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KR20160102314A - 면역 치료요법에 대한 암 반응의 결정인자 - Google Patents

면역 치료요법에 대한 암 반응의 결정인자 Download PDF

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KR20160102314A
KR20160102314A KR1020167021093A KR20167021093A KR20160102314A KR 20160102314 A KR20160102314 A KR 20160102314A KR 1020167021093 A KR1020167021093 A KR 1020167021093A KR 20167021093 A KR20167021093 A KR 20167021093A KR 20160102314 A KR20160102314 A KR 20160102314A
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KR
South Korea
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leu
prt
ser
homo sapiens
ala
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Withdrawn
Application number
KR1020167021093A
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English (en)
Inventor
티모시 찬
제드 월콕
알렉산드라 스나이더 샤렌
블라디미르 마카로프
Original Assignee
메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터
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Publication date
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Abstract

면역치료요법에 대한 암 반응의 분자 결정인자가 면역치료요법에 응답할 가능성이 있는지를 암을 확인하고/하거나 특징 분석하기 위한 시스템 및 도구로서 기재되어 있다.

Description

면역 치료요법에 대한 암 반응의 결정인자{DETERMINANTS OF CANCER RESPONSE TO IMMUNOTHERAPY}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 1월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제61/923,183호; 2014년 10월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/066,034호; 및 2014년 10월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/072,893호 각각에 대한 우선권을 주장하고 이들 각각의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
암 면역 치료요법은 환자의 면역계에 의한 암 세포의 공격을 포함한다. T 림프구의 조절 및 활성화는 T 세포 수용체 및 또한 활성화에 대한 양성 또는 음성 신호를 전달하는 보조 신호 전달 수용체에 의한 신호 전달에 의존한다. T 세포에 의한 면역 반응은 면역 체크포인트로 불리는, 보조 자극 및 억제 신호의 균형에 의해 조절된다.
면역 체크포인트 억제제를 사용한 면역 치료요법은 혁신적인 암 치료요법이다. 예를 들어, 특정 흑색종 환자에서, 항-CTLA4 및 항-PD1 항체는 전이 셋팅에서 장기 질환조절을 위한 주목할만한 기회를 제공하였다.
요약
본 발명은 암 면역 치료요법에 대한 호전적인 반응의 가능성이 예측될 수 있는 발견을 포함한다. 본 발명은 암 세포가 환자의 면역계에 의해 비-자가로서 인지될 수 있는 네오에피토프를 야기하는 체세포 돌연변이를 포함할 수 있는 발견을 추가로 포함한다. 암 샘플에서 하나 이상의 네오에피토프의 확인은 어느 암 환자가 면역 치료요법, 특히 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 호전적으로 반응할 가능성이 있는지를 결정하기 위해 유용하다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상체를 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 응답할 가능성이 있는 것으로서 확인하기 위한 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 대상체 기원의 암 샘플에서 체세포 돌연변이를 검출하고 상기 대상체를 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료를 위한 후보로서 확인하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 대상체는 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 호전적으로 반응할 가능성이 있는 것으로서 확인된다.
일부 양태에서, 체세포 돌연변이 검출은 암 샘플로부터 하나 이상의 엑솜을 서열 분석함을 포함한다. 일부 양태에서, 체세포 돌연변이는 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함한다.
일부 양태에서, 네오에피토프는 돌연변이를 갖지 않는 상응하는 에피토프와 비교하여 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 대해 보다 큰 결합 친화성을 갖는다.
일부 양태에서, 체세포 돌연변이는 체세포 돌연변이를 갖지 않는 동일한 세포 유형에서 발현되지않는 테트라머를 포함하는 네오에피토프를 포함한다.
일부 양태에서, 네오에피토프는 감염성 제제와 공통 서열을 공유한다. 일부 양태에서, 네오에피토프는 세균과 공통 서열을 공유한다. 일부 양태에서, 네오에피토프는 바이러스와 공통 서열을 공유한다.
일부 양태에서, 체세포 돌연변이는 표 1의 테트라머를 포함하는 네오에피토프를 포함한다.
일부 양태에서, 암 샘플은 흑색종이거나 이를 포함한다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 T-림프구 항원 4(CTLA4), 프로그램화된 사멸 1(PD-1) 또는 이의 리간드, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), B7 동족체 3 (B7-H3), B7 동족체 4 (B7-H4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO), 아데노신 A2a 수용체, 뉴리틴, B- 및 T-림프구 약독화제 (BTLA), 킬러 면역글로불린형 수용체 (KIR), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-함유 단백질 3(TIM-3), 유도성 T 세포 보조자극제 (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137, 또는 이의 조합체 중 하나 이상과 상호작용한다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 항체 또는 항원 결합 단편이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 이필루미맙이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 트레멜리무맙이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 니볼루맙이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 람브롤리주맙이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 펨브롤리주맙이거나 이를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상체를 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 응답할 가능성이 있는 것으로서 확인하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 대상체를 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 응답할 가능성이 있은 것으로서 확인하기 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상체는 이전에 암 면역치료제로 치료받은 적이 없다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상체 기원의 암 샘플에서 체세포 돌연변이를 검출하고 상기 대상체를 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료를 위한 불량한 후보로서 확인하기 위한 방법을 제공한다.
일부 대상체에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제를 투여받는 경우 하나 이상의 자가면역 합병증을 앓을 가능성이 있는 것으로서 대상체를 확인하기 위한 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 자가면역 합병증은 장염, 간염, 피부염(독성 상피 괴사용해를 포함), 신경병증 및/또는 내분비병증이거나 이를 포함한다.
일부 양태에서, 자가면역 합병증은 갑상선 기능 저하증이거나 이를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 대상체가 표 1로부터 테트라머를 포함하는 네오에피토프를 포함하는 체세포 돌연변이를 포함하는 암을 갖는 지를 결정하고 상기 대상체에 대해 면역 체크포인트 조절제를 포함하는 암 치료를 선택하기 위한 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제로 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 확인되었고 상기 하나 이상의 체세포 돌연변이는 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 치료요법의 수용을 위해 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 면역 체크포인트 조절제로 암 치료요법의 효능을 개선시키기 위한 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제를 투여하여 암을 치료하는 방법에 대한개선책을 제공하고, 여기서, 개선책은 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 확인된 대상체에 치료요법을 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 장기 임상적 이득은 CTLA-4 차단(예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 통한) 치료 후 관찰된다.
일부 양태에서, 본 발명은 암종, 육종, 골수종, 백혈병 또는 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 확인된 대상체에게 면역 체크포인트 조절제 치료요법을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 암은 흑색종이다. 일부 양태에서, 상기 암은 비-소형-세포 폐 암종(NSCLC)이다.
도면의 간단한 설명
하기의 도면은 단지 설명을 목적으로 제공되고 제한하는 것으로서 의도되지 않는다.
(도 1a 내지 1c을 포함하는) 도 1은 치료요법으로부터의 장기 임상적 이득을 갖고 (도 1a, 1/2/2011 및 8/26/2013); (도 1b, 9/6/2011 및 1/14/2013) 이득/진행성 질환을 갖지 않는 (도 1c, 8/13/2009 및 1/9/2010) 환자로부터 쌍을 이룬 치료 전후 스캔을 보여준다.
(도 2a 내지 2i을 포함하는) 도 2는 이필리무맙 치료로부터의 상이한 임상적 이득을 갖는 환자로부터 종양의 돌연변이 환경을 보여준다. 도 2a는 임상적 이득에 의해 카테고리화된 돌연변이 로딩(엑솜 당 비동의 돌연변이 수)을 보여준다. 도 2b는 돌연변이 로딩과 이필리무맙으로부터의 이득간의 관계를 보여준다. LB, 장기 임상적 이득 그룹; NB, 최소 또는 이득이 없는 그룹; p=0.01 (장기 임상적 이득이 있고 이득이 없는 환자들간의 메디안 돌연변이 로딩에서 차이에 대한 메디안을 비교하는 맨-휘트니(Mann-Whitney) 2-테일드 t-시험). 도 2c는 임상적 그룹에 의한 전이(Ti) 및 전환(Tv)의 비율을 보여준다. 도 2d는 발견 및 확인 세트에서 뉴클레오타이드 변화를 보여준다. 돌연변이 스펙트럼은 이전의 흑색종 게놈 연구와 일치한다.19 도 2e는 발견 세트에서 엑솜 당 100개 초과 또는 미만의 비동의 암호화 돌연변이(로그-랭크 시험에 의한 p=0.041)를 갖는 환자에 대한 전체 생존의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 도시한다. 도 2f는 돌연변이 로딩과 이필리무맙으로부터의 이득 간의 관계를 보여준다. LB, 장기 임상적 이득 그룹; NB, 최소 또는 이득이 없는 그룹; p=0.01 (장기 임상적 이득이 있고 이득이 없는 환자들간의 메디안 돌연변이 로딩에서 차이에 대한 메디안을 비교하는 맨-휘트니(Mann-Whitney) 2-테일드 t-시험). 도 2g는 발견 세트에서 엑솜 당 100개 초과 또는 미만의 비동의 암호화 돌연변이(로그-랭크 시험에 의한 p=0.041)를 갖는 환자에 대한 전체 생존의 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 도 2h는 확인 세트에서 엑솜 당 100개 초과 또는 미만의 비동의 암호화 돌연변이(로그-랭크 시험에 의한 p=0.010)를 갖는 환자에 대한 전체 생존의 카플란-마이어 곡선을 도시한다. 도 2i는 임상적 서브그룹에 의한 전이(Ti) 및 전환(Tv)의 비율을 보여준다.
(도 3a 내지 3h을 포함하는) 도 3은 네오에피토프 특징이 이필리무맙에 대한 임상적 이득을 한정함을 보여준다. 후보 네오에피토프는 보충 방법에 기재된 바와 같은 돌연변이 분석에 의해 확인되었다. 도 3a는 발견 세트(n=25)에서 장기 임상적 이득(LB)을 갖거나 최소 또는 어떠한 임상적 이득을 갖지 않은(NB) 환자들이 공유한 후보 테트라펩타이드 네오에피토프의 히트 맵을 보여준다. 각각의 열은 네오에피토프를 나타낸다. 적색선은 반응과 관련된 테트라펩타이드 특징을 지적한다. 이들이 존재하는 정확한 테트라펩타이드, 염색체 유전자좌 및 야생형 및 돌연변이 노나머는 표4 및 도 19에 열거한다. 도 3b는 확인 세트(n=15)를 위한 동일한 정보를 보여준다. 도 3c는 분리된 비-반응 종양을 배제한 양성(청색선) 또는 음성(적색선)의 네오에피토프 특징에 의한 발견 세트에 대한 카플란-마이어 곡선을 보여준다. 특징이 있는 환자들 대 특징이 없는 환자들에 대한 로그-랭크 시험에 의한 P<0.0001. 도 3d는 확인 세트에 대한 동일한 데이터를 보여준다. 로그-랭크에 의한 p=0.049. 도 3e는 발견 세트(n=25)에서 장기 임상적 이득(LB)을 갖거나 최소 또는 어떠한 임상적 이득을 갖지 않는(NB) 환자들이 공유한 테트라펩타이드 네오에피토프의 히트 맵을 보여준다. 각각의 열은 네오에피토프를 나타낸다. 적색선은 반응과 관련된 테트라펩타이드 특징을 지적한다. 이들이 존재하는 정확한 테트라펩타이드, 염색체 유전자좌 및 야생형 및 돌연변이 노나머는 표4 및 도 19에 열거한다. 도 3f는 확인 세트(n=15)에 대한 동일한 정보를 보여준다. 도 3g는 분리된 비-반응 종양을 배제한 양성(청색선) 또는 음성(적색선)의 네오펩타이드 특징에 의한 발견 세트에 대한 카플란-마이어 곡선을 보여준다. 특징이 있는 환자들 대 특징이 없는 환자들에 대한 로그-랭크 시험에 의한 P<0.0001. 도 3h는 확인 세트에 대한 동일한 데이터를 보여준다. 로그-랭크에 의한 p=0.049.
(도 4a 내지 4f를 포함하는) 도 4는 네오에피토프가 이필리무맙 처리된 환자들로부터 T 세포를 활성화시킴을 보여준다. 도 4a는 게놈 위치의 함수로서 네오에피토프 생성의 다양성을 도해한다. 3개의 대표적 LB 환자들 기원의 네오에피토프는 게놈 위치의 함수로서 플롯팅된다. 상기 특징에서 후보 네오에피토프는 상이한 유전자에 의해 생성될 수 있다. 네오에피토프의 염색체 위치는 x축을 따라 플롯팅한다. 피크의 높이는 얼마나 많은 환자가 발견 및 확인 세트에서 아미노산 서열을 공유하는지를 지적한다. 도 4b는 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii)의 예시적 테트라펩타이드 서브스트링을 보여준다. 각각의 경우에, 상기 돌연변이를 함유하는 노나머는 환자 특이적 HLA에 의해 결합하고 제공되는것으로 예측된다. 도 4c는 TESPFEQHI 대 야생형 펩타이드 TKSPFEQHI에 대한 다기능성 T 세포 반응을 보여준다. 도 4d는 TESPFEQHI 대 야생형 펩타이드 TKSPFEQHI에 대한 이원 양성 (IFN-γ 및 TNF-α) CD8+ T 세포 반응 및 시간 경과에 따른 IFN-γ+ T 세포의 증가를 보여준다. 도 4e는 GLEREGFTF 대 야생형 펩타이드 GLERGGFTF에 대한 이원 양성 (IFN-γ 및 TNF-α) CD8+ T 세포 반응을 보여주고 기준에 상대적인 이필리무맙을 사용한 처리 개시 24주 후 펩타이드-특이적 T 세포의 증가를 도해한다. 도 4f는 인간 사이토메갈로바이러스 이메디에이트 어얼리 에피토프의 예시적 테트라펩타이드 서브스트링을 보여준다. 각각의 경우에, 상기 돌연변이를 함유하는 노나머는 환자 특이적 HLA에 의해 결합하고 제공되는것으로 예측된다.
도 5는 10X 이하 범위의 돌연변이가 배제되고 35X 미만의 범위의 후보물이 통합 게놈 뷰어(IGV)를 사용하여 수동으로 검토된 발견 세트를 위한 분석 파이프라인을 보여준다.
(도 6a 내지 6d를 포함하는) 도 6은 각각의 임상 서브그룹에서 가장 통상적으로 돌연변이된 유전자들의 대표적인 목록을 보여준다. 후보 돌연변이는 이온 토렌트 서열분석 또는 MiSeq와 같은 직교 서열분석 방법에 의해 확인하였다. 도 6a는 발견 및 확인 세트에서 주기적으로 돌연변이된 유전자들의 대표적인 목록을 도시한다. 도 6b는 발견 및 확인 세트에서 샘플에 걸쳐 있는 돌연변이 유형의 분포를 도시한다. 도 6c는 발견 및 확인 세트에서 주기적으로 돌연변이된 유전자들의 대표적인 목록을 도시한다. 도 6d는 발견 및 확인 세트에서 샘플에 걸쳐 있는 돌연변이 유형의 분포를 도시한다.
(도 7a 내지 7f을 포함하는) 도 7은 장기 이득이 있고 최소 또는 어떠한 이득이 없는 환자들에 대한 드라이버 및 돌연변이 로드를 보여준다. 도 7a는 발견 세트에서 각각의 임상 그룹의 종양에서 공지된 흑색종 드라이버 유전자에서의 돌연변이 존재를 보여준다. 도 7b는 확인 세트에서 각각의 임상 그룹의 종양에서 공지된 흑색종 드라이버 유전자에서의 돌연변이를 도시한다. 도 7c는 확인 세트에서 샘플 당 엑손 미스센스 돌연변이 수를 보여준다. 도 7d는 확인 세트에서 샘플 당 메디안 엑손 미스센스 돌연변이의 비교를 보여준다. 도 7e는 질환의 방사선 사진 증거가 없는(NED) 환자 서브그룹의 돌연변이 로드, 6개월 초과의 질환 대조군(1명의 환자를 제외한 모두 진행), 6개월 미만 동안의 질환 대조군 및 무반응(NR)을 도시한다. NED를 갖는 환자들과 무반응을 갖는 환자들간의 차이에 대해 P=0.03 (맨-휘트니(Mann-Whitney) 2-테일드 t-시험 비교 메디안). 도 7f는 질환의 방사선 사진 증거가 없는(NED) 환자 서브그룹의 돌연변이 로드, 6개월 초과 동안 질환 대조군(1명의 환자를 제외한 모두 진행), 6개월 미만 동안의 질환 대조군 및 무반응(NR)을 도시한다. NED를 갖는 환자들과 무반응을 갖는 환자들간의 차이에 대해 P=0.03 (맨-휘트니(Mann-Whitney) 2-테일드 t-시험 비교 메디안).
