KR20190039692A - 메틸페니데이트 또는 이의 염을 함유하는 경피 전달 시스템 및 이의 방법 - Google Patents
메틸페니데이트 또는 이의 염을 함유하는 경피 전달 시스템 및 이의 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 메틸페니데이트 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 경피 전달 시스템에 관한 것이다. 또한 본원에서는 질병 상태의 치료를 위해 개체에 메틸페니데이트의 치료학적 유효량을 전달하는 방법을 제공한다. 상기 질병 상태는 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder, ADD) 및/또는 주의력 결핍/과잉행동 장애(Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)와 같은 신경학적 상태를 포함한다. 본원에서는 상기 경피 전달 시스템을 포함하는 키트 및 상기 경피 전달 시스템의 제조 및 사용 방법도 제공한다.
Description
본 출원은 2016년 6월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/357,316를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본원은 메틸페니데이트(methylphenidate) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 경피 전달 시스템(transdermal delivery system)에 관한 것이다. 또한 본원에서는 질병 상태의 치료를 위해 개체에 메틸페니데이트의 치료학적 유효량을 전달하는 방법을 제공한다. 상기 질병 상태는 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder, ADD) 및/또는 주의력 결핍/과잉행동 장애(Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)와 같은 신경학적 상태를 포함한다. 본원에서는 상기 경피 전달 시스템을 포함하는 키트 및 상기 경피 전달 시스템의 제조 및 사용 방법도 제공한다.
ADD 및/또는 ADHD는 주의 지속 시간(attention span), 충동 조절 및 자가-조절로 구성된 발달 장애라고 보고되었다. ADD 및/또는 ADHD의 발병원인은 완전하게 조사되지 않았으나, 전형적으로 메틸페니데이트가 아동 및 성인 모두에서 ADD 및/또는 ADHD의 치료를 위해 사용되어 온 것으로 알려져 있다. 또한, 메틸페니데이트가 기립성 빈맥 증후군(postural orthostatic tachycardia syndrome) 및 기면 발작(narcolepsy)을 포함하나 이에 한정되지 않는 질병의 치료에 사용될 수 있다는 것이 알려져 있다.
Daytrana® (메틸페니데이트 경피 시스템) 는 4 가지 투여량 강도(10, 15, 20 및 30 mg/day)로 이용가능하며, 투여와 관련된 패치 크기(각각 12.5, 18.75, 25 및 37.5 cm2)를 사용하여 9시간 동안 투여된다. Daytrana®는 아크릴게 압축-민감성 접착제(acrylic pressure-sensitive adhesive)를 포함하는 중합체 매트릭스이다. 그러나, 상기 패치의 방출 라이너로부터 박리력(peel force)은 시간에 따라 증가한다. 이로 인해 환자가 방출 라이너를 제거하는 데에 어려움을 겪거나 제거할 수 없는 심각한 문제가 발생한다. 게다가, 현재 이용 가능한 메틸페니데이트 패치는 메틸페니데이트가 패치에서 새어 나오는 누출 문제(leaking issues)가 있다고 보고되었다. 또한 이는 큰 크기의 패치가 다루기에 너무 부드럽기 때문에 문제가 발생한다. 이 문제는 메틸페니데이트 패치가 몇 달 또는 그 이상 보관하는 경우에 더 심각해진(US20140271792 A1, US 2016/0030362 A1 및 NDA 21-514 CMC review 참조). 게다가, 현재 이용가능한 메틸페니데이트 패치는 낮은 투과율 및 플럭스 속도(~9.1μg/cm2 hr)를 갖는다(US 2016/0030362 A1 참조). 메틸페니데이트가 피부 민감화(sensitization)를 야기할 수 있으므로(Daytrana® package insert, Cheng C. J of Pediatrics January 2017 Vol 180, P 241-246), 낮은 투과율을 보완하기 위해서는 더 큰 패치, 즉 37.5cm2가 요구된다.
따라서, 피부 민감성을 최소화하고 적절한 물리적 및 약동학적 성질을 나타내기 위해 약물 로딩(drug loading) 및 패치 크기를 감소시키는 높은 플럭스를 갖는 적절한 메틸페니데이트 제형을 개발할 필요가 있다. 본원에 개시된 경피 전달 시스템은 시판되고 있는 기존에 알려진 메틸페니데이트 경피 전달 시스템에 비해 더 높은 투과율 및 유속을 갖는다. 이러한 향상된 성질 때문에, 동일하거나 그 이상의 상기 활성 약학적 제제가 전달될 수 있다. 본 발명의 패치는 추출, 다루기에 너무 부드러운 것 및 환자에게 편안하게 적용하기에 너무 큰 것에 대해 현재 바람직하지 않은 문제를 가지고 있지 않다. 본원에 개시된 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 ADD 및/또는 ADHD, 기립성 빈맥 증후군 및 기면 발작을 겪고 있는 환자 및 간병인(caregivers)의 삶의 질을 향상시킨다(Findling R, Dinh S, CNS Drugs (2014) 28:217-228).
(i) 실리콘 층,
(ii) (a) 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층을 포함하는 경피 전달 시스템이 현재 시판되고 있는 메틸페니데이트 경피 전달 시스템에 비해 약 60%-70% 개선된 투과 및 플럭스를 가지고 있다는 것이 밝혀졌다. 본원에 기재된 메틸페니데이트 경피 전달 시스템의 투과율 및 플럭스의 이러한 극적인 증가는 환자의 삶을 크게 개선시킬 수 있다.
본원의 목적은 피부 또는 다른 신체 표면을 통해 개체에게 활성 유효 성분으로 메틸페니데이트 또는 이의 염을 경피 전달하기 위한 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
상기 경피 전달 시스템은 지지체 층(backing layer), 실리콘 층(silicone layer), 약물-함유 매트릭스 층(drug-containing matrix layer) 및 방출 라이너(release liner)를 포함한다. 상기 시스템은 부작용 없이 장기간(extended period of time)에 걸쳐 개체의 피부 또는 점막에 적용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 (a) 실리콘 접착제 층(silicon adhesive layer); 및 (b) (i) 피부에 대한 우수한 접착력, (ii) 피부에 실질적인 외상(trauma)없이 박리하거나 제거될 수 있는 능력, (iii) 시간 경과에 따라 점착성을 유지하는 특성을 갖는 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제(hydrogenated synthetic hydrocarbon tackifier)를 포함하는 고무-기반 중합체(rubber-based polymer)를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방출 라이너는 상기 방출 라이너에 상기 약물-함유 매트릭스 손실 없이 본원에 기재된 경피 전달 시스템으로부터 제거될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 다른 메틸페니데이트 경피 전달 시스템과 관련된 박리 방출 문제를 겪지 않는다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 실리콘 접착제 층을 포함하지 않는 경피 전달 시스템보다 적용 후에 적은 함량의 잔류 약물을 갖는다. 상기 지지체 층과 상기 약물-함유 매트릭스 층 사이에 존재하는 실리콘 접착제 층은 개체에 대한 경피 시스템으로부터 약물의 투과를 향상시킨다.
또한, 목적하는 점착(tack) 및 접착(adhesion)을 갖는 향상된 약물 로딩을 갖는 경피 시스템이 본원에 개시되어 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 시스템은 접착제를 포함한다. 다른 하나의 실시양태에서, 상기 경피 시스템은 상기 약물-함유 매트릭스 층에서 하나 이상 유형의 공중합체를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원의 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 유리 염기 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있는 활성 약학적 유효성분으로 메틸페니데이트를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 접착체 특성을 제공하기 위한 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체를 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 고무-기반 중합체는 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무는 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 증가된 플럭스를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 사용자 피부의 피부 각질층(stratum corneum layer)에서 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도에 비해 상기 경피 전달 시스템에서 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도를 더 낮게 함으로써 사용자 피부에 대한 상기 경피 전달 시스템으로부터 메틸페니데이트의 플럭스를 증가시켰다.
중요하게는, 바람직하게는 상기 하나 이상의 부형제는 상기 플럭스를 개선시키면서, 상기 경피 전달 시스템의 안정성에 영향을 주지 않는다. 특히, 메틸페니데이트가 염기, 물 및 산화물과 같은 물질과 반응하기 때문에, 상기 하나 이상의 부형제는 메틸페니데이트를 분해하는 물질이거나 이를 함유하지 않아야 한다. 그러므로, 상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 염기, 물, 산화제 및/또는 메틸페니데이트를 분해할 수 있는 물질이거나 이를 포함하거나 이를 끌어당기지 않으나, 실질적으로 플럭스를 증가시킨다. 한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 하나 이상의 포화된 탄화수소를 포함한다. 보다 구체적으로, 특성 실시양태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 스쿠알란(squalane), 이소스쿠알렌(isosqualene), 모노시클로스쿠알렌(monocyclosqualane), 헤미스쿠알렌(hemisqualane), 세스퀴스쿠알렌(sesquisqualane), 스쿠알렌(squalene) 및/또는 시클로메티콘(cyclomethicone)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템의 안정성에 해로운 영향을 미치지 않으면서 상기 플럭스를 최적화하기 위해 둘 이상의 부형제가 조합된다.
한 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 메틸페니데이트 유리 염기, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무를 포함하며, 상기 메틸페니데이트 유리 염기는 전체 중량의 약 5% 내지 약 20%, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무는 전체 중량의 약 70% 내지 약 90%를 포함한다.
상기 조성물에 접착제 특성을 주기 위해, 하나의 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 추가로 점착 부여제(tackifier)를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스는 추가된 점착 부여제를 전혀 함유하지 않는다. 게다가, 상기 경피 전달 시스템의 안정성을 증가시키기 위해, 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 항산화제를 추가로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 하나 이상의 부형제 이외에도 하나 이상의 투과 인핸서(permeation enhancer)를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물 경피 전달 시스템은 메틸페니데이트 또는 이의 염이 분산된 매트릭스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 시스템 및 방법은 중합체 및 상기 중합체 내에 균일하게 분산된 메닐페니데이트 또는 이의 염으로 형성된 매트릭스를 포함한다.
하나의 실시양태에서는, (i) 지지체 층, (ii) 실리콘 접착제 층, (iii) 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무 및 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층, 및 (iv) 방출 라이너를 포함하는 경피 전달 시스템을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 5 내지 약 30 중량%이다. 특정 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 8, 약 12, 약 14 또는 약 20 중량%이다. 특정 실시양태에서, 상기 제1층은 약 75-78 중량%, 78-80 중량%, 80-90 중량%, 90-100 중량%의 실리콘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무 및 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 70-80 중량%, 80-95 중량%이다.
특정 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 약 20 μm 내지 약 60 μm의 두께를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 약 20 μm 내지 약 60 μm 의 두께를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 시스템은 약 10-44 μg/cm2 hr의 플럭스를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 약 8-20 중량%이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 전달 시스템은 다른 메틸페니데이트 경피 전달 시스템과 비교하여 더 작은 활성 표면적을 갖는 시스템에서 높은 플럭스를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 40 cm2 미만의 치수를 갖는 단위 크기를 갖는다. 상기 기재된 경피 전달 시스템은 비용 절약 및 개선된 환자 수용의 높은 이점을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 약 pH 1.2에서 시험관 내 용해 배지(dissolution media)에서 12시간 내에 적어도 약 80% 이상 메틸페니데이트를 방출한다.
