KR20190101367A - 신경 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 양태 및 구현예는 예를 들어 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경계 질병의 치료와 관련된다. 특히, 특정 구현예는 이러한 두 신경계 질병의 치료용 GIP/GLP-1 공동-작용제(co-agonist) 펩타이드와 관련된다. 또한 본 발명은 이러한 질병을 치료하는 방법과 함께 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드를 포함하는 약학 조성물 및 다른 주제를 포함한다.
Description
본 발명의 양태 및 구현예는 예를 들어 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경계 질병의 치료와 관련된다. 특히, 특정 구현예는 이러한 두 신경계 질병의 치료용 GIP/GLP-1 공동-작용제(co-agonist) 펩타이드와 관련된다. 또한 본 발명은 이러한 질병을 치료하는 방법과 함께 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드를 포함하는 약학 조성물 및 다른 주제를 포함한다.
알츠하이머병(AD)은 현재로서는 치료법이 없는 만성적인 신경퇴행성 질병이다. 현재 처방되는 약은 일시적으로 증상 중 일부를 완화할 뿐이다. 이 질환의 주요 특징은 방향감각 상실, 기억 상실, 뇌의 뉴런 및 시냅스의 손실, 뇌의 베타-아밀로이드 단백질의 축적 (아밀로이드 플라그), 및 과인산화된 타우(tau) 단백질의 세포 내 응집(tangles)이다 (LaFerla and Oddo, 2005; Blennow et al., 2006).
파킨슨병(PD)도 또한 현재로서는 증상을 지연시키는 약만 이용 가능한 만성적인 신경퇴행성 질병이다. 이 질환의 주요 특징은 떨림, 경직, 이동 능력의 상실, 기저뇌(흑질)의 뉴런 변성, 및 신경전달물질인 도파민 분비의 감소이다 (Shen, 2010).
제2형 당뇨병(T2DM)은 AD 및 PD의 위험인자로 인식되어 왔고 (Holscher, 2014), 이는 인슐린 시그널링의 손상이 AD의 발병을 개시 또는 촉진시키는 요인이 될 수 있음을 나타낸다. 역학 연구는 T2DM과 AD 또는 다른 신경퇴행성 질병의 발병 위험 사이의 뚜렷한 상관관계를 후에 밝혀내었다 (Luchsinger et al., 2004; Ristow, 2004; Ohara et al., 2011). 이 연구는 또한 AD 환자들의 뇌의 인슐린 시그널링이 둔감해진 것을 보여주었다. 최근의 연구들에 따르면 AD 환자들의 뇌에는 비활성화된 인산화된 인슐린 수용체 및 IRS-1 2차 전달자의 수준이 증가하였고, 이는 모두 인슐린 둔감화를 나타낸다 (Moloney et al., 2010; Bomfim et al., 2012; Talbot et al., 2012). PD에서도, 인슐린 시그널링이 또한 손상되었고 질환 진행과 연관되어 있는 것이 밝혀졌다 (Morris et al., 2011; Cereda et al., 2012).
글루카곤-유사 펩타이드(GLP-1)는 내인성의 30-아미노산 펩타이드 인크레틴 호르몬이다 (Baggio and Drucker, 2007). GLP-1 수용체 자극은 줄기세포의 증식을 활성화시킴으로서 췌장의 베타-세포 증식을 향상시키고, 글루코스-의존성 인슐린 분비를 촉진시키며 T2DM 환자의 혈당을 낮춘다 (Lovshin and Drucker, 2009). 세개의 GLP-1 유사체인 엑센딘-4 (Byetta®, Bydureon®), 릭시세나타이드 (Lyxumia®), 리라글루타이드 (Victoza®)가 당뇨 치료제로 시판중이다 (Campbell and Drucker, 2013; Elkinson and Keating, 2013).
가스트린 억제 폴리펩티드로도 알려진 글루코스-의존성 인슐린 분비성 펩타이드(GIP)는 42-아미노산 인크레틴 호르몬으로 췌장섬(pancreatic islet)을 활성화시켜 GLP-1과 유사하게 인슐린 분비를 향상시키고, 식후 과혈당증을 줄이도록 돕는다 (Gault et al., 2003). GIP는 성장 호르몬 방출 인자를 또한 포함하는 신경조절성(neuroregulatory) 폴리펩티드의 세크레틴/글루카곤 패밀리의 일원이다. GIP는 췌장의 알파 세포, 내분비 세포, 및 뇌의 뉴런에서도 발현된다 (Nyberg et al., 2007; Campbell and Drucker, 2013). GIP는 또한 췌장의 베타-세포의 성장, 분화, 증식 및 세포 생존을 촉진하는 것으로 보여져 그것의 성장 호르몬 특성을 뒷받침 한다. (Gault et al., 2003). 그러므로, T2DM 치료를 위한 치료 도구로서 GIP를 개발하려는 연구가 진행중이다 (Irwin et al., 2006). 현재 T2DM의 치료를 위해 승인된 GIP 유사체는 없다.
하나 이상의 수용체를 타겟으로 하는 이중 작용제 펩타이드가 T2DM의 치료제로서 고려되고 있다. 몇가지 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드들이 현재 T2DM의 치료제로서 개발중이다. 그러나, 현재 T2DM의 치료에 사용하기 위해 승인된 GIP/GLP-1 이중 수용체 작용제는 없다.
GLP-1 및 GIP의 신경적특성(neuroproperties)에 대한 최근의 연구들은 이러한 펩타이드가 알츠하이머병(AD)의 몇가지 마우스 모델과 또한 파킨슨병(PD)의 동물 모델에서 신경퇴행적 특징을 예방하는 데 중요한 역할을 할 수 있다고 나타내었다.
인크레틴 뿐만 아니라 인슐린은 뇌에서 성장-인자 유사 특성을 가질 뿐만 아니라, 시냅스의 활성을 조절한다 (Holscher, 2014). 시냅스는 뉴런들 사이의 접촉이며, 뇌의 기억 형성 및 정보 처리에 중요하다. 뇌에 GLP-1 또는 장기-지속형 GLP-1 유사체의 직접적인 주입은 기억 형성에 관여하는 뇌의 영역인 해마에서의 시냅스 전달(LTP)의 장기 증강(long-term potentiation)을 현저하게 향상시켰다. LTP는 기억 형성의 세포 상호 관련으로 고려된다 (Bliss and Collingridge, 1993). GLP-1 유사체인 리라글루타이드는 래트의 뇌에서 LTP를 상향조절하는 것으로 보여진다 (McClean et al., 2010).
게다가, GLP-1 유사체는 베타-아밀로이드 절편에 의해 유발되는 LTP의 손상을 예방할 수 있었다 (Gault and Holscher, 2008a; McClean et al., 2011; Gengler et al., 2012; Han et al., 2013). 아밀로이드 단백질에 의한 이러한 LTP의 손상은 아밀로이드가 기억 상실을 야기하는 기전일 수 있다 (Cleary et al., 2005). AD의 APP/PS1 마우스 모델에서 리라글루타이드를 시험하는 연구에 따르면, 이 약물은 기억 형성 및 시냅스 가소성의 손상, 시냅스 총 갯수의 감소를 예방할 수 있고, 치상회의 줄기세포 증식 및 신경발생의 정상화, 염증 반응의 감소, 뿐만 아니라 피질에서의 아밀로이드 플라그 부하 및 뇌에서의 총 아밀로이드 수준을 감소시킬 수 있다 (McClean et al., 2011). 다른 연구에서, 리라글루타이드는 매우 나이든 형질전환 마우스에서 예방 및 재생 효과를 가졌고, 질환 진행의 후기 단계에서도 기억력이 호전되고 플라그 부하가 어느정도 감소된다는 것을 입증한다 (McClean and Holscher, 2014).
동물 모델에서의 이러한 발견를 바탕으로, 알츠하이머 병 환자에 대한 예비 임상 시험이 수행되었다. 발견은 GLP-1 유사체 리라글루타이드가 뇌 활성 및 에너지 이용의 질환-유발 변성을 보호한다는 것이었다. 이것은 약물이 뇌로 들어가 알츠하이머 병의 피해 효과로부터 뉴런을 보호하면서 뉴런을 활동적이고 기능적으로 유지한다는 것을 입증한다 (Gejl et al., 2016). AD 환자들의 리라글루타이드 임상 시험 2단계가 시작되었다 (NCT01843075).
또한, 한 선행 기술 연구는 PD의 6-히드록시도파민 모델에서 GLP-1 수용체 작용제인 엑센딘-4의 효과를 조사하였다. 병변이 유발된 후에, 래트에 엑센딘-4를 처리하였고 운동 능력의 보호가 관찰되었다. 조직학적 분석은 엑센딘-4가 흑질의 티로신 하이드록시아제- 및 소포 모노아민 수송체 2-양성 뉴런의 수를 유의하게 증가시켰음을 보여주었다 (Bertilsson et al., 2008). 두번째 연구에서, PD의 두 설치류 모델, 6-히드록시도파민(6-OHDA) 및 리포폴리사카라이드(LPS)가 엑센딘-4의 효과를 시험하기 위해 사용되었다. 운동 제어는 약물군에서 더 호전되었고, 도파민의 선조체 조직 농도는 현저하게 높았다. 게다가, 엑센딘-4는 선조체의 세포 외 DA의 손실을 역전시켰다 (Harkavyi et al., 2008). 파킨슨병 MPTP 마우스 모델에서 GLP-1 수용체 작용제인 리라글루타이드 및 릭시세나타이드를 시험할 때, 두 약물 모두 독소 MPTP에 의해 유발되는 운동 손상, 뇌의 만성 염증, 및 도파민신경세포의 손실을 예방하는데 좋은 효과를 보여주었다 (Liu et al., 2015).
이러한 연구를 바탕으로, PD 환자들에 대한 엑센딘-4의 임상 시험이 시작되었다. 이 연구의 다수의 운동 평가와 인지 테스트에서 환자가 호전되었고, 12개월 동안 약물을 중단한 후에도 개선이 유지되었다고 보고하였다 (Aviles-Olmos et al., 2013; Aviles-Olmos et al., 2014). 파킨슨병 환자들에게 리라글루타이드 약물을 테스트하는 임상 시험 2단계가 시작되었다 (NCT02953665).
GIP 또는 GIP 유사체가 AD에 효과를 가지는지를 알아내기 위한 연구들도 수행되었다. GIP 유사체가 베타-아밀로이드 절편이 뇌에서 시냅스 전달에 유발하는 LTP 손상을 예방할 수 있음이 밝혀졌다 (Gault and Holscher, 2008b). GIP 수용체- 결손 마우스 종에서, LTP 또한 손상되었고, 쌍-펄스 촉진이 감소되어 시냅스 소포의 방출이 감소됨을 나타낸다 (Faivre et al., 2011). 장기-지속형 GIP 유사체인 D-Ala2-GIP 또한 AD의 APP/PS1 마우스 모델에서 신경보호 효과를 가졌다. 12개월 마우스에서, 해마의 CA1 영역의 시냅스 가소성 및 공간 기억 형성은 APP/PS1 마우스에서 손상되었으나, D-Ala2-GIP 처리된 APP/PS1 마우스에서는 손상되지 않았다. 게다가, 아밀로이드 플라그 부하는 더 감소되어 AD의 주요 특징을 감소시키는데 뛰어난 효과를 보여주었다 (Faivre and Holscher, 2013b).
