KR20180063379A

KR20180063379A - 4-［-2-［［5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1ｈ-피라졸-3-일］옥시］에틸］모르폴린 염산염 결정다형 및 용매화물

Info

Publication number: KR20180063379A
Application number: KR1020187015725A
Authority: KR
Inventors: 라몬 베르겐구에르 마이모; 조르게 메드라노 루페레즈; 조르디 베네트 부크홀츠; 라우라 푸이그 페르난데즈; 라이아 펠레자 푹세우
Original assignee: 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date: 2010-02-04
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2018-06-11
Also published as: HRP20160937T1; EP2531177B8; CA2788024C; SG10201500832PA; MA34047B1; DK2531177T3; PH12012501510A1; AR080133A1; SMT201600264B; RU2560150C2; SI2531177T1; AU2011212476B2; CO6592093A2; PL2531177T3; IL221277A; HUE029738T2; BR112012018958A2; JP5894086B2; CA2788024A1; BR112012018958A8

Abstract

본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 (P027)의 염산염의 결정다형 및 용매화물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

4-［-2-［［5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1Ｈ-피라졸-3-일］옥시］에틸］모르폴린 염산염 결정다형 및 용매화물{4-[-2-[[5-METHYL-1-(2-NAPHTALENYL)-1H-PYRAZOL-3-YL]OXY]ETHYL]MORPHOLINE HYDROCHLORIDE POLYMORPHS AND SOLVATES}

본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염(P027)의 결정다형 및 용매화물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

최근 새로운 치료제에 대한 탐구는 표적 질환과 연관된 단백질 및 기타 바이오분자의 구조를 보다 잘 이해하게 됨으로써 큰 도움을 받게 되었다. 이러한 단백질 중 한가지 중요한 부류는 아편유사제(opioids)의 불쾌기분, 환각성 및 심장 자극 효과와 연관되어 있을 수 있는 중추신경계(CNS)의 세포 표면 수용체인 시그마(σ) 수용체이다. 시그마 수용체의 생물학 및 그의 기능에 대한 연구 결과, 시그마 수용체 리간드는 근육긴장이상증 및 지연성이상운동증, 헌팅턴 무도병이나 뚜렛 증후군과 연관된 운동장애 및 파킨슨병과 같은 정신병 및 운동 장애를 치료하는데 유용할 수 있을 것으로 추측되고 있다 (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 공지의 시그마 수용체 리간드인 림카졸은 정신병 치료에 임상적인 효과를 나타낸 것으로 보고되었다(Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합 부위는 (+)SKF 10047, (+)시클라조신, 및 (+)펜타조신과 같은 특정한 아편제 벤조모르판의 우선성 이성질체 및 할로페리돌과 같은 수면발작제에 대해 우선적인 친화성을 갖는다.

시그마 수용체에는 적어도 2개의 서브타입이 있는데, 이들은 이들 약리활성 약물의 입체선택적 이성질체에 의해 구별할 수 있다. SKF 10047은 (σ-1) 부위에 대해 나노몰 친화성을 가지며 시그마2 (σ-2) 부위에 대하여는 마이크로몰 친화성을 갖는다. 할로페리돌은 이들 두가지 서브타입 모두에 대해 비슷한 친화성을 ㅂ보보인다. 내인성 시그나 리간드는 알려진 바 없지만, 프로게스테론이 이들 중 하나인 것으로 시사되었다. 가능한 시그마-부위-매개형 약물 효과에는 글루타메이트 수용체 기능, 신경전달물질 반응, 신경보호, 행동 및 인지의 조절이 포함된다(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). 대부분의 연구 결과 시그마 결합 부위 (수용체)는 신호전달 캐스캐이드의 형질막 요소인 것으로 시사된 바 있다. 선택적인 시그마 리간드인 것으로 보고된 약물들에 대해 정신병치료제로서의 효능이 평가되었다(Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). CNS, 면역계 및 내분비계에 시그마 수용체가 존재한다는 것은 이것이 이들 3종의 계들 간의 연결고리 역할을 할 가능성을 시사하고 있다.

시그마 수용체의 작용제 또는 길항제의 잠재적인 치료적 용도를 고려하여, 선택적 리간드를 찾아내기 위한 막대한 노력이 행해져왔다. 따라서, 종래기술은 여러가지 상이한 시그마 수용체 리간드를 개시하고 있다. 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린은 그러한 유망한 시그마 수용체 리간드들 중 하나이다. 이 화합물과 그의 합성법은 WO2006/021462에 개시되어 청구된 바 있다.

4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린은 고도로 선택적인 (σ-1) 수용체 길항제이다. 이것은 만성 및 급성 통증, 특히 신경병성 통증을 치료 및 예방하는데 있어서 강력한 진통 효과를 나타내었다. 이 화합물은 분자량이 337.42 uma이다. 이 화합물의 구조식은 다음과 같다:

의약 화합물의 고체 상태의 물리적 특성은 그 화합물이 고체 상태로 얻어진 조건에 의해 영향을 받을 수 있다. 고체 상태의 물리적 특성의 예로는 분쇄된 고체의 유동성을 들 수 있는데 이러한 유동성은 그 화합물이 의약 제품으로 가공되는 동안 다루어진다. 의약 화합물의 또 다른 주요한 고체 상태 특성은 수성 플루이드 중에서의 그의 용해속도이다. 환자의 위액 중에서 활성 성분의 용해속도는 치료 효과에 영향을 미칠 수 있는데 이는 이러한 용해속도가 경구 투여된 활성 성분이 혈액에 도달할 수 있는 속도의 상한값이 되기 때문이다. 어떤 화합물의 고체 형태는 또한 그의 용해도, 생체이용성, 압착 거동, 안정성 또는 정전기적 성질에도 영향을 미칠 수 있다.

다형성(polymorphism)은 어떤 분자 또는 분자 복합체가 고체 상태에서 두가지 이상의 결정형 또는 무정형을 나타내는 특성이다. 일반적으로 다형성은 물질의 분자가 서로 다른 결정다형들의 결정 격자 중 상이한 원자 배열에 반영되는, 특히 수소 결합과 같은 상이한 분자간 및 분자내 상호작용을 형성하는 능력 또는 그의 배열을 변화시키는 능력에 의하여 일어난다. 따라서, 결정다형들은 동일한 분자식을 공유하면서 결정다형 패밀리 중의 다른 형태에 비해 유리하거나 불리한 물리적 특징을 갖는 구별되는 고체들이다.

"용매화물(solvate)"이라는 용어는 주어진 어떤 화합물의 고체 형태로서, 여기서 상기 화합물이 용매(보통 극성 용매)의 분자(들)에 비공유 결합을 통해 결합되어 있는 경우를 가리킨다.

의약 화합물의 새로운 결정다형 또는 무정형의 발견은 예컨대 표적 질환 프로파일의 의약 투여 형태 또는 다른 소망되는 특성들을 설계하는데 있어서, 이러한 설계에 참여하는 과학자들이 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확장시켜준다는 점에서, 의약 제품의 물리적 특성이나 성능 특성을 개선시키는 계기를 마련해준다.

따라서, 이 기술분야에는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 제약측면에서의 개발과 그의 잠재된 능력을 발휘하도록 하고, 이 약리활성 성분의 보다 양호한 제조방법을 수행하기 위해 이 화합물의 또 다른 형태를 개발할 필요가 있다. 이와 관련하여, 상기 화합물의 여러가지 형태학적 형태들은 예컨대 개선된 열역학적 안정성, 보다 높은 순도 또는 개선된 생체이용성 (예컨대 우수한 흡수성, 용해 패턴)과 같은 여러가지 광범위한 특성들을 가질 수 있고 다른 형태에 대한 중간체가 될 수도 있으며 또는 그들 자신이 이 약리활성성분의 보다 우사한 포뮬레이션이될 수도 있다. 특정의 화합물 형태는 또한 이 화합물의 포뮬레이션의 용이한 제조성 (예컨대 개선된 유동성), 양호한 조작 및 저장성(예컨대 비-흡습성, 보다 저장성)을 가능케하거나 이 치료제를 더 적은양으로 투여하는 것을 가능케 하여 종국적으로 그로 인한 잠재적인 부작용을 줄일 수도 있다. 따라서, 의약 용도에 요망되는 특성들을 갖는 이러한 형태를 새롭게 발견하는 것은 매우 중요하다.

발명의 간단한 설명

본 발명자들은 놀랍게도 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염(P027)의 새로운 고체 형태가 전술한 목적들 중 한가지 이상을 달성할 수 있음을 발견하였다. 본 발명에 따른 P027의 이러한 신규한 결정다형 및 용매화된 형태는 경시적으로 매우 안정하며 우수한 유동성과 용해특성을 나타낸다. 특히, P027 화합물의 신규하고도 고도로 안정성있는 결정형 (I상 형태)는 유리한 제조, 조작, 저장 및 치료 특성을 나타낸다. 뿐만 아니라, P027의 새로운 고체 형태들 중 몇가지는 P027의 I상 형태와 같은 다른 유용한 형태의 중간체가 될 수도 있다.

따라서, 본 발명은 P027의 결정다형 및 용매화물, 그의 용도 및 그의 제조를 위한 몇가지 방법에 관한 것이다.

