KR20190083979A - 내장 과민증에 대한 화합물 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한, 헤스페리틴-7-루티노시드 2S와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 과민성 장 증후군 또는 내장의 노인성 경도 전신 염증이 있으나, 경련성 장 수축은 없는 대상에서 내장 과민증의 치료에 특히 유용하다.
Description
본 발명은 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한, 헤스페리틴-7-루티노시드 2S와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 과민성 장 증후군 또는 노인성 경도 전신 장 염증이 있으나, 경련성 장 수축은 없는 대상에서 내장 과민증의 치료에 특히 유용하다.
복부 부정수소 또는 복부 불편은 우리의 일상 생활 내에서 일반적인 문제이다. 복부 불편은 기능성 위장 장애로 인해 종종 발생된다. 기능성 위장 장애는 어떤 유기적인, 즉 구조적 또는 생화학적인 이상(異常)로도 설명되지 않는 만성 또는 재발성 위장 증상을 특징으로 한다. 일반적으로, 기능 장애는 장기 구조가 비정상적으로 변화된, 예를 들어, 염증성 장 질환(IBD)이 있는 환자에서의, 형태학적 또는 유기적 장애와 구별되어야 한다.
기능성 위장 장애의 전형적인 예는 과민성 장 증후군(IBS)이다. IBS는 근본적인 장기 이상이 없는 기능성 위장 장애의 전형적인 장애이다. IBS 환자는 계속되는 비정상적인 배변, 복부 통증, 복부 팽만 및 복부 불편감과 같은 하부 소화기계 증상, 뿐만 아니라, 심와부 통증(epigastric pain), 특하부 통증(hypochondriac pain), 메스꺼움, 식욕 부진, 구토 및 속쓰림과 같은 상부 위장관 증상을 보고한다.
염증성 장 증후군은 다인성 장애로 생각되며, 증상은 염증, 감염, 소화관 운동성, 변형된 미생물군, 향상된 내장 감도, 뇌장축(brain-gut axis) 장애, 증가된 장 투과성, 등으로 설명되나, IBS 사례를 설명할 수 있는 메카니즘은 하나도 없다. 나아가, IBS이 있는 환자 중 일부는 경련성 장 수축이 있으며, 반면, 다른 IBS 환자는 경련성 장 수축이 없다.
현재, 내장 과민증(VHS)은 IBS 강도에 영향을 미치는 주요한 메카니즘으로 간주되며, 모든 IBS 환자의 30-60%에서 관찰된다. 내장 과민증을 앓고 있는 환자 중 일부는 장 경련성 수축을 가질 것이나, 다른 사람은 그렇지 않다. VHS는 말초 자극(기계적, 열적, 화학적 및 기타)에 대한 증가된 감수성을 지칭하며, 하위 임계 자극(sub-threshold stimulus)에 대한 반응으로 통증, 운동 및/또는 분비 교란이 발달하여 나타난다. 내장 통각 과민증(상기 현상은 일반적으로 비-통증 자극을 통증이 있다고 인식함)은 VHS의 하나의 징후이다. VHS는 여러 가지 심리적 환경적 요인에 의해 조절될 수 있는 장신경계(enteric nervous system)를 는 장과 뇌, 장-뇌 축(GBA) 사이의 양방향 의사 소통의 조절 장애로 인한 결과이다. IBS 환자는 종종 개별 증상을 표적으로 하는 약물로 치료되므로 결과적으로 치료 효과가 제한적이며, 모두에게 적합한 보편적인 약물은 부재하다. 게다가, IBS 환자에서 VHS 치료를 위한 공지된 조성물은 거의 없다.
VHS는 또한 만성 경도 염증 상태를 특징으로 하는 고령의 대상에 존재한다. 이 질병의 원인은 노인성 미생물 불균형에 있다.
따라서, 내장 과민증의 치료를 위해 새로운 옵션을 찾아야 할 필요성이 계속 존재한다. 또한, VHS에 대한 활성제는 일반적으로 종합적으로 생성된 약물이다. 현재 환자 또는 소비자의 시선은 천연물에 중점을 두며, 합성으로 만들어진 약물에 대해서는 혐오감이 있기 때문에, VHS 치료를 위한 자연-유래 제품의 확인이 특히 도움될 것이다. 그러므로, IBS 환자 또는 장내 미생물 불균형 및 전신 경도 염증이 있는 고령의 집단과 함께 VHS의 치료에 사용하기 위한 천연-유래 제품에 대한 지속적인 필요성이 있다.
놀랍게도 헤스페리딘, 이의 아글리콘 형 헤스페리딘 및 가까운 유사체와 같은 화합물이 다른 대상에서 내장 과민증을 치료하는 데에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 헤스페리딘-유사 군의 플로바논이 나린진과 함께 조합될 때, 향상이 관찰된다. 필수는 아니지만, 양쪽 제품 모두 감귤류와 같은 천연 제품으로부터 쉽게 얻을 수 있다.
헤스페리딘(헤스페리틴-7-루티노사이드 라고도 함)은 미숙 감귤류 과일의 과육 내 및 감귤류 과일의 껍질 내에 매우 풍부한 플라보노이드 하위 분류인 플라바논으로, 광범위한 생리 활성을 나타낸다. 헤스페리딘은 혈관확장성, 혈압강하성, 항산화성, 항염증성, 항암성 및 프리바이오틱 활동성을 갖는 것으로 알려졌다(예 EP0956867, WO199847534, WO200115553, US2002037855, US2003078231 등). 헤스페리딘은 장내 미생물군에 의해 아글리콘 헤스페리틴으로 대사되어 생체 이용률이 증가한다.
나린진은 포도 및 감귤류에서 발견되는 플라보노이드의 하위 분류인 플라바논이다. 나린진은 항산화성, 항염증성, 항세포자멸 및 항암 효과와 같은 수많은 생물학적 특성을 갖는 것으로 알려졌다(예 WO200126467, US2002037855, WO05094864A2 등). 나린진은 장내 미생물에 의해 아글리콘 나린제닌으로 대사되어 생체 이용율이 증가한다.
감귤 섭취로 인한 특별한 건강상 이점은 일부 특정 플라보노이드의 존재와 관련이 있다. 플라보노이드는 면역 반응을 조절할 수 있는 항산화 및 항염증 활성을 포함하는 다양한 유익한 생화학적 효과를 갖는 폴리페놀 화합물이다. 더욱이 일부 특정 플라보노이드는 미생물의 조성 및 활성에 영향을 미칠 수 있다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 내장 과민증; 특히, IBS로 고통받고 있으나, 경련성 장 수축은 없는 환자 및 장내 미생물 불균형 및 만성 경도 염증이 있는 고령의 대상에서 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
식 중에서,
R1은 수소 또는 1 내지 5개의 단당류 단위로 구성된 당류이고;
- - - 는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
헤스페리딘(헤스페리틴-7-루티노사이드 라고도 함)은 감귤류 과일(예, 오렌지, 자몽)과 바레리안 종의 뿌리를 포함하는 여러 식물에서 흔히 발견되는 플라보노이드, 특히 플라바논이다. 여기서, 본 발명에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물은 임의의 식물에서 유래할 수 있으며, 다음 중 어느 하나를 지칭할 수 있다:천연 글리코시드 헤스페리딘 뿐만 아니라 부분적으로 디글리코실화된 형태, 아글리콘 형태 헤스페리딘, 및 나아가 세균성 소화, 장내 섭취, 및 간 대사로부터 생길 수 있는 대사 유도체. 이들은 임의의 앞에서 언급한 분자의 임의의 화학적으로 또는 효소적으로 유도된 유도체를 추가로 포함할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기 화합물이 화학식 Ia인 화합물의 용도를 제공한다:
[화학식 Ia]
식 중에서, R1은 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 내의 R1은 수소 또는 1 내지 5개의 람노스 및/또는 글루코스 단위로 이루어진 당류이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 내의 R1은 람노글루코실이다.
본 발명자들은 또한 화학식 1의 화합물이 나린진 또는 나린제닌과 조합될 때, 상승적인 효과를 관찰하였다. 따라서, 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한 (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 나린진 또는 나린제닌의 조합물을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 이러한 조합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 상기 나린진 또는 나린제닌은 화학식 1(또는 하위 화학식)의 화합물의 중량에 대해 1:10 내지 1:35의 양으로 조성물 내에 존재한다. 추가의 바람직한 실시 형태에서, 나린진 또는 나린제닌의 중량은 본 발명의 화합물 중량의 약 3% 내지 7%, 바람직하게는 약 5% 이다.
상기 조성물은 바람직하게는, 액체, 용액, 정제, 로젠지, 용해성 필름, 현탁액, 식이젤, 캡슐, 츄어블 또는 시럽 형태의 경구 조성물이다.
특정 실시 형태에서, 상기 사용 조성물은 거울상 이성질체적으로 화학식 II가 풍부하다:
[화학식 II]
식 중에서, R1 및 - - - 는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물의 (상기)용도를 제공하며, 상기 조성물은 거울상 이성질체적으로 화학식 IIa가 풍부하다:
[화학식 IIa]
식 중에서, R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
추가의 실시 형태에서, 상기 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물은 상기 조성물의 단위 투여량 당 50 mg 내지 1500 mg의 양으로 존재한다. 나린진 또는 나린제닌이 존재하는 경우, 이들은 바람직하게는 조성물의 단위 투여량 당 2.5 mg 내지 150 mg의 양으로 존재하며; 특히, 5 mg 내지 100 mg의 양, 보다 특히, 15 mg 내지 50mg의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 1일 1회 투여된다. 따라서, 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에서 단위 투여량으로 언급된 양을 포함하는 1일 투여량으로 투여된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 과민성 장 증후군이 있으나, 경련성 장 수축은 없는 대상에서 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 화합물, 조합물 또는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 과민성 장 증후군이 있는 대상에서 통증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 조합물 및 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 만성 경도 전신성 염증이 있으나, 경련성 장 수축은 없는 고령의 대상에서 VHS의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 조합물 및 조성물을 제공한다.
이제 도면을 구체적으로 참조하면, 도시된 세부 사항은 예시적인 것이며, 본 발명의 상이한 실시예에 대한 설명을 목적으로 한 것임을 강조한다. 도면은 본 발명의 원리 및 개념적 측면에 대한 가장 유용하고 손쉬운 묘사인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시된다. 이와 관련하여, 본 발명의 기본적인 이해를 위해 필요한 것 보다 본 발명의 구조적 세부 사항을 보다 상세하게 나타내려는 어떠한 시도도 이루어지지 않는다. 명백한 도면과 함께 취해진 설명은 당업자에게 어떻게 본 발명의 여러 형태가 실제로 구현될 수 있는지를 설명한다.
도 1: 각 결장 구획의 SCFA 농도. 흰 막대: 치료군, 검정 막대: 대조군.
도 2: SHIME 실험 동안 락타이트 생산. 흰막대: 치료군, 검정 막대: 대조군.
도 3: 서로 다른 결장 구획 내의 에세리키아 렉테일/클로스트리듐 코코이데스(Escherichia rectale /Clostridium coccoides)의 상대적 존재량: 흰 원: 치료군, 검정 원: 대조군.
도 1: 각 결장 구획의 SCFA 농도. 흰 막대: 치료군, 검정 막대: 대조군.
도 2: SHIME 실험 동안 락타이트 생산. 흰막대: 치료군, 검정 막대: 대조군.
도 3: 서로 다른 결장 구획 내의 에세리키아 렉테일/클로스트리듐 코코이데스(Escherichia rectale /Clostridium coccoides)의 상대적 존재량: 흰 원: 치료군, 검정 원: 대조군.
전술한 바와 같이, 제1 측면에서, 본 발명은 내장 과민증; 특히, IBS로 고통받고 있으나, 경련성 장 수축은 없는 환자 및 장내 미생물 불균형 및 만성 경도 염증이 있는 고령의 대상에서 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
식 중에서,
R1은 수소 또는 1 내지 5개의 단당류 단위로 구성된 당류이고;
- - - 는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
본 명세서에서 사용한 용어 "내장 과민증"(VHS)은 말초 자극(기계적, 열적, 화학적 및 기타)에 대한 증가된 감수성을 지칭하며, 하위 임계 자극(sub-threshold stimulus)에 대한 반응으로 통증, 운동 및/또는 분비 교란이 발달하여 나타난다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화합물의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
[화학식 Ia]
식 중에서, R1은 앞에서 정의한 바와 같다
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물에 존재하는 R1은 수소 또는 1 내지 5개의 람노스 및/또는 글루코스 단위; 바람직하게는 1 내지 3개; 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 람노스 단위로 이루어진 당류이다. 특정 실시 형태에서, R1은 람노글루코실이며; 더욱 특히, 상기 화합물은 헤스페리딘이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R1은 수소이고; 더욱 특히 상기 화합물은 헤스페리틴이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, R1은 글루코실이고; 보다 특히, 상기 화합물은 예를 들어, 닐슨 등(J Nutr 2006, 136 : 404-408)에 기재된 것과 같은, 헤스페리틴 -7-글루코시드이다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 상기 화합물은 예를 들어, 야마다 등(Biosci Biotechnol Biochem 2006, 70:1386-94)에 기재된 것과 같은, 글루코실 헤스페리딘이다.
또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명의 사용을 위한 화합물은 헤스페리딘, 디오스민 및 네오헤스페리딘 또는 이들의 아글리콘 형태 헤스페리틴 네오헤스페리틴, 및 디오스메틴 중에서 선택된다. 추가의 실시 형태에서, 상기 화합물은 헤스페리딘 또는 헤스페리틴, 특히 헤스페리딘이다.
특정 제조 방법에서, 헤스페리딘은 스위트 오렌지(미성숙 말린 과일)의 전체 과일로부터 추출된다. 추출된 액체는 알칼리성 추출 후 회수된다. 이 액체를 황산(H2SO4)으로 처리하여 헤스페리틴-7-루티노시드 2S를 얻고, 마지막으로 H2SO4와 수산화나트륨(NaOH)의 혼합물로 처리하여 최종적으로 헤스페리틴-7-루티노시드를 얻는다.
또 다른 실시 형태에서, 언급된 화합물, 특히 헤스페리딘은 내장 과민증의 치료에 사용하기 위해, 나린진 또는 나린제닌과 조합된다.
추가의 실시형태는 내장 과민증의 치료에 사용하기 위해, 조성물에서 화합물(상기)이 임의적으로 공-추출되거나, 또는 나린진 또는 나린제닌과 조합될 수 있다.
연구에 의하면, 헤스페리딘 및 유사체 뿐만 아니라, 나린진 또는 나린제닌은 경구 투여시, 우수한 생체효율을 보여주었다. 따라서, 본 발명의 목적은 내장 과민증의 치료에 사용하기 위해 경구 투여될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 화합물 또는 조성물을 제공하는 것이다. 경구 투여를 위한 바람직한 조성물은 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
- 장내 미생물 및 간 순환을 우회하여 설하 및/또는 협측(buccal) 점막을 통해 본 명세서에 기재된 화합물의 섭취를 보장하는 설하 필름, 정제, 또는 로젠지(입 안에서 서서히 용해되는 정제).
- 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 감귤류 과일 또는 껍질 추출물의 조성물고서, 캡슐, 음료, 및 식품과 같은 전형적인 투여 형태로 경구 투여할 때 활성임.
특정 실시 형태에서, 상기 조성물은 액체, 용액, 정제, 로젠지, 용해성 필름, 현탁액, 식이젤, 캡슐, 츄어블 또는 시럽의 형태의 경구용 조성물이다.
바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 분리된 화합물 또는 본 발명의 화합물이 농축되어 있는 조성물을 포함한다. 또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 증량제를 포함한다. 상기 증량제는 바람직하게는 천연 기원의 것이다. 투여 방법에 적합한 증량제의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 증량제는 모노-, 올리고- 및 다당류이며; 특히, 설탕 또는 천연검이다. 추가의 실시 형태에서, 증량제는 약학적 담체에 대해 기재된 하기 목록으로부터 선택된다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물이다. 약학적 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, D-만니톨, 솔비톨, 수크로스, 갈락토스, 셀룰로스, 다른 당류, 다른 당류, 다른 올리고당류, 및/또는 다당류, 젤라틴, 구아검, 아라비아검, 아가 아가, 크산틴검, 로커스트빈검, 전분, 전분 조각, 덱스트린, 브리티쉬검 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 천연 기원의 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 설하 및/또는 협측 투여에 적합한 형태인, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 액체 용액, (붕해성) 정제, 로젠지, 용해성 필름, 현탁액, (식이)젤, 캡슐, 츄어블 또는 시럽의 형태이다.
'정제'는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 항점착제, 향료, 착색제 등과 같은 내부 충전 물질을 포함하는 1종 이상의 활성 물질의 혼합물을 포함하는 투여 형태를 지칭한다.
'붕해 정제'는 구강 내 타액 또는 물과 접촉할 때 빠르게 분해되는 특정 성분을 가지는 정제이다. 이들 정제는 통상적인 정제와 동일한 조성을 가질 수 있지만, 예를 들어 붕해제를 추가함으로써, 붕해 시간에 최적화된 성분이 추가될 수 있다.
'캡슐'은 예를 들어, 젤라틴, 아가 등, 위 및/또는 장액에 용해되는 물질로 제조된 얇은 층의 외벽으로 구성된다. 캡슐은 활성 물질로서 건조 분말, 또는 활성 성분을 포함하는 다른 용액 등으로 구성된 유체로 채울 수 있다.
'시럽'은 특정 농도의 활성 물질을 포함하는 달게하거나, 향을 가한 점착 용액으로, 음식 또는 음료로 희석될 수 있다.
'식이젤'은 젤라틴, 한천, 아카시아검 등과 같은 겔화제의 존재 하에 향료 및 악색제와 함께 첨가될 수 있는 활성 물질의 고점도 수용액을 의미한다. 이 성분들의 혼합물은 천천히 흐르거나 반-고체 물질로서 존재한다.
'로젠지'는 입안의 타액과 접촉할 때, 천천히 용해되는 활성 성분과 추가물질의 경화된 혼합물을 의미하며, 활성 물질이 협측 점막에 장기간 노출될 수 있도록 해준다. 로젠지는 동동 기호성을 높이기 위해 향료 또는 감미료를 포함한다.
활성 성분은 본 발명의 다양한 실시 형태에 따라 임의의 형태로 적용될 수 있다. 활성 성분의 투여 형태는 예를 들어 분말 음료 믹스, 음료 시럽, 액체 음료, 바로 먹을 수 있는 바(bar) 또는 음료 제품, 캡슐, 액체 캡슐, 정제, 당의정(caplet), 로젠지, 츄어블 정제, 용해성 필름, 식이젤 또는 시럽을 제공될 수 있다.
따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 식품, 음료 또는 식품 조성물용 보충 조성물, 예를 들어, 영양 바 또는 즉시 마실 수 있는 분말 음료이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 의료용 식품으로 사용되는 식품, 음료 또는 식품 또는 음료용 보충 조성물, 예를 들면 영양 바 또는 음료이다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 나타내며, 상기 조성물은 설하 및/또는 협측 투여용으로 적합한 형태이고, 식품, 음료 또는 식품 또는 음료용 보충 조성물, 예를 들면 영양 바이다.
거울상 이성질체의 농축 없이 추출된 헤스페리틴-7-루티노시드는 R- 및 S-거울상 이성질체의 혼합물이며, R:S의 몰비는 이의 15 원천에 따라, 1:1 내지 1:5 이다. 1:1 몰비를 갖는 R- 및 S-거울상 이성질체의 혼합물은 또한 라세미 혼합물로서 알려져 있다.
헤스페리딘은 라세미 헤스페리딘, 바람직하게는 거울상 이성질체적으로 풍부한 헤스페리딘, 더욱 바람직하게는 (2S)-헤스페리딘에서 거울상 이성질체적으로 풍부한 헤스페리딘을 의미할 수 있다. '거울상 이성질체적으로 풍부한'이란 헤스페리딘이 다른 거울상 이성질체를 초과하는 것을 의미한다. 거울상 이성질체적 농축은 헤스페리딘의 식물 공급원의 선택, 및/또는 모세관 전기영동(CE)와 같은 입체화학적 분리 기술에 의해 당업자에게 공지된 다른 20가지 방법 중에서 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체적으로 풍부할 때, 증가된 생체 이용률을 갖는다는 것이 관찰되었다.
따라서, 특정 실시 형태에서, 사용하기 위한 조성물은 거울상 이성질체적으로 화학식 II가 풍부하다:
[화학식 II]
식 중에서, R1 및 - - - 는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물은 거울상 이성질체적으로 화학식 IIa가 풍부하다:
[화학식 IIa]
식 중에서, R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
복용량
인간 용, 바람직하게는 인간 성인에 대한 본 발명의 화합물(화학식 I, Ia, II 또는 IIa)의 최적 복용량은 동물 연구로부터 인간과 동등한 복용량(HED)으로 변환하기 위한 FDA 권고사항을 사용하여 유도할 수 있다. 이 권고사항은 동물 연구에 사용된 투여량은 대중(general population)(즉, 평균 인간 성인)을 위한 1일 용량으로 변환된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 1일 1회 대략 50-1500 mg의 양으로 (인간 성인)에게 투여된다. 상기 성분은 바람직하게는 오전 중에 투여된다.
또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명은 상기 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물을 50 mg 내지 1500 mg; 특히 100 mg 내지 1000 mg; 더욱 특히 150 mg 내지 750 mg의 양으로 매일 투여하는 것을 제공한다. 또 다른 특정 실시 형태에서는 400 mg 내지 600 mg; 특히 450 mg 내지 550 mg이다. 또 다른 실시형태에서는 250 mg 내지 1000 mg이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 단위 투여량으로 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물은 매일 투여하기 위해 단위 투여량 당 상기 기재된 양으로 존재한다.
추가의 실시 형태에서, 상기 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물은 상기 조성물의 단위 투여량 당 50 mg 내지 1500 mg의 양으로 존재한다. 또한, 나린진 또는 나린제닌은 조성물의 단위 투여량 당 2.5 mg 내지 150 mg의 양으로 존재한다.
치료 대상은 바람직하게는 포유류, 특히, 인간이다. 특정 실시 형태에서, 대상은 과민성 장 증후군이 있으나, 경련성 장 수축은 없다.
또 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명은 통증; 특히, IBS가 있는 대상에서의 통증; 보다 특히, IBS가 있는 대상에서의 복통의 치료를 위한 본 명세서에 기재된 화합물, 조합물 및 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물, 조합물 또는 조성물, 특히, 나린진 또는 나린제닌과 함께 조합된 헤스페리딘은 하기에 유용하다:
- 장내 미생물 조성 조절, 보다 구체적으로, 클로스트리디움 클러스터 XIVa와 같은, 보다 특히, 에세리키아 렉테일 또는 클로스트리듐 코코이데스와 같은 부티레이트-생성 박테리아의 성장 촉진을 통한 장 기능 개선
- 장벽 기능 향상
- 분변 칼프로텍틴 저하
- 락테이트 생성 증가 및 장 내강(intestinal lumen) 내에서 pH 저하
- IBS 증상, 보다 구체적으로 경련성 장 수축이 없는 IBS 개선
- 장내 병원체 압력 저하
- 장벽 기능 및 면역 체계 개선
실시예
1
방법
장내 미생물군(gut microbiota)에 대한 본 발명의 조성물의 효과를 연구하기 위해, 인간 장내 미생물 생태계 시뮬레이터(SHIME)를 사용하였다. 몰리(Molly) 등은 SHIME의 두 개 동일한 단위를 병렬(TWINSHIME)로 조작하였다(Microbial Ecology in Health and Disease 1994, 7:191-200). 헤스페리딘(2S 형태가 풍부한) 380 mg을 포함하는 오렌지 과일 추출물 또는 대조군 500 mg을 시뮬레이터에서 매일 3주 동안 투여하였다. 짧은 사슬 지방산(SCFA) 및 락테이트 락테이트 생산을 모니터링하여 본 발명의 조성물의 효과를 연구하였고, 추가적으로 qPCR 분석을 수행하여 장내 미생물 조성을 결정하였다.
결과
SHIME 내의 본 발명의 조성물의 시험관 내 소화는 매일 대장 내에서 부티레이트와 총 SCFA(TSCFA)의 증가를 보여주었다. SHIME 실험 동안의 SCFA 농도를 도 1에 도시하였다(백색 막대: 본 발명의 조성물로 처리, 검은 막대: 대조 조성물의 투여).
3주 간의 치료기간 동안, 락테이트 농도는 대조 SHIME 실시와 비교하여 본 발명의 조성물에 의해 더 강한 증가를 보였다. 이를 도 2에 도시하였다(백색 막대: 본 발명의 조성물로 처리; 검은 막대: 대조 조성물의 투여).
도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 조성물로 1주간 처리 한 후, 하행 결장(DC) 내에서 부티레이트 생성 박테리아 성장이 2.5 배까지 나타났다. 클로스트리디움 클러스터 XIVa, 특히 E. 렉테일(E. rectale) 및 C. 코코이데스(C. coccoides)에 대한 주요 증가가 관찰되었으며, 이러한 효과는 약효 세척 단계(wash out phase)동안 지속되었다. 이들 데이터는 도 3에 도시하였다(백색 점: 본 발명의 조성물로 처리, 흑색 점: 대조 조성물의 투여).
실시예
2
방법
만성 경도 전신 내장 염증이 있는 65 내지 75세 사이 연령 대의 대상을 무작위로 다음 두 치료 그룹에 배정하였다.
집단 1: 헤스페리딘 2S 75%, 500 mg/일을 포함하는 시험 물질(시트러스 시넨시스 추출물)
집단 2: 대조 위약(셀룰로오스), 500 mg/일
각 그룹은 12주간 매일 경구 시험 물질(캡슐) 또는 위약(캡슐)를 투여받았다. 시험 물질 또는 위약(placebo)은 매일 아침 식사 전에 복용하였다. 분변 칼로프로텍틴 및 분변 단사슬 지방산(SCFA) 측정은 치료 시작 후 기준점 및 12주 후에 수행하였다.
결과
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 시험 물질은 만성 경도 전신 내장 염증 및 노인성 미생물군 불균형이 있는 고령의 대상에서 SCFA 프로파일 및 분변 칼프로텍틴의 수준을 향상시킬 수 있다.
표 1. 대사 증후군 위험이 있는 대상에서 SCFA 프로파일 및 분변 칼프로텍틴에 대한 시험 물질의 영향
실시예
3
방법
대상은 두개의 다른 환자 집단으로부터 모집되었다.
집단 1: 휴지 궤양성 대장염(quiescent ulcerative colitis)이 있는 환자 30명, 칼프로텍틴 수준 50-150 μg/분변g 및 연령 18-70세.
집단 2:
두 번째 그룹은 다음과 같이 구성됨: 과민성 장 증후군이 있는 환자 30명, 칼프로텍틴 수준 50-150 μg/분변g 및 연령 18-70세.
대상은 무작위로 다음 두 치료 그룹에 배정되었다.
그룹 1: 시험 물질: 1일 헤스페리딘 375 mg과 나린진 25 mg을 포함하는 감귤류 추출물 500 mg
그룹 2: 대조 위약: 1일 500 mg의 말토 덱스트린
각 그룹은 8주간 매일 경구 시험 물질(캡슐) 또는 위약(캡슐)를 투여받았다. 시험 물질 또는 위약은 매일 아침 식사 전에 복용하였다. 분변 칼로프로텍틴, 분변 단사슬 지방산(SCFA), 미생물군 조성, 전신 면역 반응 및 질병 증상의 측정은 치료 시작 후 기준점 및 8주 후에서 수행하였다.
결과
결과는 분변 내 칼프로텐딘 감소, 부티레이트로의 SCFA 이동, 클로스트리디움 클러스터 XIVa 증가, 개선된 장 벽 기능, 장 누수(gut leakiness) 감소, 면역 반응 감소 및 내장 통증 감소를 포함하는 IBS 증상 개선을 보여준다.
실시예 4
방법
경련성 장 수축이 없는 환자(브리스톨 분변 도표와 GSRS-IBS 설문지에는 포함됨)를 무작위로 다음의 두 치료 그룹에 배정하였다.
그룹 1: 실시예 3에서와 같은 시험 물질
그룹 2: 실시예 3에서와 같은 대조 위약
각 그룹은 8주간 매일 경구 시험 물질(캡슐) 또는 위약(캡슐)를 투여받았다. 시험 물질 또는 위약은 매일 아침 식사 전에 복용하였다. 질병 증상의 측정은 위장 증상 등급 척도 (GSRS)-IBS 설문지와 증상 일기를 사용하여 수행되었다. GSRS 설문지는 기준치에서 보충 4주 후 및 8주 후 채웠다. 증상 일기는 9주 동안 매일 채웠다(보충 1주일 전부터 연구가 끝날 때까지).
결과
결과는 본 발명의 조성물 대 위약와 함께 처리된 대상에서 내장 과민증의 개선을 보여준다.
Claims (11)
- 과민성 장 증후군이 있으나, 경련성 장 수축은 없는 대상, 및/또는 장내 미생물 불균형 및 만성 경도 전신 염증이 있는 고령의 대상에서 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
식 중에서,
R1은 수소 또는 1 내지 5개의 단당류 단위로 구성된 당류이고;
- - - 는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ia인 화합물:
[화학식 Ia]
식 중에서,
R1은 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 1 내지 5개의 람노스 및/또는 글루코스 단위로 이루어진 당류인 화합물
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1은 람노글루코실인 화합물.
- 과민성 장 증후군이 있으나, 경련성 장 수축은 없는 대상, 및/또는 장내 미생물 불균형 및 만성 경도 전신 염증이 있는 고령의 대상에서 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한 (a) 선행하는 항들 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 (b) 나린진 또는 나린제닌의 조합물.
- 과민성 장 증후군이 있으나, 경련성 장 수축은 없는 대상, 및/또는 장내 미생물 불균형 및 만성 경도 전신 염증이 있는 고령의 대상에서 내장 과민증의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제5항에 따른 조합물을 포함하는 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 액체, 분말 음료, 용액, 정제, 함당정제, 용해성 필름, 현탁액, 식이젤, 캡슐, 츄어블 또는 시럽의 형태인 경구용 조성물인 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 조성물은 거울상 이성질체적으로 화학식 II가 풍부한 것인 조성물:
[화학식 II]
식 중에서,
R1 및 - - - 는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 제8항에 있어서, 상기 조성물은 거울상 이정질체적으로 화학식 IIa가 풍부한 것인 조성물:
[화학힉 IIa]
식 중에서,
R1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다. - 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I, Ia, II 또는 IIa의 화합물은 상기 조성물의 단위 투여량 당 50 mg 내지 1500 mg의 양으로 존재하는 것인 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 나린진 또는 나린제닌은 조성물의 단위 투여량 당 2.5 mg 내지 150 mg의 양으로 존재하는 것인 조성물.
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