도 8은 네오에피토프 분석 파이프라인을 보여준다. 모든 단계는 예측된 야생형 및 돌연변체에 대해 수행한다. MHC class I 예측은 NetMHCv3.4 및/또는 RANKPEP로 수행한다. HLA-특이적 아미노산을 차폐시키는 IEDB 프로그램에 의한 T 세포 면역원성 예측 (http://tools.immunepitope.org/immunogenicity/).
(도 9a 내지 9c을 포함하는) 도 9는 처리 전 및 후 발견 세트에서 환자로부터 대표적인 스캔을 보여준다. 도 9a는 질환의 방사선 사진 증거 없는 1명의 환자 기원의 2개 부위 (5/1/08 및 5/30/13)를 보여준다. 도 9b는 6개월 초과의 임상적 이득을 갖는 환자로부터의 스캔을 보여준다. 상부는 9/6/11 및 1/14/13으로부터 기원한다. 하부는 9/19/07 및 1/15/09로부터 기원한다. 도 9c는 치료요법에 무반응인 상부 환자로부터의 스캔을 보여준다. 상부는 5/27/10 및 12/21/10이다. 하부는 3/3/11 및 11/18/11이다.
(도 10a 내지 10k를 포함하는) 도 10은 펩타이드 분석, 발견 및 확인을 보여준다. 도 10a는 발견 세트에서의 모든 샘플을 보여주고, 돌연변이체 펩타이드는 상응하는 야생형 펩타이드 보다 MHC class I에 결합할 가능성이 높다. 도 10b는 확인 세트에서 가로지르는 모든 샘플을 보여주고 돌연변이체 펩타이드는 야생형 펩타이드 보다 MHC class I에 결합할 가능성이 높다. 도 10c 및 10d는 LB 및 NB 그룹에서 통상의 테트라펩타이드에서 아미노산의 빈도를 보여준다. 각각의 문자의 높이는 상기 위치에서 소정의 아미노산의 빈도를 반영한다. 위치 3번 및 4번에 있는 페닐알라닌 (F)은 NB 그룹에서 나타나지 않는다. 도 10e는 이의 테트라펩타이드가 임상 그룹에 의한 서브스트링을 포함하는 공지된 항원을 보여준다. 보존된 테트라펩타이드 네오에피토프는 T 세포 활성화를 위한 시험관 내 증거를 갖는 감염성 병원체 기원의 항원 서브스트링을 포함한다. 도 10f는 MART-1 및 EKLS 서브스트링을 보여준다. 도 10g는 발견 세트에서의 가로지르는 모든 샘플을 보여주고, 돌연변이체 펩타이드는 상응하는 야생형 펩타이드 보다 MHC class I에 결합할 가능성이 보다 높다. 도 10h는 확인 세트에서 가로지르는 모든 샘플을 보여주고, 돌연변이체 펩타이드는 상응하는 야생형 펩타이드 보다 MHC class I에 결합할 가능성이 높다. 도 10i 및 10j는 LB 및 NB 그룹에서 공통된 테트라펩타이드내 아미노산의 빈도를 보여준다. 각각의 문자의 높이는 상기 위치에서 소정의 아미노산의 빈도를 반영한다. 도 10k는 이의 테트라펩타이드가 임상 그룹에 의해 정렬된 서브스트링을 포함하는 공지된 항원을보여준다. 보존된 테트라펩타이드 네오에피토프는 T 세포 활성화를 위한 시험관 내 증거를 갖는 감염성 병원체 기원의 항원 서브스트링을 포함한다.
도 11은 주(week) 60개 혈액 샘플에서 펩타이드 풀 A, B 및 C에서 검출된 다기능성 CD8 T 세포 반응을 보여준다. 환자 CR1509, CR9699 및 CR9306로부터의 동결된 PBMC는 방법에 기재된 바와 같이 해동시키고 각각 펩타이드 A, B 및 C로 재자극하였다. 세포내 사이토킨 염색 (ICS)은 하기의 조건과 함께 10일째에 수행하였다: 자극 없음 (음성 대조군), 스타필로코컬 장독소 B (SEB, 양성 대조군) 및 상응하는 펩타이드 풀. CD8+IFN-γ+, CD8+IFN-γ+TNF-α+ 및 CD8+IFN-γ+CD107a+ T 세포의 대표적인 도트 플롯은 도 11a (환자 CR1509에 대한 풀 A), 도 11b (환자 CR9699에 대한 풀 B) 및 도 11c 환자 ( CR9306에 대한 풀 C)에 나타낸다. 도 11d는 돌연변이체 펩타이드 GLER E GFTF로 자극되는 경우 야생형 GLER G GFTF과 비교하여 % CD8+ IFN- γ, TNF-α, CD-107a 및 MIP-1β 이원 양성 세포를 보여준다.
도 12는 특징이 상이한 데이터세트, 실제 데이터의 순열 또는 시뮬레이션된 데이터세트로부터 비롯된 귀무 가설을 시험하기 위한 시뮬레이션의 흐름도를 도시한다.
도 13은 돌연변이체 또는 야생형 펩타이드가 건강한 공여자에서 CD8+ IFN-γ 반응을 유발시키지 않음을 입증한다.
도 14는 네오항원 생성이 게놈 위치의 함수일 수 있음을 입증한다. 3개의 대표적인 LB 환자로부터 네오항원은 게놈 위치의 함수로서 플롯팅한다. 특징에서 후보 네오에피토프는 상이한 유전자에서 생성된다. 네오에피토프의 염색체 위치는 x축을 따라 플롯팅한다. 피크의 높이는 얼마나 많은 환자가 발견 및 확인 세트에서 아미노산 서열을 공유하는지를 지적한다. 테트라펩타이드는 게놈에 걸쳐 있는 다양한 유전자들에서 돌연변이에 의해 암호화된다.
도 15는 확인 세트를 위한 엑솜 분석 파이프라인을 도시한다.
도 16은 LCA (백혈구 공통된 항원), CD8, 및 FOXP3에 대해 염색된 종양 생검을 도시한다. 도 16a에 따라, 장기 이득(LB; F-J)을 갖는 것들과 비교하여 어떠한 임상적 이득을 갖지 않는(NB; A-E) 환자들에서, LCA (B,G, 200X 배율, 화살표 팁은 양성 세포를 나타낸다), CD8 (C,H, 200X 배율, 화살표 팁은 양성 세포를 나타낸다), 또는 FOXP3 (D,I, 200X 배율, 화살표는 양성 세포를 나타낸다)으로 염색하는 세포의 %에서 어떠한 유의적 차이가 없었다. NB 및 LB 환자 둘 다로부터의 종양은 괴사(E,J, 100X 배율)를 보여주고 괴사를 보여주는 종양의 %는 그룹(O)간에 상당히 상이(P=0.034)하지만 상기 발견은 단일 아웃라이어 값의 내포에 의존한다(배제되는 경우 P=0.683). 도 16b에 따라, NB와 비교하여 LB 그룹에서 CD8:FOXP3 비율 (C)이 상당히 증가(P=0.028)한다. LCA (백혈구 공통된 항원)는 LB 그룹에서 보다 높게 나타나지만 통계학적으로 유의적이지 않다.
도 17은 확인 세트에서 환자의 세부적인 특성을 도시한다.
도 18은 발견 및 확인 세트를 위한 종양 당 비동의 엑손 돌연변이를 도시한다.
도 19는 반응 특징에서 테트라펩타이드에 대한 내용, 유전자 및 유전자좌를 도시한다.
도 20은 TCGA RNA-seq 데이터세트로부터 반응 특징에 존재하는 테트라펩타이드를 유도하는 돌연변이를 암호화하는 유전자의 발현을 도시한다. 어떠한 발현을 갖지 않는 종양을 배제한 후, 평균 SEM 값은 각각의 유전자에 대해 나타낸다. 유전자가 임의의 샘플에서 발현되지 않는 경우, 제로가 나타난다.
도 21은 각각의 환자 샘플에 대한 생검의 샘플 부위, 샘플 크기 및 유형을 도시한다.
정의
본 발명이 보다 용이하게 이해되도록 하기 위해, 특정 용어가 하기에 정의된다. 당업자는 특정 용어에 대한 정의가 명세서에서 다른 곳에서 제공될 수 있고/있거나 문단으로부터 자명한 것으로 인지할 것이다.
투여: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여"는 조성물의 대상체로의 투여를 언급한다. 투여는 임의의 적당한 경로에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 투여는 기관지(기관지 적하에 의한 것을 포함하는), 협측, 장, 피간, 동맥내, 피내, 위내, 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척추강내, 정맥내, 심실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관(기관내 적하에 의한 것을 포함하는), 경피, 질 및 초자체일 수 있다.
친화성: 당업계에 공지된 바와 같이 "친화성"은 특정 리간드의 이의 파트너로의 결합 강도의 척도이다. 친화성은 상이한 방식으로 측정될 수 있다. 일부 양태에서, 친화성은 정량적 검정에 의해 측정된다. 일부 상기 양태에서, 결합 파트너 농도는 생리학적 조건을 모방하기 위해 과량의 리간드 농도이도록 고정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 양태에서, 결합 파트너 농도 및/또는 리간드 농도는 다양할 수 있다. 일부 상기 양태에서, 친화성은 비교가능한 조건(예를 들어, 농도)하에서의 참조물과 비교될 수 있다.
아미노산: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노산"은 이의 광범위한 의미로 폴리펩타이드 쇄에 혼입될 수있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 언급한다. 일부 양태에서, 아미노산은 일반 구조식 H2N-C(H)(R)-COOH을 갖는다. 일부 양태에서, 아미노산은 천연적으로 존재하는 아미노산이다. 일부 양태에서, 아미노산은 합성 아미노산이고; 일부 양태에서, 아미노산은 d-아미노산이고; 일부양태에서, 아미노산은 l-아미노산이다. "표준 아미노산"은 천연 펩타이드에서 공통적으로 발견되는 임의의 20개의 표준 l-아미노산을 언급한다. "비표준 아미노산"은 이것이 합성적으로 제조되거나 천연 공급원으로부터 수득되든지 상관 없이 표준 아미노산 이외의 다른 임의의 아미노산을 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 "합성 아미노산"은 염, 아미노산 유도체(예를 들어, 아미드) 및/또는 치환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다. 펩타이드 중에 카복시- 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 보호 그룹 및/또는 이들의 활성에 역으로 영향을 미치는 것 없이 펩타이드의 순환 반수명을 변화시킬 수 있는 다른 화학적 그룹으로의 치환에 의해 변형될 수 있다. 아미노산은 디설파이드 결합에 참여할 수 있다. 아미노산은 하나 이상의 화학적 실체(예를 들어, 메틸 그룹, 아세테이트 그룹, 아세틸 그룹, 포스페이트 그룹, 포스페이트 그룹, 포밀 모이어티, 이소프레노이드 그룹, 설페이트 그룹, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티, 지질 모이어티, 탄수화물 모이어티, 비오틴 모이어티 등)와의 연합과 같은 하나 또는 해독 후 변형을 포함할 수 있다. 용어 "아미노산"은 "아미노산 잔기"와 상호교환적으로 사용되고 유리된 아미노산 및/또는 펩타이드의 아미노산 잔기를 언급할 수 있다. 이것이 유리된 아미노산 또는 펩타이드의 잔기를 언급하는지는 용어가 사용된 문단으로부터 자명할 것이다.
항체 제제: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체 제제"는 특정 항원에 특이적으로 결합하는 제제를 언급한다. 일부 양태에서, 상기 용어는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린 구조 요소들을 갖는임의의 폴리펩타이드를 포함한다. 적합한 항체 제제는 인간 항체, 영장류화된 항체, 키메라 항체, 이특이적 항체, 인간화된 항체, 접합된 항체 (즉, 다른 단백질, 방사능표지, 세포독소에 접합되거나 융합된 항체), 소형모듈러면역약제("SMIPsTM"), 단일쇄 항체, 카멜로이드 항체 및 항체 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체 제제"는 또한 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일 도메인 항체(예를 들어, 상어 단일 도메인 항체 (예를 들어, IgNAR 또는 이의 단편)), 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들어 이특이적 항체), 및 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 용어는 스테이플 펩타이드를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 용어는 하나 이상의 항체형 결합 펩타이드모사체를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 용어는 하나 이상의 항체형 결합 스캐폴드 단백질을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 용어는 단일체 또는 아드넥틴을 포함한다. 많은 양태에서, 항체 제제는 이의 아미노산 서열이 상보적 결정 영역(CDR)으로서 당업자에 의해인지되는 하나 이상의 구조적 요소들을 포함하는 폴리펩타이드이거나 이를 포함하고; 일부 양태에서, 항체 제제는 이의 아미노산 서열이, 표준 항체에서 발견되는 것과 실질적으로 동일한 적어도 하나의 CDR (예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 CDR 및/또는 적어도 하나의 경쇄 CDR)을 포함하는 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 포함된 CDR은 이것이 표준 CDR과 비교하여 서열에서 동일하거나 1 내지 5개의 아미노산 치환을 함유한다는 점에서 표준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 포함된 CDR은 이것이 표준 CDR과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 보여준다는 점에서 표준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 포함된 CDR은 이것이 표준 CDR과 적어도 96%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 보여준다는 점에서 표준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 포함된 CDR은 포함된 CDR내 적어도 하나의 아미노산이 표준 CDR과 비교하여 결실되거나, 첨가되거나 치환되지만 다르게는 상기 포함된 CDR이 표준 CDR의 서열과 동일하다는 점에서 표준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 포함된 CDR은 상기 포함된 CDR내 1 내지 5개 아미노산이 표준 CDR과 비교하여 결실되거나, 첨가되거나 치환되지만 상기 포함된 CDR이 다르게는 표준 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 표준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 포함된 CDR은 상기 포함된 CDR내 적어도 하나의 아미노산이 표준 CDR과 비교하여 치환되지만 상기 포함된 CDR이 다르게는 표준 CDR의 서열과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 표준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 포함된 CDR은 상기 포함된 CDR내 1 내지 5개 아미노산이 표준 CDR과 비교하여 결실되거나, 첨가되거나 치환되지만 상기 포함된 CDR이 다르게는 표준 CDR과 동일한 아미노산 서열을 갖는다는 점에서 표준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 항체 제제는 이의 아미노산 서열이 면역글로불린 가변 도메인으로서 당업자에 의해 인지되는 구조적 요소들을 포함하는 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 항체 제제는 면역글로불린-결합 도메인과 상동성이거나 대부분 상동성인 결합 도메인을 갖는 폴리펩타이드 단백질이다.