4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염(P027)은 염기 용액을 염산과 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. P027 화합물은 분자량이 373.88 uma, pKa가 6.73이고 융점이 194.2℃이다. 이 화합물은 물에 매우 잘 녹으며 메탄올, 1N 염산 및 디메틸 설폭사이드에서 자유롭게 용해된다. 이 화합물은 에탄올에는 거의 용해되지 않고, 아세톤에는 약간 용해되며 에틸 아세테이트와 1N 수산화나트륨에서는 실제로 불용성이다. 이 제품은 이와 관련된 염기보다 생체내에서 더 우수한 용해도 및 흡수성 프로파일을 나타낸다.

한가지 구체예에서, 본 발명은 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 고체 형태의 결정다형 또는 용매화된 형태에 관한 것이다.

좋기로는, 상기 고체 형태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다:

- 구리 조사 (Cu_Kα1 1.54060Å)을 이용하여 2θ 값을 구할 경우, 약 5.9, 8.1, 11.3, 11.7, 14.2, 15.1, 15.8, 16.3, 16.8, 17.8, 18.1, 18.6, 19.8, 20.9, 21.9, 22.8, 23.0, 23.2, 23.6, 23.9, 24.3, 25.0, 25.1, 28.0, 28.3, 28.6, 29.0, 29.2, 30.7, 및 30.9의 반사각도 [2θ]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것으로 특징지을 수 있는 P027 I상 형태.

- 다음 표 1에 나타낸 바와 같은 반사각도 [2θ]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 특징지을 수 있는 P027 II상 형태:

- 다음 표 2에 나타낸 바와 같은 반사각도 [2θ]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 특징지을 수 있는 P027 III상 형태:

- 다음 표 3에 나타낸 바와 같은 반사각도 [2θ]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 특징지을 수 있는 P027 IV상 형태:

- 다음 표 4에 나타낸 바와 같은 반사각도 [2θ]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 특징지을 수 있는 P027 디옥산 용매화물:

- 다음 표 5에 나타낸 바와 같은 반사각도 [2θ]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것으로 특징지을 수 있는 P027 클로로포름 용매화물:

또 다른 구체예에 따라, 본 발명에 따른 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염의 결정성 P027 I상 형태는 다음의 대략적인 크기를 갖는 단사정계 단위 셀을 갖는다:

a = 29.4(3)Å

b = 11.7(11)Å

c = 11.0(10)Å

α= 90°

β= 91.3 (2)

γ= 90°

전술한 결정다형과 용매화물 형태의 제조는 본 발명의 또 다른 구체예를 구성한다.

P027 I상 형태는 여러가지 기술, 예컨대: 다양한 온도에서의 용매 증발, 뜨거운 포화 용액으로부터의 결정화, 반용매 첨가에 의한 결정화, 반용매 확산에 의한 결정화, 물과 용매 혼합물로부터의 결정화 및 현탁액 제조와 같은 여러 기술에 의해 다양한 용매에서 P027 화합물을 결정화시킴으로써 제조할 수 있다.

P027 II상 형태는 용매 증발에 의한 폴리머 유도된 결정화로 얻을 수 있다.

P027 III상 형태는 용매 증발 또는 반용매 첨가에 의한 결정화에 의한 폴리머 유도된 결정화로 얻을 수 있다.

P027 IV상 형태는 반용매 첨가에 의한 결정화에 의한 폴리머 유도된 결정화로 얻을 수 있다.

P027 디옥산 용매화물은 디옥산 중 용매 점적 그라인딩 또는 디옥산의 뜨거운 포화용액으로부터의 결정화에 의해 얻을 수 있다.

P027 클로로포름 용매화물은 용매(클로로포름) 증발 또는 클로로포름의 뜨거운 포화 용액으로부터의 결정화에 의한 폴리머 유도된 결정화로 얻을 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예는 전술한 결정형 II상, III상 및 IV상을 P027 I상 형태와 같은 보다 안정한 결정다형 형태로 변형시키는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 P027의 용매화물, 좋기로는 클로로포름 용매화물을 I상 형태와 같은 보다 안정한 결정다형 형태로 변형시키는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 전술한 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 적어도 한가지 형태, 특히 P027 I상, P027 II상, P027 III상, P027 IV상, P027 클로로포름 용매화물 및 P027 디옥산 용매화물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다.

이들 측면과 바람직한 구체예들은 첨부된 특허청구범위에도 설명되어 있다.

도 1: I상의 표준 PXRD.
도 2: P027 화합물 용액의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 3: I상의 DSC 및 TGA 분석.
도 4: I상의 FTIR 분석.
도 5: I상에 상응하는 여러가지 고체들의 무작위적으로 선택된 PXRD 패턴을 나타내는 도면으로, 텍스쳐 효과를 관찰할 수 있다.
도 6: 그라인딩 전 및 후의 I상의 PXRD 패턴. I상의 표준 PXRD 패턴을 비교 목적을 위해 도시하였다.
도 7: 도 6에 도시된 샘플의 ¹H-NMR 스펙트럼.
도 8: 5℃/분의 가열 속도에서 I상의 DSC 분석.
도 9: 20℃/분의 가열 속도에서 I상의 DSC 분석.
도 10: 단위 셀 내에 함유된 유기 양이온과 2개의 독립적인 하프 염소 음이온을 나타내는 Ortep-Plot (50 %).
도 11: I상의 구조를 나타내는 Ortep-Plot (50 %). 수소 결합이 불연속적인 선으로 표시되어 있다.
도 12: I상의 단일 결정 데이터로부터 생성된 시뮬레이션된 분말 회절 패턴.
도 13: I상의 실험적으로 측정된 분말 회절 패턴과 단일 결정 데이터로부터 얻은 시뮬레이션된 분말 회절 패턴을 비교한 도면.
도 14: -21℃에서 n-부탄올을 증발시켜 얻은 I상 형태의 PXRD 패턴.
도 15: 메틸 에틸 케톤에서 뜨거운 포화된 P027 화합물 용액을 서서히 결정화시켜 얻은 I상 형태의 PXRD 패턴.
도 16: 메탄올 중 P027 용액을 n-헵탄 용액에 첨가하여 결정화시킴으로써 얻은 I상 형태의 PXRD 패턴.
도 17: 니트로메탄 및 이소프로필 에테르 용액 중 P027 용액의 액체-액체 확산을 통해 결정화시킴으로써 얻은 I상 형태의 PXRD 패턴.
도 18: P027 I상 형태의 샘플을 디클로로메탄과 함께 그라인딩시킨 후 얻은 PXRD 패턴. 이 패턴은 표준 I상 PXRD 패턴과 일치하므로 상 안정성을 입증하는 것이다.
도 19: 30톤의 압력을 샘플에 90분간 가한 후 P027 I상 형태의 샘플의 PXRD 패턴. 이 패턴은 표준 I상 PXRD 패턴과 일치하므로 상 안정성을 입증하는 것이다.
도 20: II상 및 III상에 대해 얻어진 PXRD 패턴의 비교.
도 21: II상 및 IV상에 대해 얻어진 PXRD 패턴의 비교.
도 22: III상 및 IV상에 대해 얻어진 PXRD 패턴의 비교.
도 23: I상 및 II상에 대해 얻어진 PXRD 패턴의 비교.
도 24: II상의 표준 PXRD 패턴.
도 25: II상의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 26: II상의 DSC 및 TGA 분석.
도 27: III상의 표준 PXRD 패턴.
도 28: 폴리(에틸렌 글리콜) 및 III상에 대해 얻어진 PXRD 패턴의 비교.
도 29: III상의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 30: 폴리(에틸렌 글리콜)의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 31: III상의 DSC 및 TGA 분석.
도 32: 폴리(에틸렌 글리콜)의 DSC 및 TGA 분석.
도 33: 20℃/분의 가열 속도에서의 III상의 DSC 분석.
도 34: 30℃/분의 가열 속도에서의 III상의 DSC 분석.
도 35: IV상의 표준 PXRD 패턴.
도 36: IV상의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 37: IV상의DSC 및 TGA 분석.
도 38: 디옥산 용매화물의 표준 PXRD 패턴.
도 39: 디옥산 용매화물의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 40: 디옥산 용매화물의 DSC 및 TGA 분석.
도 41: 디옥산 용매화물 FTIR 분석.
도 42: 클로로포름 용매화물의 표준 PXRD 패턴.
도 43: 클로로포름 용매화물의 DSC 및 TGA 분석.

발명의 상세한 설명

본 발명의 발명자들은 우수한 제조, 조작, 저장 및 치료적 특성을 제공하는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염(P027)의 새로운 고체 형태를 발견하였다. 이들 화합물들은 분리, 정제 및 조직을 단순화시켜주는 고체라는 점에서 유리하다. 또한, 이 화합물의 I상 형태는 고도로 안정하며 안정한 조성물로서 조성 및 투여되어 우수한 약학적 특성을 제공해준다. 이에 더하여, P027의 새로운 형태들은 P027의 결정성 I상 형태와 같은 다른 형태를 얻는데 이용될 수도 있다.

본 발명에서, "약(about)"이라는 용어는 명시된 값의 약간의 근사치를 의미하는 것으로,좋기로는 명시된 값의 10 퍼센트를 전후한 값이다. 그럼에도 불구하고, 용어 "약"은 예컨대 사용된 실험 기술에 따라 더 많이 변해도 관용될 수 있는 것이다. 명시된 값의 상기한 가변성은 당업자에 의해 이해될 수 있으며 본 발명의 문맥 내에 포함된다. 또한, 보다 정확한 설명을 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현들 중 일부는 "약"이라는 용어에 적합치 않을 수 있다. "약"이라는 표현이 배타적인 의미로 사용되건 아니건 간에 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 가리키는 것이며, 그러한 주어진 값과 관련하여 실험적 및/또는 측정 조건으로 인한 모든 균등값과 근사값을 포함하여, 당업자가 합당하게 추론할 수 있는 모든 근사값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명에서 "실온" 또는 약어 "rt"는 20 내지 25℃를 의미한다.

본 발명에 개시된 P027의 새로운 형태는 분말 X선 회절(PXRD), 프로톤 핵자기공명(¹H-NMR), 시차주사열량측정(DSC), 열중량분석 (TGA) 및 푸리에-변환 적외선 분광학에 의해 특징화하였다. 본 발명은 한가지 측면에서 그의 특징화에 어떠한 기술이 사용되었던지 간에, P027의 새로운 고체 형태 자체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명에 제공된 기술과 결과에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니며, 이러한 기재는 본 발명을 특징화하는 역할을 할 뿐이다. 당업자라면 본 명세서에 설명된 지침과 결과를 참조로, 이용가능한 기술에 의하여, 화합물 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 (P027)의 여러가지 결정다형과 용매화물들을 비교하고 특징화할 수 있을 것이다.

화합물 P027의 고체 샘플을 40가지 용매(표 6)에서 제조하였다. 용매들은 광범위한 특성을 커버할 목적에서 전술한 실험기준에 따라 선택하였다.

결정화 스크리닝을 계획하기 위하여, 다음의 방법론 (표 7)을 이용하여 표 6에 제시된 용매 세트에서 실온에서 P027의 용해도를 측정하였다: 대응 용매 0.2 mL 중 실온에서 10 mg의 전달된 샘플들을 현탁시키고 고체가 완전히 용해되거나 최대 8 mL가 될 때까지 용매를 추가로 연속 첨가하였다 (초기에 0.2 mL 및 마지막에 0.5 mL). 각각의 용매 첨가 후 현탁액을 10-15분간 격렬히 교반하고 용매가 완전히 용해되었는지를 육안 검사하였다. 용해도 범위를 표 7에 나타내었다.

P027이 불용성인 용매들을 반용매(antisolvents)로서 사용하였다 (예컨대 용해도 < 1.2 mg/mL인 용매). 예를 들어, n-헵탄 (HEP), 메틸 3차-부틸 에테르 (MTE) 및 디이소프로필 에테르 (DIE)를 반용매로서 사용하였다. 다른 용매들은 상이한 결정화 전략 분석법에서 용해성 용매로서 사용하였다.

가능한 한 가장 넓은 결정화 범위를 커버하기 위하여, 표 6에 수록된 용매들을 이용하여 몇가지 결정화 방법론을 이용하였다. 열역학적으로 안정한 상 뿐만 아니라 운동학적으로도 선호되는 상들을 얻기 위한 방법들을 이용하였다. 뿐만 아니라, 용매 매개형 및 무용매 결정화 공정 역시도 분석 대상으로 하였다. 본 발명에 사용된 결정화 공정의 목록은 다음과 같다:

- 실온에서 2가지 속도로 용매 증발

- 상이한 온도, 즉: -21, 4 및 60℃에서 용매 증발

- 두가지 냉각 속도로 뜨거운 포화용액으로부터 결정화

- 수화물 제조 목적의 결정화

- 반용매 첨가에 의한 결정화

- 반용매의 확산에 의한 결정화

- 그라인딩 실험

- 압력 실험

- 슬러리 실험(현탁액)

표준 결정화 공정에 더해서, 새로운 고체의 결정화를 유도하기 위하여 폴리머를 이용하는 새로운 방법론을 이용하였다. 문헌에 설명된 바와 같이, 폴리머의 사용은 새로운 결정상들의 형성에 유익할 수 있다 (M. Lang et al. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 14834.; C. Price et al. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 5512.). 뿐만 아니라 폴리머가 존재하면 보다 큰 단일 결정의 형성을 지지해주고 용매화합물의 형성을 안정화시킬 수 있다. P027의 용액에 일련의 폴리머들(표 8 참조)을 촉매량 첨가하여 다음의 방법론으로 결정화시켰다:

- 실온에서 용매 증발

- 뜨거운 포화 용액으로부터 결정화

- 반용매 첨가에 의한 결정화

- 그라인딩 실험

폴리머와 관련하여 "촉매량"이라는 용어를 사용한 경우 그 의미는 화합물 P027과 관련하여 폴리머의 부화학양론적 양(substoichiometric amount); 좋기로는 화합물 P027의 양(중량)의 25 중량% 미만을 의미한다. 특정 구체예에서, "촉매량"은 화합물 P027의 20 중량% 미만이다. 보다 특정한 구체예에서, "촉매량"은 화합물 P027의 10 중량% 미만이다.

상이한 결정화 방법론을 이용하여 얻어진 모든 고체들을 PXRD에 의하여 특징화하고 얻어진 상이한 PXRD 패턴에 따라 분류하였다. 고체의 분류를 위하여 추가의 분석방법도 수행할 수 있다 (실험 섹션 참조).

얻어진 고체들 중에서 다음의 P027의 형태들을 동정하여 이들을 특징화하였다: P027 I상 형태, P027 II상 형태, P027 III상 형태, P027 IV상 형태, P027 디옥산 용매화물 및 P027 클로로포름 용매화물.

본 발명의 한가지 구체예에서, P027 I상 형태는 적절한 용매에서 P027 화합물을 용해시킨 다음 용매를 증발시켜 I상 결정형을 얻음으로써 수득한다. 이 방법의 한가지 변형예에서는, P027 화합물을 약 실온 내지 약 120℃의 온도 범위에서 용해시킨다. 이 방법의 또 다른 변형예에서는 용매를 약 -21℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 증발시킨다. 이 방법의 또 다른 변형예에서는 P027 용액을 서서히 냉각시킨다. 이 방법의 또 다른 변형예에서는 P027 용액을 급속히 냉각시킨다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, P027 I상 형태는 P027 용액과 반용매를 혼합함으로써 얻는다. 이 방법의 한가지 변형예에서는, P027 용액을 반용매에 첨가한다. 이 방법의 도 다른 변형예에서는, 반용매를 P027 용액에 첨가한다. 이 방법의 또 다른 변형예에서는, P027 용액과 반용매를 대략 실온 내지 약 90℃의 온도 범위에서 혼합한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, P027 용액과 반용매를 확산을 통해 결합시킴으로써 P027 I상 형태를 수득한다. 이 방법의 한가지 변형예에서, 확산은 액체-액체 확산이다. 이 방법의 또 다른 변형예에서, 확산은 가스-액체 확산이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, P027 I상 형태는 P027, 물 및 용매로부터 수집된다.

본 발명의 부가적인 구체예에서는 P027 I상 형태를 P027 화합물을 함유하는 현탁액으로부터 얻는다. 이 방법의 변형예에서, 현탁액은 약 실온 내지 약 80℃의 온도 범위로 유지한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는 염산 용액과 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린을 혼합하여 P027 화합물을 얻는다. 좋기로는, 이 혼합물에 반용매를 첨가하여 P027 화합물의 결정화를 유도하는 것이 바람직하다.

P027 I상 형태를 추가 분리하기 위해서는 원심분리와 같은 추가 단계가 상기 다양한 구체예들에서 요구될 수 있다.

P027 II상 형태, III상 형태 및 IV상 형태는 용매 증발 또는 반용매 첨가에 의한 결정화에 의해 폴리머 유도된 결정화로 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 구체예는 다음 단계:

a) 촉매량의 폴리머의 존재 하에 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키는 단계, 및

b) 용매 또는 용매들을 증발시키거나 반용매를 첨가하는 단계

를 포함하여 이루어지는, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 결정다형 형태의 제조방법에 관한 것이다.

바람직한 구체예에서, P027 II상 형태는 촉매량의 폴리(비닐 알코올)의 존재 하에 물 중 P027 용액을 증발시킴으로써 제조한다.

또 다른 바람직한 구체예에서, P027 III상 형태는 촉매량의 폴리(에틸렌 글리콜)의 존재 하에 물 또는 아세톤 중 P027 용액을 증발시킴으로써 제조한다. P027 III상 형태는 또한 반용매로서 디이소프로필 에테르를 촉매량의 폴리(에틸렌 글리콜) 존재 하에 물 중 P027 용액에 첨가함으로써 간편하게 제조할 수도 있다.