19개월생 AD 마우스에서, 약물은 여전히 시냅스 손실과 같은 몇몇 AD 증상을 역전시킬 수 있다 (Faivre and Holscher, 2013a). 종단 연구에서, 뇌의 산화 스트레스 및 염증 반응은 APP/PS1 마우스에서 더 감소되었다 (Duffy and Holscher, 2013). 이는 이러한 유사체가 AD에 신경보호적 특성을 가지고 베타-아밀로이드의 해로운 영향으로부터 시냅스를 보호함을 시사한다.
파킨슨병의 MPTP 마우스 모델에서, GIP 유사체인 D-Ala2-GIP는 보호용이고, MPTP에 의한 운동 활동의 손상, 도파민작용성(dopaminergic) 뉴런의 손실, 시냅스의 손실 및 만성적인 염증 반응을 예방하였다 (Li et al., 2015). 이 마우스 모델에서 신규한 이중 GLP-1/GIP 이중 작용제를 시험할 때, 좋은 보호 효과를 보여주는 것을 발견하였다 (Ji et al., 2015). 다만, 그 특정 분자는 GLP-1 유사체만큼 효과적이지는 않았다.
신경학적 질병, 예컨대 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료법을 확인할 필요가 있다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 종래 기술과 관련된 문제점들을 적어도 부분적으로 완화시키는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 예컨대 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 치료용 펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, GLP-1 모노 작용제인 리라글루타이드 중에서 가장 뛰어난 것과 비교하여 더 우수한 효능을 가지는 신규한 GIP/GLP-1 이중 작용제 펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 GIP 모노 작용제와 비교하여 더 우수한 특성을 가지는 GIP/GLP-1 이중 작용제 펩타이드를 제공하는 것이다. 우수한 특성의 예는 베타-아밀로이드 플라그 부하의 큰 하락 및/또는 운동 능력 손상의 감소를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 예컨대 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 GIP/GLP-1 이중 작용제 펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 신경계 질병의 치료 및/또는 예방용 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공되고, 공동-작용제 펩타이드는 일반식 1로 표시된다:
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Ala-Aib-Glu-Phe-Val-Xaa24 -Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Y1-Y2-R2
(Ⅰ) (SEQ. ID. No. 1)
여기서 Xaa24는 Asn 및 Cys로부터 선택되고;
Y1은 부재하거나 적어도 여덟개의 아미노산 분자를 포함하는 연장부로부터 선택되고;
Y2는
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ. ID. No 2)
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ. ID. No. 3)
Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr(SEQ. ID. No 4); 및
Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr(SEQ. ID. No 5)로부터 선택되고; 및
R2는 -NH2 또는 -OH로부터 선택되는,
또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
특정 구현예에서, Y2는 Lys-Lys-Lys-Lys-Lys 또는 Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys이다.
특정 구현예에서, Y2는 Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr 또는 Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr이다.
특정 구현예에서, Xaa24는 Cys이다. 특정 구현예에서, Xaa24는 Asn이다.
특정 구현예에서, Y1은 적어도 10개의 아미노산, 예컨대 적어도 11개의 아미노산을 포함하는 연장부이다.
특정 구현예에서, Y1은
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 6);
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys (SEQ. ID. No. 7);
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys (SEQ. ID. No. 8);
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 9);
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 10); 및
부재로부터 선택된다.
적절하게, Y1은 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 6)이다. 특정 구현예에서, Y1은 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys (SEQ. ID. No 8)이다. 특정 구현예에서, Y1은 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys (SEQ. ID. No. 7)이다.
특정 구현예에서, 펩타이드는 아미노산과 공유결합된 친수성 부분(moiety)을 포함한다. 특정 구현예에서, 펩타이드는 위치 24의 아미노산과 공유결합된 친수성 부분을 포함한다.
특정 구현예에서, Y1이 적어도 10개의 아미노산 또는 적어도 11개의 아미노산을 포함하는 연장부인 경우, 펩타이드는 위치 39 또는 40의 아미노산과 공유결합된 친수성 부분을 포함한다.
특정 구현예에서, Xaa39 또는 Xaa40는 Cys이고 펩타이드는 Cys(39) 또는 Cys(40)과 공유결합된 친수성 부분을 포함한다.
특정 구현예에서, Xaa24는 Cys이고 펩타이드는 Cys(24)과 공유결합된 친수성 부분을 포함한다.
특정 구현예에서, 친수성 부분은 수용성 중합체이다.
특정 구현예에서, 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 부분이고 선택적으로 약 20,000 달톤에서 약 60,000 달톤 사이의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜이다. 특정 구현예에서, 펩타이드는 친유성 치환체와 결합된다.
특정 구현예에서, 친유성 치환체는 8에서 24개의 탄소(C) 원자를 가지는 탄화수소 사슬을 포함한다. 특정 구현예에서, 친유성 치환체는 아실(acyl)기를 포함한다.
특정 구현예에서, 친유성 치환체는 지방산 분자이다. 적절하게, 지방산 분자는 C-8 옥테인오일(octanoyl)기, C-10 데칸오일(decanoyl)기, C-12 라우로일(lauroyl)기, C-14 미리스토일(myristoyl)기, C-16 팔미토일(palmitoyl)기, C-18 스테아로일(stearoyl) 및 C-20 아실기로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 친유성 치환체는 펩타이드의 카르복실-말단의 아미노산에 부착된다. 특정 구현예에서, 친유성 치환체는 위치 40의 아미노산에 부착된다. 적절하게, 친유성 치환체는 펩타이드의 아미노산의 곁사슬에 공유결합된다.
특정 구현예에서, 펩타이드는 친유성 치환체를 아미노산 잔기에 결합하는 스페이서를 포함한다. 적절하게, 스페이서는 자연 발생 또는 비천연 아미노산의 잔기이고, 스페이서는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, ε-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-아미노헥소닐(β-aminohexonyl), 7-아미노헵탄오일(7-aminoheptanoyl), 8-아미노옥탄오일(8-aminooctanoyl), 9-아미노노난오일(9-aminononanoyl), 10-아미노데칸오일(10-aminodecanoyl) 또는 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄오일(8-amino-3,6- dioxaoctanoyl)의 잔기를 포함한다.
특정 구현예에서, 스페이서는 γ-Glu이다. 특정 구현예에서, 스페이서는 다이펩타이드이고, 선택적으로 스페이서는 두개의 음하전된 아미노산을 포함하고, 또한 선택적으로 스페이서는 γ-Glu- γ-Glu이다.
특정 구현예에서, 펩타이드는 하나 이상의 보존적 치환을 더 포함한다.
특정 구현예에서, 펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산(aminoisobutyric acid).
특정 구현예에서, 펩타이드는 다음의 아미노산 서열으로 필수적으로 이루어진다:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산
특정 구현예에서, 펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산.
특정 구현예에서, 펩타이드는 다음의 아미노산 서열으로 필수적으로 이루어진다:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산.
본 발명의 또 다른 양태에서, 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에서 설명된 펩타이드가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 환자의 영역에 베타-아밀로이드 단백질 플라그 침적에 의해 야기되거나 그와 관련된 신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 설명된 펩타이드가 제공된다. 특정 구현예에서, 베타-아밀로이드 플라그 침적은 환자의 뇌 내에 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 시냅스 전달의 장기상승작용(long-term potentiation)의 기능 이상에 의해 야기되거나 그와 관련된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에서 설명된 펩타이드가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 염증에 의해 야기되거나, 또는 그와 관련된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에서 설명된 펩타이드가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 운동 손상과 관련된 신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 설명된 펩타이드가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인지 기능에 영향을 주는 신경계 질병, 예컨대 치매, 뇌졸중, 조현병 및/또는 조울증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에서 설명된 펩타이드가 제공된다.
특정 구현예에서, 질병은 뇌졸중과 관련된 뇌경색이다.
특정 구현예에서 펩타이드는 외상 후 스트레스 장애, 뇌전증, 투렛 증후군, 및 환각으로부터 선택된 질병; 및 선택적으로 주의, 계산, 기억, 판단, 통찰, 학습 및 추론으로부터 선택된 인지 과정의 기능 이상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예에서, 펩타이드는 신경퇴행성 질병, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 말초신경병증, 헌팅턴병 및 크로이츠펠트-야콥병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
적절하게, 신경계 질병은 다발성 경화증이다.
특정 구현예에서, 펩타이드는 임상 또는 전-임상의 알츠하이머병, 전조의 알츠하이머병, 및 임상 또는 전임상의 아밀로이드혈관병(CAA)으로부터 선택된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
적절하게, 펩타이드는 임상의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서에서 설명된 펩타이드가 제공된다.
본 명세서에서 설명된 신경계 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법 또한 제공되며, 방법은 본 명세서에 설명된 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 약학적 조성물은 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드, 또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하고,
여기서 상기 공동-작용제 펩타이드는 일반식 I로 표시되며:
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Ala-Aib-Glu-Phe-Val-Xaa24 -Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Y1-Y2-R2
(I)
(SEQ. ID. No. 1)
여기서 Xaa24는 Asn 및 Cys로부터 선택되고;
Y1은 부재하거나 적어도 여덟개의 아미노산을 포함하는 연장부로부터 선택되며;
Y2는
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ. ID. No 2);
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ. ID. No. 3)
Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr (SEQ. ID. No 4); 및
Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr (SEQ. ID. No 5)로부터 선택되고; 및
R2는 -NH2 또는 -OH로부터 선택되며,
또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
적절하게, 펩타이드는 본 명세서에서 설명된다.
특정 구현예에서, 신경계 질병은 외상 후 스트레스 장애, 뇌전증, 투렛 증후군, 및 환각으로부터 선택되고; 및 선택적으로 주의, 계산, 기억, 판단, 통찰, 학습 및 추론으로부터 선택되는 인지 과정의 기능 이상이다.
특정 구현예에서, 신경계 질병은 신경퇴행성 질병이다. 적절하게, 신경퇴행성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 말초신경병증, 및 크로이츠펠트-야콥병이다.
특정 구현예에서, 신경계 질병은 임상 또는 전-임상의 알츠하이머병, 전조의 알츠하이머병, 및 임상 또는 전임상의 아밀로이드혈관병(CAA)으로부터 선택된다. 적절하게, 신경계 질병은 임상의 알츠하이머병이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 임상의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드가 제공되고, 펩타이드는 다음의 서열을 포함한다.
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산.
본 발명의 또 다른 양태에서, 임상의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드가 제공되고, 펩타이드는 다음의 서열을 포함한다.
