KR20190117670A - 항-SIRPg 항체의 새로운 용도 - Google Patents
항-SIRPg 항체의 새로운 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190117670A KR20190117670A KR1020197027076A KR20197027076A KR20190117670A KR 20190117670 A KR20190117670 A KR 20190117670A KR 1020197027076 A KR1020197027076 A KR 1020197027076A KR 20197027076 A KR20197027076 A KR 20197027076A KR 20190117670 A KR20190117670 A KR 20190117670A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antigen
- antibody
- sirpg
- binding
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 273
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 233
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 233
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 232
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 133
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 33
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 102000044459 human CD47 Human genes 0.000 claims description 15
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 101150036449 SIRPA gene Proteins 0.000 claims description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 5
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 4
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 3
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 49
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 12
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 12
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 11
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 11
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 208000034706 Graft dysfunction Diseases 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 5
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 description 3
- 101000844753 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) DNA-binding protein 7d Proteins 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N Ala-Arg-Trp Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N Gly-Ala-Tyr Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- IMPKSPYRPUXYAP-SZMVWBNQSA-N His-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N IMPKSPYRPUXYAP-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical group SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003643 myeloid progenitor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N Gln-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KZEUVLLVULIPNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000716729 Homo sapiens Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- 101100477531 Homo sapiens SIRPA gene Proteins 0.000 description 1
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CN=CN1 CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000205098 Sulfolobus acidocaldarius Species 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UUZYQOUJTORBQO-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 101710183617 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 102000055276 human IL3 Human genes 0.000 description 1
- 102000054510 human SIRPG Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002309 hyperphagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 면역치료요법의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 자가면역 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항-SIRPg 항체의 신규한 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 면역치료요법의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 항-SIRPg 항체의 신규한 용도를 제공하며, 이는 자가면역 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 SIRPg에 대한 CD47의 결함을 억제한다.
신호-조절 단백질(SIRP)은 면역 및 중추 신경계에서 광범위하게 발현된 막투과 당단백질의 계열을 구성하며 상이한 신호를 형질도입한다.
SIRP 계열의 원형의 구성원은 SIRP-알파(또는 SIRPa, SIRPa, CD172a 또는 SHPS-1으로 지정됨)이다. 사람 SIRPa를 암호화하는 유전자는 다형성 유전자이고 몇가지 변이체가 사람 집단에서 설명되어 있다. 가장 일반적인 단백질 변이체는 SIRPa v1(수탁 번호 NP_542970 및 P78324) 및 SIRPa v2(수탁 번호 CAA71403)이다. SIRPa는 단핵구, 조직 대식구의 소집단, 과립구, 림프 조직내 수지 세포의 소세트, 일부 골수 조상 세포, 및 뉴우런에서 다양한 수준으로, 뇌의 시냅스가 풍부한 부위, 예를 들면, 소뇌 및 해마의 과립층에서 주목할만하게 높은 발현으로 발현된다. SIRPa는 CD47에 결합하여 대식구 및 수지 세포 기능을 조절하는 억제성 수용체일 뿐만 아니라 성장 인자 및 세포 부착에 의해 유도된 신호전달 경로이다.
SIRP 계열의 다른 구성원인, SIRP-감마(또한 SIRPg, SIRPγ, CD172g 또는 SIRP 베타 2 - 수탁 번호 NM_018556 또는 수탁 번호 Q9P1W8)가 후에 확인되었다. SIRPg는 많은 사람 조직내에서, 그러나 특히 T 세포의 표면에서 다양하게 발현된다. 저자는 SIRPg-CD47 상호작용이 세포-세포 부착을 매개하고, 슈퍼항원(super항원)-의존성 T-세포 매개된 증식을 향사시키며 T-세포 활성화를 동시-자극하는 것으로 결론짓고 있다(Piccio et al., Blood, 105:6, 2005). 그러나, 항-SIRPg 항체는 일부 조건에서 T 세포의 증식을 부분적으로 억제할 수 있는 것으로 여겨진다.
이러한 맥락에서, 본 발명은, 자가면역 장애 및/또는 염증성 질환 및/또는 이식 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제하는 항-SIRPg 항체의 신규한 용도를 제공한다.
일 국면에서, 본 발명은 T 세포가 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료시 이의 사용을 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 여기서 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제한다.
다른 국면에서, 본 발명은 T 세포 증식의 억제시 사용하기 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 다른 국면에서, 본 발명은 T 세포 활성화의 억제시 사용하기 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 다른 국면에서, 본 발명은 T 세포 활성화 및/또는 T 세포 증식의 억제시 이의 사용을 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이식 후 또는 염증 질환 동안에 T 세포, 백혈구 및/또는 NK-세포의 확장의 감소시 사용하기 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이식된 동물내 T 세포의 증식 및/또는 활성화를 억제함으로써, 이식된 동물, 특히 사람의 생존을 향상시키는 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다.
다른 국면에서, 본 발명은 면역계 장애, 또는 염증 질환, 특히 이식체-대-숙주 질환(graft-versus-host disease(GVHD), 특히 급성 및/또는 만성 GVHD의 치료를 위한 항-SIRPg 항체의 용도에 관한 것이며, 여기서 T 세포의 활성화 및/또는 증식은 유해한 효과를 갖는다. 동종이계 이식은 공여체로부터의 세포 또는 기관의 유전적으로 상이한 수용체로의 이전을 포함한다. 이러한 이식 후 주요 임상적 합병증은 공여체 T 세포에 의해 매개된 면역학적 장애인, GVHD의 발달이다. 공여체 T 세포는 수용체에 대해 독성일 수 있으며 동종이식된 수용체의 다수의 기관 및 조직을 공격하여 손상을 입히는 잠재능을 가져서, 고 위험의 이병률 및 사망률을 야기한다. 항-SIRPg 항체의 사용은 GVHD 모델내에서 T 세포의 증식 및/또는 활성화를 감소시킨다. T-세포의 증식은 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들면, T-세포의 증식은 본 출원의 실시예에서 기술된 바와 같은 H3-티미딘의 혼입으로 측정할 수 있다. 특히, 항-SIRPg 항체는 T-세포의 증식이 음성 대조군과 비교하여 적어도 20%, 보다 바람직하게는 적어도 50% 및 가장 바람직하게는 적어도 70%까지 감소시키는 경우 T-세포의 증식을 억제한다고 고려된다. 항-SIRPg 항체는면역-억제성 치료요법의 맥락내에서, 특히 이식 관련 GVHD 또는 수혈(transfusion) GVHD과 관련된 임상 상태를 예방하거나 치료하기 위해 사용될 수 있다. 항-SIRPg 항체는 또한 GVHD에 대한 예방학적 치료에 사용될 수 있다. 다른 국면에서, 본 발명은 염증성 질환 진행을 지연시키기 위한 항-SIRPg 항체의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 재조합 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "모노클로날 항체"는 상이한 아미노산 서열의 혼합물을 함유하는 "폴리클로날" 항체 제제와는 대조적으로, 일반적인 중쇄 및 일반적인 경쇄 아미노산 서열을 공유하는 항체인, 항체 분자의 제제를 지칭하기 위해 의도된다. 모노클로날 항체는 파아지, 세균, 효모 도는 리보소옴 디스플레이와 같은 수개의 공지된 기술에 의해서 뿐만 아니라 하이브리도마-유래된 항체에 의해 예시된 전통적인 방법에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 용어 "모노클로날"은 하나의 핵산 클론으로부터 유래된 모든 항체를 지칭하는데 사용된다.
본 출원의 항체는 재조합 항체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 생산되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체, 예를 들면, 숙주 세포내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체; 재조합 조합 항체 라이브러리로부터 단리된 항체; 사람 면역글로불린 유전자로 인해 이식유전자성인 동물(예컨대, 마우스)로부터 단리된 항체; 또는 특수한 면역글로불린 서열(예를 들면, 사람 면역글로불린 유전자 서열)이 다른 DNA 서열과 조립된 임의의 다른 방식으로 생산되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 지칭한다. 재조합 항체는 예를 들면, 키메라 및 사람화된 항체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "키메라 항체"는 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 배선(germline)으로부터 유래된 가변성 도메인의 서열이 다른 포유동물 종, 예를 들면, 사람의 배선으로부터 유래된 불변 도메인의 서열로 이식된 항체를 지칭한다.
구현예에서, 본 발명의 항체는 사람화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "사람화된 항체"는 다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 사람 골격 서열 위에 이식된 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "항체의 항원-결합 단편"은 항체의 일부, 즉, 가능한 이의 천연 형태로 SIRPg에 대해 항원-결합능을 나타내는, 본 발명의 항체의 구조의 일부에 상응하는 분자를 의미하며; 이러한 단편은 특히 상응하는 4개 쇄 항체의 항원-결합 특이성과 비교하여 상기 항원에 대해 동일하거나 실질적으로 동일한 항원-결합 특이성을 나타낸다. 유리하게는, 항원-결합 단편은 상응하는 4-쇄 항체와 유사한 결합 친화성을 갖는다. 그러나, 상응하는 4-쇄 항체와 관련하여 감소된 항원-결합 친화성을 갖는 항원-결합 단편은 또한 본 발명내에 포함된다. 항원-결합능은 항체와 표적 단편 사이의 친화성을 측정함으로써 측정할 수 있다. 이러한 항원-결합 단편은 또한 항체의 "기능성 단편"으로서 지정될 수 있다.
항체의 항원-결합 단편은 CDR(상보성 결정 영역)으로 지정된 이들의 초가변 도메인 또는 항원에 대해 인식 부위를 포함하는 이의 부분(들), 즉, SIRPg의 세포외 도메인을 포함함으로써 항원 인식 특이성을 규정하는 단편이다.
4개 쇄 면역글로불린의 각각의 경새 및 중쇄 가변 도메인(각각 VL 및 VH)은 각각 VL-CDR1(또는 LCDR1), VL-CDR2(또는 LCDR2), VL-CDR3(또는 LCDR3) 및 VH-CDR1(또는 HCDR1), VH-CDR2(또는 HCDR2), VH-CDR3(또는 HCDR3)로 지정된 3개의 CDR을 갖는다.
기술자는 이와 관련하여 설정된 표준 정의, 예를 들면, 참고 번호매김 시스템, KABAT의 번호매김 시스템에 대해 참고하거나 IMGT "칼리어 드 펄(collier de perle)" 알고리즘에 의해 항체의 다양한 영역/도메인의 위치를 결정할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 서열의 정의를 위해, 영역/도메인의 한계결정은 하나의 참고 시스템으로부터 다른 것으로 변할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 정의된 바와 같은 영역/도메인은 항체의 다양한 도메인의 완전한 길이의 서열내 관심있는 서열의 길이 또는 국재화에 있어서, 대략 +/- 10%의 변화를 나타내는 서열을 포함한다.
