KR20180111822A - 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 대체 요법 물질 - Google Patents
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Abstract
니코틴 대체 요법 제품에 사용하기에 적합한 조성물은 일반적으로 담배-유도 니코틴과 관련된 하나 이상의 오염물 및/또는 불순물이 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 제품을 포함한다. 예를 들어, 합성 니코틴은 니코틴-1'-N-옥사이드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 코티닌, 아나바신 및/또는 아나 타인 중 하나 이상이 실질적으로 없다. 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 담체를 추가로 포함한다. 니코틴 대체 요법 제품은 경피 니코틴 전달 패치, 니코틴 껌, 합성 씹는 담배, 합성 스너프 및 합성 스트립(예를 들어: 분해 가능한 합성 담배)을 포함하는 임의의 수의 이러한 제품을 포함할 수 있다. 또한, 니코틴 중독을 치료하는 방법은 니코틴 대체 조성물을 예를 들어 니코틴 대체 요법 제품을 통해 사용자에게 투여하는 것을 포함한다.
Description
<관련 출원과의 상호 참조>
본 출원은 2015년 12월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/273,296호를 우선권 및 그 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참고로 인용된다.
니코틴 대체 요법(Nicotine Replacement Therapy, NRT) 제품은 일반적으로 전략적으로 투여되는 니코틴의 전달 형태를 포함하는 장치 및 구성물이다. 이 제품은 담배 중독의 중단을 돕기 위해 고안되었다. 많은 니코틴 대체 요법 제품에는 담배 제품에 대한 욕구를 줄이기 위해 고안된 니코틴 농축물이 포함된다. 금연 프로그램은 이러한 치료법을 사용하여 담배 제품에서 니코틴에 대한 생리적 요구를 대체하는 한편 담배 제품 사용에 대한 심리적인 욕구를 줄이기 위한 다른 양식을 사용한다. NRT 제품의 용도는 금연 도구 및 구성, 사용자의 기분전환(recreational) 경험을 향상시키거나 공공장소에서 담배를 피우는 것과 관련된 사회적으로 원치 않는 또는 불법적인 활동을 최소화하기 위한 기분전화 조성물에 이르기까지 다양하다.
현재 NRT 제품에 사용되는 니코틴은 통상 담배-유래, 즉 담배 잎으로부터 추출된다. 니코틴 추출물은 많은 오염 물질과 함께 반 순수한 형태로 분리된다. 예를 들어, 담배에서 파생된 전형적인 USP 등급의 니코틴은 종종 다음과 같은 오염 물질을 포함한다: 아나바신(Anabasine); 코티닌(Cotinine); 노르니코틴(Nornicotine); 및 트랜스-3'-히드록시코티닌(Trans-3'-hydroxycotinine); 뿐만 아니라 알려진 발암물질, 폴리아로마틱 탄화수소(polyaromatic hydrocarbon). 이러한 담배에서 추출한 많은 니코틴 오염 물질은 암을 포함한 인간의 신체에 심각한 질병을 일으키는 것으로 나타났다. 담배-유래 니코틴은 순도에 대한 USP 전공 논문에 준하는 수준으로 정제되더라도 많은 오염 물질을 보유하고 있기 때문에 고도로 정제된 담배-유래 니코틴조차도 소비자에게 문제가 될 수 있다. 또한, 이들 오염물질은 상업적으로 이용 가능한 담배-유래 니코틴 추출물을 사용하는 제품의 더러운 맛 및 악취 특성으로 인하여 덜 바람직한 소비자 제품에 기여한다. 이러한 담배-유래 니코틴의 측면은 스프레이, 스트립, 스너프, 씹거나 잇몸과 같은 NRT 구강 제품의 품질을 심각하게 저해한다. 상기 오염 물질은 때로는 저농도이지만 전통적인 NRT 제품을 사용하면 인간의 시스템에 침투한다.
본 발명의 실시 예에 따르면, 니코틴 대체 제품에서 사용에 적합한 조성물은 니코틴-1'-N-옥사이드(nicotine-1'-N-oxide), 니코티린(nicotyrine), 노르니코티린(nornicotyrine), 코티닌(cotinine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine) 중 어느 하나 이상을 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물(product)을 포함한다. 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 담체를 추가로 포함한다.
일부 실시 예에 따라, 니코틴 대체 요법 제품은 니코틴 대체 조성물을 포함한다.
일부 실시 예에서, 니코틴 대체 요법 제품은 조성물을 기화시키기 위한 아토마이저(atomizer)를 더 포함할 수 있다. 일부 실시 예에 따라, 상기 니코틴 대체 요법 제품은 상기 니코틴 대체 조성물이 내장되거나 함침된 레진, 중합체 또는 껌 베이스를 포함하는 매트릭스 및 상기 조성물 및 매트릭스를 지지하는 지지체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 니코틴 대체 요법 제품은 상기 조성물을 수용하는 저장부, 지지체 및 투과성 막을 추가로 포함한다. 일부 실시 예에 따르면, 니코틴 대체 요법 제품은 레진, 중합체 또는 껌 베이스를 추가로 포함할 수 있다. 니코틴 대체 요법 제품은 중합체 입자 또는 섬유에 함침되거나 내장된 상기 니코틴 대체 조성물을 포함할 수 있다. 상기 중합체 입자 또는 섬유는 물 및/또는 침에 용해될 수 있다.
일부 실시 예에 따르면, 니코틴 중독을 치료하는 방법은 상기 니코틴 대체 조성물을 사용자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계는 니코틴 제품의 제1농도를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계, 및 그 다음 니코틴 제품의 제2농도를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 제2농도는 제1농도보다 낮다. 일부 실시 예에서, 상기 투여는 니코틴 제품에서 R-이성질체의 제1농도를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계, 및 그 다음 니코틴 제품에서 R-이성질체의 제2농도를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 R-이성질체의 제2농도는 R-이성질체의 제1농도보다 크다.
본 발명의 실시 예에 따르면, 니코틴 대체 요법 제품(본원에서 "니코틴 대체 조성물" 또는 "NRT 조성물"로 지칭됨)에서 사용에 적합한 조성물은 예를 들어 니코틴-N'-옥사이드(예를 들어, 니코틴-1'-N-옥사이드), 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine)과 같은 담배-유래 니코틴에서 통상적으로 발견되는 특정 오염물질 또는 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물(product)을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 캐리어를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "실질적으로"는 정도에 대한 용어로서가 아닌 어림값에 대한 용어로서 사용되며, 열거된 구성요소 중의 부수적 불순물의 가능성을 고려하도록 의도된다. 예를 들어, 용어 열거된 화합물 "이 실질적으로 없는"이란 첨가량의 열거된 화합물을 포함하지 않는 조성물을 지칭하며, 조성물의 기능 또는 특성에 기여하지 않는 무시할만한 양의 부수적 불순물로서만 조성물 중에 임의의 상기와 같은 구성요소가 포함됨을 지칭한다. 반면, 열거된 화합물 "이 없는" 또는 "이 전혀 없는" 조성물은 측정 가능한 양의 열거된 구성요소를 함유하지 않는다.
일부 실시 예에 따르면, 상기 니코틴 대체 조성물은 니코틴-N'-옥사이드(예를 들어, 니코틴-1'-N-옥사이드), 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine) 중 어느 하나 이상을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않은 합성 니코틴을 포함한다. 일부 실시 예에 따르면, 상기 니코틴 대체 조성물은 니코틴-N'-옥사이드(예를 들어, 니코틴-1'-N-옥사이드), 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine)의 두 개 이상의 임의의 조합을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않은 합성 니코틴을 포함한다. 일부 실시 예에 따르면, 상기 니코틴 대체 조성물은 니코틴-N'-옥사이드(예를 들어, 니코틴-1'-N-옥사이드), 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine)을 모두 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않은 합성 니코틴을 포함한다.
본 발명의 실시 예에 따르면, 니코틴 대체 요법 제품(본원에서 "니코틴 대체 조성물" 또는 "NRT 조성물"로 지칭됨)에 적합한 조성물은 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine)을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물(product)을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine)을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine)의 두 개 이상의 임의의 조합을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 니코티린(예를 들어, β-니코티린), 코티닌(cotinine), 노르니코티린(nornicotyrine), 2',3-비피리딘(2',3-bipyridyl), 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 아나바신(anabasine), 및/또는 아나타빈(anatabine)을 모두 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함할 수 있다.
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예를 들어, 일부 실시 예에 따르면, 니코틴 대체 조성물 또는 NRT 조성물은 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 코티닌(cotinine), 및/또는 아나타빈(anatabine)을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물(product)을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 코티닌(cotinine), 및/또는 아나타빈(anatabine)을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 코티닌(cotinine), 및/또는 아나타빈(anatabine)의 두 개 이상의 임의의 조합을 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 아나바신(anabasine), N-메틸 아나타빈(N-methyl anatabine), N-메틸 아나바신(N-methyl anabasine), 코티닌(cotinine), 및/또는 아나타빈(anatabine)을 모두 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 합성 니코틴을 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서에서 논의된 화합물 및 불순물의 존재를 결정하는 공지된 방법을 이해할 것이다. 그러나 이러한 불순물이 특정 조성물에 존재하는지의 여부를 결정하기 위한 적합한 기술의 비 제한적인 예는 USP-HPLC, 즉 USP 표준에 따른 고성능 액체 크로마토그래피를 포함한다. 이는 담배-유래 또는 천연 니코틴 (예를 들어, 코티닌 및 아나타빈 포함)의 주요 불순물을 검사한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그러한 기술을 용이하게 수행할 수 있을 것이며, 담배-유래 니코틴에서 발견되는 임의의 불순물 또는 오염물의 검출 가능한 양의 수율을 인식하고 천연 또는 담배-유래 니코틴처럼 상기 조성물을 확인한다.
본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴은 그의 담배-유래 또는 천연 대응물로부터 구분되고 구별 가능하다. 상기 논의된 불순물은 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴을 담배-유래 또는 천연 니코틴으로부터 화학적으로 및 물리적으로 구별할 수 있는 한 방식이다. 그러나 합성 대 천연 니코틴을 구별하기 위한 추가의 방법이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 천연 니코틴은 살아 있는 담배 식물에서 유래되거나 또는 그로부터 추출되기 때문에, 그와 같은 공급원으로부터 수득된 니코틴은 고유하게 측정 가능한 양의 방사성 동위원소 (예를 들어, 14C, 13C 및 D)를 포함할 것이다. 문헌 [Randolph A. Culp et al., "Identification of isotopically Manipulated Cinnamic Aldehyde and Benzaldehyde," J. Agric. Food Chem., 1990, 38, 1249-1255]; 및 [Randolph A. Culp et al., "Determination of Synthetic Components in Flavors by Deuterium/Hydrogen Isotopic Ratios"] (총칭해서 본원에서 "컬프(Culp) 참조문헌"이라 지칭됨)을 참조하기 바라며, 상기 문헌 둘 다의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 컬프 참조문헌에 언급된 바와 같이, 화합물의 천연 (또는 식물-유래) 공급원은 14C의 수준뿐만 아니라 13C 및 D의 동위원소 존재도 (전형적으로 각각 δ13C 및 δD로서 기록됨)를 결정하기 위해 동위원소 분석을 통해 결정될 수 있다. δ13C 및 δD 지표는 동위원소 존재도, 즉, 무거운 동위원소 (예를 들어, 13C 또는 D)대 가벼운 동위원소 (예를 들어, 12C 또는 H)의 비를 지칭한다. 컬프 참조문헌에 논의된 바와 같이, 이들 비는 상응하는 합성 대 천연-유래 또는 식물-유래 화합물에서 측정 가능하게 상이하다. 이에 따라, 본 발명의 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 천연 또는 담배-유래 대응물 화합물의 것과 상이한 동위원소 존재도 (예를 들어, δ13C 및 δD 값) 및/또는 14C 수준을 갖는다. 예를 들어 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 천연 또는 담배-유래 대응물 화합물의 것보다 더 낮은 동위원소 존재도 (예를 들어, δ13C 및 δD 값) 및/또는 14C 수준을 갖는다. 예를 들어 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 최대 약 10 dpm/gC (분당 붕괴수/C 그램)의 14C 수준을 가질 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어 합성 니코틴은 약 0.1 내지 약 9 dpm/gC, 또는 일부 실시 예에서 약 2 내지 약 8 dpm/gC, 또는 약 3 내지 약 8 dpm/gC의 14C 수준을 가질 수 있다. 예를 들어 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 약 3.5 내지 약 7 dpm/gC, 또는 약 4 내지 약 6 dpm/gC의 14C 수준을 가질 수 있다. 반면, 2015년 및 오늘날 14C 참조 표준은 14.0 dpm/gC이다. 따라서, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것과 (즉, 14C 활성에 대한 2015년 및 오늘날 참조 표준에 기반하여) 유의하게 상이한 14C 수준을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시 예에서 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 최대 약 72%, 또는 천연 니코틴의 것의 약 0.5% 내지 약 65%인 14C 수준을 갖는다. 일부 실시 예에서, 예를 들어 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 14% 내지 약 58%, 또는 천연 니코틴의 것의 약 20% 내지 약 58%인 14C 수준을 갖는다. 예를 들어 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 25% 내지 약 50%, 또는 천연 니코틴의 것의 약 28% 내지 약 43%인 14C 수준을 갖는다.