항체 폴리펩타이드 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체 폴리펩타이드" 또는 "항체", 또는 "이의 항원 결합 단편"은 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 에피토프에 결합할 수 있는 폴리펩타이드(들)를 언급한다. 일부 양태에서, 항체 폴리펩타이드는 전장 항체이고 일부 양태에서, 전장보다는 적은 길이이지만 적어도 하나의 결합 부위 (항체 "가변 영역"의 구조를 갖는 적어도 하나 및 바람직하게 적어도 2개의 서열을 포함하는)를 포함한다. 일부 양태에서, 용어 "항체 폴리펩타이드"는 면역글로불린 결합 도메인과 상동성이거나 대부분 상동성인 결합 도메인을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. 특정 양태에서, "항체 폴리펩타이드"는 면역글로불린 결합 도메인과 적어도 99% 동일성을 보여주는 결합 도메인을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 양태에서, "항체 폴리펩타이드"는 면역글로불린 결합 도메인, 예를 들어, 표준 면역글로불린 결합 도메인과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 보여주는 결합 도메인을 갖는 임의의 단백질이다. 포함된 "항체 폴리펩타이드"는 천연 공급원에서 발견되는 항체의 서열과 동일한 아미노산 서열을가질 수 있다. 본 발명에 따른 항체 폴리펩타이드는 예를 들어, 천연 공급원 또는 항체 라이브러리로부터의 분리, 숙주 시스템내 또는 이와 함께 재조합 생산, 화학적 합성 또는 이의 조합을 포함하는 임의의 가용한 수단에 의해 제조될 수 있다. 항체 폴리펩타이드는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 임의의 항체 폴리펩타이드는 임의의 인간 부류를 포함하는, 임의의 면역글로불린 부류의 구성원일 수 있다: IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE. 특정 양태에서, 항체는 IgG 면역글로불린 부류의 구성원일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체 폴리펩타이드" 또는 "항체의 특징부"는 상호교환적으로 사용되고 목적하는 에피토프에 결합하는 능력을 갖는 항체의 임의의 유도체를 언급한다. 특정 양태에서, "항체 폴리펩타이드"는 전장 항체의 특이적 결합 능력의 적어도 상당 부분을 보유하는 항체 단편이다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, Fv, dsFv 디아바디, 및 Fd 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로 또는 추가로, 항체 단편은 예를 들어, 디설파이드 연결에 의해 함께 결합된 다중 쇄를포함할 수 있다. 일부 양태에서, 항체 펩타이드는 인간 항체일 수 있다. 일부 양태에서, 항체 폴리펩타이드는 인간화될 수 있다. 인간화된 항체 폴리펩타이드는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 항체 폴리펩타이드 (예를 들어, 항체의 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 다른 항원-결합 서브서열)일 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 수용자의 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 마우스, 래트 또는 토끼와 같은 비-인간 종(공여자 항체)의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 특정 양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 항체 폴리펩타이드는 면역 체크포인트 분자상의 특정 에피토프에 결합한다.
항원: "항원"은 항체가 결합하는 분자 또는 실체이다. 일부 양태에서, 항원은 폴리펩타이드 또는 이의 부분이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 항원은 항체에 의해 인지되는 감염성 제제의 부분이다. 일부 양태에서, 항원은 면역반응을 유발하는 제제 및/또는 (ii) T 세포 수용체에 의해 결합된 제제(예를 들어, MHC 분자에 의해 제공되는 경우) 또는 유기체에 노출되거나 투여되는 경우 항체 (예를 들어, B 세포에 의해 생산되는)에 결합되는 제제이다. 일부 양태에서, 항원은 유기체에서 체액성 반응(예를 들어, 항원 특이적 항체의 생산을 포함하는)을 유발하고; 대안적으로 또는 추가로, 일부 양태에서, 항원은 유기체에서 세포 반응(예를 들어, 항원과 특이적으로 상호작용하는 T 세포를 포함하는)을 유발한다. 특정 항원은 표적 유기체 종의 모든 구성원에서는 아니지만 표적 유기체(예를 들어, 마우스, 토끼, 영장류, 인간) 중 하나 또는 여러 구성원에서 면역 반응을 유발할 수 있다는 것은 당업자가 인지할 것이다. 일부 양태에서, 항원은 표적 유기체 종의 구성원의 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 면역 반응을 유발한다. 일부 양태에서, 항원은 항체 및/또는 T 세포 수용체에 결합하고 유기체에서 특정 생리학적 반응을 유도하거나 유도하지 않을 수 있다. 일부 양태에서, 예를 들어, 항원은 상호작용이 생체 내에서 일어나는 지와는 상관없이 시험관 내에서, 항체 및/또는 T 세포 수용체에 결합할 수 있다. 일반적으로, 항원은 예를 들어, 소분자, 핵산, 폴리펩타이드, 탄수화물, 지질, 중합체[생물학적 중합체와는 다른(예를 들어, 핵산 또는 아미노산 중합체와는 다른) 양태에서] 등일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 항원은 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 항원은 글리칸이거나 이를 포함한다. 당업자는 일반적으로 항원이 분리된 또는 순수 형태로 제공될 수 있거나 대안적으로 조 형태(예를 들어, 세포 추출물과 같은 추출물 또는 항원 함유 공급원의 다른 상대적 조 제제에서 다른 물질과 함께)로 제공될 수 있음을 인지할 것이다. 일부 양태에서, 본 발명에 따라 사용된 항원은 조 형태로 제공된다. 일부 양태에서, 항원은 재조합 항원이거나 이를 포함한다.
대략적으로: 본원에 사용된 바와 같이, 목적하는 하나 이상의 값에 적용되는 용어 "대략적으로" 또는 "약"은 진술된 표준 값과 유사한 값을 언급한다. 특정 양태에서, 용어 "대략적으로" 또는 "약"은 달리 진술되지 않거나 문단으로부터 명백하지 않는 경우 진술된 표준 값 (초과 또는 미만)의 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 미만에 속하는 값의 범위(상기 수치가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외)를 언급한다.
병용 치료요법: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "병용 치료요법"은 2개 이상의 상이한 약제학적 제제가, 대상체가 2개의 제제에 동시에 노출되도록 하는 중복 용법으로 투여되는 상황들을 언급한다. 병용 치료요법에 사용되는 경우, 2개 이상의 상이한 제제는 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 상기 병용 투여는 동일한 투여 형태의 2개 이상의 제제의 동시 투여, 별도의 투여 형태의 동시투여 및 별도의 투여를 포함할 수 있다. 즉, 2개 이상의 제제는 동일한 투여 형태로 함께 제형화될 수 있고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 2개 이상의 제제는 동시에 투여될 수 있고, 상기 제제는 별도의 제형에 존재한다. 또 다른 대안에서, 제1 제제가 투여되고 이어서 바로 하나 이상의 추가의 제제가 투여될 수 있다. 별도의 투여 프로토콜에서, 2개 이상의 제제는 몇 분 간격 또는 몇 시간 간격 또는 몇 일 간격으로 투여될 수 있다.
비교할만한: 용어 "비교할만한"은 수득된 결과 또는 관찰된 현상의 비교를 가능하게 할 정도로 서로 충분히 유사한 2개(또는 그 이상) 세트의 조건, 상황, 개체 또는 집단을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 일부 양태에서, 비교할만한 세트의 조건, 상황, 개체 또는 집단은 다수의 실질적으로 동일한 특징및 하나 또는 소수의 변화된 특성을 특징으로 한다. 당업자는 상황, 개체 또는 집단 세트가 상이한 세트의 상황, 개체 또는 집단하에 또는 이와 함께수득된 결과 또는 관찰된 현상에서의 차이가 다양한 상기 특징에서 다양성에 의해 유발되거나 이를 지적하는 합리적 결론을 보장하기 위해 실질적으로 동일한 특징의 충분한 수 및 유형에 의해 특징화되는 경우 서로 비교할만한 것으로 인지할 것이다. 당업자는 본원에 사용된 상대적 용어(예를 들어, 증진된, 활성화된, 감소된, 억제된 등)가 전형적으로 비교할만한 조건하에서 수행된 비교를 언급하는 것으로 인지할 것이다.
공통 서열: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "공통 서열"은 생리학적 현상(예를 들어, 면역 반응)을 유발하거나 구동시키는 코어 서열을 언급한다. 감염성 제제의 항원과 "공통 서열"을 공유하는 암 세포가 MHC 분자에 대한 항원의 결합 친화성에 영향을 미치고(직접적으로 또는 알로스테릭하게)/미치거나 T 세포 수용체에 의한 인지를 촉진시키는 아미노산 서열의 부분을 공유한다는 것은 당업자가 이해할 것이다. 일부 양태에서, 공통 서열은 테트라펩타이드이다. 일부 양태에서, 공통 서열은 노나펩타이드이다. 일부 양태에서, 공통 서열은 4개 내지 9개의 아미노산 길이이다. 일부 양태에서, 공통 서열은 9개 초과의 아미노산 길이이다.
진단학적 정보: 본원에 사용된 바와 같이, 진단학적 정보 또는 진단에 사용하기 위한 정보는 환자가 질환 또는 병태를 갖는 지를 결정하고/하거나 상기 질환 또는 병태를 표현형 카테고리 또는 상기 질환 또는 병태의 예후 또는 치료 (일반적인 또는 임의 특정 치료)에 대한 가능한 반응과 관련된 유의성을 갖는 임의의 카테고리로 분류하는데 유용한 임의의 정보이다. 유사하게, 진단은 대상체가 질환 또는 병태(예를 들어, 암)를 갖는 지, 대상체에서 나타나는 바와 같은 질환 또는 병태의 상태, 단계 또는 특징을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 진단학적 정보, 종양의 특성 또는 분류와 관련된 정보, 예후와 관련된 정보 및/또는 적당한 치료를 선택하는데 유용한 정보를 제공함을 언급한다. 치료 선택은 특정 치료학적 (예를 들어, 화학치료학적) 제제 또는 다른 치료 양상, 예를 들어, 수술, 방사선 등의 선택, 치료요법을 유지하거나 전달하는 것에 대한 선택, 투여 용법(예를 들어, 특정 치료학적 제제의 하나 이상의 투여의 횟수 또는 수준 또는 치료학적 제제의 병용)에 관한 선택 등을 포함할 수 있다.
투여 용법: 본원에 사용된 바와 같은 용어로서 "투여 용법" (또는 "치료학적 용법")은 전형적으로 시기에 의해 분리된, 개별적으로 대상체에 투여되는 단위 용량 세트(전형적으로 하나 이상)이다. 일부 양태에서, 소정의 치료학적 제제는 하나 이상의 투여를 포함할 수 있는 추천된 투여 용법을갖는다. 일부 양태에서, 투여 용법은 다수의 용량을 포함하고 이의 각각은 동일한 길이의 시기에 의해 서로 분리되어 있고; 일부 양태에서, 투여 용법은 다수의 투여 및 개별적 투여를 분리하는 적어도 2개의 상이한 시기를 포함한다. 일부 양태에서, 투여 용법은 환자 집단에 걸쳐 투여되는 경우 목적하는 치료학적 결과이거나 서로 관련되어 있다.
호전적 반응: 본원에 사용된 바와 같은 용어 호전적 반응은 증상의 감소, 완전한 또는 부분적 감퇴 또는 질환 병리에서 다른 개선을 언급한다. 증상은 특정 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상이 규모(예를 들어, 강도, 중증도 등) 및/또는 빈도에서 감소되는 경우 감소한다. 명백하게 하기 위한 목적으로, 특정 증상 개시의 지연은 상기 증상의 빈도를 감소시키는 하나의 형태로 고려된다. 보다 작은 종양을 갖는 많은 암 환자들은 증상을 갖지 않는다. 본 발명은 상기 증상이 제거되는 경우로만 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 완전히 제거되지 않는다 하더라도 하나 이상의 증상이 감소되도록 (및 대상체의 병태가 이에 의해 "개선된") 하는 치료를 구체적으로 고려한다. 일부 양태에서, 호전적 반응은 특정 치료학적 용법이 관련 집단에 걸쳐 투여되는 경우 통계학적으로 유의적 효과를 보여주는 경우 확립되고; 특정 개체에서 특정 결과의 입증은 요구되지 않을 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 특정 치료학적 용법은 이의 투여가 관련 목적하는 효과와 서로 관련되는 경우 호전적 반응을 갖는 것으로 결정된다.
상동성 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "상동성"은 중합체 분자들 간에, 예를 들어, 핵산 분자들 간에(예를 들어, DNA 분자들 및/또는 RNA 분자들) 및/또는 폴리펩타이드 분자들 간에 전체 관련성을 언급한다. 일부 양태에서, 중합체 분자는 이들 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일한 경우 서로 "상동성"인 것으로 고려된다. 일부 양태에서, 중합체 분자는 이들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 유사한 경우 서로 "상동성"인 것으로 고려된다.
동일성: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동일성"은 중합체 분자간에, 예를 들어, 핵산 분자들 간에 (예를 들어, DNA 분자들 및/또는 RNA 분자들) 및/또는 폴리펩타이드 분자들 간에 전체 관련성을 언급한다. 2개 핵산 서열의 % 동일성의 계산은 예를 들어, 최적의 비교 목적을 위해 2개의 서열을 정렬시킴에 의해 수행될 수 있다(예를 들어, 갭은 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고 비-동일성 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 특정 양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 서열의 길이는 표준 서열 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 실질적으로 100%이다. 이어서 상응하는 뉴클레오타이드 위치에서 뉴클레오타이드는 비교된다. 제1 서열에서 위치가 제2 서열에서 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오타이드에 의해 차지되는 경우, 상기 분자는 상기 위치에서 동일하다. 2개 서열 간의 % 동일성은 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다. 2개 서열간의 서열 비교 및 % 동일성의 결정은 수학적 알고리듬을 사용하여 성취될 수 있다. 예를 들어, 2개 뉴클레오타이드 서열간의 % 동일성은 메이어스 및 밀러(Meyers and Miller)의 알고리듬을 사용하여 결정할 수 있고(문헌참조: CABIOS, 1989, 4: 11-17), 상기 알고리듬은 PAM120 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 도입되었다. 2개의 뉴클레오타이드 서열간의 % 동일성은 대안적으로 NWSgapdna.CMP 매트릭스를 사용한 GCG 소프트웨어 팩키지에서 GAP 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다.
면역 체크포인트 조절제: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역 체크포인트 조절제"는 면역 체크포인트와 직접적으로 또는간접적으로 상호작용하는 제제를 언급한다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 예를 들어, T 세포 활성화를 위한 양성 신호를 자극함에 의해 면역 이펙터 반응(예를 들어, 세포독성 T 세포 반응)을 증가시킨다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 예를 들어, T 세포 활성화에 대한 음성 신호를 억제함에 의해(예를 들어, 억제 해제) 면역 이펙터 반응(예를 들어, 세포독성 T 세포 반응)을 증가시킨다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 T 세포 아네르기를 위한 신호를 방해한다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 하나 이상의 항원에 대한 면역 내성을 감소시키거나 제거하거나 차단한다.
장기 이득: 일반적으로, 상기 용어 "장기 이득"은 예를 들어, 임상적으로 관련된 시기 동안 유지되는 목적하는특정 치료 또는 치료요법의 투여 후 관찰되는 목적하는 임상 결과를 언급한다. 하나의 예를 제공하기 위해, 일부 양태에서, 암 치료요법의 장기 이득은 (1) 질환 증거 부재("NED", 예를 들어, 방사선학적 평가시) 및/또는 (2) 질환의 안정하거나 감소된 용량이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 임상적 관련 시기는 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월 이상이다. 일부 양태에서, 임상적 관련 시기는 적어도 6개월이다. 일부 양태에서, 임상적 관련 시기는 적어도 1년이다.
마커: 본원에 사용된 바와 같은 마커는 이의 존재 또는 수준이 특정 종양 또는 이의 전이 질환을 특징으로 하는 제제를 언급한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 상기 용어는 특정 종양, 종양 서브클래스, 종양 단계 등을 특징으로 하는 유전자 발현 생성물을 언급한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 양태에서, 특정 마커의 존재 또는 수준은 예를 들어, 특정 종양 부류의 특징일 수 있는 특정 신호 전달 경로의 활성(또는 활성 수준)과 서로 관련된다. 마커의 존재 또는 부재의 통계학적 유의성은 특정 마커에 따라 다양할 수 있다. 일부 양태에서, 마커의 검출은 이것이 종양이 특정 서브클래스의 것일 높은 가능성을 반영한다는 점에서 고특이적이다. 상기 특이성은 민감성과 상반되게 나타날 수 있다(즉, 음성 결과는 종양이 상기 마커를 발현할 것으로 예상되는 종양인 경우라도 일어날 수 있다). 역으로, 고도의 민감성을 갖는 마커는 보다 낮은 민감성을 갖는 것들 보다 덜 특이적일 수 있다. 본 발명에 따라, 유용한 마커는 100% 정확도로 특정 서브클래스의 종양을 구분할 필요는 없다.
조절제: 용어 "조절제"는 목적하는 활성이 관찰된 시스템에서 이의 존재가 조절제가 부재인 경우 달리 비교할만한 조건하에서 관찰되는 것과 비교하여 상기 활성의 수준 및/또는 특성의 변화와 서로 관련된 실체를 언급하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 조절제는 활성이, 조절제가 부재인 경우의 달리 비교할만한 조건하에서 관찰된 것과 비교하여 이의 존재시 증가된다는 점에서 활성화제이다. 일부 양태에서, 조절제는 활성이 조절제가 부재인 달리 비교할만한 조건과 비교하여 이의 존재시감소된다는 점에서 억제제이다. 일부 양태에서, 조절제는 이의 활성이 요망되는 표적 실체와 직접 상호작용한다. 일부 양태에서, 조절제는 이의 활성이 요방되는 표적 실체와 간접적으로(즉, 표적 실체와 상호작용하는 중간 제제와 직접적으로) 상호작용한다. 일부 양태에서, 조절제는 목적하는 표적 실체의 수준에 영향을 미치고; 대안적으로 또는 추가로, 일부 양태에서, 조절제는 표적 실체 수준에 영향을 미치는 것 없이 목적하는 표적 실체의 활성에 영향을 미친다. 일부 양태에서, 조절제는 목적하는 표적 실체의 수준 및 활성 둘 다에 영향을 미쳐 활성에서의 관찰된 차이는 수준에서의 관찰된 차이에 의해 또는 이에 상응하게 완전하게 설명되지 않는다.
네오에피토프: "네오에피토프"는 당업계에서 특정 이벤트에 대한 노출 또는 발생(예를 들어, 특정 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 감염, 암, 암의 단계 등) 후 대상체에서 출현하거나 전개되는 에피토프를 언급한다. 본원에 사용된 바와 같은 네오에피토프는 이의 존재 및/또는 수준이 이벤트로의 노출 또는 이의 발병과 서로 관련된다. 일부 양태에서, 네오에피토프는 이를 발현하는(예를 들어, 관련 수준에서) 세포에 대한 면역 반응을 유발하는 것이다. 일부 양태에서, 네오에피토프는 이를 발현하는 (예를 들어, 관련 수준에서) 세포를 사멸시키거나 달리 파괴하는 면역 반응을 유발하는 것이다. 일부 양태에서, 네오에피토프를 유발하는 관련 이벤트는 세포에서 체세포 돌연변이이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 네오에피토프는 비-암세포에서 면역 반응(예를 들어, 네오에피토프를 발현하는 암세포를 표적화하기에 충분한 면역 반응)을 유발하고/하거나 지지하는 수준 및/또는 방식으로 발현되지 않는다.
이득 부재: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이득 부재"는 검출가능한 임상적 이득(예를 들어, 특정 치료요법 또는 목적하는 치료의 투여에 반응하는)의 부재를 언급하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 임상적 이득의 부재는 임의의 특정 증상 또는 특정 질환, 장애 또는 병태의 특성에서 통계학적 유의적 변화의 부재를 언급한다. 일부 양태에서, 임상적 이득의 부재는 하나 이상의 증상에서의 변화 또는 질환, 장애 또는 병태의 특성에서의 변화를 언급하고, 이것은 예를 들어, 약 6개월 미만, 약 5개월 미만, 약 4개월 미만, 약 3개월 미만, 약 2개월 미만, 약 1개월 미만 또는 그 미만과 같은 짧은 시기 동안 지속한다.
환자 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자" 또는 "대상체"는 제공된 조성물이 예를 들어, 실험, 진단, 예방, 화장 및/또는 치료학적 목적을 위해 것이거나 투여될 수 있는 임의의 유기체를 언급한다. 전형적인 환자는 동물(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류 및/또는 인간)을 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 인간이다. 일부 양태에서, 환자는 하나 이상의 장애 또는 병태를 앓거나 이에 민감할 수 있다. 일부 양태에서, 환자는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 양태에서, 환자는 하나 이상의 장애 또는 병태로 진단되었다. 일부 양태에서, 상기 장애 또는 병태는 암 또는 하나 이상의 종양의 존재이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 장애 또는 병태는 전이성 암이다.
폴리펩타이드 : 본원에 사용된 바와 같은 "폴리펩타이드"는 일반적으로 말해서 서로 펩타이드 결합에 의해 부착되어 있는 일련의 적어도 2개의 아미노산이다. 일부 양태에서, 폴리펩타이드는 적어도 3개 내지 5개의 아미노산을 포함할 수 있고 이의 각각은 적어도 하나의 펩타이드 결합에 의해 다른 것에 부착되어 있다. 당업자는 폴리펩타이드가 때로는 임의로 폴리펩타이드 쇄로 통합될 수 있는 "비-천연" 아미노산" 또는 다른 실체를 포함함을 인지할 것이다.
예후 및 예측 정보: 본원에 사용된 바와 같은 용어 예후 및 예측 정보는 치료의 부재 또는 존재하에 질환 또는 병태과정의 임의의 측면을 지적하기 위해 사용될 수 있는 임의의 정보를 상호교환적으로 언급하기 위해 사용된다. 상기 정보는 환자의 평균 수명, 환자가 소정의 시기 (예를 들어, 6개월, 1년, 5년 등) 동안 생존할 가능성, 환자가 질환으로부터 치유될 가능성, 환자의 질환이 특정치료요법에 응답할 가능성(여기서, 반응은 임의의 다양한 방식에 의해 한정될 수 있다)을 포함할 있지만 이에 제한되지 않을 수 있다. 예후 및 예측 정보는 광범위한 진단 정보의 카테고리내에 포함된다.
단백질: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단백질"은 폴리펩타이드(즉, 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된 일련의 적어도 2개의 아미노산)를 언급한다. 단백질은 아미노산 이외의 다른 잔기(예를 들어, 당단백질, 프로테오글리캔 등일 수 있는)를 포함할 수 있고/있거나 달리 가공되거나 변형될 수 있다. 당업자는 단백질이 세포에 의해 생성되는 바와 같이 완전한 폴리펩타이드 쇄(신호 서열의 존재또는 부재)일 수 있거나 이의 특징부일 수 있다. 당업자는 단백질이 때로는 예를 들어, 하나 이상의 디설파이드 결합에 의해 연결되거나 다른 수단에 의해 연합된 하나 이상의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 것으로 인지할 것이다. 폴리펩타이드는 L-아미노산, D-아미노산 또는 둘 다를 함유할 수 있고 당업계에 공지된 임의의 다양한 아미노산 변형 또는 유사체를 함유할 수 있다. 유용한 변형은 예를 들어, 말단 아세틸화, 아미드화, 메틸화 등을 포함한다. 일부 양태에서, 단백질은 천연 아미노산, 비-천연 아미노산, 합성 아미노산 및 이의 조합을 포함할수 있다. 용어 "펩타이드"는 일반적으로 약 100개 미만의 아미노산, 약 50개 미만의 아미노산, 20개 미만의 아미노산 또는 10개 미만의 아미노산의 길이를 갖는 폴리펩타이드를 언급하기 위해 사용된다.
표준 샘플: 본원에 사용된 바와 같은 표준 샘플은 하기의 임의의 또는 모든 것을 포함하지만 이에 제한되지않는다: 세포 또는 세포들, 이들 조직 부분, 혈액, 혈청, 복수, 뇨, 침 및 다른 체액, 분비물 또는 배설물. 용어 "샘플"은 또한 상기 샘플을 가공함에 의해 유래된 임의의 물질을 포함한다. 유래된 샘플은 샘플로부터 추출되거나 mRNA의 증폭 또는 역전사 등과 같은 기술에 샘플을 적용함에 의해 수득된 뉴클레오타이드 분자 또는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
반응: 본원에 사용된 바와 같은 치료 반응은 치료의 결과로서 나타나거나 이와 서로 관련된 대상체의 병태에서 임의의 이로운 변형을 언급할 수 있다. 상기 변형은 병태의 안정화(예를 들어, 치료의 부재하에 일어난 악화의 예방), 병태 증상의 완화 및/또는 병태의 치유를 위한 가능성에서의 개선 등을 포함할 수 있다. 이것은 대상체의 반응 또는 종양의 반응을 언급할 수 있다. 종양 또는 대상체 반응은 임상적 기준 및 객관적 기준을 포함하는 광범위한 기준에 따라 측정될수 있다. 반응을 평가하기 위한 기술은 임상적 조사, 양전자 방사 단층 촬영, 흉부 X-선 CT 스캔, MRI, 초음파, 내시경, 복강경, 대상체로부터 수득된 샘플에서 종양 마커의 존재 또는 수준, 세포학 및/또는 조직학을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 많은 이들 기술은 종양의 크기를 결정하거나 총 종양 부하량을 결정하고자 한 것이다. 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법 및 지침서는 문헌[참조: Therasse 등, "New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors", European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada, J. Natl . Cancer Inst ., 2000, 92(3):205-216]에서 논의된다. 정확한 반응 기준은 임의의 적당한 방식으로 선택될 수 있고 단, 종양 및/또는 환자 그룹들을 비교하는 경우, 비교될 그룹들은 반응율을 결정하기 위해 동일하거나 비교할만한 기준을 기준으로 평가된다. 당업자는 적당한 기준을 선택할 수 있다.
샘플: 본원에 사용된 바와 같이 대상체로부터 수득된 샘플은 하기 중 어느 하나 또는 모두를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다: 세포 또는 세포들, 이들 조직 부분, 혈액, 혈청, 복수, 뇨, 침 및 다른 체액, 분비물 또는 배설물. 용어 "샘플"은 또한 상기 샘플을 가공함에 의해 유래된 임의의 물질을 포함한다. 유래된 샘플은 샘플로부터 추출되거나 mRNA의 증폭 또는 역전사 등과 같은 기술에 샘플을 적용함에 의해 수득된 뉴클레오타이드 분자 또는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
특이적 결합: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "특이적 결합" 또는 "이에 대해 특이적인" 또는 "에 특이적인"은 표적 실체(예를 들어, 표적 단백질 또는 폴리펩타이드)와 결합 제제(예를 들어, 항체, 예를 들어, 제공된 항체)간에 상호 작용(전형적으로 비-공유 결합)을 언급한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상호작용은 이것이 또 다른 상호작용의 존재하에 호전적인 경우 "특이적"인 것으로 고려된다. 많은 양태에서, 상호작용은 전형적으로 결합 분자에 의해 인지되는 항원 결정인자 또는 에피토프와 같은 표적 분자의 특정 구조적 특징의 존재에 의존한다. 예를 들어, 항체가 에피토프 A에 특이적인 경우, 유리된 표지된 A 및 이에 대한 항체 둘 다를 함유하는 반응물 중에 에피토프 A를 함유하는 폴리펩타이드의 존재 또는 비표지된 A의 존재는 항체에 결합하는 표지된 A의 양을 감소시킨다. 특이성은 절대적일 필요는 없는 것으로 이해되어야만 한다. 예를 들어, 수많은 항체가 표적 분자에 존재하는 것들 뿐만 아니라 다른 에피토프에 교차 반응하는 것으로 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기 교차 반응성은 항체 사용되어야만 하는 응용 분야에 따라서 허용될 수 있다. 특정 양태에서, 수용체 티로신 키나제에 대해 특이적인 항체는 10% 미만의 교차 반응성을 갖고수용체 티로신 키나제는 프로테아제 억제제(예를 들어, ACT)에 결합한다. 당업자는 또한 소정의 응용(예를 들어, 표적 분자의 검출을 위해, 치료학적 목적을 위해서 등)에서 적당히 수행하기 위해 충분한 정도의 특이성을 갖는 항체를 선택할 수 있다. 특이성은 표적 분자에 대한 결합 분자의 친화성 대 다른 표적(예를 들어, 경쟁 인자)에 대한 결합 분자의 친화성과 같은 추가의 인자들과 관련하여 평가될 수 있다. 결합 분자가 검출 검출하고자 하는 표적 분자에 대해 고친화성 및 비-에 대해 낮은 친화성을 갖는 경우
암의 단계 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "암의 단계"는 암의 진행 수준의 정상적 또는 정량적 평가를 언급한다. 암의 단계를 결정하기 위해 사용되는 기준은 종양의 크기 및 전이 정도(예를 들어, 국소적 또는 원거리)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
대상체: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 양태가 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료학적 목적을 위해 사용되거나 투여될 수 있는 임의의 유기체를 언급한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류 및 인간과 같은 포유동물; 곤충; 벌레 등)을 포함한다.
실질적으로: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로"는 목적하는 특징 또는 성질의 전체 또는 거의 전체범위 또는 정도의 정성적 조건을 언급한다. 생물학적 분야에서 당업자는 생물학적 및 화학적 현상이 드물지만 있다 하더라도 완성 상태로 가고/가거나 절대적 결과로 진행 또는 이를 성취 또는 피하도록 진행함을 이해한다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 본원에서 많은 생물학적 및 화학적 현상에서 고유한 잠재적인 완성부재를 포괄하기 위해 사용된다.
앓고 있는 : 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)를 "앓고 있는" 개체는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상으로 진단되고/되거나 상기 증상을 나타낸다. 일부 양태에서, 암을 앓고 있는 개체는 암을 갖지만 암의 임의의 증상을 나타내지 않고/않거나 암으로 진단되지 않았다.
에 민감한 : 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암)에 "민감한" 개체는 질환, 장애 또는 병태를 발병할 위험에 처해 있다. 일부 양태에서, 질환, 장애 또는 병태에 민감한 개체는 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상을 나타내지 않는다. 일부 양태에서, 질환, 장애 또는 병태에 민감한 개체는 질환, 장애 및/또는 병태로 진단되지 않았다. 일부 양태에서, 질환, 장애 또는 병태에 민감한 개체는 질환, 장애 또는 병태의 발병과 관련된 병태를 나타내는 개체이다. 일부 양태에서, 질환, 장애 및/또는 병태의 위험은 집단 기반 위험이다.
표적 세포 또는 표적 조직 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "표적 세포" 또는 "표적 조직"은 본원에 기재되고 치료될 병태에 의해 영향을 받은 임의의 세포, 조직 또는 유기체, 또는 본원에 기재된 병태에 관여한 단백질이 발현되는 임의의 세포, 조직 또는 유기체를 언급한다. 일부 양태에서, 표적 세포, 표적 조직 또는 표적 유기체는 검출가능한 양의 면역 체크포인트 신호 전달 및/또는 활성이 있는 세포, 조직 또는 유기체를 포함한다. 일부 양태에서, 표적 세포, 표적 조직, 또는 표적 유기체는 질환 관련 병리, 증상 또는 특징을 나타내는 세포, 조직 또는 유기체를 포함한다.
치료학적 용법 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 용법"은 특정 질환, 장애 및/또는 병태를 부분적으로 또는 완전히 완화시키거나 개선시키거나 경감시키거나 억제하거나, 이의 발병을 에방하거나 지연시키거나 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키기 위해 사용되는 임의의 방법을 언급한다. 특정 효과를 성취하도록, 예를 들어, 암과 같은 치명적 병태 또는 질환의 감소 또는 제거를 성취하도록 디자인된 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 상기 치료는 동일하거나 상이한 양의 시간동안 하나 이상의 화합물의 동시, 후속적으로 또는 상이한 시점에서의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 치료는 방사선, 화학치료학적 제제, 호르몬 치료요법 또는 수술로의 노출을 포함할 수 있다. 추가로, "치료 용법"은 유전자 치료요법, 유전자 절제 또는 특정 유전자의 발현 또는 유전자 유래된 mRNA의 해독을 감소시키는 것으로 공지된 다른 방법과 같은 유전학적 방법을 포함할 수 있다.
치료학적 제제: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 제제"는 대상체에게 투여되는 경우 치료학적 효과를 갖고/갖거나 목적하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유발하는 임의의 제제를 언급한다.
치료학적 유효량 : 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적 위험/이익 비율로 치료받은 대상체에 대한 치료학적 효과를 부여하는 제제(예를 들어, 면역 체크포인트 조절제)의 양을 언급한다. 상기 치료학적 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능한) 또는 주관적(즉, 대상체가 효과를 지적하거나 이를 느낀다)일 수 있다. 특히, 상기 "치료학적 유효량"은 예를 들어, 질환과 관련된 증상을 완화시키거나 질환의 발병을 예방하거나 지연시키고/시키거나 질환의 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시킴에 의해 목적하는 질환 또는 병태를 치료하거나, 완화시키거나 예방하기 위해 효과적이거나 검출가능한 치료학적 또는 예방학적 효과를 나타내기에 효과적인 치료학적 제제 또는 조성물의 양을 언급한다. 치료학적 유효량은 통상적으로 다중 단위 용량을 포함할 수 있는 투여 용법으로 투여된다. 임의의 특정 치료학적 제제에 대해, 치료학적 유효량 (및/또는 유효 투여 용법내 적당한 단위 용량)은 예를 들어, 투여 경로, 다른 약제학적 제제와의 조합에 의존하여 다양할 수 있다. 또한, 임의의 특정 환자에 대한 특이적 치료학적 유효량(및/또는 단위 용량)은 치료될 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 약제학적 제제의 활성; 사용되는 특정 조성물; 연령; 체중, 일반 건강, 성별 및 대상체의 식이; 투여 시간, 투여 경로 및/또는 사용되는 특정 융합 단백질의 배설율 또는 대사; 치료 기간; 및 의학적 분야에서 널리 공지된 바와 같은 치료의 지속 기간을 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다.
치료: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정 질환, 장애 및/또는 병태(예를 들어, 암)의 발병을 부분적으로 또는 완전히 완화시키거나, 개선시키거나, 경감시키거나, 억제하거나, 지연시키거나 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 발병 빈도, 특징 및/또는 원인을 감소시키는 물질(예를 들어, 제공된 조성물)의 임의의 투여를 언급한다. 상기 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체의 치료 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태의 조기 징후만을 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체의 치료일 수 있다. 일부 양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태를 앓는 것으로서 진단된 대상체의 치료일 수 있다. 일부 양태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 증가된 발병 위험과 통계학적으로 서로 관련된 하나 이상의 민감성 인자를 갖는 것으로 공지된 대상체의 치료일 수 있다.
야생형: 본원에 사용된 바와 같은 용어 "야생형"은 "정상" (돌연변이체, 질환에 걸린, 변형된 등과 대조적인 것으로서) 상태 또는 정황에서 천연적으로 발견되는 바와 같은 구조 및/또는 활성을 갖는 실체를 언급하는 당업계에서 이해되는 의미를 갖는다. 당업자는 야생형 유전자 및 폴리펩타이드가 흔히 다수의 상이한 형태(예를 들어, 대립형질유전자)로 존재하는 것으로 인지할 것이다.
특정 양태의 상세한 설명
본 발명은 높은 돌연변이 로드 및 종양 돌연변이의 결과로서 형성된 체세포 돌연변이가 면역 체크포인트 조절제의 항-종양 면역 반응에 기여한다는 발견을 포함한다.
무엇 보다도 본원에서는 암 세포에서 네오에피토프가 MHC class I 분자로의 증가된 결합 친화성및/또는 세포독성 T 세포에 의한 개선된 인지와 관련됨을 입증한다.
본 발명은 무엇보다 암 세포에 존재하는 체세포 네오에피토프를 검출하고/하거나 상기 네오에피토프와 면역치료요법에 대한 반응성 간에 또는 이들 중의 관련성을 확립하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 면역치료요법(예를 들어, 면역 체크포인트 조절제와 함께)을 사용한 치료에 호전적으로 반응할 가능성이 있는 암 환자를 확인하고/하거나 상기 면역치료요법을 받은 환자들을 선택하기 위한 방법 및/또는 시약을 제공한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명은 체세포 네오에피토프를 함유하는 암을 갖는 것으로 확인된 환자들을 면역 체크포인트 조절제로 치료하기 위한 방법 및/또는 시약을 제공한다.
체세포 돌연변이
체세포 돌연변이는 비-생식선 세포에서 DNA 변형을 포함하고 통상적으로 암 세포에 존재한다. 암 세포에서 특정 체세포 돌연변이는 일부 양태에서 일련의 아미노산들을 "자가"로서 인지되는 것으로부터 "비-자가"로서 전환시키는 네오에피토프의 발현을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따라, "비-자가" 항원을 함유하는 암 세포는 암 세포에 대한 면역 반응을 유발할 가능성이 있다. 암 세포에 대한 면역 반응은 면역 체크포인트 조절제에 의해 증진될 수 있다. 본 발명은 네오에피토프를 발현하는 암이 면역체크포인트 조절제를 사용한 면역치료요법에 보다 반응성일 수 있음을 교시한다. 무엇보다, 본 발명은 치료요법을 수용(또는 회피)하는 특정 환자들의 확인 및/또는 선택을 허용함에 의해 암 치료요법을 개선시키기 위한 전략을 제공한다. 본 발명은 또한 이의 존재가 목적하는 특정 임상적 결과(예를 들어, 특정 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료요법에 대한 반응성 및/또는 치료요법의 특정 부작용을 발병할 위험)를 지적하는 네오에피토프 또는 이의 세트를 한정하기 위한 기술을 제공한다. 본 발명은 면역 체크포인트 조절제 치료요법에 대한 이로운(또는 목적하지 않은) 반응과 관련된 하나 이상의 네오에피토프 "특징"을 한정하고/하거나 한정을 허용한다.
일부 양태에서, 체세포 돌연변이는 네오항원 또는 네오에피토프를 유도한다. 무엇보다, 본원 기재는 이의 존재가 면역 체크포인트 조절제 치료요법에 대한 특정 반응과 관련된 체세포 돌연변이로부터 일어나는 네오에피토프의 존재를 입증한다. 일부 양태에서, 네오에피토프는 예를 들어, MHC class I 분자에 대해 증가된 결합 친화성 및/또는 "비자가"로서 면역계의 세포(즉, T 세포)에 의한 인지에 기여하는 테트라펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 특정 양태에서, 체세포 돌연변이는 표 1에 열거된 테트라펩타이드를 포함하는 네오에피토프를 유도한다. 일부 양태에서, 네오에피토프는 감염성 제제 기원의 항원과 공통 서열을 공유한다.
일부 양태에서, 본 발명에 따른 목적하는 네오에피토프 특징은 종양 샘플내 이의 존재가 특정 임상 결과와 서로 관련되는 네오에피토프 또는 이의 세트이거나 이를 포함한다. 본원 기재는 상기 네오에피토프 특징의 효과적인 한정을 입증한다. 일부 양태에서, 유용한 특징은 표 1에 나타낸 하나 이상의 컨센서스 테트라펩타이드 체세포 네오에피토프이거나 이를 포함하고; 일부 양태에서, 유용한 특징은 표 2에서 밑줄 쳐진 하나 이상의 테트라펩타이드 체세포 네오에피토프이거나 이를 포함하고; 일부 양태에서, 유용한 특징은 표 2에 나타낸 하나 이상의 노나머 펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 유용한 특징은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 7-, 71, 72, 73, 74, 75개 이상의 네오에피토프이거나 이를 포함한다. 일부 양태에서, 본원 기재는 네오에피토프 특징 및 특히 면역 체크포인트 조절제 치료요법과 관련된 것들을 한정하고/하거나 검출하기 위한 기술을 제공한다.
무엇보다, 본원 기재는 면역 체크포인트 조절제 치료요법의 특정 반응 또는 반응 특징(예를 들어, 치료요법에 대한 반응성 또는 부작용의 위험)과 관련된 네오에피토프 및 네오에피토프 특징의 한정을 입증한다. 본원에 제공된 특정 실시예에서, 상기 한정은 면역 체크포인트 조절제 치료요법에 대한 공통된 반응 특징을 공유하는 샘플을 함유하는 제1 다수의 종양 샘플 기원의 유전학적 서열 정보를 제1 세트의 것들과 공통된 반응 특징을 공유하지 않지만 비교할만한 제2 다수의 종양 샘플로부터 수득된 것과 비교하여 상기 비교로부터 이의 존재가 공통된 반응 특징과 관련되거나 서로 관련된 유전학적 서열 요소들이 한정되도록 함에 의해 성취된다. 본원 기재는 구체적으로 증가된 돌연변이 부하량이 반응 특징과 (예를 들어, 치료요법에 대한 반응성과) 서로 관련될 수 있음을 입증하고 상기 증가된 돌연변이 부하량만으로는 반응 특징을 예측하기에 충분하지 않음을 입증한다. 본원 기재는 상기 체세포 돌연변이가 네오에피토프를 생성하는 경우, 상기 반응 특징과 관련된 유용한 네오에피토프 특징이 한정될 수 있다. 본 발명은 상기 특징을 한정하고 활용하기 위한 특이적 기술을 기재한다.
일부 양태에서, 네오에피토프를 포함하는 암 세포는 암종, 육종, 흑색종, 백혈병 또는 림프종으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 네오에피토프를 포함하는 암 세포는 흑색종이다. 일부 양태에서, 네오에피토프를 포함하는 암 세포는 비-소형-세포 폐암종이다.
표 1. 흑색종에서 예시적 컨센서스 테트라펩타이드 체세포 네오에피토프
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표 2. CTLA -4 차단(예를 들어, 이필리무맙 처리를 통한)에 대한 반응과 관련된 네오에피토프 세트.
각각의 노나머에서 테트라펩타이드 네오에피토프는 밑줄쳐져 있다.
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면역 체크포인트 조절
면역 체크포인트는 자가-내성을 유지하고 생리학적 면역 반응의 지속기간 및 크기를 조절하는데 관여하는 면역계의 억제 경로를 언급한다.
특정 암 세포는 면역 내성의 주요 기작으로서 면역 체크포인트 경로, 특히 종양 항원에 대해 특이적인 T 세포와 관련된 면역 체크포인트 경로를 이용하여 증식한다. 예를 들어, 특정 암 세포는 세포 독성 T 세포 반응을 억제하는데 관여하는 하나 이상의 면역 체크포인트 단백질을 과발현할 수 있다. 따라서, 면역 체크포인트 조절제는 억제 신호를 극복하고 암 세포에 대항하는 면역 공격을 허용하고/하거나 증강시키기 위해 투여될 수 있다. 면역 체크포인트 조절제는 음성 면역 반응 조절제(예를 들어, CTLA4)에 의한 신호 전달을 감소시키거나 억제하거나 폐지시킴에 의해 암 세포에 대한 면역 세포 반응을 촉진시킬 수 있거나 면역 반응(예를 들어, CD28)의 양성 조절제의 신호 전달을 자극하거나 증진시킬 수 있다.
면역 체크포인트 조절제에 표적화된 면역치료요법 제제는 암 세포를 표적화하는 면역 공격을 고무시키기 위해 투여될 수 있다. 면역치료요법 제제는 면역 체크포인트 조절제를 표적화하는 (예를 들어, 이에 특이적인) 항체 제제일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 면역치료요법 제제의 예는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, GITR, OX40, LAG-3, KIR, TIM-3, CD28, CD40, ; 및 CD137 중 하나 이상을 표적화하는 항체 제제를 포함한다.
항체 제제의 특정 예는 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 면역 체크포인트 조절제를 표적화하는 특정 모노클로날 항체가 가용하다. 예를 들어, 이필루미맙은 CTLA-4를 표적화하고; 트레멜리무맙은 CTLA-4를 표적화하고; 펨브롤리주맙은 PD-1 등을 표적화한다.
네오에피토프의 검출
암은 임의의 다양한 공지된 기술을 사용하여 네오에피토프를 검출하기 위해 스크리닝될 수 있다. 일부 양태에서, 네오에피토프 또는 이의 발현은 핵산 수준(예를 들어, DNA 또는 RNA)에서 검출된다. 일부 양태에서, 네오에피토프 또는 이의 발현은 단백질 수준에서(예를 들어, 폴리펩타이드 복합체 또는 세포, 조직 또는 기관을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 고등 구조물일 수 있거나 포함할 수 있는 암 세포 기원의 폴리펩타이드를 포함하는 샘플에서) 검출된다.
일부 특정 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 전체 엑솜 서열 분석에 의해 검출된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 면역검정에 의해 검출된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 마이크로어레이에 의해 검출된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 대량의 병행 엑솜 서열분석을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 게놈 서열분석에 의해 검출될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 RNA 서열분석에 의해 검출될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 표준 DNA 또는 RNA 서열분석에 의해 검출될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 질량 분광측정기에 의해 검출될 수 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 차세대 서열분석(DNA 및/또는 RNA)을 사용하여 핵산 수준에서 검출될 수 있다. 일부 양태에서, 넥스트-네오에피토프 또는 이의 발현은 게놈 서열분석, 게놈 재서열분석, 표적화된 서열분석 패널, 전사체 프로파일링(RNA-Seq), DNA-단백질 상호작용(ChIP-서열분석) 및/또는 에피게놈 특성 분석을 사용하여 검출될 수 있다. 일부 양태에서, 환자 게놈의 재-서열분석은 예를 들어, 게놈 변형을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 네오에피토프는 ELISA, 웨스턴 트랜퍼(Western Tranfer), 면역검정, 질량 분광측정기, 마이크로어레이 분석 등과 같은 기술을 사용하여 검출될 수 있다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 수행 또는 시험에 사용될 수있지만, 적합한 방법 및 재료는 본원에 기재되어 있다.
치료 방법
일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 호전적으로 반응할 가능성이 있은 암 환자를 확인하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 호전적으로 반응할 가능성이 있은 암 환자를 확인하고 면역 체크포인트 조절제를 사용하여 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 호전적으로 반응할 가능성이 있은 것으로서 이전에 확인된 암 환자를 면역 체크포인트 조절제로 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료에 호전적으로 반응할 가능성이 없는 암 환자를 확인하고 면역 체크포인트 조절제를 사용하여 환자를 치료하지 않기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제가 투여되는 경우 하나 이상의 자가면역 합병증을 앓을 가능성이 있는 암 환자를 확인하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 면역 체크포인트 조절제로 치료되는 경우 하나 이상의 자가면역 합병증을 앓을 가능성이 있는 것으로 이전에 확인된 암 환자를 면역억제제로 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 면역억제제는 면역 체크포인트 조절제가 투여되기 전 또는 이와 동시에 환자에게투여된다.
면역 체크포인트 조절제의 투여
본 발명의 특정 방법에 따라, 면역 체크포인트 조절제는 개체에게 투여되거나 투여 되었다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료는 유일한 치료요법으로서 사용된다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료는 하나 이상의 다른 치료요법과 함께 사용된다.
당업자는 적당한 제형, 지시 및 투여 용법이 전형적으로 미국 식품의약국과 같은 정부 규제 기관에 의해 분석되고 승인됨을 인지할 것이다. 예를 들어, 실시예 5는 항-CTL-4 항체인 이필루미맙에 대한 특정 승인된 투여 정보를 제공한다. 많은 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 본 발명과 관련하여 상기 승인된 프로토콜에 따라 투여된다. 그러나, 본원 기재는 면역 체크포인트 조절제가 바람직하게 투여될 수 있는 특정 환자를 확인하고, 특징 분석되고/되거나 선택하기 위한 특정 기술을 제공한다. 일부 양태에서, 본원에 의해 제공된 통찰은 본원에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 네오에피토프를 발현하는) 확인된 개체 및 다른 개체 둘 다를 포함하는 집단 연구를 기준으로 추천되거나 승인된 것과 비교하여 보다 큰 빈도 및/또는 보다 큰 개별 용량(예를 들어, 부작용에 대해 감소된 민감성 및/또는 발생율 또는 강도로 인해)의 투여를 가능하게 한다. 일부 양태에서, 본원에 의해 제공된 통찰은 본원에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 네오에피토프를 발현하는) 확인된 개체 및 다른 개체 둘 다를 포함하는 집단 연구를 기준으로 추천되거나 승인된 것과 비교하여 감소된 빈도 및/또는 감소된 개별 용량(예를 들어, 증가된 반응성으로 인해)의 투여를 가능하게 한다.
일부 양태에서, 면역계 조절제는 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 또한 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 멸균된다. 많은 양태에서, 약제학적 조성물은 특정 투여 방식을 위해 제형화된다.
적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액(예를 들어, NaCl), 식염수, 완충 식염수, 알코올, 글리세롤, 에탄올, 아라비아 고무, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 겔라틴, 탄수화물, 예를 들어, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 당, 예를 들어, 만니톨, 슈크로스 또는 기타, 덱스트로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실릭산, 점성 파라핀, 향유, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 등 및 이의 배합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적 제제는 요망되는 경우 활성화 화합물과 해로운 반응을 하지 않거나 이들의 활성을 방해하지 않는 하나 이상의 보조제(예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충제, 착색제, 향제 및/또는 방향 물질 등)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 정맥내 투여를 위해 적합한 수용성 담체가 사용된다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물 또는 약물은 요망되는 경우 일정량(전형적으로 최소량)의 습윤제 또는 유화제 및/또는 일정량의 pH 완충제를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 액체 용액, 현탁액, 유제, 정제, 환제, 캡슐, 지연 방출 제형 또는 분말일 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 통상적인 결합제 및 트리글리세라이드와 같은 담체와 함께 좌제로서 제형화될 수 있다. 경구 제형은 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 등과 같은 표준 담체를 함유할 수 있다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 인간 투여용으로 채택된 약제학적 조성물로서 통상의 과정에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 정맥내 투여용 조성물은 전형적으로 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용제이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제를함유할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 별도로 공급되거나 예를 들어, 활성제의 양을 지시하는 앰푸울 또는 사쉐와 같은 밀폐적으로 밀봉된 컨테이너에서 무수 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 단위 투여 형태로 함께 혼합된다. 조성물이 주입에 의해 투여되어야만 하는 경우, 약제학적 등급수, 식염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입 용기로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰푸울이 제공되어 성분들이투여 전 혼합될 수 있다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 중성 형태로 제형화될 수 있고 일부 양태에서 이것은 염 형태로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 등으로부터 유래된 것들과 같은 유리된 아미노 그룹과 함께 형성된 것들 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 것들과 같은 유리된 카복실 그룹과 함께 형성된 것들을 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 피하내로 투여된다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 심장 또는 근육(예를 들어, 근육내) 또는 신경계(예를 들어, 뇌로의 직접 주사; 뇌실내, 척추강내)와 같은 표적 조직으로의 직접 투여에 의해 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 비경구적으로, 경피적으로 또는 경점막으로(예를 들어, 경구로 또는 비강내로) 투여된다. 경우에 따라 하나 이상의 경로가 동시에 사용될 수 있다.
면역 체크포인트 조절제(또는 면역 체크포인트 조절제를 함유하는 조성물 또는 약물)는 단독으로 또는 다른 면역 체크포인트 조절제와 연계하여 투여될 수 있다. 용어 "와 연계된"은 제1 면역 체크포인트 조절제가 또 다른 면역 체크포인트 조절제의 투여 전, 거의 동시에 또는 이후에 투여됨을 지적한다. 예를 들어, 제1 면역 체크포인트 조절제는 하나 이상의 상이한 면역 체크포인트 조절제를 함유하는 조성물에 혼합될 수 있고 이로써 동시 발생적으로 투여되고; 대안적으로, 제제는 혼합 없이 동시 발생적으로 (예를 들어, 면역 체크포인트 조절제가 또한 투여되는 정맥내 선상의 제제의 "피기백킹"("piggybacking")에 의한 전달, 또는 그 반대의 경우) 투여된다. 또 다른 예에서, 면역 체크포인트 조절제는 별도로(예를 들어, 혼합되지 않은) 그러나 면역 체크포인트 조절제 투여의 짧은 시간 (예를 들어, 24시간 내) 프레임 내에서 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제로 치료된 대상체는 하나 이상의 면역억제제가 투여된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 면역억제제는 바람직하지 못한 자가면역 반응(예를 들어, 전장염, 간염, 피부염(독성 상피 괴사를 포함하는), 신경병증 및/또는 내분비병증), 예를 들어, 갑상선기능 저하증을 감소시키거나, 억제하거나 또는 예방하기 위해 투여된다. 예시적 면역 억제제는 스테로이드, 항체, 면역글로불린 융합 단백질 등을 포함한다. 일부 양태에서, 면역억제제(예를 들어, 리툭시맙)는 B 세포 활성을 억제한다. 일부 양태에서, 면역억제제는 데코이 폴리펩타이드 항원이다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제(또는 면역 체크포인트 조절제를 함유하는 조성물 또는 약물)는 치료학적 유효량(예를 들어, 관련 집단에 투여되는 경우, 암과 관련된 증상을 완화시키고, 암의 발병을 예방하거나 지연시키고/시키거나 암의 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시킴에 의해 서와 같이 암을 치료하기에 충분한 것으로 나타난 투여량 및 투여 용법에 따른 양)으로 투여된다. 일부 양태에서, 장기 임상적 이득은 예를 들어, 이필루미맙 또는 트레멜리무맙 및/또는 다른 제제와 같은 CTLA-4 차단제를 포함하는 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료 후 관찰된다. 당업자는 소정의 환자에서 암의 치료를 위해 치료학적으로 효과적인 용량이 적어도 부분적으로 암의 성질 및 정도에 의존할 수 있고 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있는 것으로 인지할 것이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 시험관 내 또는 생체 내 검정은 임의로 최적의 용량 범위의 확인을 원조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 소정의 개체의 치료에 사용될 특정 용량은 투여 경로, 암의 정도 및/또는 환자 상황에 비추어 수행자의 판단하에 적절한 것으로 간주되는 하나 이상의 다른 인자들에 의존할 수 있다. 일부 양태에서, 유효량은 시험관 내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있고 예를 들어, 문헌[U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, and Center for Drug Evaluation and Research in "Guidance for Industry: Estimating Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers", Pharmacology and Toxicology, July 2005]에 기재된 것을 참조한다.
일부 양태에서, 면역 체크 포인트 조절제의 치료학적 유효량은 예를 들어, 약 0.01 mg/kg 초과, 약 0.05 mg/kg 초과, 약 0.1 mg/kg 초과, 약 0.5 mg/kg 초과, 약 1.0 mg/kg 초과, 약 1.5 mg/kg 초과, 약 2.0 mg/kg 초과, 약 2.5 mg/kg 초과, 약 5.0 mg/kg 초과, 약 7.5 mg/kg 초과, 약 10 mg/kg 초과, 약 12.5 mg/kg 초과, 약 15 mg/kg 초과, 약 17.5 mg/kg 초과, 약 20 mg/kg 초과, 약 22.5 mg/kg 초과, 또는 약 25 mg/kg 체중 초과일 수 있다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 0.01-25 mg/kg, 약 0.01-20 mg/kg, 약 0.01-15 mg/kg, 약 0.01-10 mg/kg, 약 0.01-7.5 mg/kg, 약 0.01-5 mg/kg, 약 0.01-4 mg/kg, 약 0.01-3 mg/kg, 약 0.01-2 mg/kg, 약 0.01-1.5 mg/kg, 약 0.01-1.0 mg/kg, 약 0.01-0.5 mg/kg, 약 0.01-0.1 mg/kg, 약 1-20 mg/kg, 약 4-20 mg/kg, 약 5-15 mg/kg, 약 5-10 mg/kg 체중일 수 있다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11.0 mg/kg, 약 12.0 mg/kg, 약 13.0 mg/kg, 약 14.0 mg/kg, 약 15.0 mg/kg, 약 16.0 mg/kg, 약 17.0 mg/kg, 약 18.0 mg/kg, 약 19.0 mg/kg, 약 20.0 mg/kg, 체중 또는 그 이상일 수 있다. 일부 양태에서, 치료학적 유효량은 약 30 mg/kg 이하, 약 20 mg/kg 이하, 약 15 mg/kg 이하, 액 10 mg/kg 이하, 약 7.5 mg/kg 이하, 약 5 mg/kg 이하, 약 4 mg/kg 이하, 약 3 mg/kg 이하, 약 2 mg/kg 이하, 또는 약 1 mg/kg 체중 이하 또는 그 미만이다.
일부 양태에서, 특정 개체에 대한 투여된 용량은 개체의 필요에 의존하여 시간 경과에 따라 다양하다(예를 들어, 증가되거나 감소되거나).
또 다른 예에서, 치료학적 조성물의 로딩 용량(예를 들어, 초기 높은 용량)이 치료 과정 개시에서 주어질 수 있고 이어서 치료학적 조성물의 감소된 유지 용량(예를 들어, 후속적 낮은 용량)의 투여에 의해 주어질 수 있다.
임의의 이론에 얽매이지 않고, 로딩 용량은 초기에 제거될 수 있고 일부 경우에 조직에서(예를 들어, 간에서) 바람직하지 못한 물질(예를 들어, 지방 물질 및/또는 종양 세포 등)의 대량 축적 및 유지 용량이 초기 제거 후 지방 물질의 축적을 지연시키거나, 감소시키거나 예방할 수 있다.
치료의 로딩 용량 및 유지 용량, 간격 및 지속기간은 본원에 예시된 것들 및 당업계에 공지된 것들과 같은 임의의 가용한 방법에 의해 결정할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일부 양태에서, 로딩 투여량은 약 0.01-1 mg/kg, 약 0.01-5 mg/kg, 약 0.01-10 mg/kg, 약 0.1-10 mg/kg, 약 0.1-20 mg/kg, 약 0.1-25 mg/kg, 약 0.1-30 mg/kg, 약 0.1-5 mg/kg, 약 0.1-2 mg/kg, 약 0.1-1 mg/kg, 또는 약 0.1-0.5 mg/kg 체중이다. 일부 양태에서, 유지 투여량은 약 0-10 mg/kg, 약 0-5 mg/kg, 약 0-2 mg/kg, 약 0-1 mg/kg, 약 0-0.5 mg/kg, 약 0-0.4 mg/kg, 약 0-0.3 mg/kg, 약 0-0.2 mg/kg, 약 0-0.1 mg/kg 체중이다. 일부 양태에서, 로딩 용량은 소정의 시기 동안 일정한 간격으로 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 또는 그 이상) 및/또는 소정의 투여 횟수(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30회 이상의 투여)에 이어서 유지 투여 용량으로 개체에게 투여된다. 일부 양태에서, 유지 투여 용량 범위는 0-2 mg/kg, 약 0-1.5 mg/kg, 약 0-1.0 mg/kg, 약 0-0.75 mg/kg, 약 0-0.5 mg/kg, 약 0-0.4 mg/kg, 약 0-0.3 mg/kg, 약 0-0.2 mg/kg, 또는 약 0-0.1 mg/kg 체중 범위이다. 일부 양태에서, 유지 투여 용량은 약 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 또는 2.0 mg/kg 체중이다. 일부 양태에서, 유지 투여 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 동안 투여된다. 일부 양태에서, 유지 투여 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년 또는 그 이상 동안 투여된다. 일부 양태에서, 유지 투여 용량은 무한적으로 (예를 들어, 일생 동안) 투여된다.
치료학적 유효량의 면역 체크포인트 조절제는 1회 용량으로 투여되거나 암의 성질 및 정도 및 진행 상황에 따라 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "간격을 두고" 투여는 치료학적 유효량이 주기적으로 (1회투여와는 구분되는 바와 같이) 투여됨을 지적한다. 상기 간격은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 일부 양태에서, 면역 체크포인트 조절제는 2개월 마다, 1개월 마다 1개월에 2회, 3주 마다, 2주 마다, 주마다, 주마다 1회, 주마다 2회, 주마다 3회 또는 매일 투여된다. 단일 개체를 위한 투여 간격은 고정된 간격일 필요는 없고 개체의 필요성 및 회복율에 의존하여시간 경과에 따라 다양할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "2개월 마다"는 2개월 당 1회(즉, 2개월 마다 1회)의 투여를 의미하고; 용어 "1개월 마다"는 1개월 당 1회 투여를 의미하고; 용어 "3주 마다"는 3주 당 1회(즉, 3주 마다 1회) 투여를 의미하고; 용어 "2주 마다"는 2주 당 1회 투여(즉, 2주 마다 1회)를 의미하고; 용어 "주 마다"는 주당 1회 투여를 의미하고; 용어 "매일"은 하루 1회 투여를 의미한다.
본 발명은 추가로 암 치료용 조성물의 투여를 위한 지침서 함유하는 표지를 갖는 컨테이너(예를 들어, 바이엘, 병, 정맥내 투여를 위한 백, 시린지 등)에 본원에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 조절제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하는 방법을 당업자에게 설명하기 위해 제공되고 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
개요
면역 체크포인트 차단은 전이성 흑색종, 비-소 세포 폐암 및 다른 종양 유형을 갖는 환자에서 지속적인 항-종양 효과를 유도하는 새로운 치료학적 패러다임이지만 환자가 응답할지를 결정하는 것은 난제로 남아있다.1 -5 이것은 암 면역치료요법 분야에서 가장 중요한 미제 중 하나이다. 완전한 인간 모노클로날 항체인 이필리무맙 및 트레멜리무맙은 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4)를 차단하여 T 세포 활성화를 유도한다.4 ,6 펨브롤리주맙은 전이성 흑색종에 대한 치료제로서 프로그램화된 세포사 1(PD-1) 수용체를 표적화하는 약물이다. 다수의 연구는 이필리무맙에 대한 결과, 말초 혈액 림프구 계수, 항원 특이적 면역력, T 세포 활성화의 마커, 7,8 "염증" 미세환경 9-12, 및 높은-빈도 TCR 클로노타입의 유지 간의 상호관련성을 확립하였다.69
그러나, 종양의 유전학적 프로파일이 CTLA-4 차단에 대한 (예를 들어, 이필리무맙을 통해) 반응을 지시할지는 공지되어 있지 않다. 종양 유전학적 배경, 돌연변이 로딩 및 치료로부터 이득 간 및 이들 중의 관계는 조사 대상이었다. 비유사 흑색종 돌연변이로부터 비롯된 면역유전학은 마우스 모델에서 해명되었고,13 인간 흑색종 종양 항원의 다양성은 인 실리코 모델화되었다.14 이펙터 및 헬퍼 T 세포 기능 및 조절 T-세포 고갈은 조절 T 세포18의 고갈과 같이 항-CTLA-4 효능에 필요하였지만15 -17 특이적 HLA 유형과 임상적 이득간의 관련성이 관찰되지 않았다.26 흑색종은 임의의 고형 종양의 가장 큰 돌연변이 부하량 (메가염기 당 0.5 내지 100 초과)을 갖는다.19 -20 연구는 체세포 돌연변이가 네오에피토프 21,22를 유발할 수 있고 이들이 임상전 모델 및 환자에서 네오항원으로서 작용할 수 있음을 보여주었다.23 -25 이필루미맙 반응이 종양 세포 게놈에 의해 지시된다는 가설은 적절하다. 이전의 연구는 특이적 HLA 유형과 이필리무맙 반응 간에 관련성이 없음을 입증하였다.26 본 연구는 종양의 유전학적 배경이 CTLA-4 차단(예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 같은 제제를 사용한 치료를 통해)에 대한 임상 반응을 결정할지를 조사한다.18
발견 세트에 대한 상기 가설을 조사하기 위해 본원 발명자들은 종양으로부터의 DNA의 전체 엑솜 서열분석을 수행하였고 25명의 이필리무맙 치료받은 환자의 정상 혈액과 일치하였고(표 3) 이중에 5개는 트레멜리무맙으로 치료받은 추가의 39개 종양이 확인되었다. 본원 발명자들은 보다 높은 돌연변이 부하량이(예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 통해) CTLA-4 차단으로부터의 강한 임상적 이득과 서로 관련되었지만 단독으로는 이를 예측하기가 불충분하였다. 대신, CTLA-4 차단으로부터 임상 이득을 갖는 환자 기원의 종양에서 돌연변이는 공유된 체세포 네오에피토프를 함유하였다. 여기서, 본원 발명자들은 면역 체크포인트 억제에 대한 임상 반응을 위한 유전학적 배경을 입증하고 치료요법에 대한 반응에 바탕이 되는 네오에피토프 배경을 정의한다.
본원을 검토한 당업자는 본원에 포함된 특정 실시예가 대표적이고 비제한적임을 인지할 것이다. 예를 들어, 하기에 상세히 제공된 바와 같이 흑색종에서 이필리무맙 반응에 대한 데이터를 검토한 당업자는 개념 증명을 제공하고 네오에피토프 돌연변이 특성이 면역 체크포인트 조절제를 예측할 수 있는지를 확립한다. 본원을 검토한 당업자는 상기 방법이 암 및 면역 체크포인트 조절제 치료요법에 걸쳐 광범위하게 적용될 수 있는 것으로 인지하고 이해할 것이다.
실시예 1. 이필리무맙에 대한 광범위 임상적 결과를 갖는 환자로부터 흑색종의 돌연변이 배경
본 실시예는 암의 유전학적 배경의 분석을 설명하고 면역 체크포인트 조절제에 대해 호전적으로 또는 불량하게 반응하는 환자들의 유용한 특징을 한정하는데 있어서 이의 효과를 입증한다. 실시예는 특히 CTLA-4 차단(예를 들어, 이필리무맙)으로 치료받은 흑색종 환자의 분석을 예시하고 상기 환자에서 예시적 유전학적 특성을 한정한다.
CTLA-4 차단제로 치료받은 훅색종 환자는 전체 생존 이점 및 다양한 반응을 입증한다. 1,27-29 기본 환자 특성은 표 3에 기재한다.
표 3. 발견 세트 및 확인 세트에서 환자의 임상적 특성
Figure pct00008
Figure pct00009
장기 임상적 이득을 갖거나 갖지 않는 환자들이 상기 연구에 포함된다. 여기서, 본원 발명자들은 장기 임상 이득을 (1) (단독의 또는 분리된 안정하거나 비-응답 병변과 함께 CTLA-4 차단제로부터) 질환(NED)이 방사선학적으로 없는 것으로서; 또는 (2) 6개월 초과 동안 질환의 안정하거나 감소된 용적의 증거를 갖는 환자로서 한정한다. 본원 발명자들은 임상적 이득의 부재를 치료 개시 후 스캔 마다 종양 성장(이득 없음 또는 반응 없음)으로서 또는 일시적 임상적 이득 또는 6개월 미만 지속하는 반응(최소 이득)(대표적인 스캔, 도 1a-c 및 도 9a-c)으로서 한정한다.
CTLA-4 차단제로부터 반응의 유전학적 배경을 결정하기 위해, 본원 발명자들은 종양을 분석하고 전체 엑솜 서열분석을 사용하여 혈액 DNA를 매칭시켰다. 발견 세트에서, 본원 발명자들은 6.4 GB의 맵 서열을 작성하였고 표적 서열의 90% 초과가 적어도 10X 깊이로 커버하였고 평균 엑솜 커버리지는 103X이다(도. 5). 확인 세트의 결과들은 도 15에 나타낸다. 샘플 (도 2a 및 2b) 및 재발 및 드라이버 돌연변이(도 6a 및 6c)는 문헌에서와 일치하였다.30-34
발견 및 확인 세트에서, 전이 대 전환의 유사한 비율 (도 2c, 2i), 돌연변이 유형 및 뉴클레오타이드 변화(도 2d 및 도 6b 및 도6d)가 있었다.19 어떠한 유전자도 이득을 유발한 응답자 또는 환자들에 걸쳐 범상적으로 돌연변이되지 않았다. 공지된 재발 흑색종 드라이버 유전자에서의 돌연변이가 각각 그룹(도 7a 및 7b)에서 관찰되었고, 응답은 다양한 드라이버 돌연변이와 함께 흑색종에서 나타났다.35
실시예 2. 치료 효능과 관련된 체세포 네오에피토프
본 실시예는 체세포 네오에피토프가 면역 체크포인트 조절제를 사용한 치료 효능과 관련되고 무엇보다 특정 예시적 조절제(즉, 이필리무맙)에 대한 응답과 연계된 네오에피토프 특성을 규정한다.
돌연변이 부하량은 임상적 이득과 서로 관련되지만 단독으로는 결과를 예측하기에 불충분하다
본원 발명자들은 전이 흑색종 샘플에서 증가된 돌연변이 부하량이 CTLA-4 차단에 대한(예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙 등과 같은 제제를 사용한 치료에 대한) 반응과 서로 관련될 수 있을 것으로 추정하였다. 최소 임상 이득 또는 임상 이득이 없는 것(NB)에 대한 장기 임상적 이득(LB)을 갖는 환자들간의 돌연변이 로딩에서 유의적 차이가 있었고, 상기 이득은 CTLA-4 차단제로부터의 이득이고, 이는 발견 세트 (도 2b, Mann Whitney test, p=0.013), 및 확인세트 (도 7c 및 7d, Mann Whitney test, p=0.009)에서이다. 발견 세트에서, 돌연변이 로딩은 개선된 전체 생존 (도 2e, 로그-랭크 시험, p=0.041)과 서로 관련되고 개선된 생존으로 진행하였고 이는 확인 세트 (도2e 및 도 2h)에서이다. 후자 세트는 돌연변이 로딩과 생존간에 관계가 틀렸음을 입증할 수 있는 전신 질환 대조군을 성취한 환자로부터 절개된 8개 비-응답 종양을 포함하였다. 4개의 임상적 카테고리로의 추가의 세분은 용량-반응을 시사하고 이는 발견 세트 (도 7e)에서 이다. 이들 데이터는 높은 돌연변이 로딩이 CTLA-4 차단제(예를 들어, 이필리무맙)로부터의 임상적 이득과 서로 관련되지만 단독으로는 임상적 반응을 부여하기에 충분하지 않고 이는 반응하지 않았던 높은 돌연변이 부하량을 갖는 종양이 있기 때문이다.
종양 응답에 통상적인 체세포 네오에피토프는 항-CTLA-4 효능과 관련된다.
MHC class I 제제 및 세포독성 T-세포 인지는 이필리무맙 활성을 위해 요구된다.15 단독의 돌연변이 로딩은 이필리무맙에 대한 임상적 반응을 설명하지 않았기 때문에 본원 발명자들은 특이적 종양 네오항원의 존재가 다양한 치료하적 반응을 설명할 수 있음을 추정하였다. 상기 네오에피토프를 확인하기 위해, 최신의 생물정보 파이프라인은 MHC class I 결합 예측, T 세포 수용체 결합의 모델링, 환자 특이적-HLA 유형 및 에피토프 상동성 분석 (도 8 및 방법)을 혼입하여 개발되었다.
MHC class I에 의한 종양 항원 제공은 T 세포에 의한 인지를 위해 중요하다.36,37 본원 발명자들은 모든 비유사 미스센스 돌연변이를 돌연변이체 및 야생형 펩타이드 (참조: NASeek, Methods, 도 8). 본원 발명자들은 체세포 네오에피토프의 서브세트가 환자 특이적 HLA 유형을 사용하여 펩타이드-MHC 결합의 강도를 변형시키는 지를 조사하였다. 본원 발명자들은 먼저 야생형 펩타이드에 대해 모든 돌연변이체의 전체 항원성 경향을 비교하였다. 흥미롭게도, 응집체에서 돌연변이체 펩타이드는 상응하는 야생형 펩타이드 보다 높은 친화성으로 MHC class I에 결합하는 것으로 예측되었다(도 10a 및 10b, 도 10f 및 10g).
MHC class I에 결합하는 것으로 예측된 단지 펩타이드 스트링을 사용하여 (IC50≤500nM), 본원 발명자들은 테트라펩타이드에 초점화된, 다중 종양에 의해 공유되는 보존된 스트레치의 아미노산을 조사하였다. 이들은 단백질에서 비교적 흔치않게 발견되고 전형적으로 기능을 반영하기 때문에 게놈 계통발생을 모델링하는데 사용된다.38 본원 발명자들은 공통 서열을 확인하기 위해 표준 기계 학습, 계층적 클러스터링 및 특성 유도화 방법을 사용하였다. 본원 발명자들은 응답자가 공유하지만 비응답자로부터는 완전히 부재인 다수의 테트라펩타이드 서열을 확인하였다. (도 3a 및 3b). 최근에 공개된 랜드마크 페이퍼에서, 짧은 아미노산 서브스트링은 T 세포 수용체(TCR)에 의해 인지되는 항원에 걸쳐 보존된 영역을 포함하는 것으로 나타났다.39 에피토프의 TCR 인지는 컨센서스 테트라펩타이드에 의해 구동시키고, 교차 반응하는 TCR 에피토프내 테트라펩타이드는 항원성 및 T-세포 증식을 구동시키는데 필요하고 충분하였다. 상기 폴리펩타이드 길이가 TCR에 의한 인지를 구동시키기 위해 충분하다는 강한 증거가 있다. 40-42
테트라펩타이드는 MHC class I 분자에 의해 T 세포로 제공되는 노나펩타이드의 코어를 형성할 수있거나 측면에 위치될 수 있다.43 테트라펩타이드는 이들이 단백질에서 상대적으로 흔치않게 존재하고 전형적으로 기능을 반영하기 때문에 게놈 계통발생을 모델링하는데 사용된다. 본원 발명자들은 후보 네오에피토프로부터 예측 특성을 생성시키기 위해 발견 세트를 사용하였다. 각각의 그룹에 통상적인 테트라펩타이드(후보 네오에피토프)는 발견 세트에서 임상적 이득을 갖는환자들 중에 전적으로 공유된 101을 포함했다. 이것은 또한 확인 세트에서 독립적으로 관찰되었다 (도 3a, 3b, 3e 및 3f 및 도 12). 상기 세트는 CTLA-4 차단(예를 들어, 이필리무맙을 통해) (도 3a 및 3b, 적색선)으로부터의 이득과 연계된 네오에피토프 특성을 한정하고, 이는 고도로 통계학적으로 유의적이었다 (p<0.001, 피셔의 정확도 시험).
중요하게, 공유된 테트라펩타이드 네오에피토프는 단순히 보다 높은 돌연변이 로딩으로부터 비롯되지 않았다. 예를 들어, 발견 세트에서, 최고수의 돌연변이(1028 돌연변이와 함께 SD7357)를 갖는 NB 환자(비응답자)는 임의의 테트라펩타이드 특성을 공유하지 않았다(도 3a). 상기 개념은 1000개 초과의 돌연변이 (NR9521 및 NR4631)를 갖는 종양이라도 응답하지 않는 확인 세트에서 다시 설명되었다 (도 3b 및 도 7c). 5개의 상이한 모델을 사용한 모방 시험은 본 발명의 특성이 고도로 통계학적으로 유의적이지 않고 단독으로 우연히 수득될 수 없는 것으로 입증되었다 (방법 a-d에 대해 p<0.001 및 방법 e에 대해 p+0.002) (도 12). 높은 돌연변이 로딩은 가능성을 증가시키는 것으로 나타났지만 이득과 관련된 네오에피토프의 형성을 보장하지 않는다. 컨센서스 분석은 네오에피토프가 무작위하지 않음을 밝혔다. 이득 그룹에서 테트라펩타이드를 구성하는 아미노산의 빈도는 비이득 그룹에서 관찰되는 것들과는 상이하였다(도 10c, 10d, 10i 및 10j).
발견 세트로부터 유래된 네오에피토프 특성은 확인 세트에서 생존과 강하게 서로 관련되었고 (도 3c 및 3d, p<0.0001) 돌연변이 로딩 보다 차별적 결과에서 보다 효율적이다(도 2d, 2b, 2e, 2h). 본원 발명자들은 이필리무맙으로 치료받은 흑색종 환자의 독립적 코호트를 분석하였고 (n=15) 이에 대해 본원 발명자들은 조직을 가졌고 혈액 및 특성의 일치가 상기 독립적 세트에서 확인되었다 (도 3d).
이들 테트라펩타이드는 게놈에 걸쳐있는 다양한 유전자들에서 돌연변이에 의해 암호화되어 있다 (도 4a, 도 14, 도 19, 및 표 4). 기관[The Cancer Genome Atlas (TCGA)]으로부터의 RNASeq 데이터를 사용하여, 본원 발명자들은 본 발명의 체세포 네오에피토프를 함유하는 유전자들이 흑색종에서 광범위하게 발현됨을 확인하였다. 일부 경우에, 체세포 돌연변이로부터 비롯된 아미노산 변화는 테트라펩타이드 자체에서 변화를 유도하였다. 다른 경우에, 돌연변이체 아미노산은 테트라펩타이드 및 변형된 MHC 결합으로부터 분리되어 있고 이는 보고되어 있다.38, 40, 44-46
추가로, 각각의 임상 그룹에 통상적인 후보 네오에피토프는 면역 에피토프 데이타베이스(IEDB)를사용하여 분석하였다. 이것은 실험적으로 확인되고, 공개되고 큐레이트화된 항원의 가장 포괄적 데이터베이스이고 높은정확도로 항원을 확인하기 위한 알고리듬을 개발하기 위해 사용되었다.23 본원 발명자들은 이득자에게 공통된 후보 네오에피토프는 다른 임상적 그룹 보다 IEBD에서 보다 많은 바이러스 및 세균 항원에 상응함을 발견하였다(도 10e, 도 10k).
표 4: 응답 특성에서 테트라펩타이드에 대한 상황, 유전자 및 유전자좌
4량체 = 통상적인 테트라펩타이드 아미노산 서열. Mut=돌연변이의 위치. WTSeq=예측된 야생형 9개 아미노산 펩타이드. MTSeq=예측된 돌연변이 9개 아미노산 펩타이드.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
예를 들어, 표 5 및 도 21에 제공된 분석은 테트라펩타이드 서브스트링 ESSA가 이득 그룹내 환자들이 공유하고(도 4f 참조) 인간 사이토메갈로바이러스 이메디에이트 어얼리 에피토프 (MESSAKRKMDPDNPD)에 상응함을 입증한다. 추가로, 테트라펩타이드 서브스트링 LLKK는 LB 그룹내 환자들이 공유할 수 있고; 상기 서브스트링은 톡소플라즈마 곤디 ( Toxoplasma gondii ) 과립 항원 (RSFKDLLKK, 도 4b)의 정확한 항원 부분에 상응한다.47 ,48 이들 데이터는 CTLA-4 차단으로부터 강한 임상적 이득을 갖는 환자(예를 들어, 이필리무맙 및 트레멜리무맙에 강한 반응을 갖는 환자들)에서의 네오에피토프가 T 세포가 인지하도록 조합된 병원체 기원의 에피토프와 유사할 수 있음을 시사한다.
전체 액솜 서열분석 방법을 사용하여, 본원 발명자들은 전체 예측된 항원성 펩타이드 공간을 특성분석하였다 (방법 참조). 본원 발명자의 연구의 추가 확인으로서, 본원 발명자들은 T 세포에 의해 인지되는 흑색종 항원 (MART-1, 또한 MelanA로서 공지된)으로서, 실험적으로 확인된 멜라닌세포 항원을 "재발견하였다" (도 10f).37,49-51 EKLS는 완전하고 장기 응답자가 공유하였고 MART-1 MHC class II에피토프의 코어 아미노산을 포함하고 포스포-세린 잔기는 T 세포 수용체 (TCR) 인지에 중요하다.51,52
표 5. 샘플 부위, 크기 및 유형
Figure pct00014
실시예 3. 면역원성 펩타이드의 시험관 내 분석
상기 실시예는 면역원성 펩타이드의 시험관 내 확인을 입증한다.
시험관 내 펩타이드 예측 확인으로의 차세대 서열분석의 해독은 숙련되었다 하더라도 매우 낮은 확인율을 갖는 도전 과제이다.24 시험관 내 검정은 환자 물질의 결핍, 보존된 세포의 동결/해동 과정에 대한 민감성, 환자 물질내 항-네오항원 T 세포의 낮은 빈도 및 복합 생체 내 면역원성 미세환경의 부재하에 시험관 내 T 세포의 매우 낮은 민감성에 의해 방해받는다.
본 발명자의 시스템은 다수의 고속 처리량 방법을 통합함에 의한 예측을 최적화하고자 하였다 (도 8). 본 발명자의 예측 알고리듬을 기준으로 본원 발명자들은 본원 발명자가 충분한 림프구를 가졌던 환자에 대한 펩타이드 풀을 생성시키고 T-세포 활성화 검정을 수행하였다 (방법 참조). 양성 풀은 5명의 환자들 중 3명에 대해서 관찰되었다(도 11a-c). 본원 발명자들은 적당한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 환자에 대한 정확한 정확한 펩타이드를 확인하였다. 본원 발명자들은 환자 CR9306에 의한 펩타이드 TESPFEQHI에 대한 다기능성 T 세포 반응을 발견하였고(도 4c) 이는 이의 야생형 대응물 TKSPFEQHI와 비교된다. 상기 반응은 초기 치료 후 60주째에 피크에 도달하였다(도 4d). T-세포 반응은 건강한 공여자에서는 부재였다(도 13). 상기 펩타이드는 TKSPFEQHI에 대한 18323nM과 비교하여 472nM의 B4402에 대한 예측된 MHC class I 친화성을 가졌다. ESPF는 반응 특성에서 발견되는 공통된 테트라펩타이드이고 D형 간염 바이러스 대형 델타 에피토프 p27(PESPFA 및 ESPFAR)의 서브스트링(위치 176 내지 179)이다.53 ,54 TESPFEQHI는 흑색종에서 고도로 발현되는 유전자인 FAM3C (c.A577G;p.K193E)내 돌연변이로부터 비롯된다.
본원 발명자들은 또한 펩타이드 GLEREGFTF가 야생형 GLERGGFTF와 비교하여 환자 CR0095 (도 4e 및 도 11d)에서의 다기능성 T 세포 반응을 유발함을 발견하였다. 상기 반응은 치료 후 24주째에 피크에 도달하였다(도 4e). GLEREGFTF는 또한 흑색종에서 고도로 발현되고 하기에 대한 80% 상동성을 갖는 CSMD1 (c.G10337A;p.G3446E)내 돌연변이로부터 발생한다: 공지된 부르크홀더히아 슈도말레이 ( Burkholderhia pseudomallei) 항원 (IEDB 표준 ID: 1027043). 중요하게, T 세포 활성화의 부재는 시험관 내 검정이 상기된 바와 같은 민감성에서 모두 제한되기 때문에 소정의 네오항원을 배제할 수 없다.
실시예 4. 실시예 1-3에 대한 재료 및 방법
본 실시예는 실시예 1 내지 3에 제공된 실시를 위한 세부적인 재료 및 방법을 제공한다.
본원 발명자들은 이필리무맙으로 치료받은 흑색종 환자로부터 종양 조직을 수득하였다. 이들 샘플은 장기 이득(LB) 또는 최소 이득/이득 부재(NB)를 경험한 이필리무맙-치료받은 환자로부터 수득하였다. 전체 엑솜 서열 분석은 이들 종양 및 일치하는 정상 혈액에 대해서 수행하였다. 체세포 돌연변이 및 이들 돌연변이로부터의 후보 체세포 네오항원은 확인되었고 특성 분석되었다.
환자 데이터
챠트는 발견 및 확인 세트에 대해 임상적 서브그룹 및 다른 파라미터를 할당하기 위해 2명의 조사자에 의해 독립적으로 검토되었다. 전체 생존율은 사망 날짜 또는 평가 날짜와 항-CTLA4 치료요법(발견 세트에서 이필리무맙 또는확인 세트에서 트레멜리무맙)의 제1 용량간의 차이로서 계산하였다. 발견 세트에서 모든 환자는 단계 IV 흑색종을 가졌고 2006년과 2012년 사이에 치료하였고; 샘플은 2007년과 2012년 사이에 수거하였다. 확인 세트에서의 환자는 2006년 내지 2013년에 치료받았고 샘플은 2005과 2013년 사이에 수거하였다. 환자들은 상업적 이필리무맙(Yervoy)으로 치료받았고 NCT00796991, NCT00495066, NCT00920907, NCT00324155, NCT00162123, NCT0140045, NCT00289640; NCT00495066, NCT00636168, NCT01515189, NCT00086489, 및 NCT00471887을 포함하는 임상 시험상에서 치료받았다. 환자들은 3 또는 10mg/kg에서 다양한 용량 및 용법의 이필리무맙을 투여받았고 2명의 환자들은 다카바진 또는 베무라페니브로 동시 치료받았다 (도 17 참조). 확인 세트에서 4명의 환자들은 10 mg/kg x 6 (1명의 환자) 또는 15 mg/kg x 4 (3명의 환자)의 용량으로 트레멜리무밥으로 치료받았다. 이들 4명의 환자들 중 3명은 단계 IIIC 질환을 가졌고 포함된 모든 다른 환자들은 단계 M1a-c를 가졌다. 분석을 위해 동결된 조직으로부터 분리된 DNA를 갖고, 적어도 2개의 이필리무맙 용량을 투여 받고 제1 치료 후 적어도 12주째에 1회의 방사선사진술 평가를 가진 환자들이 포함되었다. LB 그룹에서 2명의 환자는 이들이 질환 부재이도록 하기 위해 절개된 분리된 병변을 가졌다. 하나의 진행성 병변 (CR7623)은 트레이닝 세트에서 서열 분석되었다. 확인 세트에서, 8개의 종양은 달리 장기 이득을 가졌던 환자로부터 비-응답 병변을 나타낸다. 이들은 CRNR4941, LSDNR1650, CRNR2472, LSDNR1120, CRNR0244, LSDNR9298, LSDNR3086, 및 PR03803을 포함한다. 진행된 모든 종양은 "비 이득" 종양으로서 분자 분석을 받았다.
상기 연구에서 생성된 환지 데이터는 하기에 상세히 기재된 일련의 표에 수집하였다: 확인 세트에서 환자의 임상적 특성; 발견 세트에서 환자의 세부적인 임상적 세트; 발견 세트 돌연변이 목록; 돌연변이로부터 비롯된 예측된 펩타이드가 NetMHCv3.4에 의해 500nm 미만의 결합 친화성을 갖는 유전자좌; 특성에 대한 TCGA RNASeq; 반응 특성에서 테트라펩타이드에 대한 내용, 유전자 및 유전자좌; HLA 유형, 발견 및 확인 세트; 및 샘플 부위, 크기 및 유형.
DNA 분리 및 전체 엑솜 서열분석
1차 종양 샘플 및 일치된 정상 표본 (말초 혈액)은 승인된 기관 검토 부서(IRB) 프로토콜 당 서명 통지된 동의서와 함께 수득하였다. 모든 표본은 절제 생검 또는 명백한 가시적 병변의 절개 부분이다. 모든 표본은 높은 종양 세포질을 함유하였다. 표본은 수술적 절개 또는 생검 후 액체 질소에 순간 동결시키고 -80 ℃에서 저장하였다. 헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 절편들을 제조하고 진단은 피부병리학자가 확인하였다. DNA는 QIAamp DNA 소형 키트 및 QIAamp DNA 혈액 소형 키트 (Qiagen)를 사용하여 추출하였다.
엑손 포획은 SureSelect 인간 All 엑손 50MB 키트 (Agilent)를 사용하여 수행하였다. 풍부한 엑솜 라이브러리는 >100X 커버리지까지 HiSeq 2000 플랫폼(Illumina)상에서 서열 분석하였다 (MSKCC Genomics Core and Broad Institute, Cambridge, MA). 정렬, 기제-품질 스코어 재측정 및 이중 판독 제거를 수행하고 생식선 변이체를 배제하고 주석 달린 돌연변이 및 인델(indel)은 이전에 기재된 바와 같이 평가하였다(도 9a).70 ≤10X의 종양 커버리지를 갖는 샘플은 배제하였다. 중간-신뢰 판독 (11-34X)은 통합된 게놈 뷰어 (IGV) v2.1을 사용하여 검토하였다.71 후보 돌연변이 서열분석을 위한 확인율은 10X 이상에 대한 커버리지에 대해 97%였다.70 임상 그룹간의 메디안 돌연변이 수는 피셔 시험을 사용하여 비교하였다.
TCGA RNASeq 유전자 발현은 RSEM에 의해 표준화하고 평균 발현은 상기 유전자를 발현하는 종양에 대해 계산하였다 (도 18 참조).
HLA 분류
HLA 분류는 낮은 내지 중간 분리능 폴리머라제 연쇄 반응-서열-특이적 프라이머 (PCR-SSP) 방법 또는 고-분리능 SeCore HLA 서열 기반 분류 방법(HLA-SBT)(Invitrogen)에 의해 기관[MSKCC HLA typing lab or New York Blood Center]에서 수행하였다. ATHLATES(http://www.braodinstitute.org/scientific-community/science/projects/viral-genomics/athlates)72는 또한 HLA 분류 및 확인을 위해 사용하였다.
면역원성 분석
NAseek로 불리우는 생물정보학적 도구를 생성시켰다. 본 프로그램은 2개의 기능을 수행한다: 각각의 돌연변이를 둘러싸는 스트레치의 해독 및 상동성에 대해 수득한 펩타이드 간의 비교. 먼저, NAseek는 엑솜내 모든 돌연변이를 해독하여 17개 아미노산 스트링은 예측된 야생형 및 중앙에 위치한 돌연변이로부터 비롯된 아미노산을 갖는 돌연변이체에 대해 생성시켰다. MHC class I 결합을 평가하기 위해, 완전한 응답자에 공통된 테트라펩타이드를 함유하는 야생형 및 돌연변이체 노나머를 슬라이딩 윈도우 방법을 사용한 환자-특이적 HLA 유형에 대해 NetMHC v3.4 (http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC/) 또는 RANKPEP (http://imed.med.ucm.es/Tools/rankpep.html)에 입력하였다. 본원 발명자들은 노나펩타이드내 변형된 아미노산의 위치뿐만 아니라 슬라이딩 윈도우 방법을 사용하였다. 이들 프로그램은 예측된 MHC class I 결합 강도를 생성시켰다. 이어서 환자 특이적 MHC class I에 의해 제공되어야 하는 것으로 예측된 노나머는 서로에 대한 유사성에 대해 평가하였다. 아미노산 빈도의 로고 플롯은 디폴트 파라미터와 함께 웹로고(Weblogo) (http://weblogo.berkeley.edu/logo.cgi)를 사용하여 수행하였다. 문자의 높이는 상기 위치에서 상응하는 아미노산의 상대적 빈도를 반영한다. 시험 관내 시험을 위해 예측된 노나머를 추가로 좁히기 위해, 노나머는 또한 환자-특이적 HLA 유형 (http://tools.immuneepitope.org/immunogenicity/) 또는 CTLPred (http://www.imtech.res.in/raghava/ctlpred/)과 함께 IEDB 면역원성 예측기를 사용하여 T 세포 수용체에 대한 추정 결합에 대해 평가하였다.
T 세포 활성화 및 공지된 병원체 항원과의 상동성을 평가하기 위해, 보존된 테트라펩타이드는 면역 에피토프 데이터베이스를 사용하여 분석하고 (www.iedb.org) 호모 사피엔스 숙주에서 양성 T 세포 반응에 대한 데이터베이스에서 면역원의 서브스트링으로서 평가하였다. 본원 발명자들은 예측되지 않은 T 세포 반응 또는 배타적 항-자가 또는 알레르겐 성질을 갖는 환자들을 배제하였다. "네오항원 특성"은 장기 이득을 갖는 환자에 공통된 펩타이드를 함유하는 노나머로부터 생성시켰다(표 4 및 도 19 참조). 공유된 테트라펩타이드의 총 수에 대한 카이-자승 시험은 NB 그룹에 상대적으로 LB 그룹에 대해 수행하였다. 자율 계층적 클러스터링을 사용한 특성 기원에 대한 표준 방법에 의해 로지스틱 회귀를 사용하여발견 세트 데이터만을 기준으로 하는 예측적 모델을 결정하였다. 상기 모델은 모든 테트라펩타이드가 발견 세트에서 적어도 2개 존재해야만 하고 3회 미만으로 존재하는 임의의 테트라펩타이드가 T 세포 반응을 유발하기 위해 시험관 내 보여지는 공지된 항원의 공통된 서브스트링을 포함해야만 한다는 주요 법칙을 기반으로 하였다. 이어서 최상의 피트 특성은 확인 세트에 적용하였다.
본원 발명자들은 엄격한 모의실험/순열 시험을 수행하여 네오항원 특성이 우연히 비롯될 가능성이 높지 않음을 입증하였다. 발견될 특성이 우연으로 인한 것이라는 무가치 가설을 평가하기 위해, 새로운 데이터세트를 사용한 3개 및 본원의 데이터세트의 순열을 사용하는 2개인 5개의 명백한 모의실험 모델을 평가하였다. 모의실험은 (a) 스위스프로트 데이터베이스로부터 유래된 노나머, (b) TCGA 흑색종 데이터세트로부의 돌연변이, (c) 무작위로 생성된 노나머, (d) 본원 발명자의 데이터에서 발견된 돌연변이의 재분포 및 (e) 본 발명자의 데이터세트에서 제공되는 것으로 예측된 각각의 노나머내 9개 아미노산의 재배열을 사용하여 수행하였다. 각각의 모의실험에서, 노나머는 무작위로 분포하였고 본 발명자의 데이터에 비례하였다(예를 들어, 실제 샘플이 MHC class I에 결합하는 것으로 예측된 150개 노나머를 함유하는 경우, "가상"의 샘플은 150개 노나머에 할당하였다). 이어서, 모의실험 시험은 가상 데이터세트에 적용된 실제 데이터상에서 사용되는 동일한 반복적 모델을 적용하고 상기 과정을 1,000번 반복하고, p값을 결정하기 위한 실제 특성 보다 큰 특성의 빈도를 기록함에 의해 수행하였다. P값은 1,000 반복으로 나눈 임상적 코호트의 분리를 옳게 분류하는 보다 큰 특성을 갖는 반복비율로서 계산하였다.
세포내 사이토킨 염색 (ICS)
이필리무맙으로 치료받은 5명의 흑색종 환자로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 IRB-승인된 기관 프로토콜하에 다중 시점에서 수거하였다. 전체 엑솜/전사체 분석으로부터 확인된 이들 환자에 대한 후보 네오항원 펩타이드를 합성하였다 (GenScript Piscataway, NJ). 2.5 x 106 환자 PBMC 샘플은 사이토킨 IL-15(10ng/ml) 및 IL-2(10IU/ml)가 보충된 10% 풀 인간 혈청(PHS) RPMI 1640 배지에서 풀당 30 내지 50개 펩타이드 풀로 펄싱된 2.5 x 106 조사된 자가 PBMC로 항온처리하였다. 배지는 하루 걸러 대체하고 세포는 10일째에 수거하였다.73 세포는 6시간 동안 브레펠딘 A 및 모넨신(BD Bioscience)의 존재하에 네오항원 펩타이드를 첨가하여 재자극하였다. 이어서 세포는 하기의 항체로 염색시켰다: 퍼시픽 블루-CD3 (클론 OKT3), APC-AF750-CD8 (클론 SK1, eBioscience) 및 ECD-CD4 (클론 SFC12T4D11, Beckman Coulter). 후속적 세척 및 침투시 세포는 하기의 항체로 염색되었다: PE-Cy5-CD107a (클론 H4A3), APC-IL-2 (클론 MQ1-17H12) PE-MIP-1β (클론 D21-1351), FITC-IFN-γ (클론 B27) (BD Pharmingen) 및 PE-Cy7-TNF-α (클론 MAB11 eBioscience). 데이터는 CYAN 유동 세포측정기(flow cytometer) 및 서밋 소프트웨어 (Dako Cytomation California Inc., Carpinteria, CA)를 사용하여 획득하였다. 유동 분석은 FlowJo 소프트웨어 v9.7.5 (TreeStar, