[go: up one dir, main page]

KR20160138307A - 약학적으로 활성인 화합물의 고체 형태 - Google Patents

약학적으로 활성인 화합물의 고체 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20160138307A
KR20160138307A KR1020167031690A KR20167031690A KR20160138307A KR 20160138307 A KR20160138307 A KR 20160138307A KR 1020167031690 A KR1020167031690 A KR 1020167031690A KR 20167031690 A KR20167031690 A KR 20167031690A KR 20160138307 A KR20160138307 A KR 20160138307A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
rti
theta values
solid form
amorphous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020167031690A
Other languages
English (en)
Inventor
루돌프 벤츠
랄프 디오돈
종지앙 지아
바랫 파텔
우르스 슈비터
덕순 최
닝씬 얀
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20160138307A publication Critical patent/KR20160138307A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

하기 화학식 1의 화합물의 고체 형태, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 조성물:
[화학식 1]
Figure pct00003
.

Description

약학적으로 활성인 화합물의 고체 형태{SOLID FORMS OF A PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUND}
본 발명은 화합물, 예를 들면 약학 분야에서 사용하는 화합물의 다양한 형태에 관한 것이다.
화합물 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산은 하기 화학식 1로 표시된다:
[화학식 1]
Figure pct00001
.
화학식 1의 화합물 또는 화합물 1, 및 이의 제조 방법은 US 8,354,444 및 WO 2011/098398에 개시되어 있다.
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(C31H29Cl2F2N3O4)은 시험관내 및 생체내 야생형 p53을 발현하는 다양한 종양 유형에서 p53 경로를 활성화하고 세포 주기 정지 및/또는 세포자멸을 유도하는 p53-MDM2 상호작용의 강력하고 선택적인 억제제이다. 화합물 1은 특히 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML) 및 고형 종양, 예컨대 두경부암, 비소세포 폐암, 유방암 및 결장직장암, 뿐만 아니라 육종에서 강력한 항암 치료 활성을 갖는 MDM2 억제제의 신규한 부류에 속한다.
상기한 국제 특허 출원 및 미국 특허는, 결정질 형태의 화합물 A를 기재하고, 상기 문헌은 전체가 참조로서 본원에 혼입된다. 화합물의 결정질 형태는 약 277℃의 시작 융점을 갖는다. 결정질 형태는 생리적인 pH(pH 1.5 내지 8.0의 범위임)에서 비교적 적은 수용해도(물 중 0.05 ㎍/mL 미만)를 갖고 결과적으로 보다 작은 최적의 생체이용률(높은 변동성)을 갖는다. 따라서, 개선된 용해도/용해율 및 생체이용률을 갖는 화합물의 형태를 수득하는 것이 바람직하다.
활성 약학 성분(API)은 다양한 상이한 형태, 예컨대 염, 용매화물, 수화물, 공결정으로 제조될 수 있다. 또한, API는 이의 비정질 상태, 또는 하나 또는 여러 결정질 형태(다형체)로 존재할 수 있다. 상기 형태에 따라, API의 물리화학적 특성은 변할 수 있고, 예를 들면 상이한 형태의 상이한 용해도, 열역학 안정성, 밀도 또는 융점을 야기한다. 따라서, 상기 물리화학적 특성은 공지된 API의 효능 또는 생체이용률의 유의미한 영향을 가질 수 있다.
본 발명은
(a) 화합물 1의 실질적으로 비정질 형태;
(b) 화합물 1의 반수화물, 수화물, 반용매화물 또는 용매화물;
(c) 화합물 1의 다형체; 또는
(d) 화합물 1의 약학적으로 허용되는 염
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 1의 고체 형태를 제공한다.
하나의 특정한 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 1의 반수화물 및 반용매화물 형태 IV, V, VI 및 VII로부터 선택된다.
또 하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 1의 다형체 형태 I, II 및 III으로부터 선택된다.
또 하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 고체 형태는 화합물 1의 실질적으로 비정질 형태로부터 선택된다.
또 하나의 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 기재된 고체 형태 화합물을 포함하는 조성물을 효과량으로 포유 동물에게 투여함을 포함한다.
본원에 개시된 고체 형태는 당업자에게 공지된 임의의 유형의 고체 약학 제제 또는 투여 형태로 추가 가공될 수 있다. 정제, 캡슐, 알약, 분말, 현탁액, 페이스트 등과 같은 경구 투여 형태가 특히 바람직하다. 적합한 부형제 및 상기 약학 제제의 제조 방법에 대한 상세한 설명은 예를 들면 문헌[Raymond C. Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients , 6 th edition, 2009, Pharmaceutical Press(Publ.); ISBN-10: 0853697922]에서 찾을 수 있다.
결과적으로, 이렇게 수득된 약학 제제가 본원에 제공된 추가 실시양태를 형성한다.
도 1은 화합물 1의 비정질 형태의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 화합물 1의 형태 I의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 화합물 1의 형태 III의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 화합물 1의 형태 IV의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 화합물 1의 형태 V의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 화합물 1의 형태 VI의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 화합물 1의 형태 VII의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 화합물 1의 형태 I의 XRPD 곡선을 도시한다.
도 9는 화합물 1의 형태 II의 XRPD 곡선을 도시한다.
도 10은 화합물 1의 형태 III의 XRPD 곡선을 도시한다.
도 11은 화합물 1의 형태 IV의 XRPD 곡선을 도시한다.
도 12는 화합물 1의 형태 V의 XRPD 곡선을 도시한다.
도 13은 화합물 1의 형태 VI의 XRPD 곡선을 도시한다.
도 14는 화합물 1의 형태 VII의 XRPD 곡선을 도시한다.
도 15는 화합물 1의 비정질 형태의 XRPD 곡선을 도시한다.
본원에 사용된 일반적인 용어 "비정질 형태"는, 장범위 규칙이 부족하고 그 자체로 날카로운 X-선 피크를 나타내지 않는 물질을 의미한다. 비정질 물질의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 하나 이상의 비정질 할로를 특징으로 한다. 더욱 구체적으로, 본원에 사용된 용어 "비정질 형태"는 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(화합물 1)의 비정질 형태를 지칭하되, 상기 비정질 형태는 1상 시스템, 예컨대 임의의 유형의 지지 물질, 예컨대 중합체 등과 함께 고체 분산액 또는 미세침전된 벌크 분말(MBP)을 형성하지 않는다.
본 발명의 비정질 형태는 우선적으로 실질적으로 순수하고, 비정질 형태가 약 15 중량% 미만, 바람직하게는 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 불순물, 예컨대 화합물 1의 다른 다형체를 포함함을 의미한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 총 약 30 내지 99 중량% 이상의 화합물 1이 비정질 형태로서 존재한다. 추가 실시양태에서, 조성물 중 총 약 70 중량% 이상, 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 99 중량% 이상 또는 약 99.9 중량% 이상의 화합물 1이 비정질 형태로서 존재한다. 또한, 약 97 내지 99 중량% 이상의 화합물 1이 본원에 기재된 바와 같이 비정질 형태, 다형체 형태, 용매화물 형태, 또는 이들의 조합으로서 조성물 중에 존재하는, 화합물 1로 본질적으로 이루어진 조성물이 본 발명에 의해 제공된다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는, 화합물이 결정화될 수 있는 상이한 결정 구조 중 하나를 의미한다. 다형체는 이의 공간군 및 단위-셀 매개변수에 의해 가장 잘 특징규명된다. 이 용어는 동일한 원소 분석을 갖는 물질에 대해 지정된다.
"주변 온도"는 18 내지 28℃, 바람직하게는 20 내지 24℃의 범위의 임의의 온도를 의미한다.
용어 "조성물"은, 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물, 예컨대 이의 임의의 고체 형태를 함유하는, 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 약학 제제를 지칭한다. 조성물은 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용되는 성분, 예컨대 적합한 담체 또는 부형제를 포함하여 화합물의 개선된 제형을 제공할 수도 있다.
용어 "약학적으로 허용되는"은, 지시된 물질이 치료될 질병 또는 질환 및 개별적인 투여 경로를 고려하여 합리적으로 신중한 의사가 환자에게 상기 물질의 투여를 피하도록 하는 특성을 갖지 않음을 나타낸다. 예를 들면, 보통 상기 물질은 예컨대 주사하기 위해 본질적으로 멸균될 필요가 있다.
FTIR(푸리에-변환 적외선) 스펙트럼을, 약 5 mg의 샘플의 누졸(Nujol) 현탁액 및 2개 나트륨 클로라이드 플레이트 사이의 약간의 누졸의 막으로서 FTIR 분광계를 사용하여 투과율로 기록하였다. 분광계는 니콜렛(Nicolet: 상표) 20SXB 또는 등가물(해상도 2 cm-1, 32 또는 더 많은 공동 부가 스캔, MCT 검출기)이다. 본 발명에 따른 고체 형태에 대한 특징적인 파수를 하기 표 1에 나타내었다.
IR 스펙트럼에서 화합물 1의 비정질, 다형체 및 용매화물에 대한 특징적인 대역(cm-1)(파수의 오차는 ± 1 cm-1임)
비정질
형태		 형태 I 형태 II 형태 III 형태 IV 형태 V 형태 VI 형태 VII
1705 1703 n.d. 1687 1718 1684 1707 1752
1687 1688 n.d. 1599 1684 1588 1687 1702
1600 1599 n.d. 1586 1586 1524 1601 1652
1587 1588 n.d. 1524 1525 1484 1588 1591
1525 1525 n.d. 1482 1485 1458 1525 1531
1483 1484 n.d. 1457 1467 1406 1483 1492
1409 1408 n.d. 1408 1457 1273 1425 1460
1367 1368 n.d. 1344 1407 1247 1408 1419
1343 1342 n.d. 1274 1294 1229 1367 1266
1299 1297 n.d. 1249 1273 1176 1343 1221
1276 1274 n.d. 1221 1230 1128 1302 1179
1250 1248 n.d. 1178 1221 1086 1276 1114
1230 1230 n.d. 1126 1178 1029 1232 1031
1221 1130 n.d. 1084 1128 901 1221 899
1178 1035 n.d. 1031 1085 887 1086 884
1128 903 n.d. 901 1032 856 884 861
1086 886 n.d. 883 900 817 766 816
1034 764 n.d. 856 883 779 759 779
902 - n.d. 846 856 763 - 768
885 - n.d. 816 817 729 - 746
817 - n.d. 777 777 706 - 731
778 - n.d. 756 763 661 - 709
765 - n.d. 731 729 - - 663
729 - n.d. 703 704 - - -
- - n.d. 661 661 - - -
n.d.: 측정되지 않음
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 주변 조건에서 전송 기하학으로 STOE STADIP 회절계(Cu K 방사선, 1차 단색화 장치, 실리콘 스트립 검출기, 각 범위 3° 내지 42° 2θ, 약 30분의 총 측정 시간)를 사용하여 기록하였다. 샘플을 제조하고 물질의 추가 가공(예를 들면, 분쇄 또는 체질) 없이 분석하였다. 본 발명에 따른 고체 형태의 특징적인 2-θ 값을 하기 표 2에 나타내었다.
XRPD 패턴에서 화합물 1의 비정질, 다형체 및 용매화물에 대한 특징적인 2-θ 값의 구별
비정질
형태		 형태 I 형태 II 형태 III 형태 IV 형태 V 형태 VI 형태 VII
- 4.9 4.1 5.9 5.1 3.9 5.5 6.6
- 6.9 5.0 8.3 8.0 7.8 7.4 10.7
- 7.7 5.7 9.5 8.3 8.7 14.5 14.6
- 9.1 6.3 10.1 8.8 9.1 14.8 15.7
- 10.9 6.9 11.3 9.3 13.7 15.6 16.0
- 13.5 7.9 14.2 10.0 14.5 16.9 16.4
- 14.5 8.1 15.8 10.3 18.2 17.8 18.9
- 17.2 9.0 17.6 13.7 20.3 18.6 19.8
- 20.4 10.0 19.0 14.3 - 19.9 21.4
- 22.3 14.3 19.4 18.7 - 20.5 22.0
- 25.5 19.5 19.8 20.2 - 24.8 25.3
- - - 20.3 20.8 - 26.7 26.1
- - - 25.5 27.6 - - -
따라서, 하나의 실시양태에서, 4.9, 6.9, 7.7, 9.1, 10.9, 13.5, 14.5, 17.2, 20.4, 22.3 및 25.5의 2-θ 값에서 XRPD 패턴; 또는 표 1에 따른 상응하는 특징적인 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 형태 I이 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 4.1, 5.0, 5.7, 6.3, 6.9, 7.9, 8.1, 9.0, 10.0, 14.3 및 19.5의 2-θ 값에서 XRPD 패턴; 또는 표 1에 따른 상응하는 특징적인 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 형태 II가 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 5.9, 8.3, 9.5, 10.1, 11.3, 14.2, 15.8, 17.6, 19.0, 19.4, 19.8, 20.3 및 25.5의 2-θ 값에서 XRPD 패턴; 또는 표 1에 따른 상응하는 특징적인 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 형태 III이 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 5.1, 8.0, 8.3, 8.8, 9.3, 10.0, 10.3, 13.7, 14.3, 18.7, 20.2, 20.8 및 27.6의 2-θ 값에서 XRPD 패턴; 또는 표 1에 따른 상응하는 특징적인 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 형태 IV가 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 13.7, 14.5, 18.2 및 20.3의 2-θ 값에서 XRPD 패턴; 또는 표 1에 따른 상응하는 특징적인 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 형태 V가 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 5.5, 7.4, 14.5, 14.8, 15.6, 16.9, 17.8, 18.6, 19.9, 20.5, 24.8 및 26.7의 2-θ 값에서 XRPD 패턴; 또는 표 1에 따른 상응하는 특징적인 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 형태 VI이 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 6.6, 10.7, 14.6, 15.7, 16.0, 16.4, 18.9, 19.8, 21.4, 22.0, 25.3 및 26.1의 2-θ 값에서 XRPD 패턴; 또는 표 1에 따른 상응하는 특징적인 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 형태 VII이 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 1705, 1687, 1600, 1587, 1525, 1483, 1409, 1367, 1343, 1299, 1276, 1250, 1230, 1221, 1178, 1128, 1086, 1034, 902, 885, 817, 778, 765 및 729 cm-1의 FTIR 파수를 특징으로 하는, 화합물 1의 비정질 형태가 제공된다.
본원에 개시된 화합물 1의 고체 형태는 광범위한 약물 투여용 제제로, 특히 경구 투여 형태로 사용될 수 있다. 예시적인 투여 형태는 건조하거나 물을 첨가하여 재구성되어 페이스트, 슬러리, 현탁액 또는 용액; 정제, 캡슐 또는 알약을 형성하여 경구로 섭취할 수 있는 분말 또는 과립을 포함한다. 다양한 첨가제는 본원에 기재된 바와 같은 고체 분산액과 혼합되거나 이로 분쇄되거나 과립화되어 상기 투여 형태에 적합한 물질을 형성할 수 있다. 잠재적으로 유리한 첨가제는 일반적으로 하기 부류에 속할 수 있다: 다른 기질 물질 또는 희석제, 표면 활성제, 약물 착화제 또는 용해제, 충전제, 붕해제, 결합제 및 활택제. 본원에 개시된 용매화물 및 다형체와 관련하여, pH 개질제(예를 들면, 산, 염기 또는 완충제)가 또한 첨가될 수 있다. 다른 기질 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 다이포스페이트 및 전분을 포함한다. 표면 활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 약물 착화제 또는 용해제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 카페인, 잔텐, 겐티스산 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스 및 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 결합제의 예는 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 검, 예컨대 구아검, 및 트래거캔트를 포함한다. 활택제의 예는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다. pH 개질제의 예는 산, 예컨대 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 락트산, 아스파르트산, 숙신산, 인산 등; 염기, 예컨대 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 칼슘 옥사이드, 마그네슘 옥사이드, 3나트륨 포스페이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드 등, 및 일반적으로 산 및 상기 산의 염의 혼합물을 포함하는 완충제를 포함한다. 상기 pH 개질제 포함의 하나 이상의 기능은 약물, 기질 중합체 또는 둘 다의 용해율을 조절함으로써 용해 동안 국소 약물 농도를 제어하는 것이다.
상기 첨가제 또는 부형제 이외에, 본원에 개시된 조성물을 사용하는 경구 투여 형태의 제형 및 제조를 위한 당업자에 의해 공지된 임의의 통상적인 물질 및 절차의 사용이 잠재적으로 유용하다. 예를 들면, 당업자는 적절한 방식으로 및 용인된 관례, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Pa. 1990)]에 기재된 것에 따라 조성물을 제형화할 수 있다.
결과적으로, 추가 실시양태는 본원에 기재된 방법에 의해 수득되는 화합물 1의 고체 형태를 함유하는 약학 제제를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 하나 또는 여러 고체 형태 및 약학적으로 허용되는 어쥬번트 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 약제로서의 본원에 개시된 하나 또는 여러 고체 형태의 용도가 제공된다.
또 하나의 실시양태에서, 암, 특히 AML, 두경부암 또는 육종의 치료를 위한 약제로서의 본원에 개시된 하나 또는 여러 다형체의 용도가 제공된다.
이하, 본 발명은 구체적 작동례로 추가로 기재되지만, 이는 본 발명의 범주를 어떠한 식으로도 제한함을 의미하지 않는다.
실시예
비정질 형태
화합물 1(12.5 g)을 아세톤(487.5 g)에 용해하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 생성된 용액을 GF 5 필터를 통해 여과하였다. 투명한 용액을 부히 미니 스프레이 드라이어(Buchi Mini Spray Dryer) B-290(유입 온도: 90℃, 유출 온도: 130℃, 인공호흡기 100%, 유속 220 g/시간)에서 분무 건조하였다. 이후, 단리된 물질을 50℃에서 진공(0 내지 20 mbar) 하에 24시간 동안 건조하였다.
수율: 6.0 g(48.0%).
형태 I(다형체)
THF/에틸아세테이트(70/30 %-m/m)(264.2 g) 중 화합물 1(15.8 g)의 용액에 n-프로판올(450.0 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물로부터 용매(358 g)를 증류 제거하였다(115℃ AT). 수득된 현탁액을 5시간 내에 10℃로 냉각하고, 추가 30분 동안 10℃에서 유지하였다. 현탁액을 여과하고 단리된 결정을 n-프로판올(50 mL)로 세척하고 80℃에서 진공(0 내지 20 mbar) 하에 16시간 동안 건조하였다.
형태 II ( 다형체 )
화합물 1(형태 I)(316 mg)의 현탁액을 아세토니트릴/물(80:20(v/v), 3.0 mL)에서 주변 온도에서 25일 동안 평형시켰다. 생성물을 여과로 단리하고 25℃/200 mbar에서 4일 동안 건조하였다.
형태 III( 다형체 )
방법 A
화합물 1(0.5 g)을 클로로포름(5.0 g)에 현탁하고 60℃에서 용해하였다. 생성된 혼합물을 GF 5 필터를 통해 여과하였다. 이후, 용액을 실온으로 냉각하고 결정은 자연스럽게 형성되었다. 실온에서 2시간 후, 상기 결정을 여과 제거하고 50℃에서 진공(0 내지 20 mbar) 하에 24시간 동안 건조하였다.
수율: 0.2 g(40 %).
방법 B
화합물 1(20.0 g)을 60℃(AT)에서 테트라하이드로푸란(106.0 g)에 용해하였다. 아세토니트릴(300.0 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을, 300 mL의 용량에 도달할 때까지 증류하였다(95℃ AT). 수득된 현탁액을 1 내지 5시간 내에 10℃로 냉각하였다. 현탁액을 여과하고, 단리된 결정을 아세토니트릴(39.1 g)로 세척하고 80℃에서 진공(0 내지 20 mbar) 하에 72시간 동안 건조하였다.
수율: 18.8 g(94 %).
형태 IV( 반수화물 )
메탄올(15.8 g) 중 화합물 1(2.0 g)의 현탁액을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 이후, 백색 현탁액을 여과하고, 단리된 생성물을 개방 음수기(내부에 수증기를 제공하기 위함)가 장착된 진공 오븐(0 내지 20 mbar, 50℃)에서 5일 동안 건조하였다.
수율: 1.9 g(94.0 %).
형태 V( 반수화물 )
화합물 1(형태 I)(200 mg)을 건조기에서 75% RH로 주변 온도에서 23일 동안 항온처리하고, 동일한 조건 하에 분석하였다.
형태 VI(2- 메틸 THF 반용매화물 )
화합물 1(형태 I)(350 mg)의 현탁액을 2-메틸 테트라하이드로푸란(3.0 mL)에서 주변 온도에서 28일 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리하고, 주변 조건에서 24시간 동안 저장하였다.
형태 VII(아세트산 1. 5배용매화물 )
화합물 1(형태 I)(284 mg)의 현탁액을 아세트산(4.0 mL)에서 주변 온도에서 26일 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리하고 25℃/400 mbar에서 4일 동안 건조하였다.

Claims (13)

  1. (a) 하기 화학식 1의 화합물의 실질적으로 비정질 형태;
    (b) 하기 화학식 1의 화합물의 반수화물, 수화물, 반용매화물 또는 용매화물;
    (c) 하기 화학식 1의 화합물의 다형체; 및
    (d) 하기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염
    으로부터 선택되는 하기 화학식 1의 화합물의 고체 형태:
    [화학식 1]
    Figure pct00002
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    다형체, 수화물, 반수화물, 용매화물, 반용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염인 고체 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    비정질 형태인 고체 형태.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    4.9, 6.9, 7.7, 9.1, 10.9, 13.5, 14.5, 17.2, 20.4, 22.3 및 25.5의 2-θ 값에서 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    4.1, 5.0, 5.7, 6.3, 6.9, 7.9, 8.1, 9.0, 10.0, 14.3 및 19.5의 2-θ 값에서 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5.9, 8.3, 9.5, 10.1, 11.3, 14.2, 15.8, 17.6, 19.0, 19.4, 19.8, 20.3 및 25.5의 2-θ 값에서 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5.1, 8.0, 8.3, 8.8, 9.3, 10.0, 10.3, 13.7, 14.3, 18.7, 20.2, 20.8 및 27.6의 2-θ 값에서 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 13.7, 14.5, 18.2 및 20.3의 2-θ 값에서 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    5.5, 7.4, 14.5, 14.8, 15.6, 16.9, 17.8, 18.6, 19.9, 20.5, 24.8 및 26.7의 2-θ 값에서 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    6.6, 10.7, 14.6, 15.7, 16.0, 16.4, 18.9, 19.8, 21.4, 22.0, 25.3 및 26.1의 2-θ 값에서 XRPD 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  11. 제 3 항에 있어서,
    1705, 1687, 1600, 1587, 1525, 1483, 1409, 1367, 1343, 1299, 1276, 1250, 1230, 1221, 1178, 1128, 1086, 1034, 902, 885, 817, 778, 765 및 729 cm-1의 FTIR 파수를 특징으로 하는 고체 형태.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 고체 형태 및 약학적으로 허용되는 어쥬번트 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 본원에 기재된 바와 실질적으로 같은 신규한 화합물, 방법, 조성물 및 용도.
KR1020167031690A 2014-04-15 2015-04-13 약학적으로 활성인 화합물의 고체 형태 Ceased KR20160138307A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979649P 2014-04-15 2014-04-15
US61/979,649 2014-04-15
PCT/EP2015/057937 WO2015158648A1 (en) 2014-04-15 2015-04-13 Solid forms of a pharmaceutically active compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160138307A true KR20160138307A (ko) 2016-12-02

Family

ID=52815005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167031690A Ceased KR20160138307A (ko) 2014-04-15 2015-04-13 약학적으로 활성인 화합물의 고체 형태

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10227298B2 (ko)
EP (2) EP3131878A1 (ko)
JP (2) JP6621761B2 (ko)
KR (1) KR20160138307A (ko)
CN (1) CN106458886A (ko)
AR (1) AR100095A1 (ko)
AU (1) AU2015249018A1 (ko)
BR (1) BR112016023767A2 (ko)
CA (1) CA2943571A1 (ko)
ES (1) ES2928706T3 (ko)
IL (1) IL247974A0 (ko)
MA (1) MA39877A (ko)
MX (1) MX2016013439A (ko)
PL (1) PL3459933T3 (ko)
RU (1) RU2016144187A (ko)
SG (1) SG11201608559QA (ko)
WO (1) WO2015158648A1 (ko)
ZA (1) ZA201606653B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3458101B1 (en) 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
WO2019213106A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of idasanutlin
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US8993614B2 (en) * 2012-03-15 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US9216170B2 (en) * 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
US20130245089A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Method for administration
EP2854800B1 (en) * 2012-05-30 2018-03-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
CN112353762A (zh) * 2013-01-22 2021-02-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改善的生物利用度的药物组合物
DK2958893T3 (en) 2013-02-21 2017-07-10 Hoffmann La Roche Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
IL247974A0 (en) 2016-11-30
SG11201608559QA (en) 2016-11-29
EP3131878A1 (en) 2017-02-22
US20170037005A1 (en) 2017-02-09
JP2017511362A (ja) 2017-04-20
CA2943571A1 (en) 2015-10-22
ES2928706T3 (es) 2022-11-22
PL3459933T3 (pl) 2023-01-23
EP3459933B1 (en) 2022-08-24
MX2016013439A (es) 2016-11-17
CN106458886A (zh) 2017-02-22
US10227298B2 (en) 2019-03-12
BR112016023767A2 (pt) 2017-08-15
AU2015249018A1 (en) 2016-10-06
JP2019055960A (ja) 2019-04-11
JP6887980B2 (ja) 2021-06-16
EP3459933A3 (en) 2019-05-29
ZA201606653B (en) 2018-05-30
JP6621761B2 (ja) 2019-12-18
AR100095A1 (es) 2016-09-07
RU2016144187A (ru) 2018-05-16
MA39877A (fr) 2017-02-22
EP3459933A2 (en) 2019-03-27
WO2015158648A1 (en) 2015-10-22
RU2016144187A3 (ko) 2018-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230183235A1 (en) Solid state forms of amg-510 and process for preparation thereof
KR20120113285A (ko) 다사티닙 다결정체 및 그의 제조방법과 약물 조성물
JP6887980B2 (ja) 薬学的に活性な化合物の固体形態
US11407735B2 (en) Crystalline forms of N-[4-(Chlorodifluoromethoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
US9546140B2 (en) 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
EP3567038B1 (en) Process for the preparation of quinazolinyl derivatives
US8921415B2 (en) Polymorphs of darunavir
US11639341B2 (en) Crystal form of tipifarnib and method of treatment thereof
EP4029863A1 (en) Maleate of nicotinyl alcohol ether derivative, crystal form thereof, and application thereof
US20240293420A1 (en) Pharmaceutical composition, preparation, and preparation method therefor and use thereof
AU2022383160A1 (en) Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
WO2016147206A1 (en) Process for the preparation of amorphous idelalisib and its premix
HK1231064A1 (en) Solid forms of a pharmaceutically active compound
EP4349835A1 (en) Hydrate crystal form of lazertinib methanesulfonate, preparation method therefor and use thereof
US20250195487A1 (en) Formulations of a csf-1r inhibitor
EP3845537B1 (en) Crystal of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine
EP3517529B1 (en) Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
WO2024143236A1 (ja) 酢酸エステル塩酸塩の結晶
WO2023137060A1 (en) Solid state forms of rucaparib tosylate
WO2025141465A1 (en) Solid state forms of zipalertinib hydrochloride and process for preparation thereof
WO2024201244A1 (en) Solid state forms of bavdegalutamide and process for preparation thereof
EA046959B1 (ru) Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая производное аминопиримидина или его соль
HK1167647B (en) 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzene- sulfonate, crystals of same, polymorphs thereof, and processes for production thereof
WO2014108921A2 (en) Carvedilol phosphate solid dispersion

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20161114

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20161114

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20170810

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20180627

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20180905

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20180627

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

Patent event date: 20170810

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I