상기 언급된 바와 같이, 탄소의 불안정한 방사성-동위원소 14C는 그의 연령에 기반하여 상이한 방사능을 가지며, 예를 들어 연령이 높을수록 방사성이 적어진다. 천연 또는 담배-유래 니코틴 (예를 들어, 미국 약전 (USP)) 표준의 방사능과 합성 샘플의 것을 비교하는 것은 니코틴 공급원을 식별하기 위한 통로를 제공한다. 예를 들어, 니코틴이 석유 기반이면, 방사능은 니코틴이 천연 또는 담배-유래인 경우보다 상당히 더 적을 것이다. 그러나 일부 합성 니코틴은 살아 있는 식물, 예를 들어 사탕수수 또는 옥수수에서 비롯된 화학물질로부터 생성될 수 있다. 담배-유래 니코틴 및 상기와 같은 당- 또는 옥수수-유래 니코틴의 차이를 말하면 탄소의 안정한 동위원소의 양이 결정된다. 사탕수수 및 옥수수는 담배와 상이한 부류의 식물이기 때문에, 무거운 동위원소인 탄소(C13) 및 물 (D2O)을 담배 식물과 상이한 정도로 대사한다. 이에 따라, 이들 안정한 동위원소에 대한 비교 측정 데이타가 상이하면, 니코틴은 담배 유래가 아닌 것으로 결정될 수 있고; 비교 측정 데이타가 유사하면, 니코틴은 담배 유래인 것으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 천연 니코틴은 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -30 내지 -32 밀당 부(part per mil)의 δ13C (13C/12C)를 갖는다. 반면, 본 발명의 실시 예에 따라, 합성 니코틴은 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -20 내지 약 -29 밀당 부, 또는 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -23 내지 약 -29 밀당 부의 δ13C를 가질 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어 합성 니코틴은 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -25 내지 약 -28.5 밀당 부, 또는 국제 표준 PDB (±σ)에 대해 약 -26 내지 약 -28.5 밀당 부의 δ13C를 가질 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 66% 내지 약 97%, 또는 니코틴의 것의 약 76% 내지 약 97%인 δ13C를 가질 수 있다. 예를 들어 일부 실시 예에서, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 83% 내지 약 95%, 또는 니코틴의 것의 약 87% 내지 약 95%인 δ13C를 가질 수 있다.
부가적으로, 천연 니코틴은 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -170 내지 -171 밀당 부의 δD (D/H)를 갖는다. 반면, 본 발명의 실시 예에 따라, 합성 니코틴은 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -140 내지 약 -160 밀당 부, 또는 국제 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -145 내지 약 -160 밀당 부의 δD를 가질 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어 합성 니코틴은 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -150 내지 약 -160 밀당 부, 또는 국제 표준 V-SMOW (±σ)에 대해 약 -152 내지 약 -158 밀당 부의 δD를 가질 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 82% 내지 약 95%, 또는 니코틴의 것의 약 85% 내지 약 95%인 δD를 가질 수 있다. 예를 들어 일부 실시 예에서, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴은 천연 니코틴의 것의 약 88% 내지 약 95%, 또는 니코틴의 것의 약 89% 내지 약 93%인 δD를 가질 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물 또는 NRT 조성물은 니코틴 생성물을 포함한다. 니코틴 대체 조성물은 고체 또는 액체 혼합물 일수 있으며, 예를 들어, 금연 패치 또는 껌과 같은 니코틴 대체 제품에 혼입될 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 니코틴 대체 조성물은 상기 니코틴 대체 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 wt% 내지 약 25 wt%, 예를 들어 약 0.01 wt% 내지 약 10 wt% 또는 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%의 니코틴 생성물(product)를 포함할 수 있다.
그러나 니코틴 대체 조성물 중 니코틴 생성물(product)의 총량은, 예를 들어, 니코틴 대체 조성물이 의도되는 니코틴 대체 제품의 유형에 따른 적용 예에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 금연 패치는 금연 껌의 니코틴 대체 조성물과 다른 농도의 니코틴 생성물을 갖는 니코틴 대체 조성물을 혼입시킬 수 있다. 또한, 니코틴 대체 제품은 다양한 농도의 니코틴 생성물을 갖는 니코틴 대체 조성물을 가질 수 있고, 예를 들어, 사용자의 니코틴 중독을 치료하거나 해결하기 위한 수단으로서 사용자를 니코틴으로부터 점차적으로 분리시키기 위해, 니코틴 생성물을 점차적으로 적은 양의 제품을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 사용자는 니코틴 생성물의 제1농도를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 혼입시킨 제1니코틴 대체 제품(예를 들어, 껌 또는 패치)을 사용하기 시작할 수 있으며, 니코틴의 제1농도보다 낮은 니코틴 생성물의 제2농도를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 포함하는 제2니코틴 대체 제품(예를 들어, 껌 또는 패치)을 사용하는 것으로 이동한다. 니코틴 생성물의 농도가 보다 낮거나 높은 임의의 추가 니코틴 대체 조성물도 이러한 요법에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 니코틴 농도는 단지 적당한 농도의 예이며, 본 발명의 실시 예는 이들 값에 한정되지 않는다는 것이 이해된다. 이를 염두에 두고, 일부 실시 예들에서, 니코틴 대체 제품은 약 0.1 내지 약 10mg/투여량, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 8mg/투여량 또는 약 1.5 내지 약 6mg/투여량의 니코틴 투여량을 제공하는 니코틴 대체 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 니코틴 대체 제품은 약 3 내지 약 6mg/투여량의 니코틴의 투여량을 제공하는 니코틴 대체 조성물을 포함할 수 있다.
조성물 중에 존재하는 니코틴의 적어도 일부는 합성이다. 본원에 사용되는 용어 "합성"이란, 식별된 화합물(예를 들어, 니코틴)이, 니코틴을 담배 잎과 같은 천연 공급원으로부터 유도/추출하는 것을 포함하지 않는 화학적 공정을 통해 제조됨을 의미한다. 용어 "담배 유래" 및 "비-합성"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 천연 공급원 (예컨대, 담배)에서 유래되거나 또는 그로부터 추출된 식별된 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 사용되는 "담배 유래 니코틴" 또는 "비-합성 니코틴"이란, 담배 잎에서 유래되거나 또는 그로부터 추출된 니코틴을 지칭하며, 독립적인 화학적 합성으로부터 생성된 니코틴을 포괄하지 않는다.
본 발명의 실시 예의 측면에서, 합성 니코틴의 상대적 비율은 특별히 제한되지 않으며 임의의 적합한 양일 수 있다. 예를 들어, 니코틴 대체 조성물 중에 존재하는 니코틴 생성물의 총량의 비율로, 상기 합성 니코틴은 약 0.1 wt% 이상, 예를 들어 약 0.5 wt% 이상, 약 1.0 wt% 이상, 약 20 wt% 이상, 약 30 wt% 이상, 약 40 wt% 이상, 약 50 wt% 이상, 약 60 wt% 이상, 약 70 wt% 이상, 약 80 wt% 이상, 약 90 wt% 이상, 약 95 wt% 이상, 약 98 wt% 이상, 약 99 wt% 이상, 약 99.5 wt% 이상의 양으로, 또는 양(positive)의 양 (즉, 0% 초과) 내지는 약 100 wt%로 존재할 수 있다. 니코틴 대체 조성물 중 니코틴 생성물의 100 wt% 미만이 합성인 경우, 니코틴 생성물의 나머지 부분은 담배-유래 니코틴일 수 있다.
일부 실시 예에 따라, 조성물 중의 합성 니코틴은 임의의 적합한 공정에 의해 제조될 수 있으며, 그의 비 제한적 예는 미국 특허 제8,367,837호, 제8,378,110호 및 제8,389,733호 및 유럽 특허 제EP 2487172호에 개시된 공정을 포함하며, 상기 모든 특허의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어 일부 실시 예에서, 일반적으로 미국 특허 제8,367,837호, 제8,378,110호 및 제8,389,733호 및 유럽 특허 제EP 2487172호 (Divi 등)에 기재된 바와 같이, 1-(부트-1-에닐)피롤리딘-2-온(1-(but-1-enyl)pyrrolidin-2-one)을 니코틴산 에스테르(nicotinic acid ester)와 축합시켜 1-(부트-1-에닐)-3-니코티노일피롤리딘-2-온(1-(but-1-enyl)-3-nicotinoylpyrrolidin-2-one)을 제공할 수 있고, 이어서 이를 산 및 염기로 처리하여 미오스아민(myosamine)을 제공할 수 있고, 이는 또한 환원 및 후속 N-메틸화에 의해 (R,S)-니코틴으로 전환된다. 미국 특허 제8,367,837호, 제8,378,110호 및 제8,389,733호 및 유럽 특허 제EP 2487172호 (Divi 등)로부터 재현된 상기 반응식의 예는 하기에 나타나 있다.
일부 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물 중의 합성 니코틴은 반응식 1에 요약된 합성 루트에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
반응식 1에 묘사된 합성 루트에서, 먼저 무수(anhydrous) 조건하에 탄소-탄소 결합 형성 축합을 수행한다. 이 축합에서, 적합한 강염기 (예를 들어, 금속 수소화물)과 조합된 적합한 건조 용매를 이용하여, 온화한 조건하에 적절한 니코티네이트 에스테르(nicotinate ester)(1)를 적합한 N-비닐로고스-2-피롤리디논(N-vinylogous-2-pyrrolidinone)(2)과 축합시킨다. 이 축합은 양호한 수율의 축합 부가물(그의 금속염으로서)을 제공한다.
일부 실시 예에서, 축합반응 혼합물은 적합한 건조 용매 중의 금속 수소화물 염기, 및 N-비닐-2-피롤리디논(N-vinyl-2-pyrrolidinone)과 조합된 니코틴산(nicotinic acid)의 알킬 에스테르(alkyl ester)를 이용한다. 일부 실시 예에서, 니코티네이트 알킬 에스테르(nicotinate alkyl ester)는 단쇄 알킬기(예를 들어, 화합물(1) 내 R1이 C1-3, 또는 일부 실시 예에서 C2일 수 있음)를 포함한다. 일부 실시 예에서, N-비닐로고스-2-피롤리디논은 단쇄 알킬기를 갖는 비닐 치환기를 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서 화합물(2) 내 R2는 단쇄(예를 들어, C1-10) 알킬(예컨대, 메틸, 이소프로필 등)일 수 있거나, 또는 일부 실시 예에서 R2는 수소(H)이다. 일부 실시 예에서, N-비닐로고스-2-피롤리디논은 n-비닐-2-피롤리디논(n-vinyl-2-pyrrolidinone)이다.
니코티네이트 에스테르 1부에 대해 축합반응 혼합물에서 이용되는 금속 수소화물의 양(상대적 몰)은 약 0.1부 내지 약 2.5부, 예를 들어 약 1.2부 내지 약 2.1부, 또는 약 1.8부 내지 약 2부이다. 일부 실시 예에서, 금속 수소화물 대 니코티네이트 에스테르의 몰비는 약 1 내지 4, 예를 들어 약 1:2 내지 약 1.6: 2, 또는 약 2:2이다. 일부 실시 예에서, 금속 수소화물 중의 금속은 리튬, 칼륨 또는 나트륨, 예를 들어 칼륨 또는 나트륨, 또는 일부 실시 예에서 나트륨일 수 있다.
축합반응 혼합물에서 이용되는 니코티네이트 에스테르의 양(몰 당량)에 대한 N-비닐로고스-2-피롤리디논의 양은 약 0.1부 내지 약 10부, 예를 들어 약 0.5부 내지 약 3부, 또는 약 1.0부 내지 약 1.2부일 수 있다.
니코티네이트 에스테르 1부(몰 당량)에 대한 축합반응 혼합물에서 이용되는 용매의 양은 약 1부 내지 약 15부, 예를 들어 약 3부 내지 약 10부, 약 4부 내지 약 8부, 또는 약 5부 내지 약 7부일 수 있다. 일부 실시 예에서, 용매는 무수일 수 있다. 적합한 용매의 비 제한적 예는 방향족 탄화수소 또는 탄화수소 용매, 쌍극성 비양성자성 용매(예컨대, 디메틸포름아미드(DMF)), 에테르(예컨대, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 테트라히드로푸란 유도체), 폴리에테르(예컨대, "글라임" 또는 "디글라임"), 및 그의 조합을 포함한다. 적합한 방향족 탄화수소 또는 탄화수소 용매의 비 제한적 예는 알코올, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등을 포함한다. 일부 실시 예에서, 예를 들어 용매는 알코올, 또는 알코올 및 에테르 조합이다. 일부 실시 예에서, 용매는 THF, 또는 DMF 및 에테르의 혼합물, 및/또는 DMF 및 탄화수소 또는 방향족 탄화수소의 혼합물일 수 있다. 일부 실시 예에서, 용매는 톨루엔(또는 벤젠)일 수 있다. 알코올, 예컨대 에탄올, 메탄올 및/또는 프로판올은 축합을 촉매하는데 도움을 주기 위해 첨가될 수 있거나, 또는 알코올(들)은 용매로서만 사용될 수 있다. 알코올이 축합에서 용매 또는 공-용매로서 사용된다면, 금속 나트륨, 칼륨 또는 리튬은 니코티네이트 에스테르에 대해 화학량론적양 이하로 사용될 수 있다. 일부 실시 예에서, 용매 첨가 시간은 온화한 발포가 유지되도록 하는 정도이며, 첨가 공정 전반에 걸쳐 50℃ 내지 80℃의 내부 온도가 유지된다. 첨가 시간은 부피에 따라 다양하지만, 대략 수 분 내지 수 시간 내에 이행될 수 있다.
니코티네이트 에스테르 및 N-비닐로고스-피롤리디논에 용매를 첨가한 후, 축합반응 혼합물은 녹색을 띠게 된다. 이 녹색을 띤 축합반응 혼합물은, 일부 실시 예에서, 반응을 완료시키기 위해 적절한 시간 동안 불활성 분위기하에 교반될 수 있다. 일부 실시 예에서, 녹색을 띤 축합반응 혼합물은 약 40℃ 내지 약 110℃, 예를 들어 약 60℃ 내지 약 100℃, 또는 약 80℃ 내지 약 95℃의 내부 온도로 가열될 수 있다.
니코티네이트 에스테르를 N-비닐로고스-2-피롤리디논과 반응시킨 후, 축합반응 혼합물은 반응 생성물 혼합물을 함유할 수 있으며, 이는 일부 미반응 출발 물질(즉, 니코티네이트 에스테르, n-비닐로고스-2-피롤리디논, 수소화나트륨) 뿐만 아니라 목적하는 반응 생성물, 즉, 니코티네이트-n-비닐로고스-2-피롤리디논 부가물(축합 부가물, 금속염으로서의 유기 비시클릭 화합물, 예를 들어 1-(1-알케닐)-3-니코티노일피롤리딘-2-온, 여기서 알케닐은 일부 실시 예에서 에테닐일 수 있음)인 주요 축합 생성물, 금속염으로서의 알코올, 및 알코올로서 니코티네이트 에스테르로부터 대체된 일부 알코올을 포함한다.
축합반응 혼합물의 작용의 결과로서 이행되는 반응의 완료 후, 반응 생성물 혼합물은 산 용액 내로 직접 주입하여 (또는 부어서) 산 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 산 용액은 비등 산 용액, 또는 저온 산 수용액일 수 있다. 일부 실시 예에서, 산은 염산 수용액이다. 일부 실시 예에서, 산 용액의 노르말 농도는 약 3 내지 약 12, 예를 들어 약 4 내지 약 7, 또는 약 5 내지 약 6일 수 있다.
일부 실시 예에 따라, 산 반응 혼합물은, 완료된 축합반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 냉각된 축합반응 혼합물을 저온 산 용액 내로 주입함으로써 제조될 수 있다. 산의 양은 축합반응 혼합물 1부에 대해 약 0.25부 내지 약 5부, 예를 들어 약 0.5부 내지 약 2부, 또는 약 0.75부 내지 약 1.5부일 수 있다.
산 반응 혼합물의 반응은, 물에 가용성이고 유기 용매에 불용해성인 양성자화된 비시클릭 피리딘-피롤리디논 부가물(즉, 양성자화된 축합 부가물)이 수성 상(또는 층) 중에 존재하고, 임의의 미반응 피롤리디논 출발 물질이 유기 상(또는 층) 내에 있는 2상 혼합물을 수득한다. 반응물을 교반 없이 정치시키면, 수성 및 유기 (비-수성)의 2개의 구분된 층이 형성되고, 반응 생성물은 수성 층 내에 있으며, 이어서 상기 수성 층은 분리되고 추가의 반응 또는 가공이 수행된다.
산 첨가 후, 수성 및 유기(비-수성) 층을 분리하고, 분리된 수성 층에 진한 산을 첨가하여 수성 반응 혼합물을 형성한다. 이어서, 수성 반응 혼합물을 적절한 시간 동안 환류 가열하여 반응을 완료시킨다.
수성 반응 혼합물을 형성하기 위해 분리된 수성 층에 첨가되는 진한 산의 양은 분리된 수성 층 1부에 대해 약 0.15부 내지 약 1.5부, 예를 들어 약 0.2부 내지 약 0.5부, 또는 약 0.25부 내지 약 0.5부일 수 있다. 일부 실시 예에서, 진한 산은 12 N 염산 (진한 염산 [약 37%])일 수 있다.
수성 반응 혼합물의 반응이 완료된 후, 수성 반응 혼합물은 물, 산, 및 생성물 (즉, 양성자화된 비-시클릭 아민염, 예를 들어 양성자화된 3-(4-아미노부타닐-1-온)-피리딘)로 구성된다.
수성 반응 혼합물의 반응이 완료된 후, 수성 반응 혼합물은 -10℃ 내지 5℃로 냉각될 수 있다. 이어서, 산성 수성 반응 혼합물(또는 용액)은 온도를 반응을 유지시키기에 적절한 수준으로 유지시키면서 강염기성(예를 들어, 9 초과의 pH를 가짐)이 되도록 할 수 있다. 이 반응의 결과는 미오스아민 반응 혼합물이며, 이는 미오스아민, 염기, 물, 및 수성 반응 혼합물로부터의 임의의 잔류 미반응 물질뿐만 아니라 반응물에 고유한 임의의 오염물로 구성된다. 생성된 염기성 수성 반응 혼합물을 유기 용매로 추출한 다음, 용매를 증류시켜 조(crude) 미오스아민을 수득한다. 일부 실시 예에서, 유기 용매는 디클로로메탄일 수 있다. 일부 실시 예에서, 유기 용매의 양은 염기성 수성 반응 혼합물의 양에 대해 약 1부 내지 약 10부, 예를 들어 염기성 수성 반응 혼합물에 대해 약 1.5부 내지 약 5부, 또는 약 2부 내지 약 4부일 수 있다.
일부 실시 예에서, 완료된 축합반응물은 고온 염산 용액 (상기 기재된 저온 산 용액 대신에) 내로 직접 주입하여, 불균질한 산 반응 혼합물을 초래할 수 있다. 불균질한 산 반응 혼합물은 외부 배스(bath)를 사용하여 가열하여 격렬한 환류를 가능하게 할 수 있고, 격렬한 환류는 반응이 완료될 때까지 계속될 수 있다. 상기 고온 산별법의 실시 예에서, 축합반응 혼합물에 대한 용매는 톨루엔 또는 크실렌(xylene), 또는 고비점 용매(high boiling point solvent), 예컨대 디글라임(diglyme)일 수 있다.
조 미오스아민(crude myosamine) 생성물을 조 노르니코틴(crude nornicotine) 생성물로 환원시키기 위해, 적합한 수소화 촉매를 적절한 용매가 있는 용액 중의 조 미오스아민(3)에 적합한 양으로 첨가하여 미오스아민 반응 혼합물을 형성한다. 미오스아민의 노르니코틴으로의 환원을 완료시키기 위해, 미오스아민 반응 혼합물은, 주위 압력 이상이지만 피리딘 고리 내 탄소를 환원시킬 만큼 높지는 않은 압력의 수소 기체 분위기로 보내진다.
일부 실시 예에서, 미오스아민 반응 혼합물에 대한 용매는 알코올성 용매, 예를 들어 에탄올 또는 이소프로판올 일 수 있지만, 수소화 분야에서 공지된 다른 용매가 사용될 수도 있다. 용매의 양은 조 미오스아민 1부에 대해 용매 약 3부 내지 약 98부, 예를 들어 약 4부 내지 약 60부, 또는 약 5부 내지 약 20부일 수 있다. 일부 실시 예에서, 적합한 수소화 촉매는 탄소 상 10% 팔라듐을 포함할 수 있으나, 촉매 수소화 분야에 통상적인 다른 촉매가 조촉매로서 또는 단독 촉매로서 또한 사용될 수 있다. 수소 기체의 압력은 대략 주위 압력 내지 약 100기압, 예를 들어 대략 주위 압력 내지 약 75 기압, 또는 약 10 내지 약 50 기압일 수 있다.
일부 실시 예에서, 미오스아민 반응 혼합물은 수소화 촉매가 아닌 환원제로서의 붕수소화물 염(borohydride sal)을 포함할 수 있고, 미오스아민 반응 혼합물은 붕수소화물 염을 사용하여 미오스아민을 노르니코틴으로 환원시키기에 적합한 상이한 반응 조건을 거칠 수 있다.
미오스아민 반응 혼합물의 반응의 완료에 의해, 임의의 미반응 출발 물질(조 미오스아민) 및 원치 않는 반응 오염물뿐만 아니라, 노르니코틴(환원 생성물), 촉매 및 용매를 포함하는 조 노르니코틴 반응 혼합물을 수득한다. 조 노르니코틴 생성물(4)은 공지된 추출 방법을 사용하여 조 노르니코틴 반응 혼합물로부터 추출된다.
조 노르니코틴(4) 생성물에 물, 포름산 및 포름알데히드를 첨가하여 조 니코틴 반응 혼합물을 형성한다. 조 니코틴 반응 혼합물은 조 니코틴을 양호한 수율로 제공하는 메틸화 반응의 완료를 허용하는 지속시간 동안 적절한 온도로 가열한다.
조 니코틴 반응 혼합물의 반응의 완료 시, 생성된 혼합물은 조 RS-니코틴 생성물, 용매 (물), 및 임의의 미반응 출발 물질 (포름알데히드 및 포름산 포함) 뿐만 아니라 반응 오염성 부산물을 함유한다.
조 니코틴 반응 혼합물의 생성물, 즉, 조 RS-니코틴에 대해 적어도 하나의 고진공 증류를 수행하여 순수한(즉, 95% 초과 순수한, 예를 들어 97% 초과 순수한, 99% 초과 순수한, 또는 99.5% 초과 순수한) RS-니코틴을 투명한 무색 비-점성액으로서 양호한 전체 수율로 얻을 수 있다.
상기한 화학적 합성에 따라 생성된 합성 니코틴에는 담배 잎에서 유래한 천연 니코틴에서 전형적으로 발견되는 특정 오염물이 실질적으로 없거나 또는 전혀 없다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴에는 이들 오염물이 실질적으로 없을 수 있어, 합성 니코틴 중의 이들 오염물의 합한 양이 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로 0 wt% 초과이지만 0.5 wt% 미만, 예를 들어 0.2 wt% 미만, 0.01 wt% 미만, 0.001 wt% 미만, 0.0001 wt% 미만, 또는 0.00001 wt% 미만일 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 이들 오염물이 전혀 없거나 또는 없음이란 합성 니코틴이 이들 오염물을 측정 가능한 양으로 포함하지 않음, 즉, 0 wt%(또는 없음)을 의미한다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴에는 담배에서 유래된 니코틴에서 발견될 수 있는 알칼로이드 화합물과 같은 오염물이 실질적으로 없거나 또는 전혀 없다. 예를 들어, 합성 니코틴에는 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신 및 아나타빈 중 하나 이상 또는 그 모두가 실질적으로 없거나 또는 전혀 없을 수 있다. 이들 오염물은 담배-유래 니코틴에서 가장 통상적인 불순물 또는 오염물 중 하나일 수 있지만, 다른 천연 오염물 또는 불순물이 담배-유래 니코틴에 존재할 수 있고, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴에는 그와 같은 오염물 및 불순물이 또한 실질적으로 없거나 또는 전혀 없다.
그러나 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴에는 상기 논의된 바와 같이 대개 담배-유래 니코틴에서 발견되는 특정 오염물이 실질적으로 없거나 또는 전혀 없을 수 있지만, 합성 니코틴은 합성 루트로부터 초래되는 다른 특정 불순물 또는 오염물을 포함할 수 있다. 이러한 오염물 및 불순물이 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴 중에 존재할 수 있지만, 이들 불순물은 담배-유래 또는 천연 공급 니코틴 중에 일반적으로 존재하지 않는다. 사실상, 천연 공급 (또는 담배-유래) 니코틴에서 발견되는 오염물/불순물은 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴에서 잠재적으로 발견되는 것들과 유의하게 상이하다. 예를 들어, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴 중에 존재하는 오염물 또는 불순물은 미오스아민, 노르니코틴, 물, 및 합성 반응식의 다양한 반응에서 사용되는 용매(상기 논의됨) 중 하나 이상 또는 그 모두를 포함할 수 있다. 부가적으로, 일부 실시 예에서, 합성 니코틴 중에 존재하는 오염물 또는 불순물은 1-케토-5-메틸아미노, 또는 1-히드록시-5-메틸아미노-2-피리딘 중 하나 이상 또는 그 모두를 포함할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "합성 오염물", "합성 불순물" 등의 용어는 상호 교환가능하게 사용되며, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴에서 발견되지만 전형적으로 천연 공급 (또는 담배-유래) 니코틴에서는 발견되지 않는 상기와 같은 오염물 및/또는 불순물을 지칭한다.
예를 들어, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 1 wt%, 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 0.5 wt%의 미오스아민을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 3 wt%, 또는 약 0 wt%(즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 1 wt%의 노르니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 3 wt%, 또는 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 1 wt%의 용매를 포함할 수 있다. 또한 일부 실시 예에서, 합성 니코틴의 총 중량을 기준으로, 합성 니코틴은 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 5 wt%, 예를 들어 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 3 wt%, 또는 약 0 wt% (즉, 검출 불가능한 또는 측정 불가능한 양) 내지 약 1 wt%의 물을 포함할 수 있다.
상기한 니코틴 합성은 라세미 혼합물, 즉, 니코틴의 R 및 S 이성질체의 50-50 혼합물을 생성한다. 따라서 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 1:1의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 포함한다. 그러나 일부 실시 예에서, R-이성질체 대 S-이성질체의 비는 합성 니코틴의 추가 분할(resolution)을 통해 조작될 수 있다. 예를 들어, 합성 니코틴은 약 1:1 내지 약 1:1000, 약 1:1.1 내지 약 1:100, 약 1:2 내지 약 1:5, 약 1:4 내지 약 1:9, 또는 약 1:5 내지 약 1:7의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 가질 수 있다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 약 1:1 내지 약 1000:1, 약 1.1:1 내지 약 100:1, 약 2:1 내지 약 5:1, 약 4:1 내지 약 9:1, 또는 약 5:1 내지 약 7:1의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 포함할 수 있다.
일부 예시적 실시 예에서, 예를 들어 합성 니코틴은 50 미만:1, 예를 들어 45:1 또는 그 미만, 40:1 또는 그 미만, 또는 35:1 또는 그 미만의 S-이성질체 대 R-이성질체의 비를 포함한다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 50 미만:1, 예를 들어 45:1 또는 그 미만, 40:1 또는 그 미만, 또는 35:1 또는 그 미만의 R-이성질체 대 S-이성질체의 비를 포함할 수 있다. 부가적으로, 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 R-이성질체를 5 wt% 초과, 예를 들어 7 wt% 초과, 또는 10 wt% 초과의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 S-이성질체를 5 wt% 초과, 예를 들어 7 wt% 초과, 또는 10 wt% 초과의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 S-이성질체보다 R-이성질체를 더 많이 포함하고, 일부 실시 예에서, 합성 니코틴은 R-이성질체보다 S-이성질체를 더 많이 포함한다.
합성 생성물 중의 상기와 같은 R/S 이성질체 비는 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴을 천연 또는 담배-유래 니코틴으로부터 구별하는 또 다른 특징이다. 사실상, 샘플이 천연 니코틴 또는 본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴을 포함하는지를 결정하기 위해 샘플의 키랄성(chirality)을 결정하는 간단한 시험을 수행할 수 있다. 샘플의 키랄성 또는 광회전(optical rotation)을 결정하기 위한 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 키랄성 또는 광회전을 결정하기 위해 용이하게 적절한 기술을 선택할 수 있고 그와 같은 기술을 수행할 수 있을 것이다. 그러한 기술의 한 비 제한적 예는 키랄(chiral) 칼럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)이다. 예를 들어, 먼저 임의의 적합한 기술(관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것)에 의해 샘플의 광회전을 결정할 수 있고, 이어서 샘플을 키랄 칼럼에 통과시킬 수 있으며, 결과를 담배-유래 또는 천연 니코틴에 대한 USP 표준과 비교한다.
R 및 S 이성질체의 라세미 혼합물을 함유하는 합성 니코틴은 임의의 적합한 분할 기술에 의해 이들 상대량의 R 및 S 이성질체를 갖도록 분할될 수 있으며, 상기 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다(예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 등). 부가적으로, 일부 실시 예에서, 합성된 니코틴은 순수한 R-이성질체 또는 순수한 S-이성질체를 수득하도록 완전히 분할될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "순수한"이란 합성 니코틴의 이성질체 조성물을 규정하는데 사용되는 바와 같이, 97% 초과, 예를 들어 98% 초과, 및 일부 실시 예에서 99% 초과의 백분율의 식별된 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, "순수한 S 이성질체" 합성 니코틴은 97 초과:3, 예를 들어 98 초과:2, 및 일부 실시 예에서 99 초과:1의 S 이성질체 대 R 이성질체의 비를 포함하도록 분할된 합성 니코틴을 포함한다. 유사하게는, "순수한 R 이성질체" 합성 니코틴은 97 초과:3, 예를 들어 98 초과:2, 및 일부 실시 예에서 99 초과:1의 R 이성질체 대 S 이성질체의 비를 포함하도록 분할된 합성 니코틴을 포함한다. 그러나 일부 실시 예에서, 순수한 R 이성질체는 100% R 이성질체와 0% S 이성질체를 포함할 수 있고, 순수한 S 이성질체는 100% S 이성질체와 0% R 이성질체를 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 임의의 적합한 분할 기술을 사용하여 합성 니코틴 조성물을 분할할 수 있으며, 상기 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 분할 기술의 일부 비 제한적 예는 Divi 등의 미국 특허 공개 제2012/0197022호 (2011년 4월 6일 출원), Aceto 등의 문헌 [J. Med. Chem., "Optically Pure (+)-Nicotine from (±)-Nicotine and Biological Comparisons with (-)-Nicotine vol. 22, pgs. 174-177 (1979)] 및 DeTraglia 등의 문헌 ["Separation of D-(+)-Nicotine from a Racemic Mixture by Stereospecific Degradation of the L-(-) Isomer with Pseudomonas putida," Applied and Environmental Microbiology, vol. 39, pgs. 1067-1069 (1980)]에 기재된 것들을 포함하며, 상기 모든 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, Aceto 등에 기재된 바와 같이 라세미 혼합물의 분할은 D-타르타르산을 사용하여 달성될 수 있고, DeTraglia 등에 기재된 바와 같이 분할은 슈도모나스 푸티다(pseudomonas putida)를 사용하여 달성될 수 있다. 또한 일부 실시 예에서, 라세미 혼합물의 분할은 (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산을 사용하여 달성될 수 있다. 부가적으로, Divi 등에 기재된 바와 같이, 라세미 혼합물의 분할은 분리를 성취하기 위해 디벤조일-D-타르타르산 및 디벤조일-L-타르타르산을 사용하는 부분입체 이성질체 염 형성에 의해 달성될 수 있다.
그러나 일부 실시 예에서, 라세미 혼합물은 적합한 첨가량의 순수한 R 이성질체 또는 순수한 S 이성질체와 블렌딩 또는 혼합될 수 있으며, 상기 순수한 이성질체들은 전형적으로 거울상선택적(enantioselective) 합성 경로를 통해 제조될 것이다. 특히, 천연 공급 니코틴 (즉, 담배 잎에서 유래된 것)은 일반적으로 검출 불가능한 또는 소량의 R 이성질체를 갖고, 전형적으로 천연 공급 담배는 주로 S 이성질체를 포함한다. 사실상, 천연 공급 담배는 전형적으로 50 초과:1의 S 대 R 이성질체 비를 갖는다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 일부 실시 예에 따라, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 혼합물 (라세미 또는 기타)을 포함할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 담배-유래 (또는 천연 공급) 니코틴은 전형적으로 95 wt% 초과의 S 이성질체를 가져 광학적으로 활성이다. 사실상, 표준 편광계를 사용하여 측정 시, 담배-유래 니코틴 (95 wt% 이상의 S 니코틴 이성질체를 가짐)은 전형적으로 초과 125° 초과인 음(negative)의 광회전을 기록한다. 반면, 본 발명의 실시 예에 따라, 합성 니코틴은 R 및 S 이성질체의 라세미 (또는 1:1) 혼합물을 포함하여, 광회전을 갖지 않는 니코틴을 수득할 수 있다. 부가적으로, 합성 니코틴이 R 및 S 이성질체의 비-라세미 혼합물을 포함하는 본 발명의 실시 예에서, 합성 생성물은 담배-유래 니코틴의 광회전과 상이한 광회전을 기록할 것이다 (즉, 일반적으로 S 이성질체의 것과 반대 광회전을 갖는 R 이성질체의 존재로 인해).
[0053] As discussed above, tobacco-derived (or naturally sourced) nicotine may include one or more or all of the following impurities: nicotine-1 '-N-oxide, nicotyrine, nornicotyrine, 2',3-bipyridyl, cotinine, anabasine, anatabine, nornicotine, and myosamine. For example, tobacco derived nicotine may comprise 99.5 wt% nicotine, 0.1 wt% nornicotine, 0.15 wt% myosamine, and 0.1 wt% cotinine.
상기 논의된 바와 같이, 담배-유래 (또는 천연 공급) 니코틴은 다음 불순물 중 하나 이상 또는 그 모두를 포함할 수 있다: 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 코티닌, 아나바신, 아나타빈, 노르니코틴 및 미오스아민. 예를 들어, 담배 유래 니코틴은 99.5 wt%의 니코틴, 0.1 wt%의 노르니코틴, 0.15 wt%의
미오스아민, 및 0.1 wt%의 코티닌을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시 예에 따라, 상기 기재된 바와 같이, 상기 니코틴 대체 조성물 또는 NRT 조성물은 소정량의 천연 공급 (또는 담배-유래) 니코틴 및 상기 기재된 합성 니코틴 둘 다를 포함할 수 있다. 천연 공급 니코틴을 포함하는 상기 니코틴 대체 조성물의 이들 실시 예에서, 담배-유래 니코틴을 구성하는 조성물의 일부는 이들 구성요소(또는 오염물)를 예를 들어 상기 양으로 포함할 수 있다. 그러나 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 천연 공급 니코틴 (또는 담배-유래 니코틴)은 니코틴 대체 조성물 또는 NRT 조성물의 단지 일부를 구성하기 때문에, 전체 니코틴 대체 조성물 중의 이들 천연 담배 오염물의 양은 상기 보고된 양보다 상당히 더 낮고, 대부분의 (또는 모든) 천연 공급 니코틴을 사용하는 비교 가능한 조성물의 양보다 상당히 더 낮다.
합성 니코틴 및 천연 원료 또는 담배 유래 니코틴의 혼합물을 포함하는 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물의 니코틴 생성물(product)은 담배-유래된 니코틴보다 많은 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 혼합물에서, 니코틴 생성물의 총 중량을 기준으로, 상기 니코틴 생성물은 예를 들어 50 wt% 또는 그 이상의 합성 니코틴, 예를 들어 60 wt% 또는 그 이상 합성 니코틴 또는 70 wt% 또는 그 이상의 합성 니코틴을 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 합성 니코틴 및 담배-유래 니코틴의 혼합물을 포함하는 실시 예에서, 니코틴 생성물의 총 중량을 기준으로, 니코틴 대체 조성물의 상기 니코틴 생성물은 예를 들어 80 wt% 또는 그 이상의 합성 니코틴, 예를 들어 90 wt% 또는 그 이상 합성 니코틴 또는 95 wt% 또는 그 이상의 합성 니코틴을 포함할 수 있다.
상기 논의된 상기 니코틴 생성물(예를 들어, 상기 합성 니코틴 및/또는 천연 공급 니코틴) 외에도, 니코틴 대체 제품 또는 요법에 사용하기 위한 상기 조성물(즉, 니코틴 대체 조성물 또는 NRT 조성물)은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 또는 담체(예를 들어, 용매)를 추가로 포함하거나 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어질 수 있다. 이러한 부형제, 첨가제 및/또는 담체(예를 들어, 용매)의 비 제한적 예는 물, 유기 용매, 레진 또는 중합체(예를 들어 식용 또는 생체 적합성 레진 또는 중합체), 엘라스토머, 껌 베이스, 및 그와 유사한 것, 감미제 및/또는 향미제, pH 조절제 등을 포함한다. 액체 니코틴 대체 조성물(예를 들어, 베이핑 장치를 통해 흡입용으로 고안된 것, 또는 특정 경피 니코틴 전달 패치에서 저장부에 수용된 것)에 사용될 수 있는 담체 또는 용매의 비 제한적 예는 물, 및 알코올, 예컨대 1,2-프로필렌 글리콜 (PG 또는 MPG), 에탄올, 에틸 아세테이트, 1,3-프로판디올, 글리세린 (예를 들어, 식물성 글리세린) 등을 포함한다. 상기 용매는 단일 용매를 포함할 수 있거나, 또는 둘 이상의 용매의 조합을 포함할 수 있다. 존재하는 용매의 양은 상기 조성물이 사용되는 NRT 생성물의 총 중량에 기초하여 선택될 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어 조성물이 액체 상태인 실시 예에서, 상기 존재하는 용매의 양은 조성물의 총 중량을 약 50 wt% 내지 약 99.99 wt%, 예를 들어 약 75 wt% 내지 약 99 wt%, 또는 약 85 wt% 내지 약 98 wt%일 수 있다.
일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 니코틴 대체 조성물이 액체(예를 들어, 베이핑 장치를 통해 흡입될 수 있는 액체 조성물, 또는 특정 경피 니코틴 전달 패치에서 저장부에 수용된 것)인 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 용매로서 물을 포함할 수 있다. 니코틴 대체 조성물에 존재하는 물의 양은 상기 조성물이 사용되는 NRT 제품에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 니코틴 대체 조성물이 베이핑 장치를 통해 흡입될 수 있는 액체 조성물인 실시 예에서, 상기 물은 상기 니코틴 대체 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 10 wt%, 예를 들어 약 0.5 내지 약 5 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물은 용매로서 글리세린을 포함할 수 있으며, 상기 글리세린은 99% 초과, 예를 들어 99.5% 초과, 또는 99.9% 초과의 순도를 갖는 코셔(Kosher) 식물성 글리세린일 수 있다. 글리세린은 무취 및 무색일 수 있고, 약간 단맛을 가질 수 있다.
일부 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물은 용매로서 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있으며, 프로필렌 글리콜은 USP 등급일 수 있고, 99% 초과, 예를 들어 99.5% 초과, 또는 99.99% 초과의 순도를 가질 수 있다. 프로필렌 글리콜은 무취 및 무색일 수 있고, 본질적으로 무미일 수 있다. 일부 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물은 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함하거나 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 니코틴 대체 조성물이 레진(resinous) 또는 중합체 경피 니코틴 전달 패치용으로 의도된 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 캐리어로서 레진 또는 중합체를 포함할 수 있다. 담체에 수용, 내장 또는 함침되도록 의도된 니코틴 대체 조성물과 양립할 수 있다면, 임의의 적합한 레진 또는 중합체가 사용될 수 있다. 니코틴 패치는 사용자의 피부와 접촉하도록 의도되었기 때문에 레진 또는 중합체는 피부에 생체 적합성 및 비 자극성 (또는 중등도의 자극성)이 있어야 한다. 적합한 상기 중합체 및/또는 레진의 비 제한적인 예는 폴리우레탄 중합체, 메타크릴레이트 중합체, 에틸렌 아크릴산 중합체 등을 포함한다. 적합한 메타 크릴 레이트 중합체의 일부 비 제한적인 예는 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리부틸 메타크릴레이트를 포함하며, 적합한 폴리우레탄의 비 제한적인 예는 폴리에테르 및 폴리에스테르 폴리우레탄을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 중합체 또는 레진의 양은 니코틴 대체 조성물의 목적하는 로딩 수준에 의존할 것이며, 통상의 기술자는 원하는 양의 니코틴 대체 조성물을 중합체 매트릭스에 함유, 임베딩 또는 수용하기 위한 적절한 양의 중합체를 쉽게 선택할 수 있다.
일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 니코틴 대체 조성물이 니코틴 껌으로 의도된 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물은 껌 베이스 또는 유사한 중합체, 또는 담체 또는 용매로서의 엘라스토머를 포함할 수 있다. 담체에 수용, 내장 또는 함침되도록 의도된 니코틴 대체 조성물과 양립할 수 있다면, 임의의 적합한 껌 베이스 또는 중합체가 사용될 수 있다. 니코틴 껌은 사용자가 씹을 의도로 만들어졌기 때문에 껌 베이스 또는 중합체도 먹을 수 있고 생체 적합해야 한다. 물 및/또는 침에 불용성인 임의의 적합한 껌 베이스가 사용될 수 있으며, 그러한 껌 베이스는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져있다. 실제로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 니코틴 껌에 사용하기에 적절한 중합체 또는 껌 베이스를 용이하게 선택할 수 있다. 적합한 상기 중합체 및/또는 껌 베이스의 비 제한적인 예는 천연 및 합성 엘라스토머 및 고무, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 자연 발생 중합체의 일부 비 제한적인 예는 식물 유래 중합체, 예를 들어 치클(chicle), 제루통(jelutong), 거타퍼차(gutta percha), 크라운 껌(crown gum) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 합성 엘라스토머의 일부 비 제한적인 예는 부타디엔-스티렌 공중합체, 이소부틸렌 및 이소프렌 공중합체(예: 부틸 고무), 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐아세테이트와 같은 폴리비닐 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 중합체 또는 껌 베이스의 양은 니코틴 대체 조성물의 목적하는 로딩 수준 및 니코틴 대체 조성물의 원하는 방출 속도(예를 들어, 씹는 중)에 의존할 것이며, 통상의 기술자는 원하는 양의 니코틴 대체 조성물을 중합체 매트릭스에 함유, 임베딩 또는 수용하기 위한 적절한 양의 중합체를 쉽게 선택할 수 있다.
게다가, 임의의 적합한 엘라스토머 용매가 사용될 수 있으며, 이러한 엘라스토머 용매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 적합한 상기 엘라스토머 용매의 비 제한적인 예는 로진 및 레진, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 엘라스토머 용매의 일부 비 제한적인 예는 로진의 메틸, 글리세롤 및 펜타에리쓰리톨 에스테르 또는 수소화, 이합체화 또는 중합된 로진 및 이들의 혼합물과 같은 변형된 로진을 포함한다. 예를 들어 상기 엘라스토머 용매는 부분적으로 수소화된 목재 로진의 펜타에리쓰리톨 에스테르, 목재 로진의 펜타 에리쓰리톨 에스테르, 목재 로진의 글리세롤 에스테르, 부분적으로 이합체화된 로진의 글리세롤 에스테르, 중합된 로진의 글리세롤 에스테르, 톨유 로진의 글리세롤 에스테르, 목재 로진의 글리세롤 에스테르 및 부분적으로 수소화된 목재 로진 및 부분적으로 수소화된 목재 로진 및 부분적으로 수소화된 로진 메틸 에스테르, 예를 들어 알파-피넨 또는 베타-피넨의 중합체, 및 폴리테르펜을 포함하는 테르펜 레진 및 이들의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 중합체 또는 껌 베이스의 양은 니코틴 대체 조성물의 목적하는 로딩 수준 및 니코틴 대체 조성물의 원하는 방출 속도(예를 들어, 씹는 중)에 의존할 것이며, 통상의 기술자는 원하는 양의 니코틴 대체 조성물을 중합체 매트릭스에 함유, 임베딩 또는 수용하기 위한 적절한 양의 중합체를 쉽게 선택할 수 있다.
일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물의 pH는 약리학상 또는 약제학적으로 허용되는 산을 pH 조절제로서 첨가하여 조절(예를 들어, 니코틴 껌 또는 베이핑 액의 맛 또는 경험, 또는 경피 니코틴 전달 패치의 느낌 또는 자극을 개선하기 위해)될 수 있다. 일부 실시 예에서, 산 pH 조절제는 무기산일 수 있다. 적합한 무기산 pH 조절제의 비 제한적 예는 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 일부 실시 예에서, 무기산은 염산 및/또 는 황산(즉, 무기산 또는 무기산들의 혼합물)을 포함할 수 있다.
일부 실시 예에서, 산 pH 조절제는 유기산일 수 있다. 적합한 유기산의 비 제한적 예는 락트산, 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 일부 실시 예에서, 예를 들어 유기산은 락트산, 아스코르브산, 푸마르산 및/또는 시트르산 (즉, 유기
산 또는 유기산들의 혼합물)일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 예에서, 유기산은 시트르산 및/또는 락트산을 포함한다.
일부 실시 예에서, 산 pH 조절제는 활성 물질과 산 부가염을 형성하는 산일 수 있다. 또한, 요망되는 경우, 단일 산 pH 조절제가 사용될 수 있거나, 또는 둘 이상의 산 pH 조절제의 혼합물이 사용될 수 있다. 사실상, 일부 산은 베이핑 조성물에서 함유시키기에 바람직하도록 하는 추가의 특성을 갖는다. 예를 들어, 일부 산은 예컨대 향미 특성 또는 항산화 특성과 같은 보조 또는 추가 특성 외에도 pH 조절 (또는 산성화) 특성을 가질 수 있다. 이러한 이중 기능 산의 일부 비 제한적 예는 시트르산 및 아스코르브산을 포함한다.
일부 실시 예에서, pH 조절제는 염기성일 수 있거나, 또는 니코틴 대체 조성물은 (예를 들어, 산성 pH 조절제에 추가로) 염기성인 추가의 pH 조절제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염기성 pH 조절제가 사용될 수 있거나, 또는 이는 니코틴 대체 조성물의 pH를 더 정확하게 적정하도록 요망된다. 따라서, 일부 실시 예에서, pH 조절제는 염기성 pH 조절제를 포함 (또는 추가로 포함)할 수 있으며, 이는 약제학적으로 허용되는 염기를 포함할 수 있다. 이러한 적합한 염기의 비 제한적 예는 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염을 포함한다. 일부 실시 예에서, 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 내의 알칼리 이온은 나트륨일 수 있다. 이러한 염기성 pH 조절제가 사용되는 실시 예에서는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 이후에 완성된 제약 제형 중에 함유되는 생성된 염이 산 pH 조절제인 상기한 산과 약리학상 양립할 수 있도록 주의하여야 한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, pH 조절제 (산 또는 염기)의 양은 조성물의 요망되는 목표 pH 및 출발 pH에 좌우될 것이다. 사실상, pH 조절 및 적정 기술 및 첨가량은 본 분야의 통상의 기술자의 기량 및 지식 내에 충분히 있다.
일부 실시 예에서, 상기 논의된 바와 같이, 상기 니코틴 대체 조성물은 약리학상 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 부형제는 임의의 여러 화합물을 포함할 수 있으며, 그의 일부 비 제한적 예는 항산화제, 예컨대 아스코르브산 (상기 논의된 바와 같이 pH를 조절하는데 사용될 수도 있음), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤, 및 인체에 존재하는 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다.
적합한 부형제의 다른 비 제한적 예는 보존제를 포함하며, 이는 예를 들어 병원성 박테리아에 의한 오염으로부터 제형을 보호하기 위해 첨가될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한 임의의 적합한 보존제가 사용될 수 있다. 적합한 보존제의 일부 비 제한적 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 또는 벤조에이트, 예컨대 벤조산나트륨을 포함한다. 일부 실시 예에서, 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 양의 보존제가 또한 사용될 수 있으며, 상기 양 (또는 농도)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다.
적합한 부형제의 추가의 비 제한적 예는 가소제 및 연화제를 포함하며, 이는 상기 니코틴 대체 조성물의 점도를 조절하기 위해 첨가될 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 니코틴 대체 조성물이 니코틴 껌으로 사용이 의도된 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물은 씹는 동안 껌의 조직 및 바이트를 개선하기 위해 가소제 및/또는 연화제를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 것을 포함하여 임의의 적합한 가소제 및/또는 유연제를 사용할 수 있다. 그러나 상기 니코틴 대체 조성물이 식용 제품(예를 들어, 니코틴 껌과 같은)으로의 사용을 의도하는 실시 예에서, 가소제 및/또는 연화제는 사람이 소비할 수 있고 독성이 없고 생체 적합성이 있어야 한다. 적합한 가소제 및/또는 연화제의 일부 비 제한적인 예는 레시틴, 모노- 및 디-글리세라이드, 라놀린, 스테아르 산, 스테아르 산 나트륨, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세린, 왁스(예를 들어 밀랍), 지방 및 오일 (예를 들어, 콩 및/또는 면실유)를 포함한다. 임의의 적합한 양의 가소제 및/또는 연화제가 사용될 수 있으며, 이러한 양 (또는 농도)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한, 조성물의 목적하는 점도 또는 부드러움은 니코틴 대체 조성물의 의도된 용도에 따라 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원하는 특성을 달성하기 위해 적절한 가소제 및/또는 연화제 및 적절한 양의 이들 부형제를 용이하게 선택할 수 있다.
전술한 바와 같이, 지방 및 오일은 가소제 및/또는 연화제로서 상기 니코틴 대체 조성물에 포함될 수 있다. 그러나 지방 및 오일은 또한 활성 성분, 즉 니코틴 생성물을 캡슐화하거나 둘러싸는 캡슐화제로서 상기 니코틴 대체 조성물에 포함될 수 있다. 상기 캡슐화는 균일한 제품을 만드는데 도움을 줄 수 있으며 상기 니코틴 대체 조성물의 안정성을 개선하여 추가 유통 기한을 제공한다. 캡슐화에 적합한 상기 지방 및 오일의 비 제한적 예는 식물성 및 동물성 유지, 예를 들어, 스테아린산, 모노- 및 디-글리세라이드-기초 지방을 포함한다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 캡슐화제는 스테아린, 캐놀라 오일, 면실유, 대두유, 중쇄 트리글리세라이드 오일, 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드-기초 지방산 오일을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 양의 캡슐화제가 사용될 수 있으며, 이러한 양 (또는 농도)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한, 조성물의 목적하는 점도 또는 부드러움은 니코틴 대체 조성물의 의도된 용도에 따라 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원하는 특성을 달성하기 위해 적절한 캡슐화제 및 적절한 양의 이들 부형제를 용이하게 선택할 수 있다.
적합한 부형제의 다른 비 제한적인 예는 상기 니코틴 대체 조성물의 특성을 조절하기 위해 첨가될 수 있는 충전제를 포함한다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 니코틴 대체 조성물이 니코틴 껌으로 사용이 의도된 실시 예에서, 상기 껌의 질감과 바이트 및 씹히는 정도(chewability)를 개선하기 위해 상기 니코틴 대체 조성물은 충전제를 포함할 수 있다. 상기 충전제는 또한 조성물로부터 니코틴의 방출 및 사용자에 의한 니코틴의 흡수를 조절하기 위해 첨가될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 것을 포함하여 임의의 적합한 충전제가 사용될 수 있다. 그러나 상기 니코틴 대체 조성물이 식용 제품(예를 들어, 니코틴 껌과 같은)으로의 사용을 의도하는 실시 예에서, 충전제는 사람이 소비할 수 있고 독성이 없고 생체 적합성이 있어야 한다. 적합한 충전제의 일부 비 제한적인 예는 탄산칼슘, 마그네슘 실리케이트(즉 탈크), 인산이칼슘, 금속성 무기염(예를 들어, 알루미나, 수산화알루미늄 및 알루미늄 실리케이트) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 임의의 적합한 양의 충전제가 사용될 수 있으며, 이러한 양 (또는 농도)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한, 조성물의 목적하는 점도 또는 부드러움은 니코틴 대체 조성물의 의도된 용도에 따라 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원하는 특성을 달성하기 위해 적절한 충전제 및 적절한 양의 이들 부형제를 용이하게 선택할 수 있다.
일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 감미제 및/또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 임의의 적합한 상기와 같은 감미제 및/또는 향미제가 사용될 수 있으며, 그의 일부 비 제한적 예는 페퍼민트, 멘톨, 윈터그린(wintergreen), 스피어민트(spearmint), 프로폴리스, 유칼립투스, 시나몬 등을 포함한다. 적합한 감미제 또는 감미제의 일부 추가의 비 제한적 예는 과일에서 유래된 것들, 담배 그 자체, 리큐어(liquor), 커피 및 제과를 포함한다. 감미제 및/또는 감미제의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0 wt% (예를 들어, 감미제가 존재하지 않거나 또는 감미제가 첨가되지 않음) 내지 약 40 wt%, 예를 들어 약 1 wt% 내지 약 30 wt%, 약 5 wt% 내지 약 20 wt%, 또는 약 10 wt% 내지 약 15 wt%일 수 있다. 일부 실시 예에서, 감미제 및/또는 감미제의 양은 베이핑 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 wt%일 수 있다.
놀랍게도, 합성 니코틴의 일부를 포함하는 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물은, 니코틴 구성요소로서 담배에서 유래된 니코틴 (또는 천연 공급 니코틴)만을 포함한 조성물에 비해 적합한 및/또는 증진된 관능 매력(예를 들어, 식감, 인후 감각 등) 뿐만 아니라, 인체에 적합한 및/또는 증진된 생리학적 활성, 예컨대 신경활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 사실상, 흡연기/기화기 사용으로부터, 합성 니코틴의 적어도 일부를 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 니코틴 구성요소로서 담배에서 유래된 니코틴 (또는 천연 공급 니코틴)만을 사용하는 조성물보다 바람직한 것으로 밝혀졌다.
본 명세서에 기재된 상기 니코틴 대체 조성물은 담배-유래 니코틴과 연관된 오염물을 더 적게 갖기 때문에, 조성물에서 소량의 (설령 있더라도) 감미제 및/도는 감미제가 필요하다. 특히, 니코틴 성분으로서 담배-유래 니코틴만을 포함하는 필적하는 조성물의 냄새 및 쓴맛을 마스킹하기 위해 더 소량의 감미제 및/또는 감미제가 필요하다. 일부 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물에는 감미제 및/또는 감미제를 실질적으로 함유하지 않는다.
더 소량의 감미제 및/또는 감미제를 사용하면 (또는 감미제 및/또는 감미제를 실질적으로 사용하지 않으면) 니코틴 대체 제품에 특정 이익을 제공한다. 예를 들어
소량의 감미제 및/또는 감미제는 (또는 감미제를 실질적으로 사용하지 않으면) 전자 베이핑 디바이스에 기계적 이익을 제공한다. 구체적으로, 더 소량의 감미제 및/또는 감미제를 사용하는 것은 기화기의 코일 또는 가열 부재에 대한 마모를 감소시킨다. 감미제 및/또는 감미제는 상기 니코틴 대체 조성물 중의 다른 성분보다 끈적거리거나, 유성이거나 또는 더 점성인 경향이 있기 때문에, 다량의 감미제 및/또는 감미제를 첨가하는 것은 코일 (또는 가열 부재)이 니코틴 대체 조성물을 가열하기가 더 어려워지게 한다. 또한, 감미제 및/또는 감미제의 끈적거리고 유성이며 점성인 특성들 때문에, 다량의 감미제 및/또는 감미제를 갖는 조성물은 코일 상에 다량의 축적물을 갖는 경향이 있으며, 이는 또한 코일 상의 마모를 증가시키고 코일 (및 디바이스)의 작동 수명을 감소시킨다. 반면, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물에서는, 소량의 감미제 및/또는 감미제가 사용되어 코일 상의 축적 가능성 및 코일 상의 마모가 감소된다. 그 결과, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물은 코일 또는 가열 부재의 가사 수명 및 그에 따른 베이핑 디바이스의 수명을 증가시킬수 있다.
게다가, 식용 가능 (예를 들어, 니코틴 껌 또는 당과 제품)한 니코틴 대체 제품의 실시 예에서, 소량의 감미료는 제품의 당분을 줄여 주므로 제품을 많은 소비자 또는 사용자에게 더 매력적으로 만든다. 사실, 감미료의 양이 증가하면 체중 증가, 면역 시스템 손상, 당뇨병 및 기타 만성 질환뿐만 아니라 다양한 치과 관련 문제와 같은 바람직하지 않은 인체 건강에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물 중 더 적은 양의 감미료가 니코틴 중독을 치료하기 위한 보다 건강한 옵션을 제공한다. 또한, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물 중의 감미제의 감소된 양은 향이 적지 않은 더욱 쾌적한 맛을 갖는 제품을 유도하여 많은 사용자에게 어필한다.
일부 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물을 정맥 내 주사할 수 있다. 이러한 실시 예에서, 주사용 조성물은 담체가 정맥 내 전달에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체인 본원에 기재된 임의의 니코틴 대체 조성물을 포함할 수 있으며, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져있다.
본 발명의 실시 예의 측면에 따라, (1) 50-50 RS 합성 니코틴은 담배에서 유래된 "S" 니코틴과 동일하거나 또는 더 우수한 관능 영향을 제공한다. 유사하게는, (2) 라세미 합성 니코틴은 신경학상 유효하고, 많은 경우에 담배-유래 ("S") 니코틴의 것보다 더 우수한 신경학적 효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 RS 니코틴과 합성 또는 비-합성 담배-유래 니코틴의 상기 개시된 블렌드는, 니코틴 공급원으로서 담배-유래 니코틴만을 갖는 베이핑 조성물과 비교해서 사용자에게 개선된 관능 영향뿐만 아니라 신경학적 영향을 미친다. 부가적으로, 니코틴 대체 조성물 중에 담배 알칼로이드를 더 적게 가지면 조성물의 유통 기한이 증가하고, 생성물의 시각적 투명도 (예를 들어, 무색 또는 투명 외관)이 유지된다.
본 발명의 실시 예에 따른 상기 니코틴 대체 조성물은, 특히 담배-유래 니코틴 또는 그와 관련된 불순물이 전혀 없는 것은 발암물질이 감소되었거나, 또는 발암물질이 존재하지 않는다. 실제로, 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 Carmella, et al., "Evidence for endogenous formation of tobacco-specific nitrosamines in rats treated with tobacco alkaloids and sodium nitrite," Carcinogensis, vol. 18, no. 3, pp 587-592 (1997)에서 논의된 바와 같이, 합성 니코틴은 발암성이 아니다. 대조적으로, 담배에서 추출한 니코틴은 여기에서 논의된 오염 물질의 존재로 인해 발암성이다. 따라서, 일부 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물은 (이성질체 조성물과 관계없이) 발암성이 아니다.
본 발명의 일부 실시 예에 따라, 니코틴 대체 요법 제품(NRT 제품)은 전술한 니코틴 대체 조성물을 사용한다. 임의의 적합한 NRT 제품은 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물을 사용할 수 있으며, 몇 가지 비 제한적인 예는 경피 니코틴 대체 전달 패치(본 명세서에서 "니코틴 패치" 또는 "경피 니코틴 전달 패치"로도 지칭됨), 니코틴 대체 껌(본 명세서에서는 "니코틴 껌"이라고도 함), 니코틴 대체 씹는 담배(예를 들어, 종래의 씹는 담배와 유사한 특성을 갖는 조성물), 니코틴 치환 스너프(예를 들어, 종래의 스너프와 유사한 특성을 갖는 조성물), 니코틴 대체 스트립(예를 들어, 종래의 분해가능한 담배와 유사한 특성을 갖는 조성물), 니코틴 대체 구강 스프레이 및 로션, 밤(balm), 연고 또는 니코틴 대체 조성물을 혼입시킨 기타 유형의 럽(rub)을 포함한다. 이러한 니코틴 대체 요법 제품의 여러 가지 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 본 발명의 실시 예에 따른 NRT 생성물은 니코틴 공급원이 본 명세서에 기재된 니코틴 대체 조성물로 대체된다는 것을 제외하고는 공지된 생성물과 동일하다. 이들 각각의 NRT 제품의 구조, 기능 및 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으므로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기존의 니코틴 공급원을 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물로 쉽게 대체할 수 있을 것이다.
예를 들어, 본 발명의 실시 예에 따른 NRT 제품은 경피 니코틴 대체 전달 패치를 포함한다. 상기 경피 니코틴 대체 전달 패치는 베이커(Baker) 등의 미국 특허 제4,943,435호에 개시된 "Prolonged Activity Nicotine Patch"라는 명칭의 명세서에 개시된 패치와 유사한 구조 및 조성을 가질 수 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 그러나 경피 니코틴 대체 전달 패치는 특허 문헌에 기재된 "니코틴" 대신에 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물을 사용한다. 예를 들어, 본 발명의 실시 예에 따른 경피적 니코틴 대체 전달 패치는 불투과성 지지체 층, 니코틴 대체 조성물 층, 및 방출 라이너 또는 니코틴 대체 조성물 투과층을 포함할 수 있다. 불투과성 지지체 층은 니코틴 대체 조성물 층을 지지할 수 있는 임의의 적합한 물질을 포함할 수 있으며, 이는 불투과성 지지체 층을 통한 니코틴 대체 조성물의 침투를 방지하거나 최소화한다. 실제로, 용어 "불투과성"은 니코틴 대체 조성물이 일반적으로 불투과성 지지체 층을 통해 침투하지 않는다는 것을 전달하기 위한 것이고, 불투과성 지지체 층은 완전하게 불투과성일 수 없고, 무시할 수 있는 양의 니코틴 대체물 조성물은 시간이 지남에 따라 층을 통해 침투할 수 있음을 이해한다. 불투투성 지지체 층에 적합한 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 이들 물질 중 임의의 물질은 본 발명의 실시 예에 따른 경피 니코틴 전달 패치에 사용될 수 있다. 적합한 불투과성 지지체 층 물질의 일부 비 제한적 예는 폴리에스테르, 알루미늄화된 폴리에스테르, 금속 호일, 금속화된 폴리포일, 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌계 물질 등을 함유하는 복합체 호일 또는 필름을 포함한다.
니코틴 대체 조성물 층은 본 발명의 실시 예에 따른 임의의 니코틴 대체 조성물을 포함할 수 있으며, 액체일 수 있거나, 레진 또는 중합체 매트릭스에 내장될 수 있다. 상기 니코틴 대체 조성물이 액체로서 제공되는 경우, 상기 니코틴 대체 조성물 층은 니코틴 대체 조성물을 수용하는 저장부일 수 있으며, 패치는 니코틴 대체 조성물 투과층을 포함할 수 있다. 니코틴 대체 조성물이 레진 또는 중합체 매트릭스에 내장될 때, 상기 매트릭스는 니코틴 대체 조성물 층을 포함하고, 상기 패치는 니코틴 대체 조성물 층(즉, 매트릭스)에 분리 가능하게 부착된 방출 라이너를 포함한다. 그러나 일부 실시 예에서, 니코틴 대체 조성물 층이 니코틴 대체 조성물을 수용하는 저장부일 때, 상기 패치는 니코틴 대체 조성물 투과층(또는 막) 및 니코틴 대체 조성물 투과층에 분리 가능하게 부착된 방출 라이너 모두를 포함할 수 있다.
상기 니코틴 대체 조성물 층이 상기 니코틴 대체 조성물을 수용하는 저장부인 실시 예에서, 상기 니코틴 대체 조성물은 본 명세서에 기재된 액체 형태의 임의의 니코틴 대체 조성물을 포함할 수 있다. 게다가, 니코틴 대체 조성물 투과층은 원하는 투과 속도로 니코틴 대체 조성물을 투과할 수 있는 임의의 적합한 물질일 수 있다. 니코틴 대체 조성물 투과층에 적합한 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 이들 물질 중 임의의 것을 본 발명의 실시 예에 따른 경피 니코틴 전달 패치에 사용할 수 있다. 실제로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원하는 조성물 투과 속도 및 니코틴 대체 조성물의 성분과의 상용성에 기초하여 니코틴 대체 조성물 투과층에 적합한 물질을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 적합한 니코틴 대체 조성물 투과층 물질의 일부 비 제한적인 예는 다양한 폴리에틸렌, 폴리아미드 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함한다.
또한, 방출 라이너는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 경피 니코틴 대체 전달 패치의 실시 예와 관련하여 임의의 적합한 방출 라이너 재료가 사용될 수 있다. 일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 방출 라이너는 임의의 적합한 실리콘 방출 라이너 일 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명의 실시 예에 따른 NRT 제품은 니코틴 대체 껌을 포함한다. 니코틴 대체 껌은 Cherukuri 등의 미국 특허 제6,344,222호에 개시된 "Medicated Chewing Gum Delivery System for Nicotine"에 개시된 껌과 비슷한 구조와 구성을 가질 수 있고, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 그러나 니코틴 대체 껌은 특허 문헌에 기재된 "니코틴" 대신에 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물을 사용한다. 예를 들어, 본 명세서에 설명된 바와 같이, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 껌에 사용하기 위한 니코틴 대체 조성물은 껌 베이스, 중합체 및/또는 담체로서의 엘라스토머 용매 이외에 본원에 기재된 니코틴 생성물을 포함할 수 있다. 상기 니코틴 대체 껌은 또한 가소제 및/또는 연화제, 감미제 및/또는 향미제, 보존제, pH 조절제 및/또는 충전제를 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 본 발명의 실시 예에 따른 NRT 제품은 니코틴 대체 스프레이 (예를 들어, 구강 스프레이)를 포함한다. 니코틴 대체 스프레이는 본 발명의 실시 예에 따른 임의의 니코틴 대체 조성물을 스프레이 가능한, 에어로졸화 가능한, 분무 가능한 또는 네뷸라이징 가능한 형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 니코틴 대체 조성물은 아토마이저(atomizer), 분무기(aerosolizer), 네뷸라이저 또는 다른 분무 장치를 통과시키기에 적합한 점도를 갖는 액체 조성물 일 수 있다.
일부 실시 예에서, 본 발명의 실시 예에 따른 NRT 제품은 니코틴 대체 씹는 담배, 니코틴 대체 스너프(예를 들어, 분말과 같은 흡입 가능한 니코틴 대체 제품) 또는 니코틴 대체 스트립 (예를 들어, 분해 가능한 니코틴 대체 제품, 예를 들어, 입 스트립(mouth strip) 또는 증발성 필름과 같은 젤라틴화된 시트)을 포함한다. 이러한 니코틴 대체 제품은 중합체 또는 레진 담체, 예를 들어 중합체 또는 레진 입자 또는 섬유를 포함하는 담체에 내장, 함침 또는 저장된 본 발명의 실시 예에 따른 임의의 니코틴 대체 조성물을 포함할 수 있다. 상기 니코틴 대체 조성물을 수용하는 중합체 매트릭스는 우선 니코틴 대체 조성물과 함께 함침되거나 내장될 수 있으며, 이어서 통상적인 씹는 담배, 스너프 또는 스트립의 물리적 특성을 모방하도록 추가 가공될 수 있다. 예를 들어, 결과적인 매트릭스는 통상적인 씹는 담배, 스너프 또는 스트립의 모양, 구조, 구강 감각, 질감 및 씹음과 유사하게 절단, 분쇄 또는 기계적으로 처리될 수 있다. 다르게는, 중합체 또는 레진은 먼저 원하는 형상, 예를 들어 입자 또는 섬유로 가공된 다음 니코틴 대체 조성물과 함께 함침되거나 내장될 수 있다. 게다가, 매트릭스의 중합체(들)는 용융 또는 연화 온도와 같은 종래의 씹는 담배, 스너프 또는 스트립의 화학적 특성을 모방하도록 선택될 수 있으며, 니코틴 대체 조성물이 내장된 매트릭스는 종래의 씹는 담배, 스너프 또는 스트립과 동일하거나 유사한 입의 경험(mouth experience)을 갖는다. 중합체 또는 레진 매트릭스는 임의의 적절한 중합체 또는 레진이 사용될 수 있으며, NRT 생성물의 유형에 따라 다를 수 있다. 통상적인 담배 유래 씹는 담배 및/또는 스너프의 특성을 모방하기에 적합한 중합체의 일부 비 제한적 예는 조류(algae)-유래 셀룰로즈 물질 또는 중합체를 포함한다.
또한, 일부 실시 예에서, 예를 들어, 상기 NRT 생성물이 분해 가능한 니코틴 생성물(예를 들어, 구강 스트립 또는 기화 가능한 필름과 같은 젤라틴화된 시트와 같은 니코틴 대체 스트립)인 경우, 중합체 또는 레진은 물 및/또는 침에 가용성 일 수 있다. 임의의 적절한 비-담배 중합체가 이 목적으로 사용될 수 있으며, 분해 가능한 니코틴 대체 생성물은 관련 기술분야에 공지된 기술뿐만 아니라 임의의 적합한 수단, 예컨대 열 또는 진공에 의해 나중에 제거될 수 있는 식품 등급의 용매를 사용하여 제조될 수 있다.
다른 실시 예에서, 본 발명의 실시 예에 따른 NRT 제품은 니코틴 대체 럽(rub), 예를 들어, 로션, 밤(balm), 크림, 오일, 연고 등을 포함한다. 니코틴 대체 럽은 본 발명의 실시 예에 따른 임의의 니코틴 대체 조성물을 사용자의 피부에 외부 적용할 수 있는 임의의 형태로 포함할 수 있다. 예를 들어, 니코틴 대체 조성물은 피부에 적용하기에 적합한 담체, 예를 들어 생체 적합성 오일베이스, 왁스베이스, 로션베이스, 밤베이스, 크림베이스, 연고베이스 등에 용해되거나 희석된 액체 또는 고체 조성물일 수 있다. 외부 럽 (예를 들어, 로션, 오일, 밤, 크림, 연고 등)의 다양한 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 원하는 NRT 제품에 적합한 성분을 쉽게 선택할 수있을 것이다.
본 발명의 일부 실시 예에 따르면, 상기 니코틴 중독을 치료하는 방법은 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물을 사용자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 니코틴 대체 조성물은 니코틴 대체 요법 제품을 통해 투여될 수 있다. 상기 투여는 상기 조성물 중 니코틴 생성물의 제1농도를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계 및 다음 상기 조성물 중 니코틴 생성물의 제2농도를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 니코틴 생성물의 제2농도는 니코틴 생성물의 제1농도보다 낮다. 제2니코틴 대체 조성물의 투여 후에 추가적인 니코틴 대체 조성물의 추가 농도의 니코틴 생성물의 추가 투여가 또한 투여될 수 있다. 여기서 니코틴의 각각의 추가 농도는 연속 투여될 때마다 점점 낮아진다.
아래의 실시 예 섹션에서 논의된 바와 같이, 인간은 니코틴의 R 및 S 이성질체에 대해 상이한 신경 생리학적 반응을 나타낼 수 있으며, 따라서 R 및 S 이성질체의 다양한 혼합물에 대한 상이한 신경 생리학적 반응을 나타낸다. R 및 S 이성질체의 막 수용체 결합 성질에서 하기 실시 예 섹션에 보고된 차이점은 또한 정신반응성 신경 경로(psychoactive neuronal pathway) 뿐만 아니라 중독 반응에도 영향을 미칠 수 있다. 중독성 반응에 주로 관여하는 막 결합 니코틴 수용체에서 관찰된 상이한 분석 결과는 니코틴의 R 이성질체가 중독에 대한 효과적인 치료, 예를 들어, 금연을 위한 효과적인 수단으로 사용될 수 있음을 시사할 수 있다. 또한, 니코틴의 R과 S 이성질체 사이의 신경 생리학적 차이를 고려할 때, 니코틴 대체 조성물 중 모든 R 이성질체 또는 상이한 수준의 R 이성질체를 포함하는 NRT 생성물이 활성 니코틴(즉, S 이성질체)의 투여량을 제어하는 방법으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 구체 예에서, 니코틴 중독을 치료하는 방법(또는 금연을 촉진하는 방법)은 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물을 사용자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 여기서 니코틴 생성물의 적어도 일부는 R-니코틴을 포함한다. 상기 니코틴 대체 조성물은 니코틴 대체 요법 제품을 통해 투여될 수 있다. 게다가, 일부 실시 예에서, 상기 투여는 상기 조성물 중 니코틴 생성물의 제1농도의 R-이성질체를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계 및 다음 상기 조성물 중 니코틴 생성물의 제2농도의 R-이성질체를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 니코틴 생성물 중 R-이성질체의 제2농도는 니코틴 생성물 중 R-이성질체의 제1농도보다 높다. 제2니코틴 대체 조성물의 투여 후에 니코틴 생성물 중 추가의 R-이성질체 농도를 갖는 추가적인 니코틴 대체 조성물의 추가 투여가 또한 투여될 수 있다. 여기서 니코틴의 R-이성질체의 각각 추가 농도는 연속 투여될 때마다 점점 높아진다. 니코틴 대체 조성물에서 R 이성질체의 양이 단계적으로 증가하는 그러한 치료 요법에서, R 이성질체는 활성(즉, S 이성질체) 니코틴의 투여량을 조절하는 역할을 한다.
니코틴 중독(또는 금연을 촉진하는 방법)을 치료하는 방법의 일부 실시 예는 일부 R-이성질체를 포함하는 조성물의 투여를 포함할 수 있지만, 이들 방법은 R-이성질체의 존재를 필요로 하지 않는다. 실제로, 본 발명의 일부 실시 예에 따르면, 니코틴 중독을 치료 (또는 금연을 촉진)하는 방법은 니코틴 생성물이 오직 S-니코틴만 포함하는 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물을 사용자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 니코틴 대체 조성물은 니코틴 대체 요법 제품을 통해 투여될 수 있다. 게다가, 일부 실시 예에서, 상기 투여는 상기 조성물 중 니코틴 생성물의 제1농도의 S-이성질체를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계 및 다음 상기 조성물 중 니코틴 생성물의 제2농도의 S-이성질체를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 니코틴 생성물 중 S-이성질체의 제2농도는 니코틴 생성물 중 S-이성질체의 제1농도보다 낮다. 제2니코틴 대체 조성물의 투여 후에 니코틴 생성물 중 추가의 S-이성질체 농도를 갖는 추가적인 니코틴 대체 조성물의 추가 투여가 또한 투여될 수 있다. 여기서 니코틴의 S-이성질체의 각각 추가 농도는 연속 투여될 때마다 점점 낮아진다. 니코틴 대체 조성물에서 S 이성질체의 양이 단계적으로 감소하는 그러한 치료 요법에서, S 이성질체는 활성(즉, S 이성질체) 니코틴의 투여량을 조절하는 역할을 한다.
실시 예
하기 실시 예는 예시적 목적만을 위해 제공되며, 본 발명의 임의의 실시 예의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
합성 실시 예 1 - R, S 니코틴 합성
질소 분위기하에 건조 THF 중의 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반 용액에 1 당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트(1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 용액을 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 13으로 조절하고, 생성된 2상 용액의 수성 및 유기층을 동일한 부피의 디클로로메탄을 사용하여 3회 분리하였다. 분리로부터 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매 증발시켜 비결정질 물질을 얻었다. 비결정질 물질을 3부의 에탄올로 용출시킨 다음, 탄소 상 팔라듐(palladium-on-carbon)을 첨가하고 (약 10%), 생성된 혼합물에 수소 압력을 6시간 동안 가하였다 (25기압 초과). 생성된 잔류물을 더 많은 에탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 극미한 가열과 함께 진공 하에 증발 건조한 후, 잔류물을 포름산/포름알데히드 용액(1:1)으로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 90℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 12시간에 걸쳐 유지한 다음 냉각시키고, 수산화나트륨을 사용하여 10 초과의 pH로 중화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 얻었다.
합성 실시 예 2 - R, S 니코틴 합성
질소 분위기하에 건조 THF/DMF (3/1) 중의 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반 용액에 1.2 당량의 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트(1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 6으로 조절한 다음, 과량의 디클로로메탄을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 과량의 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출하고, 추출물들을 합치고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조했다. 이어서, 용액을 여과하고, 진공을 사용하여 용매를 제거하여 갈색을 띤 고체를 수득하였다. 이 고체를 에탄올 (약 5 내지 약 10부)에 용해한 후, 탄소 상 팔라듐 0.5부를 첨가하고, 생성된 혼합물에 수소 압력을 6시간 동안 가하였다(25 기압 초과). 생성된 잔류물을 더 많은 에탄올로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 극미한 가열과 함께 진공 하에 증발 건조한 후, 잔류물을 3부의 포름산 및 3부의 포름알데히드로 용출시키고, 생성된 용액을 약 90 내지 약 95℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 24시간에 걸쳐 유지시켰다. 반응물을 냉각시킨 다음, 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 투명한 무색 비-점성 오일로서 수득하였다.
합성 실시 예 3 - R, S 니코틴 합성
질소 분위기하에 건조 DMF 중의 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반 용액에 1 당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트(1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 6으로 조절한 다음, 이소프로판올 중의 붕수소화나트륨의 현탁액을 과량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5% HCl을 사용하여 약 3의 pH로 산성화시킨 다음 약 15분 동안 교반하였다. 10부의 디클로로메탄을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 1.1 당량의 탄산칼륨을 첨가한 다음, 1.1 당량의 메틸 아이오다이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 수득하였다.
합성 실시 예 4 - R, S 니코틴 합성
질소 분위기하에 건조 THF 중의 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반 용액에 1 당량의 수소화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반한 다음, 에틸 니코티네이트(1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 5% HCl로 산성화시킨 다음, 진한 HCl을 첨가하고, 생성된 혼합물 48시간 동안 환류시켰다. pH를 수산화나트륨을 사용하여 6으로 조절한 후, 이소프로판올 중의 붕수소화나트륨의 현탁액을 과량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 약 10부의 포름산 및 약 10부의 포름알데히드를 첨가하고, 생성된 용액을 약 100℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 약 12의 pH가 되게 하였다. 그런 다음, 층들을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 여러 번 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 조 오일을 진공 증류시켜 순수한 RS 니코틴을 투명하고 무색인 비점성액으로서 수득하였다.
합성 실시 예 5 - R, S 니코틴 합성
톨루엔 중의 1-비닐-2-피롤리디논(2)의 교반 용액에 1.2 당량의 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산액)을 첨가한 다음, 톨루엔 중의 에틸 니코티네이트(1 당량)의 농축 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 조 반응 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시킨 후, 과량의 진한 염산을 첨가하고, 생성된 용액을 약 85 내지 약 110℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 12시간에 걸쳐 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상부 톨루엔층을 제거하였다. 산성 수성 층에 pH가 12 초과일 때까지 수산화나트륨을 첨가한 다음, pH를 HCl을 사용하여 약 8로 조절하였다. 교반 용액에 이소프로판올 중의 2.5 당량의 붕수소화나트륨 용액 (수산화나트륨으로 안정화됨)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 (반응이 완료될 때까지) 교반하였다. 그런 다음, 과량의 포름산 및 포름알데히드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류시킨 후, 수산화나트륨을 사용하여 중성 또는 약간 염기성 pH가 되게 한 다음, 용매를 진공에 의해 제거하고, 나머지 잔류물을 진공 증류시켜 순수한 R,S 니코틴을 수득하였다(비점 = 74 내지 76℃ @ 0.5 mmHg).
합성 실시 예 6 - R, S
미오스아민
합성
불활성 분위기(건조 질소 또는 아르곤 기체)에서 톨루엔 (10 L)의 교반 용액에 수소화나트륨(1.25 Kg, 31.2몰)을 첨가하고, 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔 1 L 중의 n-비닐 피롤리디논 (2kg, 18.02몰)의 용액을 15분에 걸쳐 깔때기 첨가를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 약 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 톨루엔 2 L 중의 에틸 니코티네이트 (2.5 Kg, 16.56몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 온화하게 발포성인 발열 반응 혼합물이 밝은 장미 색상으로 변한 다음, 발열 반응 자체가 약 60 내지 약 65℃로 유지됨에 따라 담녹색 침전물이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 약 85℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 약 16시간 동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 녹색을 띤 불균질 혼합물을 수득하였다. 상기 녹색을 띤 불균질 혼합물은 잘 유동하고, 다이아프램(diaphragm) 펌프를 사용하여 1/2" 폴리에틸렌 튜빙을 통해 펌핑될 수 있다. 녹색을 띤 불균질 혼합물을 6 N HCl 비등 용액 (25 L)에 약 250mL씩 나누어 첨가하였다. 첨가는 격렬한 발포와 함께 이행되었고, 이는 분취량의 반응 혼합물을 고온 HCl에 첨가 후 수 분 이내에 침하되었다. 모든 반응 혼합물이 첨가된 후, 생성된 암갈색 2상 혼합물을 추가의 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 냉각시키고, NaOH (50%)를 사용하여 염기성 (즉, 10 초과의 pH를 가짐)이 되게 한 다음, 8 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 그런 다음, 용매를 진공 증류를 통해 제거하여 (배스 온도는 약 45℃였음), 조 미오스아민을 암갈색의 비-점성 오일로서 수득하였다.
합성 실시 예 7 - R, S
노르니코틴
합성
합성 실시 예 6으로부터의 총 조 미오스아민을 16 L의 에탄올로 용출시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐 250그램을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 분위기에서 12시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 진공에 의해 에탄올을 제거하여 조 노르니코틴을 암갈색 비-점성 오일로서 얻었다.
합성 실시 예 8 -
R,S
니코틴 합성
합성 실시 예 7로부터의 조 노르니코틴에 2.0 Kg의 포름알데히드(37%) 및 1.5 Kg의 포름산 (85%)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 85℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 15시간 동안 유지한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 약 5℃로 냉각시킨 후, NaOH를 첨가하여 염기성이 되게 하였다. 이어서, 생성된 용액을 8L의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 진공에 의해 용매를 제거하였다. 고진공 증류 (즉, 75 내지 76 @ 0.5 mmHg)를 사용하여 순수한 R,S-니코틴을 얻어, 투명한 무색 비-점성 오일을 수득하였다 (에틸 니코티네이트로부터 약 31%의 전체 수율).
합성 실시 예 9 -
노르니코틴의
합성
합성 실시 예 6으로부터의 총 조 미오스아민을 16 L의 메탄올 및 4 L의 아세트산으로 용출시켰다. 생성된 용액을 -40℃의 내부 온도로 냉각시킨 다음, 700그램의 붕수소화나트륨 (과립상)을 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반과 함께 실온으로 가온한 후, 진공 증류로 보내 대부분의 용매를 제거하였다. 생성된 리큐어를 25 L의 물에 첨가하고, 생성된 용액을 NaOH를 사용하여 10 초과의 pH로 되게 하였다. 생성된 용액을 15 L의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 추출물에 대해 중진공(medium vacuum) 증류를 수행하여 조 노르니코틴을 비-점성 암갈색 조 오일로서 얻었다.
합성 실시 예 10 -
R,S
니코틴의 합성
톨루엔 20 L 중의 교반 현탁액으로서의 2.5 Kg의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액)에 톨루엔 2.5 Kg 중의 N-비닐 피롤리디논 (4.5 Kg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 톨루엔 10Kg 중의 5Kg의 에틸 니코티네이트를 리큐어 (밝은 금색)의 일정한 느린 스트림에 의해 나누어 첨가하였다. 에틸 니코티네이트 - 톨루엔 용액의 첨가 속도를 제어함으로써 발열 반응물을 약 60℃의 내부 온도로 제어하였다. 에틸 니코티네이트의 약 1/3을 첨가한 후, 녹색 침전물이 형성되었다. 첨가가 완료된 후, 녹색 불균질 혼합물을 약 85℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 약 12시간 동안 유지시켰다. 생성된 용액을 0℃의 사전 냉각된 4 N HCl 용액 (30 L) 내로 주입한 후, 약 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 층을 분리하고, 톨루엔층을 4 N HCl (2.5 Kg)로 1회 세척하였다. 합쳐진 산성 수성 층에 진한 HCl (8 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 비등 가열하고, 이 온도로 약 3시간 동안 (또는 반응이 완료될 때까지, 박 층 크로마토그래피(TLC)에 의해 결정) 유지시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 내부 온도가 35 내지 40℃를 넘지 않게 하면서 50% 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. pH가 11 내지 13에 도달할 때까지 (리트머스지 상의 청색 변화로 나타남) 수산화나트륨 용액 (50%)을 첨가하여 pH를 매우 염기성이 되게 하였다. 생성된 용액을 15 L의 디클로로메탄으로 4회 추출하고, 합쳐진 추출물에 대해 중진공 증류를 수행하여 미오스아민을 갈색을 띤 비-점성 오일로서 수득하였다.
조 미오스아민 생성물에 40 L의 무수 에탄올을 첨가하고, 생성된 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 2Kg에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 50atm의 수소 압력을 가하였다. 반응은 12시간 이내에 완료되었다. 생성된 불균질 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 10 L의 에탄올로 2회 세척하였다. 합쳐진 조 노르니코틴 생성물의 에탄올성 용액에 대해 50℃ 미만에서 진공 증류(29인치 Hg)를 수행한 후, 암갈색 조 오일을 10 L 물로 용출시켰다. 생성된 용액에 4 L의 포름산(85%)과 5 L의 포름알데히드 용액 (37%)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 90℃의 내부 온도로 가열하고, 이 온도로 20시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시킨 다음, 수산화나트륨 용액(50%)을 첨가하여 염기성 (즉, 10 초과의 pH)이 되게 하였다. 이어서, 염기성 리큐어를 15L의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 추출물에 대해 중진공 증류를 수행하여 조 RS-니코틴 생성물을 암갈색 오일로서 수득하였다. 암갈색 오일을 2회 고진공 증류시켜 USP 순도 시험의 요건을 만족시키는 순도를 갖는 RS-니코틴을 수득하였다.
본 발명의 실시 예에 따른 합성 니코틴 및 담배 유래 니코틴의 차이에 대한 연구에서, 전기 생리학에 기초한 HTS 분석을 사용하여 2개의 니코틴 ACh 수용체(nAChR), 즉 α7 및 α4β2에 대한 상이한 니코틴 형태의 활성을 평가하고 비교하였다. 이 분석에 적용되는 니코틴 형태는 Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO로부터 입수 가능한 S 니코틴, 본 발명의 실시 예에 따른 R 및 S 이성질체의 합성 RS 라 세미 혼합물, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 S 니코틴, 본 발명의 구체 예에 따른 75% S 및 25% R 이성질체를 포함하는 합성 RS 혼합물, 본 발명의 구체 예에 따른 합성 R 니코틴, 본 발명의 구체 예에 따른 25% S 및 75% R 이성질체를 포함하는 합성 RS 혼합물, Alchem *?*Laboratories Corporation, Alachua, FL로부터 입수 가능한 S 니코틴 및 Sigma-Aldrich로부터 입수 가능한 기준 니코틴을 포함한다. 분석 결과는 하기 표 1 및 2에 제공되며, 이는 얻어진 EC50, IC50, Emax 및 Hillslope 값의 수용체 활성 및 억제를 나타낸다.
[표 1] α4β2 nAChRs 활성 및 억제
[표 2] α7 nAChRs 활성 및 억제
상기 표 1 및 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 R 니코틴은 인간 α7 nAChR에서 완전, 약한 작용제(agonist)인 것으로, 그러나 인간 α4β2 nAChR에서는 부분 작용제로 작용하는 것으로 보이며, 상이한 유형의 nAChR에서 니코틴 이성질체의 선택성을 제시한다. 이것은 놀랍고 예상하지 못한 것이다. 예를 들어, 이러한 결과는 니코틴의 R 및 S 이성질체에 대한 상이한 신경 생리학적 반응을 제시할 수 있고, 따라서 R 및 S 이성질체의 다양한 혼합물에 대한 상이한 신경 생리학적 반응을 나타낸다. 신경 생리학 반응의 이러한 차이는 위의 표 1 및 2에서 보고된 다른 감각적 경험(sensory experience)에 대한 원인일 수 있으며, R 및 S 이성질체의 막 수용체 결합 특성에서의 이러한 차이는 또한 중독성 반응뿐만 아니라 정신 작용적 신경 경로에도 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 구체 예에 따른 합성 니코틴 및 담배 유래 니코틴의 차이점에 대한 두 번째 연구에서, 전기 생리학에 기초한 HTS 분석을 사용하여 2개의 추가적인 니코틴 ACh 수용체(nAChR), 즉 α6/3β2β3 및 α3β4α5에 대한 상이한 니코틴 형태의 활성을 평가하고 비교하였다. 이 분석에 적용되는 니코틴 형태는 Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO로부터 입수 가능한 S 니코틴, 본 발명의 실시 예에 따른 R 및 S 이성질체의 합성 RS 라세미 혼합물, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 S 니코틴, 본 발명의 구체 예에 따른 75% S 및 25% R 이성질체를 포함하는 합성 RS 혼합물, 본 발명의 구체 예에 따른 합성 R 니코틴, 본 발명의 구체 예에 따른 25% S 및 75% R 이성질체를 포함하는 합성 RS 혼합물, Alchem Laboratories Corporation, Alachua, FL로부터 입수 가능한 S 니코틴 및 Sigma-Aldrich로부터 입수 가능한 기준 니코틴을 포함한다. 분석 결과는 하기 표 1 및 2에 제공되며, 이는 얻어진 EC50, IC50, Emax 및 Hillslope 값의 수용체 활성 및 억제를 나타낸다.
[표 3] α6/3β2β3 nAChR 활성 및 억제
[표 4] α3β4α5 nAChR 활성 및 억제
상기 표 3 및 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시 예에 따른 합성 R 니코틴은 인간 α6/3β2β3 nAChR에서 완전, 약한 작용제(agonist)인 것으로, 그러나 인간 α3β4α5 nAChR에서는 부분적으로, 약한 작용제로 작용하는 것으로 보이며, 상이한 유형의 nAChR에서 니코틴 이성질체의 선택성을 제시한다. 이것은 놀랍고 예상하지 못한 것이다. 예를 들어, a7 및 α4β2 nAChR에 대해 상기 논의된 결과와 같이, 이러한 결과는 니코틴의 R 및 S 이성질체에 대한 상이한 신경 생리학적 반응을 제시할 수 있고, 따라서 R 및 S 이성질체의 다양한 혼합물에 대한 상이한 신경 생리학적 반응을 나타낸다. a7 및 α4β2 nAChR에 대한 결과와 관련하여 상기 논의된 바와 같이, 신경 생리학 반응의 이러한 차이는 다른 감각적 경험(sensory experience)에 대한 원인일 수 있으며, R 및 S 이성질체의 막 수용체 결합 특성에서의 이러한 차이는 또한 중독성 반응뿐만 아니라 정신 작용적 신경 경로에도 영향을 미칠 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물은 감각적 경험을 개선하는 동시에 특정 건강 및 경제적 이득을 제공하는 합성 니코틴 공급원을 포함한다. 예를 들어, 천연 또는 담배 유래 니코틴은 전형적으로 고약한 맛을 지니고 악취가 있고 발암성이지만, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물은 발암성이 없으며 담배-유래 니코틴 특유의 고약한 맛 및 냄새를 가지지 않는다.
또한, 담배-유래 니코틴 조성물은 전형적으로 담배 잎으로부터의 추출의 부산물인 오염물을 포함하기 때문에, 이들 조성물은 합성 니코틴 공급원을 포함하는 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물보다 빨리 파괴될 수 있다. 실제로, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물은 담배-유래 또는 천연 대응물보다 개선된 저장 수명 또는 보존 안정성을 갖는다.
또한, 특정 용도에 대한 담배-유래 니코틴 조성물은 일반적으로 다량의 감미제 및 향미제를 포함하여 담배-유래 니코틴의 더러운 맛을 차폐하고, 본 발명의 실시 예에 따른 니코틴 대체 조성물은 많은 감미제 및/또는 향미제를 사용할 필요가 없다. 상기한 바와 같이, 감미료 및/또는 향미제의 양의 이러한 감소는 감각적 경험을 향상시키고 통상적으로 담배-유래 니코틴과 관련된 건강 영향을 감소시킬 수 있다.
본 개시의 특정 예시적 실시 예를 예시 및 기재하였지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 본 명세서에 이어지는 청구범위에 규정된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주, 및 그의 등가물로부터 벗어나지 않고, 기재된 실시 예에 대해 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 특정 구성요소는 단수형(즉, 단수표현 감미제, 단수표현 용매 등)으로 기재되어 있을 수 있지만, 임의의 조합의 하나 이상의 이들 구성요소가 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다.
또한, 특정 실시 예는 명시된 구성요소를 "포함하는" 또는 "포함한"으로 기재되어 있지만, 열거된 구성요소 "본질적으로 구성하는" 또는 "구성하는" 실시 예들 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, 본 발명의 실시 예는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 공급원을 포함한 것으로 기재되어 있지만, 합성 니코틴을 본질적으로 구성하거나 또는 그로 구성된 니코틴 공급원이 또한 본 개시내용의 범주 내에 있다. 따라서, 니코틴 공급원은 본질적으로 합성 니코틴으로 이루어질 수 있다. 이와 관련하여, "본질적으로 구성하는"이란, 니코틴 공급원 중의 임의의 추가의 구성요소가 맛 또는 신경학적 효과에 있어서 사용자 경험에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 예를 들어, 합성 니코틴으로 본질적으로 이루어진 니코틴 공급원은 대개 담배-유래 니코틴과 연관된 임의의 측정 가능한 또는 검출 가능한 양의 본원에 기재된 오염물 또는 불순물을 배제할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명백히 명시하지 않는 한, 값, 범위, 양 또는 백분율을 표현하는 것들과 같은 모든 수치는 용어 "약"이 명백히 나타나지 않은 경우에도 상기 단어가 앞에 붙어있는 것처럼 해석될 수 있다. 추가로, 단어 "약"은 정도에 대한 용어로서가 아닌 어림값에 대한 용어로서 사용되며, 모두 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 측정치, 유효 숫자, 및 상호교환성과 연관된 편차의 경계를 반영한다. 본원에 언급된 임의의 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위범위(sub-range)를 포함하도록 의도된다. 복수형은 단수형을 포괄하고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 예를 들어, 본 개시내용에는 단수표현 감미제 또는 단수표현 용매가 기재될 수 있지만, 그러한 감미제들 또는 용매들의 혼합물이 사용될 수 있다. 범위가 주어지는 경우, 그러한 범위의 임의의 끝점 및/또는 그러한 범위 내 수치들은 본 개시내용의 범주 내에서 조합될 수 있다. 용어 "포함한" 및 유사한 용어는 달리 명시되지 않는 경우 "포함하나, 이에 제한되지는 않는다"를 의미한다.
본원에 기술된 수치 범위 및 파라미터들은 어림값일 수 있음에도 불구하고, 실시 예에 기술된 수치 값들은 사실상 정확하게 기록되어 있다. 그러나 임의의 수치 값은 고유하게 반드시 그의 각 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차로부터 초래되는 특정 오차를 함유한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단어 "포함하는" 및 그의 변형은 개시내용을 임의의 변이체 또는 부가물을 배제하도록 제한하지 않는다.
Claims (20)
- 니코틴 대체 제품에 사용하는데 적합한 조성물로서,
상기 조성물은 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 코티닌, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 하나 이상이 실질적으로 없는 합성 니코틴을 포함하는 니코틴 생성물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 담체를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 합성 니코틴은 순수한 S-니코틴, 또는 R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물을 포함하는, 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물은 R-니코틴 및 S-니코틴의 라세미 혼합물을 포함하는, 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 R-니코틴 및 S-니코틴의 혼합물은 S-니코틴보다 R-니코틴을 더 많이 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 비발암성(non-carcinogenic)인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
감미제 및/도는 향미제를 더 포함하는, 조성물
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 감미제 및/또는 향미제가 실질적으로 없는, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 니코틴-1'-N-옥시드, 니코티린, 노르니코티린, 2',3-비피리딜, 아나바신, N-메틸 아나타빈, N-메틸 아나바신, 코티닌, 아나바신 및/또는 아나타빈 중 하나 이상이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 wt% 미만의 합한 양으로 존재하는, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 용매는 유기 용매, 레진, 중합체, 엘라스토머, 껌 베이스, pH 조절제, 감미제, 향미제, 충전제, 가소제, 연화제, 항산화제, 캡슐화제 및/또는 보존제를 포함하는, 조성물.
- 제1항의 조성물;및
조성물을 기화시키기 위한 아토마이저를 포함하는 니코틴 대체 요법 제품.
- 제1항의 조성물;
제1항의 조성물;
레진, 중합체 또는 껌 베이스, 매트릭스 내에 내장 또는 함침된 제1항의 조성물을 포함하는 매트릭스;및
지지체 상에서 매트릭스와 매트릭스 내에 내장 또는 함침된 제1항의 조성물을 지지하는 지지체를 포함하는 니코틴 대체 요법 제품.
- 제1항의 조성물;
제1항의 조성물을 저장하는 저장부;
지지체;및
투과성 막을 포함하고, 상기 지지체와 투과성막 사이에 상기 조성물을 저장하는, 니코틴 대체 요법 제품.
- 제1항의 조성물;및
레진, 중합체 또는 껌 베이스를 포함하는 담체를 포함하는 니코틴 대체 요법 제품.
- 제13항에 있어서,
가소제 및/또는 연화제를 더 포함하는, 니코틴 대체 요법 제품.
- 중합체 입자 또는 섬유에 함침 또는 내장된 제1항의 조성물을 포함하는, 니코틴 대체 요법 제품.
- 제15항에 있어서,
상기 중합체 입자 또는 섬유는 물 및/또는 침에 용해될 수 있는, 니코틴 대체 요법 제품.
- 제1항의 니코틴 대체 조성물을 사용자에게 투여하는 단계를 포함하는 니코틴 중독을 치료하는 방법.
- 제17항에 있어서,
상기 니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계는 니코틴 생성물의 제1농도를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계, 및 그 다음 니코틴 생성물의 제2농도를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제2농도는 제1농도보다 낮은, 방법.
- 제17항에 있어서,
상기 니코틴 생성물의 적어도 일부는 R-니코틴을 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서,
상기 니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계는 니코틴 생성물 중 R-이성질체의 제1농도를 갖는 제1니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계, 및 그 다음 니코틴 생성물 중 R-이성질체의 제2농도를 갖는 제2니코틴 대체 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 R-이성질체의 제2농도는 R-이성질체의 제1농도보다 큰, 방법.
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