KR20170084282A

KR20170084282A - 조성물

Info

Publication number: KR20170084282A
Application number: KR1020177016405A
Authority: KR
Inventors: 하워드 노먼 어니스트 스티븐스; 알렉산더 밸푸어 멀른; 데이비드 스미스; 피오나 제인 맥더겔; 비베카난드 바르두와즈
Original assignee: 드럭 딜리버리 인터내셔널 리미티드
Priority date: 2014-11-14
Filing date: 2015-11-16
Publication date: 2017-07-19
Anticipated expiration: 2035-11-16
Also published as: GB201420306D0; MX2017006168A; RU2017116588A; AU2015344838B2; EP3217964B1; US10675247B2; HUE047581T2; DK3217964T3; SI3217964T1; BR112017010070A2; US20170333355A1; HK1244432A1; PL3217964T3; CN106999438A; RU2717574C2; KR102253728B1; EP3217964A1; WO2016075495A1; RU2017116588A3; MX379371B

Abstract

(a) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어; 및 (b) 상기 코어를 둘러싸는, 왁스 및 2개 이상의 등급의 L-HPC를 포함하는 침식성의 지연 방출 배리어를 포함하고, 상기 왁스 및 L-HPC가 왁스 대 L-HPC의 중량비가 30%:70% 내지 70%:30%로 제공되는, 활성 성분의 지연 방출을 위한 프레스 코팅된 정제. 본 발명은 또한, 프레스 코팅된 정제의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

조성물{COMPOSITIONS}

본 발명은, 정제의 코어를 둘러싸는 방출 배리어(release barrier)의 침식을 통해 정제의 코어로부터 활성 성분의 지연 방출을 제공하는 프레스 코팅된 정제(press coated tablet)에 관한 것이다.

활성 약제학적 성분들을 지연 기간 후에 방출하는 능력은 많은 질환 상태들의 치료에 바람직하다. 예를 들면, 이들 질환들은 일주기 리듬(circadian rhythm)에 의해 영향을 받는다(참조: Stevens HNE Chronopharmaceutical Drug Delivery J.Pharm Pharmac, 50 (s) 5 (1998)). 제제가 지연 기간 후에 방출되는 것이 바람직한 경우 제제를 경구 투여함에 의한 치료가 공지되어 있다. 이러한 치료는 대상체가 자고 있는 동안 약물을 방출하기 위해 또는 특정 용법에 따라 병태들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 공지된 시간 지연 방출 메카니즘은 복잡한 제조 공정을 이용하고/하거나, 위장관 체액과의 접촉이 정제 형태의 팽창과 지연 기간 후에 약물을 방출시키는 구조적 파열(burst)을 초래하는 '파열(rupture)' 메카니즘에 따른다. 이러한 파열 메카니즘은, 개방된 '클램-쉘(clam-shell)' 배치를 형성하도록, 약물 충전된 코어를 둘러싸는 외부 방출 배리어가 정제 코어의 팽창 후에 갑자기 파열됨을 특징으로 할 수 있다. 이러한 메카니즘을 통한 약물 방출은 불량한 운동성, 점성 또는 고형 내강 내용물, 또는 제한된 수분 이용성을 갖는 배설물 압박으로 인해 GI 관의 영역에서 물리적으로 방해받을 수 있다. 결과적으로, 이러한 공지된 지연 방출 정제들은, 전형 개방되지 않거나 불완전하게 개방되어 약물의 완전한 방출 없이 비교적 온전한 상태로 GI 관을 통과함으로 인해 작용하지 못할 수 있거나, 또는 상기 정제가 약물의 국소 전달을 위해 의도된 GI 관 부분을 통과한 후에 촉발되는 방출을 초래할 수 있다.

코어로부터의 약물의 방출을 제어하도록 방출 배리어를 설계할 때 많은 전략이 숙련가에게 이용가능하다. 중합체 막 기반 제작이 사용될 수 있지만, 이들은 복잡하고 고가인 경향이 있으며 통상적으로 공정용 용매를 사용한다. 대안적인 보다 간단한 전략은 왁스 및 붕해제를 포함하는 방출 배리어의 제작을 포함한다: 붕해제는 액체에 노출시에 팽창하고 배리어가 정제 표면에서 침식되기 시작하는 지점까지 왁스에 의해 실질적으로 함께 유지되는 방출 배리어에서 표면 약화를 일으키고, 모든 배리어 층이 제거되어 내부 코어 정제로부터 약물이 후속적으로 방출될 때까지 점진적으로 계속된다. 그러나, 붕해제의 선택은 매우 광범위하며 왁스 배리어에 결합될 때 어떻게 GI 관에서 상호작용할 것인지 예측하기 어렵다.

이용가능한 많은 선택적인 붕해제 중 하나는 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)이다. L-HPC가 약물 제형에 사용되기 때문에, 이들은 숙련가에게 익숙하다. L-HPC는 물에 용해되지 않고 대신 물을 흡수하여 부피를 확장시킨다. 그 결과 L-HPC는 일반적으로 물의 존재하에 부피가 급격하게 팽창함으로써 붕해제로서 유용한 것으로 간주되며, 바인더로서 작용하는 등급으로도 입수가능하다. 그러나, 본 발명의 발명자들에 의해 확인되고 L-HPC의 등급들을 조합함으로써 유도된 이점들은 신규한 것이다. L-HPC의 lUPAC 명칭은 셀룰로오스, 2, 하이드록시프로필 에테르(저치환)이다. L-HPC는 하이드록시프로필 셀룰로오스(즉, 9004-64-2)와 동일한 CAS 번호를 공유한다. 그러나, L-HPC는 셀룰로오스 주쇄에 하이드록시프로폭시 그룹이 덜 포함되어 있다는 사실로부터 하이드록시프로필 셀룰로오스와 상이하다. 105℃에서 1시간 동안 건조시키는 경우, L-HPC는 하이드록시프로폭시 그룹을 분자의 중량을 기준으로 하여 5.0% 이상 16.0% 이하로 함유한다.

놀랍게도, 왁스 기반 방출 배리어에서 L-HPC의 조합을 사용하면 침식의 거동 성질을 유지하면서 방출 지연 기간의 제어 범위의 증가를 제공한다는 것을 발견하였다. 전형적으로, 본 발명에서 활성제의 지연 방출은, 활성제를 포함하는 코어를 둘러싸는 지연 방출 층을 포함하는 프레스 코팅된 정제를 제공함으로써 달성된다. 상기 지연 방출 층은 왁스 및 둘 이상의 상이한 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC) 등급들의 조합, 예를 들면, 보다 작은 입자 크기(예를 들면, LH32)와 보다 큰 입자 크기(예를 들면, LH21)의 조합을 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제1 양태에서, 활성 성분의 지연 방출을 위한 프레스 코팅 정제가 제공되며, 상기 프레스 코팅 정제는,

(a) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어; 및

(b) 상기 코어를 둘러싸는, 왁스 및 2개 이상의 등급의 L-HPC를 포함하는 침식성의 지연 방출 배리어를 포함하며, 여기서, 상기 왁스 및 L-HPC는 왁스 대 L-HPC의 중량비가 30%:70% 내지 70%:30%로 제공된다.

침식성의 지연 방출 배리어는 정제로부터 활성 성분 방출을 지연시킨다. 일단 개시된 방출의 성질과 속도는 코어의 제형에 좌우된다. 이러한 코어 제형은 약물 방출 개시 후 수시간의 기간, 예를 들면, 2 내지 12시간에 걸쳐 지속된 방식으로 코어로부터 활성 성분을 방출할 수 있다. 또는, 상기 코어는 방출 개시 후 5 내지 80분 내에 활성제의 적어도 70%를 방출한다. 침식성 배리어 층은 코어의 제형 또는 활성 성분 함량에 비의존적으로 기능한다.

추가로 제한하려는 것은 아니지만, 명확한 이해관계에 있어서, 본 발명의 제형은, 종래 기술의 개방 클램 쉘 메카니즘에 대한 파열과는 대조적인 제어된 침식 거동을 유지하면서, 지연 기간의 범위가 종래의 왁스 및 단일 L-HPC 조합보다 더 광범위하게 제어되는 지연 방출 프로파일을 제공할 수 있음을 시사한다. 당해 기술분야에 공지된 왁스-함유 지연 방출 메카니즘은 전형적으로 본 발명의 침식 메카니즘보다는 팽창 및 파열 메카니즘을 통해 작용한다(US2012/0177739A1 Vergnault et al. 참조). 본 발명의 방법은 L-HPC 등급들의 조합을 사용하여 배리어 층의 침식을 유지하면서 연장된 지연 기간을 제공한다.

몇 가지 공지된 침식-기반의 제어되는 지연 방출 기술들은 침식 과정과 조합되는 약물 방출 전의 이러한 연장된 지연 기간을 제공할 수 없기 때문에, 침식 메카니즘이 지연 시간의 이러한 광범위한 범위의 제어를 제공할 수 있다는 것은 놀랍다. 예를 들면, 문헌[Ghimire et al. European Journal Pharmaceutics (67) 2007 515-523]을 참조한다. 침식 메카니즘은 GI 관에서 정제의 위치와 관계없이 시험관내 및 생체내에서 안정되고 재현가능한 방출을 보장한다. 지연 방출을 달성하기 위한 침식 메카니즘의 사용은 팽윤 및 파열 시스템을 사용하는 당업계에 공지된 다른 지연 방출 기술들에 의해 직면될 수 있는 잠재적 어려움을 극복한다. 또한, 이 기술은 당업계에 공지된 다른 기술들보다 더 간단한 제조 공정을 사용한다. 이러한 제형은 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, 불면증의 치료에 야간 투약을 제공하기 위해; 관절염 병태와 관련된 아침 강직과 같은 이른 아침 상태의 치료, 또는 심근 경색증과 같은 증가된 심혈관계 위험의 기간의 감소를 위해; 또는 다른 정기적인 투약 용법을 위해 사용될 수 있다.

L-HPC는, 예를 들면, 입자 크기 또는 하이드록시프로폭시 함량에 의해 등급이 매겨질 수 있다.

L-HPC가 입자 크기에 따라 등급이 매겨지는 경우, 이들은 통상적으로 조악한(coarse) 입자들, 중간(medium) 입자들 또는 미분화된 입자들로 등급이 매겨진다.

조악한 입자들은 평균 입자 크기가 50㎛ 이상, 50㎛ 내지 65㎛, 또는 53㎛ 내지 57㎛일 수 있다. 조악한 입자들은 평균 입자 크기가 55㎛일 수 있다. 조악한 입자 L-HPC의 예는 LH-11 및/또는 LH-B1일 수 있다.

중간 크기의 입자들은 평균 입자 크기가 50㎛ 내지 30㎛ 미만, 50㎛ 내지 40㎛ 미만, 또는 42㎛ 내지 48㎛일 수 있다. 중간 크기의 입자는 평균 입자 크기가 45㎛일 수 있다. 중간 크기의 L-HPC의 예는 LH-21, LH-22, NBD-22, NBD-021 및/또는 NBD-020 중 하나 이상일 수 있다.

미분화된 입자들은 평균 입자 크기가 30㎛ 미만, 30㎛ 내지 1㎛ 미만, 30㎛ 내지 10㎛ 미만, 15㎛ 내지 25㎛, 또는 17㎛ 내지 23㎛일 수 있다. 미분화된 입자들은 평균 입자 크기가 20㎛일 수 있다. 미분화된 L-HPC의 예는 LH-31 및/또는 LH-32이다.

당업자는 평균 입자 크기를 측정하기 위한 적절한 방법들을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들면, 평균 입자 크기는 레이저 회절 시스템(예를 들면, HELOS 또는 MYTOS)을 사용하기 위한 Sympatec의 프로토콜에 따라 확립할 수 있다.

L-HPC가 하이드록시프로폭시 함량에 의해 등급이 매겨지는 경우, 이들은 통상적으로 높거나 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량으로 등급이 매겨진다(높고 낮음은 L-HPC에 적용되는 상대적인 용어들임).

높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는 L-HPC는 10% 이상, 10% 내지 16%, 10% 내지 15%, 10% 내지 14%, 10% 내지 13%, 또는 10% 내지 12%의 함량을 가질 수 있다. 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는 L-HPC는 11%의 함량을 가질 수 있다. 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는 L-HPC의 예는 NBD-021, NBD-020, LH-11, LH-21, LH-31 및/또는 LH-B1 중 하나 이상일 수 있다.

낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는 L-HPC는 10% 미만, 10% 미만 내지 5% 미만, 10% 내지 6% 미만, 5% 내지 9%, 6% 내지 9%, 7% 내지 9%, 또는 8% 내지 9%의 함량을 가질 수 있다. 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는 L-HPC는 8%의 함량을 가질 수 있다. 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는 L-HPC의 예는 NBD-022, LH-22 및/또는 LH-32 중 하나 이상일 수 있다.

본 발명에 따른 프레스 코팅된 정제는, 예를 들면, LH-11, LH-21, LH-22, LH-32, LH-B1, LH-31, NBD-22, NBD-021 및 NBD-020의 목록으로부터 선택되는 L-HPC 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함 할 수 있다.

방출 배리어는 2개 이상의 등급의 L-HPC를 포함하기 때문에, 방출 배리어에는 L-HPC 등급들의 블렌드가 포함되어 있는 것을 알 수 있다.

예를 들면, 방출 배리어는 조악한 입자 L-HPC, 중간 입자 L-HPC 및 미분화된 입자 L-HPC로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 2개 등급의 L-HPC를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 방출 배리어는 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC 및 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방출 배리어에는 다음을 포함할 수 있다:

a) 조악한 입자 L-HPC 및 중간 입자 L-HPC(예를 들면, 하기 조합 중 어느 하나: LH-11과 LH-21, LH-11과 LH-22, LH-11과 NBD-22, LH-11과 NBD-021, LH-11과 NBD-020, LH-B1과 LH-21, LH-B1과 LH-22, LH-B1과 NBD-22, LH-B1과 NBD-021, LH-B1과 NBD-020);

b) 조악한 입자 L-HPC 및 미립자화 입자 L-HPC(예를 들면, 하기 조합 중 어느 하나: LH-11과 LH-31, LH-11과 LH-32, LH-B1과 LH-31, 및 LH-B1과 LH-32);

c) 중간 입자 L-HPC 및 미분화된 입자 L-HPC(예를 들면, 하기 조합 중 어느 하나: LH-21과 LH-31, LH-22와 LH-31, NBD-22와 LH-31, NBD-021과 LH-31, NBD-020과 LH-31, LH-21과 LH-32, LH-22와 LH-32, NBD-22와 LH-32, NBD-021과 LH-32 및 NBD-020과 LH-32);

d) 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC 및 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC(예를 들면, 하기 조합 중 어느 하나: NBD-021과 NBD-022, NBD-020과 NBD-022, LH-11과 NBD-022, LH-21과 NBD-022, LH-31과 NBD-022, LH-B1과 NBD-022, NBD-021과 LH-22, NBD-020과 LH-22, LH-11과 LH-22, LH-21과 LH-22, LH-31과 LH-22, LH-B1과 LH-22, NBD-021과 LH-32, NBD-020과 LH-32, LH-11과 LH-32, LH-21과 LH-32, LH-31과 LH-32, 및 LH-B1과 LH-32);

e) 조악한 입자 L-HPC와 중간 입자 L-HPC의 조합이기도 한, 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC 및 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC(예를 들면, 하기 조합 중 어느 하나: LH-11과 LH-22, LH-11과 NBD-022, LH-B1과 LH-22, 및 LH-B1과 NBD-022);

f) 조악한 입자 L-HPC와 미분화된 입자 L-HPC의 조합이기도 한, 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC 및 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC(예를 들면, 하기 조합 중 어느 하나: LH-11과 LH-32, 및 LH-B1과 LH-32); 또는

g) 중간 입자 L-HPC와 미분화된 입자 L-HPC의 조합이기도 한, 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC 및 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC(예를 들면, 하기 조합 중 어느 하나: LH-22와 LH-31, NBD-022와 LH-31, LH-21과 LH-32, NBD-021과 LH-32, 및 NBD-020과 LH 32).

결과적으로, 예를 들면, 본 발명의 프레스 코팅된 정제는,

(a) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어; 및

(b) 상기 코어를 둘러싸고 왁스, LH-21 및 LH-32를 포함하는 침식성의 지연 방출 배리어를 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 왁스 및 총 L-HPC는 왁스 대 총 L-HPC의 중량비가 30%:70% 내지 70%:30%이다.

대안적인 조합은, 예를 들면, NBD-022와 LH-32를 포함하는 조합으로부터 선택될 수 있다.

방출 배리어에서 하나의 L-HPC 등급 대 다른 L-HPC 등급의 중량비는 5%:95% 내지 95%:5%, 15%:85% 내지 85%:15%, 또는 30%:70% 내지 70%:30%일 수 있다. L-HPC의 각 등급의 비는 이상적인 방출 프로파일을 얻도록 조절할 수 있다.

방출 배리어에서 중간, 미분화된 및/또는 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC에 비해 증가된 양의 조악한 및/또는 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC를 제공하는 것은 침식 속도를 증가시킬 수 있다.

예를 들면, 조악한 및/또는 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC의 중량비를 사용한다: 중간, 미분화된 및/또는 낮은 수준의 하이드록시프로폭시 함량 L-HPC >50%:<50%, >55%:<45%, >60%:<40%, >70%:<30%, >80%:<20% 또는 >90%:<10%. 결과적으로, 방출 배리어는 LH-32보다 LH-11을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 왁스는 이형층의 내용물을 코어의 외부에 함께 결합시킬 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 왁스일 수 있다. 당업자는 적당한 왁스를 잘 알고 있을 것이며, 예를 들면, 왁스는 밀랍, 미세결정질 왁스, 글리세릴 에스테르, 수소화 된 피마자유 또는 카나우바 왁스 또는 왁스들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다. 왁스는 글리세롤 베헤네이트일 수 있다. 왁스 및 L-HPC는 30:70 내지 70:30중량%, 30:70 내지 65:35중량%, 30:70 내지 60:40중량%, 30:70 내지 55:45중량%, 또는 30:70 내지 50:50중량%의 비로 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 지연 방출 배리어는 침식성이다. 이것은 숙련가에게 친숙한 기술 용어이다. 그러나, 의심의 여지를 피하기 위해, 지연 방출 배리어 층이 정제로부터 연속적으로 방출된다는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 이 과정은 2 내지 12시간까지 점차적으로 진행된다. 이 과정은 비교적 소량의 물이 존재하는 경우에도 충분히 기능할 수 있다.

코어는 하나 이상의 활성 성분을 포함한다. 상기 코어는 또한 임의의 다른 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 코어는 하나 이상의 활성 성분이 제공되는 매트릭스를 포함할 수 있다. 상기 활성 성분을 지속 방식으로 유지 및 방출하기에 적합한 매트릭스는 당업자에게 익히 공지되어 있다.

활성 성분은 치료적(예방 포함) 치료 방법들에 사용되는 임의의 제제일 수 있다. 본 발명에 따라 제형화된 정제는 임의의 치료제를 투여하기 위한 비히클일 수 있다는 것이 입증되었다. 예를 들면, 활성 성분은 하기 중 어느 하나 이상을 치료하는데 사용하기 위한 임의의 제제일 수 있다: 중추 신경계 장애들(예를 들면, 신경성 통증, 뇌졸중, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경 퇴행, 뇌수막염, 척수손상, 뇌혈관 연축, 근위축성 측색 경화증), 심혈관계 질환들(예를 들면, 고혈압, 죽상동맥경화증, 협심증, 동맥 폐쇄, 말초 동맥 질환, 심근 병리학, 부정맥, 급성 심근 경색증, 심근병증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환(CAD), 경동맥 질환, 심내막염, 고콜레스테롤혈증, 고질혈증, 말초 동맥 질환(PAD), 또는 이들의 임의의 조합), 비뇨생식기 장애들(예를 들면, 발기부전, 비뇨기 장기 질환 양성 전립선 비대증(BPH), 신세뇨관 산증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 사구체경화증, 요로감염, 변실금 또는 이들의 임의의 조합), 안구 질환(예를 들면, 녹내장, 안검염, 고안압증, 망막병증, 결막염, 공막염, 망막염, 각막염, 각막 궤양, 홍채염, 맥락망막 염증, 황반부종, 안구건조증 또는 이들의 임의의 조합), 폐 질환(예를 들면, 천식, 폐 고혈압, 급성 호흡곤란 증후군, COPD, 폐기종, 폐렴, 결핵, 기관지염, 급성 기관지염, 기관지확장증, 모세기관지염, 기관지폐 이형성증, 면폐증(byssinosis), 콕시디오이데스 진균증(Cocci), 낭성 섬유증, 인플루엔자, 폐암, 중피종 또는 이들의 임의의 조합), 대사 질환들(예를 들면, 고칼슘뇨증, 고혈당증, 고인슐린성 저혈당증, 과인슐린증, 과신뇨증, 저혈당증 또는 이들의 임의의 조합), 외분비 및 내분비 질환들(예를 들면, 애디슨병, 저알도스테론증, 쿠싱 증후군, 당뇨병, 갑상선종, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 갑상선염, 췌장염 또는 이들의 임의의 조합), 간 장애들(예를 들면, 간염, 비알콜성 지방간 질환, 간경변증, 간암, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경병증, 버드-키아리 증후군 또는 이들의 임의의 조합), 자가면역 및 염증성 질환(예를 들면, 다발성 경화증 류마티스 관절염, 건선, 당뇨병, 유육종증, 애디슨병, 원형 탈모증, 근위축성 측색 경화증, 강직성 척추염, 다발성 관절염, 아토피성 알러지, 아토피 피부염, 자가면역성 간염, 셀리악병, 샤가스병, 만성소화 장애, 코간 증후군, 크론병, 쿠싱 증후군, 제1형 진성 당뇨병, 자궁내막증, 호산성 근막염, 섬유근통/섬유근염, 위염, 사구체신염, 그레이브병, 갈랭-바레 증후군(GBS), 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 특발성 염증성 탈수 질환, 특발성 폐섬유증, 간질성 방광염, 소아 특발성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 가와사키병, 경화태선(lichen sclerosis), 홍반성 낭창, 메니에르 질환, 중증 근무력증, 근염, 기면증, 악성 빈혈, 정맥주변 뇌축수염(perivenous encephalomyelitis), 류마티스성 다발성근육통, 원발성 담즙성 간경병증, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 열병, 유육종증, 조현병, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 궤양성 대장염 또는 이들의 임의의 조합), 근골격계 장애들(예를 들면, 골관절염, 골다공증, 골괴사증, 관절염, 파제트병, 활액낭염, 늑염골염, 건염 또는 이들의 임의의 조합), 피부 장애(예를 들면, 여드름, 탈모, 칸디다증, 봉와직염, 피부염, 습진, 수포성 표피박리증, 홍색음선, 포진, 단독(erysipelas), 모낭염, 농가진, 백선(ringworm), 옴, 백선(tinea), 모발진균증 또는 이들의 임의의 조합), ENT 장애들(예를 들면, 이염, 부비강염, 후두염, 인두염, 후두염, 메니에르병, 미로염 또는 이들의 임의의 조합), 위장관 장애들(예를 들면, 과민성 대장 증후군(IBS), 괴사성 장염(NEC), 비궤양성 소화불량, 만성 거짓 장폐색, 기능성 소화불량, 결장 거짓-폐색성 십이지장위 역류(colonic pseudo-obstructioduodenogastric reflux), 위식도 역류 질환, 장폐색 염증, 위마비, 속쓰림, 변비-예를 들면, 오피오이드와 같은 약물 사용과 관련된 변비-, 대장직장암, 대장 용종, 게실염, 대장직장암, 바렛 식도, 소화관 출혈, 셀리악병, 대장 용종, 변비, 크론병, 주기적 구토 증후군, 위배출 지연(위마비), 설사, 게실증, 십이지장 궤양, 변실금, 담석, 소화관 내의 가스, 위염, 위식도 역류 질환(GERD), 속쓰림, 열공탈장(hiatal hernia), 혈색소증, 치핵, 열공탈장, 히르슈스프룽병(hirschsprung's disease), 소화불량증, 서혜부 탈장, 유당불내증, 위궤양, 폴립, 포르피린증, 원발성 담즙성 간경병, 원발성 경화성 담관염, 직장염, 빠른 위배출, 단장 증후군, 위궤양, 궤양성 대장염, 궤양, 위플병(whipples disease) 또는 이들의 임의의 조합), 급성 및/또는 만성 통증, 바이러스 감염, 암, 후두염, 유양 돌기염, 고막염, 중이염, 비염, 부비강염, 타액선염, 편도인두염 또는 이들의 임의의 조합.

결과적으로, 활성 성분은 파라세타몰, 메트포르민 및 디클로페낙 중 어느 하나 또는 파라세타몰, 메트포르민 및 디클로페낙의 임의의 조합일 수 있다.

상기 언급한 바와 같이, 지연 방출 배리어는 코어를 둘러싸고 있다. 상기 방출 배리어는 코어의 표면을 가로질러 0.5mm 내지 3mm ± 10%의 두께로 제공될 수있다. 하나 이상의 관능화된 층들이 코어와 지연 방출 배리어 사이에 제공될 수 있다.

본 발명의 정제들은 프레스 코팅된 정제들이다. 숙련가는 이러한 기술 용어를 잘 알고 있을 것이다. 그러나, 의심의 여지를 피하기 위해, 프레스 코팅된 정제들은 코어의 외부 표면에 압력이 인가된 층(예를 들면, 지연 배리어)에 의해 코팅된 코어를 갖는 것들이다.

프레스 코팅된 정제는 pH 의존적 또는 비의존적일 수 있거나, 또는 기능적(functional) 또는 미학적(aesthetic)일 수 있고 임의로 활성 성분을 함유할 수 있는 하나 이상의 코팅을 포함 할 수 있다. 하나 이상의 코팅은 위에서 방출을 방지하도록 의도된 위 내성 코팅(gastro-resistant coating)일 수 있으며, 따라서 정제가 위를 통과할 때까지 지연 방출을 위한 클록(clock)이 시작되지 않는다. 이러한 하나 이상의 코팅은 지연 방출 배리어의 외부에 있을 수있다.

지연 방출 배리어 및/또는 하나 이상의 코팅(들)은 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 지연 방출 배리어 및/또는 하나 이상의 코팅에서 활성 성분은 코어의 활성 성분 또는 성분들과 동일하거나 상이할 수 있다. 선택적으로, 지연 방출 배리어 및/또는 기타 코팅들은 활성 성분을 포함하지 않는다.

상기로부터 명백한 바와 같이, 방출 제어 및 방출을 위한 지연 시간(lag time)은 다음 중 어느 하나 또는 다음의 임의의 조합에 의해 제어될 수 있다:

1) L-HPC 대 왁스의 비;

2) 코어 정제 상에 압축된 배리어 층의 두께; 및

3) 서로에 대해 상이한 L-HPC 등급들의 비.

정제는 코어 내의 약물과 동일하거나 상이한 약물을 포함하는 임의의 속방성 층(immediate release layer)을 함유할 수 있는 상부층(즉, 코어에 대한 외부 층 및 침식가능한 지연 방출 층, 가능하게는 최외층)을 추가로 포함할 수 있다. 상기 기술된 바와 같은 코팅이 이러한 디자인의 정제에 첨가될 수 있거나, 선택적으로 상부층이 상기 기술된 바와 같이 이미 코팅된 정제에 첨가될 수 있다.

본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 프레스 코팅된 정제의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은,

a) 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 혼합하고 압축하여 코어를 형성하는 단계;

b) 하나 이상의 왁스 및 2개 이상의 L-HPC를 혼합하고, 생성된 혼합물을 배리어 층을 형성하도록 상기 코어의 외부 표면 주위로 압축시키는 단계

를 포함한다.

본 발명의 제1 양태의 모든 특징들은 본 발명의 제2 양태에 적용되는 것으로 이해될 수 있다.

활성 성분은 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제와, 임의로 습식 과립화 방법으로 과립화되거나, 압축 코어를 형성하기 전에 건조 분말 혼합물로서 블렌딩될 수 있다. 과립 또는 코어 분말 블렌드는 압축된 코어를 형성하기 전에 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제와 혼합될 수 있다. 코어는 대체 수단, 예를 들면, 사출 성형 또는 3D 인쇄에 의해 제조될 수 있다.

왁스는, 냉각시키면서 진탕 또는 과립화시 과립들을 형성하도록 L-HPC와 혼합하기 전에 가열할 수 있거나, 또는 코어의 외부 표면 주위로 압축하기 전에 L-HPC와 혼합한 다음, 고온 용융 과립화 공정에서 함께 가열할 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본원에 제공된 모든 조건들은 100kPa(즉, 0.987atm, 1bar) 및 20℃에서 측정된다.

달리 지시되지 않는 한, 본 발명은 리스트 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 특징들의 관점에서 한정되는 경우, 각 조합은 본 발명의 일부를 형성할 수 있는 단일의 임의의 나열된 특징으로서 본원에 개별적으로 개시되는 것으로 고려된다.

본 발명의 모든 선택적인 특징들은 문맥이 이러한 가능성을 배제하지 않는 한, 본 발명의 다른 선택적인 특징들과 결합될 수 있다.

본 발명은 이제 도면들을 참조하여 예로써 설명될 것이다:
도 1은 속방성 또는 서방성(sustained release)일 수 있는 약물-함유 코어 정제 및 방출 지연을 제어하는 외부 부식성 배리어 층을 포함하는 본 발명의 지연 방출 정제의 다이아그램을 도시한다. 참조 번호 1은 정제 코어를 도시하고, 참조 번호 2는 부식성 배리어 층을 도시한다.
도 2는 배리어 층의 조성물에서의 왁스:붕해제의 상이한 비율들, 고정된 방출 배리어 중량 및 고정된 LH21:32 비에 의한 본 발명에 따른 정제에 대해 얻어진 용해 프로파일을 도시한다.
도 3은 조합된 L-HPC의 비를 갖지만, L-HPC의 조합이 다양하기 때문에, 방출 배리어 내의 왁스 함량이 일정하게 유지된 본 발명에 따른 정제에 대해 얻어진 용해 프로파일을 도시한다.
도 4는 방출 배리어 내의 왁스 함량 및 방출 배리어의 전체 중량이 일정하게 유지되는 본 발명에 따른 정제에 대해 얻어진 용해 프로파일을 도시한다. 그러나, 이 연구에 사용된 L-HPC(LH-21 및 LH-32)의 비는 다양한다.
도 5는 코어로부터 방출될 활성 성분의 변화를 포함하는 본 발명에 따라 제조된 정제에 대한 용해 프로파일을 도시한다.
도 6은 방출 배리어 두께 및 방출 배리어 내의 고정된 제형 함량을 변화시키면서 본 발명에 따른 정제에 대해 수득된 용해 프로파일을 도시한다.
도 7은 단일 등급의 L-HPC만을 포함하는 정제(A)의 파열과 비교하여, 본 발명에 따라 제조된 정제(B) 침식 이미지를 나타낸다.

1. 정제 구조

본 발명의 제형은 활성 성분 또는 성분들의 지연 방출을 위한 치료를 제공한다. 상기 제형은 간단하고 잘 이해되는 제약 공정에 의해 제조된 프레스 코팅된 정제이다. 방출 전의 지연 기간(lag period)의 제어는 약물-함유 코어 정제 주위에 압축 코팅된 배리어 층의 꾸준한 침식에 의해 달성되어 정제 구조에 있어 정제를 형성한다(도 1). 장기간에 걸친 침식 제어는, 바람직하게는 상이한 입자 크기 및 바람직하게는 적어도 하나의 작은 입자 크기 및 하나의 큰 입자 크기를 갖는 2개 이상의 상이한 등급의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)를 조합함으로써 달성된다.

2. 코어 정제의 제조

임의의 코어 정제는, 예를 들면, 인간에 의한 섭취에 적합한 크기라면 사용될 수 있다. 이 예에서, 속방성 코어 정제를 제공하기 위해 다음의 습식 과립화 공정이 사용되었다.

과립화 공정에서 사용된 물의 중량은 최종 블렌드 중량 (또는 81%w/w의 과립 내 블렌드 중량)의 대략 72%w/w이다. 코어 블렌드 100mg을 6mm의 양면 볼록 펀치(bi-convex punch) 및 다이(die)를 사용하여 4 내지 5kp의 경도 및 3.4mm ± 0.17mm 두께로 프레싱시킨다.

3. 침식성 배리어 층 과립의 제조

ㆍ 모든 부형제는 텀블링 작용을 사용하여 5분 동안 블렌딩한다.

ㆍ 블렌드를 핫 멜트 과립화에 의해 처리한다(다른 적절한 용융 과립화 공정이 적합함에도 불구하고). 여전히 따뜻할 때 과립들을 1mm 체(sieve)로 진동식 과립화기를 통과시켜 수거한다.

제형 압축:

침식성 배리어 층 과립들은 5 내지 10kp의 경도로 10mm 양면 볼록 펀치 및 다이를 사용하여 표준 압축 코팅 기술을 사용하여 6mm 코어 정제 주위로 압축시킨다. 상기 코어 정제는 균일한 과립층으로 완전히 코팅된다.

4. 시험관내 약물 방출 연구

용해 연구는 50rpm에서 37℃ ± 0.5℃에서 작동되는 패들을 사용하여 자동화 된 ADT8 USP 용해 타입 II 장치(TDT08L Bath 1105230, Electrolab Inc., Cupertino, USA)를 사용하여 본 발명에 따라 제조된 정제들 상에서 수행하였다. 용해는 900ml의 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 수행하였다. 용해 매질의 샘플을 5 분마다 회수하고 SP700 고성능 UV 가시성 분광계(T70+18-1815-1-0054, PG Instruments Ltd., Wibtoft, U.K.)를 사용하여 UV 분석에 의해 측정하였다. 100% 약물 방출을 위한 흡광도를 제공하기 위해, 정제 제제당 활성 성분에 대한 적절한 표준 샘플은 블랭크로서 pH 6.8 포스페이트 완충액을 사용하여 용해 전에 측정하였다.

5. 방출에 대한 블렌드 내의 L-HPC의 비율 변화의 효과

[표 1]

표 1은 상기 2번 및 3번 단락에 설명된 대로 제조된 본 발명에 따른 조성물로부터의 디클로페낙 칼륨의 방출 프로파일(상기 4.에서 기재된 바와 같음)의 시험 결과를 나타내며, 왁스 대 L-HPC의 비율은 표 1에 나타낸 바와 같다. 각각의 시험된 정제 내의 글리세롤 베헤네이트(즉, 왁스)의 양은 일정하게 유지되는 반면, L-HPC의 비율은 다양하였다. 결과는, 방출 배리어에서 또 다른 등급의 L-HPC에 대한 한 등급의 L-HPC의 비율을 혼합하는 것이, 지연 방출 층의 침식에 이어 코어로부터의 방출 시간을 제어할 수 있음을 명확하게 보여준다.

6. 활성 성분의 방출에 대한 지연 방출 배리어의 증가된 중량의 효과

[표 2]

표 2는 상기 2번 및 3번 단락에 설명된 대로 제조된 본 발명에 따른 조성물로부터의 디클로페낙 칼륨의 방출 프로파일(상기 4.에서 기재된 바와 같음)의 시험 결과를 나타내며, 왁스 대 L-HPC의 비율은 표 2에 나타낸 바와 같다. 결과는, 방출 배리어의 두께에서의 증가가 디클로페낙 칼륨 방출을 위한 지연 시간의 증가에 상응함을 입증하고; 이에 의해 본 발명의 방출 배리어의 두께 제어에 의한 방출의 제어가능성을 입증한다.

6. 방출 배리어에서 왁스 대 L-HPC의 비율 변화의 효과

상기 2번 및 3번 단락에 설명된 대로 제조된 본 발명에 따른 조성물로부터의 디클로페낙 칼륨의 방출 프로파일(상기 4.에서 기술된 바와 같음)의 시험 결과이며, 왁스 대 L-HPC의 비율은 아래에 나타낸 바와 같다. 왁스 대 붕해제의 비는 30:70 내지 70:30(고정된 LH 21:32 비 및 일정한 방출 배리어 중량을 가짐)으로부터 사용되었다:

i. 30:70 (38:68의 LH21:LH32 비 유지)

ii. 40:60 (38:68의 LH21:LH32 비 유지)

iii. 50:50 (38:68의 LH21:LH32 비 유지)

iv. 70:30 (38:68의 LH21:LH32 비 유지)

그 결과를 도 2 및 표 3 및 표 4에 나타낸다. 방출 배리어의 왁스 함량이 증가함에 따라 방출 전의 지연 시간이 더 길어진다. 사용된 LH 혼합 조성물에 의해, 70:30 정제가 연구 시간 프레임 동안에 코어 정제로부터 활성제를 방출하지 않는다는 것을 발견하였다.

[표 3]

배리어 층의 조성물에서의 왁스:붕해제의 상이한 비율들, 고정된 방출 배리어 중량 및 고정된 LH21:32 비에 의해 얻은 용해 데이터는, 속방성 코어 내에 함유된 디클로페낙에 의한, 방출 전의 지연에 대한 총 왁스 함량의 효과를 나타낸다.

[표 4]

하기 배리어 층의 조성물에서의 왁스:붕해제의 상이한 비율들 및 고정된 LH21:32 비에 의한 용해 프로파일을 얻기 위해 사용된 제형의 조성

7. 용해 프로파일에 대한 L-HPC의 등급들의 조합의 효과

도 3은 상기 2번 및 3번 단락에 설명된 대로 제조된 본 발명에 따른 조성물로부터의 디클로페낙 칼륨의 방출 프로파일(상기 4.에서 기재된 바와 같음)의 시험 결과를 나타내며, 왁스와 L-HPC의 조합들과의 비율은 표 5에 나타낸 바와 같다. 방출 배리어 내의 왁스 함량은 조합된 L-HPC의 비와 같이 일정하게 유지되었다.

아래의 데이터는, 배리어 층에서의 동일한 고정비 내의 상이한 화학 조성(chemistry)의 L-HPC의 등급들의 조합이 활성 성분의 방출에 대한 지연 시간에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 보여준다. 이로써, 방출 프로파일의 우수한 제어 수준이 L-HPC 조합에 대한 제어에 의해 달성될 수 있음을 입증한다.

[표 5]

일반적으로, 높은 수준의 하이드록시프로폭시 함량을 갖는 L-HPC들의 조합을 선택하면 짧은 지연 기간을 제공하고(LH-21과 LH-31의 조합 참조), 낮은 수준의 하이드록시프로필 함량을 갖는 L-HPC들의 조합을 선택하면 긴 지연 기간을 제공하고(NBD-022와 LH-32 참조), 하이드록시프로폭시 함량의 조합을 갖는 L-HPC들을 선택하면 중간 방출 지연 시간을 제공한다. 또한, 입자 크기가 크게 다른 L-HPC들의 조합을 선택하면 방출 지연 시간이 현저히 변할 수 있다: LH-21과 NBD-022(둘 다 중간 크기 입자를 가짐)와 LH-11과 LH-32(각각 조악한 입자와 미분화된 입자를 제공함)에 대한 결과 비교함.

8. 일정한 중량과 왁스를 갖는 방출 배리어 내의 L-HPC 조합의 비율의 효과

도 4는 상기 2번 및 3번 단락에 설명된 대로 제조된 본 발명에 따른 조성물로부터의 디클로페낙 칼륨의 방출 프로파일(상기 4.에 따른)의 조사의 결과를 나타내며, 왁스와 L-HPC의 조합들과의 비율은 표 6에 나타낸 바와 같다. 방출 배리어 내의 왁스 함량 및 방출 배리어의 전체 중량은 일정하게 유지되었다. 이 연구에 사용된 L-HPC(LH-21 및 LH-32)의 비는 다음과 같다: 25:75, 50:50, 75:25 및 90:10.

아래 그래프에서 알 수 있는 바와 같이, LH21에 비해 LH32의 양을 증가시키면 지연 시간이 증가한다. 이전의 연구들은 LH32가 단독으로 사용될 때(즉, 본 발명에 따른 제형에서, 그러나 단지 단일 등급의 L-HPC가 방출 배리어에 혼입되는 경우), 단독으로 사용된 LH21보다 더 긴 지연 시간을 제공한다는 것을 발견하였다. 이 단일 L-HPC 제형의 문제점은 LH32가 단독으로 사용될 때 침식되지 않고 대신 상기 제형은 파열 메카니즘에 의해 개방되었다. 따라서, LH 비의 조작은 침식의 주요 성질을 유지하면서 보다 긴 지연 시간에 걸쳐 보다 제어된 방출을 허용한다.

[표 6] (RSD = 상대 표준 편차)

9. 정제 코어 내의 상이한 활성 성분들의 효과

도 5는 정제 코어 내의 활성 성분이 활성 성분의 방출 전의 지연 기간에 영향을 미치지 않음을 나타낸다. 왁스와 L-HPC의 조합들과의 비율은 각각의 정제에 대해 일정하게 유지되고 표 7에 나타낸 바와 같다. 그러나, 연구 중인 정제들은 이들의 코어 내에 혼입된 활성 성분의 선택에 의해 서로 상이하다. 연구된 정제의 코어 내에 혼입된 상이한 활성 성분들은 다음과 같이 선택된다: 파라세타몰 25mg, 메트포르민 25mg 및 디클로페낙 25mg.

결과로부터 알 수 있는 바와 같이(상기 4.에 따른 분석 실시 후), 본 발명의 제형의 성능은 제형에 의해 전달될 활성 성분의 선택에 영향을 받지 않았다. 결과적으로, 본 발명의 정제는 경구 투여될 임의의 활성 성분 전달을 위한 우수한 비히클인 것으로 결론내릴 수 있다.

[표 7] 하기 기재된 42:22:36 비율은 왁스:LH21:LH32에 대한 것이다.

10. 방출 배리어의 두께의 효과

도 6은 상기 2번 및 3번 단락에 설명된 대로 제조된 본 발명에 따른 조성물로부터의 디클로페낙 칼륨의 방출 프로파일 (상기 4.에서 기술된 바와 같음)에 대한 방출 배리어의 두께 효과를 조사한 결과를 도시하며, 비율은 표 8에 제공된 바와 같다. 왁스와 L-HPC의 조합들과의 비율은 각 정제에 대해 일정하게 유지되며, 즉 GB:LH21:LH32에 대해 42:22:36이다.

도 6으로부터 알 수 있는 바와 같이, 코어 정제에 추가되는 배리어 층의 양을 증가시키면 방출 전의 지연 시간이 증가된다. 두께는 층들을 드러내기 위해 반으로 부서진 정제 상에서 디지털 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 코어의 두께에 대한 값은, 방출 배리어의 두께에 대한 값을 제공하기 위해 정제의 총 두께로부터 뺐다.

[표 8]

11. 제형 내의 단일 L-HPC와 비교한 L-HPC의 조합의 효과

제1 정제는 상기 2. 및 3.에 기술된 바와 같이 본 발명에 따라 제조되었다. 제2 정제는 LH-32를 방출 층의 58중량%로(즉, 제형 내의 단독 L-HPC로서) 함유한다는 사실만이 상이하게 제조되었다. 각 정제의 침식은 상기 4.에서 기술된 바에 따라 연구되었다. 각 정제에 대한 활성제의 방출 시점에서 취해진 이미지는 제2 정제에 관해 도 7a에 그리고 제1 정제에 관해 도 7b에 캡쳐되어 있다.

이들 이미지로부터, 단일 L-HPC만을 포함하는 제형이 클램-쉘 내로 갑자기 파열되는 반면, 본 발명에 따라 제형화된 정제는 보다 점진적인 침식을 나타냄이 명백하다.

Claims

활성 성분의 지연 방출을 위한 프레스 코팅된 정제(press coated tablet)로서, 상기 프레스 코팅된 정제는,
(a) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 코어; 및
(b) 상기 코어를 둘러싸는, 왁스 및 2개 이상의 등급(grade)의 L-HPC를 포함하는 침식성의 지연 방출 배리어
를 포함하고, 여기서, 상기 왁스 및 L-HPC는 왁스 대 L-HPC의 중량비가 30%:70% 내지 70%:30%로 제공되는, 활성 성분의 지연 방출을 위한 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 조악한(coarse) 입자 L-HPC와 중간(medium) 입자 L-HPC를 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제2항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 하기 조합:
LH-11과 LH-21, LH-11과 LH-22, LH-11과 NBD-22, LH-11과 NBD-021, LH-11과 NBD-020, LH-B1과 LH-21, LH-B1과 LH-22, LH-B1과 NBD-22, LH-B1과 NBD-021, LH-B1과 NBD-020 중 어느 하나로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 조악한 입자 L-HPC와 미분화된(micronised) 입자 L-HPC를 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제4항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 하기 조합:
LH-11과 LH-31, LH-11과 LH-32, LH-B1과 LH-31, 및 LH-B1과 LH-32 중 어느 하나로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 중간 입자 L-HPC와 미분화된 입자 L-HPC를 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제6항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 하기 조합:
LH-21과 LH-31, LH-22와 LH-31, NBD-22와 LH-31, NBD-021과 LH-31, NBD-020과 LH-31, LH-21과 LH-32, LH-22와 LH-32, NBD-22와 LH-32, NBD-021과 LH-32, 및 NBD-020과 LH-32 중 어느 하나로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 낮은 수준의 하이드록시프로포일 함량의 L-HPC와 높은 수준의 하이드록시프로포일 함량의 L-HPC를 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제8항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 하기 조합:
NBD-021과 NBD-022, NBD-020과 NBD-022, LH-11과 NBD-022, LH-21과 NBD-022, LH-31과 NBD-022, LH-B1과 NBD-022, NBD-021과 LH-22, NBD-020과 LH-22, LH-11과 LH-22, LH-21과 LH-22, LH-31과 LH-22, LH-B1과 LH-22, NBD-021과 LH-32, NBD-020과 LH-32, LH-11과 LH-32, LH-21과 LH-32, LH-31과 LH-32, 및 LH-B1과 LH-32 중 어느 하나로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가, 조악한 입자 L-HPC와 중간 입자 L-HPC의 조합이기도 한, 낮은 수준의 하이드록시프로포일 함량의 L-HPC와 높은 수준의 하이드록시프로포일 함량의 L-HPC를 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제10항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 하기 조합:
LH-11과 LH-22, LH11과 NBD-022, LH-B1과 LH-22, 및 LH-B1과 NBD-022 중 어느 하나로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가, 조악한 입자 L-HPC와 미분화된 입자 L-HPC의 조합이기도 한, 낮은 수준의 하이드록시프로필 함량의 L-HPC와 높은 수준의 하이드록시프로필 함량의 L-HPC를 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제12항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 하기 조합:
LH-11과 LH-32, 및 LH-B1과 LH-32 중 어느 하나로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가, 중간 입자 L-HPC와 미분화된 입자 L-HPC의 조합이기도 한, 낮은 수준의 하이드록시프로필 함량의 L-HPC와 높은 수준의 하이드록시프로필 함량의 L-HPC를 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제14항에 있어서, 상기 2개 이상의 등급의 L-HPC가 하기 조합:
LH-22와 LH-31, NBD-022와 LH-31, LH-21과 LH-32, NBD-021과 LH-32, 및 NBD-020과 LH 32 중 어느 하나로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 코어 정제가 방출 개시 후 5 내지 80분 내에 활성제의 적어도 70%를 방출하는, 프레스 코팅된 정제.
제1항에 있어서, 상기 코어 정제가 약물 활성 성분 방출 개시 후 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 지속적인 방식으로 방출하는, 프레스 코팅된 정제.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 왁스가 밀랍, 미세결정질 왁스, 글리세릴 에스테르, 수소화된 피마자유 또는 카나우바 왁스 또는 왁스들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 프레스 코팅된 정제.
제18항에 있어서, 상기 왁스가 글리세롤 베헤네이트인, 프레스 코팅된 정제.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, pH 의존적 또는 비의존적이거나, 또는 기능적(functional) 또는 미학적(aesthetic)일 수 있는 하나 이상의 코팅을 추가로 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제20항에 있어서, 상기 하나 이상의 코팅이 상기 코어의 상기 활성 성분 또는 상기 활성 성분들과 동일하거나 상이한 활성 성분을 함유할 수 있는, 프레스 코팅된 정제.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어 내의 약물과 동일하거나 상이한 약물을 포함하는 임의적 속방출 층(immediate release layer)을 함유할 수 있는 상부층을 추가로 포함하는, 프레스 코팅된 정제.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 프레스 코팅된 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법은,
a) 상기 활성 성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 함께 혼합하거나 과립화하고 압축시켜 코어를 형성하는 단계;
b) 하나 이상의 왁스 및 2개 이상의 L-HPC를 혼합하고 용융시켜 과립들을 형성하고, 생성된 혼합물을 배리어 층을 형성하도록 상기 코어의 외부 표면 주위로 압축시키는 단계
를 포함하는, 프레스 코팅된 정제의 제조 방법.