실제의 플럭스는 변할 수 있는데, 특정 실시양태에서, 상기 피부 투과율은 약 3-4 μg/cm2/hr, 약 4-5μg/cm2/hr, 약 5-6μg/cm2/hr, 약 6-7μg/cm2/hr, 약 7-8μg/cm2/hr, 약 8-9μg/cm2/hr, 약 9-10μg/cm2/hr, 약 10-11μg/cm2/hr, 또는 약 11-12μg/cm2/hr, 약 12-15μg/cm2/hr, 약 15-20μg/cm2/hr, 약 20-25μg/cm2/hr, 약 25-30μg/cm2/hr, 약 30-35μg/cm2/hr, 약 35-40μg/cm2/hr, 약 40-45μg/cm2/hr, 또는 약 45-50μg/cm2/hr이다.
특정 실시양태에서, 상기 플럭스는 약 13-44μg/cm2/hr이다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 아래에 기재된 바와 같이 상기 제형이 연장된 기간 동안 개체의 피부에 적용되는 경우에 개체에 대한 활성 제제의 누적 전달량(또한 누적 플럭스(cumulative flux)라고도 함)을 제공하도록 제형화된다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 제형은 약 1-100 μg/cm2, 약 100-150μg/cm2, 약 150-200μg/cm2, 약 200-250μg/cm2, 약 250-300μg/cm2, 약 300-350μg/cm2, 약 350-400μg/cm2, 약 400-450μg/cm2, 약 450-500μg/cm2, 약 500-550μg/cm2, 약 550-600μg/cm2, 약 600-650μg/cm2,650-700μg/cm2, 약 700-750μg/cm2, 750m-800μg/cm2, 800-850μg/cm2, 약 850-900μg/cm2, 약 900-950μg/cm2, 또는 약 950-1000μg/cm2의 활성 제제의 누적 전달량을 제공하도록 구성된다.
상기 경피 전달 시스템의 크기(즉, 면적)는 변할 수 있으나, 개체의 상기 활성 제제의 범위 내이다. 또한 상기 경피 전달 시스템을 착용하고 있는 개체가 시스템을 적용하기 쉽고 소정의 시간 동안 사용하기 편하게 느껴서 잘 따르는 것이 중요하다. 특정 실시양태에서, 상기 제형의 크기는 목적하는 활성 제제의 경피 플럭스 속도 및 표적 투여량을 고려하여 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 약 2-6 cm2, 약 6-10cm2, 약 10-20cm2, 약 20-30cm2, 약 30-40cm2, 약 40-50cm2, 약 50-100cm2, 약 100-130cm2, 약 130-140cm2, 약 140-150cm2 또는 약 150-200cm2 의 크기를 갖는다.
본 발명의 상기 경피 전달 시스템은 국소 패치가 장기간(예를 들어, 몇 일(multi-day) 기간) 동안 개체의 피부 부위에 적용될 경우에 개체에 상기 활성 제제의 치료학적 유효량을 제공하도록 제형화된다. 예를 들면, 상기 장기간은 약 6-12 시간, 약 12-24 시간, 약 1-2일인 기간일 수 있다.
특정 실시양태에서, AUC0 -t는 약 80-120h.ng/mL, 120-160h.ng/mL, 160-200h.ng/mL, 200-240h.ng/mL, 240-280h.ng/mL, 280-320h.ng/mL, 320-360h.ng/mL, 360-400h.ng/mL 400-440h.ng/mL 440-480h.ng/mL이다. 특정 실시양태에서, AUC0 -∞는 약 80-120h.ng/mL, 120-160h.ng/mL, 160-200h.ng/mL, 200-240h.ng/mL, 240-280h.ng/mL, 280-320h.ng/mL, 320-360h.ng/mL, 360-400h.ng/mL, 400-440h.ng/mL, 440-480h.ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 상기 Cmax는 약 8-12ng/mL, 12-16ng/mL, 16-20ng/mL, 20-24ng/mL, 24-28ng/mL, 28-32ng/mL, 32-36ng/mL, 36-40ng/mL, 40-44ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 상기 Tmax는 4-6 시간, 6-8 시간, 8-10 시간, 10-12 시간, 12-14 시간이다.
하나의 실시양태에서, 본원에서 제공하는 것은 (i) 지지체 층; (ii) 실리콘 층; (iii) 메틸페니데이트 유리 염기, 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층; 및 (iv) 방출 라이너를 포함하는 경피 전달 시스템이다.
또한 본원에서 제공하는 것은 상기 경피 전달 시스템의 제조 방법이다.
하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다: 먼저, 약물-함유 혼합물을 형성하기 위해, 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 스티렌-부타디엔 공중합체에 필요량의 메틸페니데이트를 용매와 함께 용해시킨다. 사용할 수 있는 용매의 예는 톨루엔(toluene), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 또는 메틸페니데이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시키기에 적절한 다른 용매이다. 그 다음, 선택적으로, 인핸서(enhancer) 및 다른 부형제를 상기 혼합물에 첨가한다. 20분 동안 또는 모든 성분이 균힐하게 분산될 때까지, 부드럽게 혼합하면 매트릭스가 제조된다. 다음으로, 상기 혼합물은 탈기하기 위해 방치하였다. 진공 및 원심분리를 사용하여 탈기(deaeration) 시간을 단축시킬 수 있다. 실리콘 접착제 층은 서포팅하는 지지체 층(supportive backing layer)의 한쪽 측면에 적층된다. 상기 혼합물의 탈기 후, 습윤 필름을 얻기 위해 상기 매트릭스화된 혼합물은 조절된 두께로 상기 서포팅하는 지지체 층의 실리콘 접착제 층 상에 균일하게 적층한다. 다음으로, 높은 온도 및 또는 강력한 팬(fan)으로 상기 습윤 필름을 건조시켜 상기 용매를 제거한다. 그리고 나서, 상기 건조된 필름은 건조 필름의 접착제 면을 보호하기 위해 방출 라이너로 적층되고, 목적하는 크기로 잘라서 패치 제품을 형성한다.
본원에서는 개체에 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료양을 조절되고 지속된 전달하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 메틸페니데이트 및 이의 염을 환자에게 전달하는데 유용한 조절되고 지속된 약물 전달 시스템을 포함한다. 상기 시스템은 실질적으로 동종의 입자(substantially homogeneous particles)의 전달을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 실질적으로 동종의 입자는 고무-기반 중합체 매트릭스에 분산된다. 또한 본원에서는 약물-함유 매트릭스를 제조하는 방법을 기재하고 있다.
다른 메틸페니데이트 경피 전달 시스템과 비교할 때, 본 발명의 경피 전달 시스템은 1.2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 또는 11-12 배 이상의 플럭스 속도를 제공한다. 특히, 실리콘 접착제 층을 포함하지 않는 대조군 메틸페니데이트 경피 전달 시스템과 비교하여, 본 발명의 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 또는 8-9 배 이상의 플럭스 속도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 약 6 μg/cm2/hr-100 μg/cm2/hr 범위의 플럭스 속도로 메틸페니데이트를 효과적으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 약 6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr, 10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr, 15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr, 20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr, 25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr, 30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr, 35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr, 40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr, 45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr, 50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr, 55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr, 60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr, 65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr, 70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr, 75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr, 80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr, 85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr, 90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr 또는 95μg/cm2/hr μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr 범위의 플럭스 속도로 메틸페니데이트를 효과적으로 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 치료가 개시된 후 적어도 2-4 시간, 4-6 시간, 6-8 시간, 8-10 시간, 10-12 시간, 12-14 시간, 14-16 시간, 16-18 시간, 18-20 시간, 20-22 시간 또는 22-24 시간 동안 약 6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr, 10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr, 15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr, 20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr, 25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr, 30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr, 35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr, 40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr, 45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr, 50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr, 55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr, 60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr, 65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr, 70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr, 75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr, 80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr, 85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr, 90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr 또는 95μg/cm2/hr μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr 범위의 플럭스 속도로 메틸페니데이트를 효과적으로 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 치료가 개시된 후 적어도 2-4 시간, 4-6 시간, 6-8 시간, 8-10 시간, 10-12 시간, 12-14 시간, 14-16 시간, 16-18 시간, 18-20 시간, 20-22 시간 또는 22-24 시간 동안 약 6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr, 10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr, 15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr, 20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr, 25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr, 30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr, 35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr, 40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr, 45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr, 50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr, 55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr, 60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr, 65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr, 70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr, 75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr, 80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr, 85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr, 90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr 또는 95μg/cm2/hr μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr 범위의 플럭스 속도로 메틸페니데이트를 효과적으로 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 약 2% 내지 약 20% w/w 메틸페니데이트를 함유하며, 치료가 개시된 후 적어도 2-4 시간, 4-6 시간, 6-8 시간, 8-10 시간, 10-12 시간, 12-14 시간, 14-16 시간, 16-18 시간, 18-20 시간, 20-22 시간 또는 22-24 시간 동안 약 6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr, 10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr, 15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr, 20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr, 25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr, 30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr, 35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr, 40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr, 45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr, 50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr, 55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr, 60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr, 65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr, 70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr, 75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr, 80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr, 85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr, 90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr 또는 95μg/cm2/hr μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr 플럭스 속도로 메틸페니데이트를 효과적으로 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 치료가 개시된 후 10-12 시간 이내에 메틸페니데이트의 40%-50%, 50%-60%, 60%-70% 또는 70%-80%를 방출한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 색-안정성(color-stable)을 가지며, 실온에서 적어도 2년 이상의 장기간에 걸쳐 활성 성분의 결정이 생기지 않는다.
하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 (i) 실리콘 접착제 층; 및 (ii) (a) 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층을 포함하며, 상기 경피 전달 시스템은 치료 개시 후 2-18 시간 사이에 약 6μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr 범위의 플럭스 속도를 갖는다.
본원에서는 본원에 기재된 상기 경피 전달 시스템을 투여하는 단계를 포함하는 환자에게 약물을 전달하기 위한 방법을 제공한다.
본원에서는 메틸페니데이트를 이를 필요로 하는 인간 개체에 투여하는 방법을 제공하는데, 이는 (1) (i) 실리콘 층; (ii) 치료 개시 후 적어도 2-4 시간, 4-6 시간, 6-8 시간, 8-10 시간, 10-12 시간, 12-14 시간, 14-16 시간, 16-18 시간, 18-20 시간, 20-22 시간 또는 22-24 시간 동안 약 6μg/cm2/hr-10μg/cm2/hr, 10μg/cm2/hr-15μg/cm2/hr, 15μg/cm2/hr-20μg/cm2/hr, 20μg/cm2/hr-25μg/cm2/hr, 25μg/cm2/hr-30μg/cm2/hr, 30μg/cm2/hr-35μg/cm2/hr, 35μg/cm2/hr-40μg/cm2/hr, 40μg/cm2/hr-45μg/cm2/hr, 45μg/cm2/hr-50μg/cm2/hr, 50μg/cm2/hr-55μg/cm2/hr, 55μg/cm2/hr-60μg/cm2/hr, 60μg/cm2/hr-65μg/cm2/hr, 65μg/cm2/hr-70μg/cm2/hr, 70μg/cm2/hr-75μg/cm2/hr, 75μg/cm2/hr-80μg/cm2/hr, 80μg/cm2/hr-85μg/cm2/hr, 85μg/cm2/hr-90μg/cm2/hr, 90μg/cm2/hr-95μg/cm2/hr 또는 95μg/cm2/hr μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr 범위의 치료학적으로 효과적인 플럭스 속도를 제공하는, 약 2% 내지 약 20%(w/w) 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물-함유 매트릭스 층;을 포함하는 경피 전달 시스템을 제공하는 단계; 및 (2) 상기 개체의 혈류에서 메틸페니데이트의 치료 농도를 제공하기에 충분한 양으로 상기 개체의 피부의 면적에 상기 경피 전달 시스템을 적용시키는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 약 2cm2-60cm2 의 피부 표면적에 약 4 mg-6 mg의 메틸페니데이트를 적용하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 경피 전달 시스템을 개체의 복부, 허벅지, 귀 뒤 또는 환자의 어깨 또는 팔 위쪽에 적용하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 경피 전달 시스템을 1일 단일 투여량으로 적용하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법에 적용되는 경피 치료 시스템은 치료 개시 후 16 시간에 걸쳐 시간당 약 6-100 μg 범위의 비율로 메틸페니데이트를 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 치료 시스템은 치료가 개시된 후 10시간에 걸쳐 시간당 약 6-100μg의 지속적이고 일관된 상태로 전달한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 치료 시스템은 치료가 개시된 후 16시간에 걸쳐 시간당 약 6-100μg의 지속적이고 일관된 상태로 전달한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 치료 시스템은 치료가 개시된 후 18시간에 걸쳐 시간당 약 6-100μg의 지속적이고 일관된 상태로 전달한다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 치료 시스템은 치료가 개시된 후 24시간에 걸쳐 시간당 약 6-100μg의 지속적이고 일관된 상태로 전달한다.
또한 본원에서는 개체에서 질병을 치료 또는 예방하는데 사용되는 경피 전달 시스템을 기재하고 있다. 특정 실시양태에서, 상기 개체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다. 하나의 실시양태는, 치료학적 유효량의 메틸페니데이트 또는 이의 염을 포함하는 경피 전달 시스템을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 질병을 치료하는 방법이다.
또한 본원에서는 상기 경피 전달 시스템을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 상기 방법에서 사용되는 개별적인 요소들 중 하나를 포함하는 하나 이상의 컨테이너를 엄중히 밀폐하여 수용하도록 구획된 캐리어(cariier)를 포함한다. 상기 키트는 또한 상기 경피 전달 시스템을 투여하기 위한 지시사항을 포함한다.
본원에서 제공하는 키트는 본원에서 제공된 메틸페니데이트 또는 이의 염의 단위 투여량을 포함하며, 개체에 투여될 때 상기 화합물 또는 조성물의 치료학적으로 또는 예방적으로 효과적인 혈장 레벨이 적어도 1-2, 2-4, 4-6, 6-8, 8-10, 10-12, 12-14, 14-16, 16-18, 18-20, 20-22, 22-24 시간 동안 개체에서 유지될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물 또는 조성물의 치료학적으로 또는 예방적으로 효과적인 혈장 레벨은 적어도 1, 2, 3, 4, 5 및 7 일 동안 개체에서 유지될 수 있다.
본 발명의 여러 가지 양태, 특징 및 장점들은 본원에 기재된 특정 실시양태에 첨부된 설명 및 이에 수반되는 도면 및 특허 청구항으로부터 이해될 수 있다.
정의
본원에서 상기 용어 ‘개체(subject)’ 및 ‘환자(patient)’는 서로 교환하여 사용된다. 상기 용어 ‘개체’ 및 ‘개체들(subjects)’은 비-영장류(예를 들어. 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 랫(rat) 및 쥐(mouse)) 및 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이(cynomologous monkey)와 같은 원숭이, 침팬지 및 인간)를 포함하는 포유동물과 같은 동물을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 상기 개체는 인간이다.
임의의 질병 또는 장애의 ‘치료(treating 또는 treatment)’는, 하나의 실시양태에서, 개체에 존재하는 질병 또는 장애를 개선하는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 용어 ‘치료’는 개체에 의해 식별될 수 없을 수도 있는, 적어도 하나 이상의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, ‘치료’는 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화) 또는 생리적으로(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두로 상기 질병 또는 장애를 조절하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, ‘치료’는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
본원에서 임의의 질병 및 장애의 ‘예방(preventing 및 prevention)’은 장애 또는 이의 하나 이상 증상의 예방을 의미한다. 예방은 장애 또는 증상의 발병, 발달 및 진행을 방해하는 것이다.
본원에서 상기 용어 ‘약(about)’은 특정 수치로부터 ±5%의 편차로 정의된다.
상기 용어 ‘메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(methylyphenidate or its pharmaceutically acceptable salt)’은 목적하는 약리학적 또는 생리학적 효과를 유도하는 메틸페니데이트 유리 염기 또는 메틸페니데이트 염을 의미하며, 치료 또는 예방 효과적인 제제를 포함한다. 상기 용어는 본원에서 명확하게 언급된 활성 제제의 약리학적 활성 유도체(derivatives) 및 유사체(analogs)를 포함하며, 이에 제한되지는 않으나, 염, 에스테르, 아미드, 설페이트, 프로드러그(prodrug), 활성 대사 산물, 함유 복합체(inclusion complex) 등을 포함한다.
약물 또는 약리학적 활성제의 ‘유효량(effective amount)’ 또는 ‘치료학적 유효량(therapeutically effective amount)’은 독성을 나타내지 않으면서 목적하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 상기 약물 또는 활성제제의 양을 의미한다. 상기 ‘유효한(effective)’양은 개인의 나이 및 일반적인 상태, 특정 활성제제 단독 또는 복수의 혈청 제제 등에 따라 개체마다 달라질 것이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 ‘유효한’양은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 상기 용어 ‘스티렌-부타디엔 블록 공중합체(styrene-butadiene block copolymer)’는 스티렌(styrene) 및 부타디엔(butadiene)을 함유하는 단량체의 공중합체로 정의된다.
본원에서 상기 용어 ‘국소적(topical 및 topically)’은 포유동물의 피부 또는 점막 표면에 적용하는 것을 의미하고, 상기 용어 ‘경피(transdermal)’는 피부 또는 점막(경구, 볼(buccal), 비강(nasal), 직장(rectal) 및 질 점막을 포함)을 통하여 전신 순환(systemic circulation)되는 것을 의미한다. 그러므로, 본원에 기재된 상기 조성물은 메틸페디네이트의 경피 전달을 이루기 위해 개체에 국소적으로 적용될 수 있다.
본원에서 상기 용어‘약물-함유 매트릭스(drug-containing matrix)’는 메틸페디네이트와 같은 하나 이상의 약물 및 선택적으로 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체를 포함하는 조성물을 의미한다.
상세한 설명
이하 상세한 설명에서, 다수의 특정 세부 사항들이 특허 청구된 사항의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시되어 있다. 그러나, 당업자는 특허 청구된 사항은 이러한 특정 세부 사항 없이도 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 경우에는, 당업자에게 알려져 있는 다른 방법, 장치(apparatuses), 또는 시스템에 대해, 특허 청구된 사항을 불명료하게 하지 않도록 자세하게 설명되지 않았다. 본원에 기재된 특정한 외형(features), 구조 또는 특성(characteristics)은 하나 이상의 구현예에서 다양한 방법으로 조합될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
1.
경피
전달 시스템의
다중층
구조(multi-layer structure)
접촉하는 표면에 순응할 수 있는 고체 형태의 유연하고, 유한한 시스템(flexible, finite system)이 본원에 기재되어 있다. 상기 시스템은 개체에 투여하는 동안 건조 또는 습윤 표면에 접촉함으로서 분해되지 않고, 불리한 생리학적 반응없이 국소 적용을 용이하기 위해 상기한 고체 형태로 접촉을 유지할 수 있다. 당업계에 알려진 유연하며, 유한한 시스템은 필름, 플라스터(plaster), 드레싱(dressing) 및 붕대 뿐만 아니라, 피부 또는 점막에 직접적으로 부착되는 매트릭스로부터 분리된 저장소(reservoir) 또는 데포(depot)에 약물이 용해되어 있거나 함유되어 있는 다중층 전달 시스템을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 약물은 매트릭스 내에 존재한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 경피 전달 시스템은 지지체 층(backing layer), 실리콘 접착제 층(silicon adhesive layer), (i) 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, (ii) 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제(tackifier)를 포함하는 고무-기반 중합체(rubber-based polymer)를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층(drug-containing matrix layer), 및 방출 라이너를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 고무-기반 중합체는 스티렌=부타디엔 블록 공중합체(styrene-butadiene block copolymer)이다. 하나의 실시양태에서, 상기 고무-기반 중합체는 스티렌-이소프렌-스티렌 중합체(tyrene-isoprene-styrene polymer)가 아니다. 하나의 실시양태에서, 상기 고무-기반 중합체는 폴리이소부틸렌(polyisobutylene)이 아니다.
메틸페니데이트(a-페닐-2-피페리딘아세트산 메틸 에스테르(a-phenyl-2-piperidineacetic acid methyl ester))는 키릴성 약물이다. 상업적으로 이용가능한 메틸페니데이트 제품(예를 들어, 경구용 제품 Ritalin® 정제 및 경피용 제품 Daytrana® 정제) 패치는 d- 및 l-트레오-메틸페니데이트(d- and l-threo-methylphenidate)의 50:50 (라세미(racemic)) 혼합물을 포함하는데, d-메틸페니데이트 이성질체는 더 큰 약리학적 활성을 갖는다. 본원에 기재된 상기 조성물은 d- 및 l-트레오-메틸페니데이트의 라세미 혼합물을 포함하거나 주로 상기 d-트레오-메틸페니데이트 이성질체를 포함하는 조성물이 가장 상업적으로 적합하긴 하나, 메틸페니데이트의 임의의 이성질체로 제형화 될 수 있다.
본원에 기재된 상기 조성물은 메틸페니데이트 유리 염기(“메틸페니데이트 염기(methylphenidate base)”), 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물로 제형화 될 수 있다. 메틸페니데이트의 약학적으로 허용가능한 염의 적절한 예는 약한 무기산 및 유기산의 염 및 4기 암모늄 염이다. 비-제한적인 예로는, 황산(sulfuric), 포스포릭산(phosphoric), 하이드로클로릭산(hydrochloric), 하이드로브로믹산(hydrobromic), 하이드리오딕산(hydriodic), 설파믹산(sulfamic), 시트릭산(citric), 락틱산(lactic), 말레익산(maleic), 말릭산(malic), 숙시닉산(succinic), 타르타릭산(tartaric), 시나믹산(cinnamic), 아세트산(acetic), 벤조익산(benzoic), 글루코닉산(gluconic) 또는 아스코르빅 산(ascorbic acid)과 같은 산의 염, 또는 메틸 클로라이드(methyl chloride), 메틸 브로마이드(methyl bromide), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 프로필 클로라이드(propyl chloride), 부틸 클로라이드(butyl chloride), 이소부틸 클로라이드(isobutyl chloride), 벤질 클로라이드(benzylchloride), 벤질 브로마이드(benzyl bromide), 페네틸 브로마이드(phenethyl bromide), 나프틸메틸 클로라이드(naphthymethyl chloride), 디메틸 설페이트(dimethyl sulfate), 메틸 벤젠 설포네이트(methyl benzenesulfonate), 에틸 톨루엔설포네이트(ethyl toluenesulfonate), 에틸렌 클로로히이드린(ethylene chlorohydrin), 프로필렌 클로로하이드린(propylene chlorobydrin), 아릴 브로마이드(allyl bromide), 메틸아릴 브로마이드(methylallyl bromide) 또는 크로틸 브로마이드 에스테르(crotyl bromide ester)와 같은 황산, 할로겐화 수소산(hydrohalic acid) 또는 방향족 설포닉 산(aromatic sulfonic acid)의 유기 에스테르와의 4차 암모늄 염 등이 포함된다.
특히 메틸페니데이트 염기를 포함하는 메틸페니데이트는 2차 아민 모이어티(secondary amine moiety) 및 메틸 에스테르 모이어티를 가지며, 예를 들어, 카르복실(carboxyl), 하이드록실(hydroxyl), 아민(amine), 티올(thiol), 실라놀(silanol) 또는 에폭시기(epoxy groups)와 같은 메틸페니데이트와 화학적 반응 또는 상호작용할 수 있는 활성 수소 원자(active hydrogen atom) 또는 수소 원자를 가진 작용기와 같은 반응성 작용기(reactive functional group)의 존재하에 불안정하고 분해(degradation)되는데, 이러한 작용에는 전형적으로 경피 조성물에 사용될 수 있는 중합체(polymer), 인핸서(enhancer), 부형제(excipients) 및 기타 성분내에 존재할 수 있다. 메틸페니데이트의 주요 분해물로는 리타리닉 산(ritalinic acid) 및 에리톨 이형질체(erythol isomer)가 포함되는데, 이들의 농도는 작용기의 양(중량)이 증가함에 따라 유의하게 증가한다. 이러한 분해는 저장 후 조성물 내에 존재하는 활성 종의 양을 크게 감소시킬 수 있으므로, 약물 전달에 이용 가능한 활성 메틸페니데이트의 양을 감소시킨다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 조성물은 상기한 작용기를 갖는 성분이 없이 제형화된다. 즉, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 조성물은 상기 정의되었고 이하 보다 상세하게 논의될 비-반응성 성분만으로 제형화된다.
본원에 기재된 상기 조성물은 치료 유효량의 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일반적으로, 메틸페니데이트의 양은 상기 약물-함유 메트릭스의 전체 건조 중량에 대비하여, 약 10 내지 약 19 중량% 또는 약 15 중량% 내지 약 18 중량%와 같이 약 5 중량% 내지 약 15 중량%를 포함하는 약 5 중량% 내지 약 20 중량이다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스는 상기 약물-함유 매트릭스의 전체 건조 중량에 대비하여 약 17 중량%의 메틸페니데이트를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에 따라, 상기 조성물은 메틸페니데이트 염기의 단위당 약 20 내지 225 mg 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 동등한 양을 포함할 수 있다.
상기 약물-함유 매트릭스 층에 존재하는 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 다양할 수 있다. 특정 실시양태에서, 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 전달하는 메틸페니데이트의 양은 약 4 mg 내지 약 6 mg의 범위이다. 특정 실시양태에서, 상기 메틸페티데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 경피 전달 시스템의 단위 당 약 4-8 mg, 약 8-10 mg, 약 10-12 mg, 약 12-14 mg, 약 14-16 mg, 약 16-18 mg, 약 18-20 mg, 약 20-24 mg, 약 24-28 mg, 약 28-30 mg, 약 30-35 mg, 약 35-40 mg, 약 40-45 mg, 약 45-50 mg, 약 50-55 mg, 또는 약 55-60 mg의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템의 단위는 상기 경피 전달 시스템의 1회 투여량(one dose)이다. 하나의 실시양태에서, 1회 투여량은 1 개의 패치이다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층에 존재하는 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 0.01-0.05 중량%, 약 0.05 중량%-0.1 중량%, 약 0.1-0.2 중량%, 약 0.2-0.5 중량%, 약 0.5-1 중량%, 약 1-2 중량%, 약 2-4 중량%, 약 2-5 중량%, 약 5-6 중량%, 약 6-7 중량%, 약 7-8 중량%, 약 8-9 중량%, 약 9-10 중량%, 약 10-13 중량%, 약 13-14 중량%, 약 14-15 중량%, 약 15-16 중량%, 약 16-17 중량%, 약 17-18 중량%, 약 18-19 중량%, 약 19-20 중량%, 또는 약 20-25 중량% 이다. 특정 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 0.01-5 중량%이다. 특정 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 1-16 중량%이다. 특정 실시양태에서, 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 0.5-1, 1-2.5, 2.5-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-11, 11-12, 12-13,13-14, 14-15, 15-16, 16-17, 17-18, 18-19, 19-20 중량%이다.
상기 약물-함유 매트릭스 층은 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트는 메틸페니데이트 유리 염기이다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 하나 이상의 활성제제를 포함하며, 이러한 활성 제제는 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
1.1. 실리콘 접착제 층(Silicone Adhesive Layer)
본 발명의 메틸페니데이트 경피 전달 시스템에서 실리콘 접착제 층은 상기 패치의 플럭스(flux) 및 효율을 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재된 메틸페니데이트 경피 전달 시스템은 증가된 약물 로딩 용량 및 약물 방출 지속성을 가지며, 목적하는 피부 침투 속도 및 접착 특성을 이루었다.
특정 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 10-50%, 50-80%, 80-90%, 90-100%의 실리콘 접착제를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 100% 실리콘 접착제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 약 1-5 μm, 5-10 μm, 10-20 μm, 20-30 μm, 30-40 μm, 40-50 μm 또는 50-60μm의 두께를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 상기 층 전체에 걸쳐 고른 두께를 갖는 균일한 층(unifom layer)이다. 상기 약물-함유 매트릭스 층과 상기 실리콘 접착제 층은 최소한의 혼합(minimal intermixing)이 있다. 특정 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 지지체(backing)/불침투성(impermeable) 층으로 작용한다. Hartwig R., Kanios D., Bonne S.; Acrylic Polymer Backing Films for Controlling In-Vitro Permeation and Delivery Profile of Estradiol from Transdermal Drug Delivery Systems; AAPS 2004에 따르면, 아크릴 중합체 지지체 필름(acrylic polymer backing film)을 추가하면 투과 속도 및 전달 프로파일을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 실리콘 접착제 층의 추가는 실제로 투과 속도 및 전달 프로파일을 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 추가적인 접착제를 더 포함한다. 적절한 접착제로는 실리콘 중합체 및 레진(resin)으로 제조된 압축 민감성 접착제(pressure sensitive adhesive)가 포함된다. 중합체-레진의 비율(polymer to resin ratio)은 상이한 점착(tack)을 이루기 위해 변화될 수 있으며, 이는 상기 매트릭스 층이 본 발명의 장치의 피부 접촉 층인 경우에 유용하다. 이러한 목적을 위해 사용할 수 있는 시판되고 있는 유용한 실리콘 접착제의 특정 예로는 Dow Corning에 의해 제조된 표준 Dow Corning® BIO-PSA 시리즈(7-4400, 7-4500 및 7-4600 시리즈) 및 아민 호환(말단 캡핑(endcapped)) Dow Corning® BIO-PSA 시리즈 (7-4100, 7-4200 및 7-4300 시리즈)가 포함된다. 특정 실시양태에서, 접착제로는 BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4302 또는 이의 혼합물, 예를 들어, BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301 및/또는 BIO-PSA 7-4302와 함께 Dow Corning® BIO-PSA 7-4201, 7-4202, 7-4301, 7-4302, 7-4501, 7-4502 및 7-4602가 포함된다.
특정 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 실리콘 접착제 층을 포함하지 않는 대조군 경피 시스템과 비교하여 적어도 60-70% 이상 증가한 플럭스를 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 실리콘 접착제 층은 실리콘 접착제 층을 포함하지 않는 대조군 경피 시스템과 비교하여 적어도 60-70% 이상 증가된 약물 전달의 평균 누적량을 제공한다.
1.2. 약물-함유 매트릭스 층(Drug-Containing Matrix Layer)
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 고무-기반 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 고무-기반 중합체는 스티렌 블록 중합체(styrenic block polymer) 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 스티렌 블록 중합체는 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체(styrene-butadiene-styrene copolymer, SBS)를 포함하나 이제 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제(hydrogenated synthetic hydrocarbon tackifier)를 포함하는 고무-기반 중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 수소화된 합성 탄화수소 접착 부여제는 로진 에스테르(rosin ester), 테르펜(terpene) 및/또는 탄화수소이다. 하나의 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 하나 이상의 C5 내지 C9 수소화된 탄화수소 레진을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 하나 이상의 C5 내지 C9 수소화된 탄화수소 레진을 포함하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 상기 수소화된 합성 탄화수소는 완전히 포화된 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 수소화된 탄화수소는 부분적으로 포화된 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 수소화된 탄화수소는 완전히 수소화되지 않은 적어도 1, 2, 3, 4개 이상의 탄소 원자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 천연 또는 합성 폴리이소프렌(synthetic polyisoprene), 폴리부틸렌(polybutylene), 폴리이소부틸렌(polyisobutylene), 스티렌-부타디엔 중합체(styrene-butadiene polymer), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(styrene-isoprene-styrene block copolymer), 부틸 고무(butyl rubber)와 같은 탄화수소 중합체(hydrocarbon polymer), 폴리아크릴릭-니트릴(polyacrylic-nitrile), 폴리테트라플로오로에틸렌(polytetrafluoroethylene), 폴리비닐클로라이드(polyvinylchloride), 폴리비닐리덴 클로라이드(polyvinylidene chloride), 및 폴리클로로디엔(polychlorodiene)과 같은 할로겐-함유 중합체(halogen-containing polymers), 및 이들의 공중합체를 포함하는 고무-기반 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 하나 이상의 폴리이소부틸렌 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 하나 이상의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 중합체 매트릭스는 하나 이상의 폴리이소부틸렌 중합체 및 하나 이상의 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 상기 나열된 천연 또는 합성 중합체 또는 이전 단락에 나열된 공중합체를 제외할 수 있다.
상기 약물-함유 매트릭스 층은 압력 민감성 접착제(pressure sensitive adhesive)를 포함할 수 있다. 상기 용어 ‘압력 민감성 접착제’는 표면에 접착제가 부착되도록 압력이 가해질 때 접착제 결합(adhesive bond)을 형성하는 접착제를 의미한다. 특정 실시양태에서, 결합력의 강도는 표면에 접착제를 적용하는데 사용되는 압력의 양에 비례한다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 아크릴 중합체를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 점착 부여제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 점착 부여제를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 상기 고무-기반 중합체에 존재하지 않는 점착 부여제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 제외한 점착 부여제를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층에 존재하는 점착 부여제는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 3-10 중량%, 약 10-30 중량%, 약 30-50 중량%, 약 50-60 중량%, 약 60-65 중량%, 약 65-70 중량%, 약 70-75 중량%, 약 75-80 중량%, 약 75-80 중량%, 약 80-90 중량%, 약 90-95 중량%, 약 95-96 중량%, 약 96-97 중량%, 약 97-98 중량%, 약 98-99 중량%이다. 특정 실시양태에서, 상기 점착 부여제는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 한 약 30-85 중량%이다. 특정 실시양태에서, 상기 점착 부여제는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 한 약 30-60 중량%이다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 약물 투과를 향상시키는 인핸서 조성물을 포함한다. 상기 인핸서 조성물은 개체의 피부를 통한 활성 제제의 흡수를 용이하게 한다.
특정 실시양태에서, 상기 항산화제는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 0.001 내지 5.0 중량%, 약 0.05 중량%, 약 0.001-0.005 중량%, 약 0.005-0.01 중량%, 약 0.01-0.05 중량%, 약 0.05-0.1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 약 0.5-1 중량%, 약 1-3 중량%, 약 3-5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 금속 산화물(예를 들어, 아연 옥사이드(zinc oxide) 및 티타늄 옥사이드(titanium oxide)), 금속 염(예를 들어, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate) 및 아연 스테아레이트(zinc sterarate)), 실리식 산(silicic acid) 화합물(예를 들어, 카올린(kaolin), 탤크(talc), 벤토나이트(bentonite), 아에로실(Aerosil), 하이드로스 실리카(hydrous silica), 알루미늄 실리케이트(aluminum silicate), 마그네슘 실리케이트(magnesium silicate) 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트(magnesium aluminometasilicate) 및 금속 수산화물(예를 들어, 알루미늄 하이드록시드(aluminium hydroxide))를 포함하나 이에 제한되지 않는 필러(filler)를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 이러한 필러는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 1 내지 75 중량%, 예를 들어, 2 내지 50 중량%일 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 휘발성 용매 또는 비-휘발성 용매(즉, 아세톤, 이소프로판올 또는 물에 비해 비-휘발성이지만 약간의 휘발성을 나타낼 수 있는 용매), 예를 들어 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), 디메틸 이소소르바이드(dimethyl isosorbide), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 헥실렌 글리콜(hexylene glycol) 및 벤질 알코올(benzyl alcohol)를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(diethylene glycol monoethyl ether)이다. 특정 실시양태에서, 상기 용매는 Transcutal®P이다. 상기 약물-함유 매트릭스 층은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 한 약 0.1-1 중량%, 약 1-5 중량%, 약 5-10 중량%, 약 10-15 중량%, 약 15-20 중량%, 약 20-30 중량%의 양의 용매를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 하나 이상의 용해제(solubilizer) 및/또는 인핸서를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 용해제 및/또는 인핸서는 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol), 메탄올(methanol), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 올레익 산(oleic Acid), SPAN 80, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), Brij 30, 트윈 80(Tween 80), 스쿠알렌(squalane), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 리모넨(limonens), N-라우로일 사르코신(N-lauroyl sarcosine), 옥탄올(octanol), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 크로다시닉 LS 30(Crodasinic LS 30), 글리세린(glycerine), 크로다몰(Crodamol), 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 글리세릴 디베헤네이티드(glyceryl dibehenated), 옥틸도데칸올(octyldodecanol), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 디-테르트-부틸-4-메틸-페놀(Di-tert-butyl-4-Methyl-Phenol), 에틸 올레이트(ethyl oleate), 도데칸올(dodecanol), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 올레인 올레이트(oleyl oleate), N-헵탄(N-Heptane), N-헥산(N-Hexane), 이소부틸 알코올(isobutyl alcohol), 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 클로로폼(chloroform)이다.
상기 경피 전달 시스템의 상기 약물-함유 매트릭스 층은 두께가 다양할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 개체에 치료 유효량의 활성 제제를 목적하는 장기간 동안 전달하는데 충분한 범위의 두께를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 제형의 두께는 활성 제제 및 표적 투여량의 목적하는 졍피 전달 속도를 고려하여 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 약물-함유 매트릭스 층의 두께는 약 10 μm 내지 약 15 μm, 약 15 μm 내지 약 20 μm, 약 20 μm 내지 약 25 μm, 약 25 μm 내지 약 30 μm, 약 30 μm 내지 약 35 μm, 약 35 μm 내지 약 40 μm, 약 40 μm 내지 약 45 μm, 약 45 μm 내지 약 50 μm, 약 50 μm 내지 약 55 μm 또는 약 55 μm 내지 약 150 μm이다.
1.3. 지지체 층(Backing layer)
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 지지체 층(backing layer)(예를 들어, 서포트 층(support layer))을 포함한다. 상기 지지체(backing)는 개체의 목적하는 국소적 부위와 가까이 접촉할 수 있는 정도의 유연성을 가질 수 있다. 상기 지지체는 상기 활성 제제를 흡수하지 않는 물질로 제조될 수 있고, 상기 경피 제형의 지지체 측면으로부터 활성 제제가 방출되지 않도록 한다. 관심있는 지지체 물질은 폐쇄성(occlusive)(즉, 불투과성), 반-폐쇄성(semi-occlusive) 또는 통기성(breathable)(투과성) 물질일 수 있다. 상기 지지체는 부직포(non-woven fabric), 직물(woven fabric), 필름(시트 포함), 호일, 다공체(porous bodies), 발포체(foamed bodies), 종이, 부직포 또는 직포에 필름을 적층하여 수득한 복합 물질, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 부직포는 폴리에틸렌(polyethylene) 및 폴리프로필렌(polypropylene)과 같은 폴리올레핀 레진(polyolefin resin), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(polybutylene terephthalate) 및 폴리에틴렌 나프탈레이트(polyethylene naphthalate)와 같은 폴리에스테르 레진(polyester resin), 레이온(rayon), 폴리아마이드(polyamide), 폴리(에스테르 에테르)(poly(ester ether)), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴 레진(polyacrylic resin), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체(styrene-isoprene-styrene copolymers), 및 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체(styrene-ethylene-propylene-styrene copolymers), 및 이의 조합물을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다.
직물(fabrics)은 면(cotton), 레이온, 폴리아크릴 레진(polyacrylic resin), 폴리에스테르 레진(polyester resin), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol) 및 이의 조합물을 포함하나, 이제 제한되지는 않는다. 필름은 폴리에틸렌(저밀도(low density) 및 고밀도 폴리에틸렌(high density polyethylene)(LDPE, HDPE)을 포함) 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀 레진; 폴리메틸 메타크릴레이트(polymethyl methacrylate) 및 폴리에틸 메타크릴레이트(polyethyl methacrylate)와 같은 폴리아크릴 레진; 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리-클로로-트리-플루오로-에틸렌(poly-chloro-tri-fluoro-ethylene), 아크릴로니트릴 메틸 아크릴레이트 공중합체(acrylonitrile methyl acrylate copolymer), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(polybutylene terephthalate) 및 폴리에틸렌 나프탈레이트(polyethylene naphthalate)와 같은 폴리에스테르 레진; 및 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 에틸렌-비닐 알코올 공중합체(ethylene-vinyl alcohol copolymer), 폴리비닐 클로라이드(polyvinyl chloride), 폴리스티렌(polystyrene), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴로니트릴(polyacrylonitrile), 플루오로레진(fluororesin), 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무(styrene-butadiene rubber), 폴리부타디엔(polybutadiene), 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(ethylene-vinyl acetate copolymer), 폴리아미드(polyamide) 폴리설폰(polysulfone) 및 이의 조합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 호일은 금속 호일, 예를 들면 알루미늄 호일 등을 포함할 수 있다. 종이는 침윤된 종이(impregnated paper), 코팅된 종이, 백상지(wood free paper), 크래프트 종이(Kraft paper), 일본 종이, 글라신 종이(glassine paper), 합성 종이 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 복합 물질은 상기 기재된 부직포 또는 직물 상에 상기 기재된 필름을 적층 형성하여 수득한 복합 물질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 지지체는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate, PET)와 같은 폴리에스테르(polyester)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 지지체 층은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 표면과 접촉한다. 예를 들어,상기 약물-함유 매트릭스 층의 한 표면이 적용 대상인 피부에 접촉하도록 상기 경피 전달 시스템이 구성되는 경우, 상기 지지체는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 반대 표면과 접촉하게 될 것이다.
특정 실시양태에서, 적절한 지지체 층은 폴리에스테르에 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르에 적층된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리에틸렌 또는 폴리올레핀 지지체를 포함한다. 상기 지지체 층의 두께는 장기간의 저장시 및 개체 피부의 움직임에 따라 발생할 수 있는 주름을 방지하기에 충분할만큼 두꺼워야 한다. 전형적으로, 상기 지지체 층은 약 50 미크론(micron) 내지 약 100 미크론의 두께이다. 특정 실시양태에서, 상기 지지체 층은 상기 약물-함유 매트릭스 층보다 더 큰 표면을 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 지지체 층의 크기는 상기 약물-함유 매트릭스 층보다 약 0.01 mm 내지 적어도 10 mm 이상 큰 범위이다.
1.4. 방출 라이너(Release Liner)
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 방출 라이너를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방출 라이너는 상기 약물-함유 매트릭스 층 상에 제공되고, 구체적으로는 상기 지지체 층으로부터 말초부(즉, 반대)인 상기 약물-함유 매트릭스 층의 표면상에 제공된다. 상기 방출 라이너는 상기 경피 전달 시스템을 사용하기 전에 상기 약물-함유 매트릭스 층의 보호를 용이하게 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방출 라이너는 상기 약물-함유 매트릭스 층을 유지하지 않고 상기 약물-함유 매트릭스 층으로부터 제거할 수 있도록 구성된다.
상기 방출 라이너는 임의의 용이한 물질일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 방출 라이너는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌 및 이의 조합물과 같은 폴리에스테르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방출 라이너는, 예를 들면, 폴리에틸렌-코팅된 백상지, 폴리올레핀-코팅된 글라신 종이, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(폴리에스테르) 필름, 폴리프로필렌 필름의 한쪽 면을 실리콘으로 처리함으로서 제조될 수 있는 코팅된 기질(substrate)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방출 층은 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름을 포함한다.
2. 활성 제제의 투여량 및 전달(Dosage and Delivery of Active Agents)
본원에 따르면, 본 발명자들은 상기 경피 전달 시스템이 실리콘 접착제 층 및 약물-함유 매트릭스 층을 포함하면, 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder, ADD) 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD)를 치료할 목적으로 국소 적용 전달을 통해 인체에 메틸페니데이트를 투여할 수 있다는 것을 발견하였다. 특정 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트는 상기 경피 전달 시스템의 적용 2 시간 후에 실질적으로 제로-오더 키네틱스(zero-order kinetics)를 이루는데 효과적인 양으로 전달된다. 본 조성물은 국소 적용 경로를 통해 환자에게 메틸페니테이트의 안정적인 방출을 제공할 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 약 0.5 mg/24 시간 내지 약 100 mg/24 시간의 메틸페니데이트 전달 속도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 환자에서 치료학적 유효한 투여량을 이루기 위해 약 2.5 mg/24시간 내지 약 60 mg/24시간의 전달 속도를 갖는다. 메틸페니데이트의 경구 투여는 1일 당 20-60 mg이다. 특정 실시양태에서, 상기 국소 적용 시스템은 약 20-180 mg의 메틸페니데이트 또는 상기 시스템에서 결정화되지 않은 유효량을 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기 국소 적용 시스템에서 메틸페니데이트의 양은 환자에게 적어도 60mg 이상의 약물을 전달하는데 효과적이다. 특정 실시양태에서, 상기 전달 패치의 크기는 약 2 cm2 내지 약 60 cm2이다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 24시간 당 약 5mg을 전달하고 10 cm2 당 약 26.4mg의 메틸페니데이트 염기를 함유한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 경피 전달 시스템은 적어도 2-4, 4-8, 8-10, 10-12, 12-14, 14-16, 16-18, 18-20, 20-22, 또는 22-24 시간 이상 동안 메틸페니데이트의 치료학적 혈중 레벨(level)을 이루기 위해 적어도 8 μg/cm2hr 이상의 플럭스를 제공하는 양의 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 경피 전달 시스템은 적어도 2시간 이상 동안 적어도 8 μg/cm2hr 이상의 플럭스로 8시간 이상 환자에게 적어도 5mg 이상의 양을 제공하기 위한 양의 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 경피 전달 시스템은 적어도 16 시간 이상 동안 1 ng/ml 내지 25 ng/ml 범위의 메틸페니데이트의 혈중 레벨을 이루기에 충분한 양의 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 접착제 담체에 메틸페니데이트 또는 이의 악학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본원에 기재된 상기 경피 전달 시스템은, 상기 메틸페니데이트가 적어도 2 시간 이상의 시간에 걸쳐 이를 필요로 하는 환자의 피부 또는 점막에 전달하기 위해 실질적으로 제로-오더 키네틱스를 이루기에 충분한 양으로 존재하며, 상기 메틸페니데이트는 실질적으로 결정이 없는 치료학적 유효량으로 존재한다.
주의력 결핍 장애(ADD) 및/또는 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)의 치료 또는 예방적 치료에 효과적인 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 최적의 투여량 범위를 확인하는데 도움이 되도록 선택적으로 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo) 분석을 사용할 수 있다. 정확한 투여량은 질병 또는 장애의 심각성에 따라 다르며, 의사(practitioner)의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
경피 전달을 위한 약물의 적절한 투여량은 상기 화합물이 투여되는 면적(area)에 따라 0.5 mg/24 시간 내지 100 mg/24 시간의 범위이다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 실험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. 이러한 동물 모델 및 시스템은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 개체가 잠들기 직전에 개체에 적용된다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 아침에 기상하기 8-10 시간 전에 개체에 적용된다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 아침에 수면으로부터 깨어난 직후 개체에 적용된다. 하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 저녁에 수면을 취하기 전에 제거된다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 깨어있는 동안 직장 또는 학교 또는 다른 활동에 참여하기 전 2시간 이내에 적용된다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 2-4, 4-6, 6-8, 8-10, 10-12, 12-14, 14-16, 16-18, 18-20, 20-22, 22-24 시간 동안 개체에 적용된다.
본원에 사용된 상기 용어 ‘플럭스(flux)’는 피부 또는 점막을 통한 약물의 흡수로 정의되고, 픽의 확산 제1법칙(Fick's first law of diffusion)으로 묘사된다:
J=-D(
dCm
/
dx
),
여기서 J는 g/cm2/sec 단위의 플럭스, D는 cm2/sec 단위의 피부 또는 점막을 통한 약물의 확산 계수이며, Dcm/dx는 피부 또는 점막을 가로지르는 약물의 농도 구배(gradient)이다.
본 발명자들은 메틸페니데이트에 대한 정상 인간 피부의 비교적 넓은 범위의 투과성이 있으며, 이 투과성은 개인마다 및 부위(site)마다 다를 뿐만 아니라, 약물의 화학적 형태에 따라 달라진다는 것을 발견하였다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템에서 상기 메틸페니데이트는 염기 형태 또는 염기/염기성 염 혼합물 또는 에스테르이다.
특정 실시양태에서, 메틸페니데이트의 치료학적 유효량은 치료 효과를 이루며, 전형적으로 어린이 및 성인 모두 약 0.05 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg/day의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 0.075 mg/kg/day 내지 약 0.3 mg/kg/day이다.
본원에 기재된 경피 전달 시스템은 환자에게 적용 6시간 후에 실질적으로 제로-오더 전달에 도달한다. 상기 경피 전달 시스템은 적어도 18 시간, 20 시간 또는 24 시간 동안 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 실질적으로 제로-오더 전달을 유지한다. 이는 처음 18 시간 이내에 약물의 15 내지 40%를 전달하기 위하여 국소 조성물에 충분한 메틸페니데이트를 제공하는 것으로서 보장된다.
하나의 실시양태에서, 상기 기재된 경피 전달 시스템은 적어도 18 시간 이상의 실질적으로 제로-오더 전달을 이룬다. 상기 실리콘 접착제 층은 적어도 18 시간 동안의 실질적으로 제로-오더 전달에 필요한 활성 형태의 메틸페니데이트를 보존하면서, 상기 조성물에 메틸페니데이트의 충분한 양을 로딩할 수 있도록 허용한다.
본원에서는 약물 유입 속도를 조절하기 위해 주로 피부 또는 점막 투과성에 의존하는 국소 적용 시스템에서 연속적인 치료양으로 메틸페니데이트를 전달하는 시스템 및 방법이 기재되어 있다. 또한 상기 시스템 자체가 약물을 피부 또는 점막을 통해 전달하는 최대 속도를 조절하는 속도 조절 시스템으로부터 상기 약물을 전달할 수 있도록 하는 것도 고려된다.
본원에서 사용되는 상기 문구 ‘실질적으로 제로-오더(substantially zero-order)’는 일관된 상태(steady state)가 되면 대략 일정한 속도로 피부 또는 점막을 통해 메틸페니데이트가 전달되는 것을 의미한다. 상기한 의미에 포함되는 것으로 고려되는 전형적인 가변성은 일관된 상태(투여 후 3-10 시간)에서 메틸페니데이트의 혈중 레벨의 평균값으로부터 약 30% 내지 약 40% 차이이다.
실제 플럭스는 변할 수 있으나, 특정 실시양태에서(예를 들어, 하기 실시예 6에서 피부 투과 분석을 사용하여 결정됨), 피부 투과 속도가 약 3-4 μg/cm2/hr, 약 4-5μg/cm2/hr, 약 5-6μg/cm2/hr, 약 6-7μg/cm2/hr, 약 7-8μg/cm2/hr, 약 8-9μg/cm2/hr, 약 9-10μg/cm2/hr, 약 10-11μg/cm2/hr, 약 11-12μg/cm2/hr, 약 12-15μg/cm2/hr, 약 15-20μg/cm2/hr, 약 20-25μg/cm2/hr, 약 25-30μg/cm2/hr, 약 30-35μg/cm2/hr, 약 35-40μg/cm2/hr, 약 40-45μg/cm2/hr, 또는 약 45-50μg/cm2/hr이다.
특정 실시양태에서, 상기 플럭스는 약 13-44μg/cm2/hr이다.
특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 상기 제형이 아래에 기재된 바와 같이 장시간 동안 개체의 피부에 적용될 경우에 개체에 활성 제제의 축적 전달량(cumulative delivered amount, 누적 플럭스(cumulative flux)라고도 지칭됨)을 제공하도록 제형화된다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 제형은 약 1-100 μg/cm2, 약 100-150μg/cm2, 약 150-200μg/cm2, 약 200-250μg/cm2, 약 250-300μg/cm2, 약 300-350μg/cm2, 약 350-400μg/cm2, 약 400-450μg/cm2, 약 450-500μg/cm2, 약 500-550μg/cm2, 약 550-600μg/cm2, 약 600-650μg/cm2, 650-700μg/cm2, 약 700-750μg/cm2, 750m-800μg/cm2, 800-850μg/cm2, 약 850-900μg/cm2, 약 900-950μg/cm2, 또는 약 950-1000μg/cm2의 활성 제제의 축적 전달량을 제공하도록 구성된다.
상기 경피 전달 시스템의 크기(즉, 면적)은 변할 수 있으나, 개체에 대한 상기 활성 제제의 범위 내이다. 또한 상기 경피 전달 시스템을 개체가 착용하고 있는 경우, 개체가 잘 따를 수 있도록 시스템을 적용하기 쉽고 사용하기 편하게 느끼게 하는 것이 중요하다. 특정 실시양태에서, 상기 제형의 크기는 상기 목적하는 활성 제제의 경피 플럭스 속도 및 표적 투여량을 고려하여 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 약 2-6 cm2, 약 6-10cm2, 약 10-20cm2, 약 20-30cm2, 약 30-40cm2, 약 40-50cm2, 약 50-100cm2, 약 100-130cm2, 약 130-140cm2, 약 140-150cm2 또는 약 150-200cm2 의 크기를 갖는다.
본 발명의 상기 경피 전달 시스템은 상기 국소 패치가 장기간(예를 들어, 몇 일(multi-day) 기간) 동안 개체의 피부 부위에 적용될 경우에 개체에 상기 활성 제제의 치료학적 유효량을 제공하도록 제형화된다. 예를 들면, 상기한 장기간은 약 6-12 시간, 약 12-24 시간, 약 1-2일의 기간일 수 있다.
특정 실시양태에서, 다양한 제형, 인간 약동학적 프로파일 및 피부 투과 특성을 표 1, 2 및 3에 나타내었다. 특정 실시양태에서, AUC0 -t는 약 80-120h.ng/mL, 120-160h.ng/mL, 160-200h.ng/mL, 200-240h.ng/mL, 240-280h.ng/mL, 280-320h.ng/mL, 320-360h.ng/mL, 360-400h.ng/mL, 400-440h.ng/mL, 440-480h.ng/mL이다. 특정 실시양태에서, AUC0 -∞는 약 80-120h.ng/mL, 120-160h.ng/mL, 160-200h.ng/mL, 200-240h.ng/mL, 240-280h.ng/mL, 280-320h.ng/mL, 320-360h.ng/mL, 360-400h.ng/mL, 400-440h.ng/mL, 440-480h.ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 상기 Cmax는 약 8-12ng/mL, 12-16ng/mL, 16-20ng/mL, 20-24ng/mL, 24-28ng/mL, 28-32ng/mL, 32-36ng/mL, 36-40ng/mL, 40-44ng/mL이다. 특정 실시양태에서, 상기 Tmax는 4-6 시간, 6-8 시간, 8-10 시간, 10-12 시간, 12-14 시간이다.
본원의 상기 경피 전달 시스템의 한 측면은 상기 활성 제제의 활성에서 현저한 분해 및/또는 활성의 현저한 감소 없이 장기간 동안 저장될 수 있다는 것이다. 특정 실시양태에서, 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 약물-함유 매트릭스 층은 적어도 1년, 2년, 3년, 4년, 5년 또는 6년 이상 안정적이다. 특정 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 25℃±2℃/60% RH±5% RH에서 유지된다.
3. 사용 방법(Method of Use)
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 것은 메틸페니데이트 경피 전달 시스템을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 주의력 결핍 장애 및 주의력 결핍/과다 활동 장애를 치료하는 방법으로, 상기 메틸페니데이트는 적어도 약 2-4, 4-6, 6-8, 8-10, 10-12, 12-14, 14-16, 16-18, 18-20, 20-22, 22-24 시간에 걸쳐 이를 필요로 하는 환자의 피부 또는 점막으로 전달하기 위해 실질적으로 제로-오더 키네틱스(zero order kinetics)를 이루기에 충분한 양으로 존재하며, 상기 경기 전달 시스템은 실리콘 층 및 약물-함유 매트릭스 층을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 메틸페니데이트는 환자에서 치료학적 유효량을 이루기 위해 약 5-10 mg, 10-15 mg, 15-20 mg, 20-25 mg, 25-30 mg, 30-35 mg, 35-40 mg, 40-45 mg, 45-50 mg, 50-55 mg, 55-60 mg, 60-65 mg, 65-70 mg, 70-75 mg, 75-80 mg/24 시간의 전달 속도를 허용하기에 충분한 양으로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 매일 적용하기 위해 제형화된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 것은 8 μg/cm2/hr를 초과하는 속도로 주의력 결핍 장애(ADD) 및 주의력 결핍/과다 활동 장애(ADHD)를 가진 개인에게 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 경피 투여하는 단계를 포함하는 ADD 또는 ADHD를 치료하는 방법이다.
주의력 결핍 장애(ADD) 및 주의력 결핍/과다 활동 장애(ADHD)를 치료하는 방법은, 0.15 mg/kg/day를 초과하는 속도에서 ADD 또는 ADHD를 가진 개인에게 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경피 투여를 포함한다.
4. 경피 전달 시스템의 제조 방법(Methods of Making the Transdermal Delivery System)
또한 본원의 양태는 상기 기재된 바와 같은 경피 전달 시스템을 제조하는 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 실리콘 접착제 층은 지지체에 적용된다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 약물-함유 매트릭스 층을 형성하기 위해 하나 이상의 용매와 함께 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 고무-기반 중합체를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 중합체는 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 스티렌-부타디엔 블록 공중합체이다.
상기 실리콘 접착제 층은 지지체 층에 첫 번째로 적용된다. 이후, 상기 지지체 층의 가장 위쪽인 상기 실리콘 접착제 층에 상기 약물-함유 매트릭스 혼합물이 적용된다. 상기 방법은 상기 지지체 층의 반대편의 상기 약물-함유 매트릭스 층에 방출 라이너를 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특정 예시에서, 상기 경피 전달 시스템을 제조하는 방법은 키트를 형성하는 패키지 내로 경피 제형을 배치하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 패키지에 경피 제형을 배치한 후, 상기 방법은 패키지를 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다.
도 1은 실리콘 층을 포함하지 않는 경피 전달 시스템과 실리콘 층을 포함하는 경피 전달 시스템으로부터 활성 성분의 투과 메커니즘(permeation mechanism)을 비교하는 도식도를 나타낸 것이다.
도 2는 두 가지의 경피 전달 시스템 사이의 평균 투과 속도를 비교한 것이다. 하단 곡선(Bottom curve): 실리콘 층이 없이 17% 메틸페니데이트를 포함하는 경피 전달 시스템. 상단 곡선(Top curve): 실리콘 접착제 층 및 17% 메틸페니데이트를 포함하는 약물-함유 층을 포함하는 경피 전달 시스템. 본 그래프는 시간(Hr) 대비 유속(μg/ml/cm2/hr)을 측정한 것이다.
도 3은 두 가지의 경피 전달 시스템 사이의 평균 누적량을 비교한 것이다. 하단 곡선(Bottom curve): 실리콘 층이 없이 17% 메틸페니데이트를 포함하는 경피 전달 시스템. 상단 곡선(Top curve): 실리콘 접착제 층 및 17% 메틸페니데이트를 포함하는 약물-함유 층을 포함하는 경피 전달 시스템. 본 그래프는 시간(Hr) 대비 침투된 누적량(μg/cm2)을 측정한 것이다.
도 4는 상이한 % 약물 로딩에 대비한 전단 접착(shearing adhesion)을 나타낸 그래프이다 일반적으로, 약물 함량이 높을수록 전단력이 낮아진다.
도 5는 건강한 개체의 약동학적 프로파일(profile)을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 8의 시험관내(in vitro) 용해 프로파일을 나타낸 것이다.
도 7은 상이한 아크릴레이트 접착제로부터 축적된 양의 시험관내 투과 프로파일을 나타낸 것이다.
도 8은 이중층 제형(bilayer formulations)에 대한 약물 로딩 및 시험관내 투과 속도 사이의 선형 관계를 나타낸 것이다.
도 2는 두 가지의 경피 전달 시스템 사이의 평균 투과 속도를 비교한 것이다. 하단 곡선(Bottom curve): 실리콘 층이 없이 17% 메틸페니데이트를 포함하는 경피 전달 시스템. 상단 곡선(Top curve): 실리콘 접착제 층 및 17% 메틸페니데이트를 포함하는 약물-함유 층을 포함하는 경피 전달 시스템. 본 그래프는 시간(Hr) 대비 유속(μg/ml/cm2/hr)을 측정한 것이다.
도 3은 두 가지의 경피 전달 시스템 사이의 평균 누적량을 비교한 것이다. 하단 곡선(Bottom curve): 실리콘 층이 없이 17% 메틸페니데이트를 포함하는 경피 전달 시스템. 상단 곡선(Top curve): 실리콘 접착제 층 및 17% 메틸페니데이트를 포함하는 약물-함유 층을 포함하는 경피 전달 시스템. 본 그래프는 시간(Hr) 대비 침투된 누적량(μg/cm2)을 측정한 것이다.
도 4는 상이한 % 약물 로딩에 대비한 전단 접착(shearing adhesion)을 나타낸 그래프이다 일반적으로, 약물 함량이 높을수록 전단력이 낮아진다.
도 5는 건강한 개체의 약동학적 프로파일(profile)을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 8의 시험관내(in vitro) 용해 프로파일을 나타낸 것이다.
도 7은 상이한 아크릴레이트 접착제로부터 축적된 양의 시험관내 투과 프로파일을 나타낸 것이다.
도 8은 이중층 제형(bilayer formulations)에 대한 약물 로딩 및 시험관내 투과 속도 사이의 선형 관계를 나타낸 것이다.
하기 실시예는 본원에서 제공된 대표적인 실시양태의 합성 및 사용을 설명한다. 이러한 실시예는 특허 청구된 내용의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며 해석되지도 않는다. 특허 청구 내용의 범위(scope)는 본원에서 구체적으로 기재된 것과 다른 방법으로 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 특허 청구 내용의 많은 수정 및 변형은 본원의 교시를 고려하여 가능하며, 그러므로 특허 청구된 내용의 범위 내에 속한다.
재료 및 방법
상기 경피 시스템은 휘발성, 유기 용매와 같은 적절한 용매의 존재하에 중합체(들), 약물 및 기타 부형제를 적절한 양으로 블렌딩(혼합)하는 단계, 습윤 블렌드를 방출 라이너 상에 주조하는 단계, 적절한 건조 조건에서 상기 휘발성 용매(들)를 증발시키는 단계, 지지체 필름 상에 상기 접착제 층, 약물-함유 매트릭스 층 및 방출 라이너를 적층시키는 단계와 같은 공지된 방법에 따라 제조된다.
상기 플럭스(flux)는 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cells)를 사용하는 표준 공정으로 측정될 수 있으며, 인간 카데바(cadaver) 피부에 대해 실험이 수행되었다. 프란츠 셀의 경우 각 프란츠 확산 셀 내에 인간 카데바 피부의 디스크(직경 25mm)는 수용체 구획(receptor compartment)에 놓여진다. 경피 전달 시스템은 상기 피부와 같은 사이즈로 절단되고, 상기 수용체의 중심부의 확산 영역에 걸쳐 놓여진다. 이후, 도너 구획(donor compartment)이 상기 장치에 추가되고 고정된다. 시간 0에서, 상기 수용체 구획에 수용체 배양 용액 14mL를 추가하고 상기 셀은 32℃로 유지된다. 상기 수용체 구획의 샘플을 주기적으로 취하여 피부 플럭스를 측정하고, HPLC로 분석된다.
플럭스 검사(Flux Test)
플럭스 검사는 상기 경피 전달 시스템의 하나의 실시양태를 사용하여 수행되었다. 하기 방법은 상기 경피 전달 시스템의 제조 및 실험에 사용되었다. 먼저, 패치의 보호 방출 라이너를 제거하여 패치의 접착제 면을 드러낸다. 그 다음, 견고한 접착력을 보장하기 위해, 접착제 부분을 피부로 향하고 패치 뒷면에 부드러운 압력을 가해 인간 카데바 피부에 패치를 부착한다. 다음으로, 프란츠 확산 셀의 위쪽 및 아래쪽 챔버(chamber) 사이의 패치/피부 복합체(complex)를 피부 쪽을 아래쪽 챔버를 향해 고정시키고, 인체의 조건을 시뮬레이션하기 위해 상기 아래쪽 챔버를 버퍼로 채우고 열을 가한다. 프란츠 확산 셀의 아래쪽 챔버에서 상기 버퍼의 메틸페니데이트 농도를 측정함으로서, 상기 검사된 패치의 메틸페니데이트의 투과량 및 플럭스를 측정할 수 있다.
플럭스 데이터는 상기 메틸페니데이트 경피 전달 시스템의 두 가지 실시양태로부터 수득하였다. 제1 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 부형제가 없는 약 8% 메틸페니데이트 유리 염기를 포함하는 반면, 제2 실시양태는 약 25% 스쿠알렌과 약 8% 메틸페니데이트를 포함한다. 제1 실시양태의 경피 전달 시스템은 약 0.0248 mg/cm2/hour의 플럭스를 이룬 반면, 제2 실시양태의 경피 전달 시스템은 약 0.0530 mg/cm2/hour의 플럭스를 이루었다. 이러한 결과는 상기 메틸페니데이트 경피 전달 시스템의 플럭스 증가에 있어서의 스쿠알렌의 효과를 나타낸다. 검사 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 제형 (Formulation) |
메틸페니데이트 (Methylphenidate) |
스쿠알렌 (Squalane) |
시클로메티콘 (Cyclomethicone) |
플럭스(Flux) (mg/cm2/hour) |
| 실시예 1 (Ex 1) |
8% | 0% | 0% | 0.0248 |
| 실시예 2 (Ex 2) |
8% | 25% | 0% | 0.0530 |
표 1에 나타난 바와 같이, 스쿠알렌의 중량%가 증가하면 플럭스 비율이 증가한다. 현저하게, 25 중량%의 스쿠알렌을 포함하는 상기 경피 전달 시스템은 어떠한 부형제도 포함하지 않은 제1 제형과 비교하여 약 40% 내지 약 50%의 플럭스 증가를 야기하였다. 또한, 시클로메티콘을 사용한 실시양태는 임의의 부형제가 없는 상기 실시양태보다 플럭스가 더 높은 것을 야기하였다. 메틸페니데이트 경피 전달 시스템이 적용하는 8시간 동안 거의 제로 오더 키네틱스를 유지하며 메틸페니데이트를 전달할 수 있다는 것을 확인하기 위해 추가 검사를 수행하였다.
생체 내 악동학적 연구(
In Vivo
Pharmacokinetics Studies)
메틸페니데이트를 함유하는 경피 패치의 약동학적 연구는 12명의 건강한 지원자를 대상으로 평가되었다. 상기 경피 시스템은 9시간 동안 건강한 개체의 둔부 상에 국소적으로 적용하였다. 혈액 샘플을 주기적으로 수집하였다. 메틸페니데이트 농도는 검증된 크로마토그래피 방법을 사용하여 혈장에서 측정되었다. 이 방법은 적절한 감도, 특성, 직선성, 회복성, 정확성(accuracy) 및 정밀성(precision)을 입증하기 위하여 검증되었다. AUC0 -t, AUC0 -∞, Cmax, Tmax, t½과 같은 약동학적 파라미터는 WinNonlin Pro 5.3 및 상기 기재 내용에 따라 계산되었다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
|
약동학적 파라미터
( Pharmacokinetic Parameters) |
실시예
8
(Ex 8) |
| AUC0-t (h.ng/mL) | 129.2+39.15 |
| AUC0-∞ (h.ng/mL) | 137.12+39.99 |
| Cmax (ng/mL) | 15.37+5.37 |
| Tmax (h) | 9.75+0.62 |
| t½ (h) | 4.21+0.67 |
표 3은 메틸페니데이트의 중량%와 이의 박리 접착력(peel adhesion)에 대한 효과 사이의 관계를 나타낸다. 결과는 도 4에도 나타내었다.
|
성분
(Ingredient) |
실시예
3
(Example 3) % w/w |
실시예
4
(Example 4) % w/w |
실시예
5
(Example 5) % w/w |
실시예
6
(Example 6) % w/w |
|
메틸페니데이트
(Methylphenidate) |
0 | 8 | 12.5 | 17 |
|
리모넨
( Limonene ) |
0 | 15 | 15 | 15 |
| Duro Tak 87-6911 | 100 | 77 | 72.5 | 68 |
|
박리 접착력
(Peel adhesion) (g/inch) |
2449.85 +26.24 |
1886.54 +98.49 |
2179.66 +102.24 | 2284.95 +115.75 |
시험관내 용해 연구(
In Vitro
Dissolution Studies)
실시예 10에 기재된 패치 제형 조성물은 0.01N HCl의 용해 버퍼에 용해시켰다. 샘플을 0.5, 1.5, 3, 4, 9 및 12 시간에 수집하였다. 메틸페니데이트 농도는 HPLC에 의해 결정되었고 상기 결과는 도 6에 나타내었다.
12시간 이내에, 실시예 8의 메틸페니데이트의 80% 이상이 방출될 것으로 결론 내릴 수 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 경피 전달 시스템은 약 pH1.2에서 시험관 내(in vitro) 용해 배지에서 12시간 이내에 적어도 약 80% 메틸페니데이트가 방출된다.
안정성 연구(실리콘 접착제 및 SBS 접착제를 사용한 배치 조성물(Batch composition)의
걸정
성장 관찰(Crystal Growth Observation) 및 불순물 분석(Impurity Analysis))
실시예 8 및 실시예 10에서 제조된 제품을 색상 및 결정 성장을 포함하여 외관에 대해 점검하였다. 그 다음, 가속 수명 조건 (accelerated aging conditions) (40℃/75% RH.) 및 대조군 실오 조건(25℃/60% RH.)에서 1개월 동안 긴장 상태에서 2주 동안 분리하여 보관하였고 점검하였다. 그 결과는 하기와 같다.
불순물은 5% 미만이며, 모든 조건에서 결정 성장이 나타나지 않았다.
제형(Formulation)
용해될 수 있는 메틸페니데이트의 최대량을 결정하기 위해 다양한 접착제로 검사하였다. 그 결과는 하기에 제공된다.
피부 투과성(Skin Permeation)
다양한 제형의 피부 투과성을 검사하였다. 그 결과는 도 2 및 도 3에 제공된다. 접착제에서 상기 메틸페니데이트의 양이 더 많을수록 침투가 더 증가할 것이다. 그러나, 메틸페니데이트가 Duro Tak 84-6911에서 용해성이 큰 반면, 메틸페니데이트의 양이 40%를 초과하면 필름으로 코팅할 수 없었다. 메틸페니데이트가 20 중량 % 미만인 경우, 도 8에 나타난 바와 같이, 약물 로딩 및 투과율 사이에 직선형 관계가 있다.
실시예 18-20은 약물 로딩이 더 높을수록 투과 속도가 더 높다는 것을 나타낸다.
예시적인 시스템 및 방법
제 1 항목(Item). (i) 실리콘 접착제 층(silicon adhesive layer); 및
(ii) (a)메틸페니데이트 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 (b) 수소화된 탄화수소 점착부여제(tackifier)를 포함하는 고무-기반 중합체(rubber-based polymer)를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층을 포함하는 경피 전달 시스템.
제 2 항목. 제 1 항목에 있어서, 상기 고무-기반 중합체는 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무(styrene-butadiene block copolymer rubber)인 경피 전달 시스템.
제 3 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 지지체 층(backing layer), 상기 실리콘 접착제 층, 상기 약물-함유 매트릭스 층(drug-containing matrix layer) 및 방출 라이너(release liner)로 필수적으로 이루어지는 경피 전달 시스템.
제 4 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 10 내지 약 20 중량%인 경피 전달 시스템.
제 5 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 12 중량%, 약 15 중량% 또는 약 17 중량%인 경피 전달 시스템.
제 6 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 수소화된 합성 탄화수소 점착부여제는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 10 내지 80 중량%인 경피 전달 시스템.
제 7 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 실리콘 접착제 층은 100%의 실리콘 접착제를 포함하는 경피 전달 시스템.
제 8 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 부형제를 추가로 포함하는 경피 전달 시스템.
제 9 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 약 20μm 내지 약 48μm의 두께를 갖는 경피 전달 시스템.
제 10 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템의 단위 크기는 약 2 내지 60 cm2의 치수를 갖는 경피 전달 시스템.
제 11 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 약 18 내지 25 μg/㎠/hr의 플럭스(flux)를 갖는 경피 전달 시스템.
제 12 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 적어도 약 8 내지 24시간 동안 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 전달하는 경피 전달 시스템.
제 13 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 15 내지 19 중량%이며, 상기 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 하는 약 81 내지 85 중량%의 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 경피 전달 시스템.
제 14 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 하는 약 30 내지 60 중량%의 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 경피 전달 시스템.
제 15 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 실리콘 층은 상기 실리콘 층이 없는 대조군 경피 전달 시스템에 비해 플럭스가 약 50 내지 80% 증가시키는 경피 전달 시스템.
제 16 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 부형제는 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분해하지 않는 경피 전달 시스템.
제 17 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 투과 인핸서(permeation enhancer)를 추가적으로 포함하는 경피 전달 시스템.
제 18 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 투과 인핸서는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량의 약 5 내지 약 25%를 포함하는 경피 전달 시스템.
제 19 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 상기 메틸페니데이트 또는 이의 염을 실질적으로 제로-오더 키네틱스(zero-order kinetics)로 전달하는 경피 전달 시스템.
제 20 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5% 미만의 불순물을 포함하는 경피 전달 시스템.
제 21 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 실온에서 적어도 2년 이상의 저장 기간(shelf-life)을 갖는 경피 전달 시스템.
제 22 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 색-안정성(color-stable)이 있고, 실온에서 적어도 2년 이상의 연장된 저장기간 동안 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 결정이 생성되지 않는 경피 전달 시스템.
제 23 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 개체에 투여 후 12시간 이내에 적어도 약 20 내지 60% 이상의 메틸페니데이트가 방출되는 경피 전달 시스템.
제 24 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 개체에 투여 후 12시간 이내에 적어도 약 30% 이상의 메틸페니데이트가 방출되는 경피 전달 시스템.
제 25 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 경피 저달 시스템은 약 pH1.2에서 시험관내(in vitro) 용해 배지에서 12시간 이내에 적어도 약 80% 이상의 메틸페니데이트가 방출되는 경피 전달 시스템.
제 26 항목. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 치료 개시 후 2-18 시간 사이에 약 6 μg/cm2/hr-100μg/cm2/hr 범위의 플럭스 비율을 갖는 경피 전달 시스템.
제 27 항목. 경피 전달 시스템으로 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder), 기립성 빈맥 증후군(postural orthostatic tachycardia syndrome) 또는 기면 발작(narcolepsy)을 치료하는 방법으로서, 상기 메틸페니데이트는 적어도 18시간 이상의 기간에 걸쳐 이를 필요로 하는 환자의 피부 또는 점막으로 전달하기 위해 실질적으로 제로-오더 키네틱스를 이루기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 경피 전달 시스템은 실리콘 접착제 층, 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층을 포함하는 방법.
제 28 항목. (a) 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체로 목적하는 양의 메틸페니데이트를 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 탈기시키는 단계;
(c) 지지체 층(supportive backing layer) 상에 실리콘 층을 적층(laminating)하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 실리콘 층에 적층하여 습율 필름을 형성하는 단계;
(e) 상기 습윤 필름을 건조시켜 건조 필름을 형성하는 단계;
(f) 상기 건조 필름을 방출 라이너로 적층하는 단계; 및
(g) 선택적으로 상기 건조 필름을 목적하는 치수로 자르는 단계를 포함하는 상기 제 1 내지 제 26 항목 중 어느 하나에 따른 경피 전달 시스템을 제조하는 방법.
본 명세서의 내용은 본원에 기재된 상기 특정 실시양태에 의해 범주가 제한되지 않는다. 실제로, 상기 전술한 설명 및 첨부된 도면에 기초하여 상기 기재된 내용 이외에 본 발명의 다양한 변형들이 있을 수 있음은 당업자에 있어서 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범주 내에 속한다. 실제적으로, 모든 개별적 실시양태는 본원에 기재된 하나 이상의 개별적 실시양태와 결합될 수 있다.
본원에 인용된 모든 참고 문헌들은, 각 개별적인 공개 또는 특허 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 인용된 것처럼, 그 전체가 모든 목적을 위해 동일한 범위로 포함된다.
Claims (26)
- (i) 실리콘 접착제 층(silicon adhesive layer); 및
(ii) (a)메틸페니데이트 또는 이의 약학적 허용가능한 염, 및 (b) 수소화된 탄화수소 점착부여제(tackifier)를 포함하는 고무-기반 중합체(rubber-based polymer)를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층을 포함하는 경피 전달 시스템으로서, 치료 개시 후 2 내지 18 시간 사이에 약 6μg/㎠/hr 내지 100μg/㎠/hr 범위의 플럭스 속도(flux rate)를 갖는 경피 전달 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 고무-기반 중합체는 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무(styrene-butadiene block copolymer rubber)인 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 지지체 층(backing layer), 상기 실리콘 접착제 층, 상기 약물-함유 매트릭스 층(drug-containing matrix layer) 및 방출 라이너(release liner)로 필수적으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 10 내지 약 20 중량%인 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 12 중량%, 약 15 중량% 또는 약 17 중량%인 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 약 10 내지 80 중량%인 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실리콘 접착제 층은 100%의 실리콘 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 약 20μm 내지 약 80μm의 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템의 단위 크기는 약 2 내지 60 cm2의 치수를 갖는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 약 18 내지 25 μg/㎠/hr의 플럭스(flux)를 갖는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제11항에 있어서, 상기 시스템은 적어도 약 8 내지 24시간의 기간에 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 전달하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 15 내지 19 중량%이며, 상기 스티렌-부타디엔 블록 공중합체 고무는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 하는 약 10 내지 85 중량%의 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량에 대비하여 하는 약 60 내지 85 중량%의 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실리콘 층은 상기 실리콘 층이 없는 대조군 경피 전달 시스템에 비해 플럭스가 약 50 내지 80%를 증가시키는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부형제는 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분해하지 않는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 투과 인핸서(permeation enhancer)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투과 인핸서는 상기 약물-함유 매트릭스 층의 전체 중량의 약 5 내지 25%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 상기 메틸페니데이트 또는 이의 염을 실질적으로 제로-오더 키네틱스(zero-order kinetics)로 전달하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 5% 미만의 불순물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스 층은 색-안정성(color-stable)이 있고, 실온에서 적어도 2년 이상의 연장된 저장기간 동안 메틸페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 결정이 생성되지 않는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 개체에 투여 후 12시간 이내에 적어도 약 20 내지 60% 이상의 메틸페니데이트가 방출되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 개체에 투여 후 12시간 이내에 적어도 약 30% 이상의 메틸페니데이트가 방출되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 시스템은 약 pH1.2에서 시험관내(in vitro) 용해 배지에서 12시간 이내에 적어도 약 80% 이상의 메틸페니데이트가 방출되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
- 경피 전달 시스템으로 메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder), 기립성 빈맥 증후군(postural orthostatic tachycardia syndrome) 또는 기면 발작(narcolepsy)을 치료하는 방법으로서, 상기 메틸페니데이트는 적어도 18시간 이상의 기간에 걸쳐 이를 필요로 하는 환자의 피부 또는 점막으로 전달하기 위해 실질적으로 제로-오더 키네틱스를 이루기에 충분한 양으로 존재하고, 상기 경피 전달 시스템은 실리콘 접착제 층, 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체를 포함하는 약물-함유 매트릭스 층을 포함하는 방법.
- (a) 수소화된 합성 탄화수소 점착 부여제를 포함하는 고무-기반 중합체로 목적하는 양의 메틸페니데이트를 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 탈기시키는 단계;
(c) 지지체 층(supportive backing layer) 상에 실리콘 층을 적층(laminating)하는 단계;
(d) 상기 혼합물을 실리콘 층에 적층하여 습윤 필름을 형성하는 단계;
(e) 상기 습윤 필름을 건조시켜 건조 필름을 형성하는 단계;
(f) 상기 건조 필름을 방출 라이너로 적층하는 단계; 및
(g) 선택적으로 상기 건조 필름을 목적하는 치수로 자르는 단계를 포함하는 제1항 내지 제24항에 중 어느 한 항에 따른 경피 전달 시스템을 제조하는 방법.
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