KR20170105021A

KR20170105021A - 피라진카르복사마이드 화합물의 제조 방법 및 그 합성 중간체

Info

Publication number: KR20170105021A
Application number: KR1020177020729A
Authority: KR
Inventors: 다카히로 아키바; 히로아키 호시이; 이츠로 시마다; 고우스케 고메노이; 겐타로 니시카와; 야스히로 모리나가
Original assignee: 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2015-01-28
Filing date: 2016-01-27
Publication date: 2017-09-18
Also published as: CA2975072A1; MX2017009714A; JPWO2016121777A1; CN107207468A; WO2016121777A1

Abstract

(과제) 의약 등의 제조 원료로서 피라진카르복사마이드 화합물의 신규한 제조 방법, 및 그 제조 방법에 있어서의 유용한 합성 중간체의 제공.
(해결 수단) 본 발명자들은, 피라진카르복사마이드 화합물의 공업적 생산에 있어서의 제조 방법에 대하여 예의 검토한 결과, 소정의 원료 및 합성 중간체를 사용함으로써, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 불필요하고, 또한 통산 수율을 크게 개선한, 의약품으로서의 공업적 생산에 바람직한 방법에 의해 피라진카르복사마이드 화합물을 제조할 수 있는 것을 지견하여 본 발명을 완성시켰다.

Description

피라진카르복사마이드 화합물의 제조 방법 및 그 합성 중간체 {METHOD FOR PRODUCING PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND, AND SYNTHETIC INTERMEDIATE THEREOF}

본 발명은 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (이하,「화합물 (1)」이라고 하는 경우가 있다) 의 제조 방법 및 그 합성 중간체에 관한 것이다.

화합물 (1) 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 암치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것을 우리는 이미 보고하고 있다 (특허문헌 1). 특허문헌 1 에 있어서, 화합물 (1) 은 실시예 54 로서, 화합물 (1) 의 모노메탄술폰산염 (9) 는 실시예 261 로서 기재되어 있다.

[화학식 1]

특허문헌 1 에 기재된 화합물 (1) (특허문헌 1 의 실시예 54) 및 그 모노메탄술폰산염 (9) 의 제조 방법은, 반응 스킴 1 로 나타내는 바와 같다.

(반응 스킴 1)

[화학식 2]

즉, 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사마이드 (이하,「화합물 (8)」이라고 하는 경우가 있다) 와 tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복시레이트 (이하,「화합물 (5)」라고 하는 경우가 있다) 를 사용하여, 동 문헌의 제조예 29 에 기재된 방법에 준하여 반응시킴으로써 tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복시레이트 (이하,「화합물 (10)」이라고 하는 경우가 있다) 를 제조한다. 이어서 화합물 (10) 과, 공지된 방법에 의해 제조된 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (이하,「화합물 (7)」이라고 하는 경우가 있다) 을 사용하여 동 문헌의 제조예 31 에 기재된 방법에 준하여 반응시킴으로써 tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (이하,「화합물 (4)」라고 하는 경우가 있다) 를 제조한다. 그 후 화합물 (4) 에 트리플루오로아세트산을 작용시켜, 동 문헌의 제조예 34 에 기재된 방법에 준하여 반응시킴으로써 6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (이하,「화합물 (3)」이라고 하는 경우가 있다) 를 제조한 후, 화합물 (3) 에 염화아크릴로일을 작용시켜, 동 문헌의 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 반응시킴으로써, 목적으로 하는 화합물 (1) 을 제조한다. 마지막으로 화합물 (1) 을 동 문헌의 실시예 254 에 기재된 방법에 준하여 화합물 (1) 의 모노메탄술폰산염 (9) 를 제조하는 방법이다.

그러나, 특허문헌 1 에 개시된 화합물 (1) 및 그 모노메탄술폰산염 (9) 의 제조 방법은, 예를 들어 후술하는 표 3 에 나타내는 바와 같이, 생성물의 수율이 낮은 공정, 예를 들어, 수율이 17 ％ 가 되는 공정 (반응 스킴 1 의 제 1 공정) 이 포함되고, 최종 목적물인 화합물 (1) 의 모노메탄술폰산염까지의 통산 수율은 5 ％ 에 그치고 있다. 또한, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필요해지는 공정 (반응 스킴 1 의 제 1 공정, 제 3 공정 및 제 4 공정) 을 포함하고 있는 점에서도, 반응 스킴 1 로 나타내는 제조 방법은, 의약품으로서의 공업 생산상, 보다 개량이 요망되는 방법이었다.

국제 공개 제2013/108754호

화합물 (1) 또는 그 염의 신규한 제조 방법, 및 그 제조 방법에 있어서의 유용한 합성 중간체를 제공한다.

본 발명자들은, 화합물 (1) 또는 그 염의 공업적 생산에 있어서의 제조 방법에 대하여 예의 검토한 결과, 소정의 원료 및 합성 중간체를 사용함으로써, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제가 불필요하고, 또한 통산 수율을 개선한, 의약품으로서의 공업적 생산에 바람직한 방법에 의해 화합물 (1) 또는 그 염을 제조할 수 있는 것을 지견하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 이하의 화합물 (1) 또는 그 염의 신규한 제조 방법 및 그 제조 방법에 있어서의 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.

[1]

화합물 (2)

[화학식 3]

또는 그 염에 염기를 작용시켜 탈염화수소 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물 (1)

[화학식 1]

또는 그 염의 제조 방법.

[2]

화합물 (2) 또는 그 염이, 화합물 (3)

[화학식 4]

또는 그 염에 3-클로로프로파노일클로라이드를 작용시켜 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인, [1] 에 기재된 제조 방법.

[3]

화합물 (3) 또는 그 염이, 화합물 (4)

[화학식 5]

또는 그 염을 탈보호 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인, [2] 에 기재된 제조 방법.

[4]

화합물 (4) 또는 그 염이, 화합물 (6)

[화학식 6]

또는 그 염에 화합물 (5)

[화학식 7]

를 작용시켜 방향족 구핵 치환 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인, [3] 에 기재된 제조 방법.

[5]

화합물 (6) 또는 그 염이, 화합물 (8)

[화학식 8]

또는 그 염에 2-부탄올 중, 염기 존재하, 화합물 (7)

[화학식 9]

또는 그 염을 작용시켜, 80 ℃ ∼ 90 ℃ 에서 방향족 구핵 치환 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인, [4] 에 기재된 제조 방법.

[6]

[1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물 (1) 또는 그 염에, 메탄술폰산을 작용시켜 모노메탄술폰산염을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 (9)

[화학식 10]

의 제조 방법.

[7]

화합물 (2)

[화학식 3]

또는 그 염.

또, 본 발명은 이하의 화합물 (4) 또는 그 염의 제조 방법에 관한 것이다.

[8]

화합물 (6)

[화학식 6]

또는 그 염에 화합물 (5)

[화학식 7]

또는 그 염을 작용시켜 화합물 (4)

[화학식 5]

또는 그 염을 제조하는 방법.

[9]

화합물 (8)

[화학식 8]

또는 그 염에 2-부탄올 중, 염기존재하, 화합물 (7)

[화학식 9]

또는 그 염을 작용시켜, 80 ℃ ∼ 90 ℃ 에서 반응시켜, 화합물 (6) 또는 그 염을 제조한 후, 다시 화합물 (5) 또는 그 염을 작용시켜 화합물 (4) 또는 그 염을 제조하는 방법.

[10]

[1] 에 기재된 제조 방법으로서, 식 (1) 의 화합물의 조제체 (粗製體) 를 함유하는 용액을 활성탄으로 처리함으로써, 그 조제체에 함유되는 불순물의 일부를 제거하는 공정을 포함하는 제조 방법.

[11]

[6] 에 기재된 제조 방법으로서, 반응 용매로서 아세톤과 디메틸술폭사이드의 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

또한, 본 발명에 개시되는 화합물은, 프리체여도 되고 염을 형성하고 있어도 되고, 이러한 염의 한 양태로는, 구체적으로는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있다.

또, 본 발명에 개시되는 화합물은, 프리체나 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 결정 다형의 물질이어도 되고, 본 발명은 그 물질들, 및 그 물질들을 사용한 제조 방법도 포함한다. 또환, 본 발명에서 개시되는 화합물은, 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물이어도 되고, 본 발명은 그 화합물들, 및 그 화합물들을 사용한 제조 방법도 포함한다.

또, 본 발명에 개시되는 화합물은, 프리체여도 염을 형성하고 있어도 되고, 혹은 이들 각종 수화물이나 용매화물이어도 되고, 또한 이것들의 결정, 혹은 아모르퍼스여도 된다.

또한, 본 발명에서 개시되는 화합물은, 호변 이성체가 존재할 수 있는 경우가 있다. 본 명세서 중, 그 이성체들의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체, 및 그 이외의 이성체를 사용한 제조 방법도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 및 그 분리된 이성체를 사용한 제조 방법, 그리고, 그 이성체들의 혼합물, 및 그 혼합물을 사용한 제조 방법도 포함한다.

본 명세서에 있어서, 식 (1) 로 나타내는 화합물을 간단히 화합물 (1) 이라 칭하는 경우가 있으며, 다른 번호도 동일하게 칭하는 경우가 있다.

본 명세서에 있어서,「화합물 (1) 또는 그 염에, 메탄술폰산을 작용시켜」란, 화합물 (1) 또는 그 염에 메탄술폰산을 작용시키거나, 혹은 화합물 (1) 또는 그 염을 중화한 후, 메탄술폰산을 작용시켜도 된다.

또, 본 명세서에 있어서,「종정 (種晶))」이란, 종 결정 혹은 결정화를 촉진시키는 원인이 되는 고체 화합물을 말한다.

본 발명에 의해, 의약품으로서의 공업적 생산에 바람직한, 화합물 (1) 및 그 모노메탄술폰산염 (9) 의 제조 방법, 그리고 그 제조 방법에 있어서 유용한 합성 중간체를 제공할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 화합물 (1) 및 그 모노메탄술폰산염 (9) 의 제조 방법 (공정 1 내지 공정 6) 을 반응 스킴 2 로 나타내고, 공정마다 이하에 상세히 설명한다.

(반응 스킴 2)

[화학식 11]

제 1 공정

본 공정은, 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사마이드 (8) 에, 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (7) 을 작용시켜 방향족 구핵 치환 반응시켜, 5-클로로-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (6) 을 제조하는 공정이다. 이 반응에서는, 화합물 (8)과 화합물 (7) 을 사용하여, 이들 혼합물을, 염기 존재하, 반응에 불활성인용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서, 또 다른 양태로는 80 ℃ ∼ 90 ℃ 에서, 통상적으로 1 시간 ∼ 2 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합물을 들 수 있고, 한 양태로는, 2-부탄올을 들 수 있다. 염기의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기 염기를 들 수 있고, 한 양태로는, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다.

제 2 공정

본 공정은, 5-클로로-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (6) 에, tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복시레이트 (5) 를 작용시켜 방향족 구핵 치환 반응시켜, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (4) 를 제조하는 공정이다. 이 반응에서는, 화합물 (6) 과 화합물 (5) 를 사용하고, 이들 혼합물을, 염기 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서, 통상적으로 1 시간 ∼ 2 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합물을 들 수 있고, 한 양태로는, 테트라하이드로푸란을 들 수 있다. 염기의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 유기 염기, 또는 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있고, 한 양태로는, 칼륨tert-부톡사이드를 들 수 있다.

제 3 공정

본 공정은, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (4) 를, 농염산이나 트리플루오로아세트산 등의 산성 조건하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서, 통상적으로 1 시간 ∼ 2 일간 교반하고, 탈보호 반응시켜, 6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (3) 을 제조하는 공정이다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올 등의 알코올류 또는 물, 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 한 양태로는, 함수 에탄올 또는 함수 2-프로판올을 들 수 있고, 한 양태로는 함수 에탄올을 들 수 있다.

본 공정에 있어서 화합물 (3) 의 단리 조작을 하지 않고, 소정의 용매 (특별히 한정되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류 및 이것들의 2-프로판올 등의 알코올류와의 혼합물을 들 수 있고, 한 양태로는 메틸이소부틸케톤, 또는 메틸이소부틸케톤과 2-프로판올의 혼합 용액) 를 사용하여 분액 조작을 실시하고, 당해 유기층을 그대로 사용하여 다음의 공정으로 진행할 수도 있다.

제 4 공정

본 공정은, 6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (3) 에, 3-클로로프로파노일클로라이드를 작용시켜 아실화 반응시켜, 5-{[(3R)-1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (2) 를 제조하는 공정이다. 이 반응에서는, 3-클로로프로파노일클로라이드를 사용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 ―10 ℃ ∼ 0 ℃ 에서, 통상적으로 30 분간 ∼ 2 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합물을 들 수 있고, 한 양태로는, 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 들 수 있다. 또, 본 공정에 있어서 화합물 (2) 의 단리 조작을 하지 않고, 본 반응의 용액을 사용하여 그대로 다음의 공정으로 진행할 수 있다.

또 본 반응은, 예를 들어 제 3 공정에 있어서 단리 조작을 하지 않고 얻어진 화합물 (3) 의 소정의 용액에, 3-클로로프로파노일클로라이드의 메틸이소부틸케톤 용액을, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 0 ℃ ∼ 40 ℃ 에서, 통상적으로 30 분간 ∼ 2 일간 교반함으로써 실시할 수도 있다. 소정의 용액으로는 제 3 공정에 기재된 메틸이소부틸케톤, 메틸이소부틸케톤과 2-프로판올의 혼합 용액, 또는 물, 및 이것들의 혼합물을 들 수 있다. 다시 계속해서 화합물 (2) 의 단리 조작을 하지 않고 분액 조작을 실시하여, 수층을 그대로 사용하여 다음의 공정으로 진행할 수도 있다.

제 5 공정

본 공정은, 5-{[(3R)-1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (2) 를, 수산화나트륨 수용액, 디아자비시클로운데센 (DBU) 등의 염기성 조건하, 탈염화수소 반응시켜, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (1) 을 제조하는 공정이다. 이 반응에서는, 예를 들어 제 4 공정에 있어서 단리 조작을 하지 않고 얻어진 화합물 (2) 와 테트라하이드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에, 등량 혹은 과잉량의 DBU 를 첨가하고, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 0 ℃ ∼ 40 ℃ 에서, 통상적으로 10 분간 ∼ 2 일간 교반한다.

또 본 반응에서는, 예를 들어 제 4 공정에 있어서 단리 조작을 하지 않고 분액 조작을 실시하여 수층으로서 얻어진 화합물 (2) 의 수용액에, 등량 혹은 과잉량의 수산화나트륨 수용액 등을 첨가하고, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 0 ℃ ∼ 40 ℃ 에서, 통상적으로 10 분간 ∼ 2 일간 교반함으로써 실시할 수도 있다.

제 6 공정

본 공정은, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (1) 에 메탄술폰산을 작용시켜, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드모노메탄술폰산염 (9) 를 제조하는 공정이다. 이 반응에서는, 메탄술폰산의 소정의 용액에 화합물 (1) 을 첨가하거나, 또는 화합물 (1) 의 소정의 용액에 메탄술폰산의 소정의 용액을 첨가하고, 냉각하 ∼ 가열하, 한 양태로는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 에서, 통상적으로 1 시간 ∼ 2 일간 교반한다. 메탄술폰산의 소정의 용액에 사용되는 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올등의 알코올류, 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 물 및 이것들의 혼합물을 들 수 있고, 한 양태로는 물, 또 다른 양태로는 아세톤, 또 다른 양태로는 아세톤과 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 화합물 (1) 의 소정의 용액에 사용되는 용매로는, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-부탄올 등의 알코올류, 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 및 이것들의 혼합물을 들 수 있고, 한 양태로는 아세톤, 아세토니트릴 또는 아세톤과 디메틸술폭사이드의 혼합 용매를 들 수 있고, 한 양태로는 아세톤과 디메틸술폭사이드의 혼합 용매를 들 수 있다.

반응 스킴 2 에 있어서의 각 공정에 있어서, 종정을 사용함으로써 반응을 원 활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우도 있다.

반응 스킴 2 에 있어서의 각 화합물은, 유리 화합물, 그 염 (예를 들어, 그 제약학적으로 허용되는 염), 수화물 혹은 용매화물, 또는 그 염의 수화물 혹은 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 반응 스킴 2 에 있어서의 각 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상적인 방법으로 조염 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.

실시예

이하, 실시예 1 또는 2 에 기초하여, 화합물 (1) 및 그 모노메탄술폰산염 (9) 의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 실시예 1 및 실시예 2 는 모두 반응 스킴 2 로 나타내는 화합물 (1) 및 그 모노메탄술폰산염 (9) 의 제조법을 나타내는 것이다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 방법에 한정되는 것은 아니다. 또, 본 실시예 중에 사용된 화합물의 종정은, 실시예 중에 기재된 방법, 국제 공개 제2013/108754호 및 국제 공개 제2010/128659호에 기재된 방법, 혹은 그에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다. 또, 실시예 2 에서 사용된 화합물의 종정은, 실시예 1 에 기재된 방법, 혹은 그에 준한 방법에 의해 제조할 수도 있다. 또, 반응 스킴 1 로 나타내는 화합물 (1) 의 공지된 제조 방법을 참고예 1 로서 나타낸다.

또한, 본 명세서 중, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.

D1 : 중클로로포름 중의 1H-NMR 에 있어서의 피크의 δ 값 (ppm), D2 : 디메틸술폭사이드-d6 중의 1H-NMR 에 있어서의 피크의 δ 값 (ppm), ESI+ : 이온화법으로서 ESI 를 사용하여 측정한 질량 분석에 있어서의 m/z 값 (언급하지 않는 경우에는 [M+H]+), s : 일중선 (스펙트럼), d : 이중선 (스펙트럼), t : 삼중선 (스펙트럼), q : 사중선 (스펙트럼), m : 다중선 (스펙트럼). 또, 구조식 중의 CH₃SO₃H 는 모노메탄술폰산염인 것을 나타내고, H₂NOC- 는 아미노카르보닐기를 나타낸다.

또한, 본 명세서에 있어서, 화합물의 명명에 ACD/Name (등록상표, Advanced Chemistry Development, Inc.) 등의 명명 소프트를 사용하고 있는 경우가 있다.

또, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 으로서 나타낸다. 예를 들어, 1M NaOH 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 NaOH 수용액인 것을 의미한다.

실시예 1

제 1 공정

5-클로로-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (화합물 (6)) 의 합성

3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사마이드 (13.0 ㎏), 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (17.8 ㎏), N,N-디이소프로필에틸아민 (15.3 ㎏) 의 2-부탄올 (105.0 ㎏) 용액을 80 ℃ ∼ 85 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 화합물 (6) 의 종정 (2.6 g) 을 첨가한 후, 15 시간, 84 ℃ ∼ 88 ℃ 에서 반응을 실시하였다. 22 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 24 시간 숙성 후, 고체를 여과 채취하여, 2-부탄올로 세정하였다. 감압 건조시켜, 5-클로로-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (21.7 ㎏) 를 고체로서 취득하였다. 또한, 본 종정은 종정을 첨가하지 않고 실시하는 동일한 반응 조건에 있어서, 실온으로 냉각 후, 고체를 여과 채취하여, 2-부탄올로 세정하여 화합물 (6) 을 얻는 방법에 의해 제조할 수 있다.

제 2 공정

tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (화합물 (4)) 의 합성

tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복시레이트 (17.3 ㎏), 칼륨tert-부톡사이드 (10.4 ㎏) 를 테트라하이드로푸란 (188.5 ㎏) 에 첨가하고, 24 ℃ 에서 교반, 용해시켰다. 5-클로로-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (21.2 ㎏) 를 첨가하고, 55 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 16 시간 반응시켰다. 24 ℃ 로 냉각 후, 물 (212 ℓ) 을 적하하고, 화합물 (4) 의 종정 (4.2 g) 을 첨가하였다. 물 (212 ℓ) 을 적하 후, 24 ℃ ∼ 26 ℃ 에서 21 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합 용매로 세정 후, 감압 건조시켜, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (25.6 ㎏) 를 고체로서 얻었다. 또한, 본 종정은 종정을 첨가하지 않고 실시하는 동일한 반응 조건에 있어서, 실온으로 냉각 후, 물을 적하하고, 빙랭하 교반한 후, 고체를 여과 채취하여, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합 용매로 세정하여 화합물 (4) 를 얻는 방법에 의해 제조할 수 있다.

제 3 공정, 제 4 공정 및 제 5 공정 (연속 공정)

5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (화합물 (1)) 의 합성

tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (25.1 ㎏), 2-프로판올 (104.8 ㎏), 물 (107 ℓ), 농염산 (27.4 ㎏) 을 55 ℃ ∼ 59 ℃ 에서 3시간 교반하였다. 메틸이소부틸케톤 (106.9 ㎏) 과 2-프로판올 (41.9 ㎏) 을 첨가하고, 21℃ ∼ 26 ℃ 에서 수산화나트륨 (21.1 ㎏) 과 식염 (13.4 ㎏) 의 물 (134 ℓ) 용액을 적하하였다. 분액, 유기층을 취득하고, 6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (화합물 (3)) 의 메틸이소부틸케톤 및 2-프로판올 혼합 용액으로서 얻었다 (제 3 공정).

얻어진 6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드의 메틸이소부틸케톤 및 2-프로판올 혼합 용액에 물 (134 ℓ) 을 첨가하고, 25 ℃ ∼ 28 ℃ 에서 교반하, 3-클로로프로파노일클로라이드 (11.1 ㎏) 의 메틸이소부틸케톤 (42.8 ㎏) 용액을 적하하였다. 25 ℃ ∼ 28 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 분액, 수층을 취득하고, 유기층은 물 (27 ℓ) 로 세정하였다. 얻어진 수층을 합하여 5-{[(3R)-1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (화합물 (2)) 를 염화수소 수용액으로서 얻었다 (제 4 공정).

얻어진 5-{[(3R)-1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드의 염화수소 수용액에 2-프로판올 (209.6 ㎏) 을 첨가하고, 교반하, 내온 23 ℃ ∼ 25 ℃ 에서 수산화나트륨 (7.0 ㎏) 의 물 (80 ℓ) 용액을 적하하였다. 25 ℃ 에서 10 분간 반응 후, 26 ℃ 에서 물 (187 ℓ) 과 화합물 (1) 의 종정 (13.4 g) 을 첨가하였다. 24 ℃ ∼ 27 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 0 ℃ ∼ 5 ℃ 로 냉각시켜, 14 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 2-프로판올과 물의 혼합 용매로 세정 후, 감압 건조시켜, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (20.4 ㎏) 를 고체로서 얻었다 (제 5 공정). 또한, 본 종정은 종정을 첨가하지 않고 실시하는 일련의 동일한 반응 조건에 있어서, 3-클로로프로파노일클로라이드를 첨가하기 전에는 분액 조작을 실시하지 않고, 마지막 공정에 있어서 분액 조작을 실시하여, 얻어진 유기층에 빙랭하, 물을 첨가하고 교반한 후, 고체를 여과 채취하여, 2-프로판올과 물의 혼합 용매로 세정하여 화합물 (1) 을 얻는 방법에 의해 제조할 수 있다.

또, 제 3 공정 및 제 4 공정에 있어서 각각 화합물 (3) 및 화합물 (2) 를 단리하지 않고 다음의 공정에 사용하고 있지만, 일부를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적으로 하는 화합물인 것을 확인하였다. 이하에 화합물 (3), (2) 및 (1) 의 물리 화학적 데이터를 기재한다.

6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제품) (화합물 (3))

5-{[(3R)-1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제품) (화합물 (2))

5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (화합물 (1))

제 6 공정

5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드모노메탄술폰산염 (화합물 (9)) 의 합성

아세톤 (62.6 ㎏), 정제수 (20 ℓ), 메탄술폰산 (3.05 ㎏) 의 혼합액에, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (19.87 ㎏) 를 첨가하고, 46 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 여과 후, 아세톤 (12.5 ㎏) 과 정제수 (4 ℓ) 의 혼합 용매를 첨가하고, 다시 아세톤 (140.9 ㎏) 을 45 ℃ ∼ 48 ℃ 에서 적하하였다. 42 ℃ ∼ 45 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 화합물 (9) 의 종정 (4.0 g) 을 첨가하고, 44 ℃ ∼ 47 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 아세톤 (140.9 ㎏) 을 46 ℃ ∼ 47 ℃ 에서 적하 후, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 32 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 아세톤과 물의 혼합 용매로 세정 후, 아세톤으로 세정하였다. 감압 건조시켜, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드모노메탄술폰산염 (18.37 ㎏) 을 고체로서 얻었다.

실시예 2

제 1 공정

3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사마이드 (34.0 ㎏), 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (44.5 ㎏), N,N-디이소프로필에틸아민 (39.9 ㎏), 2-부탄올 (274.7 ㎏) 을 83 ℃ ∼ 86 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 화합물 (6) 의 종정 (7 g) 을 첨가한 후, 20 시간, 85 ℃ ∼ 86 ℃ 에서 반응을 실시하였다. 2-부탄올 (82.4 ㎏) 과 디메틸술폭사이드 (486.2 ㎏) 의 혼합 용매를 첨가하고, 84 ℃ ∼ 85 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 냉각시켜 20 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 19 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 디메틸술폭사이드, 2-부탄올로 세정하였다. 감압 건조시켜, 5-클로로-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (55.7 ㎏) 를 고체로서 취득하였다.

제 2 공정

tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복시레이트 (67.8 ㎏), 테트라하이드로푸란 (491.6 ㎏) 에, 칼륨tert-부톡사이드 (40.2 ㎏) 를 첨가하고, 24 ℃ ∼ 25 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 계속해서, 5-클로로-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (55.3 ㎏), 테트라하이드로푸란 (196.6 ㎏) 을 첨가하고, 55 ℃ ∼ 62 ℃ 에서 17 시간 반응시켰다. 26 ℃ 로 냉각 후, 물 (277 ℓ) 을 적하하고, 화합물 (4) 의 종정 (111 g) 을 첨가하고 25 ℃ ∼ 26 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 계속해서, 물 (691 ℓ) 을 적하 후, 22℃ ∼ 25 ℃ 에서 21 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합 용매로 세정 후, 감압 건조시켜, 조제 tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (65.1 ㎏) 를 고체로서 얻었다.

얻어진 조제 tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (63.4 ㎏), 2-부탄올 (512.3 ㎏) 을 40 ℃ ∼ 47 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 냉각시켜 0 ℃ ∼ 5 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 3.5 ℃ 로 냉각시킨 2-부탄올로 세정한 후, 감압 건조시켜 tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (63.2 ㎏) 를 얻었다.

제 3 공정

6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (화합물 (3)) 의 합성

tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (59.8 ㎏), 에탄올 (283.1 ㎏), 35 ％ - 37 ％ 염산 (61.4 ㎏), 물 (239 ℓ) 을 55 ℃ ∼ 61 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 49 ℃ 로 냉각시켜 수산화나트륨 (23.6 ㎏) 의 물 (239 ℓ) 의 용액을 첨가하였다. 1M 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 11 로 조정하고, 화합물 (3) 의 종정 (120 g) 을 첨가하여, 44 ℃ ∼ 45 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 계속해서, 물 (837 ℓ) 을 적하 후, 30 ℃ 로 냉각시켜 수산화나트륨 (2.0 ㎏) 의 물 (60 ℓ) 의 용액을 첨가하여, 23 ℃ ∼ 29 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 물로 세정한 후, 감압 건조시켜 6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (49.0 ㎏) 를 얻었다.

제 4 공정 및 5 공정 (연속 공정)

6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (48.4 ㎏), N,N-디메틸포름아미드 (457.4 ㎏), 테트라하이드로푸란 (215.1 ㎏) 을 ―8 ℃ 로 냉각시켜, 3-클로로프로파노일클로라이드 (15.7 ㎏) 의 테트라하이드로푸란 (107.6 ㎏) 의 용액을 적하 후, ―8 ℃ 에서 3 시간 교반하여, 5-{[(3R)-1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드 (화합물 (2)) 의 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란 용액으로서 얻었다 (제 4 공정).

얻어진 5-{[(3R)-1-(3-클로로프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}피라진-2-카르복사마이드의 N,N-디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란 용액에, 테트라하이드로푸란 (107.6 ㎏), DBU (49.3 ㎏) 를 첨가하고, 5 ℃ ∼ 11 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 35 ％ - 37 ％ 염산 (5.7 ㎏), 물 (145 ℓ) 을 첨가하고, 20 ℃ 로 가온하여 화합물 (2) 의 종정 (97 g) 을 첨가한 후, 20 ℃ ∼ 23 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 계속해서, 물 (920 ℓ) 을 첨가하고, 22 ℃ ∼ 24 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 탄산수소칼륨 (32.2 ㎏) 의 물 (145 ℓ) 의 용액을 첨가하고, 5 ℃ ∼ 7 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 아세톤과 물의 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조시켜 조제 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (50.0 ㎏) 를 얻었다.

얻어진 조제 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (49.7 ㎏), 아세톤 (58.7 ㎏), 테트라하이드로푸란 (331.4 ㎏) 을 47 ℃ 에서 용해시켰다. 활성탄 (5.0 ㎏), 아세톤 (39.2 ㎏) 을 첨가하고, 48 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 활성탄을 여과 제거하고, 여과액에 아세톤 (58.7 ㎏), 테트라하이드로푸란 (22.1 ㎏), 물 (149 ℓ), 화합물 (1) 의 종정 (99 g) 을 첨가하고, 45 ℃ ∼ 48 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 계속해서, 물 (746 ℓ) 을 적하하고, 44 ℃ ∼ 45 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 냉각시켜 23 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 13 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 아세톤과 물의 혼합 용매로 세정한 후, 감압 건조시켜 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (47.7 ㎏) 를 얻었다 (제 5 공정).

또한, 제 4 공정에 있어서 화합물 (2) 를 단리하지 않고 다음의 공정에 사용 하고 있지만, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 의 유지 시간에 따라 목적으로 하는 화합물인 것을 확인하고 있다. (「유지 시간 ＝ 21 분 ; 실시예 1 에서 얻은 화합물 (2) 의 유지 시간 ＝ 21 분」,「HPLC 측정 조건 ; 검출기 (자외 흡광 광도계, 측정 파장 210 ㎚), 칼럼 (YMC-Triart C18, 내경 4.6 ㎜, 길이 150 ㎜, 입경 3 ㎛, 와이엠씨 제조), 칼럼 온도 (40 ℃), 유량 (매분 1.2 ㎖), 이동상 A (45 m㏖/ℓ 과염소산 수용액), 이동상 B (아세토니트릴), 이동상의 송액 조건 (0 ∼ 29 분 : 이동상 A 85 → 55 ％ 이동상 B 15 → 45 ％, 29 ∼ 37 분 : 이동상 A 55 → 10 ％ 이동상 B 45 → 90 ％, 37 ∼ 39 분 : 이동상 A 10 ％ 이동상 B 90 ％, 39 ∼ 40 분 : 이동상 A 10 → 85 ％ 이동상 B 90 → 15 ％, 40 ∼ 45 분 : 이동상 A 85 ％ 이동상 B 15 ％)」)

제 6 공정

5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (42.4 ㎏), 아세톤 (968.9 ㎏), 디메틸술폭사이드 (209.9 ㎏) 를 53 ℃ 에서 용해시켰다. 용액을 여과 후, 아세톤 (66.8 ㎏), 메탄술폰산 (7.02 ㎏) 의 아세톤 (66.8 ㎏) 용액을 20 ％ 분 적하 후, 화합물 (9) 의 종정 (42 g) 을 첨가하였다. 계속해서, 나머지 메탄술폰산의 아세톤 용액을 적하하고, 아세톤 (33.4 ㎏) 을 첨가한 후, 55 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 냉각시켜 22 ℃ ∼ 30 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취하여, 아세톤으로 세정한 후, 감압 건조시켜 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드모노메탄술폰산염 (47.4 ㎏) 을 얻었다.

참고예 1

제 1 공정

tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복시레이트 (화합물 (10)) 의 합성

tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복시레이트 (2600 ㎎) 와 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖) 의 혼합액에 빙랭하, 55 ％ 유성 수소화나트륨 (540 ㎎) 을 첨가하고, 1 시간반 교반하였다. 반응액에 빙랭하, 3,5-디클로로-6-에틸피라진-2-카르복사마이드 (3000 ㎎) 를 첨가하고, 추가로 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복시레이트 (855 ㎎) 를 고체로서 얻었다.

제 2 공정

tert-부틸(3R)-3-[(5-카르바모일-6-클로로-3-에틸피라진-2-일)옥시]피롤리딘-1-카르복시레이트 (90 ㎎), 4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린 (210 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (140 ㎕), N-메틸피롤리돈 (500 ㎕) 의 혼합물을, 마이크로 웨이브 반응 장치 (Viotage 사) 를 사용하여 150 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 방랭 후, 물, 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하여, tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (101 ㎎) 를 고체로서 얻었다.

제 3 공정

tert-부틸(3R)-3-{[5-카르바모일-3-에틸-6-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-일]옥시}피롤리딘-1-카르복시레이트 (330 ㎎) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 클로로포름, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/28 ％ 암모니아수) 로 정제하여, 6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (174 ㎎) 를 얻었다.

제 4 공정

6-에틸-3-{4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐리노}-5-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]피라진-2-카르복사마이드 (174 ㎎) 의 클로로포름 (20 ㎖) 용액에 빙랭하, N,N-디이소프로필에틸아민 (390 ㎕), 염화아크릴로일 (130 ㎕) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/28 ％ 암모니아수) 로 정제하여, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (159 ㎎) 를 얻었다.

제 5 공정

아세토니트릴 (3 ㎖) 과 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드 (100 ㎎) 의 혼합액을 50 ℃ 로 가열하고, 2M 메탄술폰산 수용액 (80 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합액을 50 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 20 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 50 ℃ 에서 6 시간 감압 건조시켜, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사마이드모노메탄술폰산염 (97 ㎎) 을 고체로서 얻었다.

이하에 본 발명의 효과를 나타낸다.

실시예 1 에 있어서의 각 공정의 수율, 및 통산 수율을 표 1 에 나타낸다.

실시예 2 에 있어서의 각 공정의 수율, 및 통산 수율을 표 2 에 나타낸다.

또, 참고예 1 에 있어서의 각 공정의 수율, 및 통산 수율을 표 3 에 나타낸다.

본 발명의 제조 방법 (반응 스킴 2 에 있어서의 실시예 1 및 실시예 2) 은, 공지된 제조 방법 (반응 스킴 1 에 있어서의 참고예 1) 과는 상이하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정을 포함하지 않는 것으로부터, 의약품으로서의 공업적 생산에 바람직한 것이 기대된다. 특히, 참고예 1 에서는, 제 4 공정에 있어서, 아실화제로서 염화아크릴로일을 사용함으로써 목적으로 하는 화합물 (1) 에 이미 1 분자 화합물 (3) 이 마이클 부가된 화합물 (11) 이 부생되어, 화합물 (11) 을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 제거할 필요가 있었지만, 본 발명에서는, 염화아크릴로일 대신에 3-클로로프로파노일클로라이드를 사용함으로써 부생성물의 생성을 회피하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 하지 않았다. 따라서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하는 것에 의한 작업의 번잡함이 회피 가능할 뿐만 아니라, 비용면에서도 우수한 제조 방법인 것이 기대된다.

[화학식 12]

또, 본 발명의 제조 방법 (실시예 2) 에서는, 제 3 공정에 있어서 반응 용매를 실시예 1 에서 사용한 2-프로판올에서 에탄올로 변경함으로써, 지금까지 연속 반응에 의해 실시하고 있었던 화합물 (3) 을 용이하게 단리하는 것이 가능해졌다. 또, 제 5 공정에 있어서 화합물 (1) 의 정제 조작 과정에서, 일단 조 (粗) 생성물을 아세톤 및 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 활성탄을 첨가하여 교반, 여과 조작을 실시하는 것을 추가함으로써, 구조가 불명확한 불순물을 제거하는 것이 가능해졌다. 또, 제 6 공정에 있어서 용매로서 아세톤 및 물로 바꿔, 아세톤 및 디메틸술폭사이드를 사용함으로써, 실시예 1 과 비교하여 높은 수율로 화합물 (9) 를 얻는 것이 가능해졌다.

또, 본 발명의 제조 방법 (실시예 1 및 실시예 2) 은 공지된 제조 방법 (참고예 1) 과 비교하여, 현격히 통산 수율이 높은 것이 확인되었다. 특히 참고예 1 의 제 1 공정에서 실시하는 화합물 (5) 의 도입을, 본 발명에서는 화합물 (8) 에 화합물 (7) 을 도입하고, 화합물 (6) 으로 한 후에 화합물 (5) 를 도입함으로써, 높은 수율을 획득하는 것이 가능해지는 것이 확인되었다.

이상으로부터, 본 발명의 제조 방법은 공지된 제조 방법과 비교하여, 공업적으로 우수한 제조 방법이 될 수 있는 것이 기대된다. 특히, 본 발명의 제조 방법에 의해, 높은 통산 수율을 달성하는 것이 가능해지는 것이 기대된다.

산업상 이용가능성

본 발명에 의해, 고수율 또한 저비용이며, 의약품으로서의 공업적 생산에 바람직한, 화합물 (1) 및 그 모노메탄술폰산염의 제조 방법, 및 그 제조 방법에 있어서 유용한 합성 중간체가 제공될 수 있다.

Claims

식 (2)
[화학식 3]

의 화합물 또는 그 염에, 염기를 작용시켜 탈염화수소 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (1)
[화학식 1]

의 화합물 또는 그 염의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
식 (2) 의 화합물 또는 그 염이, 식 (3)
[화학식 4]

의 화합물 또는 그 염에, 3-클로로프로파노일클로라이드를 작용시켜 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
식 (3) 의 화합물 또는 그 염이, 식 (4)
[화학식 5]

의 화합물 또는 그 염을, 탈보호 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인 제조 방법.
제 3 항에 있어서,
식 (4) 의 화합물 또는 그 염이, 식 (6)
[화학식 6]

의 화합물 또는 그 염에, 식 (5)
[화학식 7]

의 화합물 또는 그 염을 작용시켜 방향족 구핵 치환 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인 제조 방법.
제 4 항에 있어서,
식 (6) 의 화합물 또는 그 염이, 식 (8)
[화학식 8]

의 화합물 또는 그 염에, 2-부탄올 중, 염기 존재하, 식 (7)
[화학식 9]

의 화합물 또는 그 염을 작용시켜, 80 ℃ ∼ 90 ℃ 에서 방향족 구핵 치환 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 제조된 것인 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (1) 의 화합물 또는 그 염에, 메탄술폰산을 작용시켜 모노메탄술폰산염을 형성하는 것을 특징으로 하는 식 (9) 의 화합물의 제조 방법.
[화학식 10]
식 (2)
[화학식 3]

의 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 기재된 제조 방법으로서, 식 (1) 의 화합물의 조제체를 함유하는 용액을 활성탄으로 처리함으로써, 그 조제체에 함유되는 불순물의 일부를 제거하는 공정을 포함하는 제조 방법.
제 6 항에 기재된 제조 방법으로서, 반응 용매로서 아세톤과 디메틸술폭사이드의 혼합 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.