또 다른 바람직한 구체예에서, P027 IV상 형태는 용매로서 클로로포름, 반용매로서 디이소프로필 에테르를 사용하고 다음의 폴리머, 즉: 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리(아크릴산) (PAA), 폴리프로필렌 (PPL), 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠) (PSV), 폴리(테트라플루오로에틸렌) (PTF), 폴리(비닐 알코올) (PVH), 폴리아크릴아미드 (PAD) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMM)을 사용함으로써 제조한다

P027 디옥산 용매화물은 디옥산 중에서 용매 점적 그라인딩 실험에 의해 또는 디옥산의 뜨거운 포화용액으로부터 결정화시킴으로써 수득할 수 있다. P027 클로로포름 용매화물은 용매(클로로포름) 증발에 의한 결정화 또는 클로로포름의 뜨거운 포화용액의 결정화에 의한 폴리머 유도된 결정화로 얻을 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 구체예는 하기 3가지 별법 i) 내지 iii) 중 적어도 한가지를 포함하여 이루어지는, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 용매화된 형태의 제조방법에 관한 것이다:

i) 다음 단계를 포함하는 용매 점적 그라인딩법;

a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 촉매량의 적절한 용매와 함께 볼밀 용기에 넣는 단계; 및

b) 그라인딩하는 단계;

ii) 적절한 용매의 뜨거운 포화용액으로부터의 결정화법; 또는

iii) 다음 단계를 포함하는 폴리머 유도된 결정화법:

a) 촉매량의 폴리머 존재 하에 적절한 용매에 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 용해시키는 단계, 및

b) 용매를 증발시키거나 또는 용매의 뜨거운 용맥 중에서 결정화시키는 단계.

바람직한 구체예에서, P027 디옥산 용매화물은:

i) 다음 단계를 포함하는 용매 점적 그라인딩법에 의하거나:

a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 촉매량의 디옥산과 함께 볼밀 용기에 넣는 단계; 및

b) 그라인딩하는 단계;

ii) 디옥산의 뜨거운 포화 용액으로부터의 결정화

에 의하여 제조된다.

한가지 바람직한 구체예에서, P027 클로로포름 용매화물은:

a) 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(아크릴산), 나일론 6/6 , 폴리프로필렌, 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드 및 폴리설폰으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머의 촉매량의 존재 하에, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 클로로포름에 용해시키는 단계; 및

b) 클로로포름을 증발시키거나 클로로포름의 뜨거운 포화용액에서 결정화시키는 단계

에 의하여 제조된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 P027의 보다 안정한 결정다형 I상 형태의 수득과정에서 P027 결정형 II상, III상 및 IV상을 사용하는 것을 포함한다. 한가지 구체예에서, 이러한 변형은 결정형 II상, III상 및 IV상을 결정다형 I상 형태로 가열함으로써 행한다.

II상, III상 및 IV상의 DSC 분석과정에서 고체-고체 전이에 상응하는 넓은 발열 피크가 관찰되었다. II상에서 I상으로의 고체-고체 전이(재결정)는 145℃에서 관찰되었다. III상으로부터 I상으로의 고체-고체 전이(재결정)은 150-170℃의 온도 범위에서 관찰되었다. IV상에서 I상으로의 고체-고체 전이(재결정)은 147℃에서 관찰되었다.

따라서, 또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 140℃ 내지 약 170℃의 온도에서 P027의 II상, III상 및 IV상 결정형을 가열하는 단계를 포함하는 것인, P027의 I상의 제조를 유도하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 P027의 용매화물, 좋기로는 클로로포름 용매화물을 보다 안정한 결정다형, 예컨대 I상 형태로 변형시키는 것을 포함한다. 디옥산 용매를 60℃, 80℃ 및 100℃에서 4시간 가열시키자 I상으로의 변형이 관찰되었다. 얻어진 고체를 PXRD에 의해 특징화시켰다.

본 발명의 또 다른 구체예는 전술한 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 형태들 중 1종 이상, 특히 P027 I상, P027 II상, P027 III상, P027 IV상, P027 클로로포름 용매화물 및 P027 디옥산 용매화물 중 적어도 1종을 포함하는 의약 조성물에 관한다.

이제까지 일반적인 관점에서 본 발명을 설명하였으나, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위하여 다음에 실시예를 들어 설명한다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

[발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]

실시예

4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일] 옥시 ]에틸]모르폴린 염산염

고체 형태의 특징화에 사용된 장비

a) 분말 X선 회절 분석 (PXRD)

약 20 mg의 조작되지 않은(non manipulated) 샘플을 폴리아세테이트 2개 포일을 이용하여 표준 샘플 홀더에서 제조하였다. 트랜스미션 지오메트리 (파장: 1.54060)에서 Cu_Kα조사를 이용하여 D8 Advance Series 2쎄타/쎄타 분말 회절 시스템 상에서 분말 회절 패턴을 수득하였다. 이 시스템에는 VANTEC-1 단일 포톤 계수기 PSD, 게르마늄 단색기, 90 위치 자동변환 샘플 스테이지, 고정형 분산 슬릿 및 방사형 소예르(radial soller)가 구비되어 있다. 사용된 프로그램: DIFFRAC 플러스XRD Commander V.2.5.1를 이용한 데이터 수집 및 EVA V.12.0를 이용한 평가.

b) 양자핵자기공명(¹H NMR)

z-구배 5 mm BBO (Broadband Observe) 프로브와 ATM 및 자동 BACS-120 오토샘플러가 구비된, Bruker Avance 400 Ultrashield NMR 분광기를 이용하여 중수소화된 클로로포름에서 양자핵자기공명 분석을 기록하였다. 0.6 mL의 중수소화 용매 중에서 2-10 mg의 샘플을 용해시켜 스펙트럼을 얻었다.

c) 시차주사열량 분석 (DSC)

표준 DSC 분석을 Mettler Toledo DSC822e를 이용하여 기록하였다. 1-2 mg 샘플을 칭량하여 핀홀 뚜껑이 달린 40 μL 알루미늄 도가니에 넣고, 질소(50 mL/분) 하, 30 내지 300℃에서 10℃/분의 속도로 가열하였다. 데이터 수집 및평가는 소프트웨어 STARe를 이용하여 수행하였다.

d) 열중량 분석(TGA)

열중량 분석을 Mettler Toledo SDTA851e에서 기록하였다. 3-4 mg의 샘플을 칭량하여 (마이크로스케일 MX5, Mettler을 이용함) 핀홀 뚜껑이 달린 40 μL 알루미늄 도가니에 넣고, 30 내지 500℃에서 10℃/분의 속도로 가열하였다. 데이터 수집 및평가는 소프트웨어 STARe를 이용하여 수행하였다.

e) 푸리에 변환 적외선 분석(FTIR)

FTIR 스펙트럼을 MKII 골든 게이트 단일 반사 ATR 시스템, 여기 소스(excitation source)로서 중-적외선원 및 DTGS 검출기가 구비된 Bruker Tensor 27을 이용하여 기록하였다. 4 cm^-1의 해상도로 32회 스캔하여 스펙트럼을 획득하였다. 이 분석을 수행하기 위한 샘플 제조는 요구되지 않았다.

f) 단결정 X선 회절 분석(SCXRD)

측정된 결정들을 편광을 이용하는 Zeiss 입체현미경을 이용하여 선별하고 조작을 위해 보호용 오일로서 퍼플루오로폴리에테르 중에 침지된 불활성 조건 하에서 제조하였다. APPEX 2 4K CCD 에어리어 검출기, MoKα 래디에이션을 이용하는 FR591 회전 양극, 단색기로서 Montel 미러 및 Kryoflex 저온 장치(T　= 100 K)가 구비된 Bruker-Nonium 회절계를 이용하여 결정 구조를 검사하였다. 풀스피어(Fullsphere) 데이터 수집 오메가 및 파이 스캔을 행한다. 사용된 프로그램: 데이터 수집 Apex2 V. 1.0-22 (Bruker-Nonius 2004), 데이터 리덕션 Saint + Version 6.22 (Bruker-Nonius 2001) 및 흡수도 보정 SADABS V. 2.10 (2003). SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtitat Goettingen (Germany), 2000)에서 실시된 것과 같은 직접법을 이용하여 결정 구조를 해명하고 이를 XP 프로그램을 이용하여 가시화하였다. 이어서 없어진 원자들(missing atoms)을 상이한 푸리에 합성으로부터 동정하여 이를 원자 리스트에 부가하였다. 프로그램 SHELXTL Version 6.10 (Sheldrick, Universtiat Goettingen (Germany), 2000)을 이용하여, 측정된 모든 강도를 이용하는 F₀ ² 상에서 최소제곱 리파인먼트를 실시하였다. 이방성 변위 파라미터(anisotropic displacement parameters)를 포함하여 수소가 아닌 모든 원자들을 정제하였다.

P027 화합물의 초기 합성

다음 프로토콜을 이용하여 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염을 수득하였다:

1) 50.8 리터의 6N 염산/프로판-2-올 용액을 T>35℃에서 에탄올 (290 l) 중의 (4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 (85 kg)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 213 리터의 메틸 3차-부틸 에테르를 상기 현탁액에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0-5℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 원심분리하여 90 kg의 P027 화합물을 얻었다.

2) 27 ml의 6N 염산/프로판-2-올 용액을 T>35℃에서 메틸 3차-부틸 에테르 (112 mL) 및 에탄올 (120 mL) 중 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 (44.5 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 현탁액을 0-5℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하여 47 g의 P027 화합물을 얻었다.

실시예 1

4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일] 옥시 ]에틸]모르폴린 염산염 I상 결정형의 제조 및 특징화

실시예 1.1: 실온에서 2가지 속도로 용매 증발

P027 화합물 10 내지 20 mg을 실온 (rt), 60℃ 및 80℃에서 최소량의 적당한 용매에 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 개방된 바이알에 넣어 신속히 증발시키거나 바늘로 구멍을 뚫은 밀폐형 튜브에서 서서히 증발시켰다 (표 9 및 10). 3개월 후 완전히 증발되지 않은 용액을 실온에서 개방형 바이알에서 증발시켰다. 얻어진 고체 샘플을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다.

실시예 1.2: 상이한 온도에서의 용매 증발

P027 화합물 10 내지 20 mg을 실온(rt), 60℃ 또는 80℃에서 최소량의 적당한 용매에 용해시켰다. 얻어진 용액을 3가지 온도, 즉:60℃, 4℃ 및 -2℃에서 개방된 바이알에 넣어 증발시켰다 (표 11, 12 및 13). 3개월 후 완전히 증발되지 않은 용액을 실온에서 개방형 바이알에서 증발시켰다. 얻어진 고체 샘플을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다. 도 14는 본 발명에 따른 프로토콜에 의하여 -21℃에서 n-부탄올 용액을 증발시켜 얻은 I상 형태의 PXRD 패턴을 도시한 도면이다.

실시예 1.3: 뜨거운 포화용액으로부터의 결정화

P027 화합물 20 내지 30 mg을 고온에서 적당한 용매의 최소량에 용해시켜 포화 용액을 얻었다. 이어서 다음의 2가지 방법으로 상기 용액들을 냉각하였다:

1) 실온에서 서서히 냉각시킴 (서서히 결정화) [표 14 참조].

2) 아이스배쓰 침지에 의한 급속 냉각 (신속한 결정화) [표 15 참조].

실온으로 냉각시킨 후, 얻어진 고체들을 여과 또는 원심분리에 의해 분리하였다. 고체가 전혀 형성되지 않은 경우, 첫 단계로서 용액을 4℃에서 수일간 유지시켰다. 이 단계 동안 형성된 여하한 고체를 용액으로부터 분리시켰다. 이 첫 단계에서도 고체가 형성되지 않았을 경우, 용액을 -21℃에서 다시 수일간 유지시켰다. 이 두번째 단계에서 형성된 여하한 고체를 용액으로부터 분리하였다. 이 두번째 단계에서 결정화되지 않은 용액은 실온에서 증발건조시켰다. 증발이 완결되기 전에 결정화가 일어난 경우 몇몇 실험에서 고체를 여과하였다.

얻어진 고체 샘플을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플들은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다. 도 15는 메틸 에틸 케톤 중 뜨거운 포화 P027 화합물 용액으로부터 서서히 결정화시킴으로써 얻은 I상 형태의 PXRD 패턴을 나타낸 도면이다.

실시예 1.4: 반용매의 첨가에 의한 소규모 결정화

10 내지 20 mg의 P027 화합물을 고온 또는 실온에서 최소량의 적당한 용해제에 용해시켰다. 디이소프로필 에테르 (DIE) 및 n-헵탄 (HEP)을 반용매로서 사용하였다. 다음의 프로토콜을 수행하였다.:

1) 반용매를 실온 또는 고온에서 격렬히 교반하면서 P027 용액에 적가하였다 (표 16 및 17 참조).

2) P027 용액을 실온 또는 고온에서 격렬히 교반하면서 4 mL의 반용매에 적가하였다 (표 18 및 19 참조).

용해제와 반용매를 혼합하여 얻은 고체들을 여과 또는 원심분리에 의해 용액으로부터 분리하였다. 고체가 전혀 형성되지 않은 경우, 첫 단계로서 용액을 4℃에서 수일간 유지시켰다. 이 단계 동안 형성된 여하한 고체를 용액으로부터 분리시켰다. 이 첫 단계에서도 고체가 형성되지 않을 경우, 용액을 -21℃에서 다시 수일간 유지시켰다. 이 두번째 단계에서 형성된 여하한 고체를 용액으로부터 분리하였다. 이 두번째 단계에서 결정화되지 않은 용액은 실온에서 증발건조시켰다. 증발이 완결되기 전에 결정화가 일어난 경우 몇몇 실험에서 고체를 여과하였다.

얻어진 고체 샘플을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플들은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다. 도 16은 메탄올 중 P027 용액을 n-헵탄 용액에 첨가함으로써 결정화시켜 얻은 I상 형태의 PXRD 패턴을 나타낸 도면이다.

실시예 1.5: 반용매의 첨가에 의한 대규모 결정화

133 리터의 메틸 3차-부틸 에테르를 T>35℃의 에탄올(265 l) 중 P027 화합물 (45 kg)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 현탁액을 0-5℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 원심분리에 의해 분리하여 40.2 kg의 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염을 얻었다.

실시예 1.6: 반용매의 확산에 의한 결정화

10 내지 50 mg의 P027 화합물을 고온 또는 실온에서 최소량의 적당한 용매에 용해시켰다. 여러가지 용해제를 이용하였다. 다음의 프로토콜을 수행하였다:

1) 액체-액체 확산. 반용매를 조심스럽게 P027 용액에 첨가하여 2개의 분리된 상(phases)을 형성시켰다. 고체는 상의 확산으로 인해 결정화하였다 (표 20 참조)

2) 가스-액체 확산. P027 용액이 들어있는 제1 용기를 반용매를 함유하는 보다 큰 제2 용기에 삽입하였다. P027 용액으로의 반용매의 가스 확산에 의해 I상의 결정화가 유도되었다 (표 21 참조).

얻어진 고체를 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다. 도 17은 니트로메탄 중 P027 용액 내로의 이소프로필 에테르의 액체-액체 확산으르 통한 결정화에 의해 얻어진 I상 형태의 PXRD 패턴을 도시한다.

¹용해 용매와 반용매를 동일한 양으로 첨가하였다.

실시예 1.7: 물과 용매의 혼합물로부터의 결정화

10 내지 20 mg의 P027 화합물을 물로 포화된 최소량의 적당한 용매에 용해시켰다. 용매를 그들의 혼화성에 따라 물과 여러가지 비율로 혼합하였다 (표 22 참조).

상기 용액들을 밀폐된 시험관에서 2주일 동안 실온에서 결정화시켰다. 고체가 전혀 형성되지 않은 경우, 용액을 4℃에서 수일간 유지시켰다. 이 단계 동안 형성된 여하한 고체를 용액으로부터 분리시켰다. 이 첫 단계에서 고체가 형성되지 않을 경우, 용액을 실온에서 증발 건조되도록 방치시켰다.

얻어진 고체 샘플을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플들은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다.

실시예 1.8: 그라인딩

약 40 mg의 P027 I상을 촉매량의 적당한 용매(3 방울)와 함께 볼밀 용기에 넣었다. P027 I상과 용매를 30분 동안 최대 30 s^-1의 빈도로 그라인딩시켰다 (표 23 참조)

얻어진 고체 샘플들을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플들은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었으므로, 그라인딩 후에도 P027 I상이 안정함을 입증하는 것이다. 도 18은 P027을 디클로로메탄과 함께 그라인딩한 후 얻어진 I상 형태의 PXRD 패턴을 도시한다.

실시예 1.9: 압력

3가지 기간 (5, 30 및 90분) 동안 3가지 압력 (5, 7.5 및 10톤)으로 유압 프레스를 이용하여 P027 I상의 태블렛을 만들었다 [표 24 참조].

얻어진 고체 샘플들을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플들은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었으므로, 가압 후에도 P027 I상이 안정함을 입증하는 것이다. 도 19는 P027에 90분간 30톤의 압력을 가한 후에 얻어진 I상 형태의 PXRD 패턴을 나타낸다.

*실시예 1.10: 현탁액의 제조

30 내지 400 mg의 P027 화합물을 4 mL의 적당한 용매 중에서: i) 실온에서 48 시간 동안 또는 ii) 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다 (표 25 참조).

모든 현탁액을 여과하였다. 얻어진 고체 샘플들을 PXRD에 의해 분석하였다. 샘플들은 표준 PXRD I상 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다.

I상 결정형의 특징화

P027 I상 형태는 구리 조사 (Cu_Kα1 1.54060Å)을 이용하여 얻은 2θ 값에 있어서 약 5.9, 8.1, 11.3, 11.7, 14.2, 15.1, 15.8, 16.3, 16.8, 17.8, 18.1, 18.6, 19.8, 20.9, 21.9, 22.8, 23.0, 23.2, 23.6, 23.9, 24.3, 25.0, 25.1, 28.0, 28.3, 28.6, 29.0, 29.2, 30.7, 및 30.9의 반사각도[2θ]에서 특징적인 피크를 갖는 PXRD 패턴을 나타내었다.

사용된 결정화 방법이나 결정화 용매에 따라 PXRD 패턴 피크 강도가 차이가 나는 것을 관찰할 수 있다 (도 5 참조). 결정의 바람직한 배향성, 텍스처 효과로 인하여 피크 강도간에 큰 차이가 있을 수 있으나 다른 결정상들이 존재하는 것을 가리키는 것은 아니다. 이상적이 아닌 결정상들은 피크 위치에 의해 규정하는 것이지 피크 강도로 규정하는 것이 아니다. 피크 강도의 차이는 측정 장치의 상이한 컨피규레이션(투과 대 반사) 또는 결정의 선호되는 배향성과 관련된 텍스처 효과에 기인할 수 있다.

피크 강도의 차이가 텍스처 효과에 기인한 것인지를 검정하기 위하여, 몇개의 선택된 샘플들을 마노로 만든 막자사발로 가볍게 그라인딩하여 측정하였다. 샘플들을 균질화시키자 텍스처 효과는 덜 두드러지거나 사라졌다 (도 6 참조).

이에 더하여, 염의 안정성을 점검하기 위하여 몇몇 I상 샘플들을 ¹H NMR에 의해 분석하였다. ¹H NMR 시그널의 화학적 쉬프트와 통합성(integration)은 모든 샘플들에서 일치하였으며 HCl의 소실 징후나 샘플의 분해 징후는 관찰되지 않았다 (도 7 참조).

I상 샘플의 DSC 분석을 10℃/분의 가열 속도에서 수행하였다. 분석 결과 베이스라인을 만회하지 않은 날카로운 흡열 피크가 관찰되었으며, 194℃에서 온셋하여 용융에 해당하는 103 J/g의 엔탈피를 나타내었고 이후 생성물이 분해되었다 (도 3 참조). 또한 동일 샘플을 5℃/분 및 20℃/분의 가열 속도에서 DSC 분석하자, 발열 피크의 온셋 온도가 가열 속도에 따라 달라지지 않은 것으로 나타났다 (도 8 및 9 참조).

I상 샘플의 TGA에서는 샘플 분해로 인하여, 195℃ 보다 높은 온도에서 중량 감소가 관찰되었다 (도 3 참조). 195℃ 미만에서는 중량 감소가 관찰되지 않았는데, 이는 용매가 부재함을 가리키는 것이다. TGA에서의 중량감소의 온셋 온도는 융점과 일치하는 것으로 이는 용융시 샘플이 분해됨을 확인하는 것이다.

P027 I상의 FTIR 스펙트럼은 약 2965, 2609, 1632, 1600, 1559, 1508, 1490, 1439, 1376, 1301, 1257, 1242, 1169, 1129, 1103, 1042, 1010, 932, 914, 862, 828 및 753 cm^-1에서 강한 피크를 나타내었다 (도 4 참조).

단결정 X선 회절을 이용한 4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일]옥시] 에틸]모르폴린 염산염 I상 결정형의 구조 결정

단결정 X선 구조 결정법에 의하여 P027 화합물 I상의 아이덴티티와 결정 구조를 분석하였다. n-헵탄의 아세톤 중 생성물의 농축 용액으로의 느린 확산을 통해 적절한 결정을 얻었다. 선택된 결정들은 대부분 쌍을 이루고 있었으므로, 마이크로스칼펠을 이용하여 플레이트를 작은 부분으로 (0.30 x 0.30 x 0.07 mm³) 절단하여 단결정 X선 구조 측정에 이용하였다. 표 26은 사용된 측정 조건, 셀 상수 및 단결정 X선 구조 회절 분석에서 얻어진 결과를 도시한다. 표 27은 100 K에서 수행된 X선 구조 결정을 위한 I상의 선택된 결합 거리와 각도를 나타낸다.

I상 형태는 단위 셀 당 1개의 양이온 분자와 2개의 하프 독립적인 음이온 염소 원자들을 갖는 중심대칭적인 스페이스 C2/c로 결정화된다 (도 10 참조). 각각의 양이온 분자는 이웃하는 양이온 분자들과 2개의 염소 음이온을 공유한다. 공유된 염소 원자들 중 하나는 2개의 이웃하는 양이온 분자들의 강하게 양하전된 N-H기에 링크되어 2개의 수소 결합을 형성한다 ((Cl1‥‥N3-거리: 3.13 Å) [ 도 10 및 11 참조]. 또 다른 두번째 공유된 염소 음이온은 분자강 스페이스에 위치하므로 주변 분자들과 오직 약한 상호반응만을 할 뿐이다 (최단 거리는 Cl2‥‥C17-거리: 3.56Å).

단결정 데이터로부터 시뮬레이션된 분말 회절 패턴은 실험적으로 측정된 I상의 표준 분말 회절 패턴과 잘 일치하는 것으로 나타났다. 오버레이 결과 상의 순도가 확인되었다. 피크 위치가 약간 변동한 것으로 나타났는데 이는 서로 비교된 분말 회절도가 측정된 온도가 서로 다르기 때문이다 (-173℃에서 시뮬레이션되고 실험 측정은 실온에서 행함). 도 12와 도 13은 I상의 시뮬레이션된 분말 회절 패턴 및 실험적으로 측정된 패턴에 대한 그의 비교를 각각 나타낸 것이다.

실시예 2

4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일] 옥시 ]에틸]모르폴린 염산염 II상 결정형의 제조 및 특징화

초기 스크리닝에서, 수종의 용매(메탄올, 물, 디이소프로필 에테르-물, 니트로메탄 디옥산-물 및 헵탄-물)에서 용매 증발시킴으로써 I상과 II상의 혼합물을 얻었다. 이 새로운 II상은 촉매량의 폴리(비닐 알코올)의 존재 하에 물 중 P027 용액을 증발시킴으로써 폴리머를 사용하여 수행된 스크리닝에 의해 순수하게 재생산될 수 있었다.

실온에서 용매 증발시킴으로써 II상 형태의 결정화가 이루어졌다:4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 (20-25 mg) 샘플을 실온에서 최소량의 물 (0.7 ml)에 용해시키고 이 용액에 소량의 폴리(비닐 알코올) (2-3 mg)을 첨가하였다. 얻어진 용액 또는 현탁액을 실온에서 개방형 바이알에 넣고 2주일간 증발되도록 방치시켰다.

I상과 II상의 PXRD 패턴을 비교하여 도 23에 나타내었다. 이로부터 폴리(비닐 알코올)을 사용하여 얻은 II상이 순수하며 I상 피크는 패턴에서 검출되지 않았음을 관찰할 수 있다.

II상 형태의 표준 PXRD 패턴을 도 24에 도시하였다.

¹H NMR, DSC 및 TGA에 의한 특징화 결과를 도 25 및 26에 나타내었다.

상 I 및 II의 혼합물로부터 얻은 ¹H NMR 스펙트럼은 상 I에 대하여 얻어진 것과 일치하였는데 이는 상 II가 분해 산물이 아님을 가리키는 것이다. 상 I 및 II에 대하여 얻어진 스펙트럼을 도 25에서 비교하였다. 관련 수소 원자의 쉬프트 측면에서 아무런 차이도 관찰되지 않았다.

10℃/분의 가열 속도로 수행된 II상의 DSC 분석 결과, 145℃에서의 온셋 및 4 J/g의 엔탈피를 갖는 약하고 넓은 발열 피크와 194℃에서의 온셋 및 92 J/g의 엔탈피를 갖는 날카로운 흡열 피크가 나타났는데, 이는 생성물의 분해를 수반하는 용융에 해당하는 것이다 (도 26). 145℃에서의 작은 발열 피크는 II상이 I상에 단방향성으로(monotropically) 관련된 준안정성 상임을 시사하는 것이다. 따라서, DSC는 실질적으로 상 II에서 I로의 고체-고체 전이에 이어 상 I의 융합을 보여준다.

상 II의 TG 분석 (도 26)에서는 195℃보다 높은 온도에서 샘플의 분해로 인한 중량 손실이 관찰되었다. TGA에서 중량 손실의 개시 온도는 융점과 일치하며 이는 샘플이 용융시 분해됨을 확인해준다. 180℃ 미만의 온도에서는 중량 손실이 관찰되지 않았는데, 이는 용매가 부재함을 가리키는 것이다. 상 II를 함유하는 고체의 TG 분석은 상 I에 대하여 얻어진 분석 결과와 일치한다.

실시예 3

4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일] 옥시 ]에틸]모르폴린 염산염 III상 결정형의 제조 및 특징화

III상 형태를 폴리머 유도된 결정화에 의해 생성하였다. 이 고체는 항상 폴리(에틸렌 글리콜)의 존재 하에 4회의 실험에서 얻었다. 세가지 경우에서는 물 또는 아세톤의 증발에 의하여 얻고 한가지 경우에서는 디이소프로필 에테르를 반용매로서 물 중의 용액에 첨가하여 얻었다.

실온에서 용매 증발에 의해 상을 결정화시켰다: 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 (20-25 mg) 샘플을 실온에서 최소량의 물 (0.7 ml) 또는 아세톤 (5.7 ml)에 용해시키고 소량의 폴리(에틸렌 글리콜) (2-3 mg)을 이 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액 또는 현탁액을 실온에서 2주일 간 개방된 바이알 중에 방치하여 증발시켰다.

반용매의 첨가에 의해 상이 결정화된다: 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 (20-25 mg)과 폴리(에틸렌 글리콜) (3-4 mg)와의 샘플을 실온에서 최소량의 물에 용해시키고 디이소프로필 에테르 (10 ml)를 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 최종 현탁액을 방치하여 증발시켰다.

III상을 PXRD, ¹H NMR, DSC 및 TGA에 의하여 특징화하였다. III상의 대표적인 PXRD 패턴을 도 27에 나타내었다. III상의 PXRD 패턴을 폴리(에틸렌 글리콜)의 패턴과 비교하자 2θ의 19.1°및 23.2°에서 상기 폴리머의 매우 특징적인 2개의 시그널이 명확히 구별되었다 (도 28의 비교 참조). 2θ의 19.1°에서의 피크는 약한 시그널로서 관찰될 수 있으며 2θ의 23.2°에서의 넓은 피크 역시도 III상의 패턴에서는 2θ의 23.6°로 약간 쉬프트한 것으로 관찰될 수 있다.

¹H NMR, DSC 및 TGA에 의한 특징화를 도 29 및 31에 도시하였다.

III상의 ¹H NMR 스펙트럼에서는 P027의 특징적인 시그널들이 존재하는데 이는 샘플이 분해하지 않았음을 보여주는 것이다. 이에 더해서, 측정된 모든 스펙트럼에서, 폴리(에틸렌 글리콜)에 상응하는 특징적인 피크가 관찰되었는데 이는 III상이 항상 이 폴리머와 혼합됨을 가리키는 것이다. 폴리(에틸렌 글리콜)의 ¹H NMR 스펙트럼을 도 30에 나타내었다.

10℃/분의 가열 속도로 수행된 III상의 DSC 분석 결과 (도 31)는 56℃에서의 온셋과 폴리(에틸렌 글리콜)의 용융에 대응하는 46 J/g의 엔탈피를 나타내는 날카로운 제1 흡열 피크가 나타났다. 순수한 폴리(에틸렌 글리콜)의 DSC를 도 32에 도시하였다. 150℃ 내지 170℃의 온도 범위에서 DSC는 2개의 피크, 즉 먼저 흡열 피크 그리고 이어서 발열 피크를 나타내는데, 이는 아마도 상 I로의 결정화와 중복된 상 III의 용융에 상응하는 것으로 보인다. 마지막으로, 190℃에서의 온셋 및 상 I의 분리를 수반하는 용융에 대응하는 47 J/g의 엔탈피를 나타내는 흡열 피크를 관찰할 수 있다. 이에 더해서, 20℃/분 (도 33) 및 30℃/분 (도 34)의 가열 속도로 동일 샘플에 대해 DSC 분석을 수행하자 흡열 피크의 온셋 온도는 가열 속도 별로 크게 변하지 않는 것으로 나타났다. 이는 흡열 피크가 융점에 상응하는 것임을 가리킨다.

III상의 TG 분석 (도 31)에서는 180℃ 보다 높은 온도에서 샘플의 분해로 인한 중량 손실이 관찰되었다. 180℃ 미만의 온도에서는 중량 손실이 관찰되지 않았는데, 이는 용매가 부재함을 가리키는 것이다. TGA에서 중량 손실의 개시 온도는 융점과 일치하며 이는 샘플이 용융시 분해됨을 가리킨다.

실시예 4

4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일] 옥시 ]에틸]모르폴린 염산염 IV상 결정형의 제조 및 특징화

IV상 형태는 폴리머 유도된 결정화에 의해서만 생성되었다. 이 상은 용매로서 클로로포름을, 반용매로서 디이소프로필 에테르를 이용하여 수행된 실험에서 형성되었다. IV상 고체는 다음의 폴리머를 이용하여 수득되었다: 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리(아크릴산) (PAA), 폴리프로필렌 (PPL), 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠) (PSV), 폴리(테트라플루오로에틸렌) (PTF), 폴리(비닐 알코올) (PVH), 폴리아크릴아미드 (PAD) 및 폴리(메틸 메타크릴레이트) (PMM). 폴리머 PVP, PAA, PSV, PVH, PAD 및 PMM는 무정형이며 폴리머 PPL 및 PTF는 결정형이다. 결정형 PTF를 이용하여 얻어진 IV상 샘플에서만 상기 폴리머의 약한 피크가 PXRD 패턴에서 검출되었다.

반용매의 첨가에 의하여 상 형태의 결정화가 일어났다: 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 (20-25 mg) 및 3-4 mg의 대응 폴리머 (폴리비닐 피롤리돈, 폴리(아크릴산, 폴리프로필렌, 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠, 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(메틸 메타크릴레이트))의 샘플을 실온에서 최소량의 클로로포름에 용해시키고, 디이소프로필 에테르 (2 ml)를 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 최종 고체를 원심분리에 의해 분리하였다.

IV상 형태를 PXRD, ¹H NMR, DSC 및 TGA에 의해 특징화하였다.

IV상의 대표적인 PXRD 패턴을 도 35에 나타내었다.

*¹H NMR, DSC 및 TGA에 의한 특징화 결과를 도 36 및 37에 도시하였다.

IV상의 ¹H NMR 스펙트럼(도 36)에서는 P027의 특징적인 시그널들이 존재하는 것으로 나타났는데 이는 이 샘플이 분해되지 않았음을 가리키는 것이다. 폴리머에 상응하는 시그널들은 검출되지 않았다.

10℃/분의 가열 속도에서 수행된 IV의 DSC 분석 (도 37 참조) 결과 147℃에서의 온셋 및 아마도 IV상으로부터 I상으로의 고체-고체 전이에 상응하는 9 J/g의 엔탈피를 갖는 넓은 발열 피크가 나타났다. 마지막으로, 191℃에서의 온셋 및 I상의 분해를 수반하는 용융에 대응하는 71 J/g의 엔탈피를 갖는 흡열 피크도 관찰할 수 있었다.

IV상의 TG 분석 (도 37)에서는 120℃와 170℃ 사이에서, 샘플의 1.4%에 대응하는 적은 중량 손실이 관찰될 수 있다. 샘플의 분해는 190℃ 보다 높은 온도에서 관찰된다. 중량 손실은 아마도 전이 과장에서 소량의 디클로로메탄이나 물이 소실된 것에 대응하는 것으로 추정된다. TGA에서 보다 많은 중량 손실의 온셋 온도는 융점과 일치하며, 이는 샘플이 용융시 분해됨을 확인하는 것이다.

실시예 5

디옥산과의 4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일] 옥시 ]에틸]모르폴린 염산염 용매화물의 제조 및 특징화

디옥산 용매화물이라 표시하는 새로운 결정성 용매화 상을 디옥산 중에서의 용매 점적 그라인딩 실험에서 수득하여 디옥산 중 뜨거운 포화용액으로부터 결정화시켰다. 이 디옥산 용매화물은 작은 점성 미세결정 형태로 결정화한다. 이 용매화물의 대표적인 PXRD 패턴을 도 38에 나타내었다. ¹H NMR, DSC, TGA 및 FTIR에 의한 특징화를 도 39 내지 도 41에 도시하였다.

그라인딩 실험: 촉매량 (3 방울)의 디옥산과 함께 50 mg의 화합물을 30분간 30 s^-1의 속도로 그라인딩하였다. 그라인딩 실험에는 Retsch MM400 Ball Mill을사용하였다.

뜨거운 포화 용액으로부터의 결정화: 0.5 g의 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염을 80℃에서 디옥산 (80 mL)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 40℃로 냉각하자 고체가 결정화되기 시작하였다. 결과적인 현탁액을 가볍게 교반하면서 40℃에서 2 시간 유지시킨 다음 실온으로 냉각시키고 이 온도에서 가볍게 교반하면서 2 시간 유지시켰다. 최종 고체를 여과하였다.

디옥산 용매화물을 10℃/분의 가열 속도로 DSC 분석하자, 아마도 디옥산의 소실에 기인하는, 124℃ 내지 130℃에서의 온셋을 갖는 2개의 중복된 흡열 피크와, 192℃에서의 온셋 및, 생성물의 분해를 수반하는 용융에 대응하는, 73 J/g의 엔탈피를 갖는 제3의 날카로운 흡열 피크가 나타났다 (도 40).

디옥산 용매화물의 TG 분석 (도 40)에서는, 디옥산의 손실에 기인하는 14.6%의 중량 손실 (디옥산 단용매화물의 이론적인 디옥산 함량은 19%이다)이 100 내지 160℃에서 관찰되었다. 샘플의 분해는 190℃보다 높은 온도에서 관찰된다. TGA에서 분해에 기인하는 중량 손실의 온셋 온도는 DSC에서의 흡열 피크와 일치하는데, 이는 샘플이 용융시 분해됨을 확인해준다. ¹H NMR 스펙트럼에서 디옥산의 특징적인 시그널이 관찰되었으며 이는 이 용매가 좀재함을 가리키는 것이다 (도 39 참조).

디옥산 용매화물에 특징적인 FTIR 스펙트럼을 도 41에 도시하였는데, 3138, 3055, 2959, 2857, 2660, 2572, 2540, 2444, 1633, 1600, 1556, 1509, 1488, 1446, 1372, 1304, 1289, 1255, 1168, 1118, 1099, 1083, 1039, 933, 872, 861, 819, 771 및 748 cm^-1에서 강한 피크가 나타났다.

이 화합물 50, 100 및 500 mg으로부터 시작해서 디옥산 용매화물의 스케일-업 생산을 수행하였다. 각 경우에서 얻어진 결과를 표 28에 나타내었다.

초기 스크리닝 및 100 및 500 mg에서의 스케일-업에서 얻어진 고체들은 동일한 결정상을 나타내었다. 50 mg 스케일에서, 고체를 디옥산 중 용매 점적 그라인딩 실험에 의해 수득하였다. 100 mg 및 500 mg 스케일에서는 디옥산 중 뜨거운 포화 용액을 실온으로 냉각시키는 과정에서 고체가 결정화되었다.

실시예 6

클로로포름과의 4-[2-[[5- 메틸 -1-(2- 나프탈레닐 )-1H- 피라졸 -3-일] 옥시 ]에틸]모르폴린 염산염 용매화물의 제조 및 특징화

클로로포름 용매화물이라 표시되는 새로운 결정형 용매화 상을 폴리머 유도된 결정화로부터 얻었다. 클로로포름 용액을 증발시키거나 또는 다음의 폴리머들을 사용하여, 뜨거운 포화 클로로포름 용액을 결정화시켜서 P27의 클로로포름 용매화물을 수득하였다: 폴리(에틸렌 글리콜) (PGY), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리(아크릴산) (PAA), 나일론 6/6 (NYL), 폴리프로필렌 (PPL), 폴리(테트라플루오로에틸렌) (PTF), 폴리(비닐 아세테이트) (PVA), 폴리(비닐 알코올) (PVH), 폴리아크릴아미드 (PAD) 및 폴리설폰 (PLS). 폴리머 PGY, PPL 및 PTF는 결정성이고 나머지는 무정형이다. PXRD 패턴에서는 어떠한 결정성 폴리머도 관찰되지 않았다. 클로로포름 용매화물은 대부분의 경우 아마도 폴리머의 존재로 인하여 안정화된, 큰 결정 형태로서 결정화된다. 이 용매화물의 대표적인 PXRD 패턴을 도 42에 나타내었다. DSC 및 TGA에 의한 특징화 결과를 도 43에 도시하였다.

용매 증발에 의한 클로로포름 용매화물의 결정화:4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 (20-25 mg) 샘플을 0.6 mL의 클로로포름에 용해시키고 3-4 mg의 대응하는 폴리머 (폴리(에틸렌 글리콜), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(아크릴산), 나일론 6/6, 폴리프로필렌, 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리설폰)을 첨가하였다. 이 현탁액을 방치하여 증발시켰다. 24시간 후, 얻어진 고체를 PXRD, DSC 및 TGA에 의해 분석하였다

10℃/분의 가열 속도로 측정된 클로로포름 용매화물의 DSC 분석 결과, 67℃에서의온셋 및 클로로포름의 손실에 기인하는 42 J/g의 엔탈피를 갖는 넓은 흡열 피크 및, 194℃에서의 온셋과 I상의 분해를 수반하는 용융에 대응하는 73 J/g의 엔탈피를 갖는 제2의 날카로운 흡열 피크가 얻어졌다 (도 43).

클로로포름 용매화물의 TG 분석 (도 43) 결과, 50 내지 120℃에서 클로로포름의 손실에 기인하는 21.5%의 중량 손실 (클로로포름 단용매화물의 클로로포름의 이론적인 함량은 22.6%이다)이 관찰되었다. 190℃ 보다 높은 온도에서 샘플의 분해가 관찰되었다.

Claims

4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 고체 결정다형 또는 용매화된 형태.
제1항에 있어서, 2θ 값을 구리 반경 (Cu_Kα _-1 1.54060Å)을 이용하여 수득할 경우 다음으로 이루어진 군, 즉:
a) 약 5.9, 8.1, 11.3, 11.7, 14.2, 15.1, 15.8, 16.3, 16.8, 17.8, 18.1, 18.6, 19.8, 20.9, 21.9, 22.8, 23.0, 23.2, 23.6, 23.9, 24.3, 25.0, 25.1, 28.0, 28.3, 28.6, 29.0, 29.2, 30.7, 및 30.9의 반사각도 [2θ 각도]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정다형 I상 형태;
b) 약 5.776, 11.629, 14.558, 15.737, 15.891, 16.420,16.740, 17.441, 17.635, 18.056, 18.219, 19.232, 19.712, 20.140, 20.685, 21.135, 21.889, 22.108, 22.478, 22.763, 23.219, 23.454, 23.782, 24.689, 25.065, 및 25.671의 반사각도 [2θ 각도]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정다형 II상 형태;
c) 약 5.437, 5.714, 10.918, 11.546, 12.704, 13.344, 13.984, 14.505, 15.606, 15.824, 16.164, 16.646, 17.333, 17.837, 18.719, 18.878, 19.236, 19.533, 20.142, 20.689, 21.337, 22.008, 22.929, 23.596, 24.748, 25.064, 25.207, 25.737, 및 26.148의 반사각도 [2θ 각도]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정다형 III상 형태;
d) 약 5.805, 11.685, 15.559, 15.804, 16.397, 16.879, 17.357, 17.465, 17.621, 19.112, 19.435, 19.923, 21.224, 21.987, 22.167, 22.412, 2.852, 23.059, 23.359, 23.855, 24.092, 25.722, 26.054, 26.649, 및 27.780의 반사각도 [2θ 각도]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정다형 IV상 형태;
e) 약 4.734, 9.317, 11.390, 13.614, 14.290, 14.815, 16.211, 16.432,16.782, 17.741, 18.056, 18.329, 18.724, 19.070, 19.494, 20.436, 20.762, 21.587, 22.000, 22.935, 23.084, 23.551, 23.891, 24.721, 및 25.078의 반사각도 [2θ 각도]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 디옥산 용매화물; 및
f) 약 11.370, 13.396, 14.048, 15.010, 15.303, 16.117, 16.804, 17.040, 17.830, 18.029, 18.661, 18.859, 19.190, 20.150, 20.434, 21.424, 22.279, 22.871, 23.449, 23.918, 24.343, 24.709, 24.820, 25.459, 및 26.199의 반사각도 [2θ 각도]에서 특징적인 피크를 나타내는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 클로로포름 용매화물;
로부터 선택되는 것인 고체 형태.
a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염을 적절한 용매에 용해시키는 단계, 및
b) 상기 용매를 증발시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 제2항에 정의된 결정다형 I상의 제조방법
제3항에 있어서, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염을 실온 내지 120℃의 온도 범위에서 용해시키고 및/또는 용매를 -21℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 증발시키는 것인 방법.
제2항에 있어서, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염 을 포함하는 용액을 적절한 반용매와 혼합하는 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 혼합은 실온 내지 90℃의 온도 범위에서 수행하는 것인 방법.
제5항에 있어서, 상기 혼합은 액체-액체 확산 또는 가스-액체 확산에 의하여 수행하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 용액에 물을 첨가하는 것인 방법.
4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린 염산염을 포함하는 용액을 제조하는 것인 제1항에 정의된 바와 같은 결정다형 I상의 제조방법.
제9항에 있어서, 현탁액을 실온 내지 80℃의 온도 범위로 유지시키는 것인 방법.
a)4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 촉매량의 폴리(비닐 알코올)의 존재 하에 물에 용해시키는 단계, 및
b) 물을 증발시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 제2항에 정의된 바와 같은 결정다형 II상 형태의 제조방법.
a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 촉매량의 폴리(에틸렌 글리콜)의 존재 하에 물 또는 아세톤에 용해시키는 단계, 및
b) 물 또는 아세톤을 증발시키는 단계를 포함하여 이루어지거나,
또는
a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 촉매량의 폴리(에틸렌 글리콜)의 존재 하에 물에 용해시키는 단계, 및
b) 디이소프로필 에테르를 반용매로서 첨가하는 단계
를 포함하여 이루어지는, 제2항에 정의된 바와 같은 결정다형 III상 형태의 제조방법.
a) 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(아크릴산), 폴리프로필렌, 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠), 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드 및 폴리(메틸 메타크릴레이트)로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리머의 촉매량의 존재 하에, 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린을 클로로포름에 용해시키는 단계,
b) 반용매로서 디이소프로필 에테르를 첨가하는 단계
를 포함하여 이루어지는 제2항에 정의된 바와 같은 결정다형 IV상 형태의 제조방법.
a) 다음 단계, 즉
a) 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린을 촉매량의 디옥산과 함께 볼밀 용기에 넣는 단계; 및
b) 그라인딩하는 단계
를 포함하여 이루어지는 용매 점적 그라인딩 방법: 및
b) 디옥산의 뜨거운 포화 용액으로부터 결정화시키는 방법
중에서 선택되는 방법을 포함하여 이루어지는, 제2항에 정의된 바와 같은 디옥산 용매화물의 제조방법.
a) 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(아크릴산), 나일론 6/6, 폴리프로필렌, 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드 및 폴리설폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리머의 촉매량의 존재 하에 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염을 클로로포름에 용해시키는 단계; 및
b) 클로로포름을 증발시키거나 또는 클로로포름의 뜨거운 포화 용액으로부터 결정화시키는 단계
를 포함하여 이루어지는, 제2항에 정의된 바와 같은 클로로포름 용매화물의 제조방법.
4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 I상 형태를 얻기 위한, 제2항에 정의된 바와 같은 결정다형 I상 형태, 결정다형 III상 형태, 결정다형 IV상 형태, 디옥산 용매화물 또는 클로로포름 용매화물의 용도.
140℃ 내지 170℃의 온도에서 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 결정 형태인 II상, III상 및/또는 IV상을 가열하는 단계를 포함하여 이루어지는 4-[2-[[5-메틸-1-(2-나프탈레닐)-1H-피라졸-3-일]옥시]에틸]모르폴린의 염산염의 I상 형태의 제조방법.
제1항 내지 제2항 중 어느 하나의 항에 정의된 고체 형태를 포함하여 이루어지는 의약 조성물.