KR20170123619A - 항염증제로서의 prg4의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원에는 CD44 길항, 염증유발성 시토카인 생성의 조절, NF-κB 전위의 억제 및/또는 염증-유도성 세포성 또는 매트릭스 부스러기 또는 알레르기 유발 항원의 제거 촉진을 통해, 염증 반응 또는 알레르기 증상이 발생할 위험이 있거나 또는 이러한 염증 반응 또는 알레르기 증상으로 인해 고통받고 있는 환자에서 염증유발성 경로를 저하, 억제 또는 하향 조절하기 위하여 PRG4 당단백질 (루브리신으로서 공지되기도 함)을 사용하는 방법이 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 1월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/107,799, 및 2015년 12월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/273,059를 우선권 주장하며, 이들 가출원의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 인간 당단백질 PRG4 또는 루브리신(lubricin)의 신규 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 염증 반응을 저하 또는 억제시키고 염증성 병태를 치료하기 위한 항염증제로서 PRG4를 사용하는 것에 관한 것이다.
프로테오글리칸 4 유전자 (PRG4)는 거대핵세포 자극 인자 (MSF) 뿐만 아니라 고도로 글리코실화되고 상이하게 스플라이스된 변이체 및 글리코형태의 "표재 구역 단백질" (루브리신으로서 공지되기도 함)을 코딩한다. 표재 구역 단백질은 처음에는, 표재 구역으로부터의 외식편 연골의 표면에 국한되었고, 조건부 배지에서 확인되었다. 루브리신은 활액으로부터 처음으로 단리되었고, 연골-유리 계면 및 라텍스-유리 계면에서 활액과 유사한 시험관내 윤활 능력을 명확하게 보여주었다. 이는 나중에, 활막 섬유모세포의 생성물로서 확인되었고, 그의 윤활 능력은 엑손 6에 의해 코딩된 940개 아미노산의 큰 뮤신 유사 도메인 내의 O-연결된 β (1-3) Gal-GalNAc 올리고사카라이드에 의존적인 것으로 밝혀졌다. 루브리신 분자는 차별적으로 글리코실화되며 몇 가지 자연적으로 발생하는 스플라이스 변이체가 보고되었다. 이들은 집합적으로 본원에서 PRG4로서 지칭된다. PRG4는 다른 여러 부위들 중에서 활막, 힘줄, 관절 연골, 예컨대 반월판의 표면에서, 및 눈의 보호막 내에서 신체 내부에 존재하고 관절 윤활 및 활막의 생체 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
본 출원인의 발명 이전에는, PRG4가 단지 기계적 특성을 수반한 단백질로서, 기계적 기능성을 제공하는, 예컨대 관절, 힘줄, 연골을 윤활시키고 세포간 상호 작용을 억제시키는 기계적 장벽으로서 작용하는 것으로 인지되어 왔다. 그러나, 본원에서 밝혀진 바와 같이, 본 출원인은 루브리신이 경계 윤활과 항부착을 제공할 수 있는 그의 능력 이상으로 확대된 특성을 지니고 있다는 사실을 발견하였다. 특히, 본 출원인은 PRG4가 리간드 또는 신호전달 분자로서 작용할 수 있는 그의 능력으로 인해 항염증 특성을 갖고 있어, 예를 들어, CD44 활성화, NF-κB 전위, 및 시토카인-매개된 염증을 조정하기 위한 리간드 수용체 상호 작용에 참여한다고 결정하였다.
본 발명은 PRG4 (루브리신으로서 공지되기도 함)의 지금까지 공지되지 않은 항염증 특성을 활용한다. 따라서, 본 발명은, 예를 들어 염증 반응을 억제 또는 저하시키는 방법, 및 염증성 병태를 치료하는 방법을 제공한다. PRG4의 항염증 특성을 발견하는 것의 근원은 PRG4가 그의 항염증 효과를 발휘하게 하는 각종 추정상의 메카니즘을 이해하는 것이다. 이들 메카니즘은 PRG4가 CD44 수용체와 결합하여, CD44 수용체 길항제로서 작용할 수 있도록 하는 것을 결정한 본 출원인에 의해 밝혀졌다. 그 결과로서, PRG4는 CD44 수용체 신호전달에 의해 매개된 염증유발성 반응을 하향 조절할 수 있다. CD44 신호전달에 영향을 미칠 수 있는 PRG4의 능력은 또한, NF-κB의 전위를 하향 조절하는 효과를 갖는다. 추가로, PRG4를 투여하면, 수많은 염증유발성 시토카인의 생성이 억제될 뿐만 아니라 염증유발성 시토카인 유도 (예를 들어, TNF-a)로 인한 세포성 반응 및 증식을 조정할 수 있는 것으로 밝혀졌는데, 이는 PRG4에만 독특한 특징이고 다른 윤활제, 예컨대 고 분자량 히알루론산에 대해서는 그렇지 않다. 따라서 PRG4는 염증 반응을 생성시키는 데 관여한 신호전달 경로에 대한 그의 효과를 통해 항염증 작용을 발휘하기 위하여 치료적 및 예방적 맥락에서 수많은 신규 방식에 사용될 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 PRG4를 비-연골, 비-골성, 비-골, 및 비-관절이고, 방광, 각막, 또는 구강의 표면 조직이 아닌 부위에서 환자에게 전신 또는 국소로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, PRG4는 환자에게, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 경구, 직장, 협측, 또는 설하 투여에 의해 또는 흡입에 의해 전신으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, PRG4-함유 조성물은 환자에서의 위치 내에 배치시키고/시키거나 주사하기 위한 매트릭스/스캐폴드 투여 형태가 되도록 PRG4를 제제화함으로써 환자에게 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 PRG4-함유 조성물은 환자에서의 위치에 PRG4를 서서히 방출시킬 수 있는 제어 방출 제형의 형태일 수 있다. 적합한 매트릭스/스캐폴드 투여 형태는 생체 적합성 중합체, 중합체성 매트릭스, 캡슐, 마이크로캡슐, 마이크로입자, 확산 장치 및 리포솜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 상기 다른 제형은 매트릭스와의 연합시 또는 환자에게 투여시 고체 또는 겔을 형성하는 액상제를 포함한다. 이러한 조성물이 PRG4를 함유하도록 제제화되는 것 이외에도, 상기 조성물은 또한, PRG4를 발현하도록 설계된 재조합적으로 조작된 세포를 함유하도록 제제화될 수 있다. 이러한 PRG4-함유 조성물은 PRG4가 환자에서의 그 위치를 향하도록 하기에 적합한 임의의 방식으로 투여될 수 있는데, 이러한 방식은 개복술 동안 또는 복강경 또는 관절경 검사 과정 동안 미리 형성된 PRG4 조성물을 직접적으로 주사 또는 배치하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PRG4는 환자에게 국소로, 예를 들어 국부로 또는 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, PRG4는 피부, 신장, 폐, 간, 상처, 예컨대 피부 화상 또는 외과적 절개부, 갑상선, 췌장, 비장, 흉선, 난소, 고환, 자궁, 부신, 뇌하수체, 시상하부, 요도, 전립선, 심장, 동맥 또는 혈관, 심장막액, 뇌, 위로부터 선택된 부위에 국소로 투여된다. 투여는 또한, 직장, 코, 귀, 인두, 후두, 기도를 포함한 공동에서 수행된다. 투여하기 위한 다른 부위는 혀, 후안부, 또는 종양 부위를 포함한다. 투여는 또한, 소장, 대장, 결장 또는 식도를 포함한 내장; 인두, 후두, 기도, 혀, 후안부, 또는 종양 부위에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 국소 투여 부위는 환자에서의 염증 부위 또는 염증 반응 부위이다.
또 다른 실시양태에서, PRG4는 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막병증, 망막 염증, 망막염, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 황반 변성, 통풍, 가성통풍, 심막염, 또는 포도막염으로부터 선택된 염증성 병태로 인해 고통받고 있는 환자에게 전신으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, PRG4는 여드름; 급성 기관 부전; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 애디슨병(Addison's disease); 알레르기성 비염; 동종이식편 거부; 원형 탈모증; 알츠하이머병(Alzheimer's disease); 아나필락시스; 충수염; 천식; 아테롬성동맥경화증; 아토피성 피부염; 자가면역 질환 (자가면역 탈모증 포함); 자가면역 갑상선기능항진증; 자가면역 뇌하수체기능저하증; 자가면역 다선성 질환; 베체트병(Behcet's disease); 뇌 손상; 기관지염; 암; 심폐 우회술 증후군; 심장신장 증후군; 복강 질환(Celiac disease); 만성 광선 피부염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 신부전; 결장염; 접촉성 피부염; 크론병(Crohn's disease); 피부근염; 당뇨병; 습진; 기종; 이물질 거부; 녹내장; 사구체신염; 통풍; 이식편 대 숙주 질환; 그레이브스병(Graves' Disease); 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군; 하시모토(Hashimoto) 갑상선염; 건초열; 간신장 증후군; 과민증 또는 알레르기; 봉입체 근염; 바이러스, 진균, 기생충 또는 미생물 침윤으로 인한 감염; 염증성 장 질환; 염증성 신장 질환; 열 또는 화학적 노출 또는 방사선조사로 인한 손상; 과민성 장 증후군; 허혈; 폐 염증; 반상경피증; 다발성 경화증; 균상 식육종; 심근경색; 괴사; 비-감염성 폐 손상; 췌장염; 악성 빈혈; 폐렴; 다발근염; 전립선염; 가성통풍; 건선; 손발바닥 농포증; 괴저 농피증; 호흡기 알레르기; 경피증; 패혈증; 혈청병; 세자리(Sezary) 증후군; 피부 알레르기; 졸중; 전신 염증 반응 증후군 (SIRS); 전신 홍반성 루푸스; 전신 경화증; T-세포 매개된 과민성 질환; 이식 거부; 총상, 자상, 교통 사고, 추락, 또는 전투로 인한 것을 포함한 외상; 결핵; 궤양성 결장염; 심막염; 두드러기; 및 백반증으로부터 선택된 염증성 병태로 인해 고통받고 있는 환자에게 전신으로 또는 국소로 투여된다.
추가 실시양태에서, 상기 환자에서의 염증 반응은 이러한 환자가 고통받고 있는 염증성 병태와 연관이 있다.
추가 실시양태에서, 투여된 PRG4는 재조합 인간 PRG4이다. 또 다른 실시양태에서, PRG4는 신호 서열을 제외한 서열식별번호 (SEQ ID NO): 1의 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, PRG4는 환자에게 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PRG4는 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 투여되거나 또는 예를 들어, 10 μg/mL 내지 약 2 mg/mL의 PRG4 농도를 포함하는 PRG4 용액으로부터 적용된 조직 표면 상의 코팅으로서 투여된다.
한 실시양태에서, 염증 반응의 저하 또는 억제는 환자에서 염증유발성 시토카인의 생성 수준에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 염증유발성 시토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-12p70, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17α, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-34, IL-35, IL-36, TNF-α, TNF-β (림포톡신-α), 림포톡신-β, CXC31L (프랙탈카인), CXCL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω, IFN-γ, VEGF, MCP-1, MCP-3, EGF, GMCSF, CD40L, CD27L, CD30L, FASL, 4-1BBL, OX40L, TRAIL, FGF-2, GRO, MDC, Rantes, G-CSF, M-CSF, FGF-2, EPO, MCSF, MIP3α, MG-CSF, 및 GCSF로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 병태가 있는 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 PRG4를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 염증성 병태는 본원에 언급된 병태 중 임의의 것일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 PRG4를 환자에게 투여함으로써, 이러한 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법을 제공한다. PRG4의 투여는 환자에서의 세포 상의 CD44 수용체와 결합하고/하거나, 환자에서 염증유발성 시토카인의 생성을 저하 또는 억제시키고/시키거나, 환자에서의 세포에서 NF-κB의 전위를 저하 또는 억제시킴으로써, 이러한 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시킨다.
또 다른 실시양태에서, PRG4는 비-연골 조직, 비-골 조직, 비-골성 조직에 있거나 또는 그 주위 있으며, 환자에서의 염증 부위인 각막, 방광 또는 구강 조직이 아닌 세포에서 상기 환자에게 국소로 투여된다.
추가 실시양태에서, 상기 세포는 비만 세포, 비장 세포, 폐 세포, 신장 세포, 뇌 세포, 심장 세포, 간 세포, 암 세포, 피부 세포, 상피 세포, 내피 세포, 백혈구, 림프구, 호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 섬유모세포, 근육 세포, 요도 세포, 혈관 세포, 신경 세포, 췌장 세포, 위 세포, 장 세포, 결장 세포, 직장 세포, 담낭 세포, 줄기 세포, 또는 갑상선 세포이다.
추가 실시양태에서, PRG4는 활막세포, 연골세포, 골세포, 골모세포, 파골세포, 망막 세포, 윤부 세포, 섬유주 세포, 각막 세포, 결막 세포, 안구 세포, 또는 안부 세포와 접촉하도록 환자에게 전신으로 투여된다.
또한 또 다른 실시양태에서, PRG4가 국소로 투여되든지 전신으로 투여되든지 간에, 이는 환자에서 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, PRG4는 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 투여된다.
추가 실시양태에서, PRG4의 투여는 IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, IFN-γ, TNF-α, IL-1α, IL-1β, MCP-1, EGF, FGF-2, 프랙탈카인, IFN-α2, GRO, MCP-3, MDC, EPO, IL-13, IL-18, MCSF, MIP-3α, MG-CSF, IL-7, IL-5, G-CSF, Rantes, IL-17α, 또는 IL-12p70으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증유발성 시토카인을 저하 또는 억제시킨다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표면 상에 존재하는 CD44에 대한 활성화 리간드의 결합을 억제시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 표면을, CD44와 결합하고 상기 리간드의 결합을 억제시키기에 충분한 농도 하의 PRG4에 노출시키는 것을 포함한다. 한 실시양태에 따르면, PRG4는 CD44와는 결합하기에 충분하지만 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 표면에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 표면은 포유동물 세포막인 반면, 또 다른 실시양태에서 상기 표면은 표면 플라스몬 공명 검출기 내에 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, PRG4는 rhPRG4 (재조합 인간 PRG4) 또는 nhPRG4 (천연 인간 PRG4)이다.
추가 실시양태에서, 상기 표면은 인간 대상체 내에 있다. 또 다른 실시양태에서, PRG4는 전신으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PRG4는 환자에게 국부로 투여된다. 또한 또 다른 실시양태에서, PRG4, 예를 들어 rhPRG4는 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 인간 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PRG4, 예를 들어, rhPRG4는 용량당 1 내지 100 μL의 소 용적 중 0.1 μg/mL 내지 30 mg/mL의 양으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PRG4는, 예를 들어 관장제로서 사용되는 경우에, 용량당 100 μL 내지 4 L의 용적 중 10 μg/mL 내지 4 mg/mL의 양으로 투여된다.
한 실시양태에서, 상기 표면이 인간 대상체 내에 있는 경우, 이러한 인간은 골 대사 장애로 인해 고통받고 있고, 수용체를 PRG4에 노출시키면 파골세포 분화가 저하 또는 억제된다. 추가 실시양태에서, 상기 인간은 염증성 병태로 인해 고통받고 있다. 예시적인 염증성 병태는 상기 본원에 열거되었다. 한 실시양태에서, 수용체를 PRG4, 예를 들어, rhPRG4에 노출시키면, 염증성 병태의 위치에서 염증유발성 시토카인의 수준 또는 염증이 저하된다.
한 실시양태에 따르면, 세포는 활막세포, 비만 세포, 비장 세포, 폐 세포, 신장 세포, 뇌 세포, 심장 세포, 눈 세포, 간 세포, 암 세포, 피부 세포, 상피 세포, 또는 내피 세포이다. 추가 실시양태에서, 세포는 류마티스 관절염을 동반한 대상체의 활막세포, 당뇨병에서의 췌장 세포, 천식에서의 폐 세포, 눈 감염증, 화상 또는 다른 자극을 동반한 대상체의 안구 세포; 결핵 또는 또 다른 폐 감염증 또는 손상 또는 병태를 동반한 대상체의 세기관지성 또는 폐포성 상피 세포; 낭포성 섬유증 대상체의 폐 세포; 결장염 또는 크론병을 동반한 사람의 하부 장 상피 세포; 건선을 동반한 대상체의 피부 세포, 여드름을 동반한 대상체의 피부 세포; 레이저 절제를 이용한 치료 후 대상체의 피부 세포, 또는 패혈증을 동반한 대상체의 내피 세포이다. 또한 또 다른 실시양태에서, 세포는 T-세포인 반면, 추가 실시양태에서, 세포는 림프구, 호중구, 섬유모세포, 암 세포, 대식세포, 수지상 세포, 단핵구, 호산구, 또는 내피 세포이다.
한 실시양태에 따르면, 표면을 PRG4, 예를 들어, rhPRG4에 노출시키면, CD44의 염증유발성 리간드가 길항된다. 한 실시양태에서, 이러한 리간드는 히알루로난 (HA), 히알루로난 혈청-유래 히알루로난-연관 단백질 복합체 (HA-SHAP), 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, MMP-9)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 리간드는 헤모펙신, EMMPRIN, 소마토메딘-B, 오스테오폰틴, OKT3, 또는 보체 관련 단백질, 예컨대 C3a, CD3, CD46이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 인간 대상체에서 혈액 중 염증유발성 시토카인 수준을 감소 또는 억제시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 PRG4를 염증유발성 시토카인 수준을 감소 또는 억제시키기에 충분한 양으로 전신으로 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 염증유발성 시토카인은 IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, IFN-γ, TNF-α, IL1-α, IL-1-β, MCP-1, EGF, FGF-2, 프랙탈카인, IFN-α2, GRO, MCP-3, MDC, EPO, IL-13, IL-18, MCSF, MIP-3α, MG-CSF, IL-7, IL-5, G-CSF, Rantes, IL-17α, 또는 IL-12p70을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 세포에서 NF-κB 전위를 억제시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 NF-κB를 함유하는 세포를 PRG4와 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 PRG4는 세포 표면 수용체와 결합하여 NF-κB 신호전달 경로의 활성화를 억제시킨다. 추가 실시양태에서, PRG4는 세포 표면 상의 TNF-α 수용체 또는 IL-1 수용체를 억제시킨다.
또한 또 다른 실시양태에서, 상기 세포는 PRG4와 접촉되는 시점에 인간 내에 있다. 추가 실시양태에서, 상기 세포는 활막세포, 연골세포, 또는 골세포인 반면, 또한 또 다른 실시양태에서, 상기 세포는 비장 세포, 폐 세포, 신장 세포, 뇌 세포, 심장 세포, 뇌 세포, 간 세포, 상피 세포 또는 내피 세포이다.
도 1a-c는 450 nm에서 TMB-ELISA에 의해 검출된 바와 같이, 재조합 인간 CD44 수용체에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4), 고 분자량 히알루론산 (HMW HA), 및 중간 분자량 히알루론산 (MMW HA)의 결합성을 명확히 보여주는 데이터를 제시하는 막대 그래프이다. 데이터는 군당 삼중 웰을 이용한 평균 4개의 독립적인 실험을 나타낸다. 도 1a는 CD44-IgG1Fc에 대한 rhPRG4, HMW HA, MMW HA 및 비트로넥틴의 결합성과 IgG1 Fc를 사용하는 경우의 상기의 결합성을 도시한 것이다. 별표 (*)는 rhPRG4, HMW HA 및 MMW HA의 경우에, CD44-IgG1 Fc 웰에서의 450 nm 흡광도가 IgG1 Fc 웰보다 통계상 유의적으로 더 높다는 것을 표시한다 (p<0.001). 도 1b는 rhPRG4, HMW HA 및 MMW HA의 농도-의존적 CD44 결합성을 도시한 것이다. rhPRG4에 대한 CD44 결합성은 HMW HA 또는 MMW HA에 대한 것보다 상당히 더 높았다 (p<0.001). 이중 별표 (**)는 rhPRG4에 대한 CD44 결합성이 MMW HA에 대한 것보다 상당히 더 높았다는 것을 표시한다 (p<0.001). 도 1c는 96-웰 ELISA 플레이트 상에 코팅된 CD44와의 결합에 대한 rhPRG4 (5 μg/mL)와 HMW HA 또는 MMW HA (0.01 μg/mL 내지 50 μg/mL) 간의 경쟁을 도시한 것이다. 별표 (*)는 HMW HA+rhPRG4 웰에서의 CD44 결합 백분율이 rhPRG4 웰보다 상당히 더 낮았다는 것을 표시하고 (p<0.05); (**)는 MMW HA+rhPRG4 웰에서의 CD44 결합 백분율이 rhPRG4 웰보다 상당히 더 낮았다는 것을 표시한다 (p<0.05).
도 2a-b는 재조합 CD44에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4)의 결합 및 표면 플라스몬 공명을 이용한 CD44 결합에 대한 rhPRG4와 고 분자량 히알루론산 (HMW HA) 간의 경쟁을 도시한 것이다. 도 2a는 고정화된 CD44-IgG1Fc에 대한 rhPRG4 (300 μg/mL 내지 50 μg/mL)의 농도-의존적 연합 및 해리를 도시한 센서그램이다. 파선 곡선은 CD44 키메라 단백질에 대한 rhPRG4의 결합 곡선을 나타내고, 흑색 라인은 피팅된 1:1 결합 모델을 나타낸다. 도 2b는 상대 반응-HMW HA 결합 대 상대 반응-rhPRG4 결합성을 도시한 플롯이다. 고정화된 CD44-IgG1Fc와의 결합에 대한 rhPRG4와 HMW HA 간의 경쟁. rhPRG4를 300 (1), 250 (2), 200 (3), 150 (4), 100 (5), 50 (6) 및 0 (7) μg/mL으로 주사하였다. rhPRG4의 해리 후, HMW HA를 50 μg/mL으로 주사하였다. rhPRG4의 농도가 증가됨에 따라, CD44에 대한 후속 HMW HA 결합성은 감소되었다.
도 3a-b는 CD44에 대한 rhPRG4의 결합성에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4)의 시알리다제-A 및 O-글리코시다제 소화의 영향을 도시한 것이다. 데이터는 군당 삼중 웰을 이용한 평균 4개의 독립적인 실험을 나타낸다. 도 3a는 CD44에 대한 rhPRG4, 시알리다제-A 소화된 rhPRG4, O-글리코시다제 소화된 rhPRG4 및 시알리다제-A + O-글리코시다제 소화된 rhPRG4의 결합성을 도시한 막대 그래프이다. 상이한 군 전반에 걸친 450 nm 흡광도 값은 소화되지 않은 rhPRG4 군에서의 흡광도 값에 정규화하였다. (*)는 시알리다제 A-소화된 및 O-글리코시다제-소화된 rhPRG4에서의 CD44 결합성이 소화되지 않은 rhPRG4와 비교해서 상당히 더 높았다는 것을 표시한다 (p<0.01). (**)는 시알리다제-A + O-글리코시다제 소화된 rhPRG4에서의 CD44 결합성이 시알리다제-A 소화된, O-글리코시다제-소화된 및 소화되지 않은 rhPRG4와 비교해서 상당히 더 높았다는 것을 표시한다 (p<0.01). 도 3b는 rhPRG4, 시알리다제-A 소화된 rhPRG4, O-글리코시다제 소화된 rhPRG4 및 시알리다제-A 소화된 rhPRG4와 O-글리코시다제 소화된 rhPRG4의 조합물의 SDS-PAGE의 사진이다. 겔을 쿠마시 블루(Commassie Blue)로 밤새 염색하였다. 시알리다제-A 및 O-글리코시다제로 소화시키면, rhPRG4의 겉보기 분자량이 감소되었다.
도 4a-b는 류마티스 관절염 섬유모세포-유사 활막세포 (RA-FLS)의 시토카인 유도된 증식에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4) 및 고 분자량 히알루론산 (HMW HA) 처리의 영향을 도시한 것이다. 데이터는 처리당 삼중 웰을 이용한 평균 3개의 독립적인 실험을 나타낸다. 도 4a는 rhPRG4 및 HMW HA에 의한 시토카인 유도된 RA-FLS 증식의 억제를 도시한 막대 그래프이다. (#)은 시토카인 자극된 RA-FLS가, 처리되지 않은 세포보다 상당히 (p<0.001) 더 높은 흡광도를 나타냈다는 것을 표시한다. (*)는 IL-1β 자극된 RA-FLS의 rhPRG4 (40 및 80 μg/mL) 또는 HMW HA (40 및 80 μg/mL) 처리가, 처리되지 않은 IL-1β 자극된 세포와 비교해서 세포성 증식을 상당히 (p<0.05) 저하시켰다는 것을 표시한다. (**)는 rhPRG4 (20, 40 및 80 μg/mL) 처리가, 처리되지 않은 TNF-α 자극된 세포와 비교해서 세포 증식을 상당히 (p<0.05) 저하시켰다는 것을 표시한다. 도 4b는 CD44-특이적 항체인 IM7의 존재 및 부재하에 rhPRG4 및 HMW HA에 의한 시토카인 유도된 RA-FLS 증식의 억제를 도시한 막대 그래프이다. (#)은 시토카인 자극된 RA-FLS가, 처리되지 않은 세포보다 상당히 (p<0.001) 더 높은 흡광도를 나타냈다는 것을 표시한다. (*)는 rhPRG4 또는 HMW HA 처리가, 처리되지 않은 IL-1β 또는 (rhPRG4 또는 HMW HA) + IM7 처리와 비교해서 상당히 더 낮은 세포 증식을 나타냈다는 것을 표시한다 (p<0.05). (**)는 rhPRG4 처리가, 처리되지 않은 TNF-α 또는 rhPRG4+IM7 처리 (p<0.05)와 비교해서 상당히 (p<0.05) 더 낮은 세포 증식을 나타냈다는 것을 표시하는데, 이는 HMW HA에 의해 반복되지 않았던 결과이다. 도 4c는 RA-FLS에서 TNF-α 유도된 NF-κB 핵 전위의 rhPRG4 억제를 도시한 막대 그래프이다. TNF-α+rhPRG4 군에서 NF-κB의 핵 전위는 TNF-α 단독 또는 TNF-α+rhPRG4+IM7 군보다 상당히 더 낮았다 (p<0.001). rhPRG4 또는 NFκB 전위 억제제 MG132로 처리하면, TNF-α-처리된 RA-FLS와 비교해서 NFκB 핵 전위가 상당히 저하되었다 (p<0.001).
도 5a-c는 Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포 증식에 대한 염증유발성 시토카인의 영향 및 rhPRG4의 효과를 도시한 것이다. 도 5a는 항-CD44 항체 (IM7) (그린) 및 DAPI (블루)를 이용하여 면역세포염색된 Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포의 형광 현미경사진을 나타낸다. Prg4-/- 활막세포 상의 증강된 그린 형광은 Prg4+/+ 활막세포와 비교해서 증가된 CD44 국재화를 표시한다. 도 5b는 Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포의 시토카인 유도된 증식을 도시한 막대 그래프를 나타낸다. Prg4-/- 활막세포의 IL-1β 유도된 증식은 Prg4+/+ 활막세포의 IL-1β 유도된 증식 (p<0.001) 및 Prg4-/- 활막세포의 TNF-α 유도된 증식 (p=0.002)보다 상당히 더 높았다. Prg4-/- 활막세포의 TNF-α 유도된 증식은 Prg4+/+ 활막세포의 TNF-α 유도된 증식보다 상당히 더 높았다 (p<0.001). 도 5c는 IM7의 존재 및 부재하에 시토카인 유도된 Prg4-/- 활막세포 증식에 대한 rhPRG4 처리의 영향의 막대 그래프를 도시한 것이다. (#)은 시토카인 자극된 Prg4-/- 활막세포가 처리되지 않은 세포와 비교해서 상당히 더 높은 흡광도를 나타냈다는 것을 표시한다 (p<0.001). (*)는 IL-1β 자극된 Prg4-/- 활막세포의 rhPRG4 처리가, 처리되지 않은 IL-1β 또는 rhPRG4+IM7 처리와 비교해서 세포 증식을 상당히 저하시켰다는 것을 표시한다 (p<0.001). (**)는 TNF-α 자극된 Prg4-/- 활막세포의 rhPRG4 처리가, 처리되지 않은 TNF-α 또는 rhPRG4+IM7 처리와 비교해서 세포 증식을 상당히 저하시켰다는 것을 표시한다 (p<0.001).
도 6은 완전한 길이 (비-말단절단된) 인간 PRG4의 아미노산 서열 (서열식별번호: 1: 1404개 잔기)이다. 잔기 1-24 (볼드체로 제시됨)는 신호 서열을 나타내고, 잔기 25-1404는 인간 PRG4의 성숙한 서열을 나타낸다. 당단백질은 그의 활성 형태에서 선도 서열을 필요로 하지 않는다.
도 7은 완전한 길이의 1404 AA 인간 PRG4 단백질을 코딩하는 PRG4 유전자의 핵산 서열 (서열식별번호: 2)이다.
도 8a-b는 리포폴리사카라이드의 투여가 염증성 시토카인의 생성을 어떻게 상향 조절하는지를 보여준다. 도 8a는 식염수 (대조군)를 이용한 시험감염 후 및 리포폴리사카라이드를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. % 변화는 도 8b에 막대 그래프로 도시되고, 이는 LPS 자극된 결과를 식염수 대조군 자극된 결과와 비교한 것에 근거한다.
도 9a-b는 루브리신의 투여가 염증성 시토카인의 생성을 어떻게 하향 조절하는지를 보여준다. 도 9a는 식염수 (대조군)를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 루브리신 보충된 샘플의 결과를 식염수 대조군의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 9b에 막대 그래프로 도시된다.
도 10a-b는 루브리신의 투여가 LPS 매개된 염증성 시토카인 생성을 어떻게 억제시키는지를 보여준다. 도 10a는 LPS를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 수반한 LPS를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 LPS 단독의 결과를 루브리신이 보충된 LPS의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 10b에 막대 그래프로 도시된다.
도 11a-b는 루브리신의 투여가 TNF-α 매개된 염증성 시토카인 생성을 어떻게 억제시키는지를 보여준다. 도 11a는 TNF-α를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 수반한 TNF-α를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 TNF-α 단독의 결과를 루브리신이 보충된 TNF-α의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 11b에 막대 그래프로 도시된다.
도 12a-b는 루브리신의 투여가 조직 인자 (TF) 매개된 염증성 시토카인 생성을 어떻게 억제시키는지를 보여준다. 도 12a는 TF를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 수반한 TF를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 TF 단독의 결과를 루브리신이 보충된 TF의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 12b에 막대 그래프로 도시된다.
도 13은 수술을 받긴 하였지만, 수술 후에 루브리신이 아니라 식염수가 투여된 대조군 마우스 (백색 막대)와 비교해서, 수술 후에 재조합 인간 루브리신이 관절내 투여된 시험 마우스 (내측 반월의 불안정화; 회색 막대)로부터 채취한 혈청 샘플 중의 EPO, IL-13, IL-10, IL-18, IL-1α, IL-2, MCSF, IL-1β, IL-4, IFN-γ, MIP-3α, GMCSF, IL-7, TNF-α, VEGF, MCP-1, IL-5, G-CSF, RANTES, IL-6, GRO, IL-17α, 및 IL-12p70 수준을 나타내는 그래프이다.
도 14a-b는 재조합 인간 루브리신에 노출된 경우에 골관절염 및 정상 인간 활막세포에 의해 발현된 시토카인의 수준을 나타내는 막대 그래프이다. 도 14a는 FGF-2 농도를 도시하는 반면, 도 14b는 IL-1Ra 농도를 도시한다.
도 15는 수컷 루이스(Lewis) 래트에서 발 회피 압력 (PWT) 상의 요산일나트륨 (MSU) 결정 유도된 변화에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4)의 관절내 투여의 영향을 명확하게 보여준다. 발 회피 압력은 전자 폰 프로이(Von Frey) 기기를 이용하여 측정하였고, 데이터는 기준선 값으로부터의 % 변화로서 제시된다.
도 2a-b는 재조합 CD44에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4)의 결합 및 표면 플라스몬 공명을 이용한 CD44 결합에 대한 rhPRG4와 고 분자량 히알루론산 (HMW HA) 간의 경쟁을 도시한 것이다. 도 2a는 고정화된 CD44-IgG1Fc에 대한 rhPRG4 (300 μg/mL 내지 50 μg/mL)의 농도-의존적 연합 및 해리를 도시한 센서그램이다. 파선 곡선은 CD44 키메라 단백질에 대한 rhPRG4의 결합 곡선을 나타내고, 흑색 라인은 피팅된 1:1 결합 모델을 나타낸다. 도 2b는 상대 반응-HMW HA 결합 대 상대 반응-rhPRG4 결합성을 도시한 플롯이다. 고정화된 CD44-IgG1Fc와의 결합에 대한 rhPRG4와 HMW HA 간의 경쟁. rhPRG4를 300 (1), 250 (2), 200 (3), 150 (4), 100 (5), 50 (6) 및 0 (7) μg/mL으로 주사하였다. rhPRG4의 해리 후, HMW HA를 50 μg/mL으로 주사하였다. rhPRG4의 농도가 증가됨에 따라, CD44에 대한 후속 HMW HA 결합성은 감소되었다.
도 3a-b는 CD44에 대한 rhPRG4의 결합성에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4)의 시알리다제-A 및 O-글리코시다제 소화의 영향을 도시한 것이다. 데이터는 군당 삼중 웰을 이용한 평균 4개의 독립적인 실험을 나타낸다. 도 3a는 CD44에 대한 rhPRG4, 시알리다제-A 소화된 rhPRG4, O-글리코시다제 소화된 rhPRG4 및 시알리다제-A + O-글리코시다제 소화된 rhPRG4의 결합성을 도시한 막대 그래프이다. 상이한 군 전반에 걸친 450 nm 흡광도 값은 소화되지 않은 rhPRG4 군에서의 흡광도 값에 정규화하였다. (*)는 시알리다제 A-소화된 및 O-글리코시다제-소화된 rhPRG4에서의 CD44 결합성이 소화되지 않은 rhPRG4와 비교해서 상당히 더 높았다는 것을 표시한다 (p<0.01). (**)는 시알리다제-A + O-글리코시다제 소화된 rhPRG4에서의 CD44 결합성이 시알리다제-A 소화된, O-글리코시다제-소화된 및 소화되지 않은 rhPRG4와 비교해서 상당히 더 높았다는 것을 표시한다 (p<0.01). 도 3b는 rhPRG4, 시알리다제-A 소화된 rhPRG4, O-글리코시다제 소화된 rhPRG4 및 시알리다제-A 소화된 rhPRG4와 O-글리코시다제 소화된 rhPRG4의 조합물의 SDS-PAGE의 사진이다. 겔을 쿠마시 블루(Commassie Blue)로 밤새 염색하였다. 시알리다제-A 및 O-글리코시다제로 소화시키면, rhPRG4의 겉보기 분자량이 감소되었다.
도 4a-b는 류마티스 관절염 섬유모세포-유사 활막세포 (RA-FLS)의 시토카인 유도된 증식에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4) 및 고 분자량 히알루론산 (HMW HA) 처리의 영향을 도시한 것이다. 데이터는 처리당 삼중 웰을 이용한 평균 3개의 독립적인 실험을 나타낸다. 도 4a는 rhPRG4 및 HMW HA에 의한 시토카인 유도된 RA-FLS 증식의 억제를 도시한 막대 그래프이다. (#)은 시토카인 자극된 RA-FLS가, 처리되지 않은 세포보다 상당히 (p<0.001) 더 높은 흡광도를 나타냈다는 것을 표시한다. (*)는 IL-1β 자극된 RA-FLS의 rhPRG4 (40 및 80 μg/mL) 또는 HMW HA (40 및 80 μg/mL) 처리가, 처리되지 않은 IL-1β 자극된 세포와 비교해서 세포성 증식을 상당히 (p<0.05) 저하시켰다는 것을 표시한다. (**)는 rhPRG4 (20, 40 및 80 μg/mL) 처리가, 처리되지 않은 TNF-α 자극된 세포와 비교해서 세포 증식을 상당히 (p<0.05) 저하시켰다는 것을 표시한다. 도 4b는 CD44-특이적 항체인 IM7의 존재 및 부재하에 rhPRG4 및 HMW HA에 의한 시토카인 유도된 RA-FLS 증식의 억제를 도시한 막대 그래프이다. (#)은 시토카인 자극된 RA-FLS가, 처리되지 않은 세포보다 상당히 (p<0.001) 더 높은 흡광도를 나타냈다는 것을 표시한다. (*)는 rhPRG4 또는 HMW HA 처리가, 처리되지 않은 IL-1β 또는 (rhPRG4 또는 HMW HA) + IM7 처리와 비교해서 상당히 더 낮은 세포 증식을 나타냈다는 것을 표시한다 (p<0.05). (**)는 rhPRG4 처리가, 처리되지 않은 TNF-α 또는 rhPRG4+IM7 처리 (p<0.05)와 비교해서 상당히 (p<0.05) 더 낮은 세포 증식을 나타냈다는 것을 표시하는데, 이는 HMW HA에 의해 반복되지 않았던 결과이다. 도 4c는 RA-FLS에서 TNF-α 유도된 NF-κB 핵 전위의 rhPRG4 억제를 도시한 막대 그래프이다. TNF-α+rhPRG4 군에서 NF-κB의 핵 전위는 TNF-α 단독 또는 TNF-α+rhPRG4+IM7 군보다 상당히 더 낮았다 (p<0.001). rhPRG4 또는 NFκB 전위 억제제 MG132로 처리하면, TNF-α-처리된 RA-FLS와 비교해서 NFκB 핵 전위가 상당히 저하되었다 (p<0.001).
도 5a-c는 Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포 증식에 대한 염증유발성 시토카인의 영향 및 rhPRG4의 효과를 도시한 것이다. 도 5a는 항-CD44 항체 (IM7) (그린) 및 DAPI (블루)를 이용하여 면역세포염색된 Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포의 형광 현미경사진을 나타낸다. Prg4-/- 활막세포 상의 증강된 그린 형광은 Prg4+/+ 활막세포와 비교해서 증가된 CD44 국재화를 표시한다. 도 5b는 Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포의 시토카인 유도된 증식을 도시한 막대 그래프를 나타낸다. Prg4-/- 활막세포의 IL-1β 유도된 증식은 Prg4+/+ 활막세포의 IL-1β 유도된 증식 (p<0.001) 및 Prg4-/- 활막세포의 TNF-α 유도된 증식 (p=0.002)보다 상당히 더 높았다. Prg4-/- 활막세포의 TNF-α 유도된 증식은 Prg4+/+ 활막세포의 TNF-α 유도된 증식보다 상당히 더 높았다 (p<0.001). 도 5c는 IM7의 존재 및 부재하에 시토카인 유도된 Prg4-/- 활막세포 증식에 대한 rhPRG4 처리의 영향의 막대 그래프를 도시한 것이다. (#)은 시토카인 자극된 Prg4-/- 활막세포가 처리되지 않은 세포와 비교해서 상당히 더 높은 흡광도를 나타냈다는 것을 표시한다 (p<0.001). (*)는 IL-1β 자극된 Prg4-/- 활막세포의 rhPRG4 처리가, 처리되지 않은 IL-1β 또는 rhPRG4+IM7 처리와 비교해서 세포 증식을 상당히 저하시켰다는 것을 표시한다 (p<0.001). (**)는 TNF-α 자극된 Prg4-/- 활막세포의 rhPRG4 처리가, 처리되지 않은 TNF-α 또는 rhPRG4+IM7 처리와 비교해서 세포 증식을 상당히 저하시켰다는 것을 표시한다 (p<0.001).
도 6은 완전한 길이 (비-말단절단된) 인간 PRG4의 아미노산 서열 (서열식별번호: 1: 1404개 잔기)이다. 잔기 1-24 (볼드체로 제시됨)는 신호 서열을 나타내고, 잔기 25-1404는 인간 PRG4의 성숙한 서열을 나타낸다. 당단백질은 그의 활성 형태에서 선도 서열을 필요로 하지 않는다.
도 7은 완전한 길이의 1404 AA 인간 PRG4 단백질을 코딩하는 PRG4 유전자의 핵산 서열 (서열식별번호: 2)이다.
도 8a-b는 리포폴리사카라이드의 투여가 염증성 시토카인의 생성을 어떻게 상향 조절하는지를 보여준다. 도 8a는 식염수 (대조군)를 이용한 시험감염 후 및 리포폴리사카라이드를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. % 변화는 도 8b에 막대 그래프로 도시되고, 이는 LPS 자극된 결과를 식염수 대조군 자극된 결과와 비교한 것에 근거한다.
도 9a-b는 루브리신의 투여가 염증성 시토카인의 생성을 어떻게 하향 조절하는지를 보여준다. 도 9a는 식염수 (대조군)를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 루브리신 보충된 샘플의 결과를 식염수 대조군의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 9b에 막대 그래프로 도시된다.
도 10a-b는 루브리신의 투여가 LPS 매개된 염증성 시토카인 생성을 어떻게 억제시키는지를 보여준다. 도 10a는 LPS를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 수반한 LPS를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 LPS 단독의 결과를 루브리신이 보충된 LPS의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 10b에 막대 그래프로 도시된다.
도 11a-b는 루브리신의 투여가 TNF-α 매개된 염증성 시토카인 생성을 어떻게 억제시키는지를 보여준다. 도 11a는 TNF-α를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 수반한 TNF-α를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 TNF-α 단독의 결과를 루브리신이 보충된 TNF-α의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 11b에 막대 그래프로 도시된다.
도 12a-b는 루브리신의 투여가 조직 인자 (TF) 매개된 염증성 시토카인 생성을 어떻게 억제시키는지를 보여준다. 도 12a는 TF를 이용한 시험감염 후 및 루브리신을 수반한 TF를 이용한 시험감염 후 전혈 샘플에 존재하는 각각의 시토카인의 측정된 수준을 보여주는 표이다. 각종 시토카인의 농도는 이중 결정치의 평균을 나타내고, pg/mL (ng/L)로 표현된다. 각각의 개별적 시토카인에 대한 % 변화는 TF 단독의 결과를 루브리신이 보충된 TF의 결과와 비교한 것에 근거하고, 도 12b에 막대 그래프로 도시된다.
도 13은 수술을 받긴 하였지만, 수술 후에 루브리신이 아니라 식염수가 투여된 대조군 마우스 (백색 막대)와 비교해서, 수술 후에 재조합 인간 루브리신이 관절내 투여된 시험 마우스 (내측 반월의 불안정화; 회색 막대)로부터 채취한 혈청 샘플 중의 EPO, IL-13, IL-10, IL-18, IL-1α, IL-2, MCSF, IL-1β, IL-4, IFN-γ, MIP-3α, GMCSF, IL-7, TNF-α, VEGF, MCP-1, IL-5, G-CSF, RANTES, IL-6, GRO, IL-17α, 및 IL-12p70 수준을 나타내는 그래프이다.
도 14a-b는 재조합 인간 루브리신에 노출된 경우에 골관절염 및 정상 인간 활막세포에 의해 발현된 시토카인의 수준을 나타내는 막대 그래프이다. 도 14a는 FGF-2 농도를 도시하는 반면, 도 14b는 IL-1Ra 농도를 도시한다.
도 15는 수컷 루이스(Lewis) 래트에서 발 회피 압력 (PWT) 상의 요산일나트륨 (MSU) 결정 유도된 변화에 대한 재조합 인간 프로테오글리칸 4 (rhPRG4)의 관절내 투여의 영향을 명확하게 보여준다. 발 회피 압력은 전자 폰 프로이(Von Frey) 기기를 이용하여 측정하였고, 데이터는 기준선 값으로부터의 % 변화로서 제시된다.
본원에 개시된 발명은 PRG4 (루브리신으로서 공지되기도 함)의 기존에 공지되지 않았고 인지되지 않았던 항염증 특성의 발견에 근거한 것이다. 본 발명은 PRG4의 항염증 특성을 활용하여 PRG4에 대한 수많은 신규 치료적 및 예방적 용도를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 염증 반응을 억제 또는 저하시키는 방법, 및 염증성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
감염 및 질환과 싸우기 위해서는 염증 반응이 필요하긴 하지만, 많은 염증성 병태는 과도하거나, 불량하거나 또는 부당한 염증 반응의 결과이다. 이러한 추세는, 예를 들어 자가면역 병태, 알레르기성 반응, 만성 염증성 병태, 및 패혈증의 사례에서 확인할 수 있다. 일부 상황에서는, 염증이 만성 통증 또는 불편함을 창출할 수 있고, 삶의 질을 저하시킬 수 있는 반면, 다른 상황에서는 염증이 패혈증의 사례에 흔히 있듯이 생명에 위협적일 수 있다. 따라서, 예를 들어 통증이 과도하거나, 불량하거나 또는 부당한 경우에 이러한 염증을 완화시키기 위하여 PRG4를 항염증제로서 사용할 수 있다는 발견은 만성 또는 급성 염증성 병태를 치료하고, 관련 염증의 수준을 조절, 감소 또는 억제할 수 있는 가능성을 제공한다.
PRG4
단백질
PRG4 (루브리신으로서 지칭되기도 함)는 인간에게서 PRG4로서 공지되기도 한 거대핵세포 자극 인자 (MSF) 유전자 (NCBI 수탁 번호 AK131434 - U70136 참조)로부터 발현되는 윤활성 폴리펩티드이다. 루브리신은 신체의 관절성 표면을 코팅하는 아주 흔한 내인성 당단백질이다. 루브리신은 강력한 세포보호제, 항부착제 및 경계 윤활제로서 주로 작용하는, 고도의 표면 활성 분자이다 (예를 들어, 물을 꼭 잡고 있다). 이러한 분자는 분자가 조직 표면에 부착되어 이를 보호할 수 있도록 해주는 말단 단백질 도메인 사이에 위치한, 긴 중앙 뮤신-유사 도메인을 갖는다. 연구된 모든 포유동물에서는 그의 자연 형태가, KEPAPTT (서열식별번호: 3)와 적어도 50% 동일한 아미노산 서열의 다수의 반복 서열을 함유하고 있다. 자연 루브리신은 전형적으로, 이러한 반복 서열의 다중 중복 형태를 포함하는데, 이는 전형적으로, 프롤린 및 트레오닌 잔기를 포함하고, 적어도 하나의 트레오닌이 대부분의 반복 서열에서 글리코실화된다. 트레오닌 앵커링된 O-연결된 당 측쇄는 루브리신의 경계 윤활 기능에 매우 중요하다. 이러한 측쇄 모이어티는 전형적으로, β(1-3)Gal-GalNAc 모이어티인데, 이러한 β(1-3)Gal-GalNAc는 전형적으로, 시알산 또는 N-아세틸뉴라민산으로 캡핑된다. 상기 폴리펩티드는 또한, N-연결된 올리고사카라이드를 함유한다. 자연적으로 발생하는 완전한 길이의 루브리신를 코딩하는 유전자는 12개의 엑손을 함유하고, 자연적으로 발생하는 MSF 유전자 생성물은 헤모펙신-유사 영역 및 소마토메딘-유사 영역을 포함한 비트로넥틴과 다수의 폴리펩티드 서열 상동성을 수반한 1,404개의 아미노산 (분비 서열 포함)을 함유한다. 중앙에 위치한 엑손 6은 940개의 잔기를 함유한다. 엑손 6은 상기 반복 서열이 풍부한, O-글리코실화 뮤신-유사 도메인을 코딩한다.
루브리신의 단백질 백본의 아미노산 서열은 인간 MSF 유전자의 엑손의 대체 스플라이싱에 따라서 상이할 수 있다. 이와 같이 이질성에 대항한 견고성은, 연구자가 중앙 뮤신 도메인으로부터 474개의 아미노산이 결핍된 재조합 형태의 루브리신을 창출하였지만, 여전히 합리적이긴 하지만 소극적인 윤활을 달성한 경우에 예시되었다 (Flannery et al., Arthritis Rheum 2009; 60(3):840-7). PRG4는 단량체로서 존재할 뿐만 아니라 N-말단과 C-말단 둘 다에서 보존된 시스테인-풍부 도메인을 통해 디술피드 결합된 이량체 및 다량체로서 존재하는 것으로 밝혀졌다. 루브리스(Lubris), LLC는 완전한 길이의 재조합 형태의 인간 루브리신을 개발하였다. 이러한 분자는 셀렉시스(Selexis) 중국 햄스터 난소 세포주 (CHO-M)를 이용하여 발현되는데, 최종 겉보기 분자량은 450 내지 600 kDa이고, 다분산 다량체가 종종 1,000 kDa 이상에서 측정되는데, 이들 모두는 SDS 트리스-아세테이트 3 내지 8% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 분자량 표준과의 비교에 의해 평가된 바와 같다. 전체 글리코실화 중에서, 약 절반은 2개의 당 단위 (GalNAc-Gal)를 포함하고, 나머지 절반은 3개의 당 단위 (GalNAc-Gal-시알산)를 포함한다. 이러한 재조합 인간 PRG4 생성 방법이 국제 특허 출원 번호 PCT/US014/061827에 개시된다.
각종 천연 및 재조합 PRG4 단백질 및 이소형 중 임의의 하나 이상을 본원에 기재된 각종 실시양태에 활용할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,433,142; 6,743,774; 6,960,562; 7,030,223, 및 7,361,738에는 각종 형태의 인간 PRG4 발현 생성물의 제조 방법이 개시되어 있는데, 이들 특허 각각이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 실시에 사용하기 바람직한 것은 CHO 세포로부터 발현된, 완전한 길이의, 글리코실화된, 재조합 PRG4, 또는 루브리신이다. 이러한 단백질은 O-연결된 β(1-3) Gal-GalNAc 올리고사카라이드와 함께 다양하게 글리코실화된 서열 KEPAPTT (서열식별번호: 3)의 반복 서열을 포함하는 중앙 엑손을 포함하고, 비트로넥틴과의 상동성을 지닌 N 및 C-말단 서열을 포함한 1,404개의 아미노산 (도 6; 서열식별번호: 1 참조)을 포함한다. 상기 분자는 개개의 분자의 글리코실화 패턴이 다양한 다분산이므로, 단량체성, 이량체성 및 다량체성 종을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PRG4"는 용어 "루브리신"과 상호 교환적으로 사용된다. 광범위하게, 이들 용어는 임의의 기능적 단리된 또는 정제된 천연 또는 재조합 PRG4 단백질, 상동체, 기능적 단편, 이소형, 및/또는 그의 돌연변이체를 지칭한다. 모든 유용한 분자는, 바람직하게 O-연결된 글리코실화와 함께, 엑손 6에 의해 코딩된 서열, 또는 그의 상동체 또는 말단절단된 버전, 예를 들어 이러한 중앙 뮤신-유사 KEPAPTT-반복 서열 도메인 내에 더 적은 수의 반복 서열을 수반한 버전을 포함한다. 모든 유용한 분자는 또한, 엑손 1-5 및 7-12에 의해 코딩된 서열의 적어도 생물학적 활성 부분, 즉 상기 분자에 ECM 및 내피 표면에 대한 그의 친화성을 부여하는 데에 책임이 있는 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바람직한 PRG4 단백질은 50 kDa 내지 500 kDa, 바람직하게 224 내지 467 kDa의 평균 몰 질량을 갖고, PRG4 단백질, 또는 그의 기능적 단편, 예컨대 윤활성 단편, 또는 상동체의 하나 이상의 생물학적 활성 부분을 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, PRG4 단백질은 220 kDa 내지 약 280 kDa의 평균 몰 질량의 단량체를 포함한다.
단백질, 예컨대 PRG4 단백질의 단리, 정제 및 재조합 발현을 위한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 표준 분자 생물학 기술, 예컨대 PCR 또는 RT-PCR을 이용하여 PRG4 단백질 또는 이소형을 코딩하는 mRNA 및 cDNA를 클로닝 및 단리하는 것으로 시작된다. 이어서, PRG4 단백질 또는 이소형을 코딩하는 것으로 단리된 cDNA를 발현 벡터 내로 클로닝하고, 재조합 PRG4 단백질을 생성하기 위하여 숙주 세포에서 발현하며, 세포 배양 상등액으로부터 단리한다. 재조합 인간 PRG4의 생성 방법이 국제 특허 출원 번호 PCT/US014/061827에 제공된다.
지금까지 PRG4의 기능은 관절로 이어지는 관절들 간의 마찰을 줄이고 마모를 방지하며 눈과 눈꺼풀의 표면 사이와 같은 계면 조직을 윤활시키는 것과 거의 전적으로 연관되어 왔었다. 관절 유지에 있어서의 PRG4의 기능적 중요성은 인간에게서 굴지증-관절병증-내반고-심막염 (CACP) 질환 증후군을 유발시키는 돌연변이에 의해 밝혀졌다. CACP는 굴지증, 비염증성 관절병증, 및 내반고 변형을 동반한 비대성 활액막염, 심막염, 및 흉막 삼출에 의해 분명히 나타난다. 또한, PRG4-기능없는 마우스에서는, 연골 쇠약 및 후속 관절 기능상실이 관찰되었다. 따라서, PRG4 발현이 건강한 활막 관절의 필수 성분이다. 그러나, PRG4 단백질과 같은 전신 경계 윤활제를 본 출원인의 지식에 따라 본 발명에 기재된 바와 같이 항염증제로서 사용하는 것은 기존에 제안된 적이 없었다.
항염증제로서의
PRG4
PRG4의 항염증 특성의 발견은 PRG4가 그의 항염증 효과를 달성하는 각종 추정상의 메카니즘의 관찰에 근거한 것이다. PRG4가 항염증 효과를 초래하는 한 가지 메카니즘은 CD44와 관련이 있다. 본 출원인은 PRG4가 CD44 수용체와 결합하여, CD44 수용체 길항제로서 작용할 수 있게 된다는 것을 발견하였다. 그 결과로서, PRG4는 CD44 수용체 신호전달에 의해 매개된 염증유발성 반응을 하향 조절할 수 있다.
CD44는 염증에 있어서 주요 역할을 하는 대체 스플라이싱 및 글리코실화에 의해 생성된 각종 이소형을 수반한 주요 세포 표면 수용체 및 당단백질이고 (문헌 [Cutly et al., J Cell Biol 1992; 116(4):1055-62]), 각종 세포-세포 상호 작용, 종양 전이, 및 림프구 활성화에 관여한다. CD44는 다수의 포유동물 세포 유형에서 발현되고, 그의 발현 수준은 세포 유형과 그의 활성화 상태 간에 다양하다. 암성 또는 신생물성 세포는 또한, CD44를 발현할 수 있고, 이러한 세포 상에 CD44가 존재한다는 것은 암의 조절과 전이에 있어 CD44가 관여하고 있다는 것을 표시한다. 인간에서는, CD44가 염색체 1 상의 CD44 유전자에 의해 코딩된다. CD44를 통한 신호전달은 T 세포 증식 및 IL-2 생성, NK 세포독성 활성의 용량-반응-의존적 증강, 및 시토카인 및 케모카인의 대식세포 생성뿐만 아니라 다른 기능을 유도시킨다.
CD44에 대하여 널리 정립된 리간드는 고 분자량 히알루로난 (HMW HA)인데, 여기서 HMW HA는 다른 HA-결합 단백질과의 상동성을 수반한 CD44 내의 세포외 모티프와 결합하여, HMW HA의 후속 세포내 흡수가 초래된다 (Knudson et al., Matrix Biol 2002; 21(1):15-23; Harada et al., J Biol Chem 2007; 282(8):5597-607; Tibesku et al., Ann Rheum Dis 2006; 65(1):105-8). 골관절염의 실험적 모델에서는, 연골세포 CD44 발현이 질환 진행에 따라 증가되고, 관절 연골에서의 CD44의 발현은 인간에게서 질환 중증도와 상관이 있을 수 있다 (Fuchs et al., J Orthop Res 2004;22(4):774-80; Zhang et al., Mod Rheumatol 2013; 23(6):1186-91). HA/CD44 상호 작용은 각종 질환 상태에 널리 퍼져있다. 결장 상피로부터 발생한 암종은 HA-풍부 미세환경에서 발생되는 경향이 있는데, 여기서 상피 종양 세포 상의 CD44 수용체는 티로신 키나제 매개된 세포 생존 경로를 활성화시켜, 억제되지 않은 세포 분할과 증식을 야기시킨다 (Misra S et al. Connect Tissue Res. 2008;49(3):219-24). 내피 세포 상의 CD44는 항원-활성화된 T 림프구 상의 CD44에 HA를 제시하는 작용을 함으로써, 예를 들어 신장 허혈 재관류 모델에서, 염증성 부위의 백혈구 동원 (문헌 [Johnson P et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2009 Jul;8(3):208-20]), 신장 모세관 내피 세포 매개된 호중구 동원에 대한 신속한 CD44 상향 조절 및 저하된 신장 기능과 형태학을 지시하는 롤링 상호 작용을 매개하는 반면, CD44 결핍증은 발현된 화학주성 인자의 수준과 무관한 호중구의 유입을 저하시켰다 (Rouschop KMA et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2034-43).
CD44의 역할은 세포 유형, 염증 상태에 따라서 다양할 수 있고 부위 특이적일 수 있다. 예를 들어, CD44 결핍증은 이. 콜라이 (E. coli)-유도된 폐렴에서 염증을 증강시키지만, 에스. 뉴모니아 (S. pneumonia)-유도된 폐렴에서는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌는데, 이는 CD44-HA 의존적 상호 작용이 이. 콜라이에 대한 염증 반응을 증가시키는 것이 아니라 제한할 수 있다는 것을 시사한다 (Wang Q et al. Am J Pathol. 2002 Dec;161(6):2219-28).
다른 CD44 리간드는 세포외 매트릭스 성분, 예를 들어 콜라겐, 피브로넥틴 및 라미닌 (문헌 [Naor et al., Adv Cancer Res 1997; 71:241-319; Knudson et al., Cell Mol . Life Sci. 2002; 59:36-44]), 매트릭스 메탈로프로테이나제-9, HA-혈청-유래 히알루로난-연관 단백질 복합체 (HA-SHAP), 헤모펙신, EMMPRIN, 소마토메딘-B, 오스테오폰틴, OKT3, 또는 보체 관련 단백질 (예컨대, C3a, CD3, CD46)을 포함한다.
다음 실시예 1에 제시된 데이터로써 나타낸 바와 같이, 루브리신-CD44 상호 작용은 이러한 당단백질이 그의 경계 윤활 특성과 기계적 특성 이상의 기능을 갖고 있다는 것을 보여준다. 실제로, 실시예 1A-D는 루브리신이 리간드로서 작용하여 CD44와 결합한다는 것을 보여준다. 따라서, 루브리신이 CD44와 결합하기 때문에, 루브리신은 CD44 길항제로서 사용되어, CD44에 의해 염증유발성 신호전달을 초래하는 히알루론산과 같은 리간드의 CD44와의 결합을 방지시킬 수 있다. 추가로, 이와 같이 입증된 항염증 특성으로 인해, 루브리신은 염증성 병태를 치료하고, 염증을 저하 또는 억제시키며, 염증 반응을 저하 또는 억제시키기 위한 작용제로서 권고된다.
그를 통해 PRG4가 항염증 효과를 제공한다는 사실이 본 출원인에 의해 밝혀진 또 다른 메카니즘은 NF-κB의 전위를 하향 조절하는 것을 통해서이다. NF-κB는 DNA의 전사를 제어하고, 세포 생존에 있어 매우 중요하며, 감염에 대한 면역 반응을 조절하므로, 궁극적으로 시토카인 생성을 조절하는 데 있어 중요한 역할을 하는 단백질 복합체이다. NF-κB는 일반적으로, 거의 모든 동물 세포 유형의 세포질에 위치하고, 자극, 예컨대 스트레스, 시토카인, 유리 라디칼, 자외선 조사, 산화된 LDL, 및 박테리아 또는 바이러스 항원에 의해 유도된 경우에는, 핵으로 이동한다. NF-κB의 부정확한 조절은 암, 염증성 및 자가면역 질환, 패혈성 쇼크, 바이러스성 감염, 및 부적절한 면역 발생과 연관이 있어 왔다. NF-kB 신호전달 경로는 오랫 동안 원형적 염증유발성 경로인 것으로 간주되어 왔다. NF-kB 신호전달의 활성화는 다음 3가지 인식 가능한 경로, 즉 정규(canonical), 비-정규 및 비정형 IκK 독립 경로 중 하나를 통해 일련의 단계로 촉발된다. 그의 불활성화 상태에서는, NF-κB가 IκB와 결합된다. 이러한 활성화 신호 (예를 들어, TNF-α, IL-1α, LPS, CD40, 림포톡신, UV, HER2/Neu, H202, 또는 다른 리간드의 결합성)는 IκB의 인산화를 유발시키고 그의 분해를 촉발시킨다. 이어서, 결합되지 않은 유리 NF-κB는 핵으로 전위될 수 있고, 예를 들어 염증유발성 시토카인, 케모카인, 및 부착 분자의 전사를 활성화시킬 수 있다.
다음 실시예 1F에 나타낸 바와 같이, 루브리신을 투여하면, 류마티스 관절염 섬유모세포-유사 활막세포 모델에서 NF-κB 전위를 저하시킬 수 있다. NF-κB 전위에 대한 PRG4의 효과는 실시예 1F에서의 데이터에 의해 나타낸 바와 같이, 적어도 CD44에 대한 PRG4의 효과에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 이들 데이터에 근거하여, PRG4는 항염증제로서 권고되고, 또한 염증성 병태를 치료하고, 염증을 저하 또는 억제시키며, 염증 반응을 저하 또는 억제시키기 위한 작용제로서 권고된다. PRG4는 또한, NF-κB의 전위를 저하시킴으로써 개선될 수 있었던 임의의 병태에 대한 치료제로서 권고된다. 이는 NF-κB가 선천 면역 체계와 적응 면역 체계 둘 다에 의해 생성된 많은 염증유발성 시토카인의 발현을 조절하는 데 관여한 전사 인자이기 때문에 염증성 병태를 포함한다.
본 출원인은 또한, 루브리신이 공지되지 않은 메카니즘에 의해 수많은 염증유발성 시토카인의 생성을 억제시키거나 또는 하향 조절함으로써 그의 항염증 효과를 달성한다는 사실을 관찰하였다. 다음 실시예 2 및 3에 제시된 데이터로써 나타낸 바와 같이, 루브리신은 염증유발성 시토카인의 생성을 하향 조절하므로, 항염증 효과를 갖는다. 이러한 효과는 리포폴리사카라이드 (LPS)-매개된 염증성 시토카인 생성, TNF-α-매개된 염증성 시토카인 생성, 및 조직 인자 (TF)-매개된 염증성 시토카인 생성을 이용하여 입증되었다. 따라서, 염증유발성 시토카인 생성에 대한 루브리신의 효과는 수많은 상이한 경로에서 검증되었다.
루브리신은 또한, 항부착제/윤활제로서의 그의 기능을 통해 그의 항염증 효과를 달성할 수 있다. 본 출원인은 기계적 스트레스를 받은 세포 내의 미토콘드리아가 변형되어, 그러한 세포의 기능에 변동이 생기고, 반응성 산화적 종의 생성, 세포 사멸 및 국한된 세포 부스러기의 생성이 초래되어, 결과적으로 국소 염증이 유발될 수 있다는 것을 관찰하였다. 이러한 기계적으로 스트레스를 받은 세포 또는 그 주위에 존재하는 루브리신의 윤활 작용은 상기 세포 및 그의 미토콘드리아에 대한 기계적 스트레스를 완화시키는 정도로, 또한 국소 염증의 발생을 억제한다.
따라서 그의 항염증 특성을 통해, 루브리신은 범-면역 조정제로서 유용하고, 예를 들어 염증유발성 시토카인 생성의 저하 또는 억제를 통해 염증 반응을 저하 또는 억제시키기 위한 항염증제로서 유용할 것이다. 결과적으로, 루브리신은 염증성 병태를 치료하고, 염증을 저하 또는 억제시키며, 염증 반응을 저하 또는 억제시키기 위한 작용제로서 권고된다.
따라서, 이들 작용 방식을 통해, PRG4는 염증 반응에 관여한 각종 신호전달 경로를 하향 조절할 수 있는 능력을 갖고 있으므로, 항염증제로서 유용하다. 본원에 기재된 바와 같이, 광범위한 염증성 병태 및 질환 및 이들 병태와 연관된 염증을 치료하기 위하여 PRG4를 투여하는 것이 권고된다.
항염증제로서의
PRG4의
용도
본원에 개시된 PRG4의 항염증 특성으로 인해, PRG4는 기존에 인식되지 못하였던 신규 용도를 위해 권고된다. 특히, PRG4는 항염증제로서 사용하도록 권고되고, 염증성 병태를 치료하며, 염증을 저하 또는 억제시키기 위해 권고된다.
한 측면에서, 본 발명은 PRG4를 환자에게 투여함으로써 이러한 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 이미 염증성 병태로 인해 고통받고 있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 그 또는 그녀는 예를 들어, 재발성 또는 만성 염증성 병태로 인해 고통받고 있을 때, 염증성 발작을 일으킬 위험이 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자를 "치료하는" 것은 병태의 악화를 방지하는 것을 포함할 수 있는 반면, 다른 실시양태에서, 이는 병태와 연관된 염증을 완화 또는 저하 또는 억제시키는 것을 포함할 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, "치료하는" 것은 환자에서 하나 이상의 염증유발성 시토카인의 수준을 감소시키는 것을 지칭할 수 있다.
또한 또 다른 측면에서, 본 발명은 PRG4를 환자에게 투여함으로써 이러한 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법을 제공하며, 여기서 PRG4는 상기 환자에게 비-골성, 비-연골, 비-안부, 비-골, 비-골성, 및 비-관절인 부위에 투여되거나 또는 방광, 각막, 또는 구강의 표면 조직 이외의 상기 부위에 투여된다. 따라서, PRG4를 뼈 또는 연골상 조직, 눈의 전방 표면, 관절로 이어지는 관절들, 방광, 또는 입에 국소적 및 직접적으로 투여하는 것은 본원에 청구된 주제의 범위를 벗어난다.
또한 또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법을 제공하며, 여기서 이러한 방법은 상기 환자에서의 세포 상의 CD44 수용체와 결합하거나, 상기 환자에서 염증유발성 시토카인의 생성을 저하 또는 억제시키거나, 또는 상기 환자에서의 세포에서 NF-κB의 전위를 저하 또는 억제시키는 PRG4를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 그 결과로서, 환자는 염증 반응 상의 저하 또는 억제를 경험한다.
환자가 바람직하게 인간이긴 하지만, 환자는 임의의 포유동물, 예를 들어 말, 암소, 돼지, 래트, 마우스, 개 또는 고양이일 수 있다.
루브리신이 체내에서 자연적으로 생성되긴 하지만, 본 발명의 효과는 외인성 루브리신을 환자에게 투여한 경우에 관찰된다. 따라서, 한 실시양태에서, 환자에게 투여된 PRG4는 외인성 인간 루브리신인 반면, 또 다른 실시양태에서, 환자에게 투여된 PRG4는 재조합 인간 루브리신 (rhPRG4)이다. 또 다른 실시양태에서, rhPRG4는 서열식별번호: 1의 서열을 갖는다.
한 실시양태에서, PRG4는 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여된다. 따라서, 본 발명에 따라서 투여하기 위한 루브리신의 치료상 유효량은 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg, 또는 0.1 μg/kg 내지 1,000 μg/kg, 또는 0.1 μg/kg 내지 100 μg/kg, 또는 0.1 내지 50 μg/kg의 범위 내이다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은, 예를 들어 0.1 μg/mL 내지 30 mg/mL, 또는 1 μg/mL 내지 10 mg/mL, 또는 10 μg/mL 내지 1 mg/mL의 양으로, 조직 표면에 적용함으로써 투여된다. 일부 실시양태에서, 루브리신은 용량당 1 내지 100 μL의 소 용적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 루브리신은, 예를 들어 관장제로서 사용하는 경우에 100 μL 내지 4 L의 대 용적으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 루브리신은 60 μg/mL 이하의 농도로 투여된다.
투여된 루브리신의 양은 염증의 수준 또는 위치, 치료하고자 하는 병태의 정도, 환자의 전반적인 건강 상태, 제약 제형, 및 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 목적하는 혈액 수준 또는 조직 수준을 신속하게 달성하기 위해서는 초기 투여량이 상위 수준을 넘어 증가될 수 있다. 또 다른 한편으론, 초기 투여량이 최적 수준보다 더 적을 수 있고, 투여량은 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 최적의 용량은 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
투여를 위하여, 루브리신은 바람직하게, 제약상 허용되는 담체와 조합된다. 본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 담체"는 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증을 수반하지 않으면서도 합리적인 유익/유해 비에 상응하게, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하는 데 적합한 완충제, 담체 및 부형제를 의미한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 화합성이면서 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되어야" 한다. 제약상 허용되는 담체는 제약 투여와 화합성인 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 또한, 생체 재료, 예컨대 매트릭스, 히드로겔, 중합체, 조직 스캐폴드, 및 흡수성의 담체 물질 (콜라겐 스폰지 포함)을 포함할 수 있다. 제약상 활성 물질에 대한 상기 매질 및 작용제의 용도는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 유용한 제형은 제약 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)] 참조). 비경구 투여에 적합한 제형 성분은 멸균성 희석제, 예컨대 주사용 수, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 등장성을 조정하기 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다. 투여를 위한 루브리신은 투여 단위 형태로 제시될 수 있고, 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그의 의도된 투여 경로에 부합되도록 제제화되어야 한다.
본 발명은 PRG4를 환자에게 전신으로 또는 국소로 투여할 수 있다는 것을 고려한다. 국소 투여는 염증 반응이 특이적 조직 또는 기관에 국한되고 이러한 조직 또는 기관에 접근하는 것이, 예를 들어 주사 또는 국소 투여에 의해 가능한 경우에 정당화될 수 있다. 그러나, 전신 투여가 또한, 본 발명의 일부 실시양태에 의해 고려된다. 전신 투여는 염증 반응이 국한되긴 하지만, 국소 투여가 실행 가능하지 않거나 또는 달리 권고되는 경우에 정당화될 수 있다. 전신 투여는 또한, 염증 반응이 환자의 하나의 부위에 국한되지 않고 환자 전신에 걸쳐 발견되거나 또는 환자에서의 2개 이상의 위치에서 발견되는 경우에 정당화될 수 있다. 추가로, 염증유발성 세포는 환자의 순환계를 통해 이동하기 때문에, 전신 투여가, 예를 들어 패혈증의 치료에 있어서, PRG4가 염증유발성 세포와 상호 작용하여 이의 활성을 상쇄시킬 수 있는 가장 큰 기회를 반드시 가질 수 있게 해주는 최적의 투여 방식일 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, 루브리신은 염증 반응의 저하 또는 억제를 달성하거나 또는 염증성 병태를 치료하기 위하여 전신으로 투여된다. 예를 들어, 루브리신은 장을 경유하는 방식, 예컨대 경구, 직장, 설하, 구순하, 또는 협측 전달로 전신으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 비경구 방식, 예컨대 비내, 흡입, 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내 또는 경점막 전달로 전신으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 루브리신은 염증 반응의 저하 또는 억제를 달성하거나 또는 염증성 병태를 치료하기 위하여 국소로 투여된다. 예를 들어, 루브리신은 신체 조직 또는 기관에 국부로 또는 국소 주사에 의해 국소로 투여될 수 있고, 특이적 신체 조직 또는 기관에, 이러한 조직 또는 기관 내에, 또는 그 주변에 루브리신의 코팅을 제공할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, PRG4가 국소로 투여되는 경우, 이는 위치, 및 비-연골, 비-골성, 비-골, 및 비-관절이고 각막, 구강, 또는 방광이 아닌 조직에, 그 주변에, 그 조직 내로, 또는 이러한 조직의 근처에 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, PRG4는 각막 또는 주변 조직, 또는 연골상, 뼈, 또는 관절 또는 조직에 국소로 투여되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, PRG4는 방광 또는 입에 국소로 투여되지 않는다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, PRG4는 눈의 후방 영역, 피부, 신장, 폐, 간, 상처 또는 외과적 절개부, 갑상선, 췌장, 비장, 흉선, 난소, 고환, 자궁, 부신, 뇌하수체, 시상하부, 요도, 전립선, 심장, 동맥 또는 혈관, 뇌, 또는 위에 국소로, 예를 들어 국부로, 또는 주사에 의해 투여된다. 투여는 또한, 직장, 코, 귀, 인두, 후두, 기도를 포함한 구멍에서 수행된다. 투여를 위한 다른 부위는 혀, 후안부, 또는 종양 부위를 포함한다. 투여는 또한, 소장, 대장, 결장 또는 식도를 포함한 내장에서 수행된다. 투여 부위는 일부 실시양태에서 염증의 위치일 수 있는 반면, 다른 실시양태에서 투여 부위는 투여의 용이성을 위해 선택될 수 있다.
추가 실시양태에서, 루브리신은 갑상선 내로 또는 갑상선에 주사함으로써 통풍과 연관된 염증을 치료하기 위하여 갑상선에 국소로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 외상 또는 조직 손상, 예컨대 상처 또는 외과적 절개의 부위에 주사하거나 또는 국부 적용함으로서, 이러한 외상 또는 조직 손상, 예컨대 상처 또는 외과적 절개의 부위에 국소로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 국부 투여에 의해 피부에 국소로 투여된다.
본 발명의 실시에 사용하기 위하여, PRG4를 담체에서 제제화할 수 있는데, 예를 들어 1 μg/mL 내지 1,000 μg/mL, 보다 바람직하게, 100 내지 500 μg/mL의 범위의 농도에서, 포스페이트 완충 식염수에 현탁시킬 수 있다. 적합한 담체는, 임의로 폴리소르베이트와 같은 계면활성제와 혼합되는, 생리학적 식염수, 정균 수, 크레모포어(Cremophor) ELTM (BASF; 미국 뉴저지주 파시파니) 또는 포스페이트 완충 식염수 (PBS)를 포함한다. 담체는 제작 및 저장 조건하에 안정적이어야 하고, 미생물에 대항하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 플로에틸렌 글리콜) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
투여 타이밍은 각종 요인 및 치료하고자 하는 병태에 좌우될 것이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 만성 병태에 부수적인 염증을 치료하기 위하여 루브리신을 투여하는 것은 매일, 매주, 2주마다, 1일 2회 또는 매달 투여하는 것일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 급성 병태에 부수적인 염증을 치료하는 것은, 예를 들어 고정된 기간 동안 정맥내 드립을 통해, 루브리신을 연속적으로 투여하는 것을 필요로할 수 있다.
한 실시양태에서, 염증 반응은 급성 염증 반응이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명에 따라서 치료되는 염증성 병태, 또는 환자를 고통스럽게 하는 염증성 병태는 감염, 예를 들어 바이러스성, 박테리아성, 진균성, 기생충 감염, 또는 감염에 부수적인 미생물 독소에 대한 노출에 의한 감염; 예를 들어, 허혈, 외상, 물리적 또는 화학적 손상, 열 손상 또는 방사선 조사에 의해 유발된 괴사; 이물질, 예컨대 파편, 먼지, 외래 조직, 또는 봉합사 또는 다른 의료용 임플란트; 또는, 예를 들어 아나필락시스성 염증을 초래하는 알레르기와 같은 과민증에 기인한 면역 반응과 관련이 있거나 또는 이에 의해 유발된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따라서 치료되는 염증성 병태, 또는 환자를 고통스럽게 하는 염증성 병태는 만성 염증 반응, 예컨대 지속적인 손상 또는 감염, 예컨대 결핵 또는 궤양; 독소에 대한 장기간 노출; 알레르기, 또는 자가면역 병태와 관련이 있거나 또는 이에 의해 유발된다. 일부 만성 염증성 병태는 당뇨병, 암, 심혈관계 질환, 알츠하이머병, 폐 질환 (예를 들어, 결핵), 관절염 (예를 들어, 통풍, 골관절염), 자가면역 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 루푸스, 복강 질환 등), 및 신경계 질환을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 염증성 병태는 여드름; 급성 기관 부전; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 애디슨병; 알레르기성 비염; 동종이식편 거부; 원형 탈모증; 알츠하이머병; 아나필락시스; 충수염; 관절염; 천식; 아테롬성동맥경화증; 아토피성 피부염; 자가면역 탈모증; 자가면역 질환; 자가면역 갑상선기능항진증; 자가면역 뇌하수체기능저하증; 자가면역 다선성 질환; 베체트병; 뇌 손상; 기관지염; 암; 심폐 우회술 증후군; 심장신장 증후군; 복강 질환; 만성 광선 피부염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 신부전; 결장염, 접촉성 피부염; 크론병; 피부근염; 피부근염; 당뇨병; 당뇨병성 망막병증; 습진; 기종; 이물질 거부; 녹내장; 사구체신염; 통풍; 이식편 대 숙주 질환; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 건초열; 간신장 증후군; 과민증 또는 알레르기; 봉입체 근염; 바이러스, 진균, 기생충 또는 미생물 침윤으로 인한 감염 ; 염증성 장 질환; 염증성 신장 질환; 열 또는 화학적 노출 또는 방사선조사로 인한 손상; 과민성 장 증후군; 허혈; 폐 염증; 황반 변성; 반상경피증; 다발성 경화증; 균상 식육종; 심근경색; 괴사; 비-감염성 폐 손상; 골관절염; 췌장염; 악성 빈혈; 폐렴; 다발근염; 전립선염; 가성통풍; 건선; 건선성 관절염; 손발바닥 농포증; 괴저 농피증; 호흡기 알레르기; 망막 염증; 망막염; 류마티스 관절염; 경피증; 패혈증; 혈청병; 세자리 증후군; 쇼그렌 증후군; 피부 알레르기; 졸중; 전신 염증 반응 증후군 (SIRS); 전신 홍반성 루푸스; 전신 경화증; T-세포 매개된 과민성 질환; 이식 거부; 총상, 자상, 교통 사고, 추락, 또는 전투로 인한 것을 포함한 외상; 결핵; 궤양성 결장염; 두드러기; 포도막염; 심막염, 또는 백반증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 관절 또는 뼈의 염증성 병태 및 눈의 염증성 병태는 PRG4를 전신 투여하고 눈, 관절, 연골 및 뼈의 조직 내의 염증 반응을 저하 또는 억제시킴으로써 치료될 수 있다. 이러한 염증성 병태는 황반 변성, 포도막염, 망막염 및 관절염 (골관절염, 건선성 관절염, 유년기 특발성 관절염 및 류마티스 관절염 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
PRG4가 세포 상의 CD44 수용체와 결합하는 일부 실시양태에서, 이러한 세포는 백혈구 세포 (즉, 백혈구), 예컨대 림프구 (예를 들어, T-세포, B-세포, NK-세포), 호중구, 호산구, 호염기구, 및 단핵구, 대식세포, 또는 수지상 세포; 부신 세포; 뇌 세포; 암 세포; 심장 세포; 연골세포; 결장 세포; 결막 세포; 각막 세포; 수지상 세포; 내피 세포; 상피 세포; 섬유모세포; 담낭 세포; 위 세포; 간 세포; 면역 세포, 예컨대 비만 세포, 수지상 세포, 림프구, 백혈구 또는 대식세포; 장 세포; 백혈구; 윤부 세포; 폐 세포; 림프구; 대식세포; 비만 세포; 근육 세포; 신경 세포; 안구 또는 안부 세포; 골모세포; 파골세포; 췌장 세포; 직장 세포; 신장 세포; 망막 세포; 비장 세포; 줄기 세포; 활막세포; 흉선 세포; 갑상선 세포; 섬유주 세포; 요도 세포; 또는 혈관 세포일 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 제한적이지 않다.
PRG4 투여가 세포에서 NF-κB의 전위를 저하 또는 억제시키는 일부 실시양태에서, 이러한 세포는 백혈구 세포 (즉, 백혈구), 예컨대 림프구 (예를 들어, T-세포, B-세포, NK-세포), 호중구, 호산구, 호염기구, 및 단핵구, 대식세포, 또는 수지상 세포; 부신 세포; 뇌 세포; 암 세포; 심장 세포; 연골세포; 결장 세포; 결막 세포; 각막 세포; 수지상 세포; 내피 세포; 상피 세포; 섬유모세포; 담낭 세포; 위 세포; 간 세포; 면역 세포 예컨대 비만 세포, 수지상 세포, 림프구, 백혈구 또는 대식세포; 장 세포; 백혈구; 윤부 세포; 폐 세포; 림프구; 대식세포; 비만 세포; 근육 세포; 신경 세포; 안구 또는 안부 세포; 골모세포; 파골세포; 췌장 세포; 직장 세포; 신장 세포; 망막 세포; 비장 세포; 줄기 세포; 활막세포; 흉선 세포; 갑상선 세포; 섬유주 세포; 요도 세포; 또는 혈관 세포일 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 제한적이지 않다.
PRG4가 세포 상의 CD44 수용체와 결합하거나 또는 PRG4 투여가 세포에서 NF-κB의 전위를 저하 또는 억제시키는 일부 실시양태에서, 이러한 세포가 활막세포, 연골세포, 골세포, 골모세포, 망막 세포, 윤부 세포, 섬유주 세포, 각막 세포, 결막 세포, 안구 세포, 또는 안부 세포인 경우, PRG4는 환자에게 전신으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 그의 생성이 루브리신의 투여에 의해 억제 또는 저하되는 염증유발성 시토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-12p70, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17α, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-34, IL-35, IL-36, TNF-α, TNF-β (림포톡신-α), 림포톡신-β, CXC31L (프랙탈카인), CXCL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω, IFN-γ, VEGF, MCP-1, MCP-3, EGF, GMCSF, CD40L, CD27L, CD30L, FASL, 4-1BBL, OX40L, TRAIL, FGF-2, GRO, MDC, Rantes, G-CSF, M-CSF, FGF-2, EPO, MCSF, MIP3α, MG-CSF, 또는 GCSF이다. 추가 실시양태에서, 루브리신의 투여는 전술된 염증유발성 시토카인 중 하나 이상, 2개 이상, 또는 3개 이상, 또는 4개 이상의 수준을 감소 또는 억제시켜 준다.
한 실시양태에서, 염증유발성 시토카인의 생성의 저하 또는 억제는 루브리신을 투여하기 이전의 수준과 비교해서, 루브리신을 투여한 후에 환자로부터 채취한 체액 샘플 중의 시토카인의 수준이 더 낮다는 것에 의해 확증될 수 있다. 체액 샘플은, 예를 들어 혈액 또는 혈장일 수 있다. 소정의 시토카인 수준에 대한 루브리신의 효과가 루브리신의 투여 즉시 측정가능하지 않을 수 있다는 것을 고려해 볼때, 감소 또는 억제는 루브리신의 초기 투여 후 수 시간, 수 일 또는 수 주의 과정에 걸쳐 관찰될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표면 상에 존재하는 CD44에 대한 리간드의 결합을 억제시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따르면, 상기 표면은 루브리신에 노출되고, 루브리신은 CD44와 결합하여 상기 리간드의 결합을 억제시킨다.
한 실시양태에서, 상기 표면은 CD44를 발현하는 세포, 예컨대 포유동물 세포의 표면일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 표면은 표면 플라스몬 공명 검출기 내에 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 상기 세포의 표면은 인간 내에 있다.
한 실시양태에 따르면, CD44를 발현하는 세포는 백혈구 세포 (즉, 백혈구), 예컨대 림프구 (예를 들어, T-세포, B-세포, NK-세포), 호중구, 호산구, 호염기구, 및 단핵구, 대식세포, 및 수지상 세포; 상피 세포, 내피 세포, 섬유모세포, 활막세포, 연골세포, 파골세포, 골모세포, 심장 세포, 비만 세포, 근육 세포, 폐 세포, 신장 세포, 간 세포, 뇌 세포, 비장 세포, 요도 세포, 혈관 세포, 신경 세포, 췌장 세포, 위 세포, 장 세포, 결장 세포, 직장 세포, 안구 또는 안부 세포, 담낭 세포, 및 줄기 세포를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, CD44를 발현하는 세포는 신생물성 또는 암 세포이다. 한 실시양태에서, 암 세포는 유방암 세포, 결장암 세포, 자궁내막암 세포, 난소암 세포, 피부암 세포, 방광암 세포, 간암 세포, 신장암 세포, 자궁경부암 세포, 폐암 세포, 혀암 세포, 췌장암 세포, 비소세포 폐 암종 세포, 두경부암 세포, 전립선암 세포, 자궁암 세포, 간세포 암종 세포, 위암 세포, 비인두 암종 세포, 담낭암 세포, 항문암 세포, 골육종 세포, 지방육종 세포, 평활근육종 세포, 횡문근육종 세포, 신경섬유육종 세포, 위장관 간질성 종양 세포, 혈관 종양 세포, 섬유육종 세포, 림프종 세포, 및 뇌암 세포를 포함한다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 표면 상에 존재하는 CD44와 결합하는 PRG4에 의해 억제된 리간드는 히알루로난 (HA), 히알루로난 혈청-유래 히알루로난-연관 단백질 복합체 (HA-SHAP), 매트릭스-메탈로프로테이나제-9, 시토카인, 케모카인, 인터페론, 인터류킨, 림포카인, 종양 괴사 인자, 성장 인자, 또는 호르몬일 수 있다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 루브리신은 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여된다. 본 출원인은 CD44 결합에 대한 루브리신의 효과가 경계 윤활을 달성하는 데 필요한 것보다 훨씬 더 낮은 농도에서 달성될 수 있다고 결정하였다. 따라서, 한 실시양태에서, 루브리신은 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 투여된다. 루브리신은 한 실시양태에서, 전신으로, 즉 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사 투여되지만, 국소로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, CD44를 발현하는 세포는 포유동물 세포이고, 또 다른 실시양태에서, 이러한 세포는 인간 세포이다. 본 발명은 리간드에 의한 CD44 결합 및/또는 활성화와 관련이 있는 질환 및 병리학적 병태를 치료하기 위한 수많은 상황에 적용될 수 있다.
CD44 신호전달이 암의 진행에 관여하고 특정의 화학요법 약물의 유효성을 방해할 수도 있다는 증거가 제안되었다. 예를 들어, 화학요법제인 덱사메타손에 의한 치료에 대한 다발성 골수종의 내성은 HA와 맞물린 CD44에 의해 야기될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Ohwada et al., Eur J Heamatol 2008; 80:245). 따라서, 한 실시양태에서, 루브리신은 암 세포 표면 상의 CD44와 결합하기 위해 사용되어, 암 세포 성장, 생존성, 진행 또는 전이 활성에 관여한 CD44 신호전달을 억제시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 암이 있는 환자 또는 암 발생 위험이 있는 환자에게 투여하여, 암을 치료하거나 또는 종양의 성장 또는 진행을 느리게 한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 루브리신은 암에 대한 화학요법제 또는 방사선 치료와 공동으로 투여될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 루브리신은 암이 있는 환자에게 투여되는데, 여기서 루브리신은 암을 치료하기 위해 투여되거나, 또는 루브리신은 암을 치료하기 위해 또 다른 암 약물 또는 치료와 연계해서 투여된다. 한 실시양태에서, 암은 인간 대상체 내에 있다.
또 다른 실시양태에서, 암은 부신암, 항문암, 담관암, 방광암, 뼈암, 뇌/CNS 암, 기저 세포 피부암, 유방암, 캐슬만병(Castleman disease), 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 융기성 피부섬유육종, 유윙(Ewing) 계열의 종양, 안암, 담낭암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질성 종양 (GIST), 위암, 임신성 영양모세포성 질환, 신경교종, 교모세포종, 두경부암, 호지킨병(hodgkin disease), 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두암, 백혈병, 폐암, 간암, 림프종, 악성 중피종, 메르켈(Merkel) 세포 암종, 흑색종, 다발성 골수종, 골수종, 골수형성이상 증후군, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경내분비암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 신장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 편평 세포 피부암, 소장암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬(Waldenstrom) 매크로글로불린혈증, 또는 윌름스(Wilms) 종양이다.
CD44는 또한, 당뇨병의 진행에 관여하고, CD44를 차단시키는 것이 항당뇨병 효과를 제공할 수 있다는 증거가 제안되었다. HA는 췌장의 섬 세포에서 발견되고, 섬 세포 상의 CD44에 HA가 결합되면, 염증이 초래되고 섬 세포가 파괴되어, 인슐린 의존성 당뇨병이 야기한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 루브리신을 당뇨병이 있는 환자 또는 당뇨병이 발생할 위험이 있는 환자에게 투여함으로써 당뇨병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 CD44와 결합하기에 충분한 농도로 췌장 세포와 접촉시킴으로써, 췌장에서 CD44와 HA 간의 상호 작용을 억제 또는 저하시킨다.
또 다른 실시양태에서 PRG4를 사용하여 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 결장염을 치료할 수 있다. 이러한 경우에는, PRG4의 농축된 용액이 간단한 섭취, 관장제, 영양보급관, G-튜브, J-튜브 또는 결장조루술에 의해 위장관 내로 도입될 것이다. 섭취하는 경우, PRG4는 바람직하게 생분해성인 정제, 봉입체 또는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있는데, 여기서 이러한 정제, 봉입체 또는 캡슐은 환자의 위장관에 존재하는 상태에 노출될 때 분해되거나 또는 달리 해리되는 물질로 만들어진다. 이러한 경구 제형은 서방출 전달 시스템으로서 중합체에 존재할 수 있다. 경구 제형은 약물 전달 기술에 널리 공지되어 있고, 통상의 기술자는 PRG4를 섭취 가능하게 전달하는 데 적절한 바와 같은 정제, 봉입체 또는 캡슐을 선택할 수 있었다.
또 다른 실시양태에서 PRG4를 사용하여 졸중, 색전증, 또는 외상에 의해 유발된 뇌 손상을 치료할 수 있다. 뇌 손상의 치료를 위하여, PRG4의 농축된 용액이, 뇌 손상 후 제한된 기간 내에 졸중, 색전증 또는 외상 후 정맥내 주사될 것이다. 또 다른 한편으론, PRG4는 뇌 수술 동안 뇌 내의 위치에 놓아둘 수 있다. 이러한 조성물을 뇌에 투여하는 것은 혈관을 안정화시키고, 혈관 침투성을 제한하며 또한 항염증 효과를 부여하기 위해 설계된다.
또 다른 실시양태에서 PRG4는 알레르기 및/또는 호흡기 감염과 연관된 증상을 저하시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 증상은 몇 가지 예를 들자면, 울혈, 후비루, 기침, 재채기, 콧물, 목 가려움, 피부 가려움, 및 유루안 가려움을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 증상을 나타내거나 또는 상기 증상이 발생할 위험이 있는 환자를 치료하는 방법이 제공되는데, 이는 알레르기 증상으로 인해 고통받고 있거나 또는 이러한 증상이 발생할 위험이 있는 환자의 신체 표면, 예를 들어 피부 또는 기도, 예를 들어, 상부 기도에, 이러한 증상을 완화시키기에 충분한 양의 PRG4-함유 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 실시양태의 방법은 적어도 하나의 알레르기 및/또는 상부 호흡기 감염 증상을 완화시키기에 충분한 양의 PRG4를 포함하는 비내 조성물의 양을, 환자의 코 및 부비강의 점막 표면 상에 비내 침착시키는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 이러한 PRG4-함유 비내 조성물은 비내 스프레이로서 투여된다.
알레르기는 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 및 몇 가지 안구 알레르기성 질환과 같은 만성병을 포함하는 적응 면역 반응인 염증의 한 종이다. 이는 항원 시험감염에 대한 Th2 매개된 체액성 반응을 특징으로 한다. 전형적인 유형 I 과민증 알레르기성 반응에서는, 알레르기 유발 항원에 대한 초기 노출로 인해, B 세포가 비만 세포/호염기구의 표면과 결합하는 IgE 항체를 생성할 수 있게 되어, 이들 세포가 알레르기 유발 항원에 감작된다. 동일한 항원에 대한 후속 노출로 인해, 비만 세포의 즉각적인 탈과립화가 초래되고 히스타민, 프로스타글란딘, 류코트리엔 (LTC4, LTD4, LTE4), 케모카인 (CXCL8, CXCL10, CCL2, CCL4, CCL5), 프로테아제 (트립타제, 키마제) 및 시토카인, 예컨대 IL-4, IL-5, 및 IL-13이 후속 방출된다 (Janeway et al., Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science 2001; Larche et al., Nat Rev Immunol. 2006; 6(10):761-71). 이들 이펙터 분자는 작은 혈관의 확장, 증가된 혈관 투과성, 벌크 점액 생성, 및 평활근의 국소 수축을 야기시켜, 알레르기성 반응과 연관된 친숙한 증상이 초래된다. 수 시간 후, 알레르기성 반응의 후기 단계는 호산구, 호염기구 및 Th2 림프구가 반응 부위로 동원되는 것으로 보인다. 호산구는 일련의 과립 단백질, 예컨대 호산구 양이온성 단백질, 주요 염기성 단백질, 호산구 페록시다제 및 호산구-유래 신경독 뿐만 아니라 산화적 스트레스 및 리보뉴클레아제 활성을 통해 그 부위를 일소시키는 작용을 하는 일련의 반응성 산소 종 (과산화물)을 방출한다. 침윤 유기체에 대해 독성이긴 하지만, 호산구 반응은 또한, 알레르기성 반응의 근처에서 숙주 세포를 붕괴시킨다.
일단 조직 손상 및 염증성 세포 동원의 양성 피드백 루프가 정립되면, 원래의 알레르기 유발 항원에 대한 지속적인 노출이 없는 경우일지라도 만성 염증 상태가 지속될 수 있다 (Murdoch JR, Lloyd CM. Chronic Inflammation and Asthma. Mutat Res. 2010; Aug 7;690(1-2):24-39. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005. Epub 2009 Sep 19). 특히, 만성 염증은 손상된 상피 장벽 기능, 매트릭스 메탈로프로테이나제 발현 및 점액선 과형성뿐만 아니라 TGF-β 매개된 섬유증을 초래하는 조직의 재형성을 동반한다 (Murdoch et al.). 예를 들어, 만성 천식에서는, 호산구 매개된 손상과 섬유모세포에 의한 후속 매트릭스 합성의 주기가 반복됨에 따라, 기도가 두꺼워지고, 수축되며 탄력이 적어지는데, 이러한 기도 재형성은 상기 장애가 만성으로 되는 것과 직접적으로 연관이 있다 (Murdoch et al.). 염증을 저하시키 위한 주요 천식 요법 (코르티코스테로이드)이 재형성을 개선시키는 데에 제한적인 효능을 나타낸다는 것에 주목할 필요가 있다 (Murdoch et al.; Ward C, Walters H., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006; Feb;5(1):43-8). 이러한 비정상적인 조직 재형성 및 TGF-β 매개된 섬유증은 또한, 환자에서의 부위에서의 반복적인 수술과 연관되는 것으로 밝혀질 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, PRG4-함유 조성물을, 만성 알레르기성 반응을 진행하는 조직에 적용하는 것은, 에어로솔화 PRG4의 흡입에 의한 염증 저하 뿐만 아니라 개선된 알레르기 유발 항원 제거로부터 이득을 얻을 것이다. 이러한 조성물의 경계 윤활 능력은 또한, 개선된 수화뿐만 아니라 상피에 대한 점액 미립자 부착을 방지할 것인데, 이는 고도로 하전된 PRG4 분자가 흡습성이고 상피의 계면을 따라 물을 보유하기 때문일 것이다. PRG4-함유 조성물의 적용 후에 개선된 조직 표면 윤활로 인해, 알레르기 유발 항원의 기계적 제거는 미립자 (벌크 점액, 부스러기 및 알레르기 유발 항원을 포함함)와 상피 간의 마찰이 감소함에 따라 보다 적은 힘을 필요로 할것이다. 마찰이 더 감소함에 따라, 예를 들어 기류를 통한 기계적 제거와 점액섬모 제거 (호흡기계)는 더 적은 힘을 필요로 하고 조직 손상과 염증은 감소될 것이다. PRG4-함유 조성물을 만성 알레르기로 인해 고통받고 있는 환자에게 투여하면 또한, 전반적인 섬유성 반응을 저하시킬 섬유모세포 부착 및 이동의 방지를 통해 섬유증이 완화될 것이다.
특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 상기 측면은 부분적으로, 알레르기 유발 항원에 대한 만성적 노출 또는 면역 조절장애와 연관된 후유증으로 인해, 항원, PAMP 및 DAMP의 기계적 제거가 제 기능을 못할 수 있을 뿐만 아니라 반복된 재형성과 연관된 조직 기능 손상이 초래될 수 있다는 인식에 근거한다. 루브리신은 알레르기 유발 항원 또는 세포성 부스러기의 기계적 제거를 촉진시킬 수 있다. 이러한 과정은 염증을 강화시킬 뿐만 아니라 호흡기, 안구 또는 피부의 조직에 장기간 손상을 초래하며, 양성 피드백 루프 상태가 유사한 것으로 여겨진다.
CD44-HA 상호 작용이, 종종 당뇨병과 연관된 병태인 부은(swollen) 비장을 야기시킬 수 있다는 추가의 증거가 제안되었다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 비장을 루브리신과 접촉시켜 비장의 부종와 염증을 방지시키는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신을 CD44와 결합하기에 충분한 농도로 비장 세포와 접촉시킴으로써, 비장에서의 염증과 부종을 저하시킨다.
CD44는 또한, 활막 조직에 존재하고, 류마티스 관절염 환자에서 상향 조절된다. CD44 발현성 활막세포는 인간 류마티스 관절염 환자로부터 수득된 활액 내의 HA-SHAP와 결합하는 것으로 밝혀졌다. 형성된 복합체의 양은 염증의 정도와 긍정적으로 상관이 있다. 이는 실시예 4에 제시된 데이터에 의해 입증된다. 따라서, 전신으로 투여된 루브리신은 류마티스 관절염으로 인해 고통받고 있는 환자에서 염증을 감소시키기 위한 치료로서 권고된다. 한 실시양태에서, 루브리신은 류마티스 관절염이 있는 환자에게 전신으로 투여되어 CD44 상향 조절의 효과를 차단시키고 염증을 저하시킨다. 한 실시양태에서, 루브리신은 정맥내 경로를 통해 주기적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 유치 피하 카테터를 통해 외부의 이동식 펌프를 통해 전달된다.
CD44-HA 상호 작용은 또한, 혈액-망막 장벽 및 전안부 면역병리학에서 유해한 백혈구 트래피킹에 핵심적인 역할을 할 수 있을 뿐만 아니라 (문헌 [Xu H, et al. Journal of Leukocyte Biology 2002; 72(6):1133-41]) 시력 손실의 가용성 CD44 중증도의 수준 간에 유의적 상관 관계가 있는 것으로 밝혀진 녹내장에서도 중요한 역할을 할 수 있다 (Mokbel TH et al., Clin Experiment Ophthalmol. 2010 Aug;38(6):560-5). 한 측면에서, rhPRG4를 눈에 투여하여 CD44를 길항시키고 HA 상호 작용을 차단시킨다. 한 실시양태에서, 주사된 rhPRG4는 염증을 저하시키고, 혈류와 망막 세포의 생존성을 개선시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 눈에 주사된 rhPRG4는 원발성 개방 각 녹내장에서 섬유주의 CD44 매개된 막힘을 방지하는데, 이로써 안구내 압력이 낮아진다. 또 다른 실시양태에서 rhPRG4는 체액 내의 가용성 CD44를 불활성화시켜, 이러한 가용성 CD44의 세포독성을 방지시켜 준다. 또 다른 실시양태에서, rhPRG4는 막횡단 CD44를 길항시키고, 세포외 도메인의 메탈로프로테이나제 절단을 차단시키며, 가용성 CD44의 증가를 방지시킨다. 또 다른 실시양태에서, 눈에 주사된 루브리신은 시각 후유증, 예컨대 부유물, 흐린 시력 및 후방 포도막염과 연관된 광시증을 저하시킨다. 또 다른 실시양태에서, 눈에 주사된 루브리신은 저 분자량 HA 분해 생성물의 연합물이 상호 작용하지 못하게 함으로써 CD44 및 RHAMM 매개된 혈관형성과 내피 세포 이동을 차단시킨다. 다른 실시양태는 루브리신을 눈에 주사하거나 또는 국부 적용하여 황반 변성, 망막염, 망막 혈관염, 맥락망막염, 신생혈관증식 및 당뇨병성 망막병증의 CD44 매개된 진행을 방지시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 국한된 안부 환경을 고려해 볼 때, 루브리신은 용량당 소 용적 (1 내지 100 μL) 중에 0.1 μg/mL 내지 30 mg/mL의 양으로 투여된다.
본 발명의 또한 또 다른 실시양태에서 rhPRG4는 상기 언급된 바와 같은 방법 및 조성물을 이용하여, 비-CD44 매개된 눈 장애를 치료하기 위해 활용될 수 있다. 이러한 경우에, 루브리신을 눈에 주사하거나 또는 국부 적용하는 것을 이용하여, 황반 변성, 망막염, 망막 혈관염, 맥락망막염, 신생혈관증식 및 당뇨병성 망막병증의 비-CD44 매개된 진행을 방지시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 체내의 염증유발성 시토카인의 수준을 감소 또는 억제시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 염증유발성 시토카인 수준을 억제 또는 감소시키는 데 충분한 양으로 PRG4를 전신으로, 흡입하여 또는 국부로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 하나의 염증유발성 시토카인의 수준을 감소 또는 억제시키는 반면, 또 다른 실시양태에서 상기 방법은 2개 이상의 염증유발성 시토카인의 수준을 감소 또는 억제시킨다. 혈액 중의 염증유발성 시토카인의 수준 증가를 초래하는 염증 반응을 유발시키고 본 발명에 따라서 치료받는 환자가 그로 인해 고통받아 왔던 예시적인 염증성 병태, 손상, 및 자가면역 병태는 본 출원 전반에 걸쳐 개시된다.
한 실시양태에 따르면, 그의 생성이 루브리신의 투여에 의해 억제 또는 저하될 수 있는 시토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-12p70, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17α, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-34, IL-35, IL-36, TNF-α, TNF-β (림포톡신-α), 림포톡신-β, CXC31L (프랙탈카인), CXCL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω, IFN-γ, VEGF, MCP-1, MCP-3, EGF, GMCSF, CD40L, CD27L, CD30L, FASL, 4-1BBL, OX40L, TRAIL, FGF-2, GRO, MDC, Rantes, G-CSF, M-CSF, FGF-2, EPO, MCSF, MIP3α, MG-CSF, 또는 GCSF를 포함한다.
한 실시양태에서, 혈액은 인간 혈액이다. 추가 실시양태에서, 혈액은 염증 반응 또는 병태를 경험하고 있는 인간 환자의 것이다. 한 실시양태에서, 이러한 염증 반응 또는 병태는 조직에 대한 손상의 결과인 반면, 또 다른 실시양태에서, 염증 반응은 자가면역 병태의 결과이며, 또 다른 실시양태에서, 염증 반응은 박테리아성 또는 바이러스성 감염 또는 독소의 존재에 따른 결과이다. 또한 또 다른 실시양태에서, 환자는 패혈증으로 인해 고통받고 있거나 또는 패혈증에 걸릴 위험이 있다.
추가 실시양태에서, 인간 세포는 면역 세포, 예컨대 비만 세포, 수지상 세포, 림프구, 백혈구 또는 대식세포; 상피 세포; 내피 세포; 섬유모세포; 활막세포; 연골세포; 파골세포; 골모세포; 심장 세포; 비만 세포; 폐 세포; 신장 세포; 간 세포; 뇌 세포; 비장 세포; 방광 또는 요도 세포; 혈관 세포; 신경 세포; 췌장 세포; 위 세포; 장 세포; 결장 세포; 직장 세포; 망막 세포; 윤부 세포; 섬유주 세포; 각막 세포; 결막 세포; 안구 또는 안부 세포; 담낭 세포; 또는 암 세포이다.
한 실시양태에서, 루브리신은 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여되는데, 즉 이는 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 0.1 μg/mL 내지 30 mg/mL의 양으로 투여되고, 용량당 1 내지 100 μL의 소 용적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 루브리신은 용량당 100 μL 내지 4 L의 용적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 루브리신은 전신 투여에 의해 인간 환자에게 제공된다.
특별한 실시양태에서, 세포는, 예를 들어 바이러스 또는 박테리아 독소, 예컨대 LPS, 플라겔린 등에 대한 노출에 의해 야기된 패혈증으로 인해 고통받고 있거나 또는 패혈증에 걸릴 위험이 있는 환자 내에 있다. 따라서, 한 측면에서, 루브리신은 패혈증에 대한 치료로서 권고된다.
추가 측면에서, 본 발명은 세포를 PRG4와 접촉시킴으로써 이러한 세포에서 NF-κB 전위를 억제시키는 방법을 제공하며, 여기서 PRG4는 NF-κB 신호전달 경로의 활성화를 억제한다. 한 실시양태에서, PRG4는 CD44와 결합하거나 또는 CD44 신호전달을 저하 또는 억제시키거나 또는 다른 세포-표면 결합된 수용체와 상호 작용함으로써, NF-κB 전위를 간접적으로 억제한다. PRG4는 상기 본원에 언급된 본 발명의 실시양태에 따라서 투여될 수 있는데, 이는 전신 투여에 의한 것을 포함한다. 세포는 인간 세포일 수 있고, 특히 본 발명과 관련하여 본원에 기재된 예시적인 인간 세포 중 임의의 것일 수 있다.
추가 실시양태에서, NF-κB 전위의 PRG4 매개된 저하 또는 억제에 따른 결과로 인해, 혈액 중의 염증유발성 시토카인 수준이 감소됨으로써, 염증성 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 염증성 병태는 본 출원 전반에 걸쳐 기재되었다.
실시예
1:
PRG4가
CD44를 길항시키고 CD44
매개된
염증성 경로를 억제한다는 실험적 증거
인간 프로테오글리칸 4와 CD44 수용체 간의 상호 작용을 평가하고 염증유발성 시토카인 유도된 활막세포 증식에 대한 이러한 상호 작용의 결과를 평가하기 위하여, 다음 실험을 수행하였다.
CD44에 대한 rhPRG4 결합 및 고 분자량 히알루론산 (HMW HA)과의 경쟁은 직접 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA) 및 표면 플라스몬 공명을 이용하여 평가하였다. rhPRG4의 시알리다제-A 및 O-글리코시다제 소화를 수행하고, ELISA를 이용하여 CD44 결합성을 평가하였다. 류마티스 관절염 섬유모세포-유사 활막세포 (RA-FLS)를 20, 40 및 80 μg/mL 하의 rhPRG4 또는 HMW HA의 존재 또는 부재 하에 48시간 동안 인터류킨-1 베타 (IL-1β) 또는 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)로 자극하고, 세포 증식을 측정하였다. 항-CD44 항체 (IM7)와 공동 인큐베이션함으로써 CD44 기여도를 평가하였다. IM7의 존재 또는 부재 하에 Prg4-/- 활막세포를 IL-1β 또는 TNF-α로 처리한 후에 rhPRG4의 항증식 효과를 연구하였다.
변수는 초기에 정규 분포와 등가 분산에 관하여 시험되었다. 두 가정을 모두 충족시킨 변수를 대상으로 하여, 2개 군 비교 및 3개 이상의 군 비교 각각에 대한 터키(Tukey)의 사후 검증 시험을 수반하여 스튜던츠(Student's) t-시험 또는 분산 분석 (ANOVA)를 이용하여 통계적 유의성에 관하여 시험하였다. 정규 분포 가정을 충족시키지 못했던 변수는 순위에 따라 만-휘트니(Mann-Whitney) U 시험 또는 ANOVA를 이용하여 시험되었다. 통계적 유의성의 수준은 α=0.05에서 설정되었다. 데이터는 평균 ± 표준 편차로서 그래프로 나타낸다.
1A. 직접 ELISA를 이용한 CD44에 대한
rhPRG4
, 고 분자량 HA, 중간 분자량 HA 및
비트로넥틴의
결합성
고 결합 미세역가 플레이트 [코닝(Corning), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich); 미국]를 4℃에서 밤새 PBS 완충제 (웰당 100 μL) 중에서 400 μg/mL 하의 rhPRG4 (Mr 
240 KDa), 고 분자량 HA (HMW HA; Mr 
1,500 KDa) (R & D 시스템; 미국), 중간 분자량 HA (MMW HA; Mr 
300 KDa) (R & D 시스템) 및 비트로넥틴 (Mr 
75 KDa) (시그마 알드리치)으로 코팅하였다. rhPRG4는 CHO-M 세포 (루브리스; 미국 매사추세츠주 프레이밍행)에 의해 생성된 완전한 길이의 생성물이다. PBS+0.1% 트윈(Tween) 20으로 세척한 후, 웰을 실온에서 적어도 2시간 동안 2% 소 혈청 알부민 (BSA; 웰당 300 μL)으로 차단시켰다. 각각 1 μg/mL (웰당 100 μl) 하의 CD44-IgG1Fc (R & D 시스템) 또는 IgG1Fc (R & D 시스템)를 상기 플레이트에 부가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. PBS+0.1% 트윈 20으로 세척한 후, 항-IgG1Fc-HRP (시그마 알드리치)를 1:10,000 희석도로 부가하고 (웰당 100 μL) 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. PBS+0.1% 트윈 20으로 세척한 후, 1-단계 터보(Turbo) TMB ELISA 시약 [써모사이언티픽 (ThermoScientific; 미국)]을 이용하여 본 검정을 전개하고, 450 nm 하에 흡광도를 측정하였다. 그 데이터는 각각 군당 삼중 웰을 이용한, 평균 4개의 독립적인 검정을 나타낸다.
CD44-IgG1Fc 융합 단백질 및 IgG1Fc에 대한 rhPRG4, HMW HA, MMW HA 및 비트로넥틴의 결합성이 도 1a에 제시된다. rhPRG4, HMW HA 및 MMW HA-코팅된 웰의 경우에는, CD44-IgG1Fc 군에서의 450 nm 흡광도가 IgG1Fc 군에서의 흡광도보다 상당히 더 높았다 (p<0.001). 이와는 대조적으로, 비트로넥틴-코팅된 웰에서는 CD44-IgG1Fc와 IgG1Fc 간의 유의적 차이가 없었다.
이들 데이터는 rhPRG4가 CD44와 결합하고 HMW HA CD44 결합을 방해한다는 것을 보여준다. rhPRG4, HMW HA 및 MMW HA는 키메라 CD44와 특이적으로 결합하는데, 극도로 낮은 비-특이적 결합이다. 이와는 대조적으로, 루브리신과 상당한 서열 상동성을 공유하고 있는 비트로넥틴은 CD44 결합에 대한 어떠한 특이성도 나타내지 않았다. rhPRG4가 CD44와 결합하기 때문에, 이는 CD44의 길항제로서 기능함으로써, CD44 염증유발성 신호전달을 방해할 수 있다.
1B. 직접 ELISA를 이용한, CD44에 대한
rhPRG4
,
HMW
HA,
MMW
HA의 농도-의존적 결합 및 CD44와의 결합에 대한 rhPRG4와 HA 간의 경쟁
CD44에 대한 rhPRG4, HMW HA 및 MMW HA의 농도-의존적 결합성은 미세역가 플레이트를 400, 200, 100, 20, 4, 2 및 0.1 μg/mL의 거대분자로 코팅함으로써 수행되었다. 본 검정은 상기 언급된 바와 같이 수행되었다. IgG1Fc 웰 내에서의 흡광도 값을 CD44 IgG1Fc 웰에서의 흡광도 값으로부터 공제하고, 교정된 CD44 IgG1Fc 흡광도 값을 400μg/mL rhPRG4 군의 값에 대해 정규화하였으며, 그 데이터는 CD44에 대한 결합 백분율로서 표현되었다. 재조합 CD44에 대한 rhPRG4, HMW HA 및 MMW HA의 농도-의존적 결합성이 도 1b에 도시된다. 재조합 CD44 결합 백분율은 400, 100, 20, 4 및 2 μg/mL 농도의 경우에 HMW HA 또는 MMW HA-코팅된 웰과 비교해서 rhPRG4-코팅된 웰에서 상당히 더 높았다 (p<0.001). 부가적으로, 재조합 CD44 결합 백분율은 200 μg/mL 농도의 경우에 MMW HA-코팅된 웰과 비교해서 rhPRG4-코팅된 웰에서 상당히 더 높았다 (p<0.001). 0.1 μg/mL 농도에서는 rhPRG4, HMW HA 및 MMW HA-코팅된 웰 간에 CD44 결합 백분율 상의 유의적 차이가 없었다. 그 데이터는 각각 군당 삼중 웰을 이용한, 평균 4개의 독립적인 검정을 나타낸다.
CD44와의 결합에 대한 rhPRG4와 HMW HA 또는 MMW HA 간의 경쟁을 평가하기 위하여, 미세역가 플레이트를 4℃에서 밤새 1 μg/mL (웰당 100 μL) 하의 CD44 IgG1Fc 또는 IgG1Fc로 코팅하였다. 연속해서, 웰을 PBS+0.1% 트윈 20으로 세척하고, 실온에서 적어도 2시간 동안 2% BSA (웰당 300 μL)를 사용하여 웰을 차단시켰다. 5 μg/mL 하의 rhPRG4 또는 rhPRG4 (5 μg/mL)와 0.01, 0.05, 0.25, 1, 5 또는 50 μg/mL 하의 HMW HA 또는 MMW HA의 조합물을 상기 웰에 부가하고 (웰당 100 μL), 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. PBS+0.1% 트윈 20으로 세척한 후, 루브리신-특이적 모노클로날 항체 (Mab 9G3)를 1:1,000로 부가하고 (웰당 100 μL), 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. PBS+0.1% 트윈 20으로 세척한 후, 1:1,000 희석도 하의 염소 항-마우스 IgG-HRP (써모 사이언티픽)를 부가하고 (웰당 100 μL), 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 본 검정은 상기 언급된 바와 같이 전개하였다. IgG1Fc 웰에서의 흡광도 값을 CD44-IgG1Fc 웰에서의 흡광도 값으로부터 공제하고, rhPRG4+HA 군에서의 교정된 흡광도 값을 rhPRG4 군의 흡광도 값에 대해 정규화하였으며, 데이터는 CD44에 대한 결합 백분율로서 표현되었다. 그 데이터는 각각 군당 삼중 웰을 이용한, 평균 4개의 독립적인 검정을 나타낸다.
재조합 CD44와의 결합에 있어서 rhPRG4와 HMW HA 또는 MMW HA 간의 경쟁이 도 1c에 제시된다. 0.05, 0.25, 1, 5 및 25 μg/mL 하의 HMW HA 또는 MMW HA가 CD44에 대한 rhPRG4의 결합성을 상당히 저하시켰다 (p<0.05).
이들 데이터는 rhPRG4가 HMW HA와 거의 동등한 수준의 친화도로 농도-의존적 방식으로 CD44와 결합한다는 것을 입증해 준다. 더욱이, rhPRG4는 CD44와의 결합을 놓고 HMW HA와 경쟁한다. 과량의 HMW 또는 MMW HA의 존재는 CD44에 대한 rhPRG4 결합성을 단지 대략 50% 만큼 저하시켰다. 이들 데이터는 rhPRG4가 CD44의 길항제이므로, CD44 염증유발성 신호전달을 방해할 수 있는 잠재력을 갖고 있다는 것을 시사한다.
1C. 표면
플라스몬
공명을 이용한, CD44에 대한
rhPRG4의
농도-의존적 결합 및 rhPRG4와 HMW HA 간의 경쟁
CD44-IgG1Fc에 대한 rhPRG4의 결합성은 표면 플라스몬 공명 [비아코어(Biacore) T100, GE 헬스케어 라이프사이언스 (GE Healthcare Lifesciences; 미국 뉴저지주)]을 이용하여 연구하였다 (도 1c 참조). 인간 항체 포착 키트 (GE 라이프 사이언스)를 이용하여 시리즈 S 칩을 기능화하였고, CD44-IgG1Fc 또는 IgG1Fc 중 하나를 유동 세포 1 (Fc1) 및 유동 세포 2 (Fc2) 각각에서 상기 기능화된 칩의 표면과 결합할 수 있도록 하였다. rhPRG4를 300, 250, 200, 150, 100 및 50 μg/mL의 농도 하에 8분 동안 30 μL/min으로 주사한 다음, 0.1 M HEPES, 1.5 M NaCl, 30 mM EDTA, 및 0.5% P20 (GE 라이프 사이언스)을 이용하여 10분 해리시켰다. 3 M MgCl2의 1분 펄스를 이용하여 각 주기가 끝날 무렵에 상기 칩의 표면을 재생시켰다. 각각의 분석물 농도를 이중으로 주사하였다. 이로써 생성된 곡선을 이중 참조하였다 (즉, Fc2-Fc1에 이어 0 μg/mL 곡선의 공제). 1:1 결합/입체 형태적 변화 모델을 이용한 비아이벨류에이션(BiaEvaluation) 소프트웨어에 의해 또는 정상 상태 평형에 의해 결합 동역학 및 결합 친화도를 각각 결정하였다. CD44와의 결합에 있어서 rhPRG4와 HMW HA 간의 경쟁을 연구하기 위하여, rhPRG4를 상기 언급된 바와 같은 0 내지 300 μg/mL의 범위의 농도 하에 주사하였다. 해리 단계가 종결된 후, HMW HA를 1분 동안 50 μg/mL 하에 주사하였다 (분당 30 μL). 이어서, CD44에 대한 rhPRG4 (각종 농도 하)의 이중-참조된 결합 신호를, rhPRG4 주사 후 CD44와 결합하는 HMW HA에 의해 생성된 결합 신호에 대항하여 플롯팅하였다.
재조합 CD44에 대한 rhPRG4의 결합성은 표면 플라스몬 공명을 이용하여 확증하였다. rhPRG4는 고정화된 CD44-IgG1Fc와 농도-의존적 연합 및 해리를 표시하였는데 (도 2a), 240 KDa의 rhPRG4 분자량에 근거한 겉보기 Kd는 
38 nM이다. rhPRG4는 HMW HA 결합 신호 세기 (x-축)와 rhPRG4 결합 신호 세기 (y-축) 간의 반비례 관계로써 나타낸 바와 같이 재조합 CD44에 대한 HMW HA의 결합을 방해하였다 (도 2b).
이들 데이터는 rhPRG4가 HMW HA와 거의 동등한 수준의 친화도로 농도-의존적 방식으로 CD44와 결합한다는 것을 입증해 준다. 추가로, 실시예 1B 및 1C에서 입증된 바와 같이, CD44와 결합된 rhPRG4가 존재하면, HMW HA가 농도-의존적 방식으로 CD44와 결합하는 것이 방지되었고, 이는 rhPRG4와 HMW HA가 상기 수용체 상의 공통의 결합 부위를 공유하고 있다는 것을 표시할 수 있다. HA SF 농도가 루브리신보다 대략 10배 더 높은 관절 환경에서, 본원에서 제시된 경쟁적 결합 데이터에 근거하면, 루브리신은 활막세포 및 연골세포의 표면 상의 CD44와 결합할 수 있고 HA의 존재하에 CD44-매개된 생물학적 기능을 발휘함으로써, 염증을 달리 증진시키는 매개인자를 방해함으로써 관절 생체 항상성 역할을 제공할 것으로 예상된다.
1D. CD44에 대한
rhPRG4의
결합성에 대한
뮤신
-도메인
글리코실화의
제거의 영향
루브리신의 경계 윤활 능력은 O-연결된 (β1-3) Gal-GalNAc 올리고사카라이드에 의해 매개된다 (Jay et al., Glucoconj J 2001; 18(10):807-15). 뉴라미니다제와 베타 1,3,6 갈락토시다제 소화물의 조합은 루브리신의 경계 윤활 능력 50% 만큼 저하시켰다 (Jay et al., Glucoconj J 2001; 18(10):807-15). RA SF 샘플로부터 단리된 루브리신은 증가된 코어 1 글리코실화 구조를 함유하고, L-셀렉틴 리간드의 일부인 것으로 제안된 술페이트화 에피토프를 표시한다 (Estrella et al., Biochem J 2010; 429(2):359-67). 부가적으로, RA SF로부터의 루브리신은 글리코실화-의존적 방식으로 L-셀렉틴과 결합하고, RA 환자의 염증이 생긴 활막 및 SF에 동원된 다형핵 과립구를 코팅한다 (Jin et al. J Biol Chem 2012; 287(43):35922-33).
rhPRG4를 37℃에서 16시간 동안 시알리다제 A [프로자임 (Prozyme; 미국)], O-글리코시다제 [뉴 잉글랜드 바이오랩스 (New England Biolabs; 미국)] 또는 시알리다제 A와 O-글리코시다제의 조합물을 이용하여 소화시켰다. 시알리다제 A 소화에서는, 12 μL의 상기 효소 (1U/200 μL)를 180 μL의 총 반응 용적 및 300 μg/mL의 rhPRG4 최종 농도에서 rhPRG4에 부가하였다. O-글리코시다제 소화에서는, 4.8 μL의 상기 효소 (4천만 단위/mL)를 비-변성 조건하에 180 μL의 총 반응 용적 및 300 μg/mL의 rhPRG4 최종 농도에서 rhPRG4에 부가하였다. 시알리다제-A와 O-글리코시다제 소화에서는, 이들 효소를 상기 언급된 바와 동일한 용적으로 사용하고, 이를 상기 언급된 바와 같은 총 반응 용적 및 최종 rhPRG4 농도에서 rhPRG4와 함께 인큐베이션하였다. rhPRG4 겉보기 분자량에 대한 시알리다제-A 및 O-글리코시다제 소화의 효과는 4 내지 12% 비스-트리스 겔 [누페이지, 라이프 테크놀로지스 (NuPage, life technologies; 미국)]을 이용하여 SDS-PAGE에 의해 결정되었다. 총 20 μL의 rhPRG4 또는 효소-소화된 rhPRG4를 환원성 조건하에 수행한 다음 (60분 동안 200 mV), 겔코드 블루 스태인(Gelcode Blue Stain) (써모 사이언티픽; 미국)을 이용하여 염색하였다. 상기 언급된 직접 ELISA 접근 방식을 이용하고 30 μg/mL의 rhPRG4 코팅 농도를 이용하여, CD44에 대한 효소적으로 소화된 rhPRG4의 결합성을 소화되지 않은 rhPRG4와 비교하였다. 그 데이터는 각각 군당 삼중 웰을 이용한, 평균 4개의 독립적인 실험을 나타낸다.
시알리다제-A 소화로 인해, 도 3a에 도시된 바와 같이 처리되지 않은 대조군과 비교해서 CD44에 대한 rhPRG4의 결합 백분율이 상당히 증가되었다 (p<0.001). 유사하게, O-글리코시다제 소화로 인해, 처리되지 않은 대조군과 비교해서 CD44에 대한 rhPRG4의 결합 백분율이 상당히 증가되었다 (p=0.008). 시알리다제-A 소화된 rhPRG4와 O-글리코시다제 소화된 rhPRG4 간의 CD44 결합 백분율에 있어서 유의적 차이는 없었다 (p=0.105). 시알리다제-A와 O-글리코시다제-소화된 rhPRG4에서 CD44에 대한 결합 백분율은 시알리다제-A 소화된 rhPRG4 (p=0.007), O-글리코시다제 소화된 rhPRG4 (p<0.001) 및 처리되지 않은 대조군 (p<0.001)보다 상당히 더 높았다. rhPRG4를 시알리다제-A와 O-글리코시다제로 소화시키면, rhPRG4의 겉보기 분자량이 대략 200 KDa로 감소되었다 (도 3b).
시알산의 제거 및 O-글리코실화는 rhPRG4에 의한 CD44 결합성을 상당히 증가시켰다 (p<0.001). 시알리다제-A 및 O-글리코시다제 처리는 개별적으로, CD44 수용체에 대한 rhPRG4의 결합성을 증강시켰다. 누적되는 시알리다제-A 소화와 O-글리코시다제 소화로 인해, 개별적인 효소 소화와 비교해서 rhPRG4에 의한 CD44에 대한 결합성이 훨씬 더 유의적이었다. 시알리다제-A는 당단백질로부터 분지된 및 분지되지 않은 말단 시알산 잔기를 절단시키는 반면, O-글리코시다제는 당단백질로부터 코어 1 및 2의 제거를 촉매한다. CD44 결합 상의 증강은 코어 1 글리코실화뿐만 아니라 시알산 말단 잔기 또한, CD44에 대한 rhPRG4 결합성에 필요하지 않다는 것을 표시한다. 따라서, rhPRG4 단백질 코어 상에서의 코어 1 글리코실화 및 시알릴화의 수준은 CD44와 결합할 수 있는 PRG4의 능력에 필수적이지 않다. 이와는 대조적으로, 이들 잔기를 제거하면, CD44와의 증강된 상호 작용을 초래하는 rhPRG4 반-강성 막대 형상 구조 상의 입체 형태적 변화가 야기될 수 있다.
1E. 염증유발성
시토카인
-유도된 류마티스 관절염
섬유모세포
-유사
활막
세포 증식 및 rhPRG4 또는 HMW HA 처리의 영향
RA 환자의 활액은 상당한 양의 각종 CD44 이소형을 함유하고, 일반적으로 OA 또는 정상 활액과 비교해서 더 높은 정도로 존재한다 (Naor et al., Arthritis Res Ther 2003;5(3):105-15; Grisar et al., Clin Exp Rheumatol 2012; 30(1):64-72). 류마티스 관절염 섬유모세포-유사 활막세포 (RA-FLS)는 RA 환자의 활액의 침습력에 중요한 역할을 한다. 독특한 CD44 변이체 (CD44v7/8)의 발현이 시험관 내에서 RA-FLS의 증식에 기여하고 (문헌 [Wibulswas et al., Am J Pathol 2000;157(6):2037-2044]), 후속 수용체 유출을 수반하면서 세포 표면 CD44와 결합하는 약리학적 작용제가 실험적 관절염 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다 (Runnels et al. Adv Ther 2010; 27(3):168-80).
제3 계대와 제6 계대 사이의 류마티스 관절염 섬유모세포-유사 활막세포 [RA-FLS; 셀 어플리케이션 (Cell Applications; 미국)]를 사용하여 이들 실험을 수행하였다. 멸균성 96 웰 플레이트에서, RA-FLS (80 μL 중 웰당 5,000개 세포)를 1% FBS 및 1 mM 피루베이트로 보충시킨 DMEM에서 배양하고, 20, 40 또는 80 μg/mL의 최종 농도 하의 rhPRG4 또는 HMW HA의 부재 또는 존재하에 37℃에서 48시간 동안 20 ng/mL 하의 재조합 인간 인터류킨-1 베타 (IL-1β; R & D 시스템즈) 또는 5 ng/mL 하의 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α; R & D 시스템즈)로 자극하였다. 각 웰에서의 총 용적은 200 μL였다. 염증의 지표인 세포 증식은 셀타이터(CellTiter) 96 애퀴어스(AQueous) 원 용액 세포 증식 검정 [MTS; 프로메가 (Promega; 미국)]을 이용하여 결정하였고, 490 nm 흡광도를 결정하였다. 데이터는 처리되지 않은 대조군 RA-FLS와 비교해서 490 nm 흡광도 상의 변화 배수로서 제시된다. 그 데이터는 처리당 적어도 삼중 웰을 이용한 평균 3개의 독립적인 실험을 나타낸다. rhPRG4 또는 HMW HA의 효과에 대한 CD44의 기여도를 평가하기 위하여, RA-FLS를 상기 언급된 바와 같이 IL-1β 또는 TNF-α로 자극하였다. rhPRG4 또는 HMW HA로의 처리는 1:200의 최종 희석도에서, 모든 CD44 이소형 전반에 걸쳐 보존된 에피토프를 인식하는 CD44 중화 항체인 IM7 [압캠 (Abcam; 미국)] (문헌 [Samson et al., Exp Eye Res, 2014; 127C:14-19])의 부재 또는 존재하에 80 μg/mL의 최종 농도가 되도록 수행하였다. 각 웰에서의 총 용적은 200 μl였다. 실험군 전반에 걸친 세포 증식을 상기 언급된 바와 같이 결정하였고, 데이터는 처리되지 않은 대조군 RA-FLS와 비교해서 490 nm 흡광도 상의 변화 배수로서 제시된다. 그 데이터는 처리당 적어도 삼중 웰을 이용한 평균 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
48시간 주기에 걸친 IL-1β 및 TNF-α 유도된 RA-FLS 증식이 도 4a에 도시된다. 40 및 80 μg/mL rhPRG4 또는 HMW HA로 처리하면, IL-1β 자극을 수반한 경우에 RA-FLS 증식이 상당히 저해되었다 (p<0.05). 20, 40 및 80 μg/mL rhPRG4로 처리하면, TNF-α 자극을 수반한 경우에 RA-FLS 증식이 상당히 저해되었다 (p<0.05). HMW HA로 처리하면, TNF-α를 수반한 경우에 RA-FLS 증식이 저해되지 않았다. IM7 (항-CD44 항체)로 공동 처리하면, 도 4b에 도시된 바와 같이 rhPRG4+IM7 또는 HMW HA+IM7로 처리된 IL-1β 자극된 RA-FLS와 IL-1β 자극된 RA-FLS 간의 흡광도 변화에 있어서의 유의적 차이의 결여로써 나타낸 바와 같이 IL-1β 자극된 RA-FLS에 대한 rhPRG4 및 HMW HA의 효과가 역전되었다. 유사하게, IM7 항체로 공동 처리하면, TNF-α 유도된 RA-FLS 증식에 대한 rhPRG4의 효과가 역전되었다.
40 및 80 μg/mL 하의 rhPRG4 및 HMW HA는 IL-1β 유도된 RA-FLS 증식을 상당히 저해하였다 (p<0.05). 20, 40 및 80 μg/mL 하의 rhPRG4는 TNF-α 유도된 RA-FLS 증식을 상당히 저해하였다 (p<0.05). CD44 중화는 IL-1β 및 TNF-α 자극된 RA-FLS에 대한 rhPRG4의 효과 및 IL-1β 자극된 RA-FLS에 대한 HMW HA의 효과를 역전시켰다.
IL-1β 및 TNF-α는 RA-FLS 증식을 유도시켰는데, TNF-α 자극을 수반한 경우에 더 높은 세포 증식이 관찰되었고, 이는 공개된 다른 보고서의 내용과 일치한다 (예를 들어, 문헌 [Lacey et al. Arthritis Rheum 2003;48(1):103-109]). rhPRG4는 CD44 결합을 포함한 메카니즘에서 IL-1β 및 TNF-α 유도된 RA-FLS 증식을 억제시켰다. rhPRG4와 CD44 상호 작용의 하류 효과는 NF-κB의 핵 전위의 억제이다. 이러한 세포 증식 검정에서, HMW HA는 RA-FLS의 IL-1β 유도된 증식을 억제시켰지만, TNF-α 유도된 증식은 억제시키지 못하였다. rhPRG4 처리와 같이, HMW HA의 효과는 CD44 항체를 이용한 경우에 역전되었는데, 이는 이러한 효과를 매개하는 데 있어서의 CD44의 역할을 표시한다.
이들 데이터는 rhPRG4가 IL-1β 또는 TNF-α 자극 후 RA-FLS에 대해 항증식 성, 항염증 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. 흥미롭게도, 이러한 항증식성 효과를 명확하게 보여주는 rhPRG4 농도는 일반적으로, 경계 윤활을 제공하는 데 필요한 최적의 rhPRG4 농도보다 더 낮다. 이러한 rhPRG4의 항증식성 효과는 NF-κB 핵 전위의 하류 억제를 수반한 CD44 상호 작용에 의해 매개되는데, 이는 치료상 적용된 루브리신이 CD44 의존적 메카니즘을 통해 유해한 세포 유형의 증식에 대한 염증유발성 시토카인의 효과를 경감시킬 수 있다는 것을 시사한다.
1F. RA-
FLS의
TNF
-α 자극 후
NFκB의
핵 전위에 대한
rhPRG4
처리의 효과
RA-FLS (400,000개 세포/웰)를 혈청 없는 배지에서 24시간 동안 배양하고 TNF-α (5 ng/mL)로 자극하며, rhPRG4 (200 μg/mL) 또는 시판용 NFκB 전위 억제제 MG 132 [3 μM; 토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience)]로 처리하였다. 세포를 수거하고, 시판용 키트 (써모 사이언티픽)를 이용하여 핵 추출을 수행하였다. 마이크로 비신콘산 (BCA) 키트 (써모 사이언티픽)를 이용하여 전체 단백질을 측정하였고, 각각의 실험군의 3 μg의 핵 추출물을 사용하였다. 시판용 NFκB DNA 결합 검정 키트 (압캠)를 이용하여, NFκB의 p50 서브유닛을 상기 핵 추출물에서 검출하였다. 데이터는 처리되지 않은 대조군과 비교해서 NFκB 핵 수준 상의 변화 배수로서 제시된다. rhPRG4에 의한 NFκB 전위의 억제가 CD44 의존적인지의 여부를 평가하기 위하여, IM7 CD44 항체의 존재 또는 부재하에 상기 실험을 반복하였다 (1:1,000 희석도). 데이터는 처리당 적어도 삼중 웰을 이용한 평균 3개의 독립적인 실험을 나타낸다.
TNF-α 처리로 인해, 처리되지 않은 대조군과 비교해서 상당한 NFκB 핵 전위가 초래되었다 (p<0.001) (도 4c). rhPRG4 또는 NFκB 전위 억제제 MG132로 처리하면, TNF-α-처리된 RA-FLS와 비교해서 NFκB 핵 전위가 상당히 저하되었다 (p<0.001). TNF-α+rhPRG4+IM7 군에서의 NFκB 핵 전위는 TNF-α+rhPRG4 군에서의 NFκB 전위보다 상당히 더 높았고 (p<0.001), TNF-α 군과는 유의적으로 상이하지 않았다. 따라서, rhPRG4의 항증식성, 항염증 효과는 NFκB 핵 전위의 하류 억제를 수반하면서 CD44 상호 작용에 의해 매개되는데, 이는 rhPRG4가 CD44 의존적 메카니즘을 통해 NF-κB 핵 전위의 염증유발성 효과를 직접적으로 저하시킬 수 있는 능력을 갖고 있다는 것을 시사한다.
1G.
Prg4
-/- 및
Prg4
+/+
활막세포의
단리 및 CD44 면역세포화학
활막 조직을 Prg4-/- 및 Prg4+/+ 수컷 마우스 (8 내지 10주생; 유전자형당 5 내지 8마리 동물)로부터 수거하고, 이를 37℃에서 진탕시키면서 30분 동안 멸균성 HBSS 완충제 중의 프로나제 효소 (2 mg/mL; 시그마 알드리치)로 소화시켰다. 이어서, 이를 37℃에서 진탕시키면서 4시간 동안 유형 I 콜라게나제 (1 mg/mL; 시그마 알드리치)로 소화시켰다. DMEM+10% FBS를 사용하여 상기 효소 반응을 중지시켰다. 세포를 DMEM+10% FBS에서 성장시켰고, Prg4-/- 활막세포는 제2 계대와 제4 계대 사이에 사용한 반면, Prg4+/+ 활막세포는 그의 제2 계대에 사용하였다.
Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포를 챔버 슬라이드 (써모 사이언티픽)에서 성장시켰다. 세포를 15분 동안 4% 포름알데히드에 고정시키고, PBS 완충제로 2회 세척하였다. 세포를 10분 동안 0.2% 트리톤 X-100으로 투과시키고, PBS 완충제로 3회 세척하였다. 세포를 30분 동안 2% BSA로 차단시켰다. 활막세포를 4℃에서 밤새 IM7 항-CD44 항체 (1:200)와 함께 인큐베이션하였다. PBS로 3회 세척한 후, 활막세포를 암실에서 1시간 동안 1:400 희석도 하에 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488 염소 항-래트 IgG (라이프 테크놀로지스)와 함께 인큐베이션하였다. 달리 명시되지 않는 한 모든 인큐베이션을 실온에서 수행하였다. 5분 동안 PBS로 세척한 후, DAPI [벡터 랩스 (Vector Labs; 미국 캘리포니아주 벌링게임)]를 함유하는 벡타쉴드(Vectashield) 봉입제를 부가하였다. NIS 요소 영상화 소프트웨어를 이용하여 닉콘 에클립스(Nikon Eclipse) 90i 형광 현미경으로 세포를 영상화하였다.
Prg4-/- 및 Prg4+/+ 활막세포의 CD44 면역세포화학이 도 5a에 도시된다. Prg4-/- 활막세포에 대해서는 강렬한 그린 형광이 관찰되었는데, 이는 CD44 국재화 및 점유되지 않은 CD44 에피토프를 표시한다. 또 다른 한편으론, Prg4+/+ 활막세포에 대해서는 그린 형광이 관찰되지 않았거나 또는 희미하게 관찰되었는데, 이는 대부분의 CD44 수용체 (에피토프)가 천연 Prg4 발현에 의해 점유되거나 또는 길항되었다는 것을 표시한다. IL-1β 및 TNF-α 처리로 인해, 처리되지 않은 Prg4-/- 활막세포와 비교해서 Prg4-/- 활막세포 증식이 상당히 증가되었다 (p<0.001) (도 5b). 이와는 대조적으로, IL-1β 자극만으로도, 처리되지 않은 Prg4+/+ 활막세포와 비교해서 Prg4+/+ 활막세포 증식이 상당히 증가되었다 (p<0.001). 부가적으로, Prg4-/- 활막세포의 IL-1β 및 TNF-α 유도된 증식 상의 증가 배수는 Prg4+/+ 활막세포의 시토카인 유도된 증식 상의 증가 배수보다 상당히 더 높았다 (p<0.001).
rhPRG4로 처리하면, Prg4-/- 활막세포의 IL-1β 및 TNF-α 유도된 증식이 상당히 억제되었다 (p<0.001) (도 5c). IM7과 공동 처리하면, rhPRG4의 효과가 역전되었다. 이는 IL-1β+rhPRG4 및 TNF-α+rhPRG4 군과 비교해서 IL-1β+rhPRG4+IM7 및 TNF-α+rhPRG4+IM7 군 각각에서 Prg4-/- 활막세포 증식이 상당히 증가한 것으로써 예시된다 (p<0.001). TNF-α+rhPRG4+IM7 군과 TNF-α 군 간에는 Prg4-/- 활막세포 증식 상의 유의적 차이가 없었다. 이와는 대조적으로, Prg4-/- 활막세포 증식은 IL-1β+rhPRG4+IM7 군보다 IL-1β 군에서 상당히 더 높았다 (p<0.001).
Prg4-/- 마우스는 연골 퇴행의 조기 징후를 나타내는데, 이는 표면 세동 및 Prg4+/- 및 Prg4+/+ 마우스와 비교해서 증가된 관절 마찰 계수에 의해 입증된다 (Jay et al., Arthritis Rheum, 2007; 56(11):3662-9). 부가적으로, Prg4-/- 마우스는 연령 적합 Prg4+/+ 연골과 비교해서 관절 연골에서 증가된 활성화 카스파제-3 연골세포 염색을 나타내고 (문헌 [Waller et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 2013; 110(15): 5852-7]), Prg4 -/- 마우스에서는 활막 과형성 및 과도성장이 명백히 나타나는데, Prg4 +/- 또는 Prg4 +/+ 마우스에서는 명백한 활막 과형성이 없었다 (Rhee et al., J. Clin . Invest, 2005; 115(3):622-31). Prg4-/- 활막세포는 Prg4+/+ 활막세포와 비교해서 증강된 CD44 염색을 표시한다. 부가적으로, 염증유발성 시토카인은 Prg4-/- 활막세포의 상당한 증식을 유도시켰는데, Prg4+/+ 활막세포에 대해서는 주목할 만한 효과가 없었다. 이들 관찰 결과를 조합해 보면, 증식하고 있는 활막세포 표현형을 수반한 Prg4-/- 관절에서 진행중인 염증은 RA-FLS의 것과 유사한 것으로 나타났다. rhPRG4는 시토카인-유도된 Prg4-/- 활막세포 증식을 억제시켰고, 이러한 효과는 rhPRG4-CD44 상호 작용에 의해 매개되었다. CD44를 중화시키는 것이 TNF-α 자극 후 rhPRG4의 항증식성 효과를 완전히 역전시켰고, IL-1β 자극 후 rhPRG4의 항증식성 효과를 부분적으로 역전시켰다. Prg4-/- 활막세포의 TNF-α 및 IL-1β 자극의 설정에서 rhPRG4-CD44 상호 작용과 관련된 상기 차이는 잠재적으로, CD44와 상호 작용할 수 있는 그의 능력과 무관한 다른 신호전달 경로를 조정할 수 있는 rhPRG4의 능력에 기인할 수 있다. 따라서, rhPRG4는 CD44와 관련된 메카니즘에서 Prg4-/- 활막세포의 IL-1β 및 TNF-α 유도된 증식을 억제시키므로, CD44 신호전달의 염증유발성 활성을 하향 조절할 수 있는 CD44의 길항제이다.
실시예
2.
루브리신은
인간
전혈
시스템에서 염증성
시토카인의
생성을
조정한다
리포폴리사카라이드 (LPS)는 그램 음성 박테리아의 외부 막에서 발견되고 동물에게서 강력한 면역 염증 반응을 유발시킨다. 염증성 시토카인의 생성에 대한 LPS 시험감염의 효과는 각종 시토카인의 생성과 이들 생성의 조정을 프로파일링하는 바이오칩 어레이 기술을 이용하여, 시트르산 첨가 인간 전혈에서 연구하였다. IL2, IL4, IL6, IL8, IL10, VEGF, IFNg, TNFa, IL1a, IL1b, MCP1 및 EGF의 생성을, 37℃에서 60분 동안 인큐베이션된 샘플 중에서 10 μg/mL 하의 LPS 및 식염수가 보충된 (1 내지 10 비) 시트르산 첨가 전혈 샘플에서 연구하였다. 이들 혼합물을 원심분리시키고, 상등액 혈장을 대상으로 하여 랜독스 인베스티게이터(Randox Invesitigator) 바이오칩 판독기 상에서 고 민감성 시토카인 어레이를 이용하여 14개의 염증성 바이오마커에 관하여 분석하였다. 이들 연구를 이중으로 수행하였고, 표 및 도면의 형태로 표로 작성하였다. 도 8a-b에 제시된 바와 같이, 전혈 중에서 1:10 희석도로 리포폴리사카라이드를 보충시키면, 명시된 조건하에 염증성 시토카인 IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, TNF-α, IL1-β, 및 MCP-1의 생성이 증가된다. IL2, IFNg, 및 IL1b 상의 변화는 인지되지 않았다. 도 8b는 IL6, IL8, VEGF 및 TNFa 상의 현저한 증가를 명백하게 입증해주는 각종 파라미터 상의 % 변화를 도시한 것이다.
동일한 접근 방식을 활용하여, 전혈 중에서 염증성 시토카인의 생성에 대한 루브리신의 효과를 또한, 유사한 실험적 환경을 이용하여 연구하였다. 이들 연구에서는, 정상적인 건강한 지원자로부터 채취한 시트르산 첨가 전혈에 루브리신을 보충시킴으로써, 루브리신 (0.57 mg/mL)의 효과를 연구하였다. 이러한 샘플을, 60분 동안 인큐베이션한 샘플 중의 식염수 대조군과 함께 염증성 시토카인 수준에 관하여 프로파일링하였다. 전혈을 원심분리시켜 혈장을 수득하고, 이를 대상으로 하여 고 민감성 시토카인 검정을 이용하여 각종 염증성 시토카인에 관하여 프로파일링하였다. 도 9a-b에 나타낸 바와 같이, 전혈 중에 0.57 mg/mL 하의 루브리신을 보충시키면, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, TNF-α, IL-1β, MCP-1, 및 EGF의 생성이 감소되었다. 가장 현저한 감소는 VEGF, IL8, IL6 및 IL10에서 관찰되었다.
LPS-매개된 염증성 시토카인 생성에 대한 루브리신의 효과는 바이오칩 어레이 기술을 이용하여 연구하였다. 이들 연구에서는, 10 ng/mL 하의 LPS 단독과, 10 ng/mL 하의 LPS가 미리 보충된 다음 0.57 mg/mL 하의 루브리신이 보충된 것을 대상으로 하여, 각종 염증성 시토카인의 생성에 관하여 알아보기 위해 시트르산 첨가 전혈에서 비교하였다. 모든 샘플을 60분 동안 인큐베이션하고, 원심분리시켜 혈장을 수득하였다. 이러한 혈장을 연속해서, 바이오칩 어레이를 이용하여 염증성 시토카인에 관하여 분석하였다. LPS를 1:10 희석도로 전혈에 보충시켰다. 도 10a-b에 나타낸 바와 같이, 비록 LPS 단독의 존재가 상기 논의된 바와 같이 IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, TNF-α, IL-1β, MCP-1 및 EGF 각각에 대한 생성을 증가시켰을 지라도, 루브리신이 존재하게 되면, 이들 시토카인이 감소되었다. 도 10b에 나타낸 바와 같이, 루브리신은 EGF, IL10, VEGF, MCP1, IL1b 및 TNF 수준 상의 현저한 감소를 초래하였다. 이들 데이터는 루브리신을 보충시키는 것이 LPS-매개된 염증성 시토카인 생성을 유의적 방식으로 방해한다는 것을 시사하는데, 이는 루브리신이 항염증 특성을 갖고 있다는 것을 표시한다.
TNF-α 매개된 염증성 시토카인 생성에 대한 루브리신의 효과는 바이오칩 어레이 기술을 이용하여 연구하였다. 재조합 TNF-α가 전혈 중에서 염증성 시토카인을 생성시키기 위한 촉발인자로서 사용되었다. 각종 시토카인의 TNF-α 매개된 생성에 대한 루브리신의 효과를 연구하였다. 100 mg/mL의 농도 하의 TNF-α 단독을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션시킨 전혈에 보충시켰다. TNF-α를 1:10 희석도로 전혈에 보충시켰다. 각종 시토카인의 TNF-α-매개된 생성에 대한 루브리신의 조정성 효과는 TNF-α를 부가하기 직전에 전혈 중에 0.57 mg/mL 하의 루브리신을 보충시킴으로써 연구하였다. 60분 후, 원심분리시킴으로써 혈장을 수득하였고, 이를 대상으로 하여 랜독스 바이오칩 어레이를 이용하여 염증성 시토카인에 관하여 분석하였다. 도 11a-b에 나타낸 바와 같이, 비록 TNF-α 단독을 이용한 시험감염으로 인해 IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, TNF-α, IL-1β, 및 EGF 각각이 생성되긴 하였지만, 루브리신이 존재하게 되면, 이들 시토카인이 감소되었다. 도 11b는 루브리신이 시토카인의 수준을 10 내지 100%의 범위로 감소시켰다는 것을 도시한 것이다. TNF-α 자극된 시토카인 발현에 있어서 가장 급격한 감소는 루브리신의 부재하에서의 자극과 비교해서 자극된 IFN-γ 및 TNF-α의 저하인 것으로 밝혀졌다 (이는 루브리신이 TNF-α 생성의 양성 피드백 루프를 명백하게 차단하였기 때문이다). 이들 데이터는 루브리신의 투여가 TNF-α-매개된 염증성 시토카인 생성을 유의적 방식으로 방해한다는 것을 시사하는데, 이는 루브리신이 항염증 특성을 갖고 있다는 것을 표시한다.
재조합 조직 인자 (TF) 매개된 염증성 시토카인 생성에 대한 루브리신을 효과는 바이오칩 어레이 기술을 이용하여 연구하였다. 이들 연구에서는, 레콤비플라스틴 브랜드(recombiplastin brand) [IL 라보라토리즈(Laboratories)] 조직 인자를 사용하여 인간 전혈 중에서 염증성 시토카인의 생성을 촉발시켰다. 0.57 mg/mL 하의 루브리신의 효과는 상기 조직 인자를 전혈에 부가하기 이전에 상기 작용제를 보충시킴으로써 연구하였다. 조직 인자 단독은 양성 대조군으로서 제공되었다. 혈액 샘플을 원심분리시키고 혈장을 회수하였다. 이어서, 이러한 혈장을 랜독스 바이오칩 어레이 상에서 염증성 시토카인 프로파일을 알아보기 위하여 프로파일링 하였다. TF는 1:10 희석도로 전혈에 보충시켰다. 도 12a-b에 제시된 바와 같이, 비록 TF 단독을 이용한 시험감염으로 인해 IL-6, IL-8, VEGF, TNF-α, IL-1α, IL-1β, MCP-1 및 EGF 각각이 생성되긴 하였지만, 루브리신이 존재하게 되면, 이들 시토카인이 감소되었다. 도 12b에 도시된 바와 같이, 루브리신은 조직 인자 보충된 샘플 중에서 TNF-α 및 VEGF 수준을 현저하게 감소시켰다. 이들 데이터는 루브리신의 투여가 TF-매개된 염증성 시토카인 생성을 유의적 방식으로 방해한다는 것을 시사하는데, 이는 루브리신이 항염증 특성을 갖고 있다는 것을 표시한다.
이들 연구는 루브리신이 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS), TNF-α 및 조직 인자를 보충시킨 전혈 중에서 각종 염증성 시토카인의 생성을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다. 이들 작용제 모두가 염증의 매개인자이다. 따라서, 루브리신은 광범위한 매개인자 전반에 걸쳐 염증성 시토카인의 생성을 하향 조절할 수 있다.
실시예
3.
루브리신은
생체 내에서 염증유발성
시토카인의
수준을
감소시킨다
루브리신이 생체 내에서 염증유발성 시토카인 수준을 조정할 수 있었는지를 결정하기 위하여, 래트 모델을 사용하였다. 9마리의 래트를 대상으로 하여 내측 반월을 불안정하게 만드는 수술 (DMM 수술)을 수행하였다. 수술 후 7일에, 각각의 래트에게 루브리신 200 μg/kg의 단일 관절내 용량을 투여하였다. 대조군 래트에게는 등 용적의 식염수를 주사하였다. 시험 마우스로부터 취한 혈청 샘플 중의 시토카인 수준을, 수술을 받긴 하였지만 수술 후에 루브리신를 투여하지 않은 대조군 마우스와 비교하였다. 상기 용량의 루브리신을 투여한 후 3주에 샘플을 채취하고, 루미넥스 멀티플렉스 플랫폼을 이용하여 분석하였다. 그 결과가 도 13에 도시되는데, 여기서 EPO, IL-13, IL-10, IL-18, IL-1α, IL-2, MCSF, IL-1β, IL-4, IFN-γ, MIP-3α, GMCSF, IL-7, TNF-α, VEGF, MCP-1, IL-5, G-CSF, RANTES, IL-6, GRO, IL-17α, 및 IL-12p70의 측정된 수준이 제시된다. IL-18, MCSF, MCP-1, RANTES, 및 GRO의 수준은 식염수 단독이 주사된 래트와 비교해서 루브리신이 투여된 래트에서 모두 감소되었다. 보다 구체적으로 언급하면, 이는 루브리신의 광범위한 항염증 효과를 보여주는데, 이는 이러한 패턴의 염증성 시토카인이 LPS 및 TF 매개인자 (이들은 일반적으로, 본 모델에서 상향 조절되지 않았다)의 TNF-α/IL-6/IL-8 우세된 프로파일과 완전히 달랐기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 루브리신은 생체 내에서 염증유발성 시토카인 생성을 상당히 저하시킬 수 있었다.
실시예
4. 인간 골관절염
활막세포에
의해 분비된
시토카인
수준에 대한
루브리신의
효과
활액 세포를 정상인과 골관절염 (OA) 환자로부터 수득하고, 면역 세포 고갈 후 CD90+로 정제하였다. 이러한 세포를 웰당 10,000개로 플레이팅하고, DMEM, 열 불활성화 히클론(Hyclone) FBS (10%), 및 항-항 (1%)을 함유하는 배지에 현탁시켰다. 본 검정은 200 μL의 총 용적에 대하여 20 μL 하의 리간드 및 180 μL 하의 세포 현탁액 (세포 + 배지)를 함유하였다. 이어서, 재조합 루브리신 (rhPRG4)을 90 μg/mL의 농도 하에 상기 세포 내로 도입하였고, 음성 대조군은 PBS였다. 이어서, 상기 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션한 후, 루미넥스 멀티플렉스 플랫폼을 통한 시토카인 분석을 위하여 상등액을 수집하였다. 도 14a-b에 도시된 바와 같이, 정상 세포는 루브리신 대 PBS 조건을 비교한 경우에 시토카인 반응 상의 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 그러나, OA 세포는 루브리신에 노출된 경우에 FGF-2 및 IL-1Ra 시토카인 상의 하향 조절을 나타내었다. 따라서, 이미 염증 반응을 나타내는 세포, 예컨대 본원에서 시험된 골관절염 세포에서는, 루브리신의 투여가, 이들 세포로부터 발현된 염증유발성 시토카인의 수준을 감소시킬 수 있는 능력을 갖는다.
실시예
5. 뇌 손상의 치료
두부 외상 동안, 종종 뇌 조직의 타박상과 지주막하 출혈 및/또는 경막하 혈종을 초래하는 혈관 완전성의 파괴가 있다. 결과적으로, 뉴런은 손실되어 뇌 기능을 손상시킨다. 또한, CVA와 TIA에서는, 하나 이상의 혈관내 응고가 형성되어 막힌 부분의 대량의 뇌 하류에 있는, 뉴런을 포함한 뇌 세포에 대한 산소와 영양분 전달이 차단된다. 이것은 또한 뉴런의 파괴로 이어져 뇌 기능을 손상시킨다. 손상에 대한 뇌의 면역 반응은 염증유발성 매개인자의 생성 증가와 손상 부위에 대한 백혈구 동원을 포함한다. 이는 "반음영(penumbra)"으로 불리는 손상 부위 주변의 뇌 영역에서의 신경 손상에 기여하며 뇌 손상을 악화시킨다. 신경 염증은 2차 손상의 주요 메카니즘 중 하나이며, 외상 후 신경 염증이 외상성 뇌 손상 후에 발생하는 신경 손상에 상당히 기여하는 것으로 널리 정립되어 있다. 이러한 뇌 손상을 제한하는 한 가지 방법은 손상 후 짧은 간격 (시간) 동안 작용제를 투여함으로써 신경 염증과 그에 따른 신경 손상을 저하시키는 것이다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, rhPRG4 (루브리신으로서 공지되기도 함)는 뇌 손상을 제한하는 수단으로서, 뇌의 압력을 경감시키기 위해 혈관계를 통해 또는 수술 중에 전신으로 투여될 수 있다. 이러한 치료에 대한 지원은 다음에 제시된 결과에 의해 뒷받침된다.
래트에 대한 외상성 뇌 손상 후 대략 1시간에, 제어된 피질 충격과 관련된 것으로 정립된 뇌 손상 모델을 사용하여, rhPRG4를 약 2.5 mg/kg의 투여량으로 시험 래트에게 정맥내 투여하였다. 정상 식염수 (0.9% NaCl)를 대조군 래트에게 정맥내 투여하였다. 1일 후에, 뇌를 수거하고, 외상 후 병변을 둘러싸고 있는 대뇌 피질 샘플을, 웨스턴 블롯팅을 이용하여 분석하였다. 이러한 분석 결과, rhPRG4가 대조군과 비교해서 염증유발성 매개인자의 외상 후 생성을 저하시켰다는 사실이 입증되었다.
그의 뇌 발현이 외상성 뇌 손상 후 급격히 증가하고 장기간 동안 높은 수준으로 유지되는 갈렉틴(Galectin) 3이 74% 만큼 하향 조절되었다. 정상 식염수 처리된 래트와 비교해서 rhPRG4-처리된 래트에서는, 손상당한 뇌 실질로의 단핵구의 외상 후 유입의 규모에 있어서의 60% 감소가 또한 관찰되었고, rhPRG4는 또한, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9의 외상 후 합성을 실질적으로 약화시켰으며 (94% 만큼), 프로-매트릭스 메탈로프로테이나제 2가 그의 효소적으로 활성인 형태로 전환되는 것을 억제시켰다 (64% 만큼). 또한, rhPRG4는 혈관-뇌 장벽의 투과성을 80% 만큼 저하시켰는데, 이는 외상을 입은 뇌 조직 내에서의 알부민의 수준을 산정함으로써 평가하였다.
형광성 표지된 rhPRG4를 주사한 결과, 이것이 뇌 손상 부위의 뇌 실질에는 유입되지만, 손상되지 않은 뇌 부위에는 전혀 존재하지 않은 것으로 밝혀졌다. 단핵구성 세포주 THP-1과 관련된 시험관내 연구 결과를 취합해 보면, 이러한 관찰 결과는 rhPRG4가 침윤하는 염증 세포의 화학주성 활성을 직접적으로 억제시키면서도 염증유발성 매개인자의 생성과 신호전달을 줄임으로써 외상 후 신경 염증의 크기를 제한한다는 것을 표시한다.
따라서, rhPRG4는 뇌의 손상 부위를 선택적으로 표적으로 하여, 표적을 벗어난 약리학적 효과가 발생할 가능성을 저하시켜 준다. 재조합 hPRG4는 염증유발성 매개인자의 외상 후 생성과 염증 세포의 유입을 저하시킴으로써, 외상성 뇌 손상에 의해 유발된 신경 염증의 크기를 높은 효능으로 제한한다. 또한, rhPRG4는 혈액-뇌 장벽을 안정화시킬 수 있는 독특한 능력을 나타낸다. 이러한 신규 rhPRG4 특성의 발견은 뇌 손상의 치료에 매우 중요한데, 이는 뇌 손상에서 관찰되는 혈액-뇌 장벽 기능 부전이 급성 손상 단계에서 신경 세포 사멸에 기여할 뿐만 아니라 손상된 뇌에서 진행성 신경변성 변화를 초래하여, 결과적으로 열악한 신경학적 결과를 야기시키기 때문이다.
실시예
6. 염증성 장 질환의 치료
염증성 장 질환은 산화적 손상과 장 상피의 감손을 초래하는 활성화된 T 세포의 시토카인 매개된 동원을 특징으로 한다. 궤양성 결장염 (UC) 또는 크론병에 걸린 사람의 25% 내지 40%가 수술, 예컨대 결장과 직장의 일부를 제거하는 대장절제술, 또는 회장낭 항문 문합술을 진행할 수 있는 것으로 추정된다. 통상의 요법은 소화관 귀소 T-세포 이동성을 방지하는 것을 목표로 하는 넓은 스펙트럼 항염증성 의약, 예컨대 코르티코스테로이드, 항-TNF 항체 또는 더 표적화된 항-인테그린 항체를 포함한다. 이들 접근 방식 중 어느 것도 장기 치료에 적합하지 않은데, 이는 이러한 접근 방식에 수반되는 감염 및 암과 같은 심각한 부작용 때문이다. 이와 대조적으로, 재조합 hPRG4는 누락된 상피 당질피질을 보충하면서도 시토카인 발현을 국소로 감소시키기 위해 소화관에 선택적으로 적용할 수 있다. 주로 결장의 염증성 장 질환의 시토카인 프로파일에 관한 최근의 특징 규명 결과, 대조군과 비교해서 UC에서는 TNF-α, GRO, CCL11 (에오탁신)이 증가되었고, 크론병에서는 IL-6이 증가되었으며, UC와 크론병 둘 다에서는 IL-8이 증가된 것으로 밝혀졌다 (Korolkova et al., Clin Med Insights Gastroenerol 2015 May 6;8:29-44). 루브리신은 이들 시토카인의 발현을 상당히 저하시키는 것으로 밝혀졌다. 한 실시양태에서, rhPRG4는 섭식을 통해, 전체 장 세척, 용액을 마시는 것 또는 캡슐화된 환제 (예를 들어, 마이크로 입자 캡슐화, 나노 입자 캡슐화, 중합체 캡슐화 등)을 통해 경구적으로 또는 관장제를 통해 투여된다. 한 예로서, 장에 있어서 허용되는 완충된 염 용액 중에 현탁된, 10 μg/mL 내지 200 μg/mL의 범위의 농도의 100 mL 내지 4 L rhPRG4, 보다 바람직하게 50 μg/mL 내지 150 μg/mL의 농도의 200 mL 내지 500 mL 용적의 관장제 투여는 당질피질을 보충시켜 주고, T 세포 귀소를 방지시켜 주며, 투여된 루브리신의 장소에서의 시토카인 발현을 하향 조절시켜 준다. rhPRG4의 투여는 상피 장벽 기능을 개선시켜 주고, 혈관 투과성을 줄여 주며, 프로테아제 활성에 대한 감수성을 저하시켜 주고, 영양분 흡수를 개선시켜 준다. 특정 실시양태에서, 루브리신을 투여하기 24시간 이전까지 마그네슘 시트레이트 또는 다른 완하제를 투여한 다음, 적절하게 단식시킨다.
실시예
7. 통풍의 치료
요산나트륨 결정의 주사가 진행 중인 래트를 통풍의 모델로서 연구하였다. 요산나트륨 결정 투여 후 24시간에, 래트에게 관절 통증이 발생하였다. 2마리의 래트에게는 식염수를 투여한 반면, 또 다른 2마리의 래트에게는 요산염 결정을 도입한 후 24시간에 rhPRG4를 주사하였다. 이들 래트는 폰 프로이 방법을 활용하여 12시간 마다 연구하였다. 이러한 방법은 얇은 필라멘트 와이어로 병에 걸린 다리의 앞발을 탐색함으로써 관절 염증의 결과로서 구심성 통증 감작을 결정한다. 도 15의 데이터는 rhPRG4가 투여된 래트는 위약이 투여된 래트보다 통증이 덜하였다는 것을 보여준다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되긴 하였지만, 이러한 실시양태가 단지 한 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않고서도 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 수많은 변동, 변화 및 대체가 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 각종 대체가 본 발명의 실시에 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 다음 청구범위가 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구범위의 범위 내에 있는 방법 및 구조 및 그의 등가물이 이에 의해 커버되는 것으로 의도된다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 그의 바람직한 실시양태에 관한 다음의 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 발명의 이들 및 많은 다른 변동 및 실시양태는 본 발명의 설명 및 실시예의 고찰시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> LUBRIS LLC
<120> USE OF PRG4 AS AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT
<130> LUB-024PC
<140> PCT/US2016/014952
<141> 2016-01-26
<150> 62/273,059
<151> 2015-12-30
<150> 62/107,799
<151> 2015-01-26
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1404
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Trp Lys Thr Leu Pro Ile Tyr Leu Leu Leu Leu Leu Ser Val
1 5 10 15
Phe Val Ile Gln Gln Val Ser Ser Gln Asp Leu Ser Ser Cys Ala Gly
20 25 30
Arg Cys Gly Glu Gly Tyr Ser Arg Asp Ala Thr Cys Asn Cys Asp Tyr
35 40 45
Asn Cys Gln His Tyr Met Glu Cys Cys Pro Asp Phe Lys Arg Val Cys
50 55 60
Thr Ala Glu Leu Ser Cys Lys Gly Arg Cys Phe Glu Ser Phe Glu Arg
65 70 75 80
Gly Arg Glu Cys Asp Cys Asp Ala Gln Cys Lys Lys Tyr Asp Lys Cys
85 90 95
Cys Pro Asp Tyr Glu Ser Phe Cys Ala Glu Val His Asn Pro Thr Ser
100 105 110
Pro Pro Ser Ser Lys Lys Ala Pro Pro Pro Ser Gly Ala Ser Gln Thr
115 120 125
Ile Lys Ser Thr Thr Lys Arg Ser Pro Lys Pro Pro Asn Lys Lys Lys
130 135 140
Thr Lys Lys Val Ile Glu Ser Glu Glu Ile Thr Glu Glu His Ser Val
145 150 155 160
Ser Glu Asn Gln Glu Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
165 170 175
Ser Thr Ile Arg Lys Ile Lys Ser Ser Lys Asn Ser Ala Ala Asn Arg
180 185 190
Glu Leu Gln Lys Lys Leu Lys Val Lys Asp Asn Lys Lys Asn Arg Thr
195 200 205
Lys Lys Lys Pro Thr Pro Lys Pro Pro Val Val Asp Glu Ala Gly Ser
210 215 220
Gly Leu Asp Asn Gly Asp Phe Lys Val Thr Thr Pro Asp Thr Ser Thr
225 230 235 240
Thr Gln His Asn Lys Val Ser Thr Ser Pro Lys Ile Thr Thr Ala Lys
245 250 255
Pro Ile Asn Pro Arg Pro Ser Leu Pro Pro Asn Ser Asp Thr Ser Lys
260 265 270
Glu Thr Ser Leu Thr Val Asn Lys Glu Thr Thr Val Glu Thr Lys Glu
275 280 285
Thr Thr Thr Thr Asn Lys Gln Thr Ser Thr Asp Gly Lys Glu Lys Thr
290 295 300
Thr Ser Ala Lys Glu Thr Gln Ser Ile Glu Lys Thr Ser Ala Lys Asp
305 310 315 320
Leu Ala Pro Thr Ser Lys Val Leu Ala Lys Pro Thr Pro Lys Ala Glu
325 330 335
Thr Thr Thr Lys Gly Pro Ala Leu Thr Thr Pro Lys Glu Pro Thr Pro
340 345 350
Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Ser Thr Thr Pro Lys Glu Pro Thr Pro
355 360 365
Thr Thr Ile Lys Ser Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr
370 375 380
Thr Thr Lys Ser Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr
385 390 395 400
Thr Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr
405 410 415
Thr Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Thr Lys Ser Ala Pro Thr Thr Pro
420 425 430
Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Lys Pro Ala Pro Thr Thr Pro
435 440 445
Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Thr Pro Thr Thr Pro
450 455 460
Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys
465 470 475 480
Glu Pro Ala Pro Thr Ala Pro Lys Lys Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys
485 490 495
Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Thr Lys
500 505 510
Glu Pro Ser Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Thr Lys
515 520 525
Ser Ala Pro Thr Thr Thr Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Thr Lys Ser
530 535 540
Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ser Pro Thr Thr Thr Lys Glu Pro
545 550 555 560
Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Lys Pro
565 570 575
Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro
580 585 590
Ala Pro Thr Thr Thr Lys Lys Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro
595 600 605
Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Thr Ala Pro Thr Thr Pro Lys Lys Leu
610 615 620
Thr Pro Thr Thr Pro Glu Lys Leu Ala Pro Thr Thr Pro Glu Lys Pro
625 630 635 640
Ala Pro Thr Thr Pro Glu Glu Leu Ala Pro Thr Thr Pro Glu Glu Pro
645 650 655
Thr Pro Thr Thr Pro Glu Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Ala Ala
660 665 670
Ala Pro Asn Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro
675 680 685
Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Thr
690 695 700
Ala Pro Thr Thr Pro Lys Gly Thr Ala Pro Thr Thr Leu Lys Glu Pro
705 710 715 720
Ala Pro Thr Thr Pro Lys Lys Pro Ala Pro Lys Glu Leu Ala Pro Thr
725 730 735
Thr Thr Lys Glu Pro Thr Ser Thr Thr Cys Asp Lys Pro Ala Pro Thr
740 745 750
Thr Pro Lys Gly Thr Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr
755 760 765
Thr Pro Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Gly Thr Ala Pro Thr
770 775 780
Thr Leu Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Lys Pro Ala Pro Lys
785 790 795 800
Glu Leu Ala Pro Thr Thr Thr Lys Gly Pro Thr Ser Thr Thr Ser Asp
805 810 815
Lys Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Glu Thr Ala Pro Thr Thr Pro Lys
820 825 830
Glu Pro Ala Pro Thr Thr Pro Lys Lys Pro Ala Pro Thr Thr Pro Glu
835 840 845
Thr Pro Pro Pro Thr Thr Ser Glu Val Ser Thr Pro Thr Thr Thr Lys
850 855 860
Glu Pro Thr Thr Ile His Lys Ser Pro Asp Glu Ser Thr Pro Glu Leu
865 870 875 880
Ser Ala Glu Pro Thr Pro Lys Ala Leu Glu Asn Ser Pro Lys Glu Pro
885 890 895
Gly Val Pro Thr Thr Lys Thr Pro Ala Ala Thr Lys Pro Glu Met Thr
900 905 910
Thr Thr Ala Lys Asp Lys Thr Thr Glu Arg Asp Leu Arg Thr Thr Pro
915 920 925
Glu Thr Thr Thr Ala Ala Pro Lys Met Thr Lys Glu Thr Ala Thr Thr
930 935 940
Thr Glu Lys Thr Thr Glu Ser Lys Ile Thr Ala Thr Thr Thr Gln Val
945 950 955 960
Thr Ser Thr Thr Thr Gln Asp Thr Thr Pro Phe Lys Ile Thr Thr Leu
965 970 975
Lys Thr Thr Thr Leu Ala Pro Lys Val Thr Thr Thr Lys Lys Thr Ile
980 985 990
Thr Thr Thr Glu Ile Met Asn Lys Pro Glu Glu Thr Ala Lys Pro Lys
995 1000 1005
Asp Arg Ala Thr Asn Ser Lys Ala Thr Thr Pro Lys Pro Gln Lys
1010 1015 1020
Pro Thr Lys Ala Pro Lys Lys Pro Thr Ser Thr Lys Lys Pro Lys
1025 1030 1035
Thr Met Pro Arg Val Arg Lys Pro Lys Thr Thr Pro Thr Pro Arg
1040 1045 1050
Lys Met Thr Ser Thr Met Pro Glu Leu Asn Pro Thr Ser Arg Ile
1055 1060 1065
Ala Glu Ala Met Leu Gln Thr Thr Thr Arg Pro Asn Gln Thr Pro
1070 1075 1080
Asn Ser Lys Leu Val Glu Val Asn Pro Lys Ser Glu Asp Ala Gly
1085 1090 1095
Gly Ala Glu Gly Glu Thr Pro His Met Leu Leu Arg Pro His Val
1100 1105 1110
Phe Met Pro Glu Val Thr Pro Asp Met Asp Tyr Leu Pro Arg Val
1115 1120 1125
Pro Asn Gln Gly Ile Ile Ile Asn Pro Met Leu Ser Asp Glu Thr
1130 1135 1140
Asn Ile Cys Asn Gly Lys Pro Val Asp Gly Leu Thr Thr Leu Arg
1145 1150 1155
Asn Gly Thr Leu Val Ala Phe Arg Gly His Tyr Phe Trp Met Leu
1160 1165 1170
Ser Pro Phe Ser Pro Pro Ser Pro Ala Arg Arg Ile Thr Glu Val
1175 1180 1185
Trp Gly Ile Pro Ser Pro Ile Asp Thr Val Phe Thr Arg Cys Asn
1190 1195 1200
Cys Glu Gly Lys Thr Phe Phe Phe Lys Asp Ser Gln Tyr Trp Arg
1205 1210 1215
Phe Thr Asn Asp Ile Lys Asp Ala Gly Tyr Pro Lys Pro Ile Phe
1220 1225 1230
Lys Gly Phe Gly Gly Leu Thr Gly Gln Ile Val Ala Ala Leu Ser
1235 1240 1245
Thr Ala Lys Tyr Lys Asn Trp Pro Glu Ser Val Tyr Phe Phe Lys
1250 1255 1260
Arg Gly Gly Ser Ile Gln Gln Tyr Ile Tyr Lys Gln Glu Pro Val
1265 1270 1275
Gln Lys Cys Pro Gly Arg Arg Pro Ala Leu Asn Tyr Pro Val Tyr
1280 1285 1290
Gly Glu Thr Thr Gln Val Arg Arg Arg Arg Phe Glu Arg Ala Ile
1295 1300 1305
Gly Pro Ser Gln Thr His Thr Ile Arg Ile Gln Tyr Ser Pro Ala
1310 1315 1320
Arg Leu Ala Tyr Gln Asp Lys Gly Val Leu His Asn Glu Val Lys
1325 1330 1335
Val Ser Ile Leu Trp Arg Gly Leu Pro Asn Val Val Thr Ser Ala
1340 1345 1350
Ile Ser Leu Pro Asn Ile Arg Lys Pro Asp Gly Tyr Asp Tyr Tyr
1355 1360 1365
Ala Phe Ser Lys Asp Gln Tyr Tyr Asn Ile Asp Val Pro Ser Arg
1370 1375 1380
Thr Ala Arg Ala Ile Thr Thr Arg Ser Gly Gln Thr Leu Ser Lys
1385 1390 1395
Val Trp Tyr Asn Cys Pro
1400
<210> 2
<211> 5041
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
gcggccgcga ctattcggta cctgaaaaca acgatggcat ggaaaacact tcccatttac 60
ctgttgttgc tgctgtctgt tttcgtgatt cagcaagttt catctcaaga tttatcaagc 120
tgtgcaggga gatgtgggga agggtattct agagatgcca cctgcaactg tgattataac 180
tgtcaacact acatggagtg ctgccctgat ttcaagagag tctgcactgc ggagctttcc 240
tgtaaaggcc gctgctttga gtccttcgag agagggaggg agtgtgactg cgacgcccaa 300
tgtaagaagt atgacaagtg ctgtcccgat tatgagagtt tctgtgcaga agtgcataat 360
cccacatcac caccatcttc aaagaaagca cctccacctt caggagcatc tcaaaccatc 420
aaatcaacaa ccaaacgttc acccaaacca ccaaacaaga agaagactaa gaaagttata 480
gaatcagagg aaataacaga agaacattct gtttctgaaa atcaagagtc ctcctcctcc 540
tcctcctctt cctcttcttc ttcaacaatt tggaaaatca agtcttccaa aaattcagct 600
gctaatagag aattacagaa gaaactcaaa gtaaaagata acaagaagaa cagaactaaa 660
aagaaaccta cccccaaacc accagttgta gatgaagctg gaagtggatt ggacaatggt 720
gacttcaagg tcacaactcc tgacacgtct accacccaac acaataaagt cagcacatct 780
cccaagatca caacagcaaa accaataaat cccagaccca gtcttccacc taattctgat 840
acatctaaag agacgtcttt gacagtgaat aaagagacaa cagttgaaac taaagaaact 900
actacaacaa ataaacagac ttcaactgat ggaaaagaga agactacttc cgctaaagag 960
acacaaagta tagagaaaac atctgctaaa gatttagcac ccacatctaa agtgctggct 1020
aaacctacac ccaaagctga aactacaacc aaaggccctg ctctcaccac tcccaaggag 1080
cccacgccca ccactcccaa ggagcctgca tctaccacac ccaaagagcc cacacctacc 1140
accatcaagt ctgcacccac cacccccaag gagcctgcac ccaccaccac caagtctgca 1200
cccaccactc ccaaggagcc tgcacccacc accaccaagg agcctgcacc caccactccc 1260
aaggagcctg cacccaccac caccaaggag cctgcaccca ccaccaccaa gtctgcaccc 1320
accactccca aggagcctgc acccaccacc cccaagaagc ctgccccaac tacccccaag 1380
gagcctgcac ccaccactcc caaggagcct acacccacca ctcccaagga gcctgcaccc 1440
accaccaagg agcctgcacc caccactccc aaagagcctg cacccactgc ccccaagaag 1500
cctgccccaa ctacccccaa ggagcctgca cccaccactc ccaaggagcc tgcacccacc 1560
accaccaagg agccttcacc caccactccc aaggagcctg cacccaccac caccaagtct 1620
gcacccacca ctaccaagga gcctgcaccc accactacca agtctgcacc caccactccc 1680
aaggagcctt cacccaccac caccaaggag cctgcaccca ccactcccaa ggagcctgca 1740
cccaccaccc ccaagaagcc tgccccaact acccccaagg agcctgcacc caccactccc 1800
aaggaacctg cacccaccac caccaagaag cctgcaccca ccgctcccaa agagcctgcc 1860
ccaactaccc ccaaggagac tgcacccacc acccccaaga agctcacgcc caccaccccc 1920
gagaagctcg cacccaccac ccctgagaag cccgcaccca ccacccctga ggagctcgca 1980
cccaccaccc ctgaggagcc cacacccacc acccctgagg agcctgctcc caccactccc 2040
aaggcagcgg ctcccaacac ccctaaggag cctgctccaa ctacccctaa ggagcctgct 2100
ccaactaccc ctaaggagcc tgctccaact acccctaagg agactgctcc aactacccct 2160
aaagggactg ctccaactac cctcaaggaa cctgcaccca ctactcccaa gaagcctgcc 2220
cccaaggagc ttgcacccac caccaccaag gagcccacat ccaccacctc tgacaagccc 2280
gctccaacta cccctaaggg gactgctcca actaccccta aggagcctgc tccaactacc 2340
cctaaggagc ctgctccaac tacccctaag gggactgctc caactaccct caaggaacct 2400
gcacccacta ctcccaagaa gcctgccccc aaggagcttg cacccaccac caccaagggg 2460
cccacatcca ccacctctga caagcctgct ccaactacac ctaaggagac tgctccaact 2520
acccccaagg agcctgcacc cactaccccc aagaagcctg ctccaactac tcctgagaca 2580
cctcctccaa ccacttcaga ggtctctact ccaactacca ccaaggagcc taccactatc 2640
cacaaaagcc ctgatgaatc aactcctgag ctttctgcag aacccacacc aaaagctctt 2700
gaaaacagtc ccaaggaacc tggtgtacct acaactaaga ctcctgcagc gactaaacct 2760
gaaatgacta caacagctaa agacaagaca acagaaagag acttacgtac tacacctgaa 2820
actacaactg ctgcacctaa gatgacaaaa gagacagcaa ctacaacaga aaaaactacc 2880
gaatccaaaa taacagctac aaccacacaa gtaacatcta ccacaactca agataccaca 2940
ccattcaaaa ttactactct taaaacaact actcttgcac ccaaagtaac tacaacaaaa 3000
aagacaatta ctaccactga gattatgaac aaacctgaag aaacagctaa accaaaagac 3060
agagctacta attctaaagc gacaactcct aaacctcaaa agccaaccaa agcacccaaa 3120
aaacccactt ctaccaaaaa gccaaaaaca atgcctagag tgagaaaacc aaagacgaca 3180
ccaactcccc gcaagatgac atcaacaatg ccagaattga accctacctc aagaatagca 3240
gaagccatgc tccaaaccac caccagacct aaccaaactc caaactccaa actagttgaa 3300
gtaaatccaa agagtgaaga tgcaggtggt gctgaaggag aaacacctca tatgcttctc 3360
aggccccatg tgttcatgcc tgaagttact cccgacatgg attacttacc gagagtaccc 3420
aatcaaggca ttatcatcaa tcccatgctt tccgatgaga ccaatatatg caatggtaag 3480
ccagtagatg gactgactac tttgcgcaat gggacattag ttgcattccg aggtcattat 3540
ttctggatgc taagtccatt cagtccacca tctccagctc gcagaattac tgaagtttgg 3600
ggtattcctt cccccattga tactgttttt actaggtgca actgtgaagg aaaaactttc 3660
ttctttaagg attctcagta ctggcgtttt accaatgata taaaagatgc agggtacccc 3720
aaaccaattt tcaaaggatt tggaggacta actggacaaa tagtggcagc gctttcaaca 3780
gctaaatata agaactggcc tgaatctgtg tattttttca agagaggtgg cagcattcag 3840
cagtatattt ataaacagga acctgtacag aagtgccctg gaagaaggcc tgctctaaat 3900
tatccagtgt atggagaaat gacacaggtt aggagacgtc gctttgaacg tgctatagga 3960
ccttctcaaa cacacaccat cagaattcaa tattcacctg ccagactggc ttatcaagac 4020
aaaggtgtcc ttcataatga agttaaagtg agtatactgt ggagaggact tccaaatgtg 4080
gttacctcag ctatatcact gcccaacatc agaaaacctg acggctatga ttactatgcc 4140
ttttctaaag atcaatacta taacattgat gtgcctagta gaacagcaag agcaattact 4200
actcgttctg ggcagacctt atccaaagtc tggtacaact gtccttagac tgatgagcaa 4260
aggaggagtc aactaatgaa gaaatgaata ataaattttg acactgaaaa acattttatt 4320
aataaagaat attgacatga gtataccagt ttatatataa aaatgttttt aaacttgaca 4380
atcattacac taaaacagat ttgataatct tattcacagt tgttattgtt tacagaccat 4440
ttaattaata tttcctctgt ttattcctcc tctccctccc attgcatggc tcacacctgt 4500
aaaagaaaaa agaatcaaat tgaatatatc ttttaagaat tcaaaactag tgtattcact 4560
taccctagtt cattataaaa aatatctagg cattgtggat ataaaactgt tgggtattct 4620
acaacttcaa tggaaattat tacaagcaga ttaatccctc tttttgtgac acaagtacaa 4680
tctaaaagtt atattggaaa acatggaaat attaaaattt tacactttta ctagctaaaa 4740
cataatcaca aagctttatc gtgttgtata aaaaaattaa caatataatg gcaataggta 4800
gagatacaac aaatgaatat aacactataa cacttcatat tttccaaatc ttaatttgga 4860
tttaaggaag aaatcaataa atataaaata taagcacata tttattatat atctaaggta 4920
tacaaatctg tctacatgaa gtttacagat tggtaaatat cacctgctca acatgtaatt 4980
atttaataaa actttggaac attaaaaaaa taaattggag gcttaaaaaa aaaaaaaaaa 5040
a 5041
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Lys Glu Pro Ala Pro Thr Thr
1 5
Claims (72)
- 비-연골, 비-골, 비-골성, 및 비-관절이고, 각막, 방광, 또는 구강의 조직이 아닌 부위에서, 염증 반응의 저하 또는 억제를 필요로 하는 환자에게 PRG4를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법.
- 제1항에 있어서, PRG4가 환자에게 전신으로 투여되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 투여가 정맥내, 복강내, 흡입, 근육내, 피하, 경구, 직장, 협측, 또는 설하 투여인 방법.
- 제1항에 있어서, PRG4가 상기 부위에 국소로 투여되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, PRG4가 국부로 또는 주사 또는 관류에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 재조합 외인성 인간 PRG4인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 CD44 신호전달을 방해하는 데 유효한 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 신호 서열을 제외한 서열식별번호: 1의 서열을 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, PRG4가 피부, 신장, 폐, 간, 상처 또는 외과적 절개부, 갑상선, 췌장, 비장, 흉선, 난소, 고환, 수뇨관, 자궁, 부신, 뇌하수체, 시상하부, 요도, 전립선, 심장, 동맥 또는 혈관, 뇌, 위, 소장, 대장, 결장, 식도, 인두, 후두,기도, 혀, 후안부, 또는 종양으로부터 선택된 위치에서 상기 환자에게 국소로 투여되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 위치가 환자에서의 염증 부위인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 여드름; 급성 기관 부전; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 애디슨병; 알레르기성 비염; 동종이식편 거부; 원형 탈모증; 알츠하이머병; 아나필락시스; 충수염; 천식; 아테롬성동맥경화증; 아토피성 피부염; 자가면역 탈모증; 자가면역 질환; 자가면역 갑상선기능항진증; 자가면역 뇌하수체기능저하증; 자가면역 다선성 질환; 베체트병; 뇌 손상; 기관지염; 암; 심폐 우회술 증후군; 심장신장 증후군; 복강 질환; 만성 광선 피부염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 신부전; 결장염, 접촉성 피부염; 크론병; 피부근염; 당뇨병; 습진; 기종; 이물질 거부; 녹내장; 사구체신염; 통풍; 이식편 대 숙주 질환; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 건초열; 간신장 증후군; 과민증 또는 알레르기; 봉입체 근염; 바이러스, 진균, 기생충 또는 미생물 침윤으로 인한 감염; 염증성 장 질환; 염증성 신장 질환; 열 또는 화학적 노출 또는 방사선조사로 인한 손상; 과민성 장 증후군; 허혈; 폐 염증; 반상경피증; 다발성 경화증; 균상 식육종; 심근경색; 괴사; 비-감염성 폐 손상; 췌장염; 악성 빈혈; 폐렴; 다발근염; 전립선염; 가성통풍; 건선; 손발바닥 농포증; 괴저 농피증; 호흡기 알레르기; 경피증; 패혈증; 혈청병; 세자리 증후군; 피부 알레르기; 졸중; 전신 염증 반응 증후군 (SIRS); 전신 홍반성 루푸스; 전신 경화증; T-세포 매개된 과민성 질환; 이식 거부; 총상, 자상, 교통 사고, 추락, 또는 전투로 인한 것을 포함한 외상; 결핵; 궤양성 결장염; 두드러기; 심막염, 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 병태로 인해 고통받고 있는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 환자가 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막병증, 망막 염증, 망막염, 쇼그렌 증후군, 황반 변성, 통풍, 가성통풍, 심막염, 및 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 병태로 인해 고통받고 있는 것인 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 환자에서의 염증 반응이, 환자를 고통스럽게 하는 염증성 병태와 연관된 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 환자에서 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 투여되거나, 또는 PRG4 용액으로부터 PRG4의 코팅을 제공하도록 국소로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 반응의 저하 또는 억제가 환자에서의 염증유발성 시토카인의 생성 수준에 의해 측정가능한 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 루브리신을 환자의 장에 전신으로, 직장으로, 경구로, 또는 그의 조합을 통해 투여함으로써 염증성 장 질환을 치료하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 루브리신을 환자의 뇌에 전신으로, 수술 동안 국부로, 또는 그의 조합을 통해 투여함으로써 뇌 손상을 치료하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 울혈, 후비루, 기침, 천명, 재채기, 콧물, 목 가려움, 피부 가려움, 눈 가려움, 및 유루안으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상을 나타내거나 또는 이러한 증상이 발생할 위험이 있는 조직 표면에, 상기 증상을 완화시키기에 충분한 양의 PRG4-포함 조성물을 국부로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 증상으로 인해 고통받고 있는 환자에서 알레르기 증상을 치료하는 것을 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 조성물이 비내로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
- 여드름; 급성 기관 부전; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 애디슨병; 알레르기성 비염; 동종이식편 거부; 원형 탈모증; 알츠하이머병; 아나필락시스; 충수염; 천식; 아테롬성동맥경화증; 아토피성 피부염; 자가면역 탈모증; 자가면역 질환; 자가면역 갑상선기능항진증; 자가면역 뇌하수체기능저하증; 자가면역 다선성 질환; 베체트병; 뇌 손상; 기관지염; 암; 심폐 우회술 증후군; 심장신장 증후군; 복강 질환; 만성 광선 피부염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 신부전; 결장염, 접촉성 피부염; 크론병; 피부근염; 당뇨병; 습진; 기종; 이물질 거부; 녹내장; 사구체신염; 통풍; 이식편 대 숙주 질환; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 건초열; 간신장 증후군; 과민증 또는 알레르기; 봉입체 근염; 바이러스, 진균, 기생충 또는 미생물 침윤으로 인한 감염; 염증성 장 질환; 염증성 신장 질환; 열 또는 화학적 노출 또는 방사선조사로 인한 손상; 과민성 장 증후군; 허혈; 폐 염증; 반상경피증; 다발성 경화증; 균상 식육종; 심근경색; 괴사; 비-감염성 폐 손상; 췌장염; 악성 빈혈; 폐렴; 다발근염; 전립선염; 가성통풍; 건선; 손발바닥 농포증; 괴저 농피증; 호흡기 알레르기; 경피증; 패혈증; 혈청병; 세자리 증후군; 피부 알레르기; 졸중; 전신 염증 반응 증후군 (SIRS); 전신 홍반성 루푸스; 전신 경화증; T-세포 매개된 과민성 질환; 이식 거부; 총상, 자상, 교통 사고, 추락, 또는 전투로 인한 것을 포함한 외상; 결핵; 궤양성 결장염; 두드러기; 심막염; 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 병태가 있는 환자에게 PRG4를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법.
- 제21항에 있어서, PRG4가 환자에게 전신으로 투여되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 투여가 정맥내, 흡입, 근육내, 피하, 경구, 직장, 협측, 또는 설하 투여인 방법.
- 제21항에 있어서, PRG4가 환자에게 국소로 투여되는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, PRG4가 국부로 또는 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 외인성 인간 PRG4인 방법.
- 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 재조합 인간 PRG4인 방법.
- 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 신호 서열을 제외한 서열식별번호: 1의 서열을 갖는 것인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 PRG4가 피부, 신장, 폐, 간, 상처 또는 외과적 절개부, 갑상선, 췌장, 비장, 흉선, 난소, 고환, 자궁, 부신, 뇌하수체, 시상하부, 요도, 전립선, 심장, 동맥 또는 혈관, 뇌, 위, 소장, 대장, 결장, 식도, 인두, 후두, 기도, 혀, 또는 종양으로부터 선택된 위치에서 상기 환자에게 투여되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 환자에서 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 투여되거나, 또는 PRG4 용액으로부터 PRG4의 코팅을 제공하도록 국소로 투여되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 반응의 저하 또는 억제가 환자에서의 염증유발성 시토카인의 생성 수준에 의해 측정가능한 것인 방법.
- 환자에게 PRG4를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 PRG4는
a) 상기 환자에서의 세포 상의 CD44 수용체와 결합하고/하거나;
b) 상기 환자에서 염증유발성 시토카인의 생성을 저하 또는 억제시키고/거나;
d) 상기 환자에서의 세포에서 NF-κB의 전위를 저하 또는 억제시킴으로써, 상기 환자에서 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 것인,
비-연골, 비-골, 비-골성, 및 비-관절이고, 각막, 방광, 또는 구강이 아닌 부위에서 상기 환자에서의 염증 반응을 저하 또는 억제시키는 방법. - 제33항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 PRG4가 재조합 인간 루브리신인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 재조합 인간 루브리신이 신호 서열을 제외한 서열식별번호: 1의 서열을 갖는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 PRG4가 외인성 인간 루브리신인 방법.
- 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 상기 환자에게 전신으로 투여되는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 전신 투여가 비경구 또는 장 투여인 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 전신 투여가 근육내, 정맥내, 복강내, 경구, 직장, 설하, 협측, 구순하, 비내, 또는 흡입 투여인 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PRG4가 피부, 신장, 폐, 간, 상처 또는 외과적 절개부, 갑상선, 췌장, 비장, 흉선, 난소, 고환, 자궁, 부신, 뇌하수체, 시상하부, 요도, 전립선, 심장, 심막, 동맥 또는 혈관, 뇌, 위, 소장, 대장, 결장, 식도, 인두, 후두, 기도, 혀, 또는 종양으로부터 선택된, 상기 환자에서의 염증 부위인 위치에서 상기 환자에게 국소로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 염증성 병태로 인해 고통받고 있고, 염증 반응이 상기 염증성 병태와 연관된 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 염증성 병태가 여드름; 급성 기관 부전; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 애디슨병; 알레르기성 비염; 동종이식편 거부; 원형 탈모증; 알츠하이머병; 아나필락시스; 충수염; 관절염; 천식; 아테롬성동맥경화증; 아토피성 피부염; 자가면역 탈모증; 자가면역 질환; 자가면역 갑상선기능항진증; 자가면역 뇌하수체기능저하증; 자가면역 다선성 질환; 베체트병; 뇌 손상; 기관지염; 암; 심폐 우회술 증후군; 심장신장 증후군; 복강 질환; 만성 광선 피부염; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 만성 신부전; 결장염, 접촉성 피부염; 크론병; 피부근염; 피부근염; 당뇨병; 당뇨병성 망막병증; 습진; 기종; 이물질 거부; 녹내장; 사구체신염; 통풍; 이식편 대 숙주 질환; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토 갑상선염; 건초열; 간신장 증후군; 과민증 또는 알레르기; 봉입체 근염; 바이러스, 진균, 기생충 또는 미생물 침윤으로 인한 감염; 염증성 장 질환; 염증성 신장 질환; 열 또는 화학적 노출 또는 방사선조사로 인한 손상; 과민성 장 증후군; 허혈; 폐 염증; 황반 변성; 반상경피증; 다발성 경화증; 균상 식육종; 심근경색; 괴사; 비-감염성 폐 손상; 골관절염; 췌장염; 악성 빈혈; 폐렴; 다발근염; 전립선염; 가성통풍; 건선; 건선성 관절염; 손발바닥 농포증; 괴저 농피증; 호흡기 알레르기; 망막 염증; 망막염; 류마티스 관절염; 경피증; 패혈증; 혈청병; 세자리 증후군; 쇼그렌 증후군; 피부 알레르기; 졸중; 전신 염증 반응 증후군 (SIRS); 전신 홍반성 루푸스; 전신 경화증; T-세포 매개된 과민성 질환; 이식 거부; 총상, 자상, 교통 사고, 추락, 또는 전투로 인한 것을 포함한 외상; 결핵; 궤양성 결장염; 두드러기; 포도막염; 심막염, 또는 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 세포가 비만 세포, 비장 세포, 폐 세포, 신장 세포, 뇌 세포, 심장 세포, 간 세포, 암 세포, 피부 세포, 상피 세포, 내피 세포, 백혈구, 림프구, 호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 섬유모세포, 근육 세포, 요도 세포, 혈관 세포, 신경 세포, 췌장 세포, 위 세포, 장 세포, 결장 세포, 직장 세포, 담낭 세포, 줄기 세포, 또는 갑상선 세포인 방법.
- 제31항에 있어서, 세포가 활막세포, 연골세포, 골세포, 골모세포, 파골세포, 망막 세포, 윤부 세포, 섬유주 세포, 각막 세포, 결막 세포, 안구 세포, 또는 안부 세포이고, PRG4가 환자에게 전신으로 투여되는 것인 방법.
- 제31항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 경계 윤활을 제공하기에 불충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 염증유발성 시토카인이 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-12p70, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17α, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-34, IL-35, IL-36, TNF-α, TNF-β (림포톡신-α), 림포톡신-β, CXC31L (프랙탈카인), CXCL-8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ, IFN-ω, IFN-γ, VEGF, MCP-1, MCP-3, EGF, GMCSF, CD40L, CD27L, CD30L, FASL, 4-1BBL, OX40L, TRAIL, FGF-2, GRO, MDC, Rantes, G-CSF, M-CSF, FGF-2, EPO, MCSF, MIP3α, MG-CSF, 및 GCSF로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 비-연골, 비-골, 비-골성, 및 비-관절이고 각막, 방광, 또는 구강이 아닌 부위에 있는 표면을, CD44와 결합하여 리간드의 결합을 억제시키는 PRG4에 노출시키는 것을 포함하는, 상기 부위에 있는 표면 상에 존재하는 CD44에 대한 리간드의 결합을 억제시키는 방법.
- 제48항에 있어서, PRG4가 재조합 인간 PRG4인 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, PRG4가 경계 윤활을 제공하기에 충분한 양으로 표면에 존재하지 않는 것인 방법.
- 제50항에 있어서, PRG4가 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 범위의 양으로 인간 대상체에게 전신으로 투여되는 것인 방법.
- 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 표면이 포유동물 세포막인 방법.
- 제53항에 있어서, PRG4가 전신으로 투여되고; 세포가 류마티스 관절염을 동반한 대상체의 활막세포, 간질성 방광염을 동반한 대상체의 비만 세포, 당뇨병에서의 비장 세포, 천식에서의 폐 세포, 신장 세포, 뇌 세포, 심장 세포, 간 세포, 암 세포, 또는 패혈증을 동반한 대상체의 내피 세포인 방법.
- 제53항에 있어서, 세포가 T 세포인 방법.
- 제53항에 있어서, 세포가 림프구, 호중구, 섬유모세포, 암 세포, 대식세포, 수지상 세포, 단핵구, 호산구, 또는 내피 세포인 방법.
- 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 표면이 인간 대상체 내에 있는 것인 방법.
- 제57항에 있어서, 표면이 인간에 대한 전신 투여를 통해 PRG4에 노출되는 것인 방법.
- 제58항에 있어서, 리간드가 히알루로난 (HA), 히알루로난 혈청-유래 히알루로난-연관 단백질 복합체 (HA-SHAP), 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제-9인 방법.
- 염증유발성 시토카인 수준을 감소 또는 억제시키기에 충분한 양의 PRG4를 전신으로 투여하는 것을 포함하는, 혈액 중의 염증유발성 시토카인 수준을 감소 또는 억제시키는 방법.
- 제60항에 있어서, 염증유발성 시토카인이 IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, VEGF, IFN-γ, TNF-α, IL-1α, IL-1β, MCP-1, EGF, FGF-2, 프랙탈카인, IFN-α2, GRO, MCP-3, MDC, EPO, IL-13, IL-18, MCSF, MIP-3α, MG-CSF, IL-7, IL-5, G-CSF, Rantes, IL-17α, 또는 IL-12p70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 혈액이 패혈증을 동반하거나 또는 패혈증에 걸릴 위험이 있는 대상체의 것인 방법.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가 인간 환자에게 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- NF-κB를 함유하는 세포를, NF-κB 신호전달 경로의 활성화를 억제시키는 PRG4와 접촉시키는 것을 포함하는, 비-연골, 비-골, 비-골성, 및 비-관절이고 각막, 방광, 또는 구강이 아닌 부위에서 세포에서의 NF-κB 전위를 억제시키는 방법.
- 제64항에 있어서, PRG4가 세포 표면 상의 TNF-α 수용체 또는 IL-1 수용체를 억제시키는 것인 방법.
- 제64항에 있어서, PRG4와 접촉될 때, 세포가 인간 내에 있는 것인 방법.
- 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가, 경계 윤활을 제공하는 데 필요한 것보다 적은 양으로 제공되는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, PRG4가 0.1 μg/kg 내지 4,000 μg/kg의 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, PRG4가, 인간에 대한 전신 투여를 통해 세포와 접촉되는 것인 방법.
- 염증성 병태를 치료하기 위한 PRG4의 용도.
- 항염증제로서의 PRG4의 용도.
- 염증을 저하 또는 억제시키거나 또는 염증성 병태를 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의 PRG4의 용도.
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