4-쇄 면역글로불린, 항원-결합 단편의 구조를 기반으로하여, 항원-결합 단편은 따라서 이용가능한 데이타베이스 및 선행 분야에서 항원의 서열을 비교함으로써, 및 특히 이러한 서열내 기능성 도메인의 위치를 비교함으로써 정의될 수 있으며, 골격 및 불변 도메인의 위치가 항체의 다양한 부류, 특히 IgG, 특히 포유동물 IgG에 대해 잘 정의되어 있음에 주목한다. 이러한 변화는 또한 항체의 3-차원 구조와 관련된 데이타를 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예의 나열 목적을 위해, 상기 항체의 CDR을 포함하는 가변 도메인을 함유하는 항체의 항원 결합 단편은 Fv, dsFv, scFv, Fab, Fab', F(ab')2를 포함한다. Fv 단편은 소수성 상호작용에 의해 함께 연합된 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진다; dsFv 단편에서, VH:VL 이종이량체는 이황화물 결합에 의해 안정화되고; scFv 단편에서, VL 및 VH 도메인 은 굴곡성 펩타이드 링커를 통해 서로 연결됨으로써 단일-쇄 단백질을 형성한다. Fab 단편은 항체의 파파인 분해에 의해 수득가능한 단량체성 단편이며; 이들은 이황화물 결합을 통해 함께 결합된, 전체 L 쇄, 및 H 쇄의 VH-CH1 단편을 포함한다. F(ab')2 단편은 힌지 이황화물 아래의 항체의 펩신 분해로 생산될 수 있으며; 이는 2개의 Fab' 단편, 및 추가로 면역글로불린 분자의 힌지 영역 중 일부를 포함한다. Fab' 단편은 힌지 영역내에서 이황화물 결합을 절단함으로써 F(ab')2 단편으로부터 수득가능하다. F(ab')2 단편은 2가인데, 즉, 이들은 천연의 면역글로불린 분자와 같은 2개의 항원 결합 부위를 포함하며; 다른 한편, Fv(Fab의 가변 부분을 구성하는 VHVL 이랑체(dimmer)), dsFv, scFv, Fab, 및 Fab' 단편은 1가인데, 즉, 이들은 단일의 항원-결합 부위를 포함한다. 본 발명의 이러한 염기성 항원-결합 단편은 함께 결합되어 다가 항원-결합 단편, 예를 들면, 디아보디, 트리보디 또는 테트라보디를 수득할 수 있다. 이러한 다가 항원-결합 단편은 또한 본 발명의 부분이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이특이적" 항체는 제1 항원에 대해 특이적인 적어도 하나의 영역(예컨대, 제1 항체의 가변 영역으로부터 유래된), 및 제2 항원에 대해 특이적인 적어도 제2 영역(예컨대, 제2 항체의 가변 영역으로부터 유래된)을 소유함으로써 2개의 상이한 항원을 인식하는 항체를 지칭한다. 이특이적 항체는 2개의 표적 항원에 특이적으로 결합함으로써 다특이적 항체의 하나의 유형이다. 2개 이상의 상이한 항원을 인식하는 다특이적 항체는 재조합 DNA 분자에 의해 생산될 수 있거나 임의의 편리한 방법에 의해 화학적으로 합성된 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이특이적 항체는 모든 항체 또는 항체의 접합체, 또는 2개의 상이한 항원을 인식할 수 있는 항체의 중합체 형태를 포함한다. 이특이적 항체는 이들의 2가 특성을 보유하도록 환원되거나 재형성된 항체 및 화학적으로 커플링되어 이들이 각각의 항원, 예를 들면, BiME(이특이적인 대식구 향상 항체), BiTE(이특이적인 T 세포 인게이저(cell engager)), DART(이중 친화성 재표저고하); DNL(독-앤-록(nd-lock)) DVD-Ig(이중 가변 도메인 면역글로불린)에 대해 수개의 항원 인식 부위를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명의 이특이적인 항체는 SIRPg 및 제2 항원에 대해 지시된다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 이특이적이다.
치료학적 항체를 개발하기 위한 수개의 시도는 Fc 영역을 가공하여 항체 특성을 최적화함으로써 이들에게 요구된 약리학적 활성에 보다 적합한 분자의 생성을 허용한다. 항체의 Fc 영역은 이의 혈청 반감기 및 효과기 기능, 예를 들면, 상보체-의존성 세포독성(CDC), 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC) 및 항체-의존성 세포 식세포작용(ADCP)을 매개한다. CH2와 CH3 도메인 사이의 계면에 위치한 수개의 돌연변이, 예를 들어 T250Q/M428L 및 M252Y/S254T/T256E + H433K/N434F는 생체내(in vivo)에서 FcRn에 대한 결합 친화성 및 IgG1의 반감기를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 증가된 FcRn 결합과 개선된 반감기 사이에 직접적인 관계가 항상 존재하지는 않는다. 치료학적 항체의 효능을 개선시키기 위한 하나의 시도는 이의 혈청 내성을 증가시키는 것이며, 이에 의해 보다 높은 순환 수준, 드믄 투여 및 감소된 용량을 허용한다. Fc 영역을 가공하는 것이 항체의 효과기 기능을 감소시키거나 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 세포-표면 분자를 표적화하는 항체의 경우, 특히 면역 세포 상의 항체의 경우, 효과기 기능을 폐지하는 것이 요구된다. 역으로, 종양학 용도로 의도된 항체의 경우, 증가된 효과기 기능은 치료학적 활성을 개선시킬 수 있다. 4개의 사람 IgG 동형은 활성화 Fcγ 수용체(FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa), 억제성 FcγRIIb 수용체, 및 친화성이 상이한 상보체(C1q)의 제1 성분에 결합하여 매우 상이한 효과기 기능을 수득한다. FcγRs 또는 C1q에 대한 IgG의 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인내에 위치한 잔기에 의존한다. CH2 도메인의 2개의 영역은 FcγR 및 C1q 결합의 경우 중요하며, IgG2 및 IgG4 내에 독특한 영역을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "변형된(modified) 항체"는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 분자에 상응하며, 여기서 상기 모노클로날 항체 또는 이의 기능성 단편은 기능적으로 상이한 분자와 관련된다. 본 발명의 변형된 항체는 융합 키메라 단백질 또는 임의의 적합한 부착 형태, 예를 들면, 공유결합성 부착, 이식, 화학적 또는 생물학적 그룹 또는 분자, 예를 들면, PEG 중합체 또는 다른 보호성 그룹 또는 항체 또는 기능성 단편의 안전성 및/또는 반감기의 개선을 위한, 생체내 프로테아제 절단에 대한 보호에 적합한 분자와의 화학적 결합으로부터 생성된 융합성 키메라 단백질 또는 접합체일 수 있다. 유사한 기술을 사용하여, 특히 화학적 커플링 또는 이식에 의해, 변형된 항체를 생물학적으로 활성인 분자를 사용하여 제조할 수 있으며, 상기 활성 분자는 예를 들면, 독소, 특히, 슈도모나스 외독소 A, 식물 독소 리친 또는 사포린 독소의 A-쇄, 특히 치료학적 활성 성분, 사람 신체의 특이적인 세포 또는 조직에 대해 항체 또는 기능성 단편을 표적화하기에 적합한 벡터(특히 단백질 벡터 포함)이거나, 이는 특히 항체의 단편이 사용되는 경우, 표지 또는 링커와 연합될 수 있다. 항체 또는 이의 기능성 단편의 PEG화(PEGylation)는 특히 치료학적 적용을 위해, 사람에 대한 활성 물질의 전달 조건을 개선시키므로 특히 흥미로운 구현예이다. PEG화는 부위 특이적이어서 항체 또는 기능성 단편의 인식 부위와의 방해를 방지할 수 있으며, 고 분자량 PEG로 수행할 수 있다. PEG화는 항체의 서열내 존재하는 유리된 시스테인 잔기를 통해 또는 항체 또는 기능성 단편의 아미노산 서열내 첨가된 유리된 시스테인 잔기를 통해 달성할 수 있다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체가 변형된다.
본 발명의 거대분자는 항체 및 이의 단편을 포함하지만 또한 본원에서 또한 항원-결합 항체 모사체로 명명된, 이러한 항체를 모사하는 항원에 결합하는 능력을 지닌 인공 단백질을 포함한다.
항원-결합 항체 모사체는 항원에 특이적으로 결합하지만, 항체와 구조적으로 관련되지 않은 유기 화합물이다. 이들은 일반적으로 인공 펩타이드 또는 분자량이 약 3 내지 20 kDa인 소 단백질이다. 핵산 및 소 분자는 때때로 또한 항체 모사체로 고려되지만, 이들로 구성된 인공 항체, 항체 단편 및 융합 단백질이 아니다. 항체를 능가하는 일반적인 장점은 보다 우수한 용해도, 조직 침투, 열 및 효고에 대한 안전성, 및 비교가능한 저 생산 비용이다. 항체 모사체는 치료 및 진단제로서 개발되고 있다. 항원-결합 항체 모사체는 또한 아피보디(affibody), 아필린(affilin), 아피머(affimer), 아피틴(affitin), DARPin, 및 모노보디(Monobody)를 포함하는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
항원-결합 항체 모사체는 보다 바람직하게는 아피틴 및 앝티칼린을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 아피틴은 항원에 선택적으로 결합하는 능력을 지닌 인공 단백질이다. 이들은 고세균 도메인에 속하는 미생물인 설폴로부스 악시도칼다리우스(Sulfolobus acidocaldarius)에서 발견된, DNA 결합 단백질 Sac7d로부터 구조적으로 유래된다. Sac7d의 결합 표면 상의 아미노산을 무작위처리함으로써, 예컨대, Sac7d의 결합 계면의 11개 잔기의 무작위 치환에 상응하는 변이체를 생성함으로써, 아피틴 라이브러리를 생성하고 수득되는 단백질 라이브러리를 리보소옴 디스플레이 라운드에 적용함으로써, 친화성을 다양한 표적, 예를 들면, 펩타이드, 단백질, 바이러스 빛 세균에 대해 지시할 수 있다. 아피틴은 항체 모사체이며 생물공학에서 도구로서 개발되고 있다. 이들은 다양한 효소에 대해 특이적인 억제제로서 사용되어 왔다(Krehenbrink et al., J. mol. Biol., 383:5, 2008). 기술자는 당해 분야에 공지된 방법, 특히 특허원 제WO2008068637호 및 상기 인용된 공보에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 필요한 결합 특성을 지닌 아피틴, 특히 항원 디스플레이의 생성 및/또는 리보소옴 디스플레이 라이브러리의 생성 및 본원에 개시된 바와 같은 항원을 사용한 이들의 스크리닝을 용이하게 개발할 수 있다. 안티칼린은 항원, 단백질 또는 소 분자에 결합할 수 있는 인공 단백질이다. 이들은 천연적으로 결합 단백질의 계열인 사람 리포칼린으로부터 유래된 항체 모사체이다. 안티칼린은 크기가 약 180개 아미노산이고 질량이 약 20 kDa로 약 8배 더 작다(Skerra, Febs J., 275:11, 2008). 특히 특이적인 결합 특성을 지닌 안티칼린을 스크리닝 및 선택하도록 하는 안티칼린 파아지 디스플레이 라이브러리가생성되었다. 기술자는 당해 분야에 공지된, 특히 유럽 특허 제EP1270725 B1호, 미국 특허 제US8536307 B2호, Schlehuber and Skerra, Biophys. Chem., 96:2-3, 2002 및 상기 인용된 공보에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 필요한 결합 특성을 지닌 안티칼린, 특히 본원에 개시된 바와 같이 파아지 디스플레이 및/또는 리보소옴 디스플레이 라이브러리의 생성 및 항원을 사용한 스크리닝을 용이하게 개발할 수 있다. 안티칼린 및 아피틴은 둘 다 세균 발현 시스템을 포함하는 다수의 발현 시스템으로 생산할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 SIRPg에 대한 결합과 관련하여, 본원에 기술된 항체의 특징을 지닌 아피틴, 안티칼린 및 다른 유사한 항체 모사체, SIRPg에 대한 CD47의 결합의 억제를 포함하며, 이들 모두는 본 발명의 거대분자로서 고려된다.
항체 또는 이의 단편에 대해 본원에 개시된 모든 구현예는 본 발명의 거대 분자, 특히 항원-결합 항체 모사체로 필요한 부분만 수정하여(mutatis mutandis) 이전된다(transpose).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 이에 대해 항체가 결합하는 항원의 부분을 의미한다. 단백질 항원의 에피토프는 2개의 범주, 구조적 에피토프 및 선형 에피토프로 나누어질 수 있다. 구조적 에피토프는 항원의 아미노산 서열의 불연속 단면에 상응한다. 선형 에피토프는 항원으로부터의 아미노산의 연속 서열에 상응한다.
본 발명에서, SIRPg 내에 존재하고 항-SIRPg 항체에 의해 결합된 펩타이드는 이러한 항체에 의해 구체적으로 인식된 에피토프의 구성성분이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "SIRPg"는 포유동물 종으로부터의 SIRPg, 바람직하게는 사람 SIRPg에 관한 것이다.
사람 SIRPg 단백질에 대한 참고 서열은 수탁 번호(Accession number) Q9P1W8 또는 NM 018556과 관련된 서열에 상응한다.
"항-SIRPg 항체"는 SIRPg에 대해 주목할만한 결합 친화성을 나타내며 SIRPa에 대해 적절한 결합 친화성을 나타낼 수 있거나 나타낼 수 없는 항체이고, 결합 친화성은 각각의 경우에 당해 분야에 공지된 방법 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 비아코어 분석(Biacore analysis), 블리츠 분석(Blitz analysis), ELISA 검정 또는 스캐챠드 플롯(Scatchard plot)에 의해 검출될 수 있다. "항-SIRPg 항체"는 또한 SIRPg에 대해 적절한 결합 친화성을 나타내고 CD47과 SIRPg 사이의 상호작용을 차단하는 항체로서 정의될 수 있다. 특수한 구현예에서, 이러한 항체는 또한 SIRPa에 대해 적절한 친화성 결합을 나타낼 수 있으며 CD47과 SIRPa 사이의 상호작용을 차단할 수 있다. "상호작용을 차단"하는 것은, 항체가 CD47/SIRPg 상호작용에서 길항제 효과를 가지며, 특수한 구현예에서 CD47/SIRPa 상호작용에서 길항제 효과를 가지는 것으로 이해될 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편과 에피토프(또는 에피토프를 포함하는 영역) 사이의 특이적인 결합은 항체가 특수한 단백질 또는 항원(본원에서: SIRPg)에 대해 적절한 친화성을 나타냄을 내포한다. "절절한 친화성" 또는 "특이적인 결합" 또는 "에 특이적으로 결합하는"은 친화성이 약 10-8 M (KD)이거나 더 강력한 결합을 포함한다. 바람직하게는, 결합은 결합 친화성이 10-8 M(KD) 내지 10-12 M(KD), 임의로 10-8 M(KD) 내지 10-10 M(KD), 특히 적어도 10-8 M(KD)인 경우 특이적인 것으로 고려된다. 결합 도메인이 표적과 특이적으로 반응하거나 이에 결합하는지의 여부는 특히 상기 결합 도메인과 표적 단백질 또는 항원의 반응을 상기 결합 도메인과 표적 단백질 이외의 단백질 또는 항원의 반응과 비교함으로써 용이하게 시험할 수 있다. 용어 "특이적인 결합" 또는 "에 특이적으로 결합하는"은 항체가 단일의 표적 분자를 인식하여 이에 결합함을 의미하는 것이 아니라, 항체가 다른 분자에 대해 이의 표적 분자에 대해 더 높은 결합 친화성을 가지고 특히 본원에서 상기 설병한 바와 같이 제공된 친화성 이상의 표적 분자에 대한 결합 친화성을 가짐을 의미하지는 않는다. 부정적 형태로 사용시, 용어 "특이적인 결합" 또는 "에 특이적으로 결합하는"은 항체가 친화성이 낮은 표적 분자를 인식하거나, 표적 분자를 인식하지 않음을, 즉, 항체와 표적 분자 사이의 결합이 특이적이지 않음을 의미한다. 바람직하게는, 결합은 결합 친화성이 10-8 M(KD) 미만인 경우 특이적이지 않는 것으로 인식된다. 이의 결합이 특이적으로 고려될 수 있는 것과 관련하여 비교된 분자는 특히 SIRPg 및 SIRPa이다.
친화성은 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 이러한 방법은 비아코어 분석, 블리츠 분석 및 스캐챠드 플롯을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 특히 블리츠 분석에 의한, SIRPg에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작고, 바람직하게는 10-9 M보다 작다.
본 발명의 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 유의적으로 억제하거나, 감소시키거나, 길항하거나, 이와 경쟁한다.
이러한 길항제 효과는 본 출원의 실시예에 정의된 바와 같은 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명에서, 항체(또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체)(또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체)가 블리츠에 의한 SIRPg 결합 경쟁 검정에서 CD47의 KD 값의 1 log보다 우수한, 바람직하게는 2 log 보다 우수한, 보다 바람직하게는 3 log보다 우수한, 가장 바람직하게는 4 log보다 우수한 증가를 유도하는 경우, 이러한 항체(또는 이의 항원 결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체)는 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 억제하는 것으로 고려할 수 있다.
본 발명은 길항제 SIRPg 항체가 T 세포가 유해 효과를 갖는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방함으로써, 특히, 전신 염증 또는 이식체 기능부전에 의해 유발된 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 만성 신경염증성 질환, 면역-대사 질환, 심혈관 질환과 관련된 증상을 억제하거나, 이의 진행을 지연시키거나, 감소시킴을 포함하여 유용할 수 있따. 본 발명의 특수한 구현예에서, 이식 기능부전은 이식 거부를 포함하지 않는다.
T 세포가 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 따라서 T 세포 증식 및/또는 활성화가 유해한 효과를 갖는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다.
길항제 SIRPg 항체가 T 세포의 증식을 감소시키거나 억제할 수 있늠을 고려할 때 이들은 면역억제 환경을 선호할 수 있고 자가면역 장애 또는 질환, 이식 기능부전, 또는 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다. 더욱이, 면역 반응은 손상 또는 질환에 대한 숙주의 정상 및 보호 반응이지만, 이는 숙주 세포에 대해 향하는 경우 이는 바람직하지 않은 손상을 유발시킬 수 있다.
구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방, 예를 들면, 질환 또는 장애의 발달의 지연에 있어서 이의 사용을 위한, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병(Crohn disesse) 및 궤양성 대장염,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전, 특히, 이식체-대-숙주 질환.
특히, 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPg-CD47 경로, 특히 T 세포 증식 및/또는 활성화를 억제한다.
SIRPg와 SIRPa 사이, 특히 CD47과 상호작용하는 영역의 서열의 유사성으로 인하여, 일부 항-SIRPg 항체는 또한 SIRPa에 결합하여 유사하고/하거나 보충적인 치료학적 효과를 나타낼 수 있다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합한다.
대안적으로, 본 발명자는 일부 항-SIRPg 항체가 SIRPg에 대해 특이적이며 따라서 SIRPa를 인식하지 않거나 이에 대해 특이적으로 결합하지 않음을 입증하였다. 따라서, 다른 특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한, 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않으므로, CD47과 SIRPa 사이의 상호작용을 차단하지 않는다.
SIRPa는 단핵구, 조작 대식구, 과립구, 림프 조직내 수지 세포의 소세트, 일부 골수 선조 세포의 대부분의 소집단에서, 및 뉴우런 상에서 다양한 수준으로, 주목하게는 뇌의 시냅스가 풍부한 부위, 예를 들면, 소뇌 및 해마의 과립층에서 주목하게 고 발현으로 발현된다. 사람 SIRPa를 암호화하는 유전자는 다형성 유전자이며 수개의 변이체가 사람 집단에 기술되었다. 대부분의 일반적인 단백질 변이체는 SIRPa v1 및 v2(수탁 번호 NP_542970(P78324) 및 CAA71403)이다. 사람 SIRP에서 다형체는 표면-노출된 아미노산에서 변화를 유도하지만, 이는 CD47에 대한 결합에 영향을 미치지 않는다.
CD47과의 SIRPa 상호작용이 주로 기술되어 있으며 숙주 세포 식세포작용을 억제하는 하향조절 신호를 제공한다. CD47는 대부분의 건강한 세포에 의해 보다 낮은 수준에서 광범위하게 발현되지만 일부 암세포에서 또한 과발현된다. 따라서, CD47은 "나를 먹지 마세요" 신호로서 기능한다. CD47은 "나를 먹지 마세요(don't eat-me)" 신호로서 제공되며, 따라서, 대식세포에 의한 숙주 세포 식세포작용의 중요한 결정인자이며, 암 세포 청소에서 CD47-SIRPa 상호작용의 잠재적인 기여는 최근 수년 동안 집중적으로 연구되었다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "SIRPa"는 포유동물 종으로부터의 SIRPa 단백질, 바람직하게는 사람 SIRPa(예컨대, 수탁 번호s NP_542970(P78324) 및 CAA71403)을 지칭한다.
본 발명에 따라서, 항-SIRPg 항체는 SIRPg, 특히 사람 SIRPg에 특이적으로 결합하는 항체이지만, SIRPa, 특히 사람 SIRPa(시판되는 항체 LSB2.20로서 예시됨, Biolegend®로부터의 참고번호 336606), 또는 SIRPg 및 SIRPa에 결합하는 항체, 특히 사람 SIRPg 및 사람 SIRPa(시판되는 항체 Kwar23로서 예시됨, Creative Biolabs로부터의 참고 번호 TAB-453CT)가 아니다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 특히 블리츠 분석에 의해, SIRPa에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작거나, 바람직하게는 10-9 M 보다 작다.
특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 모사체는 SIRPg에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작고, 바람직하게는 10-9 M 보다 작으며 SIRPa에 대한 KD 값이 10-8 M 보다 작다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa 동형 v1 및 v2 둘 다에 대해 특이적으로 결합한다.
특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa v1에 특이적으로 결합한다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 SIRPa v2에 특이적으로 결합하는 항-SIRPa 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합하여 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 감소시키고, 특히, 이는 SIRPa에 대한 기능성 길항제 또는 SIRPa에 대한 기능성 효능제이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "SIRPa의 기능성 길항제"는 SIRPa-CD47 경로를 억제할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "SIRPa이 기능성 효능제"는 SIRPa-CD47 경로를 활성화시킬 수 있는 임의의 분자를 지칭한다.
더욱이, 본 발명자는 골수-유래된 억제인자 세포(MDSC)가 세포독성 NK 세포 표현셩을 갖는 비-억제성 세포의 신규하고 예측하지 못한 세포로 분화할 수 있으며, 신호 조절 단백질 알파(SIRPa)가 이러한 분화의 경로를 엄격하게 제어함을 이미 입증하였다.
특히, SIRPa의 길항제는 골수-기원한 억제인자 세포의 비 억제성 세포로의 분화를 유도할 수 있으며 단핵구 골수-유래된 억제인자 세포(Mo-MDSC)를 비 억제성 세포로 분화시킴으로써 개선되거나 예방되기 쉬운 임의의 상태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, "단핵구 골수-유래된 억제인자 세포(Mo-MDSC)의 비 억제성 세포로의 분화에 의해 개선되거나 예방되기 쉬운 상태"는 암, 감염성 질환, 외상, 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루푸스, 건선), 예방접종, 만성 염증성 질환(예를 들면, 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병 및 괴양성 결장염), 패혈증성 소크, 만성 감염성 질환(예를 들면, 슈도모나스 또는 CMV), 섬유증, 죽상경화증 또는 이식체 기능부전, 예를 들면, 이식체-대-숙주 질환에 상응한다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa와 CD47 사이의 상호작용을 감소시킨다.
구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa에 대한 CD47의 결합, 특히 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 억제한다. SIRPa에 특이적으로 결합하여 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 감소시키고 SIRPa의 기능성 길항제인 본 발명의 이러한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체는 자가면역 질환의 예방 및/또는 치료 및/또는 이식체 기능부전, 예를 들면, 이식체-대-숙주 질환(여기서 골수-유래된 억제인자 세포의 존재는 유해하다)의 치료에 유용할 수 있다.
이러한 항체는 이중 길항제 SIRPg/SIRPa 항체에 상응한다. 이중 길항제 SIRPg/SIRPa 항체의 예는 항체 Kwar23(Creative Biolabs: 제품 번호: TAB-453CT)이다. 이러한 항체는 또한 참고 번호 제WO2015138600호 하에 발표된 특허원에 기술되어 있으며, 여기서 항체는 SIRPa에 결합한다고 개시되어 있다. 최초로, 본 발명자는 본원에 개시된 항체가 또한 SIRPg에 결합할 수 있으며 본 발명의 실시예에 설명된 바와 같이 CD47/SIRPg 상호작용을 파괴할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명자는 본 발명에서 최초로 SIRPg에 대한 결합능이 SIRPg-CD47 상호작용에서, 일부 항-SIRPa 항체, 특히 Kwar23 항체이 길항제 특성을 생성함을 입증한다. 이러한 항체는 SIRPg-CD47 상호작용에 있어서 이의 길항제 효과로 인하여 T 세포 증식의 억제제 활성일 수 있다. 본 발명의 특수한 구현예에서, 이러한 항체의 사용은 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 감소시키거나 억제하며, 특히 T 세포의 증식의 감소 또는 억제는 20%를 초과한다.
KWAR23 가변 중쇄(VH)
EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYIHWVQQRTEQGLEWIGRIDPEDGETKYAPKFQDKATITADTSSNTAYLHLSSLTSEDTAVYYCARWGAYWGQGTLVTVSS(서열 번호: 1)
KWAR23 가변 중쇄의 CDR(IMGT로 정의됨)
CDR-H1: GFNIKDYY(서열 번호: 2)
CDR-H2: IDPEDGET(서열 번호: 3)
CDR-H3: ARWGAY(서열 번호: 4)
KWAR23 가변 경쇄(VL)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTLTCSASSSVSSSYLYWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAASYFCHQWSSYPRTFGAGTKLELK(서열 번호: 5)
KWAR23 가변 경쇄의 CDR(IMGT로 정의됨)
CDR-L1: SSVSSSY(서열 번호: 6)
CDR-L2: STS(서열 번호: 8)
CDR-L3: HQWSSYPRT(서열 번호: 7)
특수한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 사용을 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 SIRPa에 특이적으로 결합하여 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 증가시킨다.
더욱이, SIRPa는 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)로서 작용하여 대식구 분극화(macrophage polarization)에 관여한다. 특히, 활성화 SIRPa는 제2형 대식구와 관련된 대식구의 소염 기능을 유도하며(M2 형 고 대식세포 활성 = M (IL4)) 대식구의 억제 활성을 선호하는데, 이는 대식구의 소염 프로파일이 제1형 대식구의 소비로 수득되기 때문이다(M1 전-염증성 = M (IFNg)). 따라서, SIRPa의 효능제는 대식구의 M2 표현형 분극화를 선?고/하거나 전-염증성 M1-형 대식구 기능을 억제하고 특히 면역억제 치료요법을 위한 치료제에서 사용될 수 있다.
구현예에서, SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 SIRPa에 대한 CD47, 특히 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 억제한다.
본 발명의 다른 국면에서, 본 발명자는 또한 SIRPg-CD47 상호작용의 길항제, 즉, 명칭 LSB2.20(Biolegend로부터의 참고 번호 336606) 하에 공지된 항체이고, SIRPg에 특이적으로 결합하지만 SIRPa에는 결합하지 않아 SIRPg/CD47 상호작용에서 길항제 특성을 갖는 것으로 확인된 항체를 대안적으로 선택하였다. 다시 말해서, LSB2.20은 SIRPa와 교차-반응하지 않는 것으로 입증되어 있다. 이러한 항체 또는 항원-결합 단편은 SIRPg 및 SIRPa 둘 다를 인식하는 교차-반응하는 항체보다 T 세포 증식의 억제에 있어 보다 강력한 효과를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 억제하고/하거나 T-세포의 증식을 억제하고 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않고/않거나 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 억제하지 않는 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체, 특히 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 억제하고, T-세포, 특히 CD4+ T 세포의 증식을 억제하며, SIRPa에 특이적으로 결합하지 않고 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 억제하지 않는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체를 포함한다. T 세포의 증식의 억제는 이러한 항-SIRPg 항체가 항-CD47 항체 대신에 사용되는 경우 보다 중요할 수 있다. 본 발명의 특수한 구현예에서, 이러한 항체의 사용은 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 감소시키거나 언게하며, 특히 T 세포의 증식의 감소 또는 억제는 20% 초과이고, 보다 바람직하게는 50% 초과이며, 가잔 바람직하게는 70% 초과이다.
특수한 구현예에서, 본 발명은 따라서, SIRPa에 특이적으로 결합하지 않는, 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이다.
특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 모사체는 SIRPg에 대한 KD이 약 10-8 이하이고 SIRPa에 대한 KD 값이 10-8 보다 우수하다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 다양한 적합한 경로, 예컨대, 정맥내(IV), 피하(SC), 또는 근육내(IM)로 대상체에게 투여될 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 단독으로 또는 다른 치료제, 예컨대, 제2의 사람 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 투여될 수 있다. 다른 예에서, 항체는 다른 제제, 예를 들면, 면역억제제, 적혈구생성-자극제(ESA)와 함께, 치료학적 세포 조성물 등과 조합하여 투여된다.
구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 이의 용도를 위한 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체에 관한 것이며, 여기서 항-SIRPg 항체 또는 항원-결합 단편은 제2의 치료제와 조합된다.
제2의 제제의 투여는 항-SIRPg 항체의 투여와 동시에 이루어지거나 동시에 이루어지지 않을 수 있다. 제2 제제의 특성에 따라서, 동시-투여는 또한, "콤보(combo)"로 또한 알려진 조합 약물의 형태로 제조될 수 있다. 콤보는 단일 용량형으로 조합된 2개 이상의 약제학적 성분을 포함하는 고정-용량 조합물이며, 이는 고정된 용량으로 제작되어 분포된다. 그러나 이러한 용량 요법 및/또는 투여 경로는 또한 상이할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 이러한 제2 치료제는 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스(probiotics)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 이러한 제2의 치료제는 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 스테롤, 항-TNF 제제, 항-IL-23 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 면역억제제이다.
본 발명은 또한 특히 T 세포의 활성화 및/또는 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 의약으로서 동시, 별개 또는 연속 사용을 위해, 다음을 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
- 상기 정의한 바와 같은 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 및
- 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제.
항체는 약 1 ng/kg의 체중 내지 약 30 mg/kg이 체중 이상의 유효 용량으로 제공될 수 있다. 구체적인 구현예에서, 투여량은 1 μg/kg 내지 약 20 mg/kg, 임의로 10 μg/kg 내지 10 mg/kg 또는 100 μg/kg 내지 5 mg/kg의 범위일 수 있다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 목적한 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 용어 "유효 용량"은 질환으로 이미 고생하는 환자에서 질환 또는 이의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키는 양을 포함함을 의미한다. 이러한 사용에 효과적인 양 또는 용량은 치료되는 상태, 전달된 항체 작제물, 치료학적 내용 및 대상, 질환의 중증도, 선행 치료요법, 환자의 임상 병력 및 치료제에 대한 반응, 투여 경로, 크기(체중, 체표면 또는 기관 크기) 및/또는 환자의 상태(연령 및 일반적인 건강), 및 환자 자체의 면역계의 일반적인 상태에 의존할 것이다. 적절한 용량을 조절함으로써 이를 환자에게 1회 또는 일련의 투여에 걸쳐, 및 최적의 치료 효과를 수득하기 위하여 투여할 수 있다.
이러한 목적을 위한 투여는 필요에 따라, 예컨대, 매일, 주말에 2회, 매주, 1개월에 2회, 또는 재발하는 동안 필요할 때 반복할 수 있다.
일 국면에서, 본 발명은 다음의 단계 중 적어도 하나를 포함하거나 이로 이루어진, 본 발명의 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체를 선택하는 방법에 관한 것이다:
a. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPg에 결합하는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서);
b. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPg에 대한 CD47의 결합을 감소시키는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서);
c. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPa에 결합하는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서);
d. 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체의 SIRPa에 대한 CD47의 결합을 감소시키거나 증가시키는 능력을 시험하는 단계(예컨대, 실시예에서 기술하는 방법에 따라서); 및
임의로 다음의 단계를 포함한다:
- 특히 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 억제하고, 보다 특히 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 감소시키는 항체, 이러한 항체의 항원-결합 단편 또는 모사체를 선택하는 단계.
본 발명의 특수한 구현예에서, 항체는 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 유의적으로 증가시킨다.
일 국면에서, 본 발명은 또한 진단 시험, 특히 개별화된 의약, 보다 특히 동반 진단 시험에서 사용하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하는, 진단, 특히 개별화된 의약, 보다 특히 동반 진단 시험의 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 진단 시험용 의약의 제조시, 특히 개별화된 의약에서, 보다 특히 동반 진단 시험에서 상기 정의한 바와 같은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
국면에서, 본 발명은 또한 대상체의 생물학적 샘플에서 SIRPg의 발현 및/또는 발현 수준의 측정을 위한 수단으로서, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께, 본 발명의 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하여, 상기 대상체의 생물학적 샘플로부터 대상체에서 SIRPg 양성 세포를 측정하기 위한 시험관내(in vitro) 또는 생체외(ex vivo) 방법에 관한 것이다:
i) 본 발명의 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 상기 대상체의 생물학적 샘플에서, SIRPg의 발현 및/또는 발현의 수준을 시험관내에서 측정하는 단계.
본 발명은 또한 SIRPg가 대상체내에서 치료에 대한 반응의 예측인 생물마커로서 사용되는 방법에서, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 함께, 본 발명의 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하여, 특히 본 발명의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 특히 사람 SIRPa와 교차 반응하지 않는 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용한 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 시험관내 방법에 관한 것이다:
- 특히 본 발명의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 대상체의 샘플에서 SIRPg의 발현 수준을 측정하는 단계, 및
- SIRPg의 발현 수준을 반응하지 않은 대상체 집단내 SIRPg의 발현 수준의 대표적인 값에 대해 SIRPg의 발현 수준을 비교하는 단계,
여기서 대상체의 샘플 속에서 SIRPg의 보다 높은 발현 수준은 치료에 반응할 대상체에 대한 지표이다.
본 발명은 또한 T 세포 증식이 사람 대상체에서 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 대상체에게 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 투여함으로써 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제함을 포함하고, 여기서 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전, 특히, 이식체-대-숙주 질환.
본 발명의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의 투여는 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 20% 이상 감소시키거나 억제한다.
방법의 특수한 구현예에서, T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염.
방법의 특수한 구현예에서, T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 이식체 기능부전, 특히 이식체-대-숙주 질환이다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 특이적으로 결합한다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 감소시킨다.
본 발명의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 서열 번호: 2, 서열 번호: 3 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 중쇄; 및 서열 번호: 6, 서열 번호: 8 및 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 경쇄, 특히 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 가지고; 보다 특히 항체는 Kwar23이다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않고, 특히 항체는 LSB2.20이다.
방법의 특수한 구현예에서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체는 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 증가시킨다.
본 발명은 또한 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 대상체에게 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 투여함으로써 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제시킴을 포함하고, 여기서 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 염증성 창자병, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염,
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전, 특히, 이식체-대-숙주 질환,
여기서 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체는 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제와 함께 투여되며, 상기 조합 투여는 동시, 별개 또는 연속적이다.
특수한 구현예에서, 면역억제제는 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 스테로이드, 항-TNF 제제, 항-IL-23 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
방법의 특수한 구현예에서, 방법은 대상체에서 치료에 대한 반응의 시험관내 또는 생체외 예측을 포함하며, 상기 예측은 치료를 제공받거나 치료를 제공받을 대상체로부터의 샘플 속에서 SIRPg의 발현 수준을 측정함을 포함하고, 상기 발현은 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체로 측정되며, 상기 예측은 비-반응 집단 내 SIRPg의 발현 수준을 대표하는 값에 대한 SIRPg의 발현 수준의 비교를 더 포함하며, 여기서 대상체의 샘플 속에서 SIRPg의 보다 높은 발현 수준은 치료에 반응할 대상체에 대한 지표이다.
다음의 도면 및 실시예는 완전한 개시내용 및 본 발명의 제조 및 사용 방법에 대한 기술을 당해 분야의 통상의 기술자에게 제공하기 위해 제공되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로 고려하는 것의 영역을 제한하거나 이들이 하기 실시예가 모두 또는 유일한 수행된 실험을 나타냄을 의도하지는 않는다. 본 발명이 이의 특수한 구현예를 참고로 기술되었지만, 당해 분야의 기술자는 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음이 이해하여야 한다. 또한, 많은 변형이 특수한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들, 본 발명의 목적, 취지 및 영역을 채책하기 위해 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 영역내에 있는 것으로 의도된다.
도면 범례(FIGURE LEGENDS)
도 1. 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 항체의 블리츠에 의한 친화성 검정. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서에 고정시키고 나타낸 항체를 10 ㎍/ml에서 가하였다. 값을 120초의 연합 기간(ka) 에 이은 120초의 해리 기간(kd)으로 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 2. SIRPg에서 항체의 ELISA 검정에 의한 결합 검정(사람 SIRPg-His 코팅 및 항-사람 카파 검출). SIRP29의 고정된 SIRPg-His(△), Kwar23(o), LSB2-20(●) 및 gG4 Ab 대조군(■)에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 당나귀 항-사람 항체로 수행하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다.
도 3. 항- SIRP 항체와 함께 예비-항온처리된 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 CD47의 블리츠에 의한 친화성 분석. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 10μg/ml에서 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml(포화 농도)에서 가하였다. 이후에, CD47Fc를 100μg/ml에서 가하고 친화성 값을 120초의 연합 기간(ka) 및 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 4. 수지 세포의 존재하에서 T 세포 (CD4 + 및 CD8 + 세포)의 동종이계 반응. 건강한 자원자로부터의 말초 혈액 단핵 세포로부터 단리된 사람 T 세포를 동종이계 수지 세포(DC)로 5T 세포 : 1 DC 비에서 5일 동안 자극시켰다. 항체를 배양 0일째에 가하였다. 증식은 배양 마지막 12시간 동안 H3-티미딘을 혼입시켜 측정하였다. αSIRPα(■)는 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항체(in house antibody), SIRPa에 대해 특이적인 항-SIRPa-항체에 상응하며, 이는 SIRPg에 결합하지 않는다. SE7C2(●)는 또한 SIRPa에 특이적으로 결합하는 항체에 상응한다. αCD47 #1(▲) 및 #2(▼)는 CD47에 결합하는 항체에 상응한다. αSIRPγ(◇)는LSB2.20에 상응한다. Kwar23(□)은 SIRPg 및 SIRPa에 결합하여, SIIRPg와 CD47사이의 상호작용을 파괴하는 항체에 상응한다. SIRP29(◇)는 SIRPa 및 SIRPg에 결합하지만 SIRPg와 CD47 사이의 상호작용을 파괴하지 않는(다시 말해서, CD47은 항체 SIRP29의 존재하에서 SIRPg에 결합할 수 있다) 항체에 상응한다.
도 5. 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항체의 비아코어에 의한 친화성 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 CM5 칩 위에 5μg/ml(500RU)에서 고정시키고 나타낸 항체를 상이한 농도에서 가하였다. 값은 3분의 연합 기간(ka)에 이은 10분의 해리 기간(kd) 후 측정하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 6. 블리츠에 의한 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항-SIRPg 항체 LSB2.20의 결합 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml에서 가하였다. 값은 120초의 연합 기간(ka)에 이은 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다. 항-SIRPa는 SIRPa에 결합하지만 SIRPg에 결합하지 않는 것으로 공지된 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항-SIRPa 항체에 상응한다.
도 7. 사람 단핵구에서 항체의 결합 분석(SIRPa 변이체 1에 대한 동형접합체(v1/v1)). SIRP29(△) 및 Kwar23(●)의 사람 단핵구 v1/v1(사람 Fc 수용체 결합 억제제 항체로 미리 염색됨)에서 사이노플루오로메트리(cytofluorometry)에 의한 분석. 발견은 CantoII 세포계산기에서 PE 표지된 마우스 항-사람 Fc mAb에서 수행하였고, 값은 염색된 단핵구의 퍼센트에 상응한다. ED50은 당해 검정에서 신호의 50%에 이르는 나타낸 항체의 농도이다.
도 8. SIRPa에서 항체와 CD47이 경쟁. 바이오티닐화된 CD47-Fc의 고정 농도(6μg/ml)로 항온처리된 상이한 농도에서 SIRP29(△) 및 Kwar23(○)의 고정된 SIRPa-His에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 스트렙타비딘 퍼옥시다제를 사용하여 수행함으로써 CD47 분자를 검출하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다. 제2 실험의 결과는 IC50 값으로 제공된다. IC50은 당해 검정에서 신호의 50%를 억제하는 나타낸 항체의 농도이다.
도 9. 항-SIRPγ 항체(LSB2.20) 또는 항-SIRPα항체(하우스내 항체)로 처리한 GvHD 마우스대 처리하지 않는 GvHD 마우스 모델의 생존율. 생존율 퍼센트를 대조군(○)과 처리된 마우스 사이에서 비교하였다. 치료된 마우스는 4.45 mg/Kg의 항-SIRPα 항체(x) 또는 5mg/kg의 항-SIRPγ 항체(■)의 복강내 주사를 21일째까지 주당 3회 제공받았다.
도 10. 사람화된 GvHD 마우스 모델에서 사람 혈액 백혈구의 표현형. A: 사람 백혈구 확장. 퍼센트는 항-hCD45 PeCy7 클론 H130-cat557748(희석 1/20) 및 항-mCD45 PerCpCy5.5 클론 30F11-cat550994(희석 1/50)을 각각 사용하여 총 백혈구(사람 CD45+ 세포 및 마우스 CD45+ 세포) 내에서 측정하였다. B: 사람 T-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD3 FITC 클론 UCHT1-cat555332(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다. C: NK-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD56 Alexa 647 클론 B159-cat557711(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다.
도 1. 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 항체의 블리츠에 의한 친화성 검정. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서에 고정시키고 나타낸 항체를 10 ㎍/ml에서 가하였다. 값을 120초의 연합 기간(ka) 에 이은 120초의 해리 기간(kd)으로 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 2. SIRPg에서 항체의 ELISA 검정에 의한 결합 검정(사람 SIRPg-His 코팅 및 항-사람 카파 검출). SIRP29의 고정된 SIRPg-His(△), Kwar23(o), LSB2-20(●) 및 gG4 Ab 대조군(■)에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 당나귀 항-사람 항체로 수행하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다.
도 3. 항- SIRP 항체와 함께 예비-항온처리된 사람 SIRPg 재조합 단백질에서 CD47의 블리츠에 의한 친화성 분석. SIRPg-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 10μg/ml에서 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml(포화 농도)에서 가하였다. 이후에, CD47Fc를 100μg/ml에서 가하고 친화성 값을 120초의 연합 기간(ka) 및 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 4. 수지 세포의 존재하에서 T 세포 (CD4 + 및 CD8 + 세포)의 동종이계 반응. 건강한 자원자로부터의 말초 혈액 단핵 세포로부터 단리된 사람 T 세포를 동종이계 수지 세포(DC)로 5T 세포 : 1 DC 비에서 5일 동안 자극시켰다. 항체를 배양 0일째에 가하였다. 증식은 배양 마지막 12시간 동안 H3-티미딘을 혼입시켜 측정하였다. αSIRPα(■)는 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항체(in house antibody), SIRPa에 대해 특이적인 항-SIRPa-항체에 상응하며, 이는 SIRPg에 결합하지 않는다. SE7C2(●)는 또한 SIRPa에 특이적으로 결합하는 항체에 상응한다. αCD47 #1(▲) 및 #2(▼)는 CD47에 결합하는 항체에 상응한다. αSIRPγ(◇)는LSB2.20에 상응한다. Kwar23(□)은 SIRPg 및 SIRPa에 결합하여, SIIRPg와 CD47사이의 상호작용을 파괴하는 항체에 상응한다. SIRP29(◇)는 SIRPa 및 SIRPg에 결합하지만 SIRPg와 CD47 사이의 상호작용을 파괴하지 않는(다시 말해서, CD47은 항체 SIRP29의 존재하에서 SIRPg에 결합할 수 있다) 항체에 상응한다.
도 5. 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항체의 비아코어에 의한 친화성 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 CM5 칩 위에 5μg/ml(500RU)에서 고정시키고 나타낸 항체를 상이한 농도에서 가하였다. 값은 3분의 연합 기간(ka)에 이은 10분의 해리 기간(kd) 후 측정하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
도 6. 블리츠에 의한 사람 SIRPa 재조합 단백질에서 항-SIRPg 항체 LSB2.20의 결합 분석. SIRPa-His 재조합 단백질을 NINTA 바이오센서 위에 고정시키고 나타낸 항체를 20μg/ml에서 가하였다. 값은 120초의 연합 기간(ka)에 이은 120초의 해리 기간(kd) 후 유추하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다. 항-SIRPa는 SIRPa에 결합하지만 SIRPg에 결합하지 않는 것으로 공지된 국제 특허원 제PCT/EP2017/059071호에 기술된 하우스내 항-SIRPa 항체에 상응한다.
도 7. 사람 단핵구에서 항체의 결합 분석(SIRPa 변이체 1에 대한 동형접합체(v1/v1)). SIRP29(△) 및 Kwar23(●)의 사람 단핵구 v1/v1(사람 Fc 수용체 결합 억제제 항체로 미리 염색됨)에서 사이노플루오로메트리(cytofluorometry)에 의한 분석. 발견은 CantoII 세포계산기에서 PE 표지된 마우스 항-사람 Fc mAb에서 수행하였고, 값은 염색된 단핵구의 퍼센트에 상응한다. ED50은 당해 검정에서 신호의 50%에 이르는 나타낸 항체의 농도이다.
도 8. SIRPa에서 항체와 CD47이 경쟁. 바이오티닐화된 CD47-Fc의 고정 농도(6μg/ml)로 항온처리된 상이한 농도에서 SIRP29(△) 및 Kwar23(○)의 고정된 SIRPa-His에서 ELISA에 의한 평가. 발견은 스트렙타비딘 퍼옥시다제를 사용하여 수행함으로써 CD47 분자를 검출하고 TMB 기질을 사용하여 450nm에서 비색계로 나타내었다. 제2 실험의 결과는 IC50 값으로 제공된다. IC50은 당해 검정에서 신호의 50%를 억제하는 나타낸 항체의 농도이다.
도 9. 항-SIRPγ 항체(LSB2.20) 또는 항-SIRPα항체(하우스내 항체)로 처리한 GvHD 마우스대 처리하지 않는 GvHD 마우스 모델의 생존율. 생존율 퍼센트를 대조군(○)과 처리된 마우스 사이에서 비교하였다. 치료된 마우스는 4.45 mg/Kg의 항-SIRPα 항체(x) 또는 5mg/kg의 항-SIRPγ 항체(■)의 복강내 주사를 21일째까지 주당 3회 제공받았다.
도 10. 사람화된 GvHD 마우스 모델에서 사람 혈액 백혈구의 표현형. A: 사람 백혈구 확장. 퍼센트는 항-hCD45 PeCy7 클론 H130-cat557748(희석 1/20) 및 항-mCD45 PerCpCy5.5 클론 30F11-cat550994(희석 1/50)을 각각 사용하여 총 백혈구(사람 CD45+ 세포 및 마우스 CD45+ 세포) 내에서 측정하였다. B: 사람 T-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD3 FITC 클론 UCHT1-cat555332(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다. C: NK-세포 확장. 퍼센트는 항-hCD56 Alexa 647 클론 B159-cat557711(희석 1/10)을 사용하여 측정하였다.
실시예
실시예
1.
블리츠
방법에 의한
SIRPg에
대한 항체의 친화성 검정
방법: 당해 방법은 블리츠(Fort
Bio; 미국; 참고 번호 C22-2 No 61010-1)를 사용하여 수행하였다. 재조합 hSIRPg-His(Sino Biologicals, 중국 베이징 소재; 참고 번호 11828-H08H)를 10 μg/ml에서 히스티딘 테일에 의해 Ni-NTA 바이오센서(Fort
Bio; 미국; 참고 번호 18-0029)내로 30초 동안 고정시켰다. 이후에, 항체를 120초 동안 20μg/mL에서 연합시켰다. 항체의 해리는 역학 완충액 속에서 120초 동안 이루었다. 데이타의 분석은 Blitz pro 1.2 소프트웨어를 사용하여 수행하였으며, 이는 연합 상수(ka) 및 해리 상수(kd)를 계산하고 친화성 상수 KD(ka/kd)를 측정하였다.
결과: 도 1에 나타낸 바와 같이, 선행 분야에서 항-SIRPa 항체인 것으로 공지된 항체 Kwar23 및 SIRP29는 또한 SIRPg에 대해 놀라운 친화성을 갖는다. LSB2.20은 SIRPg에 대해 강력한 친화성을 갖는다.
실시예
2.
SIRPg에서
항체의 ELISA 결합
방법: 활성 ELISA 검정을 위해, hSIRPg-His(Sino Biologicals, 중국 베이징 소재; 참고번호 11828-H08H)를 플라스틱 위에 1μg/ml에서 카보네이트 완충액(pH 9.2) 속에서 고정시키고 정제된 항체를 가하여 결합을 측정하였다. 항온처리 및 세척 후, 퍼옥시다제-표지된 당나귀 항-사람 IgG(Jackson Immunoresearch; 미국; 참고번호 709-035-149)를 가하고 통상의 방법으로 나타내었다.
결과: 도 2에 나타낸 바와 같이, 항체 SIRP29 및 Kwar23은 SIRPg에 대해 유의적인 결합을 나타낸다. 항체 LSB2.20은 SIRPg에 대해 매우 유의적인 결합을 나타낸다.
실시예 3. SIRPg: SIRPg + 항체 + CD47에 대해 CD47과의 블리츠 방법 경쟁
방법: 당해 방법은 블리츠(Fort
Bio; 미국; 참고번호 C22-2 No 61010-1)를 사용하여 수행하였다. 제1 단계에서, hSIRPg-His(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11828-H08H)를 10 μg/ml에서 히스티딘 테일에 의해 Ni-NTA 바이오센서(Fort
Bio; 미국; 참고번호 18-0029)내로 30초 동안 고정시켰다. 제2 단계에서, 항체를 20μg/mL(포화 농도)에서 120초 동안 가하였다. 이후에, 사람 CD47Fc((Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 12283-H02H)를 100 μg/mL에서, 항체와 경쟁시키면서 120초 동안 연합시켰다. CD47Fc의 해리는 역학적 완충액 속에서 120초 동안 이루었다. 분석 데이타는 Blitz pro 1.2 소프트웨어로 이루었고, 이는 연합 상수(ka) 및 해리 상수(kd)를 계산하고 친화성 상수 KD(ka/kd)를 측정하였다.
결과: 도 3에 나타낸 바와 같이, Kwar23은 SIRP29와는 대조적으로, SIRPg에 대한 CD47의 결합을 유의적으로 감소시켰다. 항체 둘 다는 동일한 표적(SIRPa 및 SIRPg)을 인식하였으며, SIRP29는 그럼에도 불구하고 CD47과 SIRPg의 상호작용에 영향을 갖지 않는데, 즉, 이는 CD47에 대한 SIRPg의 결합을 파괴하지 않는다.
실시예 4. 사람 CD3+ T 세포 증식
방법: hPBMC를 건강한 자원자의 연막(buffy coat)으로부터 단리하였다. CD4 또는 CD8 T 세포를 AutoMACS(Miltenyi)를 사용하여 양성 선택으로 선택하고 96-환저 웰 플레이트에 플레이트하였다(50 000 세포/웰). 증식 신호는 항-CD3/항-CD28 코팅된 마이크로비드(LifeTechnologies)에 1개의 T 세포에 대해 1개의 비드로 3일 동안, 또는 1 mDC에 대해 5개의 T 세포에서 실험실내 생성된 동종이계의 성숙한 수지 세포로 5일 동안 제공하였다. SIRPa/CD47 및/또는 SIRPg/CD47 경로를 표적화하는 항체는 포화 농도(10 μg/mL)에서 증식 시험 개시로부터 가하였다. 증식은 배양 마지막 12시간 동안 H3-티미딘을 혼입함으로써 측정하였다.
결과: 도 4에 나타낸 바와 같이, 항-CD47 항체는 사람 T-세포 증식(T-세포 증식의 대략 50% 억제)를 현저히 감소시킨다. SIRPa에 결합하지만 SIRPg에는 결합하지 않는 제PCT/EP2017/059071호에 개시된 하우스내 클론 항체뿐만 아니라 시판되는 항체 SE7C2는 T 세포의 증식에 어떠한 효과도 가지지 않는다. SIRPa-CD47 및 SIRPg-CD47 상호작용 둘다를 차단하는 Kwar23은 T 세포 증식을 억제한다. SIRPa 및 SIRPg 둘 다에 결합하지만 SIRPg와 CD47 사이의 상호작용을 파괴하지 않는 SIRP29 항체는 T 세포의 증식에서 어떠한 유의적인 효과도 가지지 않는다.
특이적인 항-SIRPg 항체 LSB2.20은 가장 강력한 효능, 즉, 약 75%이 억제로 T 세포 증식을 억제한다. 따라서, 항-SIRPg 항체는 항-CD47 항체 또는 SIRPa 만을 표적화하는 항체보다 T-세포의 증식을 억제하는데 보다 강력하다. SIRPa 및 SIRPg 둘 다를 표적화하고, CD47과 SIRPg 사이의 상호작용을 파괴하는 항체는, Kwar23과 같이, 또한 T-세포의 증식을 억제하지만 특정의 항-SIRPg 항체(즉, SIRPa에 결합하지 않는 항체)보다는 더 적은 정도로 억제한다. SIRPg의 T 세포내로의 세포내 실호전달의 결여로 인하여(참고: Piccio et al, Blood 2005), T 세포의 증식 및/또는 활성화는 CD47에 대한 SIRPg의 결합의 억제 및 T 세포에서 CD47 의존성 경로의 억제에 대해 특이적인 것으로 여겨진다. 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 항체의 사용은 CD4+ T 세포의 활성화 및/또는 증식을 향상시키지 않는다.
실시예 5. SIRPa에 대한 항체의 바이오센서 친화성 측정
방법: 재조합 hSIRPa(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11612-H08H)를 CM5 센서 칩(GeHealthcare; 프랑스) 내로 5μg/ml(500RU)에서 고정시키고 항체를 상이한 농도에서 40μl/min의 유동 속도로 적용하였다. 분석은 BIAcore 3000(Biacore, GeHealthcare)를 사용하여 수행하였다. 값은 3분의 연합 기간(ka) 에 이은 10분의 해리 기간(kd) 후 측정하여 친화성 상수(KD)를 결정하였다.
결과: 도 5에 나타낸 바와 같이, Kwar23 및 SIRP29는 SIRPa에 대해 강력한 친화성(KD)를 가지며, 이는 시판되는 항체 SE7C2 보다 더 우수하다.
실시예 6. 블리츠 방법에 의한 SIRPa에 대한 항체의 친화성 분석
방법: 당해 방법은 블리츠(Fort
Bio; 미국; 참고번호 C22-2 No 61010-1)를 사용하여 수행하였다. hSIRPa-His 재조합 단백질(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11612-H08H)를 10 μg/ml에서 히스티딘 테일에 의해 Ni-NTA 바이오센서(Fort
Bio; 미국; 참고번호 18-0029) 내로 30초 동안 고정시켰다. 이후에, 항-SIRPa 항체(하우스내 특이적인 항체 - SIRPa 결합 분석을 위한 양성 대조군으로 사용됨) 및 항-SIRPg 항체 LSB2.20를 20μg/mL에서 120초 동안 연합시켰다. 항체의 해리는 역학 완충액 속에서 120초 동안 이루었다. 데이타의 분석은 Blitz pro 1.2 소프트웨어로 이루었으며, 이는 연합 상수(ka) 및 해리 상수(kd)를 계산하고 친화성 상수 KD(ka/kd)를 결정하였다.
결과(도 5에 나열됨). 사람 LSB2.20은 양성 대조군 항-SIRPa 항체와 비교하여 사람 SIRPa 재조합 단백질에 결합하지 않는다. 따라서, 실시예 1의 실험의 결과과 관련하여, SIRPg에 대한 LSB2.20의 친화성이 SIRPg에 대한 Kwar23 및 SIRP29 항체의 친화성보다 더 약한 것으로 여겨지지만, LSB2.20은 SIRPg, 특히 사람 SIRPg에 특이적으로 결합한다. 이러한 실시예 및 실시예 1에 나타낸 결과의 조합은 LSB2.20이 SIRPg에 대해 특이적인 항체이며 SIRPa를 인식하지 않음을 입증한다.
실시예 7. 사이토플루오로메트리에 의한 사람 단핵구에서 SIRPa 결합 검정
방법: 사람 단핵구에서 항체의 결합을 측정하기 위하여, 사람 Fc 수용체 결합 억제제(BD pharmingen; 미국; 참고번호 564220)를 우선 30분 동안 실온에거 사하여 사람 단핵구에서 사람 Fc 수용체를 차단하여 배경을 감소시켰다. 이후에, 항체를 30분 동안 4℃에서 항온처리하고, 세척한 후 30분 동안 4℃에서 PE-표지된 항-사람 IgG Fc(Biolegend; 미국; 참고번호 409303)로 염색하였다. 샘플을 BD LSRII 또는 Canto II 사이토플루오로미터로 분석하였다.
결과: 도 7에 나타낸 바와 같이, 결과는 사람 단핵구에서 항체 Kwar23 및 SIRP29의 강력한 결합을 나타낸다.
실시예 8. 길항제 ELISA 검정에 의한 CD47과 항체 사이의 경쟁적 분석
방법: 경쟁적 ELISA 검정을 위해, 재조합 hSIRPa(Sino Biologicals, 중국 베이징; 참고번호 11612-H08H)를 플라스틱 위에 0.5μg/ml에서 카보네이트 완충액(pH9.2) 속에서 고정시켰다. 정제된 항체(상이한 농도)를 6μg/ml의 최종(고정 농도)의 바이오티닐화된 사람 CD47Fc(AcroBiosystems interchim; 프랑스; 참고번호: #CD7-H82F6)와 혼합하여 경쟁적 결합을 2 시간 동안 37℃에서 측정하였다. 항온처리 및 세척 후, 퍼옥시다제-표지된 스트렙타비딘(Vector laboratoring; 미국; 참고번호 SA-5004)을 가하여 바이오틴-CD47Fc 결합을 검출하고 통상의 방법으로 나타내었다.
결과: 도 8에 나타낸 바와 같이, 항체 Kwar23 및 SIRP29는 SIRPa-CD47 상호작용에 있어서 길항 활성을 갖는다.
실시예 9. 사람화된 이식체-대-숙주 질환(GvHD) 마우스 모델에서 항-SIRP 항체의 효과(도 10 및 도 11).
방법: 마우스 모델은 전반적인 염증 질환을 모사한다. 18마리의 수컷 및 암컷 NSG-SGM3 마우스(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)1Eav/MloySzJ)((JACKSON Laboratory에서 시판됨)을 본 실험에서 치료하였다. 이러한 마우스는 각각 사람 사이토메갈로바이러스 프로모터/인핸서 서열에 의해 구동된, 3개의 동시주사된 전이유전자, 사람 인터루킨-3 (IL-3), 사람 과립구/대식구-자극 인자(GM-CSF), 및 사람 스틸 인자(Steel factor)(SF) 유전자를 함유한다. 이러한 마우스를 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ 마우스(스톡 번호 005557) 배경에 유지시킨다. 이러한 마우스는 2-4 ng/ml의 혈청 수준의 사람 IL-3, GM-CSF, 및 SF를 구성적으로 생산한다. Il2rg-/- 특이적인 NOD.SCID 배경은 사람 및 쥐 조혈 세포 확장을 뒷받침하며, 사람 적혈구생성을 억제하고, 사람 골수발생을 향상시키고, 골수 또는 간 세포의 이식 후 마우스에서 사람 B-림프구형성을 감소시킨다. 마우스는 21 내지 24주령이다.
마우스를 조사(감마 선: 6 수준에서 3분 동안 1,5 Gy)하고 복강내 주입한다. 이후에 마우스를 롬푼(Rompun)/케탈라(Ketalar)로 마취시킨 후 24시간 동안 조사한 후 건강한 공여체로부터의 사람 PBMC(45.106 hBPMC/마우스)를 주사한다. 이후에, 동물을 혐기 조건 속에서 유지시키고 주당 3회 중량 발달 및 임상 평가를 위해 모니터링하였다. 대조군 그룹(n=6)은 hPBMC의 주사 후 치료하지 않고 두었다. 제1 치료 그룹(n=6)에게 0 내지 21일 동안 및 주당 3회 5 mg/Kg의 LSB2.20 mAb(Biolegend, 항-SIRPg 항체)를 복강내 주사로 제공하였다. 제2 치료 그룹(n=6)에게는 0 내지 21일 동안 및 주당 3회 4.5 mg/Kg의 항-SIRPa mAb(제PCT/EP2017/059071호에 개시된 하우스내 클론)를 복강내 주사로 제공하였다. GvHD 진단은 20% 체중 손실시 마우스에 대해 제공하였다. 동물은 20% 이상의 체중 손실을 가진 것으로 밝혀졌고 0일째로부터 100일 후 생존하는 동물은 희생시켰다.
결과: 도 9에 나타낸 바와 같이, SIRPg에 대해 지시된 항체로 치료한 마우스는 대조군 마우스 및 항-SIRPa 항체로 치료한 마우스보다 더 오래 생존하였다. 21일째에, 항-SIRPg 항체로 치료한 마우스의 60% 이상이 생존한 반면, 대조군 마우스의 20% 미만이 생존하였다. 치료 중단 후(21일째에), 항-SIRPg 항체를 이미 제공받은 마우스는 GvHD를 발달시키기 시작하였다. 따라서, 항-SIRPg 항체는 치료 동안 중증 및 급성 GvHD로부터 마우스를 보호한다. 이러한 결과는 항-SIRPg 항체 또는 항-SIRPg 및 항-SIRPa 항체의 면역억제 효과를 입증한다. 도 10 패널 A에 나타낸 바와 같이, LSB2.20 항체로 치료한 마우스에서 총 사람 백혈구 확장은 치료 동안에 크게 감소한다. 21일째 치료의 종결 후, 백혈구의 확장이 재구성된다. 이는 SIRPg를 표적화하는 항체가 사람 백혈구 재구성을 차단하거나 방지하지 않고 치료시 생존을 연장시킴을 명확하게 나타낸다. 이는 항-SIRPg 치료가 사람 T 림프구 또는 NK 세포를 통해 사람 백혈구를 고갈시키지 않음을 입증한다(도 10, 패널 B 및 C). 이는 사람 T 림프구 활성화 및 기능(T 세포 증식을 억제함으로써 나타남)을 제어하는 길항 활성을 통한 항-SIRPg 항체의 생체내 효능을 입증한다. 이는 치료요법 10일 후 대조군 그룹에서 사람 T 세포의 과-축적에 의해 입증된다. 더욱이, SIRPa 및 SIRPg가 일반적인 표적 CD47을 공유하는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 항-SIRPg 항체는 항-SIRPa 항체보다 상이한 효과를 가지므로 둘 다는 상이한 기능을 가진다.
SEQUENCE LISTING
<110> OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
<120> NEW USES OF ANTI-SIRPg ANTIBODIES
<130> IP20193703FR
<150> EP 17305184.8
<151> 2017-02-17
<160> 8
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KWAR23 variable heavy chain
<400> 1
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR1 of KWAR23 variable heavy chain
<400> 2
Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR2 of KWAR23 variable heavy chain
<400> 3
Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr
1 5
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR3 of KWAR23 variable heavy chain
<400> 4
Ala Arg Trp Gly Ala Tyr
1 5
<210> 5
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KWAR23 variable light chain
<400> 5
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
35 40 45
Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro
85 90 95
Arg Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR1 of KWAR23 variable light chain
<400> 6
Ser Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR3 of KWAR23 variable light chain
<400> 7
His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 8
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR2 of KWAR23 variable light chain
<400> 8
Ser Thr Ser
1
Claims (14)
- T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애, 특히 사람 질환 또는 사람 장애에서의 사용을 위한 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체로서,
상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체는 사람 SIRPg에 대한 사람 CD47의 결합을 억제하고,
상기 T 세포 증식이 유해한 효과를 갖는 질환 또는 장애가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선,
- 만성 염증성 질환, 특히 크론병(Crohn disesse) 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 창자병(chronic bowel disease),
- 만성 신경염증성 질환, 특히 다발 경화증, 뇌척수염,
- 면역-대사 질환, 특히 제II형 당뇨병,
- 전신 염증에 의해 유발된 심혈관 질환, 특히 죽상경화증, 및
- 이식체 기능부전(transplant dysfunction), 특히, 이식체-대-숙주 질환. - 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 음성 대조군과 비교하여 T 세포의 증식을 감소시키거나 억제하고, 특히 T 세포의 증식의 감소 또는 억제가 20%를 초과하는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체:
- 자가-면역 질환, 특히 류마티스 관절염, 제1형 당뇨병, 루프스, 건선, 및
- 만성 염증성 질환, 특히 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 창자병. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환이 이식체 기능부전, 특히 이식체-대-숙주 질환인, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 특이적으로 결합하는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제5항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 감소시키는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 서열 번호: 2, 서열 번호: 3 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 중쇄를 포함하고; 및 서열 번호: 6, 서열 번호: 8 및 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 CDR을 포함하는 가변 경쇄를 포함하며, 특히 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 및 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄를 가지고; 보다 특히 항체가 Kwar23인, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 특이적으로 결합하지 않는, 특히 항체가 LSB2.20인, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 제8항에 있어서, 상기 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 항체 모사체가 사람 SIRPa에 대한 사람 CD47의 결합을 증가시키는, 사람 항-SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체.
- 의약으로서 동시, 별개 또는 연속 사용을 위한,
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 및
- 면역치료제, 면역억제제, 항생제 및 프로바이오틱스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 치료제를 포함하는 조합 생성물(combination product). - 제10항에 있어서, 상기 면역억제제가 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 라파마이신, 스테로이드, 항-TNF 제제, 항-IL-23 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이의 사용을 위한 조합 생성물.
- i) 대상체의 생물학적 샘플에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체, 특히 제8항 또는 제9항에서 정의한 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원 결합 항체 모사체를 사용하여 SIRPg의 발현 및/또는 발현의 수준을 시험관내(in vitro) 측정하는 단계를 포함하는, 상기 대상체의 생물학적 샘플로부터 대상체내 SIRPg 양성 세포를 측정하기 위한 시험관내 또는 생체외(ex vivo) 방법.
- SIRPg가 대상체에서 치료에 대한 반응의 예측인 생물마커로서 사용되는 시험관내 또는 생체외 방법에의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체의, 또는 제8항 또는 제9항에 정의한 바와 같은 항원 결합 항체 모사체의 용도.
- 하기를 포함하는, 특히 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 특히 제8항 또는 제9항에서 정의한 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 시험관내 방법:
- 특히 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항-사람 SIRPg 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 특히 제8항 또는 제9항에서 정의한 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 항체 모사체를 사용하여, 대상체, 특히 사람 대상체로부터 미리 수득된 샘플에서 SIRPg의 발현 수준을 측정하는 단계, 및
- SIRPg의 발현 수준을 반응하지 않은 대상체 집단내 SIRPg의 발현 수준의 대표적인 값에 대해 비교하는 단계,
여기서 대상체의 샘플 속에서 SIRPg의 보다 높은 발현 수준은 치료에 반응할 대상체에 대한 지표임.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17305184.8 | 2017-02-17 | ||
| EP17305184 | 2017-02-17 | ||
| PCT/EP2018/053831 WO2018149938A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-02-15 | New uses of anti-sirpg antibodies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190117670A true KR20190117670A (ko) | 2019-10-16 |
Family
ID=58185462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197027076A Ceased KR20190117670A (ko) | 2017-02-17 | 2018-02-15 | 항-SIRPg 항체의 새로운 용도 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20190382483A1 (ko) |
| EP (1) | EP3583128A1 (ko) |
| JP (2) | JP7179743B2 (ko) |
| KR (1) | KR20190117670A (ko) |
| CN (1) | CN110300764A (ko) |
| AU (1) | AU2018221774C1 (ko) |
| BR (1) | BR112019016356A2 (ko) |
| CA (1) | CA3051318A1 (ko) |
| IL (1) | IL268731B1 (ko) |
| MA (1) | MA47494A (ko) |
| WO (1) | WO2018149938A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11591390B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-02-28 | Celgene Corporation | SIRP-α binding proteins and methods of use thereof |
| AU2019349651B2 (en) | 2018-09-27 | 2023-12-07 | Celgene Corporation | SIRP alpha binding proteins and methods of use thereof |
| CN114206912B (zh) | 2019-06-07 | 2025-02-11 | Alx肿瘤生物技术公司 | 用于在血清学测定中减少结合cd47的药物的干扰的方法和试剂 |
| EP4065101A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | ALX Oncology Inc. | Combination therapies for treating cancer |
| GB2613464A (en) * | 2020-05-08 | 2023-06-07 | Electra Therapeutics Inc | Sirp alpha, sirp beta 1, and sirp gamma antibodies and uses thereof |
| KR20230018475A (ko) | 2020-06-01 | 2023-02-07 | 알렉소 온콜로지 인크. | 암 치료용 저메틸화제를 포함하는 병용 요법 |
| US20220196651A1 (en) | 2020-12-06 | 2022-06-23 | ALX Oncology Inc. | Multimers for reducing the interference of drugs that bind cd47 in serological assays |
| BR112023022774A2 (pt) | 2021-05-13 | 2024-01-02 | Alx Oncology Inc | Terapias de combinação para tratamento de câncer |
| IL312776A (en) * | 2021-11-10 | 2024-07-01 | Electra Therapeutics Inc | Sirp gamma antibodies and uses thereof |
| WO2023235754A1 (en) | 2022-06-01 | 2023-12-07 | ALX Oncology Inc. | Combination therapies for treating urothelial carcinoma |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19742706B4 (de) | 1997-09-26 | 2013-07-25 | Pieris Proteolab Ag | Lipocalinmuteine |
| GB0607943D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Biomarkers for chronic transplant dysfunction |
| ATE542830T1 (de) | 2006-12-04 | 2012-02-15 | Pasteur Institut | Als gerüst verwendeter ob-fold zur entwicklung neuer spezifischer bindemittel |
| KR20120107122A (ko) * | 2009-12-22 | 2012-09-28 | 노파르티스 아게 | 치료법에서 사용하기 위한 ４가 ｃｄ４７―항체 불변 영역 융합 단백질 |
| WO2015073587A2 (en) * | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Rubius Therapeutics, Inc. | Synthetic membrane-receiver complexes |
| AU2015229448B2 (en) * | 2014-03-11 | 2020-09-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Anti SIRP-alpha antibodies and Bi-specific Macrophage Enhancing antibodies |
| WO2016118226A1 (en) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Sikorsky Aircraft Corporation | Low noise rotor blade design |
| KR20170137200A (ko) * | 2015-04-21 | 2017-12-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Syk 억제제를 사용한 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료 |
| JP7064234B2 (ja) * | 2015-05-18 | 2022-05-10 | エービー イニチオ バイオセラピューティクス，インク． | Ｓｉｒｐポリペプチド組成物および使用の方法 |
| BR112018070823A2 (pt) * | 2016-04-14 | 2019-02-05 | Ose Immunotherapeutics | anticorpo sirpa anti-humano ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo ou mimético de anticorpo de ligação a antígeno, composição farmacêutica, produto de combinação, molécula de ácido nucleico isolada, vetor, célula hospedeira isolada, polipeptídeo, métodos para fabricar um anticorpo, in vitro ou ex vivo para determinar células positivas para sirpa, de diagnóstico e para prever a resposta de um sujeito, e, uso de um anticorpo anti-sirpa ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo ou um mimético de ligação a anticorpo e in vitro ou ex vivo de pelo menos um anticorpo sirpa anti-humano ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo ou mimético de anticorpo de ligação a antígeno. |
| JOP20190009A1 (ar) * | 2016-09-21 | 2019-01-27 | Alx Oncology Inc | أجسام مضادة ضد بروتين ألفا منظم للإشارات وطرق استخدامها |
-
2018
- 2018-02-15 IL IL268731A patent/IL268731B1/en unknown
- 2018-02-15 JP JP2019544888A patent/JP7179743B2/ja active Active
- 2018-02-15 WO PCT/EP2018/053831 patent/WO2018149938A1/en unknown
- 2018-02-15 CA CA3051318A patent/CA3051318A1/en active Pending
- 2018-02-15 EP EP18707306.9A patent/EP3583128A1/en active Pending
- 2018-02-15 KR KR1020197027076A patent/KR20190117670A/ko not_active Ceased
- 2018-02-15 BR BR112019016356A patent/BR112019016356A2/pt unknown
- 2018-02-15 MA MA047494A patent/MA47494A/fr unknown
- 2018-02-15 CN CN201880012199.6A patent/CN110300764A/zh active Pending
- 2018-02-15 US US16/485,697 patent/US20190382483A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-15 AU AU2018221774A patent/AU2018221774C1/en active Active
-
2022
- 2022-01-09 US US17/571,499 patent/US20220242951A1/en active Pending
- 2022-11-15 JP JP2022182731A patent/JP2023010810A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112019016356A2 (pt) | 2020-04-07 |
| US20220242951A1 (en) | 2022-08-04 |
| JP2020510643A (ja) | 2020-04-09 |
| JP2023010810A (ja) | 2023-01-20 |
| WO2018149938A1 (en) | 2018-08-23 |
| IL268731A (en) | 2019-10-31 |
| MA47494A (fr) | 2019-12-25 |
| AU2018221774A1 (en) | 2019-08-08 |
| AU2018221774C1 (en) | 2025-01-09 |
| CN110300764A (zh) | 2019-10-01 |
| JP7179743B2 (ja) | 2022-11-29 |
| IL268731B1 (en) | 2025-03-01 |
| CA3051318A1 (en) | 2018-08-23 |
| US20190382483A1 (en) | 2019-12-19 |
| EP3583128A1 (en) | 2019-12-25 |
| AU2018221774B2 (en) | 2024-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017248626B2 (en) | New anti-SIRPa antibodies and their therapeutic applications | |
| US20220242951A1 (en) | USES OF ANTI-SIRPg ANTIBODIES | |
| US12252546B2 (en) | Anti-SIRPa antibodies and their therapeutic applications | |
| EP2583980A1 (en) | Antibodies directed against the alpha chain of IL7 receptor - their use for the preparation of drug candidates | |
| CN112969714B (zh) | 抗cd40抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
| CN110267989B (zh) | 抗cd40抗体、其抗原结合片段及其医药用途 | |
| IL307336A (en) | Novel tnfr2 binding molecules | |
| US20230242640A1 (en) | ANTI-SIRPg Compounds | |
| WO2023094698A1 (en) | Specific antagonist anti-sirpg antibodies | |
| EA044391B1 (ru) | АНТИТЕЛА К SIRPa И ВАРИАНТЫ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20190917 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20210215 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20230531 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20231220 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20230531 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |