KR20170086120A

KR20170086120A - 성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상의 예방 또는 개선제

Info

Publication number: KR20170086120A
Application number: KR1020177017694A
Authority: KR
Inventors: 에리코 미사와; 류이큉 야오; 마리에 사이토; 미유키 다나카
Original assignee: 모리나가 뉴교 가부시키가이샤
Priority date: 2014-11-28
Filing date: 2015-11-27
Publication date: 2017-07-25
Anticipated expiration: 2035-11-27
Also published as: US20170319599A1; JP6285049B2; JPWO2016084956A1; EP3225241A1; WO2016084956A1; MX2017006709A; EP3225241A4; KR101940433B1; CN106999503A

Abstract

일상적으로 안전하게 섭취할 수 있으며, 가능한 한 고통을 수반하지 않고, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상을 효율적으로 예방 또는 개선할 수 있는 수단을 제공한다. 로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선제의 유효성분으로서 사용한다.

Description

성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상의 예방 또는 개선제{AGENT FOR PREVENTING OR IMPROVING SYMPTOMS CAUSED BY IMBALANCE OF SEX HORMONES}

본 발명은, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상의 예방 또는 개선제에 관한 것이다.

호르몬은, 내분비선으로부터 분비되어, 혈액을 통하여 체내의 표적 부위에 작용하여, 활동을 제어하는 화학물질이다. 호르몬은 전신을 순환하지만, 대부분의 호르몬은 특정의 장기 또는 조직에만 작용한다. 표적 부위에는, 호르몬의 자극을 받는 수용체(리셉터)가 존재하고, 호르몬이 결합함으로써, 특정의 작용을 일으키기 위한 정보를 전달한다. 호르몬은, 성장이나 발달, 생식 등에 영향을 줌과 함께, 에너지 대사나 혈액성분의 농도를 유지하는 등 항상성에도 관여하며, 전신 기관의 기능을 제어하고 있다. 호르몬은, 극히 미량으로 매우 큰 반응을 일으키기 때문에, 그 밸런스가 붕괴되면, 여러 가지 증상이나 질환이 나타난다(비특허문헌 1).

여성의 갱년기 장해는, 생식기에서 비생식기로의 이행 기간에 난소 기능이 저하되어, 에스트로겐의 분비량이 감소함으로써, 호르몬 밸런스의 붕괴가 야기되어 생긴다. 갱년기 장해에 의하여 발생되는 증상으로서는, 혈관 운동신경계 증상(화끈거림, 흥분, 발한, 냉증, 두근거림, 숨이 참, 부증), 정신신경계 증상(두통, 현기증, 불면, 불안, 초조함, 우울한 상태, 귀 울림, 난청, 갑자기 일어섰을 때 생기는 현기증, 스트레스), 운동 기관계 증상(요통, 어깨결림, 관절통, 근육통, 골대사 이상), 소화기계 증상(식욕부진, 구토, 설사, 변비, 목 마름, 속이 거북함), 전신 증상(권태감), 비뇨기계 증상(빈뇨, 잔뇨감, 배뇨통), 생식기계 증상(월경 이상, 성욕저하), 지각계 증상(저림, 지각이 둔해짐, 지각 과민, 시력저하), 피부계 증상(피부건조, 가려움, 주름, 칙칙함)을 들 수 있다. 또, 폐경 후에는, 고혈압증, 당뇨병, 비만, 골다공증, 자율신경 기능 이상, 부정수소, 건망증 등이 발병되기 쉬워지는 것도 밝혀지고 있다(비특허문헌 2).

한편, 남성에 있어서도 갱년기 장해의 증가가 보고되고 있으며, 그 증상의 대부분은 여러 가지 정신신경계 증상이 관여하는 혈중 테스토스테론 농도 저하가 원인으로 된다. 남성 갱년기 장해에서는, 여성과 마찬가지로, 혈관 운동신경계 증상(화끈거림, 흥분, 발한, 냉증, 두근거림), 정신신경계 증상(두통, 현기증, 불면, 불안, 우울한 상태, 귀 울림, 호흡곤란), 운동 기관계 증상(어깨결림, 관절통, 근육통), 소화기계 증상(식욕부진, 변비, 복통, 입안 건조), 전신 증상(권태감), 비뇨기계 증상(빈뇨, 잔뇨감, 뇨의 기세의 저하), 생식기계 증상(성욕저하), 지각계 증상(저림, 지각이 둔해짐) 등이 다방면에 걸치는 증상이 알려져 있다(비특허문헌 3). 또, 남성에 있어서도 테스토스테론과 함께, 에스트로겐의 저하가 생겨, 골다공증이 발증한다고 하는 보고가 있다(비특허문헌 4).

이와 같이, 남녀 모두, 갱년기에는, 노화에 의한 장기 기능 저하의 영향에 의해 성호르몬 밸런스의 붕괴가 발생하지만, 젊은 층의 여성에 있어서도, 성호르몬 밸런스의 붕괴가 발생하는 경우가 있다. 이러한, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상으로서 월경전 증후군(PMS；premenstrual syndrome)이 있다. PMS에서는, 혈관 운동신경계 증상(두근거림, 부증), 정신신경계 증상(두통·현기증·미열·불안·우울한 상태, 불면, 졸음, 스트레스), 운동 기관계 증상(요통, 관절통), 소화기계 증상(변비, 설사, 복통, 식욕 항진, 목 마름), 전신 증상(피로감), 피부계 증상(여드름) 등의 증상이 나타난다. 이들 증상의 정도는 개인차가 크기는 하지만, 증상이 심한 경우, 일이나 일상생활에 지장을 초래하는 경우도 적지 않다.

종래, 갱년기의 각종 증상에 대한 대응으로서는, 성 스테로이드 호르몬의 투여(호르몬 보충 요법: HRT；Hormone replacement therapy)가 실시되어 왔다(비특허문헌 3).

그렇지만, 여성의 갱년기 장해에 대하여 에스트로겐을 투여하는 치료에서는, 유방암, 정맥혈전색전, 뇌졸중, 허혈성 심질환 등의 발증 리스크가 증가한다고 하는 보고도 있을 뿐만 아니라, 번잡한 투여 컨트롤이나 환자 관리를 필요로 하며, 갱년기 증상의 개선이라고 하는 유용성보다 오히려 여러 가지 부작용 쪽이 문제가 된다.

또, 남성의 갱년기 장해에 대해서도, 테스토스테론을 포함하는 안드로겐 제제에 의한 호르몬 보충 요법이 보급되고 있지만, 부작용으로서, 전립선암의 악화나, 배뇨 장해, 간기능 장해, 체액 저류, 수면시 무호흡 증후군의 악화 등이 문제가 된다.

이러한 배경에 있어서, 보다 안전하고 사용하기 쉬운 에스트로겐과 비슷한 작용 물질을 함유하는 식물, 이것으로부터 얻어지는 엑기스나 분획 등의 이른바 식물 에스트로겐도 사용되어 왔다. 식물 에스트로겐으로서는, 예를 들면, 대두 이소플라본류(특허문헌 1, 특허문헌 2)나 블랙 코호쉬(특허문헌 3), 두충(특허문헌 4), 갈근, 산귀래, 숙지황(특허문헌 5) 등이 보고되고 있다. 특히, 이소플라본에 대해서는, 대사 산물인 에쿠올이 유효성분으로 되지만, 체내에서의 에쿠올으로의 변환에는 장내 세균이 관여하고 있고, 생성에 개인차가 크기 때문에, 다이제인류에 에쿠올 생산능을 가지는 미생물을 첨가한, 에쿠올생산 조성물도 개시되어 있다(특허문헌 6). 이들의 식물 에스트로겐은, 효과가 비교적 온화하고, 부작용도 거의 없다고 말해지고 있지만, 유방암이나 자궁암의 발증 리스크의 가능성은 부인할 수 없으며, 서플리먼트 등의 섭취에 있어서, 주의 환기가 행해지고 있다.

또, 안드로겐으로부터 에스트로겐으로의 변환 효소인 아로마타제를 활성화 시킴으로써 에스트로겐 감소에 의하여 나타나는 각 증상의 예방, 개선 또는 치료 효과를 발휘하는, 아로마타제 활성화제(특허문헌 7)나, 아로마타제를 저해하여 남성호르몬의 감소에 기인하는 증상이나 폐경 후 여성의 유방암에 예방/치료 효과를 발휘하는, 아로마타제 저해제(특허문헌 8)도 개시되어 있다.

한편, 호르몬과 비슷한 작용을 나타내지 않고, 갱년기 증상을 경감시키는 소재로서, 카카오콩 추출물 함유물(특허문헌 9)이나 사릉두속 식물 및 그 추출물(특허문헌 10), 디오스게닌을 유효성분으로서 함유하는 참마과 식물의 뿌리와 줄기부 분말 또는 추출물(특허문헌 11), 포도속 식물, 호장근의 뿌리와 줄기 및 추출물(특허문헌 12) 등이 개시되어 있다.

그런데, 식물 스테롤 중, 시클로라노스탄 골격을 가지는 화합물이나 로페놀 골격을 가지는 화합물에는, 동맥 경화 모델 동물에 있어서, 혈중 과산화 지질량을 저감시키는 작용이 있는 것, 흉부 대동맥의 플라크 형성 수를 억제하는 작용이 있는 것을 찾아내어, 항산화제로서의 용도가 제안되어 있다(특허문헌 13). 또, 식물 유래 스테롤에스테르로부터 얻어진 스테롤에는, 자율신경 부활작용, 지질 저하 작용, 혈소판 응집 억제작용, 뇌기능 부활작용 등의 약리작용이 알려져 있으며, 이들의 약리작용을 마음껏 발휘할 수 있는 상기 스테롤을 포함하는 지방 유제가 개시되어 있다(특허문헌 14). 그렇지만, 시클로라노스탄 골격을 가지는 화합물이나 로페놀 골격을 가지는 화합물의 성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상과의 관계는, 일절 보고되어 있지 않았다.

일본 공개특허공보 2007-186483호 일본 공개특허공보 2005-229855호 일본 특허공보 제 4210190호 일본 공표특허공보 2012-77012호 일본 특허공보 제 4892856호 일본 공개특허공보 2009-232712호 일본 공개특허공보 2012-171933호 일본 공개특허공보 2014-189539호 일본 공개특허공보 2001-69946호 일본 공개특허공보 2012-31146호 일본 공개특허공보 2007-16013호 일본 특허공보 제 4768105호 국제 공개 제 2010/058795호 일본 공개특허공보 평성 4-91026호

호르몬 발달의 수수께끼∼환경 호르몬을 이해하는 지름길, 에구치 야스노부, 이시야쿠 슛판 가부시키가이샤(醫齒藥出版株式會社), p.2-5, 2002 호르몬과 임상, 의학의 세계사, Vol.57, p.949-954, 2009 안티에이징 의학의 기초와 임상, 일본 안티에이징 의학회 전문의·지도사 인정 위원회편, p.214-224, 2006 기초 노화 연구, 일본 기초 노화 학회, Vol.34, p.13-17, 2010

상기, 특허문헌 9∼12에서 개시되어 있는 소재는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상에 대한 효과의 일례로서, 갱년기에 일어날 수 있는 증상의 개선 효과를 나타내는 것이 확인되어 있지만, 그 효과는 일부 증상에 대한 것만으로, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상에 대한 직접적인 효과는 확인되어 있지 않다. 또, 특허문헌 14에 있어서 확인되어 있는 효과는, 혈소판 응집 억제 작용만이며, 다른 약리작용에 관한 기재는 일절 없었다.

그래서, 본 발명은, 일상적으로 안전하게 섭취할 수 있고, 가능한 한 고통을 수반하지 않으며, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상을 효율적으로 예방 또는 개선할 수 있는 기능성 소재, 이것을 이용한 약제를 제공하는 것을 과제로 한다.

상기 과제를 해결하는 제1의 발명은, 로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선제이다(이하, 「본 발명의 약제」라고도 한다).

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 예방 또는 개선제는, 상기 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 포함한다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 화합물은, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올(4-methylcholest-7-en-3-ol), 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올(4-methylergost-7-en-3-ol), 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올(4-methylstigmast-7-en-3-ol), 9,19-시클로라노스탄-3-올(9,19-cyclolanostan-3-ol), 및 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올(24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 예방 또는 개선제는, 여성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선에 유효하다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 본 발명의 예방 또는 개선제는, 성호르몬과 비슷한 작용을 거치지 않고 상기 증상을 예방 또는 개선하는 약제이다.

성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상으로서는, 골대사 이상(bone dysbolism ), 정신신경계 증상(neuropsychiatric symptoms)을 들 수 있으며, 상기 화합물 또는 이것을 포함하는 상기 조성물은, 이들 증상의 예방 또는 개선에 특히 유효하다.

또, 상기 과제를 해결하는 제2의 발명은, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선제의 제조에 있어서의 로페놀(lophenol) 화합물 및 시클로라노스탄(cyclolanostane) 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 사용이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.

또, 제2의 발명에는, 이하의 형태가 포함된다.

성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선제의 제조에 있어서의, 상기 로페놀(lophenol) 화합물 및 시클로라노스탄(cyclolanostane) 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 함유하는 조성물의 사용.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 예방 또는 개선제는, 여성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선제이다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 예방 또는 개선제는, 성호르몬과 비슷한 작용을 거치지 않고 상기 증상을 예방 또는 개선하는 약제이다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 예방 또는 개선제는, 골대사 이상, 정신신경계 증상의 예방 또는 개선제이다.

또, 상기 과제를 해결하는 제3의 발명은, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위하여 이용되는 로페놀(lophenol) 화합물 및 시클로라노스탄(cyclolanostane) 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상은, 여성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상이다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 화합물은, 성호르몬과 비슷한 작용을 거치지 않고 상기 증상을 예방 또는 개선하기 위한 것이다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상은, 골대사 이상, 정신신경계 증상이다.

또, 상기 과제를 해결하는 제４의 발명은, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위하여 이용되는 로페놀(lophenol) 화합물 및 시클로라노스탄(cyclolanostane) 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 함유하는 조성물이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.

제４의 발명에 있어서, 상기 조성물은 바람직하게는 음식품이다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 조성물은, 성호르몬과 비슷한 작용을 거치지 않고 상기 증상을 예방 또는 개선하기 위한 것이다.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상은, 골대사이상, 정신신경계 증상이다.

또, 상기 과제를 해결하는 제５의 발명은, 로페놀(lophenol) 화합물 및 시클로라노스탄(cyclolanostane) 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상을 가지는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선방법이며, 상기 화합물의 바람직한 형태는 상술한 바와 같다.

또, 제５의 발명은, 이하를 바람직한 형태로 하고 있다.

상기 로페놀(lophenol) 화합물 및 시클로라노스탄(cyclolanostane) 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 총량으로 0.00001질량% 이상 함유하는 조성물을 상기 대상으로 투여하는 것.

본 발명의 바람직한 형태로는, 상기 예방 또는 개선은, 성호르몬과 비슷한 작용을 거치지 않고 행해진다.

본 발명의 약제는, 안전하게 복용할 수 있으며, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상을 효과적으로 예방 또는 개선한다. 특히, 본 발명의 약제는, 여성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선에 유효하다. 또, 본 발명의 약제는, 특히 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상인 골대사 이상(bone dysbolism )이나 정신신경계 증상(neuropsychiatric symptoms)의 예방 또는 개선에 유효하다.

다음으로, 본 발명의 바람직한 형태에 대하여 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명은 이하의 바람직한 형태로 한정되지 않고, 본 발명의 범위 내에서 자유롭게 변경할 수 있는 것이다. 한편, 본 명세서에 있어서 백분율은 특별히 언급이 없는 한 질량에 의한 표시이다. 또, 본 발명의 「예방 또는 개선제」(본 명세서에 있어서, 단지 「본 발명의 약제」라고 기재하는 경우가 있음)는, 본 발명의 「예방 또는 치료제」와 동의(同義)로서, 어느 경우라도, 본 발명의 약제의 정의에 포함되는 것이다. 또, 본 명세서에 있어서 「개선」이란, 「치료」를 포함하는 개념이다.

본 발명의 약제는, 로페놀 화합물(lophenol compounds)(화합물 1) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compounds)(화합물 2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유한다. 화합물 1 및 화합물 2는, 각각 이하의 일반식(1) 및 일반식(2)로 표시된다.

일반식(1) 중, R1은, 탄소수 5∼16의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 알킬기, 또는 이중결합을 1개 혹은 2개 포함하는 알케닐기이다. 또, 상기 알킬기 또는 알케닐기는, 1 또는 2의 수소 원자가 하이드록실기(hydroxyl group) 및/또는 카보닐기(carbonyl group)로 치환된 치환 알킬기 또는 치환 알케닐기라도 좋다.

또, R2, R3는 각각 독립으로 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이다. 여기서, 상기 탄소 원자수 1∼3의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기 등이 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 또, 상기 알킬기는, 적어도 1의 수소 원자가 하이드록실기 및/또는 카보닐기로 치환된 치환 알킬기라도 좋다.

또, R4는 환을 구성하는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하거나, 또는 -OH, -OCOCH₃중 어느 하나이다.

상기 일반식(1) 중, R1은, 하기식으로 표시되는 기 중 어느 하나인 것이 바람직하다.

또, 상기 일반식(1) 중, R2 및 R3 중 한쪽이 수소 원자이며, 다른 쪽이 메틸기인 것이 바람직하며, R4가 수산기인 것이 바람직하다.

화합물 1로서, 바람직하게는, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올(4-methylcholest-7-en-3-ol), 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올(4-methylergost-7-en-3-ol) 및 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올(4-methylstigmast-7-en-3-ol)을 들 수 있다. 각 화합물은, 각각, 이하의 식으로 표시되는 구조를 가진다.

화합물 1은, 공지의 제조방법에 준하여 화학적으로 제조할 수 있다.

예를 들면, Vitali Matyash et al., PLOS BIOLOGY, Volume 2, Issue 10, e280, 2004 에 기재된 서플리먼트 데이터에 준하여, 합성하는 것이 가능하다.

또, 화합물 1이 식물에 포함되어 있는 것은 공지이며, 공지의 로페놀의 제조방법에 준하여, 화합물 1을 제조할 수 있다(생물화학 실험법 24, 지방지질 대사 실험법, 야마다 아키히로저, 학회 출판 센터, 제174 페이지, 1989년).

예를 들면, 화합물 1이 포함되어 있는 것이 공지의 식물로부터, 열수 추출법, 유기용매 추출법, 초임계 추출법 또는 아임계 추출법 등의 방법을 이용하여 추출하는 것이 가능하다(예를 들면, 일본 특허공보 제 3905913호 참조). 화합물 1은, 예를 들면 백합과, 콩과, 벼과, 가지과 및 파초과의 식물로부터 추출할 수 있다.

상기와 같이 하여 제조한 화합물 1은, 예를 들면, 매스 스펙트럼(MS)법, 및 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)법 등에 의하여, 그 분자량이나 구조 등을 결정 또는 확인할 수 있다.

또, 화합물 1은, 의약적으로 허용되는 염이라도 좋다. 의약적으로 허용되는 염으로서, 금속염(무기염)과 유기염의 양쪽 모두가 포함되며, 그들의 리스트는 「레민톤·파마슈티칼·사이언스(Remington's Pharmaceutical Sciences), 제17판, 1985년, 제1418페이지」에 게재되어 있는 것이 예시된다.

구체적으로는 염산염, 황산염, 인산염, 2인산염, 및 브롬화 수소산염 등의 무기산염이나, 사과산염, 말레산염, 푸말산염, 주석산염, 호박산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 메탄 설폰산염, p-톨루엔 설폰산염, 파모산염, 살리실산염, 및 스테아린산염 등의 유기산염이 비한정적으로 포함된다.

또, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등의 금속염, 라이신 등의 아미노산의 염으로 할 수도 있다. 또, 상기 화합물 혹은 그 의약에 허용되는 염의 수화물 등의 용매화물도 사용할 수 있다.

일반식(2) 중, R5는, 탄소수 6∼8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 이중결합을 1개 또는 2개 포함하는 알케닐기이다. 또, 상기 알킬기 또는 알케닐기는, 1 또는 2의 수소 원자가 하이드록실기 및/또는 카보닐기로 치환된 치환 알킬기 또는 치환 알케닐기라도 좋다.

또, R6, R7은 각각 독립으로 수소 원자 또는 메틸기이다. 또, R8은 환을 구성하는 탄소 원자와 함께 C=O를 형성하거나, 또는 하기식 중 어느 하나이다.

상기 일반식(2) 중, R5는, 하기식으로 표시되는 기 중 어느 하나인 것이 바람직하다.

또, 상기 일반식(2) 중, R6 및 R7의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기인 것이 바람직하고, R8가 수산기인 것이 바람직하다.

화합물 2로서는, 바람직하게는, 9,19-시클로라노스탄-3-올(9,19-cyclolanostan-3-ol) 및 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올(24-methylene-9,19-cyclolanostan-3-ol)을 들 수 있다. 각 화합물은, 각각, 이하의 식으로 표시되는 구조를 가진다.

화합물 2는, 공지의 제조방법에 준하여 화학적으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올(관용명：24-메틸렌시클로아르타놀(24-methylenecycloartanol))은, 일본 공개특허공보 소 57-018617호나 국제 공개 제2012/023599호(γ-오리자놀로부터 합성하는 방법)에 개시되는 방법으로 제조하는 것이 가능하다. 또, 화합물 2는, 일본 공개특허공보 2003-277269호에 개시되는 방법으로, 시클로아르테놀 페룰레이트(cycloartenol ferulate)의 가수분해물을 출발 물질로서 제조하는 것이 가능하다.

또, 화합물 2도, 백합과, 콩과, 벼과, 가지과 및 파초과 등의 식물에 포함되어 있는 것이 알려져 있다(〔피트케미스트리(Phytochemistry), 미국, 1977년, 제16권, 제140∼141 페이지〕, 〔Handbook of phytochemical constituents of GRAS herbs and other economic plants, 1992년, 미국, 씨알씨 프레스〕, 또는 〔Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 제2∼6권, 1969∼1979년, 독일, 스프링거·벌라크베를린〕참조). 따라서, 화합물 2는, 이들의 식물로부터, 유기용매 추출법 또는 열수 추출법 등의 공지의 방법을 이용하여 추출하는 것이 가능하다(예를 들면, 일본 특허공보 제3924310호 참조). 화합물 2는, 예를 들면 백합과 알로에속의 식물로부터 추출하는 것이 바람직하다.

상기와 같이 하여 제조한 화합물은, 예를 들면, 매스 스펙트럼(MS)법, 및 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)법 등에 의하여, 그 분자량이나 구조 등을 결정 또는 확인할 수 있다.

또, 화합물 2는, 의약적으로 허용되는 염이라도 좋다. 이러한 염은 화합물 1에 대하여 예시한 바와 같다.

본 발명의 약제는, 화합물 1 및 화합물 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 유효성분으로서 함유한다. 상기 화합물은, 1종, 즉 화합물 1 또는 화합물 2 중 어느 하나의 단독이라도, 화합물 1 및 화합물 2의 혼합물이라도 좋다.

화합물 1 또는 화합물 2를 단독으로 이용하는 경우로서는, 화합물 1(주로, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 혹은 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올), 또는 화합물 2(주로, 9,19-시클로라노스탄-3-올 혹은 24-메틸렌-9,19-시클로라노스탄-3-올) 중 어느 하나인 것이 바람직하다.

그 중에서도 약제의 유효성분으로서 사용하는 경우에 있어서 고려되는 용해성 등의 물성의 점에서, 화합물 1로서는, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올(4-methylcholest-7-en-3-ol)이 특히 바람직하고, 화합물 2로서는, 9,19-시클로라노스탄-3-올(9,19-cyclolanostan-3-ol)이 특히 바람직하다.

또, 화합물 1과 화합물 2를 대비한 경우에는, 화합물 1(주로, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올 또는 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올)인 것이 보다 바람직하다.

또, 화합물 1 또는 화합물 2 각각에 있어서도, 1종의 화합물을 이용해도 좋고, 복수의 화합물을 혼합하여 이용해도 좋다.

본 발명의 약제는, 바람직하게는, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올, 9, 19-시클로라노스탄-3-올, 및 24-메틸렌-9, 19-시클로라노스탄-3-올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유한다.

본 발명의 약제에 있어서의 상기 화합물의 함유량은, 증상 등에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 총량으로, 바람직하게는 적어도 0.00001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.0001질량%, 더 바람직하게는 적어도 0.0005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.001질량%이다. 또 본 발명의 약제에 있어서의 상기 양의 상한은 특히 제한되지 않지만, 총량으로, 90질량% 이하, 바람직하게는 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 50질량% 이하가 예시된다.

화합물 1 및 화합물 2의 양자를 조합하는 경우(화합물 1과 화합물 2의 혼합물)에 있어서, 화합물 1 및 화합물 2의 질량비의 범위는, 예를 들면 이하를 들 수 있다.

화합물 1：화합물 2는, 바람직하게는 5：1∼1：5, 더 바람직하게는 3：1∼1：3, 특히 바람직하게는 2：1∼1：2이다.

예를 들면, 천연의 식물에 포함되는 예로서, 알로에베라 중에는, 화합물 1(주로, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올 및 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올), 및 화합물 2(주로, 9, 19-시클로라노스탄-3-올 및 24-메틸렌-9, 19-시클로라노스탄-3-올)가 포함되어 있는 것이 알려져 있다.

그 때문에, 알로에베라를 원료로서, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 혹은 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올(화합물 1) 중 어느 하나, 또는 9, 19-시클로라노스탄-3-올, 혹은 24-메틸렌-9, 19-시클로라노스탄-3-올(화합물 2) 중 어느 하나를 각각 정제하고, 화합물 1：화합물 2가 5：1∼1：5, 바람직하게는 3：1∼1：3, 특히 바람직하게는 2：1∼1：2로 포함하는 혼합물을 얻는 것이 가능하다. 이와 같이 하여 얻어진 혼합물은, 본 발명의 약제의 유효성분으로서 적합하다.

본 발명의 약제는, 의약의 형태로 이용할 수 있다.

본 발명의 약제는, 경구적, 또는 비경구적으로 사람을 포함하는 포유동물에 투여할 수 있다.

본 발명에 있어서, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상으로서는, 골대사 이상, 정신신경계 증상 등 외, 갱년기 장해, 폐경 후 장해, 청년성 갱년기 장해, 월경 이상, 월경 곤란증, 수면 장해 등에 의하여 발생되는 증상도 예시하는 것이 가능하다.

예를 들면, 갱년기 장해에 의하여 발생되는 증상으로서는, 혈관 운동신경계 증상(화끈거림, 흥분, 발한, 냉증, 두근거림, 숨이 참, 부증), 정신신경계 증상(두통, 현기증, 불면, 불안, 초조함, 우울한 상태, 귀 울림, 난청, 갑자기 일어섰을 때 생기는 현기증, 스트레스, 호흡곤란), 운동 기관계 증상(요통, 어깨결림, 관절통, 근육통, 골대사이상), 소화기계 증상(식욕부진, 구토, 설사, 변비, 목 마름, 속이 거북함, 명치 언저리가 쓰리고 아픔), 전신 증상(권태감), 비뇨기계 증상(빈뇨, 잔뇨감, 배뇨통, 뇨의 기세의 저하), 생식기계 증상(월경 이상, 성욕저하), 지각계 증상(저림, 지각이 둔해짐, 지각 과민, 시력저하), 피부계 증상(피부의 건조, 가려움, 주름, 칙칙함), 수면 장해(수면시 무호흡 증후군 등)를 들 수 있다. 그 외에도, 만성 관절 류머티즘, 갑상선종 등도 들 수 있다. 이들 증상은, 남성에 있어서도 여성에 있어서도 갱년기로 보여지는 증상이다.

또, 폐경 후 장해에 의하여 발생되는 증상으로서는, 고혈압증, 당뇨병, 비만, 골다공증, 부정수소, 건망증 등을 들 수 있다.

또, 월경 전 증후군의 증상으로서, 혈관 운동신경계 증상(두근거림, 부증), 정신신경계 증상(두통·현기증·미열·불안·우울한 상태, 불면, 졸음, 스트레스), 운동 기관계 증상(요통, 관절통), 소화기계 증상(변비, 설사, 복통, 식욕 항진, 목 마름), 전신 증상(피로감), 피부계 증상(여드름)을 들 수 있다.

그 중에서도, 본 발명의 약제는, 여성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상에 유효하다. 여성호르몬으로서는, 에스트론, 에스트라디올, 에스트리올을 포함하는 에스트로겐(난포 호르몬), 프로게스테론(황체 호르몬)이 알려져 있다. 이 중, 에스트로겐은, 여러 가지의 조직에 수용체를 가지고, 생식기능, 심혈관, 골격, 피부 등에 작용을 미친다. 그 때문에, 본 발명의 약제는, 에스트로겐의 결핍을 요인으로 하는 여성호르몬 밸런스의 붕괴에 의하여 발생되는 증상에 특히 유효하다. 이러한 증상으로서, 골대사 이상, 정신신경계 증상 등을 들 수 있고, 또, 갱년기 장해, 폐경 후 장해, 청년성 갱년기 장해, 월경 이상, 월경 곤란증, 월경 전 증후군 등에 의하여 발생되는 증상도 예시하는 것이 가능하다.

한편, 여성의 갱년기 장해에 의하여 발생되는 증상으로서는, 혈관 운동신경계 증상(화끈거림, 흥분, 발한, 냉증, 두근거림, 숨이 참, 부증), 정신신경계 증상(두통, 현기증, 불면, 불안, 초조함, 우울한 상태, 귀 울림, 난청, 갑자기 일어섰을 때 생기는 현기증, 스트레스), 운동 기관계 증상(요통, 어깨결림, 관절통, 근육통, 골대사이상), 소화기계 증상(식욕부진, 구토, 설사, 변비, 목 마름, 속이 거북함, 명치 언저리가 쓰리고 아픔), 전신 증상(권태감), 비뇨기계 증상(빈뇨, 잔뇨감, 배뇨통), 생식기계 증상(월경 이상, 성욕저하), 지각계 증상(저림, 지각이 둔해짐, 지각 과민, 시력저하), 피부계 증상(피부건조, 가려움, 주름, 칙칙함)을 들 수 있다. 또, 폐경 후에 발증한다고 여겨지는, 고혈압증, 당뇨병, 비만, 골다공증, 자율신경 기능 이상, 부정수소, 건망증 등도 들 수 있다. 폐경 후 장해, 월경전 증후군에 의하여 발생되는 증상은, 상술한 바와 같다.

본 발명의 약제는, 성호르몬과 비슷한 작용을 거치지 않고, 상기 증상을 예방 또는 개선하는 효과를 가지는 것이다. 즉, 본 발명의 약제는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상에 작용하여, 상기 증상에 대해 예방 또는 개선의 작용을 발휘하는 것이다. 따라서, 본 발명은, 예를 들면, 대상자의 성별의 다름에 따라 증상의 예방 또는 개선의 효과의 차이에 거의 영향이 없는 점, 안전성의 점에서, 우수한 약제를 제공하는 것이 가능하다.

본 발명의 약제는, 상기 증상 중 하나 또는 복수의 증상을 예방 또는 개선하는데 유효하다. 또, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 약제는, 이들 증상 중 복수의 증상을 예방 또는 개선하는 효과를 가지는 점에서 특히 유용하다.

본 발명의 약제의 효과는, 성호르몬 밸런스의 붕괴를 일으키는 모델 동물인, 난소 적출 마우스(OVX 마우스)를 사용하여 확인할 수 있다.

OVX 마우스는, 성호르몬이 결핍됨으로써, 성호르몬 밸런스의 붕괴를 일으키고 있기 때문에, 이것에 기인하여 여러 가지 증상을 발증한다. OVX 마우스에서는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하여, 예를 들면 골대사 이상(혈중골형 알칼리포스파타제 농도의 저하)이나 정신신경계 증상(혈중 코르티코스테론(corticosterone) 농도의 증가)이 관찰된다(EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE, v.8, p.957-967, 2014, Metab Brain Dis, (2013), v.28, p.77-84).

즉, OVX 마우스에 약제를 투여했을 때에, 혈중골형 알칼리포스파타제 농도의 증가나 혈중 코르티코스테론 농도의 저하가 확인되면, 투여한 약제에 의한, 골대사이상이나 정신신경계 증상을 포함하는 성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상의 예방 또는 개선의 효과를 얻을 수 있는 것이 증명된다.

본 발명의 약제는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상 중, 골대사 이상 등의 운동 기관계 증상, 및 정신신경계 증상의 예방 또는 개선에 현저한 효과를 나타낸다. 골대사 이상의 예방 또는 개선의 효과로서는, 골생성 촉진효과를 들 수 있다. 또, 정신신경계 증상의 예방 또는 개선의 효과로서는, 자외선 스트레스에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선의 효과를 들 수 있다.

본 발명의 약제는, 골대사 이상에 기인하는 골밀도 저하, 골다공증, 혹은 정신신경계 증상이 주요인이 될 수 있는 부정수소의 예방 또는 개선에도 유효하다. 또, 본 발명의 약제는, 이들 복수의 증상의 예방 또는 개선에도 유효하다.

본 발명의 약제의 형태는 특히 한정되지 않고, 용법에 따라 적당히 선택할 수 있다. 구체적으로는, 정제, 환제, 가루약, 물약, 현탁제, 유제, 과립제, 캅셀제, 시럽제, 좌제, 주사제, 연고제, 첩부제, 점안제, 점비제 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 약제의 투여 시기는 특히 한정되지 않고, 대상으로 되는 질환에 따라, 적당히 선택하는 것이 가능하다. 또, 투여량은 제제형태, 용법, 환자의 연령, 성별, 그 외의 조건, 증상의 정도 등에 따라 결정되는 것이 바람직하다.

본 발명의 약제의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 정도, 그 외의 조건 등에 의해 적당히 선택된다. 통상, 유효성분의 양으로 환산하여, 바람직하게는 0.0001∼100㎎/일, 보다 바람직하게는, 0.001∼50㎎/일, 특히 바람직하게는 0.01∼10㎎/일의 범위를 기준으로 한다.

본 발명의 약제는, 의약에 범용되는 첨가제를 함유하고 있어도 좋다. 첨가제로서는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 계면활성제, 주사제용 용제 등을 들 수 있다.

본 발명의 약제는, 상기 화합물을 유효성분으로서 의약용 담체에 배합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 약제는, 예를 들면, 상기 화합물을, 상술한 첨가제와 함께 제제화 함으로써 제조할 수 있다.

또, 본 발명의 약제는, 상기 화합물을 포함하는 공지의 식물 등을 원료로서, 열수나 각종 용매를 이용한 추출, 초임계 추출, 아임계 추출함으로써 얻은 화합물을, 상술한 첨가제와 함께 제제화 함으로써 제조할 수도 있다.

특히, 화합물 1 및 화합물 2를 상기 특정 질량비의 범위로 포함하는 본 발명의 약제는, 각 화합물을 상기 질량비의 범위로 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또, 이러한 의약은, 화합물 1과 화합물 2를 포함하는 혼합물이 포함되어 있는 공지의 식물 등을 원료로서, 각종 용매를 이용한 추출, 초임계 추출, 아임계 추출 등의 방법으로 제조하는 것도 가능하다.

본 발명의 약제는, 상기 화합물이, 유효성분으로서 기능하고, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선 작용을 가진다. 특히, 여성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상에 유효하다. 또, 그 중에서도 골대사이상이나 정신신경계 증상에는, 현저한 예방 또는 개선 효과를 발휘한다.

본 발명의 약제는, 음식품에 사용될 수 있는 원료와 혼합함으로써, 음식품에 가공하는 것도 가능하다. 본 발명에 있어서, 「음식품」에는, 인간이 섭취하는 음식품 외, 인간 이외의 동물이 섭취하는 사료도 포함된다.

음식품을 제조하는 경우에는, 이들에 있어서의 상기 화합물의 양은, 총량으로, 바람직하게는 적어도 0.00001질량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.0001질량%, 더 바람직하게는 적어도 0.0005질량%, 특히 바람직하게는 적어도 0.001질량%이다. 또 본 발명의 음식품에 있어서의 상기 양의 상한은 특히 제한되지 않지만, 총량으로, 90질량% 이하, 바람직하게는 70질량% 이하, 보다 바람직하게는 50질량% 이하가 예시된다.

또, 음식품에 있어서의 상기 화합물의 양은, 그 형태에 따라, 상기 화합물을, 총량으로, 바람직하게는 0.0001∼100㎎/일, 보다 바람직하게는 0.001∼50㎎/일, 특히 바람직하게는 0.01∼10㎎/일의 범위에서 섭취하는데 적합한 양으로 할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 음식품의 바람직한 형태의 하나는, 상기 화합물을, 총량으로, 바람직하게는 0.0001∼100㎎/일, 보다 바람직하게는 0.001∼50㎎/일, 특히 바람직하게는 0.01∼10㎎/일 섭취하도록 이용되는 음식품이다.

상기 음식품은, 바람직하게는 보건 기능식품이다. 「보건 기능식품」이란, 질환의 예방효과, 또는 질환의 발생 리스크의 저감효과가, 직접적 또는 간접적으로 표시된 식품, 및 사업자의 책임으로 과학적 근거를 기본으로 상품 패키지에 기능성을 표시하는 것으로서, 소비자청에 신고된 식품을 의미한다. 예를 들면, 현재, 일본에 있어서, 특정 보건용 식품, 기능성 표시식품, 건강 보조식품 등의 형태로 판매되는 식품을 들 수 있다.

상기 음식품의 형태로서는 특히 제한되지 않지만, 청량음료, 탄산음료, 영양음료, 과즙음료, 유산균 음료 등의 음료(이들 음료의 농축원액 및 조제용 분말을 포함함)가, 상기 화합물을 효율적으로 섭취하는 관점에서 특히 바람직하다.

또, 기능성 음식품의 형태로서는, 과립형, 태블릿형 또는 액상의 서플리먼트인 것도, 섭취자가 유효성분의 섭취량을 파악하기 쉽다고 하는 점에서 바람직하다.

또, 이러한 기능성 음식품에는, 「성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위해」, 「성호르몬 밸런스를 조절하기 위해」, 「골대사이상의 개선의 예방 또는 개선을 위해」, 「정신신경계 증상의 개선의 예방 또는 개선을 위해」의 용도의 표시가 첨부된 형태로 하는 것도 바람직하다. 즉, 본 발명의 음식품은, 예를 들면, 「성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위해」의 용도가 첨부된, 화합물 1 및 화합물 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위한 음식품으로서 판매하는 것이 바람직하다.

상기 「표시」는, 수요자에 대하여 상기 용도를 알리게 하는 기능을 가지는 모든 표시를 포함한다. 즉, 상기 용도를 상기·유추시킬 수 있는 표시이면, 표시의 목적, 표시의 내용, 표시하는 대상물·매체 등의 여하에 관계없이, 모두 상기 「표시」에 해당한다.

또, 상기 「표시가 첨부됨」이란, 상기 표시와, 음식품(제품)을 관련지어 인식시키려고 하는 표시 행위가 존재하고 있는 것을 말한다.

표시 행위는, 수요자가 상기 용도를 직접적으로 인식할 수 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 본 발명의 음식품과 관련되는 상품 또는 상품의 포장에의 상기 용도의 기재 행위, 상품에 관한 광고, 가격표 혹은 거래 서류(전자적 방법에 의해 제공되는 것을 포함함)에의 상기 용도의 기재 행위를 예시할 수 있다.

한편, 표시되는 내용(표시내용)으로서는, 행정 등에 의하여 인가된 표시(예를 들면, 행정이 정하는 각종 제도에 기초하여 인가를 받고, 그러한 인가에 기초한 형태로 실시하는 표시)인 것이 바람직하다.

예를 들면, 건강식품, 기능성 음식품, 경장영양식품, 특별 용도 식품, 보건 기능식품, 특정 보건용 식품, 영양 기능 식품, 기능성 표시식품, 의약용 부외품 등의 표시를 예시할 수 있다. 특히, 소비자청에 의하여 인가되는 표시, 예를 들면, 특정 보건용 식품제도, 이것에 유사한 제도에서 인가되는 표시를 예시할 수 있다. 후자의 예로서는, 특정 보건용 식품으로서의 표시, 조건부 특정 보건용 식품으로서의 표시, 신체구조나 기능에 영향을 주는 취지의 표시, 질병 리스크 저감 표시 등을 예시할 수 있고, 상세하게 말하면, 건강 증진법 시행규칙(평성 15년 4월 30일 일본 후생 노동성령 제86호)에 정해진 특정 보건용 식품으로서의 표시(특히 보건 용도의 표시), 및 이것과 비슷한 표시가, 전형적인 예로서 열거하는 것이 가능하다.

상기 용도를 나타내는 문언은, 「성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위해」, 「성호르몬 밸런스를 조절하기 위해」, 「골대사이상의 예방 또는 개선을 위해」, 「정신신경계 증상의 예방 또는 개선을 위해」라는 문언으로 한정되지 않고, 그 이외의 문언이라도, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 제증상을 완화, 개선하는 작용 또는 효과를 표현하는 문언이면, 본 발명의 범위에 포함되는 것은 말할 필요도 없다.

또, 본 발명의 음식품은, 상기 용도의 표시에 더하여, 상기 유효성분의 표시, 또한, 상기 용도와 상기 유효성분의 관련성을 나타내는 표시를 포함하는 것도 바람직하다.

상기 음식품은, 화합물 1 및 화합물 2로부터 선택되는 화합물을, 유효성분으로서 배합함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 음식품은, 예를 들면, 상기 화합물을, 음식품 원료에 혼합하고, 가공함으로써 제조할 수 있다.

또, 상기 음식품은, 상기 화합물을 포함하는 공지의 식물 등을 원료로서, 열수나 각종 용매를 이용한 추출, 초임계 추출, 아임계 추출함으로써 얻은 추출물을, 음식품 원료와 함께 가공함으로써 제조할 수도 있다.

또, 상기 음식품의 형태를, 과립형, 태블릿형 또는 액상의 서플리먼트로 하는 경우에는, 유효성분인 상기 화합물을, 예를 들면, 락툴로오스, 말티톨, 및 락티톨 등의 당류, 및 그 이외의 당류, 예를 들면 덱스트린, 전분 등； 젤라틴, 대두 단백, 옥수수 단백 등의 단백질； 알라닌, 글루타민, 이소로이신 등의 아미노산류；셀룰로오스, 아리비아 검 등의 다당류； 콩기름, 중쇄 지방산 트리글리세리드 등의 유지류 등과 함께, 제제화하는 것도 바람직하다.

실시예

다음으로 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

［제조예 1］

(로페놀 화합물(화합물 1)의 제조)

알로에베라의 엽육(투명 겔 부분) 100㎏을, 호모지나이저를 이용하여 액상화 하고, 여기에 100L의 초산에틸/부탄올(3：1) 혼합액을 첨가하여 교반했다. 하룻밤 방치한 후, 초산에틸/부탄올 혼합액과 수층을 분액하고, 초산에틸/부탄올 혼합액을 회수했다. 이 초산에틸/부탄올 혼합액을 감압하로 농축했다. 회수된 초산에틸/부탄올 혼합액 추출물의 질량은, 13.5g이었다.

실리카 겔 60((머크사 제)을 400g 충전한 컬럼에, 상기 추출물 13g을 1ml의 클로로포름/메탄올(1：1) 혼합액에 용해시킨 용액을 통액하여, 컬럼에 흡착시킨 후, 클로로포름/메탄올 혼합액(클로로포름：메탄올=100：1, 25：1, 10：1, 5：1 및 1：1의 각 혼합비)을 사용하여, 메탄올 농도를 단계적으로 상승시키는 단계적 용출법(stepwise gradient)에 의해 용출하고, 상기 혼합액의 혼합비마다 용출액을 분획했다. 이들의 프렉션(fraction) 중, 클로로포름：메탄올=25：1로 용출해온 프렉션에 본 발명의 로페놀 화합물이 존재하는 것을, 순상(順相) 및 역상(逆相) 박층크로마토그래피(머크사 제, 실리카 겔 60 F254 및 RP-18 F2543)로 확인했다.

이 프렉션의 용매를 제거한 후, 1ml의 클로로포름/메탄올(1：1) 혼합액에 용해하고, 실리카 겔 60을 100g 충전한 컬럼에 통액하여, 컬럼에 흡착시킨 후, 헥산/초산에틸(4：1) 혼합액 1100ml로 용출했다. 용출 프렉션을, 순서로 300ml(프렉션 A), 300ml(프렉션 B), 500ml(프렉션 C)씩 분취했다.

본 발명의 화합물 1인 로페놀 화합물이, 프렉션 A에 농축된 것을, 순상 및 역상 박층크로마토그래피로 확인하고, 또한 코스모실 C18(나카라이 테스크사 제)를 장착한 HPLC를 이용하고, 클로로포름/헥산(85：15) 혼합액으로 분리하여, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 및 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올을, 각각 1.3㎎, 1.2㎎, 1㎎ 얻었다. 각각의 화합물의 구조는 질량(MS) 분석 및 NMR로 확인했다.

［제조예 2］

(시클로라노스탄 화합물(화합물 2)의 제조)

γ-오리자놀(오리자 오일사 제) 8.0g에 증류수 250ml, 수산화 나트륨 50g, 이소프로판올 150ml, 에탄올 150ml, 메탄올 150ml를 더하고, 맨틀히터를 이용하여 2시간 가열 환류를 행하였다. 반응 후에, 반응액을 1300ml의 물에 첨가하여, 발생된 백색의 석출물을 흡인 여과하여, 고형물을 얻었다. 잔존하는 알칼리를 세정하기 위하여, 얻어진 찌꺼기를 1000ml의 물속에 현탁시킨 후, 다시 흡인 여과를 행하였다. 이 조작을 2회 반복하여, 최종적인 찌꺼기를 동결 감압 건조시킴으로써 오리자놀 가수분해물 5.91g을 얻었다. 상기 가수분해물은 HPLC로 정제를 행하여, 2435㎎의 시클로아르테놀, 및 1543㎎의 24-메틸렌-9, 19-시클로라노스탄-3-올(화합물 2)을 얻었다.

다음으로, 얻어진 시클로아르테놀을 이용하여, 9, 19-시클로라노스탄-3-올(화합물 2)의 합성을 행하였다.

시클로아르테놀을 302㎎, 이소프로판올을 150ml, 및 분말상의 5% 팔라듐 담지 탄소 촉매 1.0g을 넣고, 이것을 오토클레이브 내에서 밀폐하여, 질소 가스로 치환한 후, 수소 가스 3㎏/㎠가 압력을 가하면서 도입되었다. 교반하면서 가열해 나가, 50℃가 되었을 때, 수소의 압력을 5㎏/㎠로 하고, 흡수된 수소를 보충함으로써 압력을 유지하면서 6시간 반응시켰다. 반응액에 대하여, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 농축한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매：클로로포름 100%)에 의해 정제를 행하여, 9, 19-시클로라노스탄-3-올 275㎎을 얻었다.

［제조예 3］

(로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물의 혼합물을 첨가한 시료의 조제)

상기 제조예 1에 의하여 얻어진, 4-메틸콜레스트-7-엔-3-올, 4-메틸에르고스트-7-엔-3-올, 및 4-메틸스티그마스트-7-엔-3-올과, 제조예 2에 의하여 얻어진, 9, 19-시클로라노스탄-3-올 및 24-메틸렌-9, 19-시클로라노스탄-3-올을 이용하여, 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물의 질량비가, 로페놀 화합물(화합물 1)：시클로라노스탄 화합물(화합물 2)=1：1이 되는 혼합물을 얻었다.

카복실메틸셀룰로오스(CMC：다이이치고교 세이야쿠 가부시키가이샤(第一工業製藥株式會社)제)를 이용하고, 로페놀 화합물 및 시클로라노스탄 화합물의 혼합물을 분산시켜, 10000배 희석 및 100000배 희석시킨 분말을 제작했다. 이들의 분말을, AIN93G 사료에 2% 첨가하여, 시험시료 1 및 시험시료 2를 조제했다.

즉, 화합물 1(로페놀 화합물) 및 화합물 2(시클로라노스탄 화합물)를 총량으로 0.00002질량% 함유한 시험시료 1, 및 이들의 화합물을 총량으로, 0.000002질량% 함유한 시험시료 2를 제조했다.

［실시예 1］

본 실시예에서는, 성호르몬 밸런스의 붕괴를 일으키는 모델인, 난소 적출(OVX) 처치를 행한 무모쥐(hairless mouse)를 이용하여, 화합물 1 및 화합물 2를 함유하는 조성물의 골생성 촉진작용에 대하여 검토했다.

(1) 시료의 조제

상기 제조예 3에서 얻어진 시험시료 1 및 시험시료 2, 및 화합물 1(로페놀 화합물)을 단독으로 0.00002질량% 함유하는 시료(시험시료 3) 및 화합물 2(시클로라노스탄 화합물)를 단독으로 0.00002질량% 함유하는 시료(시험시료 4)를 사용했다. 또, 화합물 1(로페놀 화합물)을 단독으로 0.00001질량% 함유하는 시료(시험시료 5) 및 화합물 2(시클로라노스탄 화합물)를 단독으로 0.00001질량% 함유하는 시료(시험시료 6)도 작성했다. 한편, 대조시료로서 동물용 사료 AIN93G를 이용했다.

(2) 시험방법

8주령시에 난소 적출 수술(OVX)을 실시한 메스 Hos：HR-1 마우스(OVX 마우스), 8주령시에 모의 수술(Sham)을 실시한 메스 Hos：HR-1 마우스(Sham 마우스)를, 일본 에스엘씨(JAPAN SLC)로부터 9주령으로 구입했다. OVX 마우스, Sham 마우스 중 어느 것에 대해서도 동물용 사료 AIN93G로 2주간 예비 사육을 행한 후, Sham 마우스(6마리)에는 대조시료(AIN93G)를 주고(Sham군(음성 대조)), OVX 마우스는 6마리 1군 합계 5군으로 나누어 1군에는 대조시료를 주고(OVX군(양성 대조)), 나머지 4군에는, 각각 시험시료 1, 시험시료 2, 시험시료 3, 또는 시험시료 4를 주어(OVX+시험시료군) 8주간 사육했다.

사육 기간 종료시에, 각 마우스로부터 혈액을 채취하여 혈청을 얻어, 혈중 골형 알칼리포스파타제(BALP) 값을 CUSABIO사의 ELISA　Kit를 이용하여 측정하고, 시클로라노스탄 화합물, 로페놀 화합물이 뼈 형성에 미치는 작용에 대하여 평가했다.

(3) 시험결과

투여 개시로부터 8주째의 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도를 표 1에 나타낸다. 표 중, 값은, 1군 6마리의 평균치±표준 편차로 나타내고, 표 중의 p값은, Student t-검정에 의한 유의 확률을 나타낸다.

표 1에 나타내는 바와 같이, 음성 대조인 Sham군에 비교하여, 양성 대조인 OVX군에서는, 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도가 낮은 값을 나타냈다. 이것에 의해, 난소 적출에 의해 호르몬이 결핍되어, 호르몬 밸런스가 붕괴되어, 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도의 저하가 일어나는 것을 알 수 있다.

한편, 시험시료 1을 준 OVX군에서는, 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도가, 양성 대조인 OVX군에 비교하여 유의하게 높은 값을 나타냈다. 이것에 의해, 난소 적출에 의해 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도가 저하된 상태에서, 시클로라노스탄 화합물, 로페놀 화합물을 포함하는 조성물을 섭취함으로써, 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도가 상승하는 것을 알았다. 한편, 표 1에는 포함되지 않지만, 시험시료 2를 준 OVX군에 있어서도 시험시료 1을 준 OVX군과 같은 효과가 확인되었다.

또한, 시험시료 3 및 시험시료 4를 준 OVX군에 있어서의 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도에 대해서도, 모두, 시험시료 1 및 시험시료 2와 동일한 정도의 효과가 확인되었다(데이터 미기재).

또, 시험시료 5, 6을 준 OVX군에 있어서의 혈중 골형 알칼리포스파타제 농도에 대해서도, 모두, 시험시료 1 및 시험시료 2와 동일한 정도의 효과가 확인되었다(데이터 미기재).

［실시예 2］

본 실시예에서는, 난소 적출(OVX) 처치를 행한 무모쥐에 자외선 조사라고 하는 스트레스 부하를 주어, 화합물 1 및 화합물 2를 함유하는 조성물의 항정신신경계 증상 작용에 대하여 검토했다.

(1) 시료의 조제

상기 실시예 1에서 사용한 대조시료, 제조예 3에서 제조한 시험시료 1 및 시험시료 2, 및 시험시료 3 및 시험시료 4를 사용했다.

(2) 시험방법

OVX 마우스 및 Sham 마우스를, 9주령시에서 동물용 사료 AIN93G로 2주간 예비 사육을 행한 후, Sham 마우스(6마리)에는 대조시료(AIN93G)를 주고(Sham군(음성 대조)), OVX 마우스는 6마리 1군 합계 5군으로 나누어, 1군에는 대조시료를 주며(OVX(양성 대조)), 나머지 4군에는, 각각 시험시료 1, 시험시료 2, 시험시료 3, 또는 시험시료 4를 주어(OVX+시험시료군) 8주간 사육했다. 또, OVX 마우스 6마리 1군으로 하고, 다시 2군을 작성하여, 각각, 시험시료 5, 시험시료 6을 주고(OVX+시험시료군) 8주간 사육했다.

각 군에 대하여, 예비 사육 완료 후, 대조시료 또는 시험시료로의 사육 개시 3주째부터 6주간, 주 3회 스트레스 부하(자외선 조사)를 행하였다. 자외선 조사는 선량 50mJ/㎠로부터 개시하고, 단계적으로 125mJ/㎠까지 증가시켜, 최종적인 총 조사량은 1.7J/㎠로 했다.

최종 조사로부터 24시간 후에, 혈액을 채취하여 혈청을 얻어, 혈중 코르티코스테론 값을 Enzo사의 ELISA　Kit를 이용하여 측정했다.

(3) 시험결과

최종 조사로부터 24시간 후의 혈중 코르티코스테론(corticosterone) 농도를 표 2에 나타낸다. 표 중, 값은, 1군 6마리의 평균치±표준 편차로 나타내고, 표 중의 p값은, Student t-검정에 의한 유의 확률을 나타낸다.

표 2에 나타내는 바와 같이, 음성 대조인 Sham군에 비교하여, 양성 대조인 OVX군에서는, 혈중 코르티코스테론 농도가 유의하게 높은 값을 나타냈다. 이것에 의해, 난소 적출에 의해 호르몬이 결핍되어, 호르몬 밸런스가 붕괴되어, 혈중 코르티코스테론 농도의 상승이 일어나는 것을 알았다.

한편, 시험시료 1 및 시험시료 2를 준 OVX군에서는, 혈중 코르티코스테론 농도가, 양성 대조인 OVX군에 비교하여 유의하게 낮은 값을 나타냈다. 이것에 의해, 난소 적출에 의해 혈중 코르티코스테론 농도가 상승한 상태에서, 시클로라노스탄 화합물, 로페놀 화합물을 포함하는 조성물을 섭취함으로써, 혈중 코르티코스테론 농도를 저하시킬 수 있는 것을 알았다.

또한, 시험시료 3 및 시험시료 4를 준 OVX군에 있어서의 혈중 코르티코스테론 농도에 대해서도, 모두, 시험시료 1 및 시험시료 2와 동일한 정도의 저감효과가 확인되었다(데이터 미기재).

한편, 시험시료 5, 시험시료 6을 준 OVX군에 있어서의 혈중 코르티코스테론 농도에 대해서도, 모두, 시험시료 1 및 시험시료 2로 동일한 정도의 저감효과가 확인되었다(데이터 미기재).

［실시예 3］

본 실시예에서는, 난소 적출(OVX) 처치를 행한 무모쥐에 있어서의, 시클로라노스탄 화합물 및 로페놀 화합물로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 조성물의 에스트로겐과 비슷한 작용의 유무에 대하여 검토했다.

(1) 시료의 조제

상기 실시예 1 또는 2에서 사용한 대조시료, 시험시료 1, 시험시료 2, 시험시료 3, 및 시험시료 4를 사용했다.

(2) 시험방법

상기 실시예 2의 각 시험군과 같은 조건으로 사육을 종료한 마우스를 해부하고, 해부시에 자궁을 적출하여, 중량을 측정했다.

(3) 시험결과

해부시의 자궁 중량을 표 3에 나타낸다.

음성 대조인 Sham군에 비교하여, 양성 대조인 OVX군에서는, 자궁 중량의 유의한 저하가 인정되었지만, 시험시료 1, 시험시료 2, 시험시료 3, 또는 시험시료 4의 투여에 의해, 모두 자궁 중량의 변동(증가의 경향)은 확인되지 않았다. 또, 이 현상은, 스트레스 부하에 의한 영향도 받지 않았다. 이상의 결과로부터, 로페놀 화합물 및/또는 시클로라노스탄 화합물에는 에스트로겐과 비슷한 작용은 없는 것이 시사되었다.

이상의 실시예로부터, 본 발명의 약제는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 개선에 유효하다는 것을 알았다. 특히, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 골대사 이상이나 정신신경계 증상의 개선에 유효하다는 것을 알았다. 또, 본 발명의 약제에는, 성호르몬과 비슷한 작용이 없는 것도 시사되었다. 즉, 본 발명의 약제는 골대사 이상이나 정신신경계 증상에 작용하여, 상기 증상에 대해 예방 또는 개선의 작용을 발휘하는 것을 알았다. 그 때문에, 본 발명의 약제는 에스트로겐 등의 여성호르몬의 결핍에 기인한 증상뿐만 아니라, 다른 원인에 기인한 같은 증상에 대해서도 예방 또는 개선의 작용이 기대되는 것을 알았다. 또, 본 발명의 약제에는, 성호르몬과 비슷한 작용이 없기 때문에, 높은 안전성을 가지는 것도 알았다.

［실시예 4］

다음의 조성으로 이루어지는 성호르몬 밸런스의 붕괴에 기인하는 증상의 예방 및 개선 효과를 가지는 의약을, 이하의 방법에 의해 제조했다.

제조예 1에서 제조한 로페놀 화합물과 및 제조예 2에서 제조한 시클로라노스탄 화합물을, 로페놀 화합물：시클로라노스탄 화합물=1：1의 비율로 함유한 혼합물에, 카복실메틸셀룰로오스(CMC：다이이치고교세이야쿠 가부시키가이샤제)를 첨가하여 분산시켜 조제한 상기 혼합물을 0.001질량% 함유하는 조성물을 2질량%, 중쇄지방산(MCT：리켄 비타민 가부시키가이샤(RIKEN VITAMIN CORPORATION)제)을 2질량%, 글리세린 지방산 에스테르(리켄 비타민 가부시키가이샤제)를 4질량%, 사포닌(마루젠세이야쿠 가부시키가이샤(丸善製藥株式會社)제)을 0.5질량%, 에탄올(닛뽄알코올 산교 가부시키가이샤(JAPAN ALCOHOL CORPORATION)제)을 0.2%, 말티톨(가부시키가이샤 하야시바라(HAYASHIBARA Co., Ltd)제)을 1.3질량%, 글리세린(니찌유 가부시키가이샤(NOF CORPORATION)제)을 78%, 물을 더 첨가하여 전량이 100질량%, 가 되도록 혼합하고, 로페놀 화합물(화합물 1) 및 시클로라노스탄 화합물(화합물 2)의 혼합물이 최종 농도로 0.00002질량% 함유하는 시럽상태의 제제를 제조했다.

본 실시예의 약제는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 개선에 유효하다.

[산업상의 이용 가능성]

본 발명은, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선에 이용할 수 있다.

Claims

로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선제.
제 1 항에 있어서,
상기 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 성호르몬이 여성호르몬인 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 예방 또는 개선제가 성호르몬과 비슷한 작용을 거치지 않고 상기 증상을 예방 또는 개선하는 약제인 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상이 골대사 이상(bone dysbolism)인 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상이 정신신경계 증상(neuropsychiatric symptom)인 것을 특징으로 하는 예방 또는 개선제.
성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선제의 제조에 있어서의, 로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물의 사용.
성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위하여 이용되는, 로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선을 위하여 이용되는, 로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 총량으로 0.00001질량% 이상 포함하는 조성물.
제 9 항에 있어서,
상기 조성물이 음식품인 것을 특징으로 하는 조성물.
로페놀 화합물(lophenol compound) 및 시클로라노스탄 화합물(cyclolanostane compound)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상의 예방 또는 개선이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 성호르몬 밸런스의 붕괴에 의해 발생되는 증상을 예방 또는 개선하는 방법.