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KR20190039781A - 스피로환 함유 화합물 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents

스피로환 함유 화합물 및 이의 약제학적 용도 Download PDF

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KR20190039781A
KR20190039781A KR1020197007700A KR20197007700A KR20190039781A KR 20190039781 A KR20190039781 A KR 20190039781A KR 1020197007700 A KR1020197007700 A KR 1020197007700A KR 20197007700 A KR20197007700 A KR 20197007700A KR 20190039781 A KR20190039781 A KR 20190039781A
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KR
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unsubstituted
mmol
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KR1020197007700A
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English (en)
Inventor
알랭 로랑
스티븐 제이. 모리스
Original Assignee
쥐비005 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 공유 키나제 저해제의 신규한 계열에 관한 것이며, 이 부류의 화합물은 TEC 키나제 계열의 구성원, 특히 ITK 및/또는 TXK, BTK, TEC 및/또는 이들의 조합에 대해서 저해 활성도를 갖는 것으로 판명되었다. 본 발명은, 요법에서 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이다:

Description

스피로환 함유 화합물 및 이의 약제학적 용도
본 발명은 단백질 키나제 저해제의 신규한 계열, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이를 함유하는 약리학적 조성물, 및 키나제 기능과 연관된 질환, 장애 및 병태를 치료 또는 예방하기 위한 이들의 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 진핵 세포에서 세포 내 및 막관통 신호전달 단백질의 커다란 그룹이다(Manning G. et al, (2002) Science, 298: 1912-1934). 단백질 키나제에 의한 표적 단백질에서의 특정 아미노산 잔기의 인산화는 세포 신호전달 및 대사에 중대한 변화를 유도하는 이의 활성도를 조절할 수 있다. 키나제는 세포 증식, 생존, 분화 및 기능 조절에 중요한 역할을 한다. 많은 키나제가 질병에 연루되어 있으며, 그와 같이, 매력적인 치료적 표적이다.
키나제의 Tec-키나제-계열은 간세포 암종에서 발현된 타이로신 키나제(TEC), 인터류킨-2 유도성 T-세포 키나제(ITK, 또한 Tsk 및 Emt로도 공지됨), 레스팅 림프구 키나제(Resting lymphocyte kinase: RLK, 또한 타이로신 단백질 키나제용의 TXK로도 공지됨), 브루톤 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase: BTK), X-염색체에 대한 골수 키나제(BMX, 또한 Etk로도 공지됨)(Bradshaw JM Cell Signal. 2010; 22(8):1175-84)로 이루어진다. 이들 세포내 키나제는 림프구 및 골수성 세포의 발달 및 기능에서 중요한 역할을 한다(Horwood et al. Int. Rev. Immunol. 2012; 31(2):87-103, Felices M et al. Adv Immunol. 2007; 93:145-84). 또한, 선택된 Tec-계열 구성원, 예컨대, ITK, TEC 및 BMX는 암세포에서 발현되며, 여기서 이들은 암세포 생존 및 악성 종양에서 역할을 할 수 있다(Carson CC et al. Clin Cancer Res. 2015; 21(9):2167-76, Mano H. et al. Oncogene. 1990; 5(12):1781-6, Cenni B et al. Int. Rev. Immunol. 2012; 31(2):166-73).
ITK는 T-세포 신호전달 기능 및 분화의 중요한 성분이다. ITK는 T-세포 수용체의 자극 시에 활성화되고 세포 활성화, 사이토카인 방출 및 신속한 증식을 초래하는 신호전달 캐스케이드를 개시시킨다. ITK는 Th1, Th2, Th9, Th17을 포함하는 T-헬퍼(Th) 세포 발달 및 기능과 T-조절 세포 발달에 중요하다(Fowell DJ et al. 1999 Immunity 11:399-409; Gomez-Rodriguez J. et al. 2014 J. Exp. Med 211:529-543, Gomez-Rodriguez J. et al 2016 Nat Commun. 2016; 7: 10857). 예를 들어, ITK -/- CD4+ T 세포는 Th1 및 Th17 사이토카인의 생산에서 중요한 저감을 보이고 FoxP3+ Treg를 향한 바이어스에 의해 편향된 T 효과기/Treg 세포비를 나타낸다(Kannan A et al 2015. J Neurosci. 35:221-233, Gomez-Rodriguez J. et al. 2014 J. Exp. Med. 211:529-543). 또한, 대립유전자-민감성 ITK 돌연변이체의 특이적 저해는 ITK가 Th1, Th2, Th17 및 iNKT-세포 사이토카인 생산에 중요한 것을 나타낸다(Kannan A et al Eur. J. Immunol. 2015. 45: 2276-2285). 결과적으로, ITK는 Th 사이토카인과 연루되거나 면역억제성 Treg 세포의 조절이 요망되는 질환의 예방 또는 치료에 대한 유망한 표적이다. 또한, 인간에서의 ITK 발현을 증가시키는 ITK 프로모터의 다형성은 증가된 천식 발병 증가와 연관되어 있고(Lee, S. H. et al. 2011 Ann Hum Genet 75:359-369), ITK는 알러지성 천식의 모델에서 Th2 사이토카인 IL-5 및 IL-13의 분비를 우선적으로 조절하며, 이는 ITK 저해제가 천식의 치료에서 유용할 수 있다는 것을 시사한다(Muller C et al. 2003J Immunol.170:5056-63). 또한, ITK는 알러지성 접촉 피부염, 아토피성 피부염 및 건선 환자로부터의 병변 피부에서 상향 조절된다(von Bonin A et al. 2010. Exp. Derm; 20, 41-47).
TXK(RLK)는 T-세포에서 발현되는 또 다른 Tec-키나제-계열 구성원이다(Hu Q et al. 1995 J. Biol Chem. 270:1928-1934). TXK(RLK) 및 ITK는 각각 Th1 세포 및 Th2 세포에서 이들의 차별적 발현을 통해서 Th 세포-매개 반응을 조절한다(Sahu N et al. J. Immunol. 2008, 181:6125-6131). 또한, ITK -/- 마우스가 NKT 세포 발생에 장애가 있지만, 이 결함은 TXK 및 ITK 둘 다의 부재 중에서 악화된다(Felices M.et al. 2008, J Immunol. 180:3007-3018). TXK의 증가된 발현은, 증가된 염증 및 Th1 사이토카인 생성과 연관된 염증성 장애인 베체트병 환자에서 보고된 바 있다(Suzuki N et al. 2006 Clin. Med. Res.4:147-151). ITK 및 TXK 둘 다의 넉아웃은 키나제 단독의 넉아웃보다 T-세포 기능에 대한 더 강력한 효과를 생성한다(Schaeffer et al. 1999 Science 284:638-641; Felices et al. 2008 J. Immunol. 180:3007-3018).
관련된 키나제의 계열이 알려져 있는 TEC 키나제는, 먼저 간세포 암종에서 발현되는 것으로 나타났다(Mano et al. 1990 Oncogene.5:1781-6). TEC 키나제는 또한 정상 B 및 T-세포에서 발현되고 Th1 및 Th2 세포에서 T-세포 활성화 시에 상향 조절된다(Tomlinson MG et al 2004 Mol. Cell. Biol., 24:2455-2466). TEC는 ITK 또는 TXK 중 하나와는 상이한 역할을 지닐 수 있다. TEC는 ITK 및 TXK와 비교해서 독특한 준세포 분포 차별적 단백질 상호작용을 지니며(Tomlinson MG et al 2004 Mol. Cell. Biol., 24:2455-2466), TXK 또는 ITK가 아니라 TEC는, c-Maf-의존적 IL-4 프로모터 활성도의 증대를 초래하는 c-Maf의 타이로신 키나제이다(Liu CC et al. 2015 PLoS One.10:e0127617). 마지막으로, TEC는 진균 패혈증에 연루된 비-정식 카스파제 8 인플라마솜(inflammasome)의 조립을 조절하고 TEC-결핍 마우스는 칸디다증에 고도로 내성이 있다(Zwolanek F et al. 2014 PLoS Pathog 10, e1004525).
BTK는 B-세포 수용체 신호 전달 및 B-세포 발달 및 활성화 조절에 중요하다(W.N. Khan et al. Immunity, 1995, 3: 283-299 및 Satterthwaite AB et al. Immunol. Rev. 2000, 175: 120-127). 인간에서 BTK를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 B-세포의 성숙 장애, 면역 글로불린 및 말초 B 세포의 감소, T-세포 독립적 면역 반응의 감소를 비롯한 감소된 면역 기능을 특징으로 하는 X-연결된 무감마글로불린혈증을 초래한다(Rosen FS et al., N Engl. J. Med., 1995, 333:431-440; 및 Lindvall JM et al. Immunol. Rev. 2005, 203:200-215). BTK는 Src-계열 키나제에 의해 활성화되고 PLC 감마를 인산화시켜 B-세포 기능 및 생존에 영향을 미친다. 또한, BTK는 비만 세포, 대식세포 및 호중구의 세포 기능에 중요하며, BTK 저해가 염증, 골 질환 및 알레르기 질환을 비롯한 이들 및 관련된 세포에 의해 매개되는 질환의 치료에 효과적일 것임을 시사한다(Kawakami Y. et al., J Leukoc Biol. 1999; 65(3):286-90). BTK 저해는 또한 림프종 세포의 생존에 중요하며(Herman SEM. Blood, 2011, 117:6287-6289), 이는 BTK의 저해가 림프종 및 기타 암의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다(Uckun FM, Int Rev Immunol. 2008; 27(1-2):43-69). 그와 같이, BTK 및 관련 키나제의 저해제는 항염증제뿐만 아니라 항암제로서도 지대한 관심이 있다. BTK는 또한 혈소판 기능과 혈전 형성에 중요하며, 이는 BTK-선택적 저해제가 유용한 항혈전제임을 입증할 수 있는 것을 시사한다(Liu J. Blood, 2006, 108:2596-603). 나아가, BTK는 인플라마솜 활성화에 요구되며(Ito M. et al. Nat Commun. 2015 Jun 10; 6:7360), BTK의 저해는 하기를 포함하는 인플라마좀-관련 질환의 치료에 유용할 수 있다: 뇌졸중, 통풍, 제2형 당뇨병, 비만-유도 인슐린 저항성, 죽상 동맥 경화증, 근위축성 축삭경화증, 파킨슨병 및 머클-웰즈 증후군(Muckle-Wells syndrome). BTK는 CNS 미세아교세포에서 발현되고 뇌졸중 모델에서 대식세포와 호중구에 침투 시 활성화되고 BTK의 저해는 뇌졸중 마우스 모델에서 신경학적 손상을 억제한다(Ito M. et al. Nat Commun. 2015 Jun 10; 6:7360). 또한 BTK는 HIV에 감염된 T-세포에서 발현되며 BTK 저해제로 치료하면 감염된 세포를 감작하여 세포자멸사를 일으켜 바이러스 생성을 감소시킨다(Guendel I et al. J Neurovirol. 2015; 21:257-75). 따라서, BTK 저해제는 HIV-AIDS 및 기타 바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다.
Tec-키나제-계열 널(null) 동물을 사용한 실험 데이터는 인간 질병에서의 키나제 저해의 치료 효과를 뒷받침한다. ITK는 다발성 경화증(MS)의 동물 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE)으로 인해 신경염증을 조절한다. ITK-/- 마우스는 저감된 질병의 심각성을 나타내고, ITK-/-CD4+T 세포가 T 세포-결핍 마우스로 전이되면 EAE 질환의 심각성이 낮아진다(Kannan Ak et al. J. Neurosci, 2015; 35:221-233). ITK -/- 마우스는 접촉성 과민증 모델에서 감소된 염증 반응을 나타내고(Von Bonin et al. Experimental Dermatology, 2010; 20,41-47), Th2 사이토카인 IL-5 및 IL-13의 분비는 ITK -/- 마우스의 알러지성 천식 동물에서 감소된다(Mueller C et al. J Immunol. 2003; 170(10):5056-63).
선택된 Tec-키나제-계열 구성원의 저해제에 의해 얻어진 데이터는 이들 키나제의 저해제가 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다. ITK, TXK 및 기타 Tec-키나제 구성원의 저해제는 다발성 경화증, 천식, 아토피성 피부염, 건선 및 염증성 장질환뿐만 아니라 바이러스 감염과 같은 T-세포 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, ITK 및 TXK의 소분자 저해제는 결장염의 마우스 입양 T-세포 전달 모델에서 효능을 나타냈다(Cho H-S et al. 2015; J. Immunol. 195: 4822-31).
또한, 선택적 ITK 저해제는 천식의 래트 모델에서 난백 알부민 시험 감염 후 백혈구 폐 침윤을 차단하였다(Lin TA et al. 2004 Biochemistry. 43:11056-11062). 또, ITK 저해제는 피부 접촉 과민성의 마우스 모델에 효과적이었다(von Bonin A et al. 2010. Exp. Derm; 20, 41-47). 또한, ITK 저해제는 바이러스 진입, gp120-유도 액틴 재구성, 바이러스 긴 말단 반복부(long terminal repeat: LTR)로부터의 전사 및 T 세포로부터의 비리온 조립체 방출을 포함하는 바이러스 생활 주기의 각종 단계에서 HIV 복제를 변경시킬 수 있다((Readinger JA et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105(18):6684-9). 유사하게, ITK 저해는 콕사키 바이러스(Coxsackie virus) CVB3 감염과 연관된 T-세포 활성화 및 쥣과 심근 염증을 완화시키고(He F et al. Mol Immunol. 2014; 59(1):30-8), ITK는 감염된 T-세포에서 인플루엔자 바이러스의 효율적인 복제에 요구된다(Fan K et al. J Gen Virol. 2012; 93(Pt 5):987-97). 이들 데이터는 Tec-키나제-계열의 저해제가 다양한 인간 및 동물 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
본 발명은 공유 키나제 저해제의 신규한 계열에 관한 것이다. 이 부류의 화합물은 Tec 키나제 계열의 구성원, 특히 ITK 및/또는 RLK(TXK), 및/또는 TEC에 대해서 저해 활성도를 갖는 것으로 판명되었다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
R은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
L은
Figure pct00002
로부터 선택되되, n은 1 내지 3의 정수이고; n'은 1 내지 3의 정수이며;
E는
Figure pct00003
기로부터 선택되되,
여기서 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되고;
단, L-E는
Figure pct00004
이고;
R' 및 R"은 독립적으로 -X-Y로부터 선택되되, 여기서
X는 알킬렌, -(알킬렌)-NR1-, -(알킬렌)-NR2-, -(알킬렌)-O-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR1-, -NR2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1-, -C(O)ONR1- 또는 -S(O)mNR1-로부터 선택되고;
R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -S(O)mR3로부터 선택되고;
R3은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
m은 1 내지 2의 정수이거나; 또는
X는 결합이고; 그리고
Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알켄일, 치환 또는 비치환 알킨일, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬로부터 선택되거나; 또는
R'과 R"은 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리, 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물; 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 요법에서 사용하기에 적합하며, 여기서 대상체는 하나 이상의 Tec 키나제 계열 구성원 활성도가 연루되고 키나제 저해에 의해 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 이식편-대-숙주 질환, 혈전색전성 질환, 신경 장애, 바이러스 감염, 골-관련 질환, 뇌졸중, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 축삭경화증으로부터 선택된 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태의 예방 또는 치료를 위하여 대상체에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한, 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물 및 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은, 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환 또는 바이러스 감염의 치료를 위하여, 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분과 함께 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 치료 중인 질환에 적절하고; 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 단일 투약형태로서 상기 조성물과 함께 또는 다회 투약형태의 일부로서 상기 조성물과는 별도로 투여된다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위하여, 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물 및 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 제한으로서 의도되지 않는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 바람직하게는 단백질 키나제에 의해 매개된 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 병용하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 환자에서 ITK의 저해에 의해 치료 가능한 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 이루어진 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 양상의 일 실시형태에 있어서, 환자는 키나제 저해에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 앓는다. 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 ITK, RLK(또한 TXK로도 알려짐), BMX, BTK, 및/또는 TEC를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 1종 이상의 키나제를 저해할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 대상체에서 키나제 활성도를 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은, 세포 또는 조직에서 단백질 키나제를 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 세포 또는 조직을 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은, 대상체에서 단백질 키나제 활성도를 저해하고/하거나 표적 키나제 기능을 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적 활성제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 질환, 바이러스 감염 또는 이들의 조합을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 여기서 ITK, TXK, TEC, BTK 또는 이들의 조합의 효소 활성도는 치료적 유효량의　본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 대상체에게 투여함으로써 저감된다. 본 발명의 일 양상에 있어서, 단백질 키나제의 효소 활성도는 대상체 내 B-세포, T-세포, NK/T 세포, 미세아교세포 및/또는 비만세포에서 저해되거나 조절된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은, 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 장애 또는 바이러스 감염의 치료를 위하여 치료적 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분을 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 방법을 제공한다. 추가의 활성 약제학적 성분은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물과 함께, 단일 투약형태로서 또는 별도로, 다회 투약형태의 일부로서 투여된다. 추가의 활성 약제학적 성분은 스테로이드, 류코트라이엔 길항제, 항히스타민제, 항암제, 항바이러스제, 항생제, 나트륨 통로 차단제, 글루탐산염 길항제, 단백질 키나제 저해제 또는 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 프로브를 포함하며, 상기 프로브는 상기 화합물에 대해서 검출 가능한 표지 또는 친화도 태그에 공유 접합된다. 프로브에서, 검출 가능한 표지는 형광성 모이어티, 화학발광성 모이어티, 상자성 조영제, 금속 킬레이트, 방사성 동위원소 함유 모이어티 및 바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 투여는 전신 및 국부 투여를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 적절한 수단에 의한 것일 수 있다. 투여 전에, 화합물은 약제학적 또는 임상 용도에 적합한 조성물로서 조제될 수 있다. 이러한 조성물은 국소, 흡입 또는 전신 투여를 위한 것과 같은 적절한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 매개 병태의 치료 또는 예방을 위하여 단독으로 또는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 활성제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌은 이들의 전문이 참고로 편입된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구범위로부터 명백하다.
도 1은 다발성 경화증의 마우스 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)에서 평가된 화합물 16의 효능을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 공유 키나제 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중,
R은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
L은
Figure pct00006
로부터 선택되되, n은 1 내지 3의 정수이고; n'은 1 내지 3의 정수이며;
E는
Figure pct00007
기로부터 선택되되,
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되고;
단, L-E는
Figure pct00008
이고;
R' 및 R"은 독립적으로 -X-Y로부터 선택되되,
X는 알킬렌, -(알킬렌)-NR1-, -(알킬렌)-NR2-, -(알킬렌)-O-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR1-, -NR2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1-, -C(O)ONR1- 또는 -S(O)mNR1-로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 고리로부터 선택되고;
R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -S(O)mR3로부터 선택되고;
R3은 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 고리로부터 선택되고;
m은 1 내지 2의 정수이거나; 또는
X는 결합이고; 그리고
Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알켄일, 치환 또는 비치환 알킨일, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬로부터 선택되거나; 또는
R'과 R"은 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리, 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일 실시형태는, Ra, Rb 및 Rc가 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, 및 C1 내지 C3 치환 또는 비치환 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, E가
Figure pct00009
인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, L-E가
Figure pct00010
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, L-E가
Figure pct00011
로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, L-E가
Figure pct00012
인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
대안적인 실시형태는, L-E가
Figure pct00013
인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, R이 치환 또는 비치환 아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, R이 치환 또는 비치환 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, R'이 -CH2-NH-Y로부터 선택되되, Y가 위에서 정의된 바와 같고 R"이 수소인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, R'이 -CH2-Y로부터 선택되되, Y가 위에서 정의된 바와 같고 R"이 수소인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, X-Y가 -NR2C(O)-Y로부터 선택되되, R2 및 Y가 위에서 정의된 바와 같고 R"이 수소인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, R'과 R"이 둘 다 수소인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, R'이 할로겐이고 R"이 수소인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, n=1인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, n=2인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, n=3인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, n'=1인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, n'=2인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시형태는, n'=3인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 이하의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00014
여기서 R, R', R", L 및 E는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 타이로신 단백질 키나제를 포함하는 단백질 키나제의 저해제로서 활성도를 지닐 수 있다. 더욱 특히, 본 발명의 화합물은 ITK 효소 및 ITK-의존적 세포 기능을 저해할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을, 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 공동으로 포함하는 약제학적 조성물로 조제될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 공동으로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적 조성물은 경구 투여(예컨대, 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 시럽), 비경구 투여(예컨대, 주사(정맥내, 근육내, 또는 피하)), 점적 주입 제제, 흡입제, 점안액, 국소 투여제(예컨대, 연고), 또는 좌제에 적합한 통상의 약제학적 형태일 수 있다. 선택된 투여 경로에 상관없이, 화합물은 당업자에 의해 공지된 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 투약 형태로 조제될 수 있다.
용어 "화합물"은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 지칭한다.
용어 "약제학적 유효량"은 단백질 키나제　활성도와 연관된 질환 또는 병태를 예방 또는 치료하는데 유효한 인간의 예방 및 치료를 위한 조성물의 임의의 양을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해비에 적합한, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 리간드, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 환자에게 손상이나 해를 주지 않는, 활성 성분을 포함하는, 제제의 기타 성분과 상용성이 있다는 의미에서 허용 가능해야만 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 기능할 수 있는 물질의 몇몇 예는 (1) 당류, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 및 치환 또는 비치환 β-사이클로덱스트린; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말형 트래거캔트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일류, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약제학적 제제에 사용되는 기타 비독성 상용성 물질을 포함한다. 경구 제제를 위하여, "약제학적으로 허용 가능한 담체", 예컨대, 셀룰로스, 규산칼륨, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등이 사용될 수 있다. 주사용 제제를 위하여, "약제학적으로 허용 가능한 담체", 예컨대, 물, 식염수, 글루코스 용액, 글루코스 용액 유사체, 알코올, 글리콜, 에터(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스터, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등이 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물(들)의 비교적 비독성의 무기 및 유기산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물(들)의 최종 단리 및 정제 동안 동소에서, 또는 정제된 화합물(들)을 적합한 유기 또는 무기산과의 이의 유리 염기 형태로 별도로 반응시키고, 이와 같이 해서 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브로민화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 주석산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵톤산염, 락토바이오산염, 라우릴설폰산염, 및 아미노산염 등을 포함한다(예를 들어, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci. 66: 1-19] 참조).
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염기와 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것이 가능하다. 이들 경우에 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물(들)의 비교적 비독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물(들)의 최종 단리 및 정제 동안 동소에서, 또는 정제된 화합물(들)을 적합한 염기와의 이의 유리 산기 형태, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염으로 암모니아와 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다(예를 들어, Berge 등, 상기 참조)
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로환식"은, 단지 하나의 원자를 통해서 연결된 이환식 고리를 지칭한다. 고리는 상이할 수 있거나 또는 동일할 수 있다. 연결 원자, 소위 스피로원자는 바람직하게는 4차 탄소이다. 스피로환은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬 사슬은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 아이소프로필) 부틸 (n-부틸, t-부틸 및 아이소부틸), 펜틸(n-펜틸 및 아이소펜틸), 헥실 등을 포함한다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 알킬 치환기는 예컨대, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알켄일"은, 위에서 기재된 "알킬"과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 대표적인 알켄일기는 비닐, 프로펜-2-일, 크로틸, 아이소펜텐-2-일, 1,3-부타다이엔-2-일, 2,4-펜타다이엔일 및 1,4-펜타다이엔-3-일을 포함한다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 알켄일 치환기는, 예컨대, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알켄일기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킨일"은, 위에서 기재된 "알킬"과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 대표적인 알킨일기는 에틴일, 1- 및 3-프로핀일 및 3-부틴일을 포함한다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 알킨일 치환기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은, 2개의 개방 원자가를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화 사슬을 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자가 선택적으로 산화될 수 있고 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 헤테로알킬 사슬은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속될 수 있다.
용어 "사이클로알킬", "탄소환" 또는 "카보사이클릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나는 예컨대 사이클로 알킬이고 다른 환식 고리는 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함한다. 대표적인 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥센일, 3-사이클로헥센-1-일, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일, 아다만틸 및 이들의 조합을 포함한다. 사이클로알킬 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 사이클로알킬 치환기는 저급 사이클로알킬이며, 예컨대, 고리의 각 원자가 탄소인 3- 내지 8-원 고리를 지칭하거나 또는; 각 고리가 포화 또는 부분 포화된 탄화수소이고 스피로 원자가 탄소인 스피로환을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴" 대안적으로 "복소환식"은, 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 비-방향족 고리 구조, 더 바람직하게는 3- 내지 8-원 고리를 지칭하거나 또는; 이환식 고리계가 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 스피로환을 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "복소환식"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나는 예컨대 복소환식이고, 다른 환식 고리가 사이클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로아릴일 수 있는 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함한다. 헤테로사이클릴기는, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰폴린, 락톤, 락탐 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은, 고리의 각각의 원자가 탄소인 5-, 6- ? 7-원 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나는 예컨대 아릴이고, 다른 환식 고리가 사이클로알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함한다. 아릴기는, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 Het는, 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 및 7-원 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나는 예컨대 헤테로아릴이고, 다른 환식 고리가 사이클로알킬, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함한다. 헤테로아릴기는, 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 아이소옥사졸, 옥사졸, 티아졸, 트라이아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리사이클릴" 대안적으로 "다환식"은, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고, 예컨대, 고리가 "융합된 고리"인, 2개 이상의 고리(예컨대, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 폴리사이클릴 고리는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아르알킬"은, 아릴기로 치환된 알킬기, 예를 들어, -(CH2)p-Ar(p는 1 내지 8의 정수임)을 지칭한다. 아르알킬은 C1-C3 알킬기로 더 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴기로 치환된 알킬기, 예를 들어 -(CH2)p-Het(p는 1 내지 8의 정수임)을 지칭한다. 헤테로아르알킬은 C1-C3 알킬기로 더 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬 에터 치환기를 지칭하되, 여기서 용어 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에터"는, 탄소 원자에 연결된 2개의 모이어티를 브리징하는 옥시기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시알킬"은, 알콕시기로 치환됨으로써 에터를 형성하는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 플루오린, 염소, 브로민 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "탄화수소"는, 탄소와 수소로 전체적으로 이루어진 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은, 1개 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 알킬 치환기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카보닐"은, 단독인 경우, 폼일 -CH(O)를 포함하고, 조합된 경우, -C(O)기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카복실", 대안적으로 "카복시"는, -C(O)OH 또는 예컨대, 카복실산염 중의 대응하는 "카복실레이트" 음이온을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아실"은 -C(O)R을 지칭하되, 여기서 R은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 대표적인 아실기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤조일 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐"은 -C(O)OR을 지칭하되, 여기서 R은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 대표적인 알콕시카보닐기는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬티오"는 티오에터 -SR을 지칭하되, 여기서 R은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설포네이트"는 설폰산 -OSO2R의 염 또는 에스터를 지칭하되, 여기서 R은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 대표적인 설포네이트기는 메실산염, 베실산염, 토실산염 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설포닐은" -SO2R을 지칭하되, 여기서 R은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 대표적인 설포네이트기는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설파모일"은 -SO2NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "설폰아미도"는 -S(O)2NRR'을 지칭하되, 여기서 R 및 R'은, 독립적으로, 위에서 정의된 바와 같은, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. R과 R'은 조합되어 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NRR'을 지칭하되, 여기서 R 및 R'은, 독립적으로, 위에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. R과 R'은 조합되어 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미도" 대안적으로 "아마이드"는 -C(O)NRR'을 지칭하되, 여기서 R 및 R'은, 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다. R과 R'은 조합되어 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다.
용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 원자 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따른다는 암시된 전제를 포함하고, 그 치환에 의해 안정적인 화합물이 되고, 예컨대, 전위, 환화, 제거 등에 의해서 전환을 자발적으로 겪지 않는 것으로 이해될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 가능한 치환기를 포함하는 것으로 상정된다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해서 동일 또는 상이할 수 있고 1개 이상일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로원자, 예컨대, 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치환기는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 하이드록실, 카보닐, 카복실, 알콕시카보닐, 폼일, 또는 아실, 티오카보닐(예컨대, 티오에스터, 티오아세테이트, 또는 티오폼에이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 사이아노, 나이트로, 아지도, 설피드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로부터 선택되고;
여기서:
알킬은 C1-6 알킬을 나타내고;
알켄일인 C2-6 알켄일을 나타내며;
알킨일은 C2-6 알킨일을 나타내고; 그리고
아릴은, 고리의 각 원자가 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나가 방향족인 2개 이상의 환식 고리를 갖는 탄소 또는 다환식 고리계인 5-, 6- 및 7-원 치환 또는 비치환 단일-고리 방향족 기를 포함하며;
카보사이클릴은, 고리의 각 원자가 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나가 탄소환인 2개 이상의 환식 고리를 갖는 탄소 또는 다환식 고리계인 비-방향족 치환 또는 비치환 고리를 포함하고;
헤테로아릴은, 고리 구조가 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족인 2개 이상의 환식 고리를 갖는 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 다환식 고리계를 포함하는 치환 또는 비치환 방향족 5- 내지 7-원 고리 구조를 포함하며;
헤테로사이클릴은, 고리 구조가 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통이고 이들 고리 중 적어도 하나가 복소환식인 2개 이상의 환식 고리를 갖는 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 다환식 고리계를 포함하는 치환 또는 비치환 비-방향족 3- 내지 10-원 고리 구조를 포함한다.
당업자라면, 치환기가, 적절한 경우, 그 자체로 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
임의의 표시된 치환기가 본 명세서에 기재된 합성 방법과 양립할 수 없는 정도까지, 그 치환기는 이들 방법에 사용되는 반응 조건에 안정적인 적합한 보호기(PG)로 보호될 수 있다.　보호기 또는 "Protective Group"는 후속하는 화학 반응에서 화학적 선택성을 얻도록 작용기의 화학적 변형에 의해 분자 내에 도입된다. 통상의 보호기는 알코올 보호기, 아민 보호기, 카보닐 보호기, 카복실산 보호기, 포스페이트 보호기 및 말단 알킨 보호기이다. 상이한 보호기 PG1, PG2, PG3 및 PG4는 목적하는 중간체 또는 목표 화합물을 제공하도록 방법의 반응 수순에서 적합한 지점에서 제거될 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용해서 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며; 그 예는 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있다. 도처에서 사용되는 보호기의 예는 Fmoc, Bn, Boc, CBz 및 COCF3를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 치환기는 본 발명의 방법에서 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에서, 반응 조건은, 선택된 치환기를, 본 발명의 방법에서 중간체 화합물에 유용하거나 또는 목표 화합물에서 바람직한 치환기인 다른 치환기로 전환시킨다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로브"는, 검출 가능한 표지 또는 친화도 태그 중 하나로 표지되고, 단백질 키나제 도메인에 공유 또는 비-공유 결합될 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 프로브가 비-공유 결합된 경우, 이것은 시험 화합물에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 프로브가 공유 결합된 경우, 이것은 가교결합된 부가물을 형성하는데 사용될 수 있고, 이는 시험 화합물에 의해 정량화되고 저해될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "친화도 태그"는, 접합체가 용액으로부터 추출되게 허용하는, 본 발명의 화합물에 또는 단백질 키나제 도메인에 연결된 리간드 또는 기를 의미한다.
용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여 시, 체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 전구약물은 본 개시내용의 범위 내이다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 예방 또는 치료를 위한 인간 또는 동물 대상체를 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 그 사용은 탈체(ex vivo), 예를 들어 시험관내, 예컨대, 시험관내 검정에서이다.
본 발명의 의미 내에서의 용어 "병용"은 구성성분 또는 활성 약제학적 성분의 동시, 순차적 또는 개별적 사용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 및/또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 수소가 중수소, 삼중수소 및 이들의 조합으로 대체된 것들을 포함한다.
치료 용도 및 적용분야
본 발명의 화합물은 단백질 키나제　활성도의 저해제로서의 잠재적인 이용성을 가질 수 있고 요법에서의 사용에 적합하다.
본 발명의 양상은 세포에서 단백질 키나제　활성도를 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 상기 세포에 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 및 생물학적으로 활성인 대사산물을 투여하는 단계로 이루어진다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 단백질 키나제를 시험관내 또는 생체내에서 저해시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계로 이루어진다.
본 발명의 추가의 양상은 단백질 키나제 매개 질환의 치료 또는 예방을 위하여 인간 또는 동물 대상체에서 단백질 키나제　활성도를 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "단백질 키나제 매개 질환"은 단백질 키나제-매개 이벤트에 의해 촉발되거나 유지된 비정상 또는 바람직하지 않은 세포 반응과 연관된 것으로 본 명세서에서 사용된다. 또한, 각종 단백질 키나제의 비정상적 활성화, 돌연변이 또는 과발현은 다수의 질환 및 장애의 기전에 연루된다. 이들 질환은 암, 자가면역 질환, 염증, 바이러스 감염 및 신경 질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 실시형태에 있어서,　본 발명의 화합물에 의해 저해되는 단백질 키나제는 단독으로 또는 병용하여 ITK, TXK, BTK 또는 TEC이다.
본 발명의 화합물은 ITK, TXK, BTK 또는 TEC와 연루된 질환, 즉, T-세포, B-세포, 미세아교세포 및/또는 NK-세포와 연루된 질환, 예를 들어, 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경퇴행, 바이러스 감염 및 이들의 조합의 치료 또는 예방에서 사용하기에 적합할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염증성 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 이를 필요로 하거나 이의 필요가 인정되는 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 과도한 또는 바람직하지 않은 사이토카인 활성도 또는 생산을 특징으로 하는 염증성 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 이를 필요로 하거나 이의 필요가 인정되는 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 폐 염증, 알러지 천식, 폐렴, 건선, 아토피성 피부염 또는 이들의 조합을 예방 또는 치료하기 위하여 이를 필요로 하거나 이의 필요가 인정되는 환자에게 투여된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 포도막염 또는 안구 건조증을 예방 또는 치료하기 위하여 이를 필요로 하거나 이의 필요가 인정되는 환자에게 투여된다.
본 발명에서 자가면역 질환의 예는 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 스틸병, 소아 관절염, 제I형 당뇨병, 염증성 장질환, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염(Ord's thyroiditis), 바세도우씨 병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 횡단성 척수염, 애디슨병, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 셀리악병, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 경변증, 라이터병(Reiter's disease), 타카야스 동맥염(Takayasu arteritis), 관자 동맥염, 온난성 자가면역 용혈성 빈혈(warm auto면역 hemolytic anemia), 베게너 육아종, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 근육긴장증, 외음부통, 천포창, 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에서의 알러지 질환의 예는 알러지, 아나팔락시스, 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 아토피성 피부염 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에서의 염증성 질환의 예는 천식, 맹장염, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 결장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 염증성 장질환, 후두염, 유선염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 골관절염, 췌장염, 대동맥염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 및 이들의 조합을 포함한다.
바이러스 감염의 예는 HIV/AIDS, 인플루엔자 및 이들의 조합을 포함한다.
신경퇴행성 질환의 예는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 근위축성 축삭경화증을 포함한다.
본 발명에서의 암의 예는 T-세포 림프종 및 T-세포 백혈병, 예컨대, 말초 T-세포 림프종, 세자리 증후군(Seazry syndrome)/피부 T-세포 림프종, 고형 종양, 비호지킨 림프종, 급성 림프모구 백혈병, 및 성인 T-세포 백혈병/림프종을 포함한다. 추가의 예는　NK/T-세포 림프종, 비강형 및 공격성 NK-세포 백혈병뿐만 아니라 흑색종 및 간세포 암종을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 이의 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체, 또는 생물학적으로 활성인 대사산물은, 세포 증식, 세포 생존, 바이러스 복제, 자가면역, 염증성 질환 또는 감염성 질환과 연루된 숙주 세포 키나제 중 하나 이상을 저해시킴으로써 작용한다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 이의 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체, 또는 생물학적으로 활성인 대사산물은, 항염증, 자가면역 조절제 또는 항암제로서 세포 키나제의 저해제로서 작용한다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 이의 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체, 또는 생물학적으로 활성인 대사산물은, T-세포 기능 증식 또는 분극과 연루된 숙주 세포 키나제 중 하나 이상을 저해시킴으로써 작용한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 이의 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체, 또는 생물학적으로 활성인 대사산물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 병용 요법에서 사용될 수 있고, 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 암, 바이러스 감염, 면역, 염증, 신경 질환, 증식성 및 알러지성 장애의 치료용의 기타 요법과 병용하여 잠재적 유용성을 가질 수 있다. 그 예는 스테로이드, 류코트라이엔 길항제, 항히스타민제, 항암제, 항바이러스제, 항생제 또는 기타 단백질 키나제 저해제와의 공동-투여를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 항암제는 세포 신호 전달 저해제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 대사길항물질, 끼어들기(intercalating) 항암제, 국소이성질화 효소 저해제, 면역치료제, 항호르몬제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 병용하여 사용되는 추가의 활성 약제학적 성분은 치료 중인 질환에 대해서 적절하며, 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 단일 투약형태로서 또는 별도로 다회 투약형태의 일부로서 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명의 다른 양상은, 전달될 약물의 양 또는 부위-특이적 치료에 대한 요구에 따라서 좌우될 수 있는, 치료될 병태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있는 본 발명의 화합물을 제공한다. 국소 투여제는 일반적으로 피부-관련 질환 및 암성 또는 전암성 병태에 바람직한 전신 치료에 바람직하지만, 다른 전달 방식이 고려된다. 예를 들어, 화합물은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 비롯한 액체 제제의 형태와 같이 경구로; 용액, 현탁액, 겔, 크림 또는 연고와 같이 국소적으로; 설하에; 협측에; 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 수법으로(예컨대, 멸균 주사 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서) 비경구적으로; 흡입제 스프레이에 의한 것과 같이 비강으로; 좌제의 형태와 같이 직장으로; 또는 리포솜으로 전달될 수 있다. 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제를 함유하는 용량 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출, 연장 방출, 지연 방출 또는 제어된 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장된 방출은, 적합한 약제학적 조성물로, 특히 연장된 방출의 경우에, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 디바이스로 달성될 수 있다. 화합물은 약물이 단지 체내의 표적 영역에서(예컨대, 암성 조직에서) 활성인 표적화된 전달에 적합한 형태로, 그리고 약물이 제제로부터 제어된 방식으로 일정 시간 기간에 걸쳐서 방출되는 서방출 제제로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 병태의 치료적 및/또는 예방학적 치료 둘 다에서 나타낸다. 위에서 언급된 치료적 및/또는 예방적 사용에 대해서, 투여되는 용량은 이용되는 화합물, 대상체, 투여 모드, 목적하는 치료 및 나타낸 장애에 따라 달라질 수 있다. 1일 용량은, 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여, 1일 1회 이상 1일당0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏(대상체의 체중)이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 이의 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체, 또는 생물학적으로 활성인 대사산물은 대상체에서 ITK, TXK, BTK, TEC 또는 이들의 조합으로부터 선택된 단백질 키나제 활성도를 저해하는 약제의 제조에서 사용하기에 적합할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 당업계에 잘 알려진 통상의 약제학적 부형제를 사용해서 통사의 절차에 의해 얻어질 수 있다. 이것은 전형적으로 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 방법에 따라서 조제될 수 있고, 정제, 환제, 분말, 캡슐, 시럽, 에멀션, 마이크로에멀션 등과 같은 경구 제제, 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 제제로 제조될 수 있다.
경구 제제를 위하여, 셀룰로스, 규산칼륨, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 젤라틴, 활석, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등과 같은 담체 또는 첨가제가 사용될 수 있다. 경구 투여용의 고형 투약 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는, 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 액체 투약 형태는 비활성 희석제를 함유할 수 있고, 또한 비활성 희석제를 함유할 수 있고, 또한 애주번트, 예컨대, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 착향제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제를 위하여, 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해서 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중에 용액으로서 또는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중에 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 이식편-대-숙주 질환, 혈전색전성 질환, 신경 장애, 바이러스 감염, 골-관련 질환 또는 이들의 조합의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물은 요법에서 사용하기에 적합하며, 여기서 대상체는 하나 이상의 단백질 키나제 계열 구성원 활성도가 연루되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있다. 일 실시형태에 있어서, 단백질 키나제는 ITK, TXK, BTK, TEC 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물은, 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 장애, 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다. 암은 B-세포 악성종양, B-세포 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 만성 림프구 백혈병, 비호지킨 림프종 예를 들어 ABC-DLBCL, 맨틀 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발 세포 백혈병 B-세포 비호지킨 림프종, 발덴스트룀 거대글로블린혈증, 다발성 골수종, 골암, 골 전이, 또는 고형 종양을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물은 요법에서 사용하기 위한 것이며, 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 장애 또는 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위하여 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분을 더 포함한다. 추가의 활성 약제학적 성분은 스테로이드, 류코트라이엔 길항제, 항히스타민제, 항암제, 항바이러스제, 항생제, 단백질 키나제 저해제, 면역 조절제, 관문 저해제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 추가의 활성 약제학적 성분은, 단일 투약형태로서, 또는 별도로 다회 투약형태의 일부로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물과 함께 투여된다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 단백질 키나제 매개 질환의 요법 또는 예방에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 병용 요법에서 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 심상성 건선, 심상성 천포창, 수포성 유사천포창, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 SLE, 루푸스 신염, 항인지질증, 휘플(whipple), 피부근염, 다발성 근염, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소성 자반, 혈전성 혈소판감소성 자반, 자가면역 (저온) 응집병, 자가면역 용혈성 빈혈, 한랭글로불린혈증, 자가면역 혈관염, ANCA-연관 혈관염, 피부경화증, 전신 경피증, 다발성 경화증, 만성 중심 뇌염, 길랑-바레 증후군, 만성 피로 증후군, 단핵증, 시속 척수염, 자가면역 포도막염, 그레이브병, 갑상선 연관 안구병증, 현미경적 다발성 혈관염을 가진 육아종증, 베게너 육아종증, 특발성 폐색 섬유증, 유육종증, 특발성 막성 신병증, IgA 신병증, 사구체경화증, 췌장염, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 장애 또는 바이러스 감염으로부터 선택된 자가 면역 질환, 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체의 치료에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 단백질 키나제는 ITK, TXK, TEC, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상은 단백질 키나제의 저해제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 단백질 키나제는 ITK, TXK, TEC, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 용도는 탈체, 예를 들어 시험관내, 예컨대, 시험관내 검정이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 이식편-대-숙주 질환, 혈전색전성 질환, 신경 장애, 바이러스 감염, 골-관련 질환 또는 이들의 조합의 치료를 위하여, 단백질 키나제 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위하여 대상체에서 사용하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 단백질 키나제는 ITK, TXK, TEC, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 단백질 키나제　활성도와 연관된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방의 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 단백질 키나제는 ITK, TXK, TEC, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양상은, ITK, BTK, TXK 및/또는 기타 TEC 키나제와 연루된 질환, 즉, B 세포, 미세아교세포, T-세포 및/또는 비만세포와 연루된 질환, 예를 들어, 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 이식편-대-숙주 질환, 혈전색전성 질환, 골-관련 질환 등의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은, ITK, BTK, TXK 및/또는 기타 TEC 키나제와 연루된 질환, 즉, B 세포, 미세아교세포, T-세포 및 비만세포와 연루된 질환, 예를 들어, 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 이식편-대-숙주 질환, 혈전색전성 질환, 골-관련 질환 등의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 질환 또는 병태는 알러지성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 혈전색전성 질환, 골-관련 질환, 암, 이식편-대-숙주 질환 등을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 키나제 기능을 조절하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 ITK, TXK 및/또는 기타 TEC 키나제의 효소 활성도를 조절하는데 충분한 양으로 본 발명의 화합물과 세포를 접촉시킴으로써, 키나제 기능을 조절하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 탈체, 예를 들어 시험관내일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 세포 증식 또는 생존을 시험관내 또는 생체내에서 저해시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 세포 또는 조직에서 단백질 키나제　저해 효과를 생성하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포 또는 조직을 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 단백질 키나제　저해 효과를 생체내에서 생성하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 표적 키나제 기능을 조절하는 방법을 제공하되, 해당 방법은,
a) 표적 키나제 기능을 조절하도록 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 충분한 양으로 본 발명의 화합물과 세포 또는 단백질 키나제를 접촉시키는 단계, 이에 따라서;
b) 표적 키나제 활성도를 조절하고 신호전달하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 명세서에서는 환자에서 단백질 키나제의 저해에 의해 치료 가능한 질환을 치료하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이 양상의 일 실시형태에 있어서, 환자는 키나제 저해에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애를 앓고 있다. 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, ITK, TXK, TEC 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 비-수용체 단백질 키나제의 Tec 계열의 1종 이상의 키나제 구성원을 저해할 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환 또는 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 병용물을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 장애 또는 바이러스 감염의 치료를 위하여 치료적 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분을 투여하는 단계를 더 포함하는 치료 방법을 제공한다. 추가의 활성 약제학적 성분은 단일 투약형태로서 또는 별도로 다회 투약형태의 일부로서 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다. 추가의 활성 약제학적 성분은 스테로이드, 류코트라이엔 길항제, 항히스타민제, 항암제, 항바이러스제, 항생제, 단백질 키나제 저해제 또는 이들의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 투여는 전신 및 국부 투여를 비롯하여 당업계에 공지된 임의의 적절한 수단에 의한 것일 수 있다. 투여 전에, 화합물은 약제학적 또는 임상 용도에 적합한 조성물로서 조제될 수 있다. 이러한 조성물은 국소, 흡입, 또는 전신 투여를 위한 것들과 같은 적절한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 매개 병태의 치료 또는 예방을 위하여 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 활성제와 단독으로 또는 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 대상 화합물은 포유동물에게 1일당 1 내지 4회 투여될 수 있다. 용량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일일 수 있으며, 본 발명의 대상 화합물은 이들 조성물을 공급받은 환자에게 투여될 수 있다. 용량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고 각 개체의 사례에서 개별적인 조건에 적합하게 되는 것이다. 상기 용도를 위하여, 적절한 용량은 투여 모드, 치료될 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는 1 내지 50 ㎎/㎏ 체중/일의 용량이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 대상체, 예를 들어, 인간에 대한 적합한 용량 비율은, 한번 또는 분할된 용량, 예컨대, 1일 2 내지 4회 또는 지속 방출 형태로 경구 투여되는 약 10㎎ 내지 3 g/일 정도이다. 국소 전달을 위하여, 피부의 투과성, 질환의 유형과 중증도, 및 제제의 유형 및 적용 빈도에 따라서, 약제 내 상이한 농도의 활성 화합물은 국소 적용에 의해 치료적 효과를 내기에 충분할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 내에서 활성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물의 농도는, 1 μ㏖/ℓ 내지 100 m㏖/ℓ의 범위이다.
본 발명의 추가의 양상에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 이의 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체, 또는 생물학적으로 활성인 대사산물은, 세포 키나제의 저해제로서, 항염증제, 항암제, 항바이러스제로서 그리고 항혈전제로서 작용한다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 개시내용의 화합물 또는 기타 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료에서 1종 이상의 기타 약물과 병용하여 투여될 수 있으며, 여기서 약물의 동시 병용은 약물 단독에서보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다. 이러한 기타 약물(들)은 소정 경로에 의해 그리고 따라서 공동으로 이용되는 양으로, 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 기타 약물과 동시에 사용될 경우, 이러한 기타 약물과 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 단위 투약 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 기타 약물이 상이한 중첩 스케줄 상에서 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 사용될 경우, 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 기타 활성 성분은 각각이 단일로 사용될 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것이 상정된다. 따라서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 부가해서 1종 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
상기 병용물은 본 개시내용의 화합물과 또 다른 1종의 활성 화합물뿐만 아니라, 2종 이상의 활성 화합물과의 병용물을 포함한다. 마찬가지로, 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 개시내용의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 위험의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 저감에 사용되는 기타 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 소정 경로에 의해 그리고 따라서 당업자에 의해 공동으로 이용되는 양으로 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 동시에 또는 순차로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 기타 약물과 동시에 사용될 경우, 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 부가해서 이러나 기타 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 부가해서 1종 이상의 기타 활성 성분을 또 함유하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염 대 제2 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 따라서 좌우될 수 있다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양상은 프로브를 제공하되, 해당 프로브는 검출 가능한 표지 또는 친화도 태그로 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 즉, 프로브는 검출 가능한 표지와 공유 접합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 잔기를 포함한다. 이러한 검출 가능한 표지는, 형광성 모이어티, 화학발광성 모이어티, 상자성 조영제, 금속 킬레이트, 방사성 동위원소-함유 모이어티 및 바이오틴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
사용된 구체적인 약어
AcOH 아세트산
AIDS 후천성 면역결핍증후군
ATP 아데노신 삼인산
Blk B 림프구 키나제
BMX 골수-발현 키나제
BrCN 사이아노겐 브로마이드
BTK 브루톤 타이로신 키나제
CbzCl 벤질 클로로폼에이트
CuI 요오드화구리(I)
Cu2O 산화구리(I)
Cs2CO3 탄산세슘
CsF 플루오린화세슘
DCM 다이클로로메탄
DIPEA 다이아이소프로필에틸아민
DMF 다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FCS 우태아 혈청
HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)
HIV 인간 면역결핍 바이러스
HBr 브로민화수소
HCl 염화수소
Jak3 야누스(Janus) 키나제 3
ITK 인터류킨-2 유도성 T-세포 키나제
K2CO3 탄산칼륨
LiOH 수산화리튬
LDA 리튬 다이아이소프로필아마이드
LG 이탈기
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
㎕ 마이크로리터
㎖ 밀리리터
m㏖ 밀리몰
MS 질량 분광법
NaHCO3 중탄산나트륨
NK/T-세포 자연 살해 T-세포
NaOH 수산화나트륨
NaBH(OAc)3 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
PBMC 말초혈액 단핵세포
PBS 인산염 완충 식염수
PG 보호기
RLK/TXK 레스팅 림프구 키나제
RPMI 로스웰 파크 메모리얼 연구소 미디엄(Roswell Park Memorial Institute medium)
s-Phos 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐
TEA 트라이에틸아민
TEC 암종에서 발현된 타이로신 키나제
Tec-계열 키나제 Tec-단백질-타이로신 키나제의 계열(TEC, ITK, RLK, BMX, BTK)
THF 테트라하이드로퓨란
Zn 아연 더스트
일반적 합성 방법
출발 물질을 제조하기 위하여 사용되는 참조 합성 방법에서 그리고 이하에 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속기간 및 워크업 절차를 비롯한 모든 제안된 반응 조건이 당업자에 의해 선택될 수 있는 것이 이해되어야 한다.
이하의 부문은 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수 있는 일반적인 합성 방법(들)을 기재한다.
하기 화학식 I의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00015
식 중, L-E는
Figure pct00016
로부터 선택되고,
R'은 -CH2-NH-Y로부터 선택되고, R"은 수소이다:
중간체 A3은 상업적으로 입수 가능한 중간체 A1을 화학식 A2의 아민과 반응시킴으로써 얻어지며, 여기서 n 및 n'은 본 명세서에 정의된 바와 같고, PG1는 적합한 보호기이다. 중간체 A3을 화학식 YNH2의 아민(여기서 Y는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)과 환원성 아민화시켜 중간체 A4를 제공한다. 알킬 아미노기를 적합한 보호기 PG2로 보호하여 중간체 A5를 제공한다. 나이트로기의 환원은 중간체 A6을 제공하고, 이것은 이어서 대응하는 아미노벤즈이미다졸중간체 A7로 환화된다. 표준 커플링 조건 하에서 화학식 RCO2H의 산과 또는 화학식 RC(O)LG(여기서 R이 위에서 정의된 바와 같고 LG가 이탈기임)의 활성화된 산과 중간체 A7의 커플링은 중간체 A8을 제공한다. PG1 보호기의 제거는 중간체 A9를 제공한다. 화학식 I의 화합물은 이어서 중간체 A9로부터, 중간체 9를 표준 커플링 조건 하에서 화학식:
Figure pct00017
의 산과 또는 화학식:
Figure pct00018
(여기서 Ra, Rb 및 Rc는 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)의 활성화된 산과 먼저 커플링시키고, 이어서, PG1과는 상이한 PG2 보호기(반응식 A 참조)를 제거함으로써 얻어질 수 있다.
Figure pct00019
반응식 A
대안적인 방법에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물이 하기에 기재된 바와 같이 제조된다(반응식 B 참조):
Figure pct00020
식 중, L-E는
Figure pct00021
로부터 선택되고,
R'은 -CH2-NH-Y로부터 선택되고 R"은 수소이다:
중간체 A3의 환원은 중간체 B1을 제공한다. 적합한 보호기 PG3에 의한 알코올기의 보호는 중간체 B2를 제공한다. 나이트로기의 환원은 중간체 B3을 제공하고, 이어서 이것은 대응하는 아미노벤즈이미다졸중간체 B4로 환화된다. 중간체 B4를 표준 커플링 조건 하에 화학식 RCO2H의 산과 또는 화학식 RC(O)LG의 활성화된 산(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)과 커플링시켜 중간체 B5를 제공한다. PG1 및 PG3 보호기의 제거는 중간체 B6을 제공한다. 중간체 B6을 표준 커플링 조건 하에 화학식
Figure pct00022
의 산과 또는 화학식
Figure pct00023
의 활성화된 산(여기서 Ra, Rb 및 Rc는 위에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기임)과 커플링시켜 중간체 B7을 제공하고, 이것은 산화되어 중간체 B8을 제공한다. 중간체 B8을 화학식 Y-NH2의 아민(여기서 Y는 위에서 정의된 바와 같음)으로 환원성 아민화시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00024
반응식 B
하기 화학식 I의 화합물은
Figure pct00025
를
Figure pct00026
로 대체시킴으로써 마찬가지 방법으로 제조된다.
Figure pct00027
식 중, L-E는
Figure pct00028
로부터 선택되고,
R'은 -CH2-NH-Y로부터 선택되고, R"은 수소이다.
하기 화학식 I의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00029
식 중, L-E는
Figure pct00030
로부터 선택되고,
R'은 -NR1C(O)Y로부터 선택되고 R"은 수소이다:
상업적으로 입수 가능한 중간체 C1을 적합한 보호기로 보호하여 중간체 C2를 제공한다. 중간체 C2를 화학식 R1LG의 중간체(여기서 R1은 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)로 알킬화시켜 중간체 C3을 제공한다. 중간체 C4는 중간체 C3을 화학식 A2의 아민(여기서 n 및 n'은 위에서 정의된 바와 같고, PG1은 적합한 보호기임)과 반응시킴으로써 얻는다. 나이트로기의 환원은 중간체 C5를 제공하고, 이것은 이어서 대응하는 아미노벤즈이미다졸중간체 C6으로 환화된다. 중간체 C6을 표준 커플링 조건 하에 화학식 RCO2H의 산과 또는 화학식 RC(O)LG의 활성화된 산(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)과 커플링시켜 중간체 C7을 제공한다. PG1 보호기의 제거는 중간체 C8을 제공한다. 중간체 C9는 중간체 C8을 표준 커플링 조건 하에 화학식
Figure pct00031
의 산과 또는 화학식
Figure pct00032
의 활성화된 산(여기서 Ra, Rb 및 Rc는 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)과 커플링시킴으로써 얻어진다. PG4 보호기의 제거는 중간체 C10을 제공한다. 중간체 C10을 표준 커플링 조건 하에 화학식 YCO2H의 산과 또는 화학식 YC(O)LG의 활성화된 산(여기서 Y는 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00033
반응식 C
대안적인 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00034
식 중, L-E는
Figure pct00035
로부터 선택되고,
R'은 -NR1C(O)Y로부터 선택되고, R"은 수소이다:
중간체 D2는 중간체 C7로부터 2단계 수순으로 얻어지는데, 즉, 우선 PG4 보호기를 제거하여 중간체 D1을 제공하고, 이어서 중간체 D1을 표준 커플링 조건 하에 화학식 YCO2H 의 산과 또는 화학식 YC(O)LG의 활성화된 산(여기서 Y는 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)과 반응시켜, 중간체 D2를 제공한다. PG1 보호기의 제거는 중간체 D3을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 이어서 중간체 D3으로부터, 해당 중간체 D3을 표준 커플링 조건 하에 화학식
Figure pct00036
의 산과 또는 화학식
Figure pct00037
의 활성화된 산과 커플링시킴으로써 얻어지고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기이다.
Figure pct00038
반응식 D
하기 화학식 I의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 제조된다:
Figure pct00039
식 중, L-E는
Figure pct00040
로부터 선택되고,
R'은 수소, 할로겐, -OMe로부터 선택되며, R"은 수소이다:
중간체 E2는 상업적으로 입수 가능한 중간체 E1을 화학식 A2의 아민과 반응시킴으로써 얻어지고, 여기서 n 및 n'은 본 명세서에서 정의된 바와 같고 PG1은 적합한 보호기이다. 나이트로기의 환원은 중간체 E3을 제공하고, 이것은 이어서 대응하는 아미노벤즈이미다졸 중간체 E4로 환화된다. 중간체 E4를 표준 커플링 조건 하에 화학식 RCO2H의 산과 또는 화학식 RC(O)LG의 활성화된 산(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기임)과 커플링시켜 중간체 E5를 제공한다. PG1 보호기의 제거는 중간체 E6을 제공한다. 이어서 화학식 I의 화합물은 중간체 E6으로부터 해당 중간체 E6을 표준 커플링 조건 하에 화학식
Figure pct00041
의 산과 또는 화학식
Figure pct00042
의 활성화된 산과 커플링시킴으로써 얻어지고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 위에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기이다.
Figure pct00043
반응식 E
중간체 1-c 및 1-c'의 합성:
Figure pct00044
반응식 1
단계 1: 중간체 1-c 및 1-c'
아세토나이트릴 중 4-플루오로-3-나이트로벤즈알데하이드 1-a(1.0g, 6.2 m㏖) 및 DIPEA(3.2㎖, 18.7 m㏖)의 용액에 아세토나이트릴 중 중간체 1-b(1.5g, 6.5 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 잔사에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 1-c 황색 고체로서 그리고 1-c'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 2-d의 합성:
Figure pct00045
반응식 2
단계 1: 중간체 2-a
1,2-다이클로로에탄 중 중간체 1-c(400㎎, 1.0 m㏖) 및 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민(119㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(339㎎, 1.6 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 2-a를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 2-b
다이클로로메탄(9.0㎖) 중 중간체 2-a(490㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(9.0㎖) 및 벤질 클로로폼에이트(170㎕, 1.2 m㏖)를 순차 첨가하고, 이어서 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 2-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 2-c
MeOH(9.7㎖) 중 중간체 2-b(600㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.6g) 및 아연 더스트(330㎎, 5.0 m㏖)를 순차로 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하고, 이어서 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 NaHCO3의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 2-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 2-d
EtOH(10㎖) 중 중간체 2-c(570㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(107㎎, 1.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 2-d를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 3-d의 합성:
Figure pct00046
반응식 3
단계 1: 중간체 3-a
1,2-다이클로로에탄 중 중간체 1-c'(680㎎, 1.8 m㏖) 및 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민(202㎎, 1.9 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(580㎎, 2.7 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 3-a를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 3-b
다이클로로메탄(9.0㎖) 중 중간체 3-a(834㎎, 1.8 m㏖)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(9.0㎖) 및 벤질 클로로폼에이트(638㎕, 4.5 m㏖)를 순차로 첨가하고, 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 3-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 3-c
MeOH(9.7㎖) 중 중간체 3-b(700㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.8g, 36.0 m㏖) 및 아연 더스트(385㎎, 5.9 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하고, 이어서 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이 잔사에 NaHCO3의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 3-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 3-d
EtOH(24㎖) 중 중간체 3-c(650㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(146㎎, 1.4 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 3-d를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 4-c의 합성:
Figure pct00047
반응식 4
단계 1: 중간체 4-b
DMF(3.5㎖) 중 5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-카복실산 4-a(42㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 HATU(105㎎, 0.28 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 2-d(125㎎, 0.21 m㏖) 및 DIPEA(111㎕, 0.64 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 4-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 4-c
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 4-b(110㎎, 0.15 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소(5㎖, 20.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 4-c·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 3의 합성:
Figure pct00048
반응식 5
단계 1: 중간체 5-a
0℃로 냉각된 THF(2㎖) 중 중간체 4-c·HCl(91㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 DIPEA(122㎕, 0.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(14㎕, 0.17 m㏖)을 순차로 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 5-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 3
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(1.5㎖) 중 중간체 5-a(99㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 AcOH 중 33% HBr 용액(1.0㎖)을 첨가하고, 이어서 이 용액을 0℃에서 반응이 완결될 대까지 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 3을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 5 및 11은, 중간체 2-d에서 출발하여, 중간체 4-b의 합성을 위한
Figure pct00049
를 각각
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로 대체함으로써, 화합물 3과 유사한 방식으로, 제조하였다.
중간체 6-b의 합성:
Figure pct00052
반응식 6
단계 1: 중간체 6-a
DMF(3.5㎖) 중 중간체 5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-카복실산 4-a(58㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 HATU(147㎎, 0.9 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 3-d(175㎎, 0.3 m㏖) 및 DIPEA(155㎕, 0.9 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 6-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 6-b
MeOH(1㎖) 중 중간체 6-a(170㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소(5㎖, 20.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 6-b·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 2의 합성:
Figure pct00053
반응식 7
단계 1: 중간체 7-a
0℃로 냉각된 THF(2㎖) 중 중간체 6-b·HCl(155㎎, 0.24 m㏖)의 용액에 DIPEA(122㎕, 0.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(24㎕, 0.30 m㏖)을 순차로 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 7-a를 베이지색 고체로서 제공하였다
단계 2: 화합물 2
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(1.5㎖) 중 중간체 7-a(135㎎, 0.19 m㏖)의 용액에 AcOH 중 33% HBr 용액(2.0㎖)을 첨가하고, 이어서 이 용액을 반응이 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 4, 6, 7, 8, 13, 14, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 32, 33, 38 및 39는, 중간체 3-d로부터 출발하여, 중간체 6-a의 합성을 위한
Figure pct00054
를 각각
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
로 대체함으로써 화합물 2와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 8-b 및 8-b'의 합성:
Figure pct00058
반응식 8
단계 1: 중간체 8- b 및 8 -b'
아세토나이트릴 중 4-플루오로-3-나이트로벤즈알데하이드 1-a(211㎎, 1.3 m㏖) 및 DIPEA(2.5㎖, 14.4 m㏖)의 용액에 아세토나이트릴 중 중간체 8-a(300㎎, 1.3 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 잔사에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/핵산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 8-b를 황색 고체로서 그리고 8-b'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 9-d의 합성:
Figure pct00059
반응식 9
단계 1: 중간체 9-a
1,2-다이클로로에탄 중 중간체 8-b(900㎎, 2.3 m㏖) 및 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민(380㎎, 2.8 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(735㎎, 3.5 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 9-a를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 9-b
다이클로로메탄(9.0㎖) 중 중간체 9-a(1.1g, 2.3 m㏖)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(9.0㎖) 및 벤질 클로로폼에이트(364㎕, 2.5 m㏖)를 순차 첨가하고, 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 9-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 9-c
중간체 9-b(610㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.6g, 30.0 m㏖) 및 아연 더스트(328㎎, 5.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하고, 이어서 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 NaHCO3의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 9-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 9-d
EtOH(10.0㎖) 중 중간체 9-c(475㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(109㎎, 1.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 9-d를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 10-d의 합성:
Figure pct00060
반응식 10
단계 1: 중간체 10-a
1,2-다이클로로에탄 중 중간체 8-b'(450㎎, 1.2 m㏖) 및 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민 2-a(140㎎, 1.4 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(367㎎, 1.7 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 10-a를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 10-b
다이클로로메탄(9.0㎖) 중 중간체 10-a(550㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(9.0㎖) 및 벤질 클로로폼에이트(182㎕, 1.3 m㏖)를 순차 첨가하고, 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 10-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 10-c
중간체 10-b(500㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.3g, 25.0 m㏖) 및 아연 더스트(270㎎, 4.1 m㏖)를 순차 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하고, 이어서 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 에틸 아세테이트 및 NaHCO3의 포화 수성 용액을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 10-c를 베이지색 형태로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 10-d
EtOH(10.0㎖) 중 중간체 10-c(1.3g, 2.4 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(302㎎, 2.8 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 10-d를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 11-b의 합성:
Figure pct00061
반응식 11
단계 1: 중간체 11-a
DMF(3.5㎖) 중 5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-카복실산 4-a(49㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 HATU(123㎎, 0.323 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 9-d(150㎎, 0.25 m㏖) 및 DIPEA(130㎕, 0.74 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 11-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 11-b
MeOH(1㎖) 중 중간체 11-a(150㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 11-b·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 10의 합성:
Figure pct00062
반응식 12
단계 1: 중간체 12-a
0℃로 냉각된 THF(2㎖) 중 중간체 11-b·HCl(100㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 DIPEA(122㎕, 0.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(14㎕, 0.17 m㏖)을 순차로 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 12-a를 백색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 10
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(1.5㎖) 중 중간체 12-a(100㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 AcOH 중 33% HBr 용액(2㎖)을 첨가하고, 이어서 이 용액을 반응이 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 10을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 13-b의 합성:
Figure pct00063
반응식 13
단계 1: 중간체 13-a
DMF(3.5㎖) 중 5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-카복실산 4-a(49㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 HATU(123㎎, 0.32 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 10-d(150㎎, 0.25 m㏖) 및 DIPEA(130㎕, 0.74 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 13-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 13-b
MeOH(1㎖) 중 중간체 13-a(110㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 13-b·HCl을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 9의 합성:
Figure pct00064
반응식 14
단계 1: 중간체 14-a
0℃로 냉각된 THF(2㎖) 중 중간체 13-b·HCl(100㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 DIPEA(122㎕, 0.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(14㎕, 0.17 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 14-a를 베이지색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 9
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(1.5㎖) 중 중간체 14-a(100㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 AcOH 중 33% HBr 용액(2㎖)을 첨가하고, 이어서 이 용액을 반응이 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 9를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 15-b의 합성:
Figure pct00065
반응식 15
단계 1: 중간체 15-a
1,2-다이클로로에탄 중 중간체 1-a(1.0g, 5.9 m㏖) 및 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민(600㎎, 5.9 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.8g, 8.9 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 15-a를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 15-b
다이클로로메탄(15.0㎖) 중 중간체 15-a(1.46g, 5.74 m㏖)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(8.0㎖) 및 벤질 클로로폼에이트(1.2㎖, 8.6 m㏖)를 순차 첨가하고, 이어서 이 반응물을 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 15-b를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 16-d의 합성:
Figure pct00066
반응식 16
단계 1: 중간체 16-b
아세토나이트릴(20㎖) 중 중간체 15-b(1.24g, 3.2 m㏖) 및 DIPEA(2.0g, 16.0 m㏖)의 용액에 아세토나이트릴(10㎖) 중 중간체 16-a(680㎎, 3.2 m㏖의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 48시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 잔사에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 16-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 16-c
MeOH 중 중간체 16-b(860㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.3g, 25.0 m㏖) 및 아연 더스트(484㎎, 7.4 m㏖)를 순차 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하고, 이어서 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 NaHCO3의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 16-c를 베이지색 형태로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 16-d
EtOH(10㎖) 중 중간체 16-c(718㎎, 1.3 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(166㎎, 1.6 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 16-d를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 17-b의 합성:
Figure pct00067
반응식 17
단계 1: 중간체 17-a
DMF(3.5㎖) 중 5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-카복실산 4-a(267㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 HATU(618㎎, 1.6 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 16-d(720㎎, 1.25 m㏖) 및 DIPEA(655㎕, 3.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 17-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 17-b
MeOH(1㎖) 중 중간체 17-a(910㎎, 1.25 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 17-b·HCl을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 1의 합성:
Figure pct00068
반응식 18
단계 1: 중간체 18-a
0℃로 냉각된 THF(14㎖) 중 중간체 17-b·HCl(937㎎, 1.4 m㏖)의 용액에 TEA(2.0㎖, 14.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(179㎕, 2.2 m㏖)을 순차로 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 18-a를 베이지색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 1
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(3㎖) 중 중간체 18-a(940㎎, 1.4 m㏖)의 용액에 AcOH 중 33% HBr 용액(5㎖)을 첨가하고, 이어서 이 용액을 반응이 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 1을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 19-b의 합성:
Figure pct00069
반응식 19
아세토나이트릴 중 4-플루오로-3-나이트로벤즈알데하이드 1-a(600㎎, 3.6 m㏖) 및 DIPEA(2.5㎖, 14.4 m㏖)의 용액에 아세토나이트릴 중 19-a(700㎎, 2.9 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 잔사에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 19-b를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 20-d의 합성:
Figure pct00070
반응식 20
단계 1: 중간체 20-a
1,2-다이클로로에탄 중 중간체 19-b(700㎎, 1.8 m㏖) 및 (S)-3,3-다이메틸부탄-2-아민(220㎎, 2.2 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(570㎎, 2.7 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 20-a를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 20-b
다이클로로메탄(10㎖) 중 중간체 20-a(850㎎, 1.8 m㏖)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(10㎖) 및 벤질 클로로폼에이트(280㎕, 2.0 m㏖)를 순차로 첨가하고, 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 20-b를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 20-c
MeOH 중 중간체 20-b(900㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 염화암모늄(2.4g, 44.4 m㏖) 및 아연 더스트(484㎎, 7.4 m㏖)를 순차로 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하고, 이어서 셀라이트 위에서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 NaHCO3의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 20-c를 베이지색 형태로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 20-d
EtOH(10㎖) 중 중간체 20-c(850㎎, 1.5 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(1.9㎎, 1.8 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 20-d를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 21-b의 합성:
Figure pct00071
반응식 21
단계 1: 중간체 21-a
DMF(1.5㎖) 중 5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-카복실산 4-a(50㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 HATU(123㎎, 0.323 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 20-d(150㎎, 0.25 m㏖) 및 DIPEA(130㎕, 0.75 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 21-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 21-b
MeOH(1㎖) 중 중간체 21-a(155㎎, 0.20 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 21-b·HCl을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 12의 합성:
Figure pct00072
반응식 22
단계 1: 중간체 22-a
0℃로 냉각된 THF(2㎖) 중 중간체 21-b·HCl(133㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 DIPEA(170㎕, 1.0 m㏖) 및 염화아크릴로일(19㎕, 0.24 m㏖)을 순차로 첨가하고, 이 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 22-a를 베이지색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 12
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(1.5㎖) 중 중간체 22-a(144㎎, 0.20 m㏖)의 용액에 AcOH 중 33% HBr 용액(2㎖)을 첨가하고, 이어서 이 용액을 반응이 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 12를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 23-d의 합성:
Figure pct00073
반응식 23
단계 1: 중간체 23-a
에탄올(200㎖) 중 중간체 1-c'(2.0g, 5.3 m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(302㎎, 8.0 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액을 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반 후 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 23-a를 베이지색 발포체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 23-b
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(26㎖) 중 중간체 23-a(2.0g, 5.3 m㏖)의 용액에 이미다졸(433㎎, 6.4 m㏖) 및 tert-부틸클로로다이메틸실란(879㎎, 5.8 m㏖)을 순차 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 23-b를 베이지색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 23-c
메탄올 중 중간체 23-b(2.6g, 5.3 m㏖)의 용액을 질소 하에 교반하고 10% Pd/C (1.1g, 0.6 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, H2 하에 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 23-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 중간체 23-d
EtOH(19㎖) 중 중간체 23-c(850㎎, 1.8 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(244㎎, 2.3 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 23-d를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 24-b의 합성:
Figure pct00074
반응식 24
단계 1: 중간체 24-a
0℃로 냉각된 DMF(3.0㎖) 중 5-(다이플루오로메틸)티오펜-2-카복실산 4-a(143㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 HATU(328㎎, 0.8 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 23-d(300㎎, 0.6 m㏖) 및 DIPEA(323㎕, 1.8 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 24-a를 자색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 24-b
MeOH(1㎖) 중 중간체 24-a(207㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N HCl(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사에 다이에틸 에터를 첨가하였다. 석출물이 형성되었고 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 24-b·HCl을 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 25-a의 합성:
Figure pct00075
반응식 25
단계 1: 화합물 119
-78℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(2.0㎖) 중 중간체 24-b·HCl(150㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 DIPEA(279㎕, 1.6 m㏖) 및 염화아크릴로일(26㎕, 0.3 m㏖)을 순차로 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 119를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 25-a
0℃로 냉각된 THF(3.1㎖) 및 DMSO(219㎕) 중 화합물 119(150㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 DIPEA(215㎕, 1.2 m㏖) 및 DMSO(1.0㎖) 중 SO3 피리딘 복합체(147㎎, 0.9 m㏖)의 용액을 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 25-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 27의 합성:
Figure pct00076
반응식 26
THF(2.0㎖) 중 중간체 25-a(250㎎, 0.5 m㏖) 및 몰폴린(45㎕, 0.5 m㏖)의 용액에 아세트산(15㎕, 0.2 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(164㎎, 0.7 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 27을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 34, 35, 36 및 37은 중간체 25-a로부터 출발하여,
Figure pct00077
를 각각
Figure pct00078
Figure pct00079
및
Figure pct00080
로 대체함으로써 화합물 27과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 27-c의 합성:
Figure pct00081
반응식 27
단계 1: 중간체 27-b
0℃로 냉각된 DMF(3.0㎖) 중 5-(옥사졸-5-일)티오펜-2-카복실산 27-a(385㎎, 1.9 m㏖)의 용액에 HATU(975㎎, 2.5 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 23-d(960㎎, 2.0 m㏖) 및 DIPEA(1.0㎖, 5.9 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 27-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 27-c
MeOH(1㎖) 중 중간체 27-b(470㎎, 0.7 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 27-c·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 28-a의 합성:
Figure pct00082
반응식 28
단계 1: 화합물 120
-78℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(10.0㎖) 중 중간체 27-c·2HCl(393㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 DIPEA(655㎕, 3.8 m㏖) 및 염화아크릴로일(61㎕, 0.7 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 120을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 28-a
0℃로 냉각된 THF(7.5㎖) 및 DMSO(536㎕) 중 화합물 120(380㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 DIPEA(526㎕, 3.0 m㏖) 및 DMSO(1.0㎖) 중 SO3 피리딘 복합체(360㎎, 2.2 m㏖)의 용액을 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 28-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 40의 합성:
Figure pct00083
반응식 29
아세토나이트릴(5.0㎖) 중 중간체 28-a(100㎎, 0.2 m㏖) 및 피롤리딘(16㎕, 0.2 m㏖)의 용액에 아세트산(1㎕, 0.02 m㏖) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(63㎎, 0.3 m㏖)를 순차로 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 40을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 41, 42, 43 및 44는 중간체 28-a로부터 출발하여,
Figure pct00084
를
Figure pct00085
Figure pct00086
로 대체함으로써 화합물 40과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 28은 중간체 23-d로부터 출발하여, 중간체 28-a의 합성을 위한
Figure pct00087
을
Figure pct00088
로 대체하고 그리고
Figure pct00089
를
Figure pct00090
로 대체함으로써 화합물 40과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 30-c 및 30-c'의 합성:
Figure pct00091
반응식 30
DMSO 중 중간체 30-a(380㎎, 2.2 m㏖) 및 DIPEA(1.2㎖, 6.7 m㏖)의 용액에 중간체 1-b(700㎎, 2.4 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 30-c 황색 고체로서 그리고 30-c'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 31-c의 합성:
Figure pct00092
반응식 31
단계 1: 중간체 31-a
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(4.0㎖) 중 중간체 30-c'(300㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 이미다졸(114㎎, 1.7 m㏖) 및 tert-부틸클로로다이메틸실란(240㎎, 1.6 m㏖)을 순차 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 31-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 31-b
메탄올(5.4㎖) 및 물(1㎖) 중 중간체 31-a(400㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.3g) 및 아연 더스트(266㎎, 4.1 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 31-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 31-c
EtOH(8.0㎖) 중 중간체 31-b(360㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(103㎎, 1.0 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 31-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 32-b의 합성:
Figure pct00093
반응식 32
단계 1: 중간체 32-a
0℃로 냉각된 DMF(4.0㎖) 중 5-(옥사졸-5-일)티오펜-2-카복실산 27-a(229㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 HATU(445㎎, 1.2 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 31-c(380㎎, 0.8 m㏖) 및 DIPEA(409㎕, 2.3 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 32-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 32-b
MeOH(3.3㎖) 중 중간체 32-a(445㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 32-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 33-a의 합성:
Figure pct00094
반응식 33
단계 1: 화합물 73
-78℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(5.0㎖) 중 중간체 32-b·2HCl(250㎎, 0.5 m㏖)의 용액에 DIPEA(251㎕, 1.4 m㏖) 및 염화아크릴로일(39㎕, 0.5 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 73을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 78은 중간체 30-c로부터 출발하여 화합물 73과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
단계 2: 중간체 33-a
0℃로 냉각된 THF(2.0㎖) 및 DMSO(1.0㎖) 중 화합물 73(150㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 TEA(166㎕, 1.2 m㏖) 및 DMSO(1.0㎖) 중 SO3 피리딘 복합체(142㎎, 0.9 m㏖)의 용액을 순차 첨가하였다. 이 혼합물을 반응이 완결될 때까지 0℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 석출물이 형성되었고 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 33-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 77의 합성:
Figure pct00095
반응식 34
아세토나이트릴(1.0㎖) 및 다이클로로에탄(1.0㎖) 중 중간체 33-a(55㎎, 0.1 m㏖) 및 몰폴린(9㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(35㎎, 0.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 77을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 86은, 화합물 78로부터,
Figure pct00096
를
Figure pct00097
로 대체함으로써 화합물 73로부터 화합물 77과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 35-c의 합성:
Figure pct00098
반응식 35
단계 1: 중간체 35-b
다이클로로메탄(64㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로아닐린(5.0g, 32.0 m㏖)의 용액에 NaHCO3의 포화 수성 용액(64.1㎖) 및 벤질 클로로폼에이트(5.5㎖, 38.4 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 35-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 35-c
아세토나이트릴(60㎖) 중 중간체 35-b(6.0g, 20.7 m㏖)의 용액에 K2CO3(8.6g, 62.0 m㏖) 및 요오드화메틸(6.5㎖, 103.0 m㏖)를 순차 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 이어서, 잔사에 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 35-c를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 36-a 및 36-a'의 합성:
Figure pct00099
반응식 36
DMSO 중 중간체 35-c(850㎎, 2.8 m㏖) 및 DIPEA(1.5㎖, 8.4 m㏖)의 용액에 중간체 1-b.AcOH(880㎎, 3.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 36-a를 황색 고체로서 그리고 36-a'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 37-b의 합성:
Figure pct00100
반응식 37
단계 1: 중간체 37-a
메탄올(6.7㎖) 및 물(1㎖) 중 중간체 36-a'(510㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.6g) 및 아연 더스트(327㎎, 5.0 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 37-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 37-b
EtOH(8.0㎖) 중 중간체 37-a(400㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(110㎎, 1.0 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 37-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 50의 합성:
Figure pct00101
반응식 38
단계 1: 중간체 38-a
0℃로 냉각된 DMF(4.0㎖) 중 5-(옥사졸-5-일)티오펜-2-카복실산 27-a(229㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 HATU(445㎎, 1.2 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 37-b(540㎎, 1.1 m㏖) 및 DIPEA(560㎕, 3.2 m㏖) 의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 38-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 38-b
MeOH(5.0㎖) 중 중간체 38-a(600㎎, 0.9 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 38-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 38-c
-78℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(2.0㎖) 중 중간체 38-b·2HCl(600㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 DIPEA(897㎕, 5.1 m㏖) 및 염화아크릴로일(92㎕, 1.1 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 38-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 화합물 50
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(5㎖) 중 중간체 38-c(650㎎, 1.0 m㏖) 의 용액에 아세트산 중 33% HBr(5㎖, 1.0 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 50를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 54의 합성:
Figure pct00102
반응식 39
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(1.0㎖) 중 화합물 50(20㎎, 0.04 m㏖)의 용액에 DIPEA(21㎕, 0.1 m㏖) 및 아이소부티릴 클로라이드(4㎎, 0.04 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 54를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 51, 52, 53은, 화합물 50으로부터 출발하여,
Figure pct00103
을 각각
Figure pct00104
로 대체함으로써, 화합물 54와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 60의 합성:
Figure pct00105
반응식 40
단계 1: 중간체 40-a
메탄올(5㎖) 중 중간체 38-a(670㎎, 1.0 m㏖)의 용액을 질소 하에 교반하고 10% Pd/C(209㎎, 0.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, H2 하에 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 40-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 40-b
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(1.0㎖) 중 중간체 40-a(75㎎, 0.13 m㏖)의 용액에 DIPEA(72㎕, 0.4 m㏖) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(22㎎, 0.15 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 40-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 40-c
MeOH(5.0㎖) 중 중간체 40-b(110㎎, 0.2 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 40-c·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 4: 화합물 60
-78℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 40-c·2HCl(95㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 DIPEA(89㎕, 0.5 m㏖) 및 염화아크릴로일(17㎕, 0.2 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 60를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 59는, 중간체 40-a로부터, HATU 및 DIPEA의 존재 하에
Figure pct00106
를
Figure pct00107
로 대체함으로써 화합물 60과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 41-b 및 41-b'의 합성:
Figure pct00108
반응식 41
DMSO 중 중간체 41-a(500㎎, 3.1 m㏖) 및 DIPEA(1.6㎖, 9.4 m㏖)의 용액에 중간체 1-b.AcOH(990㎎, 3.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 41-b 황색 고체로서 그리고 41-b'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 42-b의 합성:
Figure pct00109
반응식 42
단계 1: 중간체 42-a
메탄올(8.0㎖) 및 물(1㎖) 중 중간체 41-b'(440㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.9g) 및 아연 더스트(394㎎, 6.0 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 42-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 42-b
EtOH(12.0㎖) 중 중간체 42-a(400㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(158㎎, 1.5 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 42-b를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 43-b의 합성:
Figure pct00110
반응식 43
단계 1: 중간체 43-a
0℃로 냉각된 DMF(6.0㎖) 중 5-(옥사졸-5-일)티오펜-2-카복실산 27-a(341㎎, 1.8 m㏖)의 용액에 HATU(665㎎, 1.8 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 42-b(420㎎, 1.2 m㏖) 및 DIPEA(611㎕, 3.5 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 43-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 43-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 43-a(340㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 43-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 57의 합성:
Figure pct00111
반응식 44
0℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 43-b·2HCl(300㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 DIPEA(1.0㎖, 1.5 m㏖) 및 염화아크릴로일(62㎕, 0.8 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 57을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 68은 중간체 41-b로부터 출발하여 화합물 57과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 56, 58 및 61은 중간체
Figure pct00112
를 각각
Figure pct00113
로 대체함으로써 화합물 57과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 62, 70 및 67은 중간체
Figure pct00114
를 각각
Figure pct00115
로 대체함으로써 화합물 68과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 45-b 및 45-b'의 합성:
Figure pct00116
반응식 45
DMSO 중 중간체 45-a(500㎎, 2.8 m㏖) 및 DIPEA(1.5㎖, 8.5 m㏖)의 용액에 중간체 1-b.AcOH(709㎎, 3.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 45-b 황색 고체로서 그리고 45-b'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 46-b의 합성:
Figure pct00117
반응식 46
단계 1: 중간체 46-a
메탄올(8.0㎖) 및 물(1㎖) 중 중간체 45-b'(460㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.9g) 및 아연 더스트(394㎎, 6.0 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 46-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 46-b
EtOH(12.0㎖) 중 중간체 46-a(420㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(158㎎, 1.5 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔기에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 46-b를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 47-b의 합성:
Figure pct00118
반응식 47
단계 1: 중간체 47-a
DMF(4.0㎖) 중 5-(옥사졸-5-일)티오펜-2-카복실산 27-a(233㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 HATU(454㎎, 1.2 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 46-b(300㎎, 0.8 m㏖) 및 DIPEA(417㎕, 2.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 47-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 47-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 47-a(500㎎, 0.9 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 중간체 47-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 64의 합성:
Figure pct00119
반응식 48
0℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 47-b·2HCl(250㎎, 0.5 m㏖)의 용액에 DIPEA(267㎕, 1.5 m㏖) 및 염화아크릴로일(50㎕, 0.6 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 64를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 72는 중간체 45-b로부터 출발하여, 화합물 64와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 63 및 65는 중간체
Figure pct00120
를 각각
Figure pct00121
로 대체함으로써 화합물 64와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 71 및 69는 중간체
Figure pct00122
를 각각
Figure pct00123
로 대체함으로써 화합물 72와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 49-b 및 49-b'의 합성:
Figure pct00124
반응식 49
DMSO 중 중간체 49-a(500㎎, 2.9 m㏖) 및 DIPEA(1.5㎖, 8.7 m㏖)의 용액에 중간체 1-b.AcOH(727㎎, 3.2 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 49-b 황색 고체로서 그리고 49-b'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 50-b의 합성:
Figure pct00125
반응식 50
단계 1: 중간체 50-a
메탄올(7.0㎖) 및 물(1㎖) 중 중간체 49-b'(400㎎, 1.1 m㏖의 용액에 염화암모늄(1.7g) 및 아연 더스트(346㎎, 5.3 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 50-a를 자색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 50-b
EtOH(10.0㎖) 중 중간체 50-a(370㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(141㎎, 1.3 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 50-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 51-b의 합성:
Figure pct00126
반응식 51
단계 1: 중간체 51-a
DMF(4.0㎖) 중 5-(옥사졸-5-일)티오펜-2-카복실산 27-a(207㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 HATU(310㎎, 0.8 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 50-b(370㎎, 0.8 m㏖) 및 DIPEA(428㎕, 2.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 51-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 51-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 51-a(450㎎, 0.8 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소(3.0㎖, 12.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 51-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 87의 합성:
Figure pct00127
반응식 52
0℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 51-b·2HCl(400㎎, 0.9 m㏖)의 용액에 DIPEA(466㎕, 2.6 m㏖) 및 염화아크릴로일(87㎕, 1.1 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 87을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 88은 중간체 49-b에서 출발하여 화합물 87과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 53-b 및 53-b'의 합성:
Figure pct00128
반응식 53
아세토나이트릴 중 중간체 53-a(405㎎, 2.9 m㏖) 및 DIPEA(2.5㎖, 14.4 m㏖)의 용액에 중간체 1-b(650㎎, 2.9 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 70℃에서 하룻밤 교반하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 잔사에 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의한 분리는 중간체 이성질체 53-b 황색 고체로서 그리고 53-b'을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 54-b의 합성:
Figure pct00129
반응식 54
단계 1: 중간체 54-a
메탄올 중 중간체 53-b'(430㎎, 1.2 m㏖)의 용액을 질소 하에 교반하고 10% Pd/C(263㎎, 0.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 H2로 퍼지시키고, H2 하에 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 54-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 54-b
EtOH(12.0㎖) 중 중간체 54-a(400㎎, 1.3 m㏖)의 용액에 이아노겐 브로마이드(167㎎, 1.6 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이어서 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 54-b를 자색 고체로서 제공하였다.
중간체 55-c의 합성:
Figure pct00130
반응식 55
단계 1: 중간체 55-b
DMF(9.0㎖) 중 중간체 55-a(371㎎, 2.0 m㏖)의 용액에 HATU(1.0g, 2.7 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 54-b(620㎎, 1.8 m㏖) 및 DIPEA(949㎕, 5.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 55-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 55-c
1,4-다이옥산(5㎖) 중 중간체 55-b(533㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 NaOH의 1N 수용액(2.0㎖, 2 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 HCl의 1N 수용액으로 산성화시켰다. 석출물이 형성되었고 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 55-c를 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 101의 합성:
Figure pct00131
반응식 56
단계 1: 중간체 56-a
DMF(1㎖) 중 중간체 55-c(80㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 HATU(92㎎, 0.2 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DIPEA(84㎕, 0.5 m㏖) 및 에틸 아민(97㎕, 0.2 m㏖)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 56-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 56-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 56-a(82㎎, 0.2 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 56-b·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 화합물 101
0℃로 냉각된 DMF(3.0㎖) 중 중간체 56-b·HCl(70㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 DIPEA(80㎕, 0.5 m㏖) 및 염화아크릴로일(15㎕, 0.2 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 101을 회백색 고체로서 제공하였다.
화합물 85, 91 및 102는, 중간체 55-c로부터 출발하여,
Figure pct00132
를 각각
Figure pct00133
및
Figure pct00134
로 대체함으로써 화합물 101과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 98의 합성:
Figure pct00135
반응식 57
단계 1: 중간체 57-a
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 55-b(100㎎, 0.2 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 57-a·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 화합물 98
0℃로 냉각된 DMF(3.0㎖) 중 중간체 57-a·HCl(88㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 DIPEA(103㎕, 0.6 m㏖) 및 염화아크릴로일(19㎕, 0.2 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 98을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 100은 중간체 55-c로부터 출발하여 화합물 98과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 58-c의 합성:
Figure pct00136
반응식 58
단계 1: 중간체 58-b
DMF(5.0㎖) 중 중간체 58-a(445㎎, 2.6 m㏖)의 용액에 HATU(1.3g, 3.5 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(800㎎, 2.4 m㏖) 및 DIPEA(1.2㎖, 7.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 58-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 58-c
메탄올(10.0㎖) 및 물(1㎖) 중 중간체 58-b(1.1g, 2.3 m㏖)의 용액에 염화암모늄(1.2g) 및 아연 더스트(453㎎, 6.9 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 중탄산나트륨의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 58-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 105의 합성:
Figure pct00137
반응식 59
단계 1: 중간체 59-a
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(4.0㎖) 중 중간체 58-c(150㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 DIPEA(103㎕, 0.6 m㏖) 및 염화프로피오닐(34㎕, 0.4 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 59-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 59-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 59-a(149㎎, 0.3 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(2.0㎖, 8.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 59-b·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 화합물 105
-78℃로 냉각된 DMF(3.0㎖) 중 중간체 59-b·HCl(121㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 DIPEA(138㎕, 0.8 m㏖) 및 염화아크릴로일(26㎕, 0.3 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 105를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 106, 111 및 112는, 중간체 58-c로부터 출발하여, HATU 및
Figure pct00138
의 존재 하에
Figure pct00139
를 각각
Figure pct00140
Figure pct00141
로 대체함으로써 화합물 105와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 60-b의 합성:
Figure pct00142
반응식 60
단계 1: 중간체 60-a
DMF(3.0㎖) 중 중간체 4-a(109㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 HATU(274㎎, 0.7 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(190㎎, 0.5 m㏖) 및 DIPEA(291㎕, 1.6 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 60-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 60-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 60-a(170㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(5.0㎖, 20.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 60-b·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 15의 합성:
Figure pct00143
반응식 61
0℃로 냉각된 DMF(2.0㎖) 중 중간체 60-b·HCl(136㎎, 0.3 m㏖)의 용액에 DIPEA(294㎕, 1.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(33㎕, 0.4 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고; 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 15를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 17은, 중간체 53-b로부터 출발하여, 화합물 15와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 18은, 중간체 53-b로부터 출발하여,
Figure pct00144
를
Figure pct00145
로 대체함으로써 화합물 17과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 16, 29, 30, 45, 46, 47, 48, 49, 55, 66, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 92, 93, 94, 103, 104, 107 및 115는, 중간체 54-b로부터 출발하여, 중간체 60-a의 합성을 위한
Figure pct00146
를 각각
Figure pct00147
및
Figure pct00148
로 대체함으로써 화합물 15와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 62-c의 합성:
Figure pct00149
반응식 62
단계 1: 중간체 62-c
1,4-다이옥산(40.2㎖) 및 물(8.0㎖) 중 중간체 62-a(1.0g, 4.8 m㏖), 중간체 62-b(1.2g, 5.1 m㏖) 및 탄산칼륨(6.7g, 48.3 m㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(279㎎, 0.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 하룻밤 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 6N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 석출물이 형성되었고 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 62-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 62-d
DMSO(2.0㎖) 중 중간체 62-c(790㎎, 3.4 m㏖)의 용액에 피리딘 염산염(1.9g, 16.8 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 160℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 62-d를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 63-b의 합성:
Figure pct00150
반응식 63
단계 1: 중간체 63-a
DMF(1.0㎖) 중 중간체 62-d(194㎎, 0.9 m㏖)의 용액에 HATU(333㎎, 0.9 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(200㎎, 0.6 m㏖) 및 DIPEA(408㎕, 2.3 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 63-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 63-b
MeOH(2.0㎖) 중 중간체 63-a(319㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.5㎖, 14.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 63-b·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 97의 합성:
Figure pct00151
반응식 64
0℃로 냉각된 DMF(2.0㎖) 중 중간체 63-b·HCl(281㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 DIPEA(306㎕, 1.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(57㎕, 0.7 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 97을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 96은 중간체 63-a의 합성을 위한 중간체
Figure pct00152
를
Figure pct00153
로 대체함으로써 화합물 97과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 95 및 99는 중간체 62-c 및 62-d의 합성을 위한
Figure pct00154
를
Figure pct00155
로 대체함으로써 화합물 96 및 97과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 108 및 109는 중간체 62-c의 합성을 위한
Figure pct00156
를 각각
Figure pct00157
로 대체함으로써 화합물 95와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 75 및 113은 중간체 62-c의 합성을 위한
Figure pct00158
를 각각
Figure pct00159
로 대체함으로써 화합물 95와 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 65-d의 합성:
Figure pct00160
반응식 65
단계 1: 중간체 65-c
1,4-다이옥산(35.4㎖) 및 물(7.1㎖) 중 중간체 63-a(1.0g, 4.2 m㏖), 중간체 65-b(575㎎, 4.7 m㏖) 및 탄산칼륨(1.2g, 8.5 m㏖)의 용액에 Pd(PPh3)4(246㎎, 0.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 65-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 65-d
THF(10.6㎖) 및 물(10.6㎖) 중 간체 65-c(991㎎, 4.2 m㏖)의 용액에 LiOH(509㎎, 21.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 6N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 석출물이 형성되었고 여과에 의해 수집하고, 물 및 다이에틸 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 65-d를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 66-b의 합성:
Figure pct00161
반응식 66
단계 1: 중간체 66-a
DMF(1.0㎖) 중 중간체 65-d(180㎎, 0.9 m㏖)의 용액에 HATU(333㎎, 0.9 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(200㎎, 0.6 m㏖) 및 DIPEA(408㎕, 2.3 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 66-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 66-b
MeOH(2.0㎖) 중 중간체 66-a(309㎎, 0.6 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.5㎖, 14.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 66-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 110의 합성:
Figure pct00162
반응식 67
0℃로 냉각된 DMF(4.0㎖) 중 중간체 66-b·2HCl(272㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 DIPEA(306㎕, 1.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(57㎕, 0.7 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 110을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 74, 90 및 125는 중간체 66-a의 합성을 위한
Figure pct00163
를 각각
Figure pct00164
Figure pct00165
로 대체함으로써 화합물 110과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
화합물 124 및 126은 중간체 66-a의 합성을 위한
Figure pct00166
를 각각
Figure pct00167
및
Figure pct00168
로 대체함으로써 화합물 110과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 68-b의 합성:
Figure pct00169
반응식 68
DMF 중 중간체 62-a(500㎎, 2.4 m㏖), Cu2O (23㎎, 0.2 m㏖), 탄산세슘 (1.6g, 4.8 m㏖)의 탈기된 용액에 중간체 68-a(110㎎, 1.6 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 110℃에서 하룻밤 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액을 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하여 중간체 68-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 69-b의 합성:
Figure pct00170
반응식 69
단계 1: 중간체 69-a
DMF(2.0㎖) 중 중간체 68-b(138㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 HATU(269㎎, 0.7 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(200㎎, 0.5 m㏖) 및 DIPEA(248㎕, 1.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 69-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 69-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 69-a(90㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 69-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 89의 합성:
Figure pct00171
반응식 70
0℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 69-b·2HCl(90㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 DIPEA(113㎕, 0.6 m㏖) 및 염화아크릴로일(21㎕, 0.2 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 89를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 71-d의 합성:
Figure pct00172
반응식 71
단계 1: 중간체 71-b
-78℃로 냉각된 THF(13.0㎖) 중 에틸 티오펜-2-카복실레이트 71-a(2.0g, 12.8 m㏖)의 용액에 LDA(7.0㎖, 14.1 m㏖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반 후, THF 중 Bu3SnCl(4.4g, 13.5 m㏖)을 적가하였다. 이 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 71-b를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 71-d
DMF(4.0㎖) 중 중간체 71-b(500㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 중간체 71-c(269㎎, 0.9 m㏖), 요오드화구리(I)(36㎎, 0.2 m㏖), Pd(PPh3)4(108㎎, 0.1 m㏖) 및 CsF(284㎎, 1.9 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 120℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 71-d를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 71-e
THF:물 1:1(8.0㎖) 중 중간체 71-d(200㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 LiOH(91㎎, 3.8 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 다이에틸 에터를 첨가하고; 수성상을 분리시키고, 2N HCl로 pH 대략 3으로 산성화시켰다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 71-e를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 72-b의 합성:
Figure pct00173
반응식 72
단계 1: 중간체 72-a
0℃로 냉각된 DMF(2.0㎖) 중 중간체 71-e(166㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 HATU(290㎎, 0.8 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(187㎎, 0.5 m㏖) 및 DIPEA(286㎕, 1.6 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 72-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 72-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 72-a(135㎎, 0.2 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(4.0㎖, 16.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 72-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 117의 합성:
Figure pct00174
반응식 73
-78℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 72-b·2HCl(120㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 DIPEA(127㎕, 0.7 m㏖) 및 염화아크릴로일(24㎕, 0.3 m㏖)을 순차로 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 117을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 123, 128 및 31은 중간체 71-e의 합성을 위한
Figure pct00175
를 각각
Figure pct00176
Figure pct00177
로 대체함으로써 화합물 117과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 74-c의 합성:
Figure pct00178
반응식 74
1,4-다이옥산:물의 5:1 혼합물(5.0㎖) 중 중간체 74-a(500㎎, 1.9 m㏖), 중간체 74-b(239㎎, 1.3 m㏖) 및 칼륨 포스페이트(557㎎, 2.6 m㏖)의 탈기된 용액에 Pd(OAc)2(15㎎, 0.06 m㏖), S-Phos(54㎎, 0.1 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 100℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성상을 pH 대략 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 74-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 75-b의 합성:
Figure pct00179
반응식 75
단계 1: 중간체 75-a
DMF(2.0㎖) 중 중간체 74-c(130㎎, 0.6 m㏖)의 용액에 HATU(232㎎, 0.6 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 54-b(149㎎, 0.4 m㏖) 및 DIPEA(229㎕, 1.3 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 75-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 75-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 75-a(135㎎, 0.2 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(4.0㎖, 16.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 75-b·HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 118의 합성:
Figure pct00180
반응식 76
0℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 75-b·HCl(119㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 DIPEA(137㎕, 0.8 m㏖) 및 염화아크릴로일(26㎕, 0.3 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 118을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 122는 중간체 74-c의 합성을 위한
Figure pct00181
를
Figure pct00182
로 대체함으로써 화합물 118과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 77-d의 합성:
Figure pct00183
반응식 77
단계 1: 중간체 77-c
1,4-다이옥산(8.1㎖) 및 물(1.6㎖) 중 중간체 77-a(200㎎, 1.1 m㏖), 중간체 77-b(155㎎, 1.0 m㏖) 및 탄산칼륨(270㎎, 1.9 m㏖)의 탈기된 용액에 Pd(PPh3)4(56㎎, 0.05 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 77-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 77-d
THF:물 1:1(5.0㎖) 중 중간체 77-c(215㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 LiOH(117㎎, 4.9 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 분리시키고, 6N HCl로 pH 대략 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 77-d를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 78-b의 합성:
Figure pct00184
반응식 78
단계 1: 중간체 78-a
DMF(2.0㎖) 중 중간체 77-d(180㎎, 0.9 m㏖)의 용액에 HATU(453㎎, 1.2 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 54-b(272㎎, 0.8 m㏖) 및 DIPEA(416㎕, 2.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 78-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 78-b
MeOH(2.0㎖) 중 중간체 78-a(420㎎, 0.8 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(4.75㎖, 19.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 78-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 127의 합성:
Figure pct00185
반응식 79
0℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 78-b·2HCl(370㎎, 0.8 m㏖)의 용액에 DIPEA(415㎕, 2.4 m㏖) 및 염화아크릴로일(71㎕, 0.9 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 127을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 76은 중간체 77-d의 합성을 위한
Figure pct00186
를
Figure pct00187
로 대체함으로써 화합물 127과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 80-d의 합성:
Figure pct00188
반응식 80
단계 1: 중간체 80-c
DMF(4.0㎖) 중 중간체 80-a(232㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 중간체 80-d(400㎎, 1.1 m㏖), 요오드화구리(I)(38㎎, 0.2 m㏖), Pd(PPh3)4(114㎎, 0.1 m㏖) 및 CsF(284㎎, 1.9 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 다이클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔시에 다이에틸 에터를 첨가하고; 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 80-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 80-d
THF:물 1:1(10.0㎖) 중 중간체 80-c(230㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 LiOH(71㎎, 3.8 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압에 의해 제거하였다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 80-d를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 81-b의 합성:
Figure pct00189
반응식 81
단계 1: 중간체 81-a
DMF(2.0㎖) 중 중간체 80-d(106㎎, 0.4 m㏖)의 용액에 HATU(250㎎, 0.6 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 54-b(150㎎, 0.4 m㏖) 및 DIPEA(230㎕, 1.3 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 81-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 81-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 81-a(200㎎, 0.4 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 81-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 114의 합성:
Figure pct00190
반응식 82
0℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 81-b·2HCl(200㎎, 0.4 m㏖)의 용액에 DIPEA(69㎕, 0.4 m㏖) 및 염화아크릴로일(33㎕, 0.4 m㏖)을 순차 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 114를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 83-c의 합성:
Figure pct00191
반응식 83
단계 1: 중간체 83-b
1,4-다이옥산(10.0㎖) 중 중간체 83-a(500㎎, 2.1 m㏖)의 용액에 피롤리딘-2-온(217㎎, 2.6 m㏖), 요오드화구리(I)(81㎎, 0.4 m㏖), N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(94㎎, 1.1 m㏖) 및 탄산칼륨(882㎎, 6.4 m㏖)을 순차 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 83-b를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 83-c
1,4-다이옥산(5.0㎖) 및MeOH(1.0㎖) 중 중간체 83-b(440㎎, 1.8 m㏖)의 용액에 NaOH의 1.0N 수용액(3.7㎖, 3.7 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 10% 수성 시트르산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 83-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 84-b의 합성:
Figure pct00192
반응식 84
단계 1: 중간체 84-a
DMF(2.0㎖) 중 중간체 83-c(100㎎, 0.5 m㏖)의 용액에 HATU(195㎎, 0.5 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후, DMF 중 중간체 54-b(135㎎, 0.4 m㏖) 및 DIPEA(207㎕, 1.2 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 84-a를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 84-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 84-a(110㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(3.0㎖, 12.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 84-b·HCl을 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 121의 합성:
Figure pct00193
반응식 85
0℃로 냉각된 DMF(3.0㎖) 중 중간체 84-b·HCl(66㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 DIPEA(98㎕, 0.6 m㏖) 및 염화아크릴로일(14㎕, 0.1 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 121을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 86-c의 합성:
Figure pct00194
반응식 86
단계 1: 중간체 86-b
DMF(5.0㎖) 중 중간체 71-b(600㎎, 1.4 m㏖)의 용액에 중간체 86-a(241㎎, 1.3 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(108㎎, 0.1 m㏖)(148㎎, 0.1 m㏖)를 순차 첨가하고, 이 반응물을 120℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 86-b를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 86-c
THF:물 1:1(6.2㎖) 중 중간체 86-b(280㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 LiOH(102㎎, 4.2 m㏖)를 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고; 수성상을 분리시키고, 2N HCl로 pH 대략 3으로 산성화시켰다. 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 86-c를 베이지색 고체로서 제공하였다.
중간체 87-b의 합성:
Figure pct00195
반응식 87
단계 1: 중간체 87-a
0℃로 냉각된 DMF(1.0㎖) 중 중간체 86-c(103㎎, 0.4 m㏖)의 용액에 HATU(250㎎, 0.7 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(150㎎, 0.4 m㏖) 및 DIPEA(230㎕, 1.3 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액을 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 87-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 87-b
MeOH(0.3㎖) 중 중간체 87-a(52㎎, 0.1 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(557㎕, 2.2 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 87-b·2HCl을 베이지색 고체로서 제공하였다.
화합물 146의 합성:
Figure pct00196
반응식 88
0℃로 냉각된 DMF(0.6㎖) 중 중간체 87-b·2HCl(50㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 DIPEA(53㎕, 0.3 m㏖) 및 염화아크릴로일(9㎕, 0.1 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 146을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 132, 133, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 149, 150, 151, 153 및 154는 중간체 86-c의 합성을 위한
Figure pct00197
를 각각
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
로 대체함으로써 화합물 146과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
중간체 89-c의 합성:
Figure pct00201
반응식 89
단계 1: 중간체 89-a
DMSO 중 구리(1.1g, 17.0 m㏖) 및 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로아세테이트(1.7g, 8.5 m㏖)의 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 중간체 83-a(1.0g, 4.2 m㏖)를 첨가하고, 이어서 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 89-a를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 89-b
0℃로 냉각된 MeOH(5.0㎖) 중 중간체 89-a(1.0g, 3.6 m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(68㎎, 1.8 m㏖)을 첨가하고, 이어서 이 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 THF(5㎖) 및 물(0.1㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(18㎎, 0.5 m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 교반 후, NaHCO3의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 89-b를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 중간체 89-c
1,4-다이옥산(8.0㎖) 중 중간체 89-b(250㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 LiOH 1.0M의 수용액(2.1㎖, 2.1 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고; 수성상을 분리시키고, 2N HCl로 pH 대략 3으로 산성화시키고, 이어서 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 89-c를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 90-b의 합성:
Figure pct00202
반응식 90
단계 1: 중간체 90-a
0℃로 냉각된 DMF(3.0㎖) 중 중간체 89-c(158㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 HATU(333㎎, 0.9 m㏖)를 첨가하고, 30분 동안 교반 후 DMF 중 중간체 54-b(200㎎, 0.6 m㏖) 및 DIPEA(306㎕, 1.7 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제는 중간체 90-a를 베이지색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 중간체 90-b
MeOH(1.0㎖) 중 중간체 90-a(40㎎, 0.07 m㏖)의 용액에, 1,4-다이옥산 중 4N 염화수소의 용액(1.0㎖, 4.0 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 석출물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 90-b·HCl을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 130의 합성:
Figure pct00203
반응식 91
-78℃로 냉각된 DMF(5.0㎖) 중 중간체 90-b·HCl(35㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 DIPEA(39㎕, 0.2 m㏖) 및 염화아크릴로일(6.7㎕, 0.08 m㏖)을 순차 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 수성 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 130을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 116, 129, 131, 134, 135, 148, 152, 153, 154, 155 및 156은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 출발하여 화합물 95, 110, 117, 127 또는 146과 마찬가지 방식으로 제조하였다.
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
실시예 1: CD3/CD28 매개 PBMC 증식 검정
세포 키나제의 저해는 T 세포 A에서 ITK 의존성 활성인 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체로 자극 후 PBMC의 증식을 측정함으로써 평가하였다(Michel F. et al Immunity; 2001,15:935-945).
96 웰 조직 배양판의 개별의 웰을 50㎕의 5 ㎍/㎖ 항-CD3(OKT3, eBiosciences)로 4℃에서 하룻밤 코팅하였다. 인간 혈액은 EDTA 함유 진공 채혈관(vacutainer tube)에 수집하였다. PBMC를 Histopaque 1077(Sigma) 상에서 단리시키고 나서 400×g에서 원심분리시켰다. 세포를 PBS 중 재현탁 및 250×g에서의 원심분리에 의해 3회 세척하고 배지(RPMI, 글루타민, 10% 열 비활성화 FCS)에서 2x10e6개 세포/㎖의 최종 농도로 재현탁시켰다. 세포(2x10e5)를 세척된 항-CD3 코팅된 판에 첨가하고 각 웰에 가용성 항-CD28(CD28.2 eBiosciences)을 2 ㎍/㎖의 최종 농도로 첨가하였다. 마지막으로, 화합물을 각 웰에 각종 농도로 첨가하였다. 세포를 72시간 동안 가습된 37℃ 인큐베이터에 배치하였다. 대조군은 비자극된 세포 및 배지를 단독으로 포함하였다.
Figure pct00221
Figure pct00222
실시예 2: 키나제 저해 검정
시험관내 키나제 검정은 마이크로-유체 검출 수법을 이용하는 Nanosyn(캘리포니아주 산타클라라 소재)에서 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO에 연속하여 사전 희석시키고, 음향 디스펜싱(acoustic dispensing)(Labcyte® 550)에 의해, 100 mM HEPES, pH7.5, 5 mM MgCl2, 0.1% 소 혈청 알부민, 1mM DTT, 0.01% Triton X-100 및 효소를 포함하는 효소(ITK, TXK, BTK 또는 TEC)를 가진 완충액 10㎕ 내로 384 웰 검정판(well assay plate)에 직접 첨가하였다. 최종 DMSO 농도를 대조군을 비롯한 모든 샘플에서 1%로 유지시켰다. 반응은 ATP(1mM 최종 농도) 및 형광 표지된 펩타이드 기질의 1uM의 최종 농도로의 첨가에 의해 개시시키고 25℃에서 3시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 40㎕의 종결 완충액(100 mM HEPES, pH7.5, 0.01% Triton X-100, 50 mM EDTA)의 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 종결된 판은 Caliper LabChip® 3000 미세유체 전기영동 기기(Caliper Life Sciences/Perkin Elmer)를 사용해서 분석하였다. 펩타이드 기질(인산화)의 효소적 변형은 순 전하의 변화를 초래하여 기질로부터의 산물의 전기영동 분리를 가능하게 한다. 기질 및 산물이 전기영동에 의해 분리됨에 따라서, 2개의 형광 피크가 관찰된다. 기질 및 산물 피크의 상대적인 형광 강도의 변화는 효소 활성도를 반영하는 측정된 파라미터였다. 저해제의 존재 시, 산물과 기질 간의 비가 변화된다: 기질의 신호가 증가하는 동안, 산물의 신호는 감소한다. 각 시험 샘플의 활성도는 산물 대 합계비 (PSR): P/(S+P)으로서 결정되며, 여기서 P는 산물의 피크 높이이고 S는 FAM-cAMP 기질의 피크 높이이다, 효소 활성도는 3배 희석 간격만큼 떨어진 12개 농도에서 측정되었다. 음성 대조군 샘플(0% - 저해제의 부재 시의 저해, DMSO 단독) 및 양성 대조군 샘플(100%-저해, 효소의 존재 시 또는 대조군 저해제의 존재 시)은 4개의 복제물에서 조립되었고, 화합물의 존재 시의 %-저해값을 계산하는데 사용되었다. 퍼센트 저해(Pinh)는 이하의 방정식을 사용해서 결정되었다: Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)*100, 여기서 PSRinh는 저해제의 존재 시의 산물 합계비이고, PSR0%는 저해제의 부재 시의 산물 합계비이며, PSR100%는 100%-저해 대조군 샘플에서의 산물 합계비이다. IC50값을 결정하기 위하여, 저해 곡선(Pinh 대 저해제 농도)은 XLfit 소프트웨어(IDBS)를 사용해서 4 파라미터 S자형 용량-반응 모델에 의해 적합화되었다.
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 3: 다발성 경화증의 실험적 자가면역 뇌척수염 모델의 효능
TEC 키나제는 다발성 경화증에서의 면역 세포 및 병원성 미세아교세포에서 중요한 역할을 한다. 화합물 16의 효능은 다발성 경화증의 마우스 모델에서 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)에서 평가되었다. EAE는 Hooke Laboratories(미국 매사추세츠주 로렌스 소재: Kit EK-2110)에 의해 공급된 시약 및 프로토콜에 따라서 마우스에서 유도되었다. 요약하면, 암컷 C57BL/6 마우스는 완전 프로인트 항원보강제(CFA) 중의 MOG35 -55　펩타이드의 에멀션으로 면역화시키고 나서, 그 면역화 일에 처음으로 PBS 중 백일해 독소(PTX)의 투여를 행하고, 그 다음날에 재차 투여하였다. 마우스는 마비의 징후가 관찰되었고, 발생된 증후군으로서 이 연구에 등록되었다. 두 군의 10마리의 마우스를 동원하여, 증상의 개시 후에, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG) 중에 조제된 화합물 16으로 또는 PEG 단독으로 처치하였다. 10마리의 미경험 C57BL/6 마우스의 군이 음성 대조군으로서 유지되었다. 질환 증상은 증상 개시 후에 1, 4, 6, 8, 10 및 12일째에 모니터링하였다. 질환은 Hooke Laboratories 프로토콜에 따라서 점수매겼으며; 요약하면 다음과 같다: 0 - 비면역화 마우스와 비교해서 운동 기능에 명백한 변화가 없음. 0.5 - 꼬리의 끝 부분이 축 처짐. 1.0 - 꼬리가 축 처짐. 1.5 - 축 처진 꼬리와 뒷다리의 억제. 2.0 - 축 처진 꼬리와 뒷다리의 약화. 2.5 - 축 처진 꼬리와 질질끄는 뒷다리. 3.0 - 축 처진 꼬리와 뒷다리의 완전한 마비. 3.5 - 축 처진 꼬리와 뒷다리의 완전한 마비와 똑바로 복원되기 어려움 또는 기타 움직임 결함. 4.0 - 축 처진 꼬리, 완전한 뒷다리 및 부분적인 앞다리 마비 마비. 4.5 - 완전히 뒷다리와 부분적 앞다리 마비, 케이지 주위를 움직이지 못함. 마우스는 기민하지 않음. 5.0 - 사망 또는 심각한 마비로 인해 안락사.
데이터(도 1 참조)는, 화합물 16이, 경구 위관영양법에 의해 1일 1회 30 ㎎/㎏의 용량으로 투여된 경우, 질환 중증도를 크게 약화시킨 것을 나타낸다. 화합물 16으로 처치된 마우스는 최소의 신경학적 결손 증후군을 지닌 한편 비히클 처치된 동물은 신속하게 진행되었다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물:
    Figure pct00229

    식 중,
    R은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L은
    Figure pct00230
    로부터 선택되되, n은 1 내지 3의 정수이고; n'은 1 내지 3의 정수이며;
    E는
    Figure pct00231
    기로부터 선택되되,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되고;
    단, L-E는
    Figure pct00232
    이고; 그리고
    R' 및 R"은 독립적으로 -X-Y로부터 선택되되,
    X는 알킬렌, -(알킬렌)-NR1-, -(알킬렌)-NR2-, -(알킬렌)-O-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR1-, -NR2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1-, -C(O)ONR1- 또는 -S(O)mNR1-로부터 선택되고;
    R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -S(O)mR3로부터 선택되며;
    R3은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
    m은 1 내지 2의 정수이거나; 또는
    X는 결합이고; 그리고
    Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알켄일, 치환 또는 비치환 알킨일, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알로부터 선택되거나; 또는
    R'과 R"은 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리, 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R은 치환 또는 비치환 아릴인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R은 치환 또는 비치환 헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L-E는
    Figure pct00233
    로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    E는
    Figure pct00234
    기로부터 선택되고,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, L-E는
    Figure pct00235
    로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    E는
    Figure pct00236
    기로부터 선택되되,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L-E는
    Figure pct00237
    로부터 선택되되,
    E는
    Figure pct00238
    기로부터 선택되고,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되는, 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, E는
    Figure pct00239
    인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R'은 -CH2-NH-Y로부터 선택되되, Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알켄일, 치환 또는 비치환 알킨일, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬로부터 선택되고; 그리고
    R"은 수소인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R'은 -NR1C(O)Y로부터 선택되되, Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알켄일, 치환 또는 비치환 알킨일, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬로부터 선택되고;
    R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되며; 그리고
    R"은 수소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R'은 할로겐으로부터 선택되고, R"은 수소인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R'과 R"는 둘 다 수소인, 화합물.
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물:
    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    Figure pct00243

    Figure pct00244

    Figure pct00245

    Figure pct00246

    Figure pct00247

    Figure pct00248

    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254

    Figure pct00255

    Figure pct00256
    .
  13. 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 생물학적으로 활성인 대사산물.
  14. 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 신경 질환, 염증성 질환 또는 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물.
  15. 대상체에서 단백질 키나제를 저해하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 이의 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 단백질 키나제 활성도가 연루되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태는 TEC-키나제-계열 구성원 활성도가 연루되는 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태는 ITK, TXK, TEC, BTK 또는 이의 조합이 연루되는 것인, 약제학적 조성물.
  20. 요법에 사용하기 위한, 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 질환 또는 바이러스 감염의 치료를 위하여 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분과 함께 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제20항의 약제학적 조성물로서, 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 치료 중인 질환에 적합하고; 그리고 상기 추가의 활성 약제학적 성분이 단일 투약형태로서 또는 상기 조성물과는 별도로 다회 투약형태의 일부로서 상기 조성물과 함께 투여되는, 약제학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 시럽으로부터 선택된 경구 투여; 정맥내, 근육내 또는 피하 주사; 점적 주입 제제, 흡입제, 점안액, 국소 투여제, 연고, 또는 좌제로서 비경구 투여에 적합한 통상의 약제학적 형태일 수 있는, 약제학적 조성물.
  23. 단백질 키나제에 의해 매개된 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법:
    Figure pct00257

    식 중,
    R은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L은 로부터 선택되되, n은 1 내지 3의 정수이고; n'은 1 내지 3의 정수이며;
    E는
    Figure pct00259
    기로부터 선택되되,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되고;
    단, L-E는
    Figure pct00260
    이고;
    R' 및 R"은 독립적으로 -X-Y로부터 선택되되,
    X는 알킬렌, -(알킬렌)-NR1-, -(알킬렌)-NR2-, -(알킬렌)-O-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR1-, -NR2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1-, -C(O)ONR1- 또는 -S(O)mNR1-로부터 선택되고;
    R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -S(O)mR3로부터 선택되며;
    R3은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
    m은 1 내지 2의 정수이거나; 또는
    X는 결합이고; 그리고
    Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알켄일, 치환 또는 비치환 알킨일, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬로부터 선택되거나; 또는
    R'과 R"은 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리, 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
  24. 제23항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 상기 TEC-키나제-계열의 키나제 구성원의 활성도와 연관되는, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태는 ITK, TXK, BTK, TEC 또는 이들의 조합으로부터 선택된 키나제의 활성도와 연관되는, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하되, 약제학적 조성물은 TEC-키나제 계열 구성원과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유효한, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 시럽으로부터 선택된 경구 투여; 정맥내, 근육내 또는 피하 주사; 점적 주입 제제, 흡입제, 점안액, 국소 투여제, 연고, 또는 좌제로서 비경구 투여에 적합한 통상의 약제학적 형태일 수 있는, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, TEC-키나제 계열 구성원과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위하여, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 단독으로 또는 1종 이상의 다른 활성 약제학적 성분과 병용하여 단백질 키나제 매기 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나제 매개 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
  29. 대상체에서 키나제 활성도를 조절하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 키나제 활성도를 조절하는 방법.
  30. 세포 또는 조직에서 단백질 키나제를 저해시키는 방법으로서,
    상기 세포 또는 조직을 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 또는 조직에서 단백질 키나제를 저해시키는 방법.
  31. 대상체에서 단백질 키나제 활성도를 저해시키는 방법으로서,
    치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 단백질 키나제 활성도를 저해시키는 방법
  32. 제29항 내지 31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 키나제 활성도가 TEC-키나제-계열과 연관되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 표적 키나제는 ITK, TXK, BTK, TEC 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  34. 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 질환, 바이러스 감염 또는 이들의 조합을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, ITK, TXK, BTK, TEC 또는 이들의 조합의 효소 활성도가 치료적 유효량의　제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 상기 대상체에게 투여함으로서 저감되는, 대상체를 치료하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 질환은 폐 염증, 알러지성 천식, 폐렴, 건선, 아토피성 피부염, 포도막염, 안구 건조증, 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 스틸병, 소아 관절염, 제I형 당뇨병, 염증성 장질환, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 바세도우씨 병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 횡단성 척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 셀리악병, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 경변증, 라이터병, 타카야스 동맥염, 관자 동맥염, 온난성 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로 증후군, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 근육긴장증, 외음부통, 천포창, 알러지, 아나팔락시스, 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 천식, 맹장염, 안검염, 모세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 결장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농성 한선염, 염증성 장질환, 후두염, 유선염, 뇌수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 골관절염, 췌장염, p대동맥염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 뇌졸중, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 축삭경화증, HIV/AIDS, 인플루엔자, 고형 종양, 비호지킨 림프종, T-세포 림프종, T-세포 백혈병, 말초 T-세포 림프종, 세자리 증후군/피부 T-세포 림프종, 급성 림프모구 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 　NK/T-세포 림프종, 비강형 또는 공격성 NK-세포 백혈병, B-세포, 미세아교세포, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체를 치료하는 방법.
  36. 제23항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 병용 요법에서 암, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 염증성 질환, 신경 질환, 신경퇴행, 또는 바이러스 감염의 치료를 위하여 치료적 유효량의 적어도 1종의 추가의 활성 약제학적 성분을 투여하는 단계를 더 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 추가의 활성 약제학적 성분은 스테로이드, 류코트라이엔 길항제, 나트륨 통로 차단제, 글루탐산염 길항제, 항히스타민제, 항암제, 항 바이러스제, 항생제, 단백질 키나제 저해제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체를 치료하는 방법.
  38. 제34항에 있어서, 상기 단백질 키나제의 효소 활성도는 상기 대상체 내 B-세포, T-세포, NK/T-세포, 미세아교세포 및/또는 비만세포에서 저감 또는 조절되는, 대상체를 치료하는 방법.
  39. 표적 키나제 기능을 조절하는 방법으로서, 상기 조절은, 상기 표적 키나제 기능을 저해시키는 것을 포함하고, 상기 방법은, 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 전구약물, 복합체 또는 생물학적으로 활성인 대사산물을 이러한 조절을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 표적 키나제 기능을 조절하는 방법:
    Figure pct00261

    식 중,
    R은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L은
    Figure pct00262
    로부터 선택되되, n은 1 내지 3의 정수이고; n'은 1 내지 3의 정수이며;
    E는
    Figure pct00263
    기로부터 선택되되,
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 복소환식 고리를 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Rb와 Rc는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리를 형성하거나 또는 3- 내지 8-원 복소환식 고리를 형성하고, Ra는 상기와 같이 선택되거나; 또는
    Ra와 Rb는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 삼중 결합을 형성하고, Rc는 상기와 같이 선택되고;
    단, L-E는
    Figure pct00264
    이고; 그리고
    R' 및 R"은 독립적으로 -X-Y로부터 선택되되,
    X는 알킬렌, -(알킬렌)-NR1-, -(알킬렌)-NR2-, -(알킬렌)-O-, -O-, -S-, -S(O)m-, -NR1-, -NR2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR1-, -C(O)ONR1- 또는 -S(O)mNR1-로부터 선택되고;
    R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3 또는 -S(O)mR3로부터 선택되며;
    R3은 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬로부터 선택되고;
    m은 1 내지 2의 정수이거나; 또는
    X는 결합이고; 그리고
    Y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알켄일, 치환 또는 비치환 알킨일, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 사이클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아르알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아르알킬로부터 선택되거나; 또는
    R'과 R"은 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 취해져서 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 사이클로알킬 고리, 또는 3- 내지 8-원 치환 또는 비치환 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
  40. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 프로브로서, 상기 화합물을 위한 검출 가능한 표지 또는 친화도 태그에 공유 결합되는, 프로브.
  41. 제40항에 있어서, 상기 검출 가능한 표지는 형광성 모이어티, 화학발광성 모이어티, 상자성 조영제, 금속 킬레이트, 방사성 동위원소-함유 모이어티 및 바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 프로브.
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