KR20190055193A - 셀룰로스-함유 필터 재료로부터의 침출물 베타-글루칸 수준의 감소 - Google Patents
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Abstract
셀룰로스-함유 필터 재료로부터의 (1→3)-β-D-글루칸 침출물의 감소를 위한 처리 방법이 기재된다.
Description
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본 출원은 2016년 10월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/413,013호를 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<개시내용의 분야>
본 개시내용은 일반적으로 셀룰로스-함유 필터 재료로부터의 (1→3)-β-D-글루칸 침출물(leachable) 수준의 감소에 관한 것이다.
셀룰로스-함유 매체 및 필터는 표적 분자로부터의 불순물의 제거를 위한 생물제약 및 혈장 정제 공정에서 널리 사용된다. (1→3)-β-D-글루칸 ("베타-글루칸")은 셀룰로스 매트릭스 내의 고유 불순물이며, 단백질 및 유사한 성분의 여과 동안 생성물 스트림으로 침출될 수 있다. 규제 기구는 생물제약 제조자가 베타-글루칸 불순물의 수준을 면밀히 모니터링하고 그를 규정된 한계치 미만으로 유지하도록 요구한다. 필터, 특히 공정 내 하류에서 추가로 사용되는 것들에서 비롯된 상승된 수준의 베타-글루칸 침출물은 규제 사유 및 환자 안전에 기인한 우려사항의 원인이다. 또한, 혈청-기반 제품 제조자는 베타-글루칸 침출물 수준을 한계치 양 미만으로 유지하도록 요구된다.
본 개시내용의 다양한 측면 중에는 셀룰로스-함유 필터 재료 중의 침출물 베타-글루칸의 양을 감소시키는 방법을 제공하는 것이 있다.
따라서 요컨대, 본 개시내용은, 필터 재료를 카르보네이트 염, 유기 카르보네이트 (예컨대, 카르보네이트 에스테르), 또는 카르본산을 포함하는 용액으로 처리하는 것을 포함하는, 셀룰로스-함유 필터 재료 중의 침출물 베타-글루칸의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
개시내용의 또 다른 측면은, 미처리된 필터 재료와 비교해서 감소된 양의 침출물 베타-글루칸을 갖는, 본원에 기재된 방법에 따라 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료를 제공하는 것이다.
개시내용의 또 다른 측면은, 생물제약 또는 혈장 유도체를 본원에 기재된 방법에 따라 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료와 접촉시켜 처리하는 것을 포함하는, 감소된 양의 침출된 베타-글루칸을 갖는 생물제약 또는 혈장 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
개시내용의 또 다른 측면은, 생물제약 또는 혈장 유도체를 본원에 기재된 방법에 따라 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료와 접촉시킴으로써 제조되고, 미처리된 생물제약 또는 혈장 유도체와 비교해서 감소된 양의 침출된 베타-글루칸을 포함하는 생물제약 또는 혈장 유도체를 제공하는 것이다.
다른 목적 및 특징은 이하에서 일부 명백할 것이며 일부 드러날 것이다.
개시내용의 상기 및 다른 특징, 측면 및 이점은 하기 상세한 설명, 첨부된 특허청구범위 및 첨부 도면으로부터 보다 완전히 명백해질 것이며, 여기서 도면은 개시내용의 예시적 측면에 따른 특징을 예시하고, 여기서:
도 1은 특화된 플러시(flush)의 연구조사를 위한 벤치 스케일 셋업(bench scale setup)의 예시적 개략도이다.
도 2는 재순환 모드에서 특화된 플러시의 연구조사를 위한 벤치 스케일 셋업의 예시적 개략도이다.
도 3은 생성물 풀(pool)에서 침출된 베타-글루칸 수준에 대한 특화된 플러시의 효과를 예시하는 그래프이다.
도 4는 카르보네이트 플러싱(flushing)된 및 표준 플러싱된 VPF (모노클로날 항체 A, VPF 로트(Lot) C4AA98988)의 브이프로(VPro) 비교 성능을 예시하는 그래프이다.
도 5는 카르보네이트 플러싱된 및 표준 플러싱된 VPF (모노클로날 항체 B, VPF 로트 C3AA43491)의 브이프로 비교 성능을 예시하는 그래프이다.
도 6은 심층 필터(depth filter)로부터의 베타-글루칸의 제거에 대한 탄산나트륨 및 탄산칼륨의 비교를 예시하는 그래프이다.
도 7은 효과 분석의 사이징을 위한 파레토(Pareto) 챠트를 예시하는 그래프이다.
도 8은 실측치 대 예측치 베타-글루칸 침출물 수준을 예시하는 그래프이다.
도 9는 저(low) 유지 값을 예시하는 등고선 플롯(contour plot)이다.
도 10은 중간(intermediate) 유지 값을 예시하는 등고선 플롯이다.
도 11은 고(high) 유지 값을 예시하는 등고선 플롯이다.
도 12는 재순환 모드에서 플러싱 용액의 상이한 부피 대 면적 비의 효과를 예시하는 그래프이다.
도 13은 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용하는 미가공된 셀룰로스 펄프로부터의 침출된 베타-글루칸의 감소를 예시하는 그래프이다.
도 1은 특화된 플러시(flush)의 연구조사를 위한 벤치 스케일 셋업(bench scale setup)의 예시적 개략도이다.
도 2는 재순환 모드에서 특화된 플러시의 연구조사를 위한 벤치 스케일 셋업의 예시적 개략도이다.
도 3은 생성물 풀(pool)에서 침출된 베타-글루칸 수준에 대한 특화된 플러시의 효과를 예시하는 그래프이다.
도 4는 카르보네이트 플러싱(flushing)된 및 표준 플러싱된 VPF (모노클로날 항체 A, VPF 로트(Lot) C4AA98988)의 브이프로(VPro) 비교 성능을 예시하는 그래프이다.
도 5는 카르보네이트 플러싱된 및 표준 플러싱된 VPF (모노클로날 항체 B, VPF 로트 C3AA43491)의 브이프로 비교 성능을 예시하는 그래프이다.
도 6은 심층 필터(depth filter)로부터의 베타-글루칸의 제거에 대한 탄산나트륨 및 탄산칼륨의 비교를 예시하는 그래프이다.
도 7은 효과 분석의 사이징을 위한 파레토(Pareto) 챠트를 예시하는 그래프이다.
도 8은 실측치 대 예측치 베타-글루칸 침출물 수준을 예시하는 그래프이다.
도 9는 저(low) 유지 값을 예시하는 등고선 플롯(contour plot)이다.
도 10은 중간(intermediate) 유지 값을 예시하는 등고선 플롯이다.
도 11은 고(high) 유지 값을 예시하는 등고선 플롯이다.
도 12는 재순환 모드에서 플러싱 용액의 상이한 부피 대 면적 비의 효과를 예시하는 그래프이다.
도 13은 수산화나트륨 및 수산화칼륨을 사용하는 미가공된 셀룰로스 펄프로부터의 침출된 베타-글루칸의 감소를 예시하는 그래프이다.
<약어 및 규정>
하기 정의 및 방법은 본 개시내용의 실시에서 관련 기술분야의 통상의 기술자를 가이드하고 본 개시내용을 더 잘 규정하도록 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의한 통상적인 사용에 따라 이해되어야 한다.
본원에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원 (상기 또는 하기에서)은 각각의 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 동일한 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"포함한", "함유하는" 또는 "을 특징으로 하는"과 동일한 의미인 용어 "포함하는"은 총괄적 또는 개방적이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외시키지 않는다.
용어 "로 본질적으로 이루어진"은 특허청구범위의 범주를 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명의 "기본적 및 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들"로 제한한다.
본원에 사용되는 용어 "로 이루어진"은 특허청구범위에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외시킨다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 표현은, 내용이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함함을 참고해야 한다. 따라서 예를 들어, "성분"에 대한 언급은 1종, 2종 또는 그 초과의 그러한 성분을 포함한다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보편적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 등가인 많은 방법 및 재료가 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본원에 기재된다.
<개시내용에 대한 상세한 설명>
본 개시내용의 한 측면은 셀룰로스-함유 필터 재료 중의 침출물 베타-글루칸의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 본원에 기재된 방법 및 그에 의해 생성된 처리된 필터 재료는 생물제약 또는 혈장 유도체와 같은 생성물 풀 (즉, 여과 통과 후 수집된 성분)로 보편적으로 침출되는 베타-글루칸의 양을 유의하게 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 본원에 기재된 방법 및 필터는 셀룰로스-함유 필터 재료 중의 침출물 베타-글루칸의 수준을 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 또는 99% 초과 만큼 감소시킬 수 있다. 이러한 침출된 베타-글루칸은 예를 들어 처리 공정 후의 여액에서 검출될 수 있다 (즉, 처리 효능의 지표로서). 본원에 기재된 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료가 후속적으로 생물제약 또는 혈장 유도체 가공에서 사용되는 경우, 침출물 베타-글루칸 수준의 상기와 같은 감소는, 예를 들어, 1000 pg/ml 미만, 900 pg/ml 미만, 800 pg/ml 미만, 700 pg/ml 미만, 600 pg/ml 미만, 500 pg/ml 미만, 400 pg/ml 미만, 300 pg/ml 미만, 200 pg/ml 미만, 또는 100 pg/ml 미만의 베타-글루칸 불순물 수준을 갖는 생물제약 또는 혈장 유도체 생성물을 초래할 수 있다. 베타-글루칸 불순물의 하한값은 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 50 pg/ml 미만 또는 심지어 그 미만일 수 있다.
처리 용액
본원에 기재된 방법은 셀룰로스-함유 필터 재료를 카르보네이트-함유 용액으로 처리하는 것을 수반한다. 일반적으로, 필터 재료의 처리는, 하기에 추가로 상세히 논의된 바와 같이, 침액, 순환, 재순환, 세척, 플러싱, 통과에 의해, 또는 달리 필터 재료를 그로부터 침출물 베타-글루칸을 제거하기 위해 용액과 접촉시킴으로써 수행된다.
카르보네이트-함유 용액은 카르보네이트 염, 유기 카르보네이트, 또는 카르본산을 포함한다. 카르보네이트 염, 유기 카르보네이트, 및/또는 카르본산의 조합이 또한 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 용액은 카르보네이트 염을 포함한다. 예시적 카르보네이트 염은 탄산암모늄, 탄산수소암모늄, 탄산바륨, 탄산칼슘, 탄산철, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산망가니즈, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 및 그의 혼합물을 포함한다. 하나의 특정 실시양태에서, 카르보네이트 염은 탄산암모늄, 탄산칼슘, 탄산철, 탄산마그네슘, 탄산망가니즈, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 카르보네이트 염은 탄산암모늄, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 카르보네이트 염은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 그의 혼합물이다.
다른 실시양태에서, 예를 들어, 용액은 유기 카르보네이트를 포함한다. 유기 카르보네이트는 일반적으로 화학식: RO[(CO)O]nR을 가지며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 1 내지 20개의 C 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형 지방족, 방향족/지방족 (아르지방족) 또는 방향족 탄화수소 라디칼이다. 2개의 라디칼 R이 또한 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 2개의 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고; 하나의 특정 실시양태에서 그것들은 동일하다. 이와 같은 실시양태에서, R은 바람직하게는 지방족 탄화수소 라디칼, 및 보다 바람직하게는 1 내지 5개의 C 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐 라디칼이다. 이와 같은 경우 R은 1 내지 20개의 C 원자, 바람직하게는 1 내지 12개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개, 매우 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 바람직하게는 직쇄형 (시클로)지방족, 방향족/지방족 또는 방향족, 바람직하게는 (시클로)지방족 또는 방향족, 보다 바람직하게는 지방족 탄화수소 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-에이코실, 2-에틸헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로도데실, 페닐, o- 또는 p-톨릴 또는 나프틸이다. 이들 라디칼 R은 동일하거나 상이할 수 있고; 그것들은 바람직하게는 동일하다. 라디칼 R은 또한 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있다. 이러한 종류의 2가 라디칼 R의 예는 1,2-에틸렌, 1,2-프로필렌 및 1,3-프로필렌이다. 일반적으로 말하면, n은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다. 카르보네이트는 바람직하게는 일반 화학식 RO(CO)OR의 단순한 카르보네이트일 수 있다 (즉, 이와 같은 경우 n은 1임).
적합한 카르보네이트의 예는 지방족, 방향족/지방족 또는 방향족 카르보네이트, 예컨대 에틸렌 카르보네이트, 1,2- 또는 1,3-프로필렌 카르보네이트, 디페닐 카르보네이트, 디톨릴 카르보네이트, 디크실릴 카르보네이트, 디나프틸 카르보네이트, 에틸 페닐 카르보네이트, 디벤질 카르보네이트, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 디-n-프로필 카르보네이트, 디-n-부틸 카르보네이트, 디이소부틸 카르보네이트, 디펜틸 카르보네이트, 디헥실 카르보네이트, 디시클로헥실 카르보네이트, 디헵틸 카르보네이트, 디옥틸 카르보네이트, 디데실 카르보네이트 또는 디도데실 카르보네이트를 포함한다. 하나의 예시적인 치환된 카르보네이트는 글리세롤 카르보네이트이다. n이 1 초과인 카르보네이트의 예는 디알킬 디카르보네이트, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트, 또는 디알킬 트리카르보네이트, 예컨대 디-tert-부틸 트리카르보네이트를 포함한다. 하나의 예시적인 방향족 카르보네이트는 디페닐 카르보네이트이다. 하나의 특정 실시양태에서, 유기 카르보네이트는 디메틸 카르보네이트, 디페닐 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 트리메틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 글리세롤 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보네이트 에스테르이다.
카르보네이트-함유 용액의 pH는 일반적으로 약 7.5 내지 약 12 범위이다 (예를 들어, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 또는 약 12). 한 실시양태에서, 예를 들어, 용액의 pH는 약 8.5 내지 약 12 범위이다 (예를 들어, 약 8.5, 약 8.75, 약 9, 약 9.25, 약 9.5, 약 9.75, 약 10, 약 10.25, 약 10.5, 약 10.75, 약 11, 약 11.25, 약 11.5, 약 11.75, 또는 약 12). 하나의 바람직한 실시양태에서, 용액의 pH는 약 10 내지 약 12 범위이다 (예를 들어, 약 10.1, 약 10.2, 약 10.3, 약 10.4, 약 10.5, 약 10.6, 약 10.7, 약 10.8, 약 10.9, 약 11, 약 11.1, 약 11.2, 약 11.3, 약 11.4, 약 11.5, 약 11.6, 약 11.7, 약 11.8, 약 11.9, 또는 약 12).
용액의 카르보네이트 농도는, 예를 들어, 선택된 카르보네이트 (예를 들어, 카르보네이트 염 또는 카르본산), 요망되는 pH, 및/또는 처리 공정의 유지 시간(hold time)에 따라 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어, 카르보네이트 농도는 약 0.005 mM의 하한값, 및 사용된 특정 카르보네이트의 최대 용해도 한계인 상한값을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 용액의 카르보네이트 농도는 약 0.005 mM 내지 약 2 M이다. 따라서, 예를 들어 카르보네이트 농도는 약 0.005 mM, 약 0.01 mM, 약 0.025 mM, 약 0.05 mM, 약 0.1 mM, 약 0.5 mM, 약 1 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 25 mM, 약 50 mM, 약 0.1 M, 약 0.15 M, 약 0.2 M, 약 0.25 M, 약 0.5 M, 약 0.75 M, 약 1.0 M, 약 1.25 M, 약 1.5 M, 약 1.75 M, 또는 약 2 M일 수 있다. 하나의 특정 실시양태에서, 용액의 카르보네이트 농도는 약 0.01 M 내지 약 0.5 M이다. 또 다른 특정 실시양태에서, 용액의 카르보네이트 농도는 약 0.01 M 내지 약 1 M이다. 유기 카르보네이트가 사용되는 실시양태에서, 예를 들어, 그것들은 그 자체로 (즉, 희석 없이 또는 수성 형태로) 사용될 수 있다.
카르보네이트에 추가로, 용액은 pH 범위를 요망되는 범위 (예를 들어, 약 8.5 내지 약 12) 내로 유지시키고 달리 용액 농도를 조정하기 위해 완충제(buffering agent)를 함유할 수 있다. 카르보네이트 성분에 악영향을 미치지 않고 요구되는 필요조건 pH 범위를 뒷받침하는 한, 임의의 완충액(buffer)이 본원에 제공된 용액에서 사용될 수 있다. 예시적 완충제는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 포함한다. 하나의 특정 실시양태에서, 완충제는 수산화나트륨이다. 전형적으로, 완충제 농도는 0.005 mM, 약 0.01 mM, 약 0.025 mM, 약 0.05 mM, 약 0.1 mM, 약 0.5 mM, 약 1 mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 25 mM, 약 50 mM, 약 0.1 M, 약 0.15 M, 약 0.2 M, 약 0.25 M, 약 0.5 M, 약 0.75 M, 약 1.0 M, 약 1.25 M, 약 1.5 M, 약 1.75 M, 또는 약 2 M일 것이다. 일부 실시양태에서, 및 선택된 완충제(들) 및 그의 농도 및 pH에 따라, 완충제는 필터 재료에 살균 유익을 제공할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 필터 재료의 처리는 침액, 순환, 재순환, 세척, 플러싱, 통과, 또는 달리 필터 재료와 용액의 접촉을 수반한다. 일반적으로, 사용되는 필터 재료의 제조를 위한 임의의 통상적인 세척 또는 플러시 방법이 사용될 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 필터 성분, 예컨대 셀룰로스 펄프 또는 멤브레인(membrane)은 필터 재료를 포함한 장치의 제작 전에 본원에 기재된 바와 같이 처리될 수 있다. 따라서 예를 들어 필터 재료는, 시간의 길이가 필터 재료의 성능을 손상시키거나 또는 그에 악영향을 미치지 않는 한, 30초 내지 6시간 또는 그 초과 동안 용액으로 처리되거나 또는 그와 접촉할 수 있다.
한 실시양태에서, 필터 재료는 용액 중에 소정 기간 동안 침액 또는 침지된다 (즉, 정적(static) 침액). 전형적으로, 예를 들어, 필터 재료는 용액 중에 약 1분 내지 약 240분 (예를 들어, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 135분, 약 150분, 약 165분, 약 180분, 약 195분, 약 210분, 약 225분, 또는 약 240분) 동안 침액 또는 침지된다. 하나의 특정 실시양태에서, 필터 재료는 용액 중에 약 1분 내지 약 180분 (예를 들어, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 약 120분, 약 135분, 약 150분, 약 165분, 또는 약 180분) 동안 침액 또는 침지된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 필터 재료는 용액 중에 약 60분 내지 약 120분 (예를 들어, 약 60분, 약 75분, 약 90분, 약 105분, 또는 약 120분) 동안 침액 또는 침지된다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 필터 재료를 거친 용액의 재순환, 예를 들어, 펌프 시스템을 통해 필터 재료를 거친 용액의 2회 이상의 통과를 포함한다. 예시적 재순환 배열은 실시예 1 및 도 2에 기재되어 있다. 본원에 기재된 재순환 실시양태에 통상적인 여과, 접선방향 유동 여과, 및 유사한 방법의 사용이 용이하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 심층 필터 트레인(train) 내의 평균 시스템 홀드 업(hold up)은 약 10 L/m2 내지 약 100 L/m2의 정도이다. 하나의 특정 실시양태에서, 평균 시스템 홀드 업은 약 10 L/m2 내지 약 60 L/m2; 예를 들어, 25 L/m2 내지 약 60 L/m2이다.
상기 pH, 카르보네이트 농도, 및 접촉/순환 체제는 침출물 베타-글루칸의 최대 감소를 제공하도록 최적화될 수 있음을 이해할 것이다 (예를 들어, 실시예 2 참조). 예를 들어, 특정 경우, 보다 낮은 농도 (예를 들어, 0.01 M 내지 0.5 M)에서 더 긴 접촉 시간 (예를 들어, 80 내지 120분) 및 더 높은 pH (예를 들어, 10 내지 12)가 침출된 베타-글루칸 수준을 감소시키는데 특히 효과적일 수 있다. 또 다른 예로써, 침출물 베타-글루칸 수준의 가장 효과적인 감소를 위해 보다 낮은 pH (예를 들어, 7.5 내지 10)가 더 높은 몰농도 (예를 들어, 0.5 M 내지 용해도 한계)를 필요로 할 수 있다. 또 다른 예로써, 연장된 유지 시간 (> 80분)이 침출된 베타-글루칸을 0.5 M 미만의 카르보네이트 농도에서 pH 11-12 용액을 사용하여 100 pg/ml 미만으로 감소시키는데 특히 효과적일 수 있다. 또 다른 예로써, 더 낮은 pH (예를 들어, 7.5-10), 더 높은 카르보네이트 농도 (> 0.8 M), 및 더 짧은 정적 유지 시간 (예를 들어, 1-20분)이 침출된 베타-글루칸 수준을 감소시키는데 특히 효과적일 수 있다. 하나의 특정 실시양태에서, 용액은 0.01 M 내지 1 M의 카르보네이트 농도, 10 내지 12의 pH를 갖고, 필터 재료는 100 내지 120분 동안 정적 침액으로 침지된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 용액은 0.01 M 내지 0.5 M의 카르보네이트 농도, 11 내지 12의 pH를 갖고, 필터 재료는 80 내지 120분 동안 정적 침액으로 침지된다.
처리 체제의 압력 (예를 들어, 통과 또는 관통(flow-through) 또는 (재)순환 배열에서)은, 압력이 침출물 베타-글루칸의 제거 및/또는 필터 재료의 성능을 손상시키거나 그에 악영향을 미치지 않는 한, 그다지 중요하지 않다.
셀룰로스-함유 필터 재료
일반적으로, 본원에 기재된 침출물 베타-글루칸을 제거하기 위한 본원에 기재된 방법은 임의의 셀룰로스-함유 여과 또는 고체 지지체 재료, 매체 또는 멤브레인에 사용될 수 있으며, 이는 요망되는 생성물로의 베타-글루칸의 침출 위험을 제기할 수 있다. 본원에 추가로 상세히 기재된 바와 같이, 처리는 여과 장치 (예를 들어, 필터 재료를 위한 하우징(housing) 포함)의 형성 전 또는 후에, 여과 장치의 형성 전 및 후 둘 다에, 요망되는 생성물의 여과 전에 (즉, 전처리로서), 및 그의 조합 및 복합으로 수행될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 측면은, 미처리된 필터 재료와 비교해서 감소된 양의 침출물 베타-글루칸을 갖는, 본원에 기재된 방법에 따라 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료이다.
셀룰로스-함유 필터 재료로서, 필터 재료는 셀룰로스 섬유 (예를 들어, 목재 펄프 및/또는 면화 유래), 재생 셀룰로스 섬유, 무기 필터 조제 (예를 들어, 규조토, 펄라이트(perlite), 퓸드(fumed) 실리카)와 조합된 셀룰로스 섬유, 무기 필터 조제 및 유기 수지와 조합된 셀룰로스 섬유, 셀룰로스/실리카 블렌드, 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 트리아세테이트, 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이들 재료 및 그를 습식 공정 (제지(papermaking)와 유사) 또는 건조 공정에 의해 제조하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 필터 재료는 심층 필터거나, 또는 궁극적으로 심층 필터 장치를 형성하기 위해 사용될 것이다. 본원의 처리 방법에 따라 사용될 수 있는 대표적인 상업적으로 입수가능한 심층 필터는, 예를 들어, 쓰리엠(3M)/쿠노(CUNO) AP 시리즈 심층 필터 (AP01); 쓰리엠/쿠노 CP 시리즈 심층 필터 (CP10, CP30, CP50, CP60, CP70, CP90); 쓰리엠/쿠노 HP 시리즈 심층 필터 (HP10, HP30, HP50, HP60, HP70, HP90); 쓰리엠/쿠노 CA 시리즈 심층 필터 (CA10, CA30, CA50, CA60, CA70, CA90); 쓰리엠/쿠노 SP 시리즈 심층 필터 (예로는 SP10, SP30, SP50, SP60, SP70, SP90이 포함됨); 쓰리엠/쿠노 델리피드(Delipid) 및 델리피드 플러스(Delipid Plus) 필터; 쓰리엠/쿠노 폴리네트(Polynet) 필터 (폴리네트-PB); 쓰리엠/쿠노 라이프 어슈어(Life Assure) 필터; 이엠디 밀리포어(EMD Millipore) CE 시리즈 심층 필터 (CE15, CE20, CE25, CE30, CE35, CE40, CE45, CE50, CE70, CE75); 이엠디 밀리포어 DE 시리즈 심층 필터 (DE25, DE30, DE35, DE40, DE45, DE50, DE55, DE560, DE65, DE70, DE75); 이엠디 밀리포어 HC 필터 (A1HC, B1HC, COHC, D0HC, X0HC, VPF, F0HC), 클래리솔브(Clarisolve) (40MS, 20MS); 이엠디 밀리포어 코포레이션 클래리가드(Clarigard)®, 폴리가드(Polygard)®, 밀리스탁(Millistak)+®, 및 폴리세프(Polysep)® 필터; 맨셀 어소시에이츠(ManCel Associates) 심층 필터 (PR 12 UP, PR12, PR 5 UP), 및 폴 코포레이션(PALL Corporation) 필터 (바이오(Bio)20, SUPRA EKIP, KS-50P); 사르토리우스 아게(Sartorius AG) 필터 (사르토브란(Sartobran)®) 등을 포함한다.
다른 실시양태에서, 필터 재료는 목재 펄프이다.
본원에 기재된 방법에 따라 처리될 수 있는 기타 필터 재료 및 장치는 흡수제, 한외여과 멤브레인, 투석기(dialyzer), 및 셀룰로스 또는 그의 유도체를 함유하는 유사 재료를 포함한다. 또한, 이러한 재료는 상업적 여과 장치의 형성 전 또는 후에 (또는 전 및 후 둘 다에) 본원에 기재된 바와 같이 처리될 수 있다.
생물제약 및 혈장 유도체
상기 언급된 바와 같이, 셀룰로스-함유 매체 및 필터는 표적 분자로부터 불순물의 제거를 위한 생물제약 및 혈장 정제 공정에서 널리 사용된다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 측면은, 생물제약 또는 혈장 유도체를, 임의의 선행하는 처리 청구항의 방법에 따라 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료와 접촉시켜 처리하는 것을 포함하는, 감소된 양의 침출된 베타-글루칸을 갖는 생물제약 또는 혈장 유도체의 제조 방법이다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 상기한 방법에 따라 제조된 생물제약 또는 혈장 유도체이다.
일반적으로, 표준 필터 및 필터 재료가 본원에 기재된 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료로 대체되는 것을 제외하고는, 생물제약 또는 혈장 유도체의 제조 (즉, 여과)를 위한 통상적인 방법이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법을 사용하여 제조/정제될 수 있는 생물제약 또는 혈장 유도체는 그다지 중요하지 않으며; 본원에 기재된 바와 같이 보편적으로 여과되는 임의의 적합한 생물제약 또는 혈장 유도체가 사용될 수 있다. 예시로써, 혈액 인자 (예를 들어, 인자 VIII 및 인자 IX), 혈전용해제 (예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성인자), 호르몬 (예를 들어, 인슐린, 글루카곤, 성장 호르몬, 고나도트로핀), 조혈 성장 인자 (예를 들어, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극 인자), 인터페론 (예를 들어, 인터페론-α, -β, -γ), 인터루킨계 생성물 (예를 들어, 인터루킨-2), 백신 (예를 들어, B형 간염 표면 항원), 모노클로날 항체 (많은 공지된 예), 및 기타 생성물 (예를 들어, 종양 괴사 인자, 치료 효소) 등이 고려된다.
개시내용이 상세히 제공되어 있지만, 첨부된 특허청구범위에서 규정된 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 변경 및 변형이 가능함이 명백할 것이다. 아울러, 본 개시내용에서 모든 실시예는 비제한적 예로서 제공됨을 인지해야 한다.
<실시예>
하기 비제한적 실시예는 본 개시내용을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 이어지는 실시예에서 개시된 기술은 접근법에 해당됨을 인지해야 하고, 본 발명자들은 본원에 개시된 대상의 실시에서 잘 기능하는 것을 발견하였으며, 그에 따라 그의 실시를 위한 모드의 예를 구성하는 것으로 간주될 수 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 개시내용에 비추어, 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 개시된 구체적인 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인지해야 한다.
실시예 1: 심층 여과 매체로부터의 베타-글루칸의 제거를 위한 상이한 플러싱 화학물질의 연구조사
본 실시예에서 셀룰로스 심층 매체로부터의 베타-글루칸의 제거를 위한 5종의 특화된 플러싱 화학물질을 시험하였다. 연구조사된 화학물질은 2 M 염화나트륨, 4 M 우레아, 1 M 탄산나트륨 완충액 pH 10, 0.5 N 수산화나트륨 및 RODI 수 (밀리(Milli) Q)를 포함하였다. 용액을 제조하고 멸균 여과한 후 사용하였다. 실험은 5 cm2 멤브레인 면적을 갖는 비레솔브 프리 필터(Viresolve Pre Filter, VPF) 마이크로 장치 (옵티스케일(OptiScale) 40 캡슐(Capsule) Cat No SSPVA40NB9) 상에서 수행하였다. 실험 셋업은 압력 강하 및 유속 데이터의 수집을 위한 자동화 데이터 수집 시스템 (DAQ 2.0), 백금 경화된 규소 튜빙(tubing) 유동 경로 (Cat No # HV-96410-14, 콜 파머(Cole Parmer, 미국 일리노이주), 1회용 압력 변환기 (PDKT-104-03, 펜도테크(Pendotech, 미국 뉴저지주))를 포함하였다. 4개의 트레인이 병렬로 셋업되었다. 실험 셋업의 개략도는 도 1에 나타나 있다.
필터를 100 L/m2의 특화된 플러시 용액으로 플러싱한 후, 1시간 동안 정적 유지시켰다. 유지 시간 말엽에 필터를 400 L/m2의 정제수를 사용하여 600 LMH로 플러싱하였다.
RODI 플러시 후, 필터를 30 L/m2의 평형화 완충액 (25 mM 트리스(Tris) pH 7)로 평형화시켰다. 평형화 후 30 L/m2의 모노클로날 항체 용액을 부하시키고, 여액을 15 ml 폴리스티렌 원심분리 튜브 내로 수집하였다. 이들 샘플을 찰스 리버(Charles River) PTS 래피드 마이크로(Rapid Micro) 방법 글루칸 검정을 사용하여 침출된 베타-글루칸에 대해 분석하였다. 대조군으로서 사용된 표준 플러시는 100 L/m2의 RODI 플러시에 이어 30 L/m2의 완충액 평형화를 포함하였다. 표 1에는 공정이 요약되어 있다. 모든 단계에 대한 플럭스는 360 L/m2.시간으로 설정되었다.
<표 1> 플러싱 전략의 요약
재순환 모드를 위한 실험 셋업은 도 2에 나타나 있다. 재순환 모드에서, 규정된 양의 플러싱 완충액를 공급 탱크에 분배시켰다. 플러싱하고자 하는 심층 필터의 출구를 공급 탱크에 배치하였다. 플러싱은 규정된 유속으로 규정된 시간 동안 수행되었다. 상기 기재된 재순환 연구를 위해, 관통 모드와 동일한 장비 셋업 및 필터가 사용되었으며, 여기서 주된 차이는 재순환 모드에서 필터 출구는 다시 공급 탱크로 향한다는 것이다. 연구조사된 3개의 수준은 25 L/m2, 50 L/m2 및 60 L/m2을 포함한다. 모든 3개의 부피 대 면적 비는 침출된 베타 글루칸 수준을 100-200 pg/ml 범위로 감소시켰고 효과적이었다.
30 L/m2의 단백질 용액 부피 대 필터 면적 비에서 수집된 단백질 풀을 베타-글루칸 수준에 대해 시험하였다. 제2 VPF 로트를 사용하여 확인 가동을 수행하였다. 양쪽 로트 둘 다에 있어서, 생성물 풀 내의 베타-글루칸 침출물의 감소가 80%를 초과하였다 (담녹색 막대 (대조군, 표준 플러시)와 암녹색 (1 M 카르보네이트 플러시) 비교). 결과는 도 3에 나타나 있다.
1 M 탄산나트륨 pH 10 용액을 사용하는 특화된 플러싱 전략이 비레솔브 프리 필터 흡수 용량에 부정적 영향을 미치지 않음을 확실히 하기 위해 비교 성능 시험을 수행하였다. 표준 플러시 (대조군) 및 특화된 플러시로 플러싱된 비레솔브 프리 필터 (VPF) 장치를 비레솔브 프로 필터(Viresolve Pro Filter)를 위한 프리 필터(pre filter)로서 사용하였다. 프리 필터 성능에 대한 특화된 플러시의 임의의 영향을 연구조사하기 위해 비레솔브 프로 플럭스 프로파일을 비교하였다. 이 시험은 2개의 상이한 로트의 VPF에 대해 수행하였고, 용량은 2개의 상이한 모노클로날 항체 공급물에 대해 시험하였다. 두 경우 모두에서 VPF 흡수 용량에 대한 악영향이 관찰되지 않았다. 결과는 도 4 및 도 5에 나타나 있다.
실시예 2: 베타-글루칸 제거 효율에 대한 특화된 플러시 파라미터의 연구조사
1. 카르보네이트 반대이온의 효과
베타-글루칸 제거를 위한 플러싱 용액으로서의 그의 사용에 대한 작동 가능성을 평가하기 위해 카르보네이트 반대이온의 분석을 수행하였다. 분석을 위해 선택된 1차 기준은 독성, 용해도 및 기타 작동상 우려사항이었다. 예시적인 연구조사된 반대이온의 요약은 표 2에 제공되어 있다.
<표 2> 반대이온의 분석
상기 나타낸 바와 같이, 독성, 용해도 및 기타 작동상 우려사항에 기반하여 나트륨 (Na+) 및 칼륨 (K+)이 가장 바람직한 반대이온이다. 카르본산과 조합된 칼슘이 사용될 수 있으나, 이산화탄소 살포와 관련된 작동상 난점을 갖는다. 암모늄 (NH4 +) 탄산염이 펌프 처리를 위해 사용될 수 있으나, 강한 자극물이기 때문에 GMP 환경 내 사용이 까다로울 수 있다. 유기 카르보네이트가 또한 사용될 수 있다. 마그네슘, 망가니즈, 철과 같은 기타 반대이온은 제한된 용해도를 갖고, 탄산바륨은 독성일 뿐만 아니라 용해도가 낮다. 심층 여과 매체로부터의 베타-글루칸의 제거에서 나트륨 및 칼륨 반대이온을 비교하기 위해 실험을 수행하였다.
심층 필터로부터의 베타-글루칸의 제거에 대해 실험용 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 연구조사하였다. 탄산나트륨 및 탄산칼륨 플러시 둘 모두의 경우에서 pH 10의 0.5 M 농도 용액이 사용되었다. 100 L/m2의 용액 플러시를 200 LMH 플럭스로 수행하였다. 정적 유지는 수행하지 않았다. 용액 플러시 후, 400 L/m2의 물 플러시를 600 LMH로 수행하였다. 이어서, 필터를 600 LMH로 30 L/m2의 완충액을 관통시킴으로써 50 mM 아세테이트 완충액 80 mM 염화나트륨 pH 5.5 완충액으로 컨디셔닝하였다. 완충액 플러시 후 30 L/m2의 모노클로날 항체 공급물을 모델 단백질로서 100 LMH로 부하시켰다. 이 단백질 부하를 침출된 베타-글루칸에 대해 수집 및 분석하였다. 베타-글루칸 분석을 위해 찰스 리버 PTS 래피드 마이크로 방법 글루칸 검정을 사용하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 둘 모두 심층 매체로부터의 베타-글루칸의 제거에 있어서 필적하는 성능을 나타냈다.
2. 용액 농도, pH 및 정적 유지 시간의 효과
pH, 농도 및 정적 유지 시간에 대한 효과적인 범위를 확인하기 위해 실험의 설계 (DOE)를 수행하였다. 연구를 위해 박스 벤켄(Box Behnken) 설계를 선택하였다. 파라미터 및 관련 수준의 열거는 표 3에 나타나 있다.
<표 3> 파라미터 및 관련 수준의 열거
모든 가동에 있어서, 하기 기재된 표준 플러싱 절차가 이어졌다. 사용된 모든 필터는 동일한 유형 및 동일한 로트 (비레솔브 프리 필터 옵티스케일 40 캡슐 Cat No SSPVA40NB9, 로트 No C6BA18393)의 것이었다. 100 L/m2의 특화된 용액 플러시를 소정 농도 및 pH에서 200 LMH 플럭스로 수행하였다. 정적 유지는 DOE에 따라 소정 시간 동안 수행하였다. 정적 플러시 후, 400 L/m2의 물 플러시를 600 LMH로 수행하였다. 이어서, 필터를 600 LMH로 30 L/m2의 완충액을 관통시킴으로써 50 mM 아세테이트 완충액 80 mM 염화나트륨 pH 5.5 완충액으로 컨디셔닝하였다. 완충액 플러시 후 30 L/m2의 모노클로날 항체 공급물을 모델 단백질로서 100 LMH로 부하시켰다. 이 단백질 부하를 침출된 베타-글루칸 농도에 대해 수집 및 분석하였다. 베타-글루칸 분석을 위해 찰스 리버 PTS 래피드 마이크로 방법 글루칸 검정을 사용하였다.
물에 대한 카르보네이트 플러시의 효과를 비교하기 위해, 음성(negative) 대조군 실험을 수행하였다. 물 대조군 실험을 위해, 100 L/m2의 물을 200 LMH로 필터를 통해 플러싱하였다. 60분 동안의 정적 유지를 수행하였다. 정적 플러시 후, 400 L/m2의 물 플러시를 600 LMH로 수행하였다. 이어서, 필터를 600 LMH로 30 L/m2의 완충액을 관통시킴으로써 50 mM 아세테이트 완충액 80 mM 염화나트륨 pH 5.5 완충액으로 컨디셔닝하였다. 완충액 플러시 후 30 L/m2의 모노클로날 항체 공급물을 모델 단백질로서 100 LMH로 부하시켰다. 이 단백질 부하를 침출된 베타-글루칸 농도에 대해 수집 및 분석하였다. 베타-글루칸 분석을 위해 찰스 리버 PTS 래피드 마이크로 방법 글루칸 검정을 사용하였다.
물 대조군에 추가로, 표준 플러시 실험을 또한 수행하였다. 이는 업계에서 현용되는 것과 특화된 플러시 결과를 비교하기 위해 수행되었다. 표준 플러시에 있어서, 플러싱 절차는 100 L/m2의 물 플러시에 이어 30 L/m2의 완충액 플러시를 포함하였고, 이들 둘 모두는 600 LMH로 수행되었다. 완충액 플러시 후 30 L/m2의 모노클로날 항체 공급물을 모델 단백질로서 100 LMH로 부하시켰다. 이 단백질 공급물을 침출된 베타-글루칸 함량에 대해 수집 및 시험하였다.
연구로부터 수득된 글루칸 농도는 표 4에 나타나 있다.
<표 4> 베타-글루칸 제거를 위한 탄산나트륨 용액의 농도, 정적 유지 시간 및 pH의 효과
심층 매체로부터의 베타-글루칸의 제거에 대한 유의한 파라미터 및 그의 영향을 확인하기 위해 DOE를 분석하였다. 모델에서 통계적으로 유의한 파라미터를 확인하기 위해 분산 분석을 수행하였다. 용액 pH가 가장 유의한 공정 변수로서 확인되었고, 용액 농도는 단독으로 유의한 영향을 미치지는 않았으나 pH 및 농도 상호작용 항이 유의하였다. 정적 유지 시간에 대한 선형 및 제곱 항은 침출된 베타-글루칸에 대해 통계적으로 유의한 영향을 미치지는 않았으나, 상호작용 항 pH*정적 유지 시간은 유의하였다. 상이한 항에 있어서 효과의 크기는 도 7 내의 파레토 챠트에 나타나 있다. 청색 막대로 나타낸 항들이 통계적으로 유의하였다.
DOE에서 분석된 인자 및 잠재적으로 단백질로 침출될 수 있는 베타-글루칸의 수준들 간의 관계를 나타내는 회귀 방정식이 방정식 1로 주어져 있다.
베타-글루칸 = 3154 - 908 농도 - 536.7 pH + 7.54 정적 유지 시간 + 107.8 농도*농도 + 23.84 pH*pH - 0.00854 정적 유지 시간*정적 유지 시간 + 72.9 농도*pH + 0.782 농도*정적 유지 시간 - 0.631 pH*정적 유지 시간
(1)
예측치 대 실측치 침출된 베타-글루칸 농도의 플롯은 도 8에 나타나 있다.
표 5에 나타낸 바와 같은 3개의 유지 조건으로 파라미터의 효과를 시각화하기 위해 등고선 플롯을 생성시켰다.
<표 5> 등고선 플롯에 대한 유지 값
저(low) 유지 값에 있어서 등고선 플롯은 도 9에 나타나 있다. pH*농도 플롯 (상단, 좌측)으로부터, 10분의 유지 시간에서, 침출된 베타-글루칸 농도는 10 초과의 용액 pH에 의해 100-200 pg/ml 범위로 감소될 수 있는 것으로 나타났다. 더 낮은 pH 카르보네이트 용액 (<10)은 침출된 베타-글루칸의 수준을 감소시키기 위해 더 높은 농도 (>0.5 M)를 필요로 한다. 정적 유지 시간*농도 플롯 (상단, 우측)으로부터, 저 pH 카르보네이트 용액 (pH 7.5)은 베타-글루칸을 제거하기 위해 0.7 M 초과의 농도를 필요로 하는 것으로 나타났다. 정적 유지 시간*pH 플롯 (하단, 좌측)으로부터, 10 mM의 용액 농도에서, 침출된 베타-글루칸의 유의한 감소는 pH 9 이상에서 달성될 수 있는 것으로 나타났다. 또한, 이들 조건 하에 정적 유지 시간은 침출된 베타-글루칸의 감소에 유의하게 영향을 미치지 않았다. pH 11 이상에서 연장된 정적 유지 시간 80-110분으로 최고의 제거가 달성되었다.
중간(intermediate) 유지 값에 있어서 등고선 플롯은 도 10에 나타나 있다. pH*농도 플롯 (상단, 좌측)으로부터, pH 9.5 이상의 카르보네이트 용액은 60분의 정적 유지 시간에서 전체 연구조사된 용액 농도 범위 (0.001 M 내지 1 M)에 걸쳐 침출된 베타-글루칸의 감소에 효과적인 것으로 나타났다. pH 10 카르보네이트 용액은 정적 유지 시간*농도 플롯 (상단, 우측)에 나타낸 바와 같이 전체 유지 시간 및 농도 범위에 걸쳐 효과적으로 침출된 베타-글루칸을 감소시키는데 효과적이었다. 정적 유지 시간*pH 플롯 (하단, 좌측)으로부터, pH 9.5 이상은 정적 유지 시간과 무관하게 0.5 M 농도에서 침출된 베타-글루칸의 감소에 효과적인 것으로 나타났다.
고(high) 유지 값에 있어서 등고선 플롯은 도 11에 나타나 있다. pH*농도 플롯 (상단, 좌측)으로부터, pH 9.5 이상의 카르보네이트 용액은 110분의 정적 유지 시간에서 전체 연구조사된 용액 농도 범위 (0.001 M 내지 1 M)에 걸쳐 침출된 베타-글루칸의 감소에 효과적인 것으로 나타났다. 부가적으로 pH 11 - 12 및 농도 0.001 M 내지 0.5 M 범위는 침출된 베타-글루칸 농도를 100 pg/ml 미만으로 감소시킬 수 있다. pH 12 카르보네이트 용액은 정적 유지 시간*농도 플롯 (상단, 우측)에 나타낸 바와 같이 전체 유지 시간 및 농도 범위에 걸쳐 효과적으로 베타-글루칸을 제거하는데 효과적이었다. 75분 초과의 정적 유지 시간으로 pH 12에서 0.5 M 미만의 농도가 베타-글루칸의 제거를 위해 가장 효과적이었다. 정적 유지 시간*pH 플롯 (하단, 좌측)으로부터, pH 8.5 이상, 1 M의 용액 농도가 침출된 베타-글루칸 수준을 200 pg/ml 미만으로 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다.
3. 재순환 모드에서의 플러싱의 평가
본 연구에서 본 발명자들은 플러싱이 실시예 1 및 실시예 2의 섹션 1 및 2의 경우에서와 같이 관통 모드와 비교해서 재순환 모드로 수행될 수 있는지를 연구조사하였다. 재순환 모드는, GMP 셋팅에 설치된 심층 필터 상에서 플러시를 수행하기 위해 필요한 용액 부피를 감소시키는데 도움이 될 수 있다.
3개의 상이한 부피 대 면적 비를 재순환 모드에서 시험하였다. 25 L/m2, 50 L/m2 및 100 L/m2. 용액 플러시를 200 LMH 플럭스로 수행하였다. 정적 유지는 수행하지 않았다. 용액 플러시 후, 400 L/m2의 물 플러시를 600 LMH로 수행하였다. 이어서, 필터를 600 LMH로 30 L/m2의 완충액을 관통시킴으로써 50 mM 아세테이트 완충액 80 mM 염화나트륨 pH 5.5 완충액으로 컨디셔닝하였다. 완충액 플러시 후 30 L/m2의 모노클로날 항체 공급물을 모델 단백질로서 100 LMH로 부하시켰다. 이 단백질 부하를 침출된 베타-글루칸에 대해 수집 및 분석하였다. 결과는 도 12에 나타나 있다. 모든 3개의 부피 대 면적 비가 침출된 베타-글루칸의 수준을 100-200 pg/ml 범위로 감소시킬 수 있었다. 도 12에 나타낸 물 대조군 및 표준 플러시 데이터는 실시예 2 섹션 2에 기인한 것이다.
실시예 3: 필터 매체를 위해 사용된 셀룰로스 펄프로부터의 베타-글루칸 감소
본 실시예에서, 필터 매체를 제조하기 위해 사용된 셀룰로스 펄프로부터의 베타-글루칸의 감소에 대한 탄산칼륨 및 탄산나트륨의 효과를 연구조사하였다. 펄프는 평면 시트의 형태로 제공되었다. 47 mm의 디스크를 47 mm의 아치 펀치(Arch Punch)를 사용하여 펀칭하였다. 디스크를 밀리포어 코포레이션 스테인레스강 필터 홀더 CAT No XX4404700에 설치하였다. 각 홀더에 1개의 디스크를 설치하였다. 실시예 1 및 2와 유사한 압력 및 유속 데이터를 수집하기 위해 자동화 데이터 취득 시스템을 사용하여 4개의 평행한 여과 트레인을 셋업하였다. 본 연구 동안에 0.5 M 탄산나트륨 pH 10 및 0.5 M 탄산칼륨 pH 10, 0.5 N 수산화나트륨을 시험하였다. 음성 대조군으로는 물을 사용하였다.
플러싱 순서는 100 L/m2의 용액 플러시 (음성 대조군의 경우 물)를 포함하였고, 이는 200 LMH 플럭스로 수행되었다. 60분의 정적 유지를 수행하였다. 정적 유지 후, 400 L/m2의 물 플러시를 600 LMH로 수행하였다. 펄프를 600 LMH로 30 L/m2의 완충액을 관통시킴으로써 50 mM 아세테이트 완충액 80 mM 염화나트륨 pH 5.5 완충액으로 컨디셔닝하였다. 완충액 플러시 후 30 L/m2의 모노클로날 항체 공급물을 모델 단백질로서 100 LMH로 부하시켰다. 이 단백질 부하를 침출된 베타-글루칸에 대해 수집 및 분석하였다. 베타-글루칸 분석을 위해 찰스 리버 PTS 래피드 마이크로 방법 글루칸 검정을 사용하였다. 탄산나트륨 및 탄산칼륨 플러시는 침출된 베타-글루칸 수준을 각각 620 pg/ml 및 2110 pg/ml 만큼 감소시킬 수 있었다. 0.5 N NaOH는 침출된 베타-글루칸 수준의 증가를 초래하였다. 결과는 도 13에 나타나 있다.
Claims (20)
- 필터 재료를 카르보네이트 염, 유기 카르보네이트, 또는 카르본산을 포함하는 용액으로 처리하는 것을 포함하는, 셀룰로스-함유 필터 재료 중의 침출물(leachable) 베타-글루칸의 양을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 카르보네이트 염이 탄산암모늄, 탄산수소암모늄, 탄산바륨, 탄산칼슘, 탄산철, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산망가니즈, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 카르보네이트 염이 탄산암모늄, 탄산칼슘, 탄산철, 탄산마그네슘, 탄산망가니즈, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보네이트 염이 탄산암모늄, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보네이트 염이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 그의 혼합물인 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 카르보네이트가 디메틸 카르보네이트, 디페닐 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트, 트리메틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 글리세롤 카르보네이트, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카르보네이트 에스테르인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 pH가 약 7.5 내지 약 12 범위인 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 pH가 약 8.5 내지 약 12 범위인 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 pH가 약 10 내지 약 12 범위인 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 카르보네이트 농도가 약 0.01 M 내지 약 0.5 M인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용액의 카르보네이트 농도가 약 0.01 M 내지 약 1 M인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 처리가 필터 재료를 용액에 약 1분 내지 약 240분 동안 침지시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 처리가 필터 재료를 용액에 약 60분 내지 약 120분 동안 침지시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 필터 재료가 셀룰로스 섬유 (예를 들어, 목재 펄프 및/또는 면화 유래), 재생 셀룰로스 섬유, 무기 필터 조제 (예를 들어, 규조토, 펄라이트(perlite), 퓸드(fumed) 실리카)와 조합된 셀룰로스 섬유, 무기 필터 조제 및 유기 수지와 조합된 셀룰로스 섬유, 셀룰로스/실리카 블렌드, 셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 또는 셀룰로스 트리아세테이트, 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 필터 재료가 심층 필터(depth filter) 재료인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 필터 재료가 하우징(housing)을 포함하는 심층 필터인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 필터 재료가 목재 펄프인 방법.
- 미처리된 필터 재료와 비교해서 감소된 양의 침출물 베타-글루칸을 갖는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에 따라 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료.
- 생물제약 또는 혈장 유도체를 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 처리 방법에 따라 처리된 셀룰로스-함유 필터 재료와 접촉시켜 처리하는 것을 포함하는, 감소된 양의 침출된 베타-글루칸을 갖는 생물제약 또는 혈장 유도체의 제조 방법.
- 미처리된 생물제약 또는 혈장 유도체와 비교해서 감소된 양의 침출된 베타-글루칸을 포함하는, 제19항의 방법에 따라 제조된 생물제약 또는 혈장 유도체.
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