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산.
한 구현예에서, 펩타이드는 다음의 아미노산 서열으로 이루어지거나 포함한다.
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
X는 아미노이소뷰티르산.
이 펩타이드는 본 명세서에서 "DA4"로 지칭되며 SEQ. ID. No. 11에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
한 구현예에서, 펩타이드는 다음의 아미노산 서열로 이루어지거나 포함한다.
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
X는 아미노이소뷰티르산.
이 펩타이드는 본 명세서에서 "DA5"로 지칭되며 SEQ. ID. No. 12에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
혈뇌 장벽을 가로지르는 능력은 신경퇴행성 질병의 치료에 유용할 수 있다. 이론에 구애되지 않고, 본 발명의 특정 구현예의 펩타이드는 혈뇌 장벽을 가로지를 수 있는 것으로 간주된다. 또한, 특정 구현예의 펩타이드는 알려진 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드와 비교하여 향상된 속도로 혈뇌 장벽을 가로지른다.
혈뇌 장벽을 가로질러 펩타이드를 전달하는 데에는 많은 어려움이 있을 수 있음이 지적된다. 혈뇌 장벽을 가로지르는 접근을 향상시키기 위한 많은 다른 기작들이 고려되었으며, 그 중 하나가 펩타이드 서열의 변형이다. 그러나, 많은 펩타이드 변형이 잠재적으로 혈뇌 장벽을 가로지르는 데 도움이 되는 것으로 알려져 있지만, 생체 내(in vivo)에서의 작용은 예측하기 어렵다. 펩타이드 또는 단백질 분자에의 그 첨가는 효과적이지 않거나, 예컨대 단백질 분해 과정, 부정확한 펩타이드 접힘 패턴 및/또는 펩타이드의 수용체 결합 특성의 변화로 인한 펩타이드 또는 단백질의 불활성화로 이어질 수 있다.
적절하게, 펩타이드는 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
본 명세서에서 설명된 GIP/GLP-1 수용체 공동-작용제 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물 및 본 명세서에서 설명된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약학적으로 허용 가능한 담체 또한 본 명세서에서 제공된다. 상기 약학적 조성물을 포함하는 키트 또한 본 개시 내용에서 제공된다.
단지 예시의 한 방식으로서 첨부된 도면을 참조하여, 본 발명의 구현예에 대한 상세한 설명이 아래에 제공된다:
본 명세서에서 사용된 약어 "DA4"는 SEQ ID. No. 11에 보여지는 아미노산 서열을 포함하는 GIP/GLP-1 공동-작용제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 약어 "DA5"는 SEQ ID. No. 12에 보여지는 아미노산 서열을 포함하는 GIP/GLP-1 공동-작용제를 지칭한다.
도 1은 형질전환 마우스(알츠하이머병 모델)의 피질 내 베타-아밀로이드 플라그 부하의 면역조직화학적 측정을 나타낸다. 모든 펩타이드는 플라그 부하를 줄였다. 본 발명의 구현예의 두 공동-작용제 펩타이드(DA4 및 DA5)는 단일 GIP 또는 GLP-1 유사체보다 우수하였고, DA4 및 DA5의 투여는 베타-아밀로이드 플라그 부하를 줄였으며, 베타 아밀로이드 면역조직화학 및 뇌 피질의 횡단면 내 베타 아밀로이드에 대해 양성인 % 영역 측정에 의해 정량화되었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 2는 DA4 및 DA5 펩타이드가 형질전환 마우스(알츠하이머병 모델)의 피질 내 시냅스 손실을 보호하는 것을 나타내는 그래프이며, 형질전환 마우스의 피질 내 시냅스 밀도의 면역조직화학 측정에 의해 정량화되었다. 모든 펩타이드는 시냅스 손실을 보호하였다. 본 발명의 구현예의 두 공동-작용제 펩타이드 모두 단일 GIP 또는 GLP-1 유사체보다 우수하였다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 3은 MPTP가 도파민 수준을 줄이는 것에 의해 유발되는 운동 능력의 손상으로부터 DA4 및 DA5 펩타이드가 마우스를 보호하는 것을 나타내는 그래프이다. 로타로드 운동 능력 테스트는 이하 설명된 대로 수행되었다. 각 동물의 인내 시간은 기록되었고, 평균이 계산되었다. 데이터는 사후 본페로니 검정과 함께 일원분산분석을 사용하여 분석되었다. 본 발명 구현예의 두 공동-작용제 펩타이드는 단일 GIP 또는 GLP-1 유사체보다 우수하였다. 대조군=MPTP가 없는 야생형 마우스. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 4는 MPTP로 유발된, 흑질 치밀부에서 도파민을 합성하는 TH 효소의 감소를 나타낸다. DA4 및 DA5 모두 단일 GIP 및 GLP-1 유사체보다 더 높은 비율로 도파민작용성 뉴런을 보호하였다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 5는 DA5 펩타이드가 APP/PS1 및 야생형 마우스의 운동(locomotor) 및 탐색 수행에 영향을 주지 않는 것을 나타낸다. 오픈 필드 테스트는 식염수/DA5 처리된 마우스의 자발적 행동을 측정하도록 수행되었다. 통계적 분석(p=>0.05)은 식염수/DA5 그룹 사이의 어떤 차이를 보여주지 않았다 (A,B).
도 6은 DA5 Y-미로 시험에서 펩타이드 처리 시 APP/PS1 마우스의 향상된 공간 작업 기억을 나타낸다. APP/PS1 마우스에서 오른쪽 변경 비율이 현저하게 줄어들었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=8-14.
도 7은 APP/PS1 마우스에서 관찰되는 공간 기억의 질병이 DA5 처리로 개선될 수 있음을 나타낸다. 고전 모리스 물미로 시험이 수행되었고 마우스의 공간 기억은 이하 설명된 대로 탐색 시험에 의해 평가되었다(도 7a, 7b). 각 동물의 탈출 지연은 훈련 기간동안 기록되었고 평균이 계산되었다 (도 7c, 7d). 탐색 시험은 DA5 처리 APP/PS1 마우스가 APP/PS1-식염수 마우스보다 탈출 경로를 훨씬 많이 상기함을 보여주었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=8-14.
도 8은 DA5 펩타이드가 APP/PS1 마우스의 인지 유연성 감소를 보호하고 재학습 능력을 회복시키는 것을 나타낸다. 역 모리스 물미로 시험은 이하 설명된 대로 수행되었다 (도 8a, 도 8b). 각 동물의 탈출 지연은 연장된 훈련 기간 동안 기록되었고 평균이 계산되었다 (도 8c, 8d). 탐색 시험은 DA5 처리 APP/PS1 마우스가 APP/PS1-식염수 마우스보다 탈출 경로의 변화를 훨씬 많이 상기함을 보여주었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=8-14.
도 9는 DA5 펩타이드가 APP/PS1 마우스에서 시냅스 강도를 유지시키는 것을 나타낸다 (도 9a). 마우스에 DA5 전-처리는 APP/PS1 형질전환 마우스에서 관찰되는 L-LTP의 하락을 역전시킬 수 있었다 (도 9b). 더욱이, DA5 처리된 APP/PS1 마우스는 높은 수준의 L-LTP 후 신경 자극(post neuronal stimuli)을 유지하였다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 10은 DA5가 APP/PS1 마우스에서 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles)을 줄이는 것을 나타내는 그래프이다. p-타우 단백질의 면역형광 염색의 정량화는 APP/PS1-식염수 처리 마우스와 비교하여 APP/PS1 DA5 처리 마우스에서 감소된 신경섬유엉킴을 보여주었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=4.
도 11은 DA5가 AD 마우스에서 인지 행동을 보호하고 병리학적 변화를 호전할 수 있음을 나타내는 웨스턴 블랏 및 그래프를 보여준다. APP/PS1 마우스에 DA5의 처리는 P13/AKT 신호전달을 상향조절하여 GSKβ의 과한 활성을 예방한다 (A-G). *= p<0.05, 그룹 당 N=6.
도 12는 본 명세서에 설명된 펩타이드의 아미노산 서열을 열거하였다.
본 명세서에서 사용된 약어 "DA4"는 SEQ ID. No. 11에 보여지는 아미노산 서열을 포함하는 GIP/GLP-1 공동-작용제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 약어 "DA5"는 SEQ ID. No. 12에 보여지는 아미노산 서열을 포함하는 GIP/GLP-1 공동-작용제를 지칭한다.
도 1은 형질전환 마우스(알츠하이머병 모델)의 피질 내 베타-아밀로이드 플라그 부하의 면역조직화학적 측정을 나타낸다. 모든 펩타이드는 플라그 부하를 줄였다. 본 발명의 구현예의 두 공동-작용제 펩타이드(DA4 및 DA5)는 단일 GIP 또는 GLP-1 유사체보다 우수하였고, DA4 및 DA5의 투여는 베타-아밀로이드 플라그 부하를 줄였으며, 베타 아밀로이드 면역조직화학 및 뇌 피질의 횡단면 내 베타 아밀로이드에 대해 양성인 % 영역 측정에 의해 정량화되었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 2는 DA4 및 DA5 펩타이드가 형질전환 마우스(알츠하이머병 모델)의 피질 내 시냅스 손실을 보호하는 것을 나타내는 그래프이며, 형질전환 마우스의 피질 내 시냅스 밀도의 면역조직화학 측정에 의해 정량화되었다. 모든 펩타이드는 시냅스 손실을 보호하였다. 본 발명의 구현예의 두 공동-작용제 펩타이드 모두 단일 GIP 또는 GLP-1 유사체보다 우수하였다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 3은 MPTP가 도파민 수준을 줄이는 것에 의해 유발되는 운동 능력의 손상으로부터 DA4 및 DA5 펩타이드가 마우스를 보호하는 것을 나타내는 그래프이다. 로타로드 운동 능력 테스트는 이하 설명된 대로 수행되었다. 각 동물의 인내 시간은 기록되었고, 평균이 계산되었다. 데이터는 사후 본페로니 검정과 함께 일원분산분석을 사용하여 분석되었다. 본 발명 구현예의 두 공동-작용제 펩타이드는 단일 GIP 또는 GLP-1 유사체보다 우수하였다. 대조군=MPTP가 없는 야생형 마우스. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 4는 MPTP로 유발된, 흑질 치밀부에서 도파민을 합성하는 TH 효소의 감소를 나타낸다. DA4 및 DA5 모두 단일 GIP 및 GLP-1 유사체보다 더 높은 비율로 도파민작용성 뉴런을 보호하였다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 5는 DA5 펩타이드가 APP/PS1 및 야생형 마우스의 운동(locomotor) 및 탐색 수행에 영향을 주지 않는 것을 나타낸다. 오픈 필드 테스트는 식염수/DA5 처리된 마우스의 자발적 행동을 측정하도록 수행되었다. 통계적 분석(p=>0.05)은 식염수/DA5 그룹 사이의 어떤 차이를 보여주지 않았다 (A,B).
도 6은 DA5 Y-미로 시험에서 펩타이드 처리 시 APP/PS1 마우스의 향상된 공간 작업 기억을 나타낸다. APP/PS1 마우스에서 오른쪽 변경 비율이 현저하게 줄어들었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=8-14.
도 7은 APP/PS1 마우스에서 관찰되는 공간 기억의 질병이 DA5 처리로 개선될 수 있음을 나타낸다. 고전 모리스 물미로 시험이 수행되었고 마우스의 공간 기억은 이하 설명된 대로 탐색 시험에 의해 평가되었다(도 7a, 7b). 각 동물의 탈출 지연은 훈련 기간동안 기록되었고 평균이 계산되었다 (도 7c, 7d). 탐색 시험은 DA5 처리 APP/PS1 마우스가 APP/PS1-식염수 마우스보다 탈출 경로를 훨씬 많이 상기함을 보여주었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=8-14.
도 8은 DA5 펩타이드가 APP/PS1 마우스의 인지 유연성 감소를 보호하고 재학습 능력을 회복시키는 것을 나타낸다. 역 모리스 물미로 시험은 이하 설명된 대로 수행되었다 (도 8a, 도 8b). 각 동물의 탈출 지연은 연장된 훈련 기간 동안 기록되었고 평균이 계산되었다 (도 8c, 8d). 탐색 시험은 DA5 처리 APP/PS1 마우스가 APP/PS1-식염수 마우스보다 탈출 경로의 변화를 훨씬 많이 상기함을 보여주었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=8-14.
도 9는 DA5 펩타이드가 APP/PS1 마우스에서 시냅스 강도를 유지시키는 것을 나타낸다 (도 9a). 마우스에 DA5 전-처리는 APP/PS1 형질전환 마우스에서 관찰되는 L-LTP의 하락을 역전시킬 수 있었다 (도 9b). 더욱이, DA5 처리된 APP/PS1 마우스는 높은 수준의 L-LTP 후 신경 자극(post neuronal stimuli)을 유지하였다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=6.
도 10은 DA5가 APP/PS1 마우스에서 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles)을 줄이는 것을 나타내는 그래프이다. p-타우 단백질의 면역형광 염색의 정량화는 APP/PS1-식염수 처리 마우스와 비교하여 APP/PS1 DA5 처리 마우스에서 감소된 신경섬유엉킴을 보여주었다. *= p<0.05, **=p<0.01; ***=p<0.001. 그룹 당 N=4.
도 11은 DA5가 AD 마우스에서 인지 행동을 보호하고 병리학적 변화를 호전할 수 있음을 나타내는 웨스턴 블랏 및 그래프를 보여준다. APP/PS1 마우스에 DA5의 처리는 P13/AKT 신호전달을 상향조절하여 GSKβ의 과한 활성을 예방한다 (A-G). *= p<0.05, 그룹 당 N=6.
도 12는 본 명세서에 설명된 펩타이드의 아미노산 서열을 열거하였다.
본 발명의 구현예의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 기술 및 면역학의 종래 기술을 이용하며, 이는 당업자의 기술 범위 내에 있다.
대부분의 일반 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 기술 및 면역학 기법은 Sambrook et al, Molecular Cloning, A Laboratory Manual (2001) Cold Harbor-Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. or Ausubel et al., Current protocols in molecular biology (1990) John Wiley and Sons, N.Y.에서 찾을 수 있다. 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., Academic Press; 및 the Oxford University Press는 당업자에게 본 개시 내용에서 사용되는 많은 용어들의 일반적인 사전을 제공한다.
본 개시 내용은 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드의 사용과 관련있다. 본래의 인간 GLP-1 펩타이드 및 GIP 펩타이드 서열은 당업계에 알려져 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "GLP-1" 또는 "hGLP-1"는 인간 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1 (7-37))을 지칭하고, 서열은 SEQ ID. No. 13.로서 본 명세서에 포함된다.
SEQ ID. No. 13.의 서열을 가지는 펩타이드는 또한 "본래의" GLP-1로 지정될 수 있다.
호모 사피엔스 GLP-1(7-37) 서열은:
HAEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR G-OH (SEQ ID No. 13) 이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "GIP" 또는 "hGIP"는 인간 위 억제 펩타이드(글루코스-의존성 인슐린 분비성 펩타이드로도 알려진)를 지칭하고, 서열은 SEQ. ID. No. 14.로서 본 명세서에 포함된다. SEQ. ID. No. 14. 서열을 가지는 펩타이드는 또한 "본래의" GIP로 지정될 수 있다:
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH (SEQ ID. No 14).
본 명세서에서 사용된 "GIP" 또는 "GLP-1"의 일반적 언급은, 또 다른 지정이 없는 이상, 각각 본래의 GIP 또는 본래의 GLP-1으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "펩타이드"는 3개 또는 그 이상의 아미노산 및 전형적으로 50개 미만의 아미노산을 포함하고, 아미노산은 자연적으로 발생하거나 또는 비-자연적으로 발생한 아미노산이다. 비-자연적으로 발생한 아미노산은 생체 내에서 자연적으로 발생하지 않지만, 그럼에도 불구하고 본 명세서에서 설명된 펩타이드 구조로 통합될 수 있는 아미노산을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 중합체 길이의 구애받지 않고, 아미노산 중합체를 지칭하는 것으로 교환적으로 사용된다. 통상적으로, 폴리펩티드 및 단백질은 "펩타이드" 보다 긴 길이의 중합체를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 아미노산 "변형"은 아미노산의 치환, 부가 또는 결실을 지칭하고, 이례적이거나 비-자연적으로 발생한 아미노산 뿐만 아니라 인간 단백질에서 일반적으로 발견되는 20가지 아미노산 중 임의의 것의 치환 또는 부가를 포함한다. 본원 전반에 걸쳐, 번호에 의한 특정 아미노산 위치에 대한 모든 언급은 (예컨대, 위치 28) 본 발명의 구현예의 GIP/GLP-1 이중 작용제 내 그 위치의 아미노산을 지칭한다.
본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 Aib(α-aminoisobutyric acid)와 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드 뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용된다.
따라서, 본 발명의 한 양태에서, 신경계 질병의 치료 및/또는 예방용 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드, 또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다. 적절하게, 공동-작용제 펩타이드는 GIP 백분율 효능의 약 10배 내에서 GLP-1 백분율 효능을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "작용제"는 문제의 수용체 종류를 활성화시키는 물질(리간드)을 지칭한다. 용어 "이중 작용제" 및 "공동-작용제"는 본 명세서에서 교환적으로 사용되고 두가지 수용체 종류를 활성화시키는 물질(리간드)을 지칭한다. 적절하게, 본 명세서에서 설명된 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드는 GLP-1R 및 GIPR 모두에 균형적인 활성을 갖는다. 한 구현예에서, 공동-작용제 펩타이드는 인간 GIP 수용체에서의 EC50의 약 10배 이내의 인간 GLP-1 수용체에서의 EC50를 갖는다. 시험관 내(in vitro) 분석에서의 활성은 펩타이드 활성의 척도로서 사용될 수 있다.
적절하게, 본 명세서에서 설명된 펩타이드는, 예를 들면 WO98/11125에 설명된 바와 같이, 고체-상 또는 액체-상 펩타이드 합성 수단에 의해 합성된다. 적절하게, 펩타이드는 Finan et al. 에 설명된 바와 같이 합성될 수 있다 (Sci. Transl. Med. 5 209ra151 (2013) pp 1 to 16).
본 개시 내용의 펩타이드는 본 명세서에서 설명된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방용 저장 또는 투여를 위해 제조된 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 치료학적 유효량의 GLP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드를 적합한 형태로서 약학적으로 허용 가능한 담체에 전형적으로 포함한다.
본 명세서에서 설명된 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드의 치료학적 유효량은 투여 경로, 치료되는 포유 동물의 종류, 및 고려 중인 특정 포유 동물의 육체적 특징에 좌우될 것이다. 이러한 요인 및 유효량을 결정하는 것과의 관계는 의학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 상기 양 및 투여 방법은 최적의 효능을 달성하도록 조정될 수 있으며, 체중, 식이, 동시 투약 및 의학 분야의 당업자에게 공지된 다른 인자에 의해 좌우될 수 있다. 본 개시 내용의 펩타이드는 인간의 치료에 특히 유용할 수 있다.
유효한 투여량 및 치료 프로토콜은, 실험 동물에 적은 투여량으로 시작하여 효과를 확인하면서 투여량을 증가시키고, 투여 요법을 체계적으로 변화시키는 통상의 수단에 의해 결정될 수 있다. 실험 대상자에게 최적의 투여량을 결정할 때, 많은 요인들은 임상의에 의해 고려될 수 있다. 그러한 고려는 당업자에게 알려져 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 표준 약학적 담체를 포함한다. 치료용 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R.Gennaro edit. 1985)에 설명되어 있다. 예를 들면, 약산성 또는 생리학적 pH의 살균 식염수 및 인산염-완충 식염수가 사용될 수 있다. pH 완충제는 인산, 시트르산, 트리스/하이드록시메틸 아미노메탄 (TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산 (TAPS), 암모늄 중탄산, 다이에탄올아민, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 또는 아세트산 또는 그 혼합물일 수 있다. 상기 용어는 인간을 포함한 동물에 사용하기 위해 미국 약전(US Pharmacopeia)에 열거된 모든 약제를 더 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 구현예의 임의의 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드의 염을 지칭한다. 염은 산 부가 염 및 염기성 염과 같은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 산 부가 염의 예는 하이드로클로라이드 염, 시트르산 염 및 아세트산 염을 포함한다. 염기성 염의 예는, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 선택되는 양이온, 및 R3와 R4가 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C2-6-알케닐, 선택적으로 치환된 알릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로알릴을 독립적으로 지정하는 암모늄 이온 +N(R3)3(R4)을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition. Ed. Alfonoso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 이의 최신 판, 및 Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology에 설명되어 있다.
본 개시 내용의 용어 "용매화물"은 용질(예컨대, 본 개시 내용에 따른 펩타이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염)과 용매 사이에서 형성된 정의된 화학양론의 복합체를 지칭한다. 이와 관련하여 용매는, 예를 들면, 물, 에탄올 또는 다른 약학적으로 허용 가능한, 전형적으로 작은-분자의 유기 종, 아세트산 또는 젖산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당해 용매가 물인 경우, 그러한 용매화물은 일반적으로 수화물로 지칭된다.
"치료"는 이로운 또는 바라는 임상적 결과를 얻기 위한 접근이다. 본 개시 내용의 목적을 위해, 이로운 또는 바라는 임상적 결과는 탐지 가능 또는 불가능 여부에 관계없이, 증상의 경감, 질환 범위의 축소, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않게 하는 것), 질환 진행의 지연 또는 지체, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 (부분적 또는 전체적으로) 차도를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우의 기대 수명에 비교하여 연장된 수명을 의미한다. "치료"는 질병의 발병을 예방하거나 병리를 변경하는 의도로 수행되는 조정이다. 그에 따라, "치료"는 특정 구현예에서의 치료적 처치 및 예방적 또는 보호적 조치 모두를 지칭한다. 치료가 필요한 사람들은 이미 질병이 있는 사람들뿐만 아니라 질병이 예방되어야 하는 사람들을 포함한다. 치료는 치료의 부재와 비교할 때 병리 또는 증상의 증가를 억제 또는 감소시키는 것을 의미하며, 반드시 관련 상태의 완전한 중지를 의미하는 것은 아니다.
신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 량으로 나누어진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 패키지는 별개의 양의 제제, 예를 들면 패킷화 된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내 분말을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 캡슐, 카시에제, 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 이들 패키지 형태의 적절한 수일 수 있다. 단일 투여 형태의 주사 가능한 형태, 예를 들면 펜 형태로 제공될 수 있다. 특정 구현예에서, 패키지 형태는 사용 설명서가 있는 라벨 또는 삽입물을 포함한다. 조성물은 투여의 임의의 적합한 경로 및 수단을 위해 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 경구, 직강, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육 내, 정맥 내, 피내 및 경피 포함) 투여에 적합한 제형에 사용되는 것들을 포함한다. 제제는 단위 투약 형태로 편리하게 주어질 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 펩타이드의 "유효한" 양 또는 "약학적 유효량"은 바라는 효과를 제공하기 위한, 독성이 없지만 충분한 양을 지칭한다. "유효한" 양은 개인의 나이 및 일반적인 상태, 투여 방식 등에 따라 대상마다 달라질 수 있다. 임의의 개별적인 케이스에서 적절한 "유효한" 양은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "환자", "대상" 및 "개인"은 교환적으로 사용될 수 있고 인간 또는 비-인간의 포유 동물을 지칭할 수 있다. 적절하게, 대상은 인간이다.
본 명세서에서 설명된 펩타이드는 신경계 질병, 예컨대 신경퇴행성 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 펩타이드는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 알츠하이머병(AD)은 특히 연합 신피질 및 해마에서 대뇌 피질 뉴런의 손실을 초래하는 신경퇴행성 질병이며, 인지 기능의 느리고 점진적인 손실로 이어지며, 궁극적으로 치매와 사망으로 이어진다. 질환의 주요 특징은 세포 외 노인성 또는 신경 자극성 '플라그' 로서 응집된 베타-아밀로이드 펩타이드 및 세포 내 신경원섬유 '엉킴(tangles)' (NFTs)으로서 과인산화된 타우 단백질과 같은 잘못 접힌 단백질의 응집 및 침착이다.
유전학적으로, AD는 두가지 형태로 나눠진다: (1) 조발성 가족력의 AD (<60세), 및 (2) 후발성 산발성의 AD (>60세). 드물게, 아밀로이드 선구체 단백질(APP)의 변이를 일으키는 질환인 프레세넬린(Presenilin) 1 (PSEN1), 및 프레세넬린 2 (PSEN2) 유전자는 조발성 가족력의 AD를 유발하는 것으로 알려진 반면에, APOE (대립형질 4)는 후발성 산발성의 AD의 가장 중요한 단일 위험 인자이다.
비록 알츠하이머병이 모든 개인마다 다르게 발병함에도 불구하고, 많은 흔한증상이 있다. 초기 증상은 종종 '연령과 관련된' 우려, 또는 스트레스의 징후로 잘못 생각되어진다. 초기 단계에서, 가장 흔한 증상은 최근 사건들을 기억하기 어려워지는 것이다. AD가 의심될 때, 진단은 주로 행동 및 사고 능력을 평가하는 검사로 확인되며, 가능하다면 종종 뇌 스캔이 뒤따라야 하지만, 확진 진단을 위해서는 뇌 조직 검사가 필요하다.
질환이 진전함에 따라, 증상은 혼란, 과민성, 공격성, 기분 변화, 언어의 문제, 및 장기기억상실을 포함할 수 있다. 고통 받는 사람이 줄어들면서 가족과 사회로부터 물러난다. 점차적으로 신체 기능이 상실되어 궁극적으로 사망으로 이어진다. 질환이 각 개인마다 다르므로, 그것이 사람에게 어떻게 영향을 미치는지 예측하기 어렵다. AD는 그것이 완전히 명백해지기 전에, 알 수 없는 자에게 및 많은 시간동안 발병하며, 진단받지 않은 채로 수 년동안 진행할 수 있다. 평균적으로, 진단 후 기대 수명은 대략적으로 7년 이다. 개인의 3 퍼센트 미만이 진단 후 14년 이상을 생존한다.
한 구현예에서, 공동-작용제 펩타이드는 알츠하이머병 치료용이다. 펩타이드는 대상의 알츠하이머병의 진행을 늦추거나 및/또는 중단시키는데 사용될 수 있다. 펩타이드는 전-임상 알츠하이머병으로 고통받는 대상의 임상 알츠하이머병으로의 진행을 늦추거나 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다.
한 구현예에서, 공동-작용제 펩타이드는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 파킨슨병은 진행성 뉴런, 특히 흑질의 도파민성 뉴런의 손실을 특징으로 하는 신경퇴행성 질병이며, 떨림, 강직, 이동의 느려짐, 자세 불안정과 같은 운동 장애로 이어진다. 한 구현예에서, 펩타이드는 파킨슨병과 관련된 운동 장애를 줄이거나 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
게다가, 학습 및 기억 결핍과 관련된 비정형 파킨슨 증후군 및 파킨슨병의 하위 분류의 수가 증가하고 있다. 전형적인 예로는 파킨슨병 치매 (PDD), 루이체 치매 (LBD), 멀티-시스템 위축증 (MSA)이다. 펩타이드는 파킨슨병으로 고통받는 대상의 학습 과정 또는 학습 결핍의 회복 또는 향상 및/또는 기억 상실 또는 기억 손상의 회복 또는 향상하는데에 사용할 수 있다.
본원의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들의 변형은 "포함하지만 이에 제한되지 않음"를 의미하며, 이들은 다른 부분, 첨가물, 요소, 정수 또는 단계를 배제하도록 의도되지 (및 배제하지) 않는다. 본원의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수는 문맥상 달리 요구되지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 부정사가 사용되는 경우, 문맥 상 달리 요구되지 않는 한, 단수형 뿐만 아니라 복수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 함께 설명된 특징, 정수, 특성 또는 군은 그것과 양립할 수 없다면 본 명세서에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능하다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 개시된 모든 특징 (첨부된 청구범위, 요약 및 도면을 포함), 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 임의의 조합으로 조합될 수 있지만, 적어도 일부 특징 및/또는 단계가 상호 배타적인 조합은 제외한다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 실시예의 세부 사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본원(첨부된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징의 임의의 신규한 것, 또는 신규한 조합 또는 개시된 임의의 방법 및 공정의 단계의 임의의 신규한 것, 또는 신규한 조합으로 확장된다.
독자의 주의는 본 출원과 관련되어 본원과 동시에 또는 그 이전에 제출된 및 본원과 함께 공중에 공개된 모든 논문 및 서류로 향하고, 그러한 모든 논문 및 서류의 내용은 참조로써 본 명세서에 포함된다.
단위, 접두사 및 부호는 국제 단위계 (SI) 승인 양식으로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수가 포함된다. 다른 지시가 없는 한, 아미노산 서열은 아미노기에서 카르복시 방향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여있다. 본 발명의 구현예의 펩타이드 내 모든 아미노산 잔기는 바람직하게는 L-형태이다. 다만, D-형태 아미노산 또한 존재할 수 있다.
실시예
분자 구조
펩타이드 합성
펩타이드는 GL Biochem Ltd. (Shanghai)에서 합성된다. 펩타이드의 순도는 역상 HPLC로 분석되고 matrix assisted laser desorption/ionisation time of flight (MALDI-TOF) 질량 분석기를 사용하여 순도>99%로 특징지어진다.
펩타이드는 폴리프로필렌 튜브 1mg/ml의 농도로 초순수(ultrapure®)로 재구성되고 주사에 필요한 투여량을 새로 준비할 수 있도록 소분하여 동결된다.
시험되는 펩타이드는:
1. 리라글루타이드 (GLP-1 유사체) -
리라글루타이드는 전형적으로 비경구 투여되는 펩타이드 약이다. 리라글루타이드는 제2형 당뇨병의 치료를 위해 허가된다. 리라글루타이드는 WO98/08871 A1, 실시예 37에 개시된다. 리라글루타이드의 아미노산 서열은 SEQ ID. No. 15에서 보여진다.
지방산은 위치 26의 아미노산 Lys와 결합된다. 위치 34의 아미노산 Lys은 아미노산 Arg로 대체되었다.
2. DAla2GIP-Lys37-γ-Glu-PAL (GIP 유사체)
DAla2GIP-Lys37-γ-Glu-PAL의 서열은:
Y d -AEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKK(γ-E-C16)NDWKHNITQ.
리라글루타이드는 GLP-1 수용체 모노 작용제이다.
3. 본 명세서에서 DA4로 지칭되는 펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2
X는 아미노-이소뷰티르산
DA4 펩타이드는 GLP-1/GIP 이중 작용제이다.
4. 본 명세서에서 DA5로 지칭되는 펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 갖는다:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2
X는 아미노-이소뷰티르산
DA5 펩타이드는 GLP-1/GIP 이중 작용제이다.
실시예 1
형질전환 알츠하이머병 마우스 모델
동물 모델은 신약을 시험하기 위해 개발되어 왔다. 알츠하이머병의 표준 모델은 형질전환 마우스이며, 인간에서 알츠하이머병을 유발하는 것으로 알려진 아밀로이드를 생산하는 인간 변이 유전자를 발현한다. 이러한 APP/PS1 형질전환 마우스는 뇌의 아밀로이드 응집, 기억 상실 및 시냅스 손실과 같은 알츠하이머병의 증상 중 일부를 반복한다 (Radde et al., 2006).
APP/PS1 마우스는 인간에게 알츠하이머병을 유발하는 인간 스웨덴 변이 APP 및 인간 변이 프레세넬린-1을 발현한다.
시험되는 펩타이드의 투여량은 10nmol/kg 체중이다. 펩타이드는 8주 동안 1일 1회 복강 내 주사에 의해 투여되었다. 식염수 주사는 대조군으로서 투여되었다. 그룹 당 6마리 동물이 펩타이드 또는 식염수가 주사되었다.
AD 마우스의 아밀로이드 플라그 및 시냅스 수에 대한 뇌 조직 분석
동물(그룹 당 6마리)은 뇌를 포스트픽스(postfix)하기 위해 30ml의 빙냉된 PBS 및 30ml의 빙냉된 4% 파라포름알데히드로 경심관류로 관류되었다. 조직을 동결 보호하기 위해 뇌는 제거되어 PBS의 신선한 30% 수크로스 용액에 놓여지고, 저온 유지 장치 위에 40μm 두께로 잘려졌다. 절편은 입체학적 규칙에 따라 선택되었으며, 첫번째 절편은 무작위로, 이후의 다섯번째 절편은 모두 취해졌다. 뇌마다 7 내지 13개 사이의 절편이 분석되었다.
면역염색 기술은 뉴런의 플라그 부하(안티 베타-아밀로이드 토끼 다클론항체, 1:200, rabbit polyclonal-Invitrogen 71-5800)를 평가하고 시냅토파이신 (다클론 토끼 항-시냅토파이신 1차 항체, 1:2000, Abcam, Cambridge, UK) 피질의 시냅스의 양을 측정하기 위해 사용되었다. 뇌 샘플은 첫째로 99% 포름산에 7분 동안 노출된 후 TBS로 10분 동안 3번 세척 된다. 99% 포름산의 전-처리는 포르말린-고정된 뇌 샘플의 베타-아밀로이드 탐지를 급격하게 증가시키는 것으로 알려져있다. 그 후 샘플은 내인성 과산화수소 활성을 고갈시키기 위해 셰이커에서 30분 동안 TBS의 0.3% H2O2(Sigma Aldrich; Cat.-No.: 516813)에 배양되고, 이후 10분 동안 TBS로 3번 세척하였다.
뇌 조직 멤브레인의 투과성을 증가시키기 위해, 샘플은 셰이커에서 TBS의 0.3% Triton X-100 (Sigma Aldrich; Cat.-No.: 516813)에 10분 동안 노출된다. 조직 내 불특정의 친단백질성 결합은 셰이커에서 30분 동안 TBS의 5% 거위 혈청(Gibco; Cat.-No.: 16210-064)에 샘플을 배양함으로서 포화된다.
베타-아밀로이드 또는 시냅토파이신에 대한 1차 항체가 부가되고 4℃의 셰이커에서 하룻밤 동안 배양된다. 항체는 다클론성이고 토끼의 합성 베타-아밀로이드 1-43 펩타이드에 대한 항체이다. 1차 항체는 2% 거위 혈청 및 10% Triton X-100을 함유하는 TBS로 1 내지 250배 최종 희석하여 사용된다. 이후, 샘플은 10분 동안 TBS로 3번 세척되고 2차 항체는 4℃의 셰이커에서 90분 동안 부가된다. 2차 항체는 비오틴이 부착된(biotinylated) 거위의 항-토끼 IgG(Vectastain ABC Kit, Rabbit IgG; Vector Laboratories; Cat.-No.: PK-6101)이고, 및 1% 거위 혈청 및 10% Triton X-100을 함유하는 TBS로 1 내지 60배 최종 희석하여 사용된다.
TBS로 10분 동안 3번 세척한 후, 샘플은 4℃의 셰이커에서 90분 동안 3% 아비딘(avidin) 용액(Vectastain ABC Kit, Rabbit IgG; Vector Laboratories; Cat.-No.: PK-6101) 및 3% 비오틴이 부착된 홀스래디시 과산화수소 용액(Vectastain ABC Kit, Rabbit IgG; Vector Laboratories; Cat.-No.: PK-6101)을 함유하는 TBS에 배양된다. 샘플은 그 후 10분 동안 TBS로 3번 세척되고, 그 후 5분 동안 3% SG 블루 용액(SG Blue Peroxidase Kit; Vector Laboratories; Cat.-No.: SK-4700) 및 3% H2O2 용액을 함유하는 인산-완충 식염수가 부가됨으로서 염색되며, 그 후 다시 인산-완충 식염수로 10분 동안 3번 세척된다.
염색을 향상시키기 위해, 샘플은 0.5% CuSO4 (w/w)를 함유하는 ddH2O에 5분 동안 배양된다. ddH2O에 10분 동안 3번 세척한 후, 뇌 슬라이스는 밤새 건조할 수 있는 세밀한 브러쉬로 실레인(silane)-코팅된 유리 슬라이드 위에 올려진다. 마침내 슬라이드는 수용성 봉입제(VectaMountAQ Mounting Medium; Vector Laboratories, Cat.-No.: H-5501)로 덮여진다. 대조군은 실험 샘플과 함께 처리된 17개월 비-형질전환 한배 새끼의 샘플 세트를 제공하였다.
현미경(Zeiss, Germany)으로 촬영된 절편, 임의의 분리되지 않은 해부체를 뇌 단면 이미지 위에 겹쳐서 소프트웨어 Image J(NIH, USA)로 Multi threshold plug-in를 사용하여 분석되었다. 데이터는 사후 본페로니 검정과 함께 일원분산분석을 사용하여 분석되었다.
파킨슨 마우스 모델
마우스에서 파킨슨 유사 증상을 유발하는 표준 모델은 화학 물질(MPTP)의 주사이다 (Li et al., 2009). 이 화학 물질은 도파민을 생산하는 뇌의 뉴런을 손상시키거나 없앤다. 마우스는 운동 장애가 발병하고, 뇌의 도파민작용성 뉴런은 그 수와 기능이 감소된다. 티로신 수산화효소(TH)는 도파민을 합성하기 위해 요구된다. TH의 손실은 도파민 생산의 손실을 뜻한다 (Harkavyi et al., 2008).
성체 수컷 C57BL/6 마우스는 하루 동안 도파민작용성 독성 MPTP (PBS 0.1 mL 내 20 mg/kg 2-h 간격으로 MPTP 4번 복강 내 투여; Sigma) 또는 비히클(PBS)이 주어진다. 이러한 처리는 도파민작용성 뉴런에 선택적으로 영향을 미치고, 마우스에서 파킨슨-유사 증상을 유발한다. 하나의 그룹은 비-병변 대조군으로서 MPTP를 받지 않았다.
시험되는 펩타이드의 투여량은 10nmol/kg 체중 이었다. 펩타이드는 2주 동안 하루에 한번 복강 내 주사에 의해 투여되었다. 식염수 주사는 대조군으로서 투여되었다. 그룹 당 6마리의 동물이 펩타이드 또는 식염수가 주사되었다.
로타로드 운동 조절 시험
로타로드는 시간이 지남에 따라 가속되는 회전 극으로 구성된다. 마우스는 로드에 놓여지고, 운동 능력은 회전을 가속시킴으로서 시험된다. 회전이 증가함에 따라, 동물은 붙잡음을 놓치고 로드 아래에 위치한 쿠션에 떨어진다. 마우스는 3주간 연속 2일 동안 각각 45분의 시험 간격으로 3회의 시험이 주어졌다. 각 동물의 인내 시간은 기록되고, 평균이 계산되었다. 데이터는 사후 본페로니 검정과 함께 일원분산분석을 사용하여 분석되었다.
흑질 치밀부 및 선조체에서 TH에 대한 면역조직화학
그룹 당 6마리 동물이 도파민 생산의 지표인 타이로신 수산화효소(TH)의 발현이 분석되었다. 선조체(bregma 11 to 10.2) 및 SNpc(bregma 24.80 to 26.04)로부터의 관상 뇌 절편(20μm)이 TH를 인식하는 항체를 사용하는 면역조직화학에 의해 분석되었다.
절편은 저온 유지 장치 위에 잘려져 4% 파라포름알데히드로 포스트픽스되며, PBS로 세척되고, 20분 동안 메탄올의 0.3% H2O2로 처리되며, 다시 세척된다. TH (1:800) 항체로 0.1 Tween 및 10% 염소 혈청의 PBS에 48℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 절편은 0.1% PBS-Tween에 희석된 비오틴이 부착된 2차 항체로 상온에서 1시간 동안 배양되었다. DAB 염색은 ectastain ABC kit 설명서(Vector Laboratories)에 따라 수행되었다. 각 동물에 대해, 한 수준의 선조체의 3개의 조직 절편을 염색하였고 TH-양성 신경 분포에 대해 분석하였다. 전체 SN을 대표하는 TH 세포 수를 달성하기 위해, 각 동물은 4 및 3개의 전후방(rostrocaudal) 수준(브레그마 -4.80에서 -6.04)에서 분석되었다. 각 수준에서의 두개의 조직 절편은 면역조직화학에 의해 수량화되었다.
데이터는 사후 본페로니 검정과 함께 일원분산분석을 사용하여 분석되었다. 결과는 도 1 내지 4에 도시하였다.
결론
결과는 두 GLP-1/GIP 이중 작용제 펩타이드(DA4 및 DA5) 모두 알츠하이머 및 파킨슨병의 동물 모델에서 단일 GLP-1 및 GIP 유사체를 뛰어넘는 우수한 신경 보호를 보여주는 것을 입증한다. 따라서, 본 실시예의 데이터는 두 DA4 및 DA5 펩타이드 모두, 예컨대 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병의 치료 및/또는 보호에 사용하기 적합한 것으로 간주될 수 있음을 입증한다.
실시예 2
실시예 2의 재료 및 방법은 기재된 경우를 제외하고는 실시예 1과 동일하다. 실시예 2에서 사용된 시약은 단지 p-PI3Kp85, PI3Kp85, p-Akt(ser473), Akt, p-GSK3β(Y216), 및 Abcam, Inc. Cambridge, UK.의 GSK3β를 포함한다. Thermo Scientific USA.의 p-tau(AT8) 항체는 마우스 항-β-액틴, 항-토끼 IgG, 항-마우스 IgG, CY3-항-마우스 IgG, RIPA Lysate, BCA Protein Assay Kit, DAPI 염색 용액 및 Boster(Wuhan, China)의 Anti-fluorescence decay agent이다.
운동(locomotor) 활성 및 탐색 행동을 조사하기 위한 오픈 필드 테스트
실험 전에, 동물은 실험실에서 30분 간 적응하였다. 오픈 필드는 중앙에 4개의 사각형을 중심 영역으로, 나머지는 주변 영역으로 규정하여 16개의 동일한 크기의 사각형으로 나뉘었다. 각 마우스를 5분 동안 중심으로부터 (40㎝×40㎝×40㎝) 장치에 개별적으로 배치하고, Smart 3.0 소프트웨어 시스템(Panlab, Spain)으로 중심 내 시간 백분율 및 총 거리가 동시에 기록되었다. 장치는 각 시험마다 70% 에탄올로 깨끗이 하였다.
AD 마우스의 작업 기억을 측정하기 위한 Y-미로 시험
공간 작업 기억은 Y-미로에서 자발적인 변경 행동을 기록함으로서 평가되었다. 미로는 길이 30cm, 높이 7cm, 폭 15cm의 3개의 가지로 이루어졌으며 가지는 정삼각형 중앙 영역으로 수렴하였다. 각 마우스는 중앙의 삼각형 영역에 놓여지고 8분 간 미로를 자유롭게 이동하도록 허용되었다. 가지에 들어간 횟수 및 순서는 Smart 3.0 소프트웨어 시스템으로 기록되었다. 변경(alteration)은 중복되는 3번의 세트에서, 3개의 가지에 순차적으로 입장하는 것으로 정의되었다. 변경 백분율은 실제 변경을 최고 변경(총 입장 횟수 마이너스 2로 정의)으로 나눈 값에 100을 곱한 비율로 계산하였다.
공간 학습 및 기억 측정을 위한 고전 물미로 및 역 물미로 시험
고전 모리스 물미로 (MWM) 시험은 마우스의 공간 참고 기억을 조사하기 위해 사용되었다. 물미로는 스테인리스강 수조 및 수조 내 탈출을 위한 도피대(platform)을 주로 포함하였다. 물미로의 벽에 고정된 다수의 표지물이 있다. 수조는 22±2℃의 수돗물로 채워졌다. 첫 단계는 5일의 훈련일(첫째-다섯번째 날)과 매일 4번의 시험으로 구성된 획득 시험 단계였다. 수조(지름 120cm, 높이 50cm)는 4개의 사분면으로 나눠지고, 수면 아래 1cm에 숨겨진 탈출 도피대(지름 12cm)는 제1사분면 중심에 위치하였다. 수조의 원주를 따라 균등하게 간격을 둔 4개의 지점이 출발 위치로 사용되었으며, 이는 하루 4번의 시험에서 무작위로 선택되었다. 마우스가 도피대 위로 올라갔거나 시간이 1분에 도달하면 기록이 중지되었다. 탈출 잠복기(latency)는 Ethovision 3.0 소프트웨어 시스템(Noldus Information Technology, the Netherlands)으로 기록되었다. 두번째 단계는 탐색 시험 단계였다. 획득 과제를 마친 다음 날(여섯번째 날), 탐색 시험은 공간 기억을 평가하기 위해 수행되었다. 도피대는 수조에서 제거되었고, 동물은 1분 간 자유롭게 수영하도록 허용되었다. 타겟 사분면(제1사분면) 내 수영 시간 백분율 및 도피대를 가로지르는 횟수가 기록되었다. 역 MWM 시험은 마우스의 재학습 및 인지 유연성 능력을 관찰하는데 사용되었다. 고전 MWM 시험 후, 도피대는 역 사분면(제3사분면)에서 제거되었고, 마우스는 획득 시험의 4일과 탐색 시험의 1일과 유사하게 물 속에 놓여졌다. 세번째 단계는 가시적인 도피대 시험이었다. 도피대를 수면 위 1cm로 높이고 마우스는 2개의 임의로 선택된 사분면에 놓여졌다. 타겟으로의 수영 시간이 기록되었다.
AD 마우스의 L-LTP의 생체 내(
in vivo
) 해마 측정
마우스는 우레탄(Sigma, UK, 1.5 g/kg, i.p.)으로 마취되었고 L-LTP 기록을 위해 뇌 고정장치(RWD Life Science, China)에 놓여졌다. 두피를 잘라내고 두개골을 드러내어, 작은 구멍(브레그마의 2.0mm 후방 및 중간선의 1.5mm 측면)을 두개골의 한쪽 면에 뚫었다.
한 쌍의 평행 자극/기록 전극(Sequim, WA, USA)이 해마의 CA1 영역 내 쉐퍼 콜레터럴(Schaffer collateral) 및 방사층(stratum radiatum)에 삽입되었다. 기준 fEPSPs는 30초 및 30분 간격으로 시험 자극에 의해 유도되었으며, fEPSP는 근본적인 시냅스 전달이 영향을 받는지를 관찰하기 위해 기록되었다. 그 후 HFS가 쌍펄스 촉진(PPF)을 유발하기 전에 50ms 간격의 두 쌍의 시험 자극이 주어졌다. 두번째 fEPSP의 기울기를 첫번째 fEPSP의 기울기로 나누어 계산한 PPF 비율의 변화는, 시냅스 전 말단의 신경전달물질 분비의 변화와 관련있는 것으로 여겨진다. L-LTP는 5분 간격으로 3 세트의 고-빈도 자극(HFS)에 의해 유발된다. HFS의 각 세트는 5ms의 자극간 간격(200 Hz)을 갖는 20 펄스의 세 트레인을 포함한다. fEPSP는 HFS 후에 180분 동안 기록된다. 모든 사건은 생체 신호 프로세싱 시스템(Chengdu Instruments Ltd, China)으로 기록되었다. HFS 후의 각 그룹의 fEPSP의 변화 백분율이 비교되었다.
해마 내 인산화된 타우 단백질의 면역염색법
생체 내 해마의 L-LTP 측정 후에, 마우스는 복강 내 주사에 의해 클로랄 수화물(0.007ml/g)로 마취되었고, 그 후 뇌 조직은 24시간 동안 파라포름알데히드로 고정되었으며, 그 후 조직은 탈수를 위해 30% 수크로스 용액으로 전달되었다. 뇌 조직은 수집되어 -80℃에서 냉동된 후 30μm 두께로 슬라이스되고, 냉동 된 절편은 PBS에 넣고 정상 거위 혈청(Solarbio, Beijing, China)으로 블로킹된 후 1차 항체, 2차 항체 및 DAPI가 부가되었다. 인산화 된 타우 단백질은 공초점 레이저 조사 현미경으로 관찰되었다.
PI3K/AKT/GSK3β의 해마에서의 수준 평가를 위한 웨스턴블랏
마우스의 해마는 해부되어 조직 단백질 추출 시약으로 균질화 된 후 BCA 단백질 분석 키트를 사용하여 단백질 농도가 측정되었다. 각 샘플마다 총 50μg의 단백질이 사용되었다. 샘플 단백질은 12% SDS-폴리아크릴아마이드 겔에 분리되었다. 그 후, 단백질은 PVDF 멤브레인으로 옮겨지고 5% BSA에 의해 비특정 결합이 블로킹되었다. 4℃에서 하룻밤 동안 1차 항체로 배양된 후, 2차 항체로 2시간 동안 배양되었다. 타겟 밴드(p-PI3K, t-PI3K, p-AKT, t-AKT, p-GSK3β and t-GSK3β)의 광학 밀도는 겔 이미지 프로세싱 시스템에 의해 분석되었다.
데이터는 사후 본페로니 검정과 함께 일원분산분석을 사용하여 분석되었다. 결과는 도 5 내지 11에 도시하였다.
결론
본 연구의 결과는 APP/PS1 형질전환 마우스에서 인지 기능 및 병리학적 특성에 대한 GLP-1/GIP 이중 작용제인 DA5 펩타이드의 예방 효과를 확인해 주었다. DA5 펩타이드의 신경보호는 해마의 시냅스 가소성 및 PI3K/AKT/GSK3β 신호전달 경호의 향상과 연관될 수 있다. 상기 결과는 DA5 펩타이드가 신경퇴행성 질환의 치료에 유용할 수 있고, 특히 T2DM 또는 고혈당증을 가진 AD 환자들에게 이로울 수 있음을 시사한다.
본 개시 내용은 또한 다음의 단락의 주제를 포함한다:
1. GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드는 일반식 Ⅰ로 표시된다:
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Ala-Aib-Glu-Phe-Val-Xaa24 -Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Y1-Y2-R2
(I) (SEQ. ID. No. 1)
여기서 Xaa24는 Asn 및 Cys로부터 선택된다;
Y1은 부재하거나 적어도 8개의 아미노산 분자를 포함하는 연장부로부터 선택된다.
Y2는
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ. ID. No 2);
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ. ID. No. 3)
Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr (SEQ. ID. No 4); 및
Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr (SEQ. ID. No 5)로부터 선택되며; 및
R2는 -NH2 또는 -OH로부터 선택되고,
또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
2. 단락 1에 있어서, Y2는 Lys-Lys-Lys-Lys-Lys 또는 Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys인 펩타이드.
3. 단락 1에 있어서, Y2는 Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr 또는 Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr인 펩타이드.
4. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, Xaa24는 Cys인 펩타이드.
5. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Xaa24는 Asn인 펩타이드.
6. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, Y1은 적어도 10개의 아미노산을 포함하는 연장부인 펩타이드.
7. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, Y1은
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 6);
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys (SEQ. ID. No. 7);
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys (SEQ. ID. No. 8);
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 9);
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 10); 및
부재로부터 선택된 펩타이드.
8. 단락 7에 있어서, Y1은 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser인 펩타이드.
9. 단락 7에 있어서, Y1은 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys인 펩타이드.
10. 단락 7에 있어서, Y1은 Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys인 펩타이드.
11. 단락 1에 있어서, 다음의 아미노산 서열을 포함하고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드.
12. 단락 1에 있어서, 다음의 아미노산 서열로 필수적으로 이루어지고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드.
13. 단락 1에 있어서, 다음의 아미노산 서열을 포함하고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드.
14. 단락 1에 있어서, 다음의 아미노산 서열로 필수적으로 이루어지고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드.
15. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 아미노산에 공유결합된 친수성 부분을 포함하는 펩타이드.
16. 단락 15에 있어서, 위치 24의 아미노산에 공유결합된 친수성 부분을 포함하는 펩타이드.
17. 단락 15에 있어서, Y1이 적어도 10개의 아미노산 또는 적어도 11개의 아미노산을 포함하는 연장부인 경우, 위치 39 또는 40의 아미노산에 공유결합된 친수성 부분을 포함하는 펩타이드.
18. 단락 17에 있어서, Xaa39 또는 Xaa40는 Cys이고 펩타이드는 Cys(39) 또는 Cys(40)에 공유결합된 친수성 부분을 포함하는 펩타이드.
19. 단락 15에 있어서, Xaa24는 Cys이고 펩타이드는 Cys(24)에 공유결합된 친수성 부분을 포함하는 펩타이드.
20. 단락 15 내지 19의 어느 하나에 있어서, 친수성 부분은 수용성 중합체인 펩타이드.
21. 단락 20에 있어서, 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 부분이고 선택적으로 약 20,000 달톤에서 60,000 달톤 사이의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 부분인 펩타이드.
22. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 펩타이드는 친유성 치환체와 결합한 펩타이드.
23. 단락 22에 있어서, 친유성 치환체는 8 내지 24개의 탄소(C) 원자를 가지는 탄화수소 사슬을 포함하는 펩타이드.
24. 단락 22 또는 단락 23 중 어느 하나에 있어서, 친유성 치환체는 아실기를 포함하는 펩타이드.
25. 단락 24에 있어서, 친유성 치환체는 지방산 분자인 펩타이드.
26. 단락 25에 있어서, 지방산 분자는 C-8 옥탄오일기, C-10 데칸오일기, C-12 라우오일기, C-14 미리스토일기, C-16 팔미토일기, C-18 스테아로일기 및 C-20 아실기로부터 선택되는, 펩타이드.
27. 단락 22 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 친유성 치환체는 펩타이드의 카르복실-말단에서 아미노산에 부착된 펩타이드.
28. 단락 27에 있어서, 친유성 치환체는 위치 40의 아미노산에 부착된 펩타이드.
29. 단락 22 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 친유성 치환체는 펩타이드의 아미노산의 곁사슬과 공유결합된 펩타이드.
30. 단락 22 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 친유성 치환체를 아미노산 잔기에 결합하는 스페이서를 포함하는 펩타이드.
31. 단락 30에 있어서, 스페이서는 자연 발생 또는 비천연 아미노산의 잔기이고, 스페이서는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, ε-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-아미노헥소닐, 7-아미노헵탄오일, 8-아미노옥탄오일, 9-아미노노난오일, 10-아미노데칸오일 또는 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄오일의 잔기를 포함하는, 펩타이드.
32. 단락 31에 있어서, 스페이서는 γ-Glu인 펩타이드.
33. 단락 31 또는 단락 32 중 어느 하나에 있어서, 스페이서는 다이펩타이드이고, 선택적으로 스페이서는 두개의 음하전된 아미노산을 포함하고, 또한 선택적으로 스페이서는 γ-Glu- γ-Glu인, 펩타이드.
34. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 보존적 치환을 더욱 포함하는 펩타이드.
35. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
36. 단락 35에 있어서, 펩타이드는 환자의 영역에 베타-아밀로이드 플라그 침적에 의해 야기되거나 그와 관련된 신경계 질병의 치료용인 펩타이드.
37. 단락 36에 있어서, 베타-아밀로이드 플라그 침적은 환자의 뇌 내에 있는 펩타이드.
38. 단락 35에 있어서, 시냅스 전달의 장기 증강의 기능 이상에 의해 야기되거나 그와 관련된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
39. 단락 35에 있어서, 염증에 의해 야기되거나 그와 관련된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
40. 단락 35에 있어서, 운동 손상과 관련된 신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 펩타이드.
41. 단락 35에 있어서, 인지 기능에 영향을 주는 신경계 질병, 예컨대 치매, 뇌졸중, 조현병 및/또는 조울증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
42. 단락 41에 있어서, 질병은 뇌졸중과 관련된 대뇌 허혈인 펩타이드.
43. 단락 35에 있어서, 외상 후 스트레스 장애, 뇌전증, 투렛 증후군, 및 환각으로부터 선택된 질병; 및 선택적으로 주의, 계산, 기억, 판단, 통찰, 학습 및 추론으로부터 선택된 인지 과정의 기능 이상의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
44. 단락 35에 있어서, 신경퇴행성 질병, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증, 말초신경병증, 헌팅턴병 및 크로이츠펠트-야콥병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
45. 단락 35에 있어서, 신경계 질병은 다발성 경화증인 펩타이드.
46. 단락 45에 있어서, 임상 또는 전-임상의 알츠하이머병, 전조의 알츠하이머병, 및 임상 또는 전임상의 아밀로이드혈관병(CAA)으로부터 선택된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
47. 단락 46에 있어서, 임상의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
48. 단락 46에 있어서, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
49. GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드, 또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법,
여기서 상기 공동-작용제 펩타이드는 일반식 Ⅰ로 표시된다:
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Ala-Aib-Glu-Phe-Val-Xaa24 -Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Y1-Y2-R2
(I)
(SEQ. ID. No. 1)
여기서 Xaa24는 Asn 및 Cys로부터 선택되고;
Y1은 부재하거나 적어도 8개의 아미노산 분자를 포함하는 연장부로부터 선택되며;
Y2는
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ. ID. No 2);
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys (SEQ. ID. No. 3)
Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr (SEQ. ID. No 4); 및
Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr (SEQ. ID. No 5)로부터 선택되고; 및
R2는 -NH2 또는 -OH으로부터 선택되고,
또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
50. 단락 49에 있어서, 펩타이드는 청구항 1 내지 34 중 어느 하나에서 청구된 펩타이드.
51. 단락 49 또는 단락 50에 있어서, 신경계 질병은 외상 후 스트레스 장애, 뇌전증, 투렛 증후군, 및 환각으로부터 선택되고; 및 선택적으로 주의, 계산, 기억, 판단, 통찰, 학습 및 추론으로부터 선택된 인지 과정의 기능 이상인, 방법.
52. 단락 49 또는 단락 50에 있어서, 신경계 질병은 신경퇴행성 질병인 방법.
53. 단락 52에 있어서, 신경퇴행성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증, 말초신경병증, 및 크로이츠펠트-야콥병인, 방법.
54. 단락 53에 있어서, 신경계 질병은 임상 또는 전-임상의 알츠하이머병, 전조의 알츠하이머병, 및 임상 또는 전임상의 아밀로이드 혈관병(CAA)로부터 선택되는, 방법.
55. 단락 54에 있어서, 신경계 질병은 임상의 알츠하이머병인 방법.
56. 임상의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드, 다음의 서열을 포함하고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드.
57. 임상의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드, 다음의 서열을 포함하고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드.
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Claims (28)
- 일반식 I로 표시되는 GIP/GLP-1 공동-작용제 펩타이드 또는 유도체이거나 상기 펩타이드 또는 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asp-Lys-Gln-Ala-Ala-Aib-Glu-Phe-Val-Xaa24 -Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Y1-Y2-R2
(Ⅰ) (SEQ. ID. No. 1)
여기서 Xaa24는 Asn 및 Cys로부터 선택되고;
Y1은 부재하거나 적어도 여덟개의 아미노산 분자를 포함하는 연장부로부터 선택되고;
Y2는
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ. ID. No 2);
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys(SEQ. ID. No. 3);
Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr(SEQ. ID. No 4); 및
Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr(SEQ. ID. No 5)로부터 선택되고; 및
R2는 -NH2 또는 -OH로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, Y2는 Lys-Lys-Lys-Lys-Lys 또는 Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys인 펩타이드.
- 제1항에 있어서, Y2는 Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr 또는 Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-Tyr인 펩타이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 적어도 10개의 아미노산을 포함하는 연장부인, 펩타이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 6);
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys (SEQ. ID. No. 7);
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys (SEQ. ID. No. 8);
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 9);
Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser (SEQ. ID. No. 10); 및
부재로부터 선택되는, 펩타이드. - 제5항에 있어서, Y1은
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser;
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys; 및
Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys
로부터 선택되는, 펩타이드. - 제1항에 있어서, 다음의 아미노산 서열을 포함하고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산(aminoisobutyric acid)인, 펩타이드. - 제1항에 있어서, 다음의 아미노산 서열으로 필수적으로 이루어지고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2 (SEQ. ID. No. 11)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드. - 제1항에 있어서, 다음의 아미노산 서열을 포함하고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드. - 제1항에 있어서, 다음의 아미노산 서열으로 필수적으로 이루어지고:
YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2 (SEQ. ID. No. 12)
여기서 X는 아미노이소뷰티르산인, 펩타이드. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산에 공유결합된 친수성 부분(moiety)을 포함하는 펩타이드.
- 제11항에 있어서, Y1이 적어도 10개의 아미노산 또는 적어도 11개의 아미노산을 포함하는 연장부일 때, (i) 위치 24의 아미노산 또는 (ⅱ) 위치 39 또는 40의 아미노산과 공유결합된 친수성 부분을 포함하는 펩타이드.
- 제12항에 있어서, Xaa39 또는 Xaa40는 Cys이고 펩타이드는 Cys(39) 또는 Cys(40)과 공유결합된 친수성 부분을 포함하거나, 또는 Xaa24가 Cys이고 펩타이드는 Cys(24)과 공유결합된 친수성 부분을 포함하는 펩타이드.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 부분은 수용성 중합체이며, 선택적으로 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 부분이고 선택적으로 약 20,000 달톤 내지 약 60,000 달톤의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 부분인, 펩타이드.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 펩타이드는 친유성 치환체와 결합된 펩타이드.
- 제15항에 있어서, 친유성 치환체는 아실(acyl)기를 포함하고, 선택적으로 지방산 분자이며 또한 선택적으로 지방산 분자는 C-8 옥테인오일(octanoyl)기, C-10 데칸오일(decanoyl)기, C-12 라우로일(lauroyl)기, C-14 미리스토일(myristoyl)기, C-16 팔미토일(palmitoyl)기, C-18 스테아로일(stearoyl) 및 C-20 아실기로부터 선택되는, 펩타이드.
- 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 치환체는 펩타이드의 카르복실-말단에서 아미노산에 부착된, 펩타이드.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 친유성 치환체를 아미노산 잔기에 결합하는 스페이서를 포함하는 펩타이드.
- 제18항에 있어서, 스페이서는 자연 발생 또는 비천연 아미노산의 잔기이고, 스페이서는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, 잔 His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu, ε-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-아미노헥소닐(β-aminohexonyl), 7-아미노헵탄오일(7-aminoheptanoyl), 8-아미노옥탄오일(8-aminooctanoyl), 9-아미노노난오일(9-aminononanoyl), 10-아미노데칸오일(10-aminodecanoyl) 또는 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄오일(8-amino-3,6- dioxaoctanoyl)의 잔기를 포함하는, 펩타이드.
- 제19항에 있어서, 스페이서는 γ-Glu이거나 또는 스페이서는 다이펩타이드이고, 선택적으로 스페이서는 두개의 음으로 하전된 아미노산을 포함하고, 또한 선택적으로 스페이서는 γ-Glu- γ-Glu인, 펩타이드.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
- 제21항에 있어서, 환자의 영역에 베타-아밀로이드 플라그 침적에 의해 야기되거나 그와 관련된 신경계 질병의 치료에 사용하기 위한 펩타이드.
- 제21항에 있어서
a) 시냅스 전달의 장기상승작용(long-term potentiation)의 기능 이상; 또는
b) 염증
에 의해 야기되거나, 또는 그와 관련된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 펩타이드. - 제21항에 있어서, 인지 기능, 예컨대 치매, 뇌졸중, 조현병 및/또는 조울증에 영향을 주는 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 선택적으로 질병은 뇌졸중과 관련된 뇌경색인, 펩타이드.
- 제21항에 있어서, 외상 후 스트레스 장애, 뇌전증, 투렛 증후군, 및 환각으로부터 선택된 질병; 및 선택적으로 주의, 계산, 기억, 판단, 통찰, 학습 및 추론으로부터 선택된 인지 과정의 기능 이상의 치료 및/또는 예방용인, 펩타이드.
- 제21항에 있어서, 신경퇴행성 질병, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 말초신경병증, 헌팅턴병 및 크로이츠펠트-야콥병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
- 제21항에 있어서, 임상 또는 전-임상의 알츠하이머병, 전조의 알츠하이머병, 및 임상 또는 전임상의 아밀로이드혈관병(CAA)으로부터 선택된 신경계 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 펩타이드.
- 임상의 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이고, 다음의 서열:
(a) YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKKKKKK-NH2
여기서 X는 아미노이소뷰티르산; 또는
(b) YXEGTFTSDYSIYLDKQAAXEFVNWLLAGGPSSGAPPPSKRRQRRKKRGY-NH2
여기서 X는 아미노이소뷰티르산으로 이루어지는 펩타이드.
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