제는 습식 과립화 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 정제 조성은 다음과 같다:
Figure pct00002
바람직하게는, 결정질 형태 A 의 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음) 은 정제를 제조하는데 사용될 것이다.
실시예 10: ACT-132577 정제:
실시예 9 의 정제는 Aquapolish® white MS 또는 Aquapolish® white PVA (코팅 제조사: Biogrund) 의 층으로 코팅될 수 있다.
실시예 11: ACT-132577 정제:
50 ㎎ 의 화합물을 각각 함유하는 정제는 습식 과립화 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 정제 조성은 다음과 같다:
Figure pct00003
바람직하게는, 결정질 형태 A 의 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음) 은 정제를 제조하는데 사용될 것이다.
실시예 12
실시예 11 의 정제는 Aquapolish® white MS 또는 Aquapolish® white PVA (코팅 제조사: Biogrund) 의 층으로 코팅될 수 있다.
실시예 13: ACT-132577 정제:
12.5 ㎎ 의 화합물을 각각 함유하는 정제는 습식 과립화 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 정제 조성은 다음과 같다:
Figure pct00004
바람직하게는, 결정질 형태 A 의 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음) 은 정제를 제조하는데 사용될 것이다.
실시예 14: ACT-132577 정제:
실시예 13 의 정제는 Aquapolish® white MS 또는 Aquapolish® white PVA (코팅 제조사: Biogrund) 의 층으로 코팅될 수 있다.
실시예 15: ACT-132577 정제:
12.5 ㎎ 의 화합물을 각각 함유하는 정제는 습식 과립화 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 정제 조성은 다음과 같다:
Figure pct00005
바람직하게는, 결정질 형태 A 의 화합물 (본원에서 기술한 바와 같음) 은 정제를 제조하는데 사용될 것이다.
실시예 16: ACT-132577 정제:
실시예 15 의 정제는 Aquapolish® white MS 또는 Aquapolish® white PVA (코팅 제조사: Biogrund) 의 층으로 코팅될 수 있다.
결정질 형태의 특성
실온에서의 저장
화합물의 형태 A 결정 (상기 실시예 1 에 따라서 수득되는 바와 같음) 의 샘플을 92 % 상대 습도에서 2 개월 동안 20-25 ℃ 의 온도에서 저장하였다. 2 개월의 종료시에 상기 샘플에 대해 수행된 X-선 분말 회절은, 샘플이 여전히 화합물의 형태 A 결정으로만 이루어졌음을 나타냈다. 상기 조건하에서 8 주 동안 저장한 후에도, 동일한 결과가 수득되었다. 8 주 저장 후의 샘플의 HPLC 제어는, 피크 면적% 에서 현저한 변화가 없음을 나타냈으며, 즉, 이러한 조건하에서는 현저한 분해가 관찰되지 않았다.
화합물의 디클로로메탄 용매화물의 형태 B 결정 (상기 실시예 2 에 따라서 수득되는 바와 같음) 의 샘플을 20-25 ℃ 의 온도에서 약 3 주 동안 밀폐된 바이알에서 저장하였다 (20 ㎎ 의 형태 B 결정을 밀폐된 4 mL 바이알에 넣음). 3 주의 종료시에 상기 샘플에 대해 수행된 X-선 분말 회절은, 형태 B 결정이 화합물의 형태 A 결정으로 변형되었음을 나타냈다.
화합물의 디메틸술폭시드 용매화물의 형태 K 결정 (상기 실시예 7 에 따라서 수득되는 바와 같음) 의 샘플을 20-25 ℃ 의 온도에서 약 3 주 동안 밀폐된 바이알에서 저장하였다 (20 ㎎ 의 형태 K 결정을 밀폐된 4 mL 바이알에 넣음). 3 주의 종료시에 상기 샘플에 대해 수행된 X-선 분말 회절은, 형태 K 결정이 화합물의 형태 A 결정으로 변형되었음을 나타냈다.
DSC
화합물의 형태 A (실시예 1 에 의해 수득되는 바와 같음) 는 동시에 용융 및 분해된다. DSC 에 의해 흡열/발열 신호가 관찰되며, 흡열 피크는 약 159 ℃ 에서 관찰된다.
화합물의 형태 C (실시예 3 에 의해 수득되는 바와 같음) 는 동시에 용융 및 분해된다. DSC 에 의해 흡열/발열 신호가 관찰되며, 흡열 피크는 약 153 ℃ 에서 관찰된다.
흡습성
예를 들어 실시예 1 로부터 수득되는 바와 같은 형태 A 는 중량 측정 증기 수착 (GVS) 에 의해 결정되는 바와 같이, 비-흡습성인 것으로 간주된다 (도 19 참조).
예를 들어 실시예 3 으로부터 수득되는 바와 같은 형태 C 는 중량 측정 증기 수착 (GVS) 에 의해 결정되는 바와 같이, 약간 흡습성인 것으로 간주된다 (도 20 참조).
아프로시텐탄의 치료적 용도의 예
실시예 A: 달 (Dahl) 염-감수성 래트에서의 화합물의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한 화합물의 급성 효과는, 의식이 있는 수컷 고혈압 달 (Dahl) 염-감수성 래트 (이하, "Dahl-S 래트" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Rapp, Hypertension (1982), 4, 753-763 을 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
Dahl-S 래트에서는, 1 % 염화 나트륨을 음용수에 제공함으로써 혈압 상승을 유발한다. 6-7 마리의 Dahl-S 래트의 군을 비히클 (7.5 % 젤라틴 수용액) 에 대해 사용하였으며, 각각의 투여량의 화합물을 시험하였다 (0.3, 1, 3, 10, 30, 100 및 300 ㎎/㎏). HR 및 MAP 에 대한 화합물의 효과는, 투여 전의 24 h 와 비교하여 개별 동물에 대해 계산하였다. MAP 에 관하여 수득된 결과 (6 시간 연속으로 최대 MAP 감소가 관찰됨) 를 도 9 에 요약한다 (데이터는 평균 ± 평균의 표준 편차로서 표시된다). 요약하면, 10 ㎎/㎏ 화합물의 투여량은 Dahl-S 래트에서 MAP 를 19 ± 4 mmHg 감소시켰다. MAP 와는 대조적으로, HR 은 영향을 받지 않았다.
실시예 B: 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의 화합물의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한 화합물의 급성 효과는, 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트 (이하, "DOCA-염 래트" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309 를 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
DOCA-염 래트에서는, 편측 신장 절제술, 무기질코르티코이드 유사체 DOCA 의 펠렛의 이식, 및 음용수에의 1 % 염화 나트륨의 공급의 조합에 의해 고혈압을 유발한다. 6-11 마리의 DOCA-염 래트의 군을 비히클 (7.5 % 젤라틴 수용액) 에 대해 사용하였으며, 각각의 투여량의 화합물을 시험하였다 (0.3, 1, 3, 10, 30, 100 및 300 ㎎/㎏). HR 및 MAP 에 대한 화합물의 효과는, 투여 전의 24 h 와 비교하여 개별 동물에 대해 계산하였다. MAP 에 관하여 수득된 결과 (6 시간 연속으로 최대 MAP 감소가 관찰됨) 를 도 10 에 요약한다 (데이터는 평균 ± 평균의 표준 편차로서 표시된다). 요약하면, 10 ㎎/㎏ 화합물의 투여량은 DOCA-염 래트에서 MAP 를 29 ± 6 mmHg 감소시켰다. MAP 와는 대조적으로, HR 은 영향을 받지 않았다.
실시예 C: 자발적 고혈압 래트에서의 화합물의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한 화합물의 급성 효과는, 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트 (이하, "SHR" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803 을 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
4-6 마리의 SHR 의 군을 비히클 (7.5 % 젤라틴 수용액) 에 대해 사용하였으며, 각각의 투여량의 화합물을 시험하였다 (1, 3, 10, 30, 100 및 300 ㎎/㎏). HR 및 MAP 에 대한 화합물의 효과는, 투여 전의 24 h 와 비교하여 개별 동물에 대해 계산하였다. MAP 에 관하여 수득된 결과 (6 시간 연속으로 최대 MAP 감소가 관찰됨) 를 도 11 에 요약한다 (데이터는 평균 ± 평균의 표준 편차로서 표시된다). 요약하면, 100 ㎎/㎏ 화합물의 투여량은 SHR 에서 MAP 를 18 ± 4 mmHg 감소시켰다. MAP 와는 대조적으로, HR 은 영향을 받지 않았다.
실시예 D: 자발적 고혈압 래트에서의, 단독으로 또는 발사르탄과 조합된 화합물의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 100 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여된 화합물 (상기 화합물은 단독으로 또는 10 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여되는 발사르탄과 조합하여 사용된다) 의 급성 효과는, 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트 (이하, "SHR" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803 을 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
치료 군 당 6 마리의 SHR 이 이 시험에 사용되었다. MAP 에 관하여 수득된 결과를 도 12 에 요약하며, 여기에서, 각각의 데이터 포인트는 6-시간 평균으로서 표시되고 (NB: "예측되는 첨가 효과" 로서 지칭되는, 2 가지 약물의 조합의 예상되는 첨가 효과는, 각각의 화합물을 개별적으로 투여한 후에 수득된 혈압 값의 감소를 추가함으로써 계산하였다); 비히클 (7.5 % 젤라틴 수용액) 치료는 MAP 또는 HR 에 영향을 미치지 않았으며, 그러므로 수득된 결과는 도면에 나타내지 않는다. 간략히, 화합물과 발사르탄의 공동-투여는 예측된 (계산된) 값을 넘어 MAP 를 감소시켰으며, 이는 2 개의 분자 사이의 상승 작용을 입증한다. MAP 와는 대조적으로, HR 은 어떠한 치료 군에서도 영향을 받지 않았다.
실시예 E: 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의, 단독으로 또는 발사르탄과 조합된 화합물의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 10 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여된 화합물 (상기 화합물은 단독으로 또는 30 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여되는 발사르탄과 조합하여 사용된다) 의 급성 효과는, 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트 (이하, "DOCA-염 래트" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309 를 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
DOCA-염 래트에서는, 편측 신장 절제술, 무기질코르티코이드 유사체 DOCA 의 펠렛의 이식, 및 음용수에의 1 % 염화 나트륨의 공급의 조합에 의해 고혈압을 유발한다. 치료 군 당 7-8 마리의 DOCA-염 래트가 이 시험에 사용되었다. MAP 에 관하여 수득된 결과를 도 13 에 요약하며, 여기에서, 각각의 데이터 포인트는 6-시간 평균으로서 표시되고 (NB: "예측되는 첨가 효과" 로서 지칭되는, 2 가지 약물의 조합의 예상되는 첨가 효과는, 각각의 화합물을 개별적으로 투여한 후에 수득된 혈압 값의 감소를 추가함으로써 계산하였다); 비히클 (4 % 젤라틴 수용액) 치료는 MAP 또는 HR 에 영향을 미치지 않았으며, 그러므로 수득된 결과는 도면에 나타내지 않는다. 간략히, 화합물과 발사르탄의 공동-투여는 예측된 (계산된) 값을 넘어 MAP 를 감소시켰으며, 이는 2 개의 분자 사이의 상승 작용을 입증한다. MAP 와는 대조적으로, HR 은 어떠한 치료 군에서도 영향을 받지 않았다.
실시예 F: 자발적 고혈압 래트에서의, 단독으로 또는 에날라프릴과 조합된 화합물의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 100 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여된 화합물 (상기 화합물은 단독으로 또는 3 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여되는 에날라프릴과 조합하여 사용된다) 의 급성 효과는, 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트 (이하, "SHR" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803 을 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
치료 군 당 7 마리의 SHR 이 이 시험에 사용되었다. MAP 에 관하여 수득된 결과를 도 14 에 요약하며, 여기에서, 각각의 데이터 포인트는 6-시간 평균으로서 표시되고 (NB: "예측되는 첨가 효과" 로서 지칭되는, 2 가지 약물의 조합의 예상되는 첨가 효과는, 각각의 화합물을 개별적으로 투여한 후에 수득된 혈압 값의 감소를 추가함으로써 계산하였다); 비히클 (4 % 젤라틴 수용액) 치료는 MAP 또는 HR 에 영향을 미치지 않았으며, 그러므로 수득된 결과는 도면에 나타내지 않는다. 간략히, 화합물과 에날라프릴의 공동-투여는 예측된 (계산된) 값을 넘어 MAP 를 감소시켰으며, 이는 2 개의 분자 사이의 상승 작용을 입증한다. MAP 와는 대조적으로, HR 은 어떠한 치료 군에서도 영향을 받지 않았다.
실시예 G: 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의, 단독으로 또는 암로디핀과 조합된 화합물의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 10 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여된 화합물 (상기 화합물은 단독으로 또는 1 ㎎/㎏ 의 단일 투여량으로 경구 투여되는 암로디핀과 조합하여 사용된다) 의 급성 효과는, 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트 (이하, "DOCA-염 래트" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309 를 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
DOCA-염 래트에서는, 편측 신장 절제술, 무기질코르티코이드 유사체 DOCA 의 펠렛의 이식, 및 음용수에의 1 % 염화 나트륨의 공급의 조합에 의해 고혈압을 유발한다. 치료 군 당 6-8 마리의 DOCA-염 래트가 이 시험에 사용되었다. MAP 에 관하여 수득된 결과를 도 15 에 요약하며, 여기에서, 각각의 데이터 포인트는 6-시간 평균으로서 표시되고 (NB: "예측되는 첨가 효과" 로서 지칭되는, 2 가지 약물의 조합의 예상되는 첨가 효과는, 각각의 화합물을 개별적으로 투여한 후에 수득된 혈압 값의 감소를 추가함으로써 계산하였다); 비히클 (4 % 젤라틴 수용액) 치료는 MAP 또는 HR 에 영향을 미치지 않았으며, 그러므로 수득된 결과는 도면에 나타내지 않는다. 간략히, 화합물과 암로디핀의 공동-투여는 예측된 (계산된) 값을 넘어 MAP 를 감소시켰으며, 이는 2 개의 분자 사이의 상승 작용을 입증한다. MAP 와는 대조적으로, HR 은 어떠한 치료 군에서도 영향을 받지 않았다.
실시예 H: 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의 화합물의 만성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 1, 10 및 100 ㎎/㎏/day 의 투여량의 화합물의 반복 투여의 만성 효과는, 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트 (이하, "DOCA-염 래트" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309 를 참조한다) 에서 평가하였다. DOCA-염 래트에서는, 편측 신장 절제술, 무기질코르티코이드 유사체 DOCA 의 펠렛의 이식, 및 음용수에의 1 % 염화 나트륨의 공급의 조합에 의해 고혈압을 유발한다. 상기 화합물로 처리된 DOCA-염 래트의 결과를, 비히클 (4 % 젤라틴 수용액) 만을 수용한 위스타 (Wistar) 래트 또는 DOCA-염 래트에 대해 수득된 결과와 비교하였다.
a) MAP 에 관하여 수득된 결과를 도 16 에 요약하며, 여기에서, 각각의 데이터 포인트는 24-시간 평균으로서 표시된다. 6 마리의 쥐가 5 개의 시험 군 (위스타 (Wistar) 대조 래트 [하단 라인], DOCA-염 대조 래트 [28 일째에 위에서부터 2 번째 라인] 및 1 ㎎/㎏/day 의 투여량의 화합물의 반복 투여를 수용하는 DOCA-염 래트 [28 일째에 상단 라인], 10 ㎎/㎏/day [28 일째에 위에서부터 3 번째 라인] 및 100 ㎎/㎏/day [28 일째에 위에서부터 4 번째 라인]) 각각에 대해 사용되었다. 간략히, 4 주 동안 화합물의 경구 투여는 HR 을 변화시키지 않으면서, MAP 의 DOCA-염-유도된 증가를 투여량-의존적으로 감소시켰다.
b) 신장 혈관 저항성에 관하여 수득된 결과를 도 17 에 요약하며, 여기에서:
※ DOCA Φ 2w 는 화합물에 의한 치료의 개시 직전에 희생된 DOCA-염 래트를 나타낸다;
※ "*" 기호는 일원 분산 분석 (one way ANOVA), 이어서 뉴멀-쿨스 다중 비교 사후 검증 (Newmal-Keuls multiple comparisons post-hoc test) 을 사용할 때, 통계적 유의성 계수 p < 0.05 를 나타낸다.
요약하면, 이들 시험에 기초하여, DOCA-염 래트에 대한 화합물의 만성 경구 투여는 투여량-의존적으로 신장 혈류량을 증가시켰으며, 신장 혈관 저항성을 감소시켰다. 화합물은 또한 N-말단 프로-뇌 나트륨 이뇨 펩티드 (NTproBNP) 의 혈장 농도의 투여량-의존적 감소에 의해 제안된 바와 같이, 좌심실 비대를 감소시키는 경향이 있었다.
실시예 I: 당뇨병의 동물 모델에서의, 단독으로 또는 ACE 저해제 또는 ARB 와 조합된 화합물의 효과:
화합물의 효과는 당뇨병 설치류 모델에서 평가할 수 있다 (이와 관련하여, 하기의 문헌에 기재된 모델을 참조한다: Sen et al, Life Sci. (2012), 91(13-14), 658-668; Janiak et al., Eur. J. Pharmacol. (2006), 534, 271-279; 및 Iglarz et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008), 327(3), 736-745). 특히, 글루코오스 내성, 인슐린 혈증 및 최종 기관 손상에 대한, 단독으로 또는 조합된 화합물의 효과를 조사할 수 있다. 최종 기관 손상은 혈관 기능, 신장 기능 (예를 들어, 단백뇨), 심장 기능 및 리모델링, 및 당뇨병에 의해 영향을 받는 임의의 다른 대상 기관 (예를 들어, 눈) 을 포함한다.
실시예 J: 체액 저류에 대한 화합물의 효과의 평가
헤마토크릿 (Hct) 또는 헤모글로빈의 감소는 혈장 부피의 증가에 대해 이차적으로 발생하며, 체액 저류의 마커로서 사용될 수 있다. 단일 경구 투여량의 아프로시텐탄 (1-30 ㎎/㎏) 또는 비히클 (젤라틴) 을 수컷 위스타 (Wistar) 래트에게 위관 영양으로 투여하였다. 투여 24 시간 후, 설하 혈액을 이소플루란-유도된 마취하에서 샘플링하였다. 헤마토크릿은 혈액학 분석기를 사용하여 측정하였다. 화합물은 헤마토크릿 (Hct) 에 대해 영향을 미치지 않았으며, 이는 체액 저류에 대한 낮은 책임을 제안한다 (도 18).
비교예 1: 자발적 고혈압 래트에서의, 발사르탄과 조합하여 사용된 스피로노락톤의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 각각 단일 투여량으로서 경구 투여되는 발사르탄과 조합된 스피로노락톤의 급성 효과는, 또한 실시예 D 에서 기술한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트 (이하, "SHR" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803 을 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
화합물과는 달리, 스피로노락톤 치료와 발사르탄 치료의 조합에 대한 MAP 감소에 대해 상승 효과는 나타나지 않았다.
비교예 2: 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트에서의, 발사르탄과 조합하여 사용된 스피로노락톤의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 각각 단일 투여량으로서 경구 투여되는 발사르탄과 조합된 스피로노락톤의 급성 효과는, 또한 실시예 E 에서 기술한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 의식이 있는 수컷 고혈압 데옥시코르티코스테론 아세테이트 염 래트 (이하, "DOCA-염 래트" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Gavras et al., Circ. Res. (1975), 36, 300-309 를 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
화합물과는 달리, 스피로노락톤 치료와 발사르탄 치료의 조합에 대한 MAP 감소에 대해 상승 효과는 나타나지 않았다.
비교예 3: 자발적 고혈압 래트에서의, 에날라프릴과 조합하여 사용된 스피로노락톤의 급성 효과:
혈압, 특히 평균 동맥 혈압 (이하, "MAP"), 및 심박수 (이하, "HR") 에 대한, 각각 단일 투여량으로서 경구 투여되는 발사르탄과 조합된 스피로노락톤의 급성 효과는, 또한 실시예 F 에서 기술한 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, 의식이 있는 수컷 자발적 고혈압 래트 (이하, "SHR" - 이 모델에 대한 상세한 내용은 Atanur et al., Genome Res. (2010), 20, 791-803 을 참조한다) 에서 원격 측정에 의해 평가하였다.
화합물과는 달리, 스피로노락톤 치료와 에날라프릴 치료의 조합에 대한 MAP 감소에 대해 상승 효과는 나타나지 않았다.

Claims (15)

  1. · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 17.8°, 20.0° 및 23.5° 에서의 피크의 존재; 또는
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.7°, 15.7° 및 22.0° 에서의 피크의 존재; 또는
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.6°, 16.8° 및 20.1° 에서의 피크의 존재; 또는
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.5°, 16.5° 및 18.2° 에서의 피크의 존재; 상기 결정질 형태는 아세토니트릴 용매화물임; 또는
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 4.0°, 16.1° 및 21.9° 에서의 피크의 존재; 또는
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 16.9°, 19.3° 및 24.8° 에서의 피크의 존재; 상기 결정질 형태는 디메틸술폭시드 용매화물임; 또는
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 11.3°, 16.4° 및 20.3° 에서의 피크의 존재; 상기 결정질 형태는 에탄올 용매화물임
    을 특징으로 하며;
    상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위인
    {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태:
    Figure pct00006
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 17.8°, 18.6°, 20.0°, 23.2° 및 23.5° 에서의 피크의 존재; 또는
    · X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 7.8°, 9.7°, 15.7°, 19.8° 및 22.0° 에서의 피크의 존재를 특징으로 하며; 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위인 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  3. 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 17.8°, 18.6°, 20.0°, 23.2° 및 23.5° 에서의 피크의 존재를 특징으로 하며; 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위인 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  4. 제 1 항에 있어서, X-선 분말 회절 다이어그램에서 하기의 굴절각 2θ: 9.8°, 9.9°, 11.7°, 17.8°, 18.6°, 20.0°, 21.5°, 22.8°, 23.2° 및 23.5° 에서의 피크의 존재를 특징으로 하며; 상기 X-선 분말 회절 다이어그램은 Kα2 스트리핑 없이, 조합된 Cu Kα1 및 Kα2 방사선을 사용하여 수득되고; 2θ 값의 정확도는 2θ +/- 0.2° 의 범위인 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 본질적으로 도 1 에 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드 또는 이 화합물의 용매화물의 결정질 형태.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, pH 6.2 내지 6.8 의 수용액 중에서 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정화에 의해 수득 가능한 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 화합물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조에 사용하기 위한 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  8. 활성 성분으로서, 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 치료적으로 불활성인 부형제로서, 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압, 폐 고혈압, 관상 동맥 질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증후군, 손가락 궤양 또는 문맥 고혈압의 치료, 뿐만 아니라, 죽상 동맥 경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관 성형술 후의 재협착, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선 비대증, 발기 부전, 난청, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 그램 음성 패혈증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈증, 사구체 신염, 신장 산통, 녹내장, 결합 조직 질환, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 또는 장기 이식 후의 합병증, 시클로스포린 치료의 합병증, 통증 또는 고지혈증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  11. 제 10 항에 있어서, 고혈압, 폐 고혈압, 당뇨병성 동맥 병증, 심부전, 발기 부전, 협심증 및 만성 신장 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  12. 제 10 항에 있어서, 본태성 고혈압, 저항성 고혈압, 폐 고혈압 및 폐 동맥 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
  13. 고혈압, 폐 고혈압, 관상 동맥 질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증후군, 손가락 궤양 또는 문맥 고혈압의 치료, 뿐만 아니라, 죽상 동맥 경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관 성형술 후의 재협착, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선 비대증, 발기 부전, 난청, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 그램 음성 패혈증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈증, 사구체 신염, 신장 산통, 녹내장, 결합 조직 질환, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 또는 장기 이식 후의 합병증, 시클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 또는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태의 용도.
  14. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태, 또는 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 폐 고혈압, 관상 동맥 질환, 심부전, 신장 및 심근 허혈, 신부전, 뇌 허혈, 치매, 편두통, 지주막하 출혈, 레이노 증후군, 손가락 궤양 또는 문맥 고혈압의 치료, 뿐만 아니라, 죽상 동맥 경화증, 풍선 또는 스텐트 혈관 성형술 후의 재협착, 염증, 위 및 십이지장 궤양, 암, 흑색종, 전립선암, 전립선 비대증, 발기 부전, 난청, 흑내장, 만성 기관지염, 천식, 폐 섬유증, 그램 음성 패혈증, 쇼크, 겸상 적혈구 빈혈증, 사구체 신염, 신장 산통, 녹내장, 결합 조직 질환, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 또는 장기 이식 후의 합병증, 시클로스포린 치료의 합병증, 통증, 고지혈증 또는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 신장 질환 (CKD), 당뇨병, 당뇨병성 신장 병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 혈관 병증, 만성 심부전 및 이완기 기능 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료에 사용하기 위한 {5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일}-술파미드의 결정질 형태.
KR1020197028200A 2017-02-27 2018-02-26 4-피리미딘술파미드 유도체 아프로시텐탄의 결정질 형태 Active KR102577375B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2017/054489 2017-02-27
EP2017054489 2017-02-27
EP2017061487 2017-05-12
EPPCT/EP2017/061487 2017-05-12
PCT/EP2018/054627 WO2018154101A1 (en) 2017-02-27 2018-02-26 Crystalline forms of the 4-pyrimidinesulfamide derivative aprocitentan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190121827A true KR20190121827A (ko) 2019-10-28
KR102577375B1 KR102577375B1 (ko) 2023-09-11

Family

ID=60268369

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197028199A Active KR102568472B1 (ko) 2017-02-27 2017-11-06 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물
KR1020237016438A Active KR102700778B1 (ko) 2017-02-27 2017-11-06 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물
KR1020197028200A Active KR102577375B1 (ko) 2017-02-27 2018-02-26 4-피리미딘술파미드 유도체 아프로시텐탄의 결정질 형태

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197028199A Active KR102568472B1 (ko) 2017-02-27 2017-11-06 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물
KR1020237016438A Active KR102700778B1 (ko) 2017-02-27 2017-11-06 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물

Country Status (28)

Country Link
US (5) US11174247B2 (ko)
EP (3) EP3658140A1 (ko)
JP (3) JP7223701B2 (ko)
KR (3) KR102568472B1 (ko)
CN (3) CN110325186A (ko)
AU (2) AU2017400276B2 (ko)
BR (2) BR112019017658A2 (ko)
CA (2) CA3053991A1 (ko)
CL (3) CL2019002464A1 (ko)
DK (1) DK4014976T3 (ko)
ES (1) ES3006308T3 (ko)
FI (1) FI4014976T3 (ko)
HR (1) HRP20241461T1 (ko)
HU (1) HUE069231T2 (ko)
IL (4) IL268850B2 (ko)
LT (1) LT4014976T (ko)
MA (2) MA49664A (ko)
MX (3) MX2019010222A (ko)
MY (1) MY199557A (ko)
PH (2) PH12019501938A1 (ko)
PL (1) PL4014976T3 (ko)
PT (1) PT4014976T (ko)
RS (1) RS66200B1 (ko)
SG (3) SG11201907435PA (ko)
SI (1) SI4014976T1 (ko)
TW (2) TWI786089B (ko)
UA (1) UA126122C2 (ko)
WO (2) WO2018153513A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160045527A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 Vivus, Inc. Treatment of sleep apnea with a combination of a carbonic anhydrase inhibitor and an aldosterone antagonist
MA49664A (fr) 2017-02-27 2020-06-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinaisons d'un dérivé de 4-pyrimidinesulfamide avec des principes actifs pour le traitement de maladies liées à l'endothéline
US12144811B2 (en) 2017-11-30 2024-11-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an SGLT-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
EP3856318A4 (en) 2018-09-28 2022-06-15 Flow Medical Corporation CATHETER DEVICE
DK3897646T3 (da) 2018-12-21 2024-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Macitentan til behandling af pulmonal arteriel hypertension
TW202042818A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物
CN112569357B (zh) * 2019-09-30 2023-03-28 深圳奥萨制药有限公司 双重内皮素受体拮抗剂与利尿剂的组合物
CN112679441A (zh) * 2019-10-18 2021-04-20 普济生物科技（台州）有限公司 阿普昔腾坦的晶型、制备方法及其用途
WO2021088645A1 (zh) * 2019-11-07 2021-05-14 苏州科睿思制药有限公司 一种Aprocitentan晶型及其制备方法和用途
EP4153574A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of aprocitentan and process for preparation thereof
BR112023000406A2 (pt) 2020-07-10 2023-01-31 Astrazeneca Ab Combinação de zibotentan e dapagliflozina
WO2023111797A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Janssen Biotech, Inc. Pyrimidine sulfamide derivatives and process for manufacturing them
IL317076A (en) 2022-05-22 2025-01-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aprociten for the treatment of hypertension
CN119255985A (zh) 2022-05-25 2025-01-03 爱杜西亚药品有限公司 (5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺钠的结晶形式
WO2024140425A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 苏州科睿思制药有限公司 一种阿普昔腾坦晶型及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100052517A (ko) * 2007-08-17 2010-05-19 액테리온 파마슈티칼 리미티드 4-피리미딘설파미드 유도체

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE198551T1 (de) * 1993-07-15 2001-01-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische kombination, die einen hemmer des renin-angiotensin-systems und einen endothelin- antagonisten enthält
JP4245130B2 (ja) 2000-12-18 2009-03-25 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なスルファミド類
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20070196510A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Gerber Michael J Method for treating resistant hypertension
US20070293552A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Gorczynski Richard J Antihypertensive therapy method
PE20120542A1 (es) 2006-06-27 2012-05-14 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
EP2545920A1 (en) * 2007-08-22 2013-01-16 Abbott GmbH & Co. KG Therapy for complications of diabetes
CN102614189B (zh) * 2012-04-17 2014-10-22 北京哈三联科技股份有限公司 含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的微丸药物组合
EP2907811A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives
MX2017005884A (es) 2014-11-07 2017-06-26 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de la erc, utilizando predictores de la retencion de liquidos.
WO2017185142A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating atrial fibrillation
MA49664A (fr) 2017-02-27 2020-06-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinaisons d'un dérivé de 4-pyrimidinesulfamide avec des principes actifs pour le traitement de maladies liées à l'endothéline
US12144811B2 (en) 2017-11-30 2024-11-19 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an SGLT-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
DK3897646T3 (da) * 2018-12-21 2024-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Macitentan til behandling af pulmonal arteriel hypertension

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100052517A (ko) * 2007-08-17 2010-05-19 액테리온 파마슈티칼 리미티드 4-피리미딘설파미드 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CN110381948A (zh) 2019-10-25
SG10202111695RA (en) 2021-12-30
AU2017400276B2 (en) 2024-01-11
JP2020508338A (ja) 2020-03-19
JP2020508339A (ja) 2020-03-19
IL297993A (en) 2023-01-01
CL2020001762A1 (es) 2020-11-20
WO2018154101A1 (en) 2018-08-30
PH12019501938A1 (en) 2020-07-06
CA3053994A1 (en) 2018-08-30
BR112019017658A2 (pt) 2020-03-31
IL268852A (en) 2019-10-31
FI4014976T3 (fi) 2024-11-05
SG11201907435PA (en) 2019-09-27
KR20230074610A (ko) 2023-05-30
IL268850B1 (en) 2024-10-01
CL2019002464A1 (es) 2020-01-31
IL297993B1 (en) 2024-12-01
MX2019010221A (es) 2019-10-21
TW201835071A (zh) 2018-10-01
JP7223701B2 (ja) 2023-02-16
PT4014976T (pt) 2024-12-04
IL315563A (en) 2024-11-01
US20230391757A1 (en) 2023-12-07
KR102700778B1 (ko) 2024-08-29
MY199557A (en) 2023-11-07
JP2023027305A (ja) 2023-03-01
IL268850A (en) 2019-10-31
CA3053991A1 (en) 2018-08-30
HRP20241461T1 (hr) 2025-01-03
WO2018153513A1 (en) 2018-08-30
TWI786089B (zh) 2022-12-11
US11787782B2 (en) 2023-10-17
US11174247B2 (en) 2021-11-16
AU2018225309A1 (en) 2019-10-17
RS66200B1 (sr) 2024-12-31
US20200061061A1 (en) 2020-02-27
US20220064149A1 (en) 2022-03-03
EP3585391A1 (en) 2020-01-01
HUE069231T2 (hu) 2025-02-28
KR102577375B1 (ko) 2023-09-11
US10919881B2 (en) 2021-02-16
MA47596A (fr) 2021-05-05
KR102568472B1 (ko) 2023-08-18
KR20190119635A (ko) 2019-10-22
CL2019002470A1 (es) 2020-02-21
MX2021007184A (es) 2021-07-21
MX2019010222A (es) 2019-10-24
EP3658140A1 (en) 2020-06-03
LT4014976T (lt) 2024-11-11
US20210206750A1 (en) 2021-07-08
CN110325186A (zh) 2019-10-11
ES3006308T3 (en) 2025-03-18
EP4014976A1 (en) 2022-06-22
PH12019501937A1 (en) 2020-07-06
AU2017400276A1 (en) 2019-10-17
PL4014976T3 (pl) 2024-12-23
SI4014976T1 (sl) 2025-01-31
AU2018225309B2 (en) 2024-01-18
US20200002317A1 (en) 2020-01-02
MA49664A (fr) 2020-06-03
TW202330502A (zh) 2023-08-01
IL268850B2 (en) 2025-02-01
JP7520951B2 (ja) 2024-07-23
EP4014976B1 (en) 2024-09-04
SG11201907604UA (en) 2019-09-27
UA126122C2 (uk) 2022-08-17
TWI854353B (zh) 2024-09-01
BR112019017644A2 (pt) 2020-03-31
DK4014976T3 (da) 2024-12-02
CN117946011A (zh) 2024-04-30
US11680058B2 (en) 2023-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11680058B2 (en) Crystalline forms of a 4-pyrimidinesulfamide derivative aprocitentan
AU2018376263B2 (en) Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an SGLT-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
EA043547B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая апроцитентан в комбинации с другими активными ингредиентами, применение апроцитентана во время лечения резистентной артериальной гипертензии в комбинации с другими активными ингредиентами

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20190925

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20210209

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20221205

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20230612

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20230907

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20230907

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration