[go: up one dir, main page]

JP2014525470A - プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 - Google Patents

プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 Download PDF

Info

Publication number
JP2014525470A
JP2014525470A JP2014528965A JP2014528965A JP2014525470A JP 2014525470 A JP2014525470 A JP 2014525470A JP 2014528965 A JP2014528965 A JP 2014528965A JP 2014528965 A JP2014528965 A JP 2014528965A JP 2014525470 A JP2014525470 A JP 2014525470A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
propyl
methanesulfonyl
piperidine hydrochloride
hydrochloride according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014528965A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014525470A5 (ja
JP6189299B2 (ja
Inventor
ゾネッソン、クラス
ピッテルコウ、トーマス
フロストルップ、ブライアン
ツィンマーマン、アンネ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceuticals International GmbH
Original Assignee
Ivax International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivax International GmbH filed Critical Ivax International GmbH
Publication of JP2014525470A publication Critical patent/JP2014525470A/ja
Publication of JP2014525470A5 publication Critical patent/JP2014525470A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6189299B2 publication Critical patent/JP6189299B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、プリドピジン、すなわち、ハンチントン病治療のために現在開発中の薬物物質の新規な結晶性形態に関する。より具体的には、本発明は、プリドピジン塩酸塩の多形形態ＩＩ、この多形形態を調製する方法、多形形態ＩＩを含む医薬組成物、およびこの多形形態の使用方法を提供する。

Description

本発明は、プリドピジン、すなわち、ハンチントン病治療のために現在開発中の薬物物質の新規な結晶性形態に関する。より具体的には、本発明は、プリドピジン塩酸塩の多形形態ＩＩ、この多形形態を調製する方法、多形形態ＩＩを含む医薬組成物、およびこの多形形態の使用方法を提供する。
材料科学において多形性は、固体材料が２つ以上の結晶形態で存在する能力であり、各形態は、結晶格子中で分子の異なる配向および／または立体配座を有する。各多形は結晶中の構造配列の違いに起因する一連の特有の物理化学的性質を示すので、多形性は医薬成分の開発において重要である。したがって、溶解度および溶出速度は、多形の間で異なり、その結果、生物学的利用能の潜在的な違いがもたらされる可能性がある。さらに、化合物の加工特性に影響を与える機械的特性、例えば、流動性およびコンパクト性が異なっていてもよい。化合物の安定性および貯蔵寿命はまた、選択した多形に依存する可能性がある。これらの理由のため、異なる多形形態の存在についてスクリーニングし、発見した形態を特徴決定することは価値がある。選択できる異なる多形形態を有することにより、医薬製品の性能を向上させる新たな機会が提供される。
化学合成の多形の結果は、結晶化条件、例えば、溶媒の選択、溶媒の添加速度、温度、撹拌速度、過飽和レベル、および不純物レベルによって決定される。したがって、異なる結晶化プロセスから異なる多形が生じることがある。多形はまた、異なる安定性を有し、ある形態から別の形態に自発的に転化することがある。
多形は、様々な技術により互いに区別することができる。多形は、異なる分光学的性質を示し、赤外分光法、ラマン分光法、および13Ｃ−ＮＭＲ分光法を使用して、同定することができる。各結晶形態はＸ線を異なる方向に回折するので、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）も同定に使用することができる。さらに、熱的方法、例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および熱重量分析法（ＴＧＡ）は、特定の多形に特有の情報を与えることができる。
プリドピジン、すなわち、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンは、ハンチントン病治療のために現在臨床開発中の薬物物質である。４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンの塩酸塩およびその合成方法は、ＷＯ０１／４６１４５に記載されている。ＷＯ２００６／０４０１５５には、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジンの合成に関する別法が記載されている。これらの合成経路に従うと、結晶相が１９９℃の融点で生じる。この結晶相を形態Ｉと称する。
プリドピジン塩酸塩の形態Ｉは、斜方晶系の空間群Ｐｎａ２1で結晶化し、格子定数は、ａ＝１０．５Å、ｂ＝２３．１Å、ｃ＝６．９Å、α＝９０℃、β＝９０℃、γ＝９０℃であり、セルの体積は、１６８２Å3である。形態Ｉは、下記の表１に示す固有の面間隔ｄを有するＸ線粉末ディフラクトグラム、または図１に実質的に示す通りのディフラクトグラム；図２に実質的に示す通りの、約１９９℃で開始する吸熱を有するＤＳＣサーモグラム；図３に実質的に示す通りのＩＲスペクトル；および図４に実質的に示す通りのＴＧＡサーモグラムにより特徴づけられる。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルは、形態Ｉが８０％ＲＨ未満では非吸湿性であるが、８０％ＲＨ超では潮解性であることを示している（図５）。ＴＧＡは、形態Ｉが非溶媒和形態であることを示している（図４）。形態Ｉは、水性液体に高可溶性であり、水への溶解性は２００ｍｇ／ｍｌ超である。
形態Ｉの粒子サイズおよび形状分布を、画像解析を使用して調べ、下記の表２に示した。Ｄ50は２１μｍであり、Ｄ10およびＤ90はそれぞれ９および４２μｍである。アスペクト比（ＡＲ）は、粒子の最長の寸法を最短の寸法で除算して得る。ＡＲ50が３．１なので、粒子は針状である。
形態Ｉのバルク密度およびタップ密度は、それぞれ０．２１２ｇ／ｍｌ±２．２％および０．２６４ｇ／ｍｌ±１．１％である。
様々な結晶化方法、例えば、有機溶媒中でのスラリー化、溶媒蒸発、冷却結晶化、クラッシュ冷却、および貧溶媒添加を含めて、プリドピジン塩酸塩に関する多形スクリーニングを行った。新規な多形形態を発見する機会を増やすために、溶媒の選択幅を広くした。しかし、スクリーニングにおいて既知の形態Ｉ以外の形態は発見されなかった。
薬物物質の新規な多形形態が発見されると、薬物の動作特性を向上させる新たな機会が提供される。重要なパラメータ、例えば、融点、吸湿性、および結晶化度は、薬物の最も適切な形態を選択する際に最も重要である。さらに、バルク特性、例えば、粒子サイズおよび形状は、薬物製品の製造に影響を与え得る。
プリドピジンは塩酸塩として開発されており、本発明はその塩酸塩の結晶性形態ＩＩを対象とする。この結晶性形態は、上記のＷＯ０１／４６１４５およびＷＯ２００６／０４０１５５に記載されている合成の開発中では発見されておらず、上述のように、新規な固体形態の結晶化を容易にすることを目指した多形スクリーニングにおいて見つからなかった。したがって、形態ＩＩの存在は明らかではなかった。
本発明によれば、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩の新規な多形を同定し、その調製プロセスを提供する。
別の一側面では、治療有効量の本発明による４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、１種以上のアジュバント、賦形剤、担体、および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
別の一側面から見て、本発明は、医薬として使用するための本発明の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩に関する。
さらなる一側面では、本発明は、ドーパミン媒介障害を治療、予防、または軽減する方法であって、治療有効量の本発明の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、それを必要とする動物生体に投与する工程を含む方法を提供する。
本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明および例から当業者には明らかであろう。
発明の詳細な開示
プリドピジンは、ハンチントン病治療のために現在開発中のドーパミン作動性安定剤である。この薬物物質は、第三級アミンの形態の弱塩基であり、計算ｐＫａ値が８．９である。
プリドピジン塩酸塩の新規な結晶性形態、形態ＩＩを、形態ＩのＤＳＣ分析中に発見した。いくつかの形態Ｉのバッチに関して、ＤＳＣサーモグラムが、形態Ｉの約１９９℃の融解吸熱に続いて、約２１０℃で開始する追加の吸熱を示した（図６）。これは、新規な結晶相の存在を示していた。この結晶相を単離するために、形態Ｉの試料を２０３℃に加熱し、続いて冷却した。得られた固相のＸＲＰＤは、新規な固体形態が形成されていたことを示し、この形態を形態ＩＩと称した。
したがって、その第１の側面では、本発明は、４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩の新規な結晶性形態、すなわち形態ＩＩ、またはその溶媒和物を提供する。
好ましい一態様では、結晶性形態ＩＩを無水形態で提供する。
別の好ましい一態様では、結晶性形態ＩＩを無水形態および非溶媒和形態で提供する。
本発明の結晶性形態ＩＩは、下記の表３に示す面間隔ｄを有する粉末Ｘ線ディフラクトグラム、または図７に実質的に示す通りのディフラクトグラムにより特徴づけられる。
したがって、第３の好ましい一態様では、本発明の結晶性４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩は、面間隔ｄ値６．１および４．９に対応する反射を有するＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる。
より好ましい一態様では、本発明の結晶性形態ＩＩは、面間隔ｄ値８．９および４．１に対応する反射を有するＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる。
第３のより好ましい一態様では、本発明の結晶性形態ＩＩは、面間隔ｄ値８．９、７．７、６．７、６．１、５．１、４．９、４．３、４．１、および３．６に対応する反射を有するＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられ得る。
第３の好ましい一態様では、本発明の結晶性形態ＩＩは、図８に実質的に示す通りのＤＳＣサーモグラムを有することにより特徴づけられ得る。
第４の好ましい一態様では、本発明の結晶性形態ＩＩは、ＤＳＣで得られるように、約２１０℃で開始する吸熱を有することにより特徴づけられ得る。
第５の好ましい一態様では、本発明の結晶性形態ＩＩは、図９に実質的に示す通りのＩＲスペクトルを有することにより特徴づけられ得る。
第６の好ましい一態様では、本発明の結晶性形態ＩＩは、図１０に実質的に示す通りのＴＧＡサーモグラムを有することにより特徴づけられ得る。
形態ＩＩは、単斜晶系の空間群Ｐ２1／ｃで結晶化し、格子定数は、ａ＝１２．２Å、ｂ＝１３．５Å、ｃ＝１０．２Å、α＝９０℃、β＝９１．１℃、γ＝９０℃であり、セルの体積は、１６８５Å3である。動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルは、形態ＩＩが８０％ＲＨ未満では非吸湿性であるが、８０％ＲＨ超では潮解性であることを示している（図１１）。ＴＧＡは、形態ＩＩが非溶媒和形態であることを示しており（図１０）、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ分析により、その塩の無水性が確認された。形態ＩＩは溶媒に接触すると形態Ｉに急速に変形するので、室温における形態ＩＩの溶解度を決定することはできなかった。
１種の多形形態のみが、所与の温度で熱力学的に安定である。したがって、どの多形が周囲温度で最も安定であるか、多形間の安定関係が温度の変化によってどのように影響を受けるかを判定することは重要である。周囲温度での安定性は、両形態を溶媒に接触させてスラリーを形成させることにより判定した。溶媒に接触させると、形態ＩＩは形態Ｉに急速に変形する。このことから、形態Ｉが周囲温度での安定形であることが結論付けられる。
温度の関数としてのこれらの形態の相対的な熱力学的安定性を、熱データに基づいて調べた。Ｂｕｒｇｅｒ ＆ Ｒａｍｂｅｒｇｅｒ（Ｂｕｒｇｅｒ Ａ ａｎｄ Ｒａｍｂｅｒｇｅｒ Ｒ：Ｏｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｒｙｓｔａｌｓ；Ｉ．Ｍｉｋｒｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．ＩＩ １９７９ ２５９−２７１）が提案した融解熱の法則によれば、形態ＩＩは形態Ｉより融点が高く、かつ融解熱が低いので、多形はエナンチオトロピー的に関連している。ＤＳＣで決定したように、形態Ｉは融点１９９℃および融解熱３４．８ＫＪ／ｍｏｌを有し、形態ＩＩは融点２１０℃および融解熱３２．０ＫＪ／ｍｏｌを有する。
第７の好ましい一態様では、本発明の結晶性４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩は、図８に実質的に示す通りのＤＳＣサーモグラムを有し、約２１０℃で開始する吸熱を有することにより特徴づけられる。
２種の形態がエナンチオトロピー的に関連している場合、合成および医薬加工の結果を制御することができるように、遷移温度（Ｔt）を判定することは重要である。Ｌｉａｎ Ｙｕ（Ｙｕ Ｌ：Ｉｎｆｅｒｒｉｎｇ ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ ｆｒｏｍ ｍｅｌｔｉｎｇ ｄａｔａ；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９５ ８４ ９６６−９７４）は、融点および融解熱に基づいてＴtを計算することができるモデルを提案した。この方法を適用して、Ｔt１２７℃を得た。この調べた結果を実験的に確認するために、シーディング実験を行い、ここで、２種の形態の混合物を有機溶媒中で様々な温度で４時間スラリー化した。
スラリー化の後に、得られた固相の同一性をＸＲＰＤで判定した。１２５℃未満の温度では、多形の結果は形態Ｉであり、１３０℃超では、結果は形態ＩＩであった。したがって、研究から、形態ＩおよびＩＩがエナンチオトロピー的に関連しており、形態Ｉは室温で最も安定な形態であり、形態Ｉは１２７℃超の温度で最も安定な形態であることが示されている。
形態ＩＩの粒子サイズおよび形状分布を、画像解析を使用して調べ、下記の表４に示した。Ｄ50は１７０μｍであり、Ｄ10およびＤ90はそれぞれ４９および３６３μｍである。アスペクト比（ＡＲ）は、粒子の最長の寸法を最短の寸法で除算して得る。形態ＩＩのＡＲ50は１．６なので、形態Ｉの３．１と比較して、形態ＩＩの結晶は形態Ｉの結晶ほど針状ではない。これは医薬加工に関して有利としてよく、針状粒子が粉末の流れおよび圧縮性に影響を及ぼすことが知られている。
形態ＩＩのバルク密度およびタップ密度はそれぞれ０．３８２ｇ／ｍｌ±０．３％および０．４８６ｇ／ｍｌ±１．１％であり、これは形態Ｉの密度よりはるかに高い（表２を参照）。これは、例えば、カプセルの製剤化中、形態Ｉと比較して同量の形態ＩＩを投与するのに、より小さな硬ゼラチンカプセルを使用することができるという含意を有し得る。
調製方法
プリドピジン塩酸塩の形態ＩＩは、１２７℃超で熱力学的に安定であり、したがって、形態Ｉを高温で再結晶化して形態ＩＩを調製することが可能なはずである。しかし、形態ＩＩの種結晶を添加せずに、１２７℃超の温度で形態Ｉを再結晶化して形態ＩＩを調製する試みは失敗であった。
形態ＩＩの調製を成功させるためには、形態Ｉの融解および形態ＩＩへの再結晶を可能にするように固体の形態Ｉを２０３℃に加熱し、続いて冷却して、形態ＩＩの種結晶を生成させることが必要であった。これはＴＧＡオーブン中で行った。このようにして調製した種結晶を、形態ＩＩの調製に使用した。形態Ｉを１，２−ジ−クロロベンゼン中に１６５℃で溶解させて、透明な溶液を形成した。形態ＩＩの種結晶を添加し、シーディングした溶液を結晶化させるために１６５℃で放置した。生じた懸濁液を１５０℃でろ過し、結晶を真空下で乾燥させた。
生物学的活性
ＷＯ０１／４６１４５、ＷＯ０１／４６１４６、ＷＯ２００５／１２１０８７、ＷＯ２００７／０４２２９５、ＷＯ２００８／１２７１８８、およびＷＯ２００８／１５５３５７はすべて、置換４−フェニル−Ｎ−アルキル−ピペラジンおよび４−フェニル−Ｎ−アルキル−ピペリジンを記載しており、これらがドーパミン神経伝達のモジュレーターであり、中枢神経系の様々な障害の症状の治療に有用であることを報告している。本発明の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩は、これらの刊行物に記載されるのと同じ医療適用に有用であると考えられ、したがって、これらの刊行物は参照により組み込まれる。
これらの刊行物に従って企図する神経学的な適応症には、ハンチントン病および他の運動障害、ならびに薬物によって誘発される運動障害の治療が含まれる。
したがって、好ましい一態様では、本発明は、ハンチントン病治療の医薬としての使用のための本発明の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩の使用に関する。
医薬組成物
別の一側面から見て、本発明は、医薬としての使用のための、結晶性形態（形態ＩＩ）の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩またはその溶媒和物を提供する。したがって、別の一側面では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
治療で使用するための本発明の化合物は未加工の化学化合物の形で投与してもよいが、有効成分を、任意に生理学的に許容される塩の形で、１種以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、および／または他の慣習的な医薬助剤と一緒の医薬組成物中に導入することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、とりわけ、ＷＯ０１／４６１４５に記載されるように製剤化してもよい。
製剤化および投与に関する技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版で見てもよい。
投与する用量は、治療する個人の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤形、および投与計画、および所望の結果に対して当然注意深く調整しなければならず、正確な投与量は、従事者によって当然決定されるべきである。
実際の投与量は、治療する疾患の性質および重症度に依存し、医師の裁量に委ねられ、所望の治療効果を生ずるために本発明の特定の状況に合わせて投与量を用量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）することによって変えてもよい。しかし、個々の用量あたりの有効成分を約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１０〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約２５〜約５０ｍｇ含有する医薬組成物が治療的処置に適していると現在企図されている。１日量は、好ましくは、１日あたり１〜４回の個々の投与量で投与する。
治療方法
別の一側面では、本発明は、ヒトを含めた動物生体のドーパミン媒介障害を治療、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の本発明の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、それを必要とする動物生体に投与する工程を含む方法を提供する。
好ましい一態様では、ドーパミン媒介障害はハンチントン病である。
本発明について、添付図面を参照してさらに説明する。
図１は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態Ｉの固有Ｘ線粉末回折パターンを示す。 図２は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態Ｉの固有ＤＳＣサーモグラムを示す。 図３は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態Ｉの固有ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 図４は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態Ｉの固有ＴＧＡサーモグラムを示す。 図５は、相対湿度範囲０〜９５％における結晶性プリドピジン塩酸塩の形態Ｉの固有動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルを示す。 図６は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示し、これには、形態Ｉ（１９９℃）と形態ＩＩ（２１０℃）の両方に特有の吸熱が存在している。 図７は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態ＩＩの固有Ｘ線粉末回折パターンを示す。 図８は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態ＩＩの固有ＤＳＣサーモグラムを示す。 図９は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態ＩＩの固有ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 図１０は、結晶性プリドピジン塩酸塩の形態ＩＩの固有ＴＧＡサーモグラムを示す。 図１１は、相対湿度範囲０〜９５％における結晶性プリドピジン塩酸塩の形態ＩＩの固有動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルを示す。
本発明について、以下の例を参照してさらに説明するが、これらの例は、本明細書で特許請求する本発明の範囲をいかなる意味でも限定することを意図するものではない。
例１
プリドピジン形態ＩＩの調製
より大きな（ｇ）スケールの形態ＩＩを調製するためには、ｍｇスケールの形態ＩＩの種結晶を最初に生成させることが必要であった。これは、形態Ｉの融解および後続の形態ＩＩへの再結晶を可能にするように固体の形態Ｉを２０３℃に加熱し、続いて冷却することによって行った。これはＴＧＡオーブン中で行った。このようにして、約１０ｍｇの形態ＩＩを調製した。
形態ＩＩを調製するために、プリドピジン形態Ｉ１５ｇを１，２−ジ−クロロベンゼン３７５ｍｌに約１８０℃の加熱還流下で溶解させた。透明な溶液を約１６５℃で形成した。その溶液を１６５℃のオイルバスに移動させ、プリドピジン形態ＩＩの種結晶を添加した。種結晶が成長し始めたらすぐに、撹拌を開始した。３０分かけて温度を１５０℃に低下させた。さらに３０分経過した後、懸濁液を１５０℃でろ過し、続いてヘプタンで洗浄した。結晶を真空下で乾燥させた：融点２１０℃。ＣＨＮ分析の結果を下記の表５に示す。
NMR 1H NMR(DMSO-d6): 0.93(3H, t), 1.73-1.79(2H, m), 2.00-2.13(4H, m), 2.96-3.06(5H, m), 3.23(3H, s), 3.54-3.57(2H, m), 7.61-7.67(2H, m), 7.79-7.84(2H, m), 10.52(1H, bs)
例２
プリドピジンの多形スクリーニング
様々な溶媒を使用する様々な結晶化方法によって形態Ｉに代わる固体形態が形成できるかどうかを確かめるために、プリドピジンに関して多形スクリーニングを実施した。以下の溶媒および溶媒混合物を用いた。
以下に、各実験を説明する。
溶媒中でのスラリー化
出発量のプリドピジンを小型の透明なエッペンドルフプラスチック製バイアルに添加した。適切な溶媒／溶媒混合物を添加し、バイアルをロタミキサーに一晩かけた。その間に透明な溶液を観察できた場合、追加の化合物を添加し、バイアルをロタミキサーに戻した。全バイアル中に固体プリドピジン含有溶液を観察できるまで、これを継続した。全平衡化時間は７日であった。乾燥させた沈澱物をＸＲＰＤで検査した。
溶媒蒸発
スラリー実験中に生成された上澄液を、穴を開けたパラフィルムで蓋をし、暗所に室温で放置した。高沸点溶媒を真空オーブンにおいて４０℃で蒸発させた。乾燥させた沈澱物をＸＲＰＤで分析した。
冷却結晶化
水浴を使用して、プリドピジンの飽和溶液を良溶媒において５０℃で調製した。その溶液に蓋をし、冷蔵庫に一週間放置した。乾燥させた沈澱物をＸＲＰＤで分析した。
クラッシュ冷却
水浴を使用して、プリドピジンの飽和溶液を良溶媒において５０℃で調製した。その溶液を、ドライアイス−塩混合物中に数分間置いて、クラッシュ冷却した。沈澱が即座に生じなかった場合、溶液を翌日まで冷凍庫中で保存した。上澄液を除去し、乾燥させた材料をＸＲＰＤで分析した。
非溶媒沈澱
水浴を使用して、プリドピジンの飽和溶液を良溶媒において５０℃で調製した。これらの溶液に、溶液体積が２倍になるまで冷たい（室温）非溶媒を滴下した。上澄液を除去し、乾燥させた材料をＸＲＰＤで分析した。
圧縮
プリドピジン粉末を水圧ＩＲプレスの押出型に充填した。押出型をプレスに設置し、粉末を１０Ｔで２４時間圧縮した。圧縮した材料をＸＲＰＤで分析した。
ＸＲＰＤ分析は、形成した材料がすべて形態Ｉであったことを示していた。
例３
分析方法
Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）実験は、以下に列挙したように構成したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った。
試料を、ゼロバックグラウンドのシリコン単結晶試料ホルダー上で、ワセリンの薄膜中に置いた。Ｂｒｕｋｅｒ「ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ」バージョン２．６．１を使用してディフラクトグラムを取得し、「Ｂｒｕｋｅｒ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」バージョン１１，０，０，３を使用して評価した。
この手順に従って、表２に示した面間隔ｄおよび図８に示したディフラクトグラムを得た。
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＳｔａｒＥバージョン９．２ソフトウェアパッケージを使用して、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１ｅ示差走査熱量計で実施した。ピンホールを開けたアルミパンにおいて試料（約３ｍｇ）を１０℃／分で３０℃〜３００℃加熱した。ＤＳＣを連続的にドライ窒素でパージし、インジウムおよび亜鉛でルーチン的に測定した。
この手順に従って、図９に示したＤＳＣサーモグラムを得た。
熱重量分析
熱重量分析（ＴＧＡ）実験をＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅで実施した。開いたＡｌるつぼにおいて試料（約１０ｍｇ）を１０℃／分で３０℃〜３００℃加熱した。ＴＧＡを連続的にドライ窒素でパージし、インジウムおよびアルミニウムでルーチン的に測定した。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＳｔａｒＥバージョン９．２ソフトウェアパッケージを使用して、データを評価した。
この手順に従って、図１１に示したＴＧＡサーモグラムを得た。
フーリエ変換赤外分光
フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）実験を、Ｓｐｅｃａｃから供給される減衰全反射（ＡＴＲ）ユニットＧｏｌｄｅｎｇａｔｅを装備したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴＩＲ器機で実施した。Ｓｐｅｃｔｒｕｍバージョン５．０．１ソフトウェアを使用して、システムを制御した。試料（約１〜２ｍｇ）をＡＴＲユニットのダイヤモンド表面上に直接置き、アンビルを試料に対してしっかりと圧迫した。試料を波数領域４０００〜６００ｃｍ−１で分析した。器機を内部ポリスチレンフィルタに対してルーチン的に較正した。
この手順に従って、図１０に示した結晶性プリドピジン塩酸塩の形態ＩＩのＦＴ−ＩＲスペクトルを得た。
カールフィッシャー滴定
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定を使用する水分測定法を、無隔膜発生電極を装備したＭｅｔｒｏｈｍ ＫＦ ７５６ ＫＦ電量計を使用して行った。滴定器にはＭｅｔｒｏｈｍ ８３２ ＫＦ Ｔｈｅｒｍｏｐｒｅｐオーブンを装備させた。試料を小型のＨＰＬＣガラス製バイアルで秤量し、密閉し、オーブン（１３０℃）に導入した。ここで、針を使用して、ＨＰＬＣバイアルのゴムセプタムに穴を開け、乾燥キャリアガス（Ｎ２）を使用して、加熱した管を介して放出水を滴定チャンバに搬送した。
試料の滴定前に、一連のブランクを滴定して、ブランクレベルを決定した。結果をブランク値に関して自動補正した。保証された含水量を含む固体標準物を使用して、器機をルーチン的に制御した。
動的水蒸気吸着測定
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）測定を、ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＱ５０００ ＳＡを使用して実施した。
実験は、０％ＲＨ〜９５％ＲＨの２回吸着／脱着サイクルで実施した。初回吸着サイクルの前に試料を２０％ＲＨで平衡化し、初期重量を記録した。試料をアルミニウムパンにおいて分析した。水分を０％ＲＨに下げ、重量が所与の限度内に安定するまで試料を乾燥させた。温度は２５℃で一定に保持した。最大ステップ時間は７２０分であった。ガス流は２００ｃｍ３／分であった。
この手順に従って、図１２に示したＤＶＳプロファイルを得た。
ＣＨＮ測定
ＣＨＮ測定値を、Ｆｌａｓｈ ＥＡ １１１２分析装置を使用して、Ｍｉｋｒｏａｎａｌｙｔｉｓｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ、Ｋｅｍｉｓｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎで行った。
化合物約２ｍｇを小型のスズビーカーで秤量し、燃焼チャンバに挿入した。得られたガスをカラムに収集し、ガスクロマトグラフィーによって分析した。分析をデュプリケートで行った。
画像解析
顕微鏡分析を、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｌａｂ顕微鏡（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ、独国）を使用して実施した。顕微鏡写真を、ＤｅｌｔａＰｉｘデジタルカメラおよびＤｅｌｔａｐｉｘソフトウェアバージョン１．６（Ｍａａｌｏｅｖ、デンマーク国）を使用して取得した。倍率５倍の対物レンズ（１．６２６μｍ／ピクセル）を油浸オイルなしで使用し、倍率４０倍の対物レンズ（０．２０８μｍ／ピクセル）を油浸オイルとして流動パラフィンを用いて使用した。粒子サイズを、Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅ Ｐｌｕｓ ２．０ソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ、中国）を使用して、使用した対物レンズで得た基準スケールの写真に較正して決定した。粒子サイズ分布およびアスペクト比分布を、Ｍａｔｌａｂバージョン２００９ｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃ．、米国）を使用して計算した。
バルク密度およびタップ密度
密度の決定をＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３４に記載されているように行った。２５０ｍｌ容量のガラス製シリンダに入れる試料量を５０．０ｇとし、かつ２５００回のタッピングを１００タップ／分で実行するように方法を変更した。測定をトリプリケートで行った。

Claims (13)

  1. 結晶性形態（形態ＩＩ）の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩またはその溶媒和物。
  2. 前記結晶性形態が無水である、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  3. 面間隔ｄ値６．１および４．９に対応する反射を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  4. 面間隔ｄ値８．９および４．１に対応する反射を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  5. 面間隔ｄ値８．９、７．７、６．７、６．１、５．１、４．９、４．３、４．１、３．６に対応する反射を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  6. 図８に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  7. 約２１０℃で開始する吸熱を有する、図９に実質的に示す通りのＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  8. 図１０に実質的に示す通りのＦＴ−ＩＲスペクトルにより特徴づけられる、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  9. 図１１に実質的に示す通りのＴＧＡサーモグラムにより特徴づけられる、請求項１に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  10. 治療有効量の請求項１〜９の何れか１項に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、１種以上のアジュバント、賦形剤、担体、および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１〜９の何れか１項に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩。
  12. 医薬組成物／医薬の製造のための、請求項１〜９の何れか１項に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩の使用。
  13. ヒトを含めた動物生体のドーパミン媒介障害を治療、予防、または軽減するための方法であって、治療有効量の請求項１〜９の何れか１項に記載の４−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン塩酸塩を、それを必要とする動物生体に投与する工程を含む方法。
JP2014528965A 2011-09-07 2012-09-06 プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 Expired - Fee Related JP6189299B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201170496 2011-09-07
DKPA201170496 2011-09-07
US201161533550P 2011-09-12 2011-09-12
US61/533,550 2011-09-12
PCT/EP2012/067371 WO2013034622A1 (en) 2011-09-07 2012-09-06 Polymorphic form of pridopidine hydrochloride

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017107986A Division JP2017206516A (ja) 2011-09-07 2017-05-31 プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2014525470A true JP2014525470A (ja) 2014-09-29
JP2014525470A5 JP2014525470A5 (ja) 2015-11-05
JP6189299B2 JP6189299B2 (ja) 2017-08-30

Family

ID=47831564

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014528965A Expired - Fee Related JP6189299B2 (ja) 2011-09-07 2012-09-06 プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
JP2017107986A Withdrawn JP2017206516A (ja) 2011-09-07 2017-05-31 プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017107986A Withdrawn JP2017206516A (ja) 2011-09-07 2017-05-31 プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9006445B2 (ja)
EP (1) EP2753603B1 (ja)
JP (2) JP6189299B2 (ja)
KR (1) KR20140075703A (ja)
CN (1) CN103958469B (ja)
AU (1) AU2012306386B2 (ja)
BR (1) BR112014005389A8 (ja)
CA (1) CA2847736A1 (ja)
EA (1) EA023462B1 (ja)
ES (1) ES2639052T3 (ja)
HK (1) HK1199728A1 (ja)
IL (1) IL231149A0 (ja)
MX (1) MX343620B (ja)
WO (1) WO2013034622A1 (ja)
ZA (1) ZA201402492B (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
BRPI0810161A2 (pt) 2007-04-12 2014-12-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Composto, preparação farmacêutica, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2611759A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Ivax International Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
JP6177875B2 (ja) 2012-04-04 2017-08-09 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 併用療法のための医薬組成物
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
WO2014205229A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 IVAX International GmbH Use of high dose pridopidine for treating huntington's disease
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
JP2018505147A (ja) * 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
JP6887952B2 (ja) 2015-02-25 2021-06-16 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 認知機能を改善するため、およびアルツハイマー病を治療するためのプリドピジンの使用
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
WO2017048457A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Combination of laquinimod and pridopidine to treat multiple sclerosis
WO2017147366A1 (en) 2016-02-24 2017-08-31 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
AU2017315783C1 (en) 2016-08-24 2020-12-24 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Use of pridopidine for treating a subject with early stage huntington disease
AU2017315781B2 (en) 2016-08-24 2021-01-28 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Use of pridopidine for treating dystonias
US12102627B2 (en) 2016-09-16 2024-10-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating rett syndrome
WO2018136600A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
DK3668509T3 (da) 2017-08-14 2023-02-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Fremgangsmåde til behandling af amyotrofisk lateralsklerose med pridopidin
BR112020004045A2 (pt) 2017-08-30 2020-09-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. formas de dosagem de elevada concentração de pridopidina
MX2020002645A (es) 2017-09-08 2021-06-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos.
US12036213B2 (en) 2017-09-08 2024-07-16 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518095A (ja) * 1999-12-22 2003-06-03 アー カールッスン リサーチ アーベー ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター
JP2007513196A (ja) * 2003-12-17 2007-05-24 ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド （＋）−および（−）−エリスロ−メフロキン塩酸塩の結晶形
JP2008515951A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ４−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−ｎ−プロピルピペリジンの合成方法
JP2009531300A (ja) * 2006-02-24 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アリスキレン硝酸塩

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
NZ552411A (en) 2004-06-08 2010-04-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
BRPI0810161A2 (pt) 2007-04-12 2014-12-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Composto, preparação farmacêutica, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2170327B1 (en) 2007-06-18 2014-10-22 A.Carlsson Research AB Use of dopamine stabilizers
WO2011107583A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
EP2611759A1 (en) 2010-09-03 2013-07-10 Ivax International Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
JP6177875B2 (ja) 2012-04-04 2017-08-09 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 併用療法のための医薬組成物
US20140088145A1 (en) 2012-09-27 2014-03-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease
AU2013323131A1 (en) 2012-09-27 2015-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod and pridopidine for treating neurodegenerative disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518095A (ja) * 1999-12-22 2003-06-03 アー カールッスン リサーチ アーベー ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター
JP2007513196A (ja) * 2003-12-17 2007-05-24 ソセイ・アール・アンド・ディー・リミテッド （＋）−および（−）−エリスロ−メフロキン塩酸塩の結晶形
JP2008515951A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ４−（３−メタンスルホニルフェニル）−１−ｎ−プロピルピペリジンの合成方法
JP2009531300A (ja) * 2006-02-24 2009-09-03 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アリスキレン硝酸塩

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
北村 光孝, 「多形現象のメカニズムと多形制御−医薬、アミノ酸、無機化合物から包接結晶まで−」, JPN6016013755, 2010, pages 48 - 51, ISSN: 0003297545 *
塩川 二朗, 「第２版 機器分析のてびき（３）」, JPN6016013754, 2001, pages 73 - 74, ISSN: 0003297544 *
塩路雄作, 固形製剤の製造技術, vol. 普及版, JPN6011023134, 27 January 2003 (2003-01-27), pages 9 - 12, ISSN: 0003368888 *
芦澤一英: "塩・結晶形の最適化と結晶化技術", PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN6013060608, 2002, pages 81 - 96, ISSN: 0003297543 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1199728A1 (en) 2015-07-17
ES2639052T3 (es) 2017-10-25
US9006445B2 (en) 2015-04-14
JP2017206516A (ja) 2017-11-24
CA2847736A1 (en) 2013-03-14
KR20140075703A (ko) 2014-06-19
ZA201402492B (en) 2015-07-29
MX343620B (es) 2016-11-11
CN103958469A (zh) 2014-07-30
EP2753603A1 (en) 2014-07-16
EP2753603B1 (en) 2017-06-21
IL231149A0 (en) 2014-04-30
NZ623344A (en) 2015-10-30
BR112014005389A2 (pt) 2017-03-28
AU2012306386B2 (en) 2017-06-15
CN103958469B (zh) 2016-04-20
MX2014002731A (es) 2014-04-30
JP6189299B2 (ja) 2017-08-30
US20140315951A1 (en) 2014-10-23
EA201490569A1 (ru) 2014-09-30
WO2013034622A1 (en) 2013-03-14
EA023462B1 (ru) 2016-06-30
BR112014005389A8 (pt) 2018-04-03
AU2012306386A1 (en) 2014-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6189299B2 (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
CN103974949B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
EP2362873B1 (en) New crystal form of sunitinib malate
EA009736B1 (ru) Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства
CN110831930B (zh) 杂环亚基乙酰胺衍生物的晶体
CN104470920A (zh) 固态形式的维罗菲尼胆碱盐
JP2016512518A (ja) ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態
US9453011B2 (en) Crystal form of dabrafenib mesylate and preparation method thereof
WO2017160703A1 (en) Solid state forms of nilotinib salts
JP6610793B2 (ja) 環状アミン誘導体の結晶及びその医薬用途
JP7152122B2 (ja) エダラボン塩
JP2019504046A (ja) チエノピリミジン化合物の結晶形
US20230279017A1 (en) Salt and solid forms of tabernanthalog
US10513500B2 (en) Crystalline forms of Lesinurad
US11208382B2 (en) Entinostat-containing compound, crystal form of compound thereof, and preparation method therefor and pharmaceutical composition thereof
TW201811326A (zh) ４－氰基－ｎ－（２－（４，４－二甲基環己－１－烯－１－基）－６－（２，２，６，６－四甲基四氫－２ｈ－哌喃－４－基）吡啶－３－基）－１ｈ－咪唑－２－甲醯胺之鹽形式
US9643950B2 (en) Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
WO2012125993A1 (en) Solid state forms of rilpivirine base, and rilipivirine salts
US10364212B2 (en) Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit
NZ623344B2 (en) Polymorphic form of pridopidine hydrochloride
JP2025504134A (ja) イソクロマン－イミダゾール構造のアルファ２ａアドレナリン受容体アンタゴニストの新規な塩形態
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150907

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150907

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160412

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160414

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160711

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160802

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20161102

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170214

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170531

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20170616

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170704

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170802

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6189299

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees