KR20190121285A - 근위축증 치료를 위한 트립토판 대사산물의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가 및/또는 유지시기기 위해 의도된, 특히 포유동물에서 근위축증을 치료하고/하거나 예방하기 위해 및/또는 운동을 수행하고 근육량 및/또는 근육질 및/또는 근력을 증가시키는 것을 목표로 하는 포유동물에서 근육 성장을 촉진시키기 위해, 근육감소증의 증상의 발생을 예방하기 위해 또는 근육 손실 후 재활을 위해 및/또는 격렬한 신체 활동 후 회복 시간을 개선시키기 위해 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 키누렌산, 안트라닐산, 퀴놀린산, 피콜린산, 퀴날드산, 및 이의 혼합물으로부터 선택되거나, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 트립토판 대사산물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 근위축(muscle atrophy)증 관련 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 용도의 트립토판 대사산물에 관한 것이다.
기능적 측면에서, 근육 취약성 또는 위축증과 관련된 특정 질환(악액질, 근육감소증, 저근육형 비만, 암, 듀켄씨 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy: DMD), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 근긴장 디스트로피(myotonic dystrophy: MDA), 심부전 등)에서와 같이, 또는 매우 격렬한 신체 활동 후 근육 외상 동안, 지속력(지속된 운동 동안에 최대 수준의 수축을 유지하는 능력)으로부터 및 상태의 기능으로서 유해할 수 있는 근육질(근육량 단위당 힘의 척도)로부터 많은 기본 활동(앉는 것으로부터 서는 것까지, 계단오르기, 걷기)에 포함된 근력(muscle power)을 분리하는 것이 중요하다. 등운동에너지 지구력(isokinetic endurance)(처음 3회에 대해 최종 3회 단축성 근수축 사이의 힘의 비) 및 근육 강도의 손실에 있어서의 변화의 계수는 일반적으로 상황과 관계없이 양호한 지표이다.
근육감소증으로 또한 지칭되는, 근육량 및 근동작(muscle performance) 및/또는 근 강도(muscle strength)에 있어서 점전적인 감소로 인한 근육 기능의 노화 또는 근육 감소는 넘어지는 수에 있어서의 증가, 신체적 자율성에 있어서의 감소, 면역계 장애와 같은 유의적인 합병증에 관여한다. 비활동, 육체적 활동에 있어서의 감소, 불량한 영양 상태, 근본적인 염증 상태 뿐만 아니라 근육 단백질 퇴화와 합성 사이의 불균형과 같은 호르몬 및 신경원 인자와 같은 다중 복합 메카니즘이 관여되어 있으며, 이는 궁극적으로 근섬유위축증 및 힘을 생산하는 능력에 있어서의 감소를 야기한다. 이의 기여가 상황에 따라 변하는 이러한 동일한 메카니즘은 또한 암, 심부전 또는 신부전, 또는 다른 심각한 만성 또는 급성 질환(악액질, 저근육형 비만, 듀켄씨 근이영양증(DMD), 근위축성 측색 경화증(ALS), 근긴장 디스트로피(MDA)) 동안에서 뿐만 아니라, 근육 외상 또는 매우 격렬한 신체 활동 후에도, 지연된 부동화(prolonged immobilization)의 경우에 발견된다.
예를 들어, 노인의 경우, 아미노산이 근육으로부터 우회되는 경우, 이의 만연은 연령에 따라 증가하는 인슐린 내성이 근단백질 단백질분해를 증가시킴으로써 부정적인 역활을 하여, 근육량 및 강도의 손실을 야기한다(Bauer et al., 2013; Biolo et al., 2014). 유사하게, 전-염증성 사이토킨(특히, IL-6 및 TNF-α)의 수준에 있어서의 증가와 같은 동화작용 호르몬(테스토스테론, GH-IGF1, DHEA)의 수준에 있어서의 감소는 단백질분해 공정을 증폭시킨다(Bosutti et al., 2008; Biolo et al., 2008; Guillet et al., 2009). 더욱이, 근육 재생, 골격근내에서 발현되어 근육 성장 및 발달에 있어서 억제 역활을 하는 것으로 알려진 미오스타틴(myostatin)(또는 GDF-8)(Lee, 2010), 아트로긴-1(또는 MAFbx) 및 MURF-1의 수준에 있어서의 증가, 미토콘드리아 노화 및 세포자멸사(apoptosis)(프로그램화된 세포 사멸을 야기함)는 또한 저근육형 비만의 경우에 근육내 지방에 있어서의 증가로 악화될 수 있는 이러한 현상에 또한 기여한다(Beyer et al., 2012). 역으로, 예를 들어, 미오스타틴 유전자내 유전적 돌연변이는 근섬유의 과형성 및 비대성 성장 둘 다로 인하여, 동물에서 골격근량을 증가시킨다(McPherron and Lee, 2002 and 2003; Bass et al., 1999).
근육 강화가 육체적 활동에 있어서의 증가 및 식이 단백질의 추가 섭취에 의해 적어도 부분적으로 보충될 수 있지만(Deutz et al., 2014), 근육감소증의 예방 또는 치료는 유일하게 현재 각각의 개인에 대해 채택된 정규 육체적 활동 및 단백질-에너지 흡수의 프로그램의 모니터링을 기반으로 한다. 현재 권고는 육체적 지구력(에어로빅) 활동 뿐만 아니라, 균형을 구체적으로 요구하는 운동을 추천하고 있다. 치료학적 관점에서, 테스토스테론 및 성장 호르몬(GH)은 생식선저하증을 지니거나 GH 결핍증을 지닌 개인에 대해서만 근육 성능을 개선시키며; DHEA는 근육 성능의 측면에서 이점을 나타내지 않고; 비타민 D는 근육 강화 또는 근력을 직접적으로 개선시키지 않고, 넘어질 위험을 감소시킨다. 따라서, 신규의 치료학적 및 예방학적 시도를 규정하기 위하여 다른 연구 라인이 현재 수행 중에 있다. 현재 연구 중인, 특정의 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자 또는 SARM, 및 또한 미오스타틴 억제제는 특히 영양실조된 노인에서 식품 첨가물의 형태로 제공된 특정의 아미노산과 같이 유리한 것으로 입증될 수 있었다.
트립토판(TRP)은 단백질 생합성에 필요한 필수 아미노산이며 또한 몇가지 생물학적 분자의 전구체이다. 키누레닌 경로(KP)에 의해 필수적으로 대사된, 트립토판은 키누레닌(KYN), 키누렌산(KA), 안트라닐산(AA), 크산투렌산, 퀴놀린산(QUIN), 피콜린산(PICO), 퀴날드산(QL-Dic), 또는 특히 3OH-키누레닌과 같은 다수의 대사산물(적어도 약 100개)을 생산하며, 또한 NAD+ 또는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드의 새로운(de novo) 합성을 위한 중요한 공급원을 구성한다.
단백질이 불량한 식이에 적용된 마우스에서의 TRP 보충은 근육내 IGF-1 함량을 증가시키고 단백질 합성, 근육 발달 또는 섬유 크기에 있어서 중요한 역활을 하는 유전자의 발현을 개질시킴으로써 근육량의 손실을 감소시킬 수 있는 반면(Dukes A. et al., 2015), L-키누레닌의 효과는 시험한 용량에 따라 변한다(유리하거나 부정적임). 전자의 연구는 근육, 이의 형태, 및 단백질 합성에서의 TRP의 유리한 효과를 이미 증명하였다(Sanfilippo et al., 1995; Lin et al., 1988).
그러나, 키누렌산, 안트라닐산, 퀴놀린산, 피콜린산 및 퀴날드산으로부터 선택된 트립토판 대사산물이 근육량에 있어서 긍정적인 효과를 가질 수 있음을 기술하거나 시사한 문서는 없다. 반대로, 본 발명에 따른 실시예 1에서 트립토판 대사산물 중 하나인, 3OH-키누레닌은 C2C12 세포에서 단백질 합성에 있어 효과가 없음이 심지어 입증되었다.
지금까지 효과적인 치료의 부재하에서, 근육 동작 및/또는 근육 강도/근력에 있어서 감소를 나타내는 개인 및 보다 광범위하게는 포유동물은 근육 조직 동화작용을 극대화시키고 근육 조직 이화작용을 감소시키도록 의도된 약물 치료, 농축 식품 또는 식품 보충물로부터 크게 유리할 수 있는 것으로 고려되어야 한다.
미오스타틴은 사람과 같은 수개의 종(species)에서 근육 발달의 하향-조절인자(down-regulator)이지만, 효소의 활성 및 이의 발현의 억제는 실제로 근육 기능장애의 치료 및 예방을 위한 치료학적 시도 또는 흥미있는 개입을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하도록 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 키누렌산(kynurenic acid: KA), 안트라닐산(anthranilic acid: AA), 퀴놀린산(quinolinic acid:QUIN), 피콜린산(picolinic acid: PICO) 및 퀴날드산(quinaldic acid:QL-Dic), 및 이의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 트립토판(TRP) 대사산물(본 발명에 따른 생성물로서 지칭됨), 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체(tautomer), 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서 가장 유리한 대사산물은 키누렌산(KA)이며, 이는 단독으로 또는 안트라닐산(AA), 퀴놀린산(QUIN), 피콜린산(PICO) 및 퀴날드산(QL-Dic) 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.
특히, 본 발명은 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하기 위해 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 키누렌산(KA) 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하기 위해 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 안트라닐산(AA) 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하기 위해 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 퀴놀린산(QUIN) 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하기 위해 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 피콜린산(PICO) 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하기 위해 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 퀴날드산(QL-Dic) 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하기 위해 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 키누렌산(KA), 안트라닐산(AA), 퀴놀린산(QUIN), 피콜린산(PICO) 및 퀴날드산(QL-Dic)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개의 생성물, 유리하게는 적어도 3개의 생성물, 특히 적어도 4개의 생성물, 보다 유리하게는 모든 이들 생성물, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 대사산물(들)/생성물(들)은 포유동물에서 근위축증을 치료하고/하거나 예방하기 위해 및/또는 포유동물에서 근위축증을 제한하기 위해 및/또는 운동을 수행하고 근육량 및/또는 근육질 및/또는 근력을 증가시키는 것을 목표로 하는 포유동물에서 근육 성장을 촉진시키기 위해, 근육감소증의 증상의 발생을 예방하기 위해 또는 근육 손실 후 재활을 위해 및/또는 격렬한 신체 활동 후 회복 시간을 개선시키기 위해 의도된다.
특히, 근위축증은 연령 및/또는 약물 치료의 결과 및/또는 디스트로핀 기형과 관련된 질환 및/또는 부동화 및/또는 악액질 및/또는 신경성 무식욕증 및/또는 영양부족 상태 및/또는 병리학적 상황 후 연하곤란(dysphagia)과 관련된다.
유리하게는, 근위축증은 예비-근육감소증, 근육감소증 또는 중증 근육감소증이다. 유리하게는, 예비-근육감소증, 근육감소증 또는 중증 근육감소증은 노화, 비만 또는, 당뇨병 또는 심부전과 같은 만성 질환과 연관되어 있다.
하나의 특수한 구현예에서, 근위축증은 특히 듀켄씨 근이영양증, 베커 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 근위축성 측색 경화증 및 슈타이너츠 근긴장디스트로피(Steinert's myotonic dystrophy)로부터 선택된, 디스트로핀 기형과 관련된 질환과 연결되어 있다.
여전히 다른 특수한 구현예에서, 근위축증은 예를 들면, 노화 관련 약화, 근육 외상 또는 입원(예를 들면, 골절 후 회복, 복강경 수술-전/-후 발생, 화상), 사고 또는 수술, 예를 들면, 교체 무릎 관절 또는 고관절의 삽입에 기인한, 원인과 무관한, 부동화에 관한 것이다.
다른 특수한 구현예에서, 근위축증은 악액질, 특히 암, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심부전, 간부전, 결핵, 말기 단계 만성 신장 질환(end-stage chronic renal disease: ESRD) 및 만성 염증성 장 질환(chronic inflammatory bowel disease: IBD)으로부터 선택된 만성 질환과 관련된 악액질과 연관되어 있다.
다른 특수한 구현예에서, 근위축증은 신경성 무식욕증과 같은 식품 거동 장애(food behavior disorder)와 연관되어 있다.
다른 특수한 구현예에서, 근위축증은 병리학적 상황(예를 들면, 뇌졸중-후, 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 눈인두근 디스트로피(oculopharyngeal muscular dystrophy: OPMD)) 후 연하곤란과 연관되어 있다.
특히, 본 발명에 따른 대사산물/생성물을 투여받은 포유동물은 당뇨병, 비만, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비-알코올성 지방간염(NASH)과 같은 대사 질환, 만성 염증성 장 질환(IBD), 암, 신부전, 심부전, 신경변성 병리학적 상태 또는, 우울증과 같은 정신질환을 앓는다.
실제로, 포유동물이 당뇨병, 비만, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비-알코올성 지방간염(NASH)과 같은 이러한 대사 질환, 만성 염증성 장 질환(IBD), 암, 신부전, 심부전, 신경변성 병리학적 상태 또는, 우울증과 같은 정신질환을 앓는 경우에, 본 발명에 따른 대사산물은 또한 상술한 효과와는 달리, 양호한 효과를 가질 것이다.
본 발명에 따른 대사산물/생성물은 또한 운동을 하는 포유동물에서 근육 성장을 촉진시키고 근육량 및/또는 근육질 및/또는 근력을 증가시킬 목적을 위해, 예를 들면, 근육감소증의 연령-관련 증상의 발생을 예방하거나 근육 손실 후 재활을 위해 및/또는 격렬한 신체 활동 후 회복 시간을 개선시키기 위해 사용된다.
포유동물은 동물(개 또는 고양이와 같은 애완동물) 또는 다른 동물(소, 돼지과의 구성원, 양 과의 구성원, 염소 과의 구성원, 말 과의 구성원) 또는 사람일 수 있으며; 유리하게는 사람이다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 대사산물/생성물이 C2C12 근육 세포에서 단백질 합성을 증가시키고/시키거나, C2C12 근육 세포 내에서 미오스타틴 유전자 발현을 감소시키고/시키거나, C2C12 세포 근관(myotube)의 직경 및 따라서 이들 근육 섬유의 크기를 증가시킬 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 또한 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가 및/또는 유지시키고/시키거나 포유동물에서 근위축증을 치료 및/또는 예방하고/하거나 포유동물에서 근위축증을 제한하고/하거나 운동을 하고 근육량 및/또는 근육질 및/또는 근력을 증가시키려는 포유동물에서 근육 성장을 촉진하고, 근육감소증의 증상의 발생을 예방하거나 근육 손실 후 재활 및/또는 격렬한 신체 활동 후 회복 시간을 개선시키기 위해 의도된 의약을 생산하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 트립토판 대사산물/생성물의 용도에 관한 것이다.
최종적으로, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 트립토판 대사산물/생성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 유지하고/하거나 증가시키고, 포유동물에서 근위축증의 발생을 치료 및/또는 예방적 치료하고/하거나 근위축증의 발생을 지연시키고/시키거나 포유동물에서 근위축증을 제한하고/하거나 운동을 하고 근육량 및/또는 근육질 및/또는 근력을 증가시려는 포유동물에서 근육 성장을 촉진하고, 근육감소증의 증상의 발생을 예방하거나 근육 손실 후 재활 및/또는 격렬한 신체 활동 후 회복 시간을 개선시키기 위한 방법에 관한 것이다.
유효량은 치료될 증상의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 또한 대상체의 체중 및 연령에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 평균 투여량 단위는, 대상체가 사람인 경우, 1일에 1회 이상 섭취로, 50 내지 300 mg의 대사산물/생성물, 특히 키누렌산의 용량 사이에서 변할 것이다.
따라서, 본 발명은 다양한 영양부족 상황, 또는 근 취약성 또는 위축증과 관련된 상황: 근육감소증(노화, 비만 또는 당뇨병 또는, 심부전과 같은 만성 질환과 연관됨), 특정 질환과 관련된 악액질(특히, 암, 후천성 면역결핍증후군(AIDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 말기 단계 만성 신장 질환(ESRD)과 같음), 병리학적 상황(예를 들면, 뇌졸중 후, 파킨슨 질환, 눈인두근 디스트로피(OPMD), 근육 외상 또는 입원(예를 들면, 골절 후 회복, 복강경 수술-전/-후 발생, 화상), 신경성 식욕부진, 희귀 질환(예를 들면, 듀켄씨 근이영양증(DMD), 근위축성 측색 경화증(ALS), 근긴장 디스트로피(MD) 등)에 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 예를 들면, 격렬한 신체 활동 후 회복 시간을 개선시키기 위한 스포츠 의약에서, 또는 특정의 포유동물에서 근육량 및/또는 근육질을 증가시키기 위한 수의학 생성물의 조성중 일부로서 사용될 수 있다.
하나의 유리한 구현예에서, 본 발명에 따른 대사산물/생성물은 예를 들면, 화학적 합성에 의해 수득된 정제된 형태, 또는 극성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 속에서 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 방법에 의해 수득된 (조 또는 부분적으로 정제된)식물 추출물의 형태이다.
실제로, 예를 들어, 키누렌산과 같은 트립토판 및 이의 대사산물은 감자 덩이줄기(potato tuber), 벌꿀, 브로콜리, 약초와 같은 통상의 식품 또는 특정 식물 속에서 비교적 풍부하다(Turski MP et al., 2011; Turski MP et al., 2012; Donarski et al., 2010).
따라서, 식품 보충물의 소비를 통해서 또는, 추출물 또는 천연 또는 합성의 정제된 활성 물질이 농축된 식품(예를 들면, 우유 제품 또는 음료)의 섭취에 의해 본 발명에 따른 TRP/생성물의 활성 대사산물의 유리한 용량을 제공하는 것이 가능하다.
유리하게는, 본 발명에 따른 대사산물/생성물은 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물의 형태이다. 이는 또한 경구 투여용으로 의도된 영양 조성물 또는 식품 보충물의 형태일 수 있다.
하나의 유리한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적, 수의학적 또는 영양학적 조성물 또는 식품 보충물은 또한 유리하게는 보충 또는 상승 효과를 갖는 다른 활성제를 포함한다.
이러한 제2의 활성제는 본 발명의 대사산물로서 동일한 약제학적 또는 영양학적 또는 수의학적 조성물 또는 동일한 식품 보충물로서 투여될 수 있다. 이는 또한 별도로, 동시에 또는 시간에 걸쳐 순차적으로 투여될 수 있다.
이러한 활성제는 근육 기능장애 또는 근육량의 감소의 예방 또는 치료에 일반적으로 사용된 하나 이상의 의약 또는 식품 보충물 또는 식품 또는 수의학적 생성물 또는 항체일 수 있으며, 이는 상황(근육감소증, 저근육형 비만, 심부전, 신부전, 식욕부진증, 암 또는 다른 만성 질환과 관련된 악액증, 듀켄씨 근이영양증(DMD), 근위축성 측색 경화증(ALS), 근긴장 디스트로피(MD), 특정의 병리학적 상태와 관련된 연하곤란, 근육 외상 또는 입원, 배리애트릭 수술(bariatric surgery), 격렬한 신체 활동 등)에 따라, 본 발명에 따른 대사산물을 사용하여 유용한 약리학적 상승작용을 생성할 수 있다.
이러한 활성제는 단백질(크레아티닌과 같은) 또는 아미노산(예를 들면, 라이신, 아르기닌, 루이신, 베타-하이드록시-베타-메틸부티레이트, 시트룰린과 같은), 비타민(비타민 D, 비타민 B 등과 같은), 무기질(마그네슘, 칼슘 등과 같은), 또는 이들의 소염 특성에 대해 알려져 있는 다른 영양학적 제제(오메가-3 다중불포화된 지방산(DHA, EPA)와 같은), 또는 인지질, 예를 들면, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린과 같은, 이의 세포 작용을 촉진하는 다른 활성 영양물의 혼합물과 같은 영양 생성물에 상응할 수 있다.
이러한 활성제는 또한 이들의 효과를 최적화하고 잠재적으로 이들의 부작용을 감소시키는 특정 호르몬(성장 호르몬(GH), 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1)과 같은)에 상응할 수 있다.
이러한 활성제는 또한 약물 치료(안지오텐신 II 수용체 길항제, 또는 선택적인 안드로겐성 수용체 조절인자(SARM), 또는 또한 미오스타틴 억제제 또는 항체와 같은)에 상응할 수 있다.
이러한 활성제는 또한 골관절염을 앓고 있는 개인에서 부동성(immobility)에 의해 손상된 근육량을 보강시키려는 콘드로보호제(chondroprotective agent)(글루코사민, 콘드로이틴 설페이트, 하이알루론산, 또는 콜라겐 가수분해물)에 상응할 수 있다.
정의
본 발명의 맥락에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 또는 수의학적 조성물의 제조시 유용한 것을 의미하기 위해 의도되며, 이는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 바람직하지 않거나 다른 방식으로 바람직하지 않으며, 수의학적 용도 뿐만 아니라 사람 약제학적 용도에도 허용된다.
본 발명의 맥락에서, 표현 "대사산물 또는 생성물의 약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 염을 의미하기 위해 의도되며, 이는 모 대사산물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는다. 따라서, 이들은 사람 또는 동물에게 투여되는 경우, 생리학적으로 허용되며 현기증과 같은 알레르기 또는 유사한 불리한 반응을 생산하지 않는 산의 유기 및 무기 부가 염 및 염기의 부가 염이다. 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실 설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에틸 메탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염의 다른 예는 Na+, NH4 +, NW4 +(여기서 W는 C1-C4 알킬 그룹이다) 등과 같은, 적절한 양이온과 혼합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 표현 "대사산물 또는 생성물의 용매화물"은 본 발명에 따른 대사산물/생성물에 불활성 용매의 분자를 첨가하여, 이들의 상호간의 견인력으로 인하여 용매화물을 형성함으로써 수득된 임의의 생성물을 의미하는 것으로 의도된다. 용매화물은 예를 들면, 화합물의 알콕사이드이다. 용매화물은 사용된 불활성 용매가 물인 용매화물이다. 이는 일-, 이- 또는 삼수화될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "호변이성체"는 호변이성(tautomerization)으로 공지된 가역적인 화학 반응에 의해 상호전환될 수 있는 본 발명에 따른 대사산물의 임의의 구성적 이성체를 의미하는 것으로 의도된다. 대부분의 경우에, 반응은 이중 결합의 위치에서 변화에 의해 동반된 수소 원자의 이주에 의해 발생한다. 호변이성체화될 수 있는 화합물의 용액 속에서, 2개의 호변이성체 사이에 평형이 생성된다. 이후에, 호변이성체들 사이의 비는 용매, 온도 및 pH에 의존한다. 따라서, 호변이성질현상은 일반적으로 수소 원자 및 n 결합(이중 또는 삼중 결합)의 수반적 이동(concomitant shift)에 의해, 서로 하나의 작용 그룹을 전환시키는 것이다. 일반적인 호변이성체는 예를 들면 다음의 쌍이 있다: 알데하이드/케톤-알코올 또는 보다 구체적으로 에놀(enol); 아미드-이미드산; 락탐-락탐; 이민-에나민; 에나민-에나민. 특히, 이는 양성자의 이동이 환으로의 개방 구조의 전환에 의해 달성되는 경우 일어나는 환-쇄 호변이성질현상을 포함할 수 있다.
표현 "부형제"는 약제학적, 영양학적 또는 수의학적 조성물 또는 매질을 제공하기 위한 식품 보충물의 제형에 사용된 무독성제, 및/또는 약제학적, 영양학적 또는 수의학적 조성물 또는 식품 보충물에 사용될 수 있는 형태를 의미한다. 담체는 안정화제와 같은 이들 제제 중 하나 이상, 또는 완충된 pH에서의 수용액을 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되거나 영양학적 조성물 또는 식품 보충물에 사용될 수 있는 부형제의 예는 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산을 포함하는 수성 또는 고체 완충제 성분; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저-분자량 폴리펩타이드(대략 10개 미만의 잔기); 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코즈, 만노즈 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올; 나트륨과 같은 염-형성 대이온(counterion); 및/또는 Tween®, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 Pluronics®와 같은 비이온성 표면활성제를 포함한다.
약제학적, 영양학적 또는 수의학적 조성물 또는 식품 보충물은 투여 방식에 적합하도록 하기 위하여 제조된다. 허용되는 약제학적 또는 영양학적 부형제는 투여된 조성에 의해 및 또한 조성물을 투여하는데 사용된 특수한 공정에 의해 부분적으로 결정된다. 결과적으로, 본원에 기술된 대사산물/생성물을 함유할 수 있는 매우 다양한 약제학적, 영양학적 또는 수의학적 조성물 또는 식품 보충물의 적합한 제형이 존재한다. 투여될 이러한 대사산물/생성물의 투여량은 개인의 경우에 의존하며, 일반적으로 효과적인 치료량 및 최적 효과를 수득하기 위하여 개개의 상황에 대해 조절되어야만 한다. 따라서, 이는 치료될 질병의 특성 및 중증도 및 또한 질환의 진행, 및 또한 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 및 치료될 사람 또는 동물의 개개 반응에 의존한다. 1일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 특히 다량이 투여되는 경우, 수개의 개개 용량으로 나누어질 수 있다.
조성물은 다양한 투여 경로(경구, 직장, 비강, 안내, 국소(local) - 예를 들면, 국소(topical), 경피, 볼내, 질내 또는 설하, 또는 비경구, 예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내 또는 피내)에 적합한 고체, 액체 또는 반-고체형일 수 있다. 경구 투여가 바람직하며; 이러한 경로는 만성 치료에 가장 적합하다. 그러나, 다른 경로를 통한 투여, 예를 들면, 정맥내 및 경피로도 가능하다. 정맥내 제형은 현탁액 속에 용해되거나 임의로 유화제, 안정화제, 완충제 및 다른 통상의 첨가제의 존재하에서 멸균 담체 속에 유화된 활성 물질을 함유하며; 이들은 일반적으로 주입용의 작은 병 또는 플라스크 내로 분배되며 사용 전에 물 또는 적절한 담체로 재구성될 무수 생성물의 형태로 저장될 수 있다. 고체 약제학적 조성물은 정제, 겔제, 캅셀제, 산제, 과립제, 필제(pill), 재구성될 산제 등 일 수 있고; 이들은 결합제, 충전제, 희석제, 압착제, 윤활제, 세제, 염료, 풍미제 및 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 기술 분야에 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 적합한 충전제는 셀룰로즈, 만니톨, 락토즈 및 다른 유사한 제제를 포함한다. 경구 투여용 액체 조성물은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유액, 시럽 또는 엘릭서르(elixir)의 형태일 수 있거나 사용 전에 물 또는 적합한 담체를 사용하여 재구성하기 위한 무수 생성물의 형태로 존재할 수 있으며; 이들은 통상의 첨가제, 예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로즈, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 스테아르산알루미늄 또는 수소화된 식용 지방, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 검 아라빅과 같은 유화제; 아몬드 오일, 단편화된 코코넛 오일과 같은 비수성 운반체(이는 식용 오일을 포함할 수 있음), 글리세롤의 에스테르, 프로필렌 글리콜의 에스테르 또는 에틸 알코올의 에스테르와 같은 오일성 에스테르; 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제 및, 경우에 따라, 통상의 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
용어 "예방"은 병원체에 노출될 수 있거나 이의 출현 전에 질환에 걸리기 쉬운 대상체에서 질환 또는 장애(예를 들면, 질환의 임상 증상 중 적어도 하나가 발달할 수 없도록 보장하는)에 걸리거나 이로 진행될 위험에 있어서의 감소를 지칭한다.
일 구현예에서, 용어 질환 또는 장애의 "치료"는 (예를 들면, 질환을 저지시키거나, 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 징후, 정도 또는 중대성을 감소시킴으로써) 질환 또는 장애의 개선을 나타낸다.
천연 또는 합성 분자는 적합한 약제학적 지지체와 함께 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 TRP 대사산물 또는 생성물, 및 허용되는 약제학적 지지체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 비제한된 처방에 의해 순수하게 제공된, 이어오는 도면 및 실시예의 설명을 판독함으로써 보다 명확하게 이해될 것이다.
도 1은 사용된 용량의 기능으로서 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 키누렌산(KA)의 효과를 나타낸다.
도 2는 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 안트라닐산의 효과를 나타낸다.
도 3은 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 퀴놀린산의 효과를 나타낸다.
도 4는 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 피콜린산의 효과를 나타낸다.
도 5는 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 3OH-키누레닌의 효과를 나타낸다.
도 6은 C2C12 근육 세포내에서 미오스타틴 유전자 발현에 대한 키누레닌산의 효과를 나타낸다.
도 7은 C2C12 근육 섬유의 형태적 매개변수에 대한 키누렌산의 효과를 나타낸다(도 7a 및 7b).
도 8은 정상 마우스에서 7일 동안 부동화(immobilization)에 의해 유도된 근위축증에 대한 키누렌산의 효과를 나타낸다.
도 2는 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 안트라닐산의 효과를 나타낸다.
도 3은 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 퀴놀린산의 효과를 나타낸다.
도 4는 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 피콜린산의 효과를 나타낸다.
도 5는 C2C12 근육 세포내에서 단백질 합성에 대한 3OH-키누레닌의 효과를 나타낸다.
도 6은 C2C12 근육 세포내에서 미오스타틴 유전자 발현에 대한 키누레닌산의 효과를 나타낸다.
도 7은 C2C12 근육 섬유의 형태적 매개변수에 대한 키누렌산의 효과를 나타낸다(도 7a 및 7b).
도 8은 정상 마우스에서 7일 동안 부동화(immobilization)에 의해 유도된 근위축증에 대한 키누렌산의 효과를 나타낸다.
실시예 1: C2C12 세포내에서 단백질 합성의 측정
세포를 계수하고 4.5 g/l의 비로 글루코즈를 함유하는 DMEM 배지 속에서 24-웰 플레이트 속에 웰(well)당 20,000개 세포의 밀도로 씨딩(seeding)하고 소 태아 혈청(fetal calf serum)(10%) 및 항생제(페니실린 및 스트렙토마이신)으로 보충시켰다. 48시간 후, 근아세포를 유도시켜 5일 동안 부분 혈청 박탈(10% 대신 2%)에 의해 분화시킨다. 이후에 세포를 글루코즈 또는 루이신(크렙스 배지(Krebs medium))이 들어있지 않은 배지 속에 1시간 동안 37℃에 둔 다음 2.5 μCi/ml의 방사선-표지된 루이신을 함유하는 혈청-유리된 DMEM 배지 중 시험할 생성물(DMSO(대조군), 키누렌산 또는 안트라닐산 또는 퀴놀린산 또는 피콜린산 또는 3OH-키누레닌) 또는 참고물질(IGF-1, 100 ng/ml)의 존재하에서 150분 동안 항온처리한다. 항온처리 말기에, 상층액을 제거하고 세포를 0.1N NaOH 용액 속에서 30분 동안 용해시킨다. 방사활성을 세포 분획 속에서 측정하고 단백질의 총 양을 로우리 방법(Lowry method)에 따라 검정함으로써 측정한다. 각각의 조건을 적어도 n = 6을 사용하여 평가하고; IGF-1, 100 ng/ml는 단백질 합성을 자극시키기 위한 본 발명자의 대조군이다. 결과를 150분의 항온처리 후 단백질의 cpm/μg으로 또는 대조군 상태에 대한 퍼센트로서 나타낸다. 결과를 대조군 %로서 나타내고 통계학적 시험을 수행한다: 던네트(Dunnett) 또는 던(Dun) 시험(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 대조군). 키누렌산, 안트라닐산, 퀴놀린산, 피콜린산 및 3OH-키누레닌으로 수득된 결과를 도 1 내지 5에 나타낸다. 이들은 키누렌산, 안트라닐산, 퀴놀린산 및 피콜린산은 단백질 합성을 유의적으로 유도함을 나타낸다. 단백질 합성의 용량-의존적 자극은 키누렌산의 존재하에서 150분의 항온처리 후 관찰된다. 한편, 다른 트립토판 대사산물인 3OH-키누레닌닌은 단백질 합성에 대한 효과를 갖지 않는다.
실시예 2: C2C12 세포내에서 미오스타틴 유전자 발현의 측정
C2C12 근아세포(ATCC CRL-1772)를 24-웰 플레이트 속에서 웰당 30000개의 세포의 밀도로 씨딩하고 글루코즈를 4.5 g/l의 비율로 함유하는 DMEM 배지 속에서 배양하고 소 태아 혈청(10%) 및 항생제(페니실린 및 스트렙토마이신)으로 보충하였다. 48시간 후, 근아세포를 유도하여 부분적인 혈청 박탈(10% 대신 2%)에 의해 5일 동안 분화시킨다. 이후에 세포를 혈청-유리된, 글루코즈-고갈된 배지(1 g/l의 글루코즈를 함유하는 DMEM) 속에서 시험할 분자(DMSO(대조군) 또는 IGF-1(100 ng/ml) 또는 키누렌산) 또는 참고물질(100 ng/ml의 농도에서 IGF-1)의 존재하에서 6시간 동안 둔다. 실험 말기에, 전령 RNA(mRNA)를 페놀 및 클로로포름을 기반으로 하는 통상의 방법을 사용하여 추출한다. 요약하면, 세포를 강산 및 페놀을 함유하는 트리졸 용액(Sigma T9424) 속에 용해한다. mRNA를 클로로포름을 첨가하여 단백질로부터 분리한 후 원심분리한다. 이후에, 이들을 이소프로판올로부터 침전시켜 이후 RNase-가 없고 DNAase가 없는 초순수한 물(ultrapure water) 속에서 1 μg/μl의 농도로 현탁시킨다. 이후에 1 μg의 mRNA를 프라이머 및 공급업자(Applied Biosystems 4368814)가 제공한 프로토콜에 따라서 뉴클레오타이드의 혼합물의 존재하에 AMV 효소를 사용하여 상보성 DNA내로 역 전사에 의해 전환시킨다. 유전자 발현을 일반적으로 정량적 조건 하에서, PCR로서 지칭된, 폴리머라제 쇄 반응, 따라서 특정 명칭의 qPCR에 의해 연구한다. qPCR을 7900HT 신속한 실시간 PCR 검출 시스템(Applied Biosystems)에서 수행한다. 프로그램화 조건(programming condition)은 표준이며 95℃에서 15분에서 1주기 후, 95℃에서 15초 동안 및 60℃에서 1분 동안 40회 주기 및 60℃ 내지 95℃ 사이의 용융 곡선 단계로 종결하는 것으로 이루어진다. 분석한 샘플 모두는 100 mg의 cDNA, 효소, 올리고뉴클레오타이드 혼합물 및 인터컬레이팅제(사이버그린(sybergreen)), 및 2개의 엑손 서열 사이에서 및 200 nM의 최종 농도에서 전략적으로 선택된, 연구된 유전자에 대해 특이적인 프라이머 쌍을 포함하는 qPCR 완충액을 함유한다. 형광성 프로브는 이중 가닥 DNA 및 DNA에 한번만 결합된 형광성에 결합한다. 형광성 역치(fluorescence threshold)는 기계 프로그램에 의해 확립된다. DNA의 양이 형광성 프로브가 이러한 역치를 초과하도록 하는 경우, "주기 역치"에 대해 "Ct"로 불리는 PCR 주기 수가 수득된다. 이는 DNA를 상대적으로 정량하기 위한 계산에 대한 기준을 형성하는 이러한 값이다. 비율 R은 처리되지 않는, 샘플의 출발 DNA 및 대조군의 출발 DNA의 양(즉, R=2-(Ct 샘플 - Ct 대조군))과, 처리에 의해 조절되지 않는 것으로 알려진 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)의 것에 역으로 관련된 이러한 측정(즉, R = 2-△△Ct) 사이에서 확립된다.
사용된 프라이머는 하기 표 1에 제공된다:
항온처리 말기에, 미오스타틴 유전자의 발현을 RT-qPCR로 측정하고 베타-액틴 하우스키핑 유전자를 사용하여 표준화한다. 통계적 시험을 수행한다: 던네트 또는 던 시험(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 대조군). 키누렌산을 사용하여 수득된 결과는 도 6에 나타낸다. 미오스타틴 유전자 발현의 유의적인 용량-의존적 억제는 키누렌산을 사용한 6시간 항온처리 후 관찰된다.
실시예 3: C2C12 근육 섬유의 직경의 평가
C2C12 근아세포(ATCC CRL-1772)를 글리세롤로 처리된 8웰 플레이트 속에서 웰당 10 000개 세포의 밀도로 씨딩하고 글루코즈를 4.5 g/l의 비율로 함유하는 DMEM 배지 속에서 배양하고 소 태아 혈청(10%) 및 항생제(페니실린 및 스트렙토마이신)로 보충한다. 48시간 후, 근아세포를 유도하여 3일 동안 부분 혈청 고갈(10% 대신 2%)에 의해 분화시킨다. 다음에, 세포를 혈청이 없고, 글루코즈가 고갈된 배지(1 g/l의 글루코즈를 함유하는 DMEM) 속에 처리될 분자(DMSO(대조군) 또는 키누렌산) 또는 참고물질(10 ng/ml의 농도에서의 IGF-1 또는 10 μM에서의 덱사메타손)의 존재하에 3일 동안 둔다. 배양 말기에, 세포를 세정하고 2.5% 글루타르알데하이드/0.1% 트리톤 용액으로 1시간 동안 주위 온도에서 고정시킨다. 세포 층을 DAPI(세포 핵의 형광성 표지)로 덮는다. 암실에서 16시간 동안 냉각 상태로 저장한 후, 슬라이드를 형광 현미경(Carl Zeiss, AxioVert 200) 하에서 관찰하고 영상을 섬유의 직경을 측정하기 위한 Axiovision 4.1 소프트웨어를 사용하여 분석한다.
각각의 조건의 대표적인 영상을 나타낸다. 통계적 시험을 수행한다: 던네트 또는 던 시험(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 대조군). 키누렌산을 사용하여 수득된 결과를 표 7에 나타낸다. 키누렌산(100 μM)의 존재하에서 3일 동안 항온처리 후, C2C12 근육 섬유의 크기에 있어서의 증가를 관찰한다.
실시예 4: 마우스에서 부동화에 의해 유도된 근위축증에 대한 키누렌산의 효과
사지 부동화(Limb immobilization)는 단백질 분해, 근섬유 유형에 있어서의 변화, 산화적 스트레스 또는 염증 메카니즘과 연결된 메카니즘을 포괄하는 골격근 위축증을 유도하는 것으로 알려져 있다. 요약하면, 수컷 8 내지 9주령 CD1 마우스를 본 연구에 사용하였다. 좌측 뒷발의 발을 문헌(Caron et al. (2009))에 기술된 과정에 따라서, 수술용 스테이플의 수단으로, 전경골 고정 위치에서 7일 동안 고정시켰다. 다른 발(우측 뒷발)은 대조군으로 사용한다. 부동화의 기간 동안, 동물의 하나의 그룹(n=12마리)에게 음료수 중 키누렌산(1일당 3 mg/kg)을 사용한 치료를 제공하였다. 다른 동물 그룹은 대조군으로서 제공하였다(n=16마리의 동물). 연구 7일째 말기에, 동물을 희생시켜 2개의 뒷발로부터 전경골근(tibialis anterial muscle)을 제거하였다. 각각의 동물에 대해, 부동화된 사지와 자유로운 사지의 근육의 중량 사이의 차이를 계산한 후, 체중과 역 관련시킨다. 결과는 대조군 사지에 대한 부동화된 사지의 중량 손실(체중 g당 mg)로 나타내고, 통계학적 시험을 수행한다: 스튜던츠 시험(Student's test)(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 대 대조군 그룹). 수득된 결과는 키누렌산이 치료되지 않은 대조군 그룹과 비교하여, 부동화에 의해 유도된 근육(전경골근)량의 손실을 유의적으로 감소시킴을 나타낸다(도 8).
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Claims (12)
- 포유동물에서 근육량 및/또는 근력을 증가시키고/시키거나 유지하도록 의도된 의약으로서 사용하기 위한, 키누렌산, 안트라닐산, 퀴놀린산, 피콜린산 및 퀴날드산, 및 이의 혼합물로부터 선택되거나, 또는 이의 거울상이성체, 부분입체이성체, 수화물, 용매화물, 호변이성체, 라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염인, 트립토판 대사산물로, 상기 트립토판 대사산물이 유리하게는 키누렌산인, 트립토판 대사산물.
- 제1항에 있어서, 의약이 포유동물에서 근위축증을 치료하고/하거나 예방하기 위해 및/또는 포유동물에서 근위축증을 제한하기 위해 및/또는 운동을 수행하고 근육량 및/또는 근육질 및/또는 근력을 증가시키는 것을 목표로 하는 포유동물에서 근육 성장을 촉진시키기 위해, 근육감소증의 증상의 발생을 예방하기 위해 또는 근육 손실 후 재활을 위해 및/또는 격렬한 신체 활동 후 회복 시간을 개선시키기 위해 의도됨을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제2항에 있어서, 근위축증이 연령 및/또는 약물 치료의 결과 및/또는 디스트로핀 기형과 관련된 질환 및/또는 부동화 및/또는 악액질 및/또는 신경성 무식욕증 및/또는 영양부족 상태 및/또는 병리학적 상황 후 연하곤란과 관련됨을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 근위축증이 예비-근육감소증, 근육감소증 또는 중증 근육감소증임을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제4항에 있어서, 예비-근육감소증, 근육감소증 또는 중증 근육감소증이 노화, 비만 또는, 당뇨병 또는 심부전과 같은 만성 질환과 연관되어 있는, 트립토판 대사산물.
- 제3항에 있어서, 디스트로핀 기형과 관련된 질환이 듀켄씨 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커 근이영양증(Becker muscular dystrophy), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 슈타이너츠 근긴장디스트로피(Steinert's myotonic dystrophy)로부터 선택됨을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제3항에 있어서, 악액질이 암, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 심부전, 간부전, 결핵, 말기 단계 만성 신장 질환(end-stage chronic renal disease: ESRD) 및 만성 염증성 장 질환(chronic inflammatory bowel disease: IBD)으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 또한 당뇨병, 비만, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비-알코올성 지방간염(NASH)과 같은 대사 질환, 만성 염증성 장 질환(IBD), 암, 신부전, 심부전, 신경변성 병리학적 상태 또는, 우울증과 같은 정신질환을 앓는, 특히 당뇨병을 앓는 것을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 사람임을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 형태 또는 식물 추출물의 형태로 존재함을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물의 형태임을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 의도된 영양학적 조성물의 형태 또는 식품 보충물의 형태임을 특징으로 하는, 트립토판 대사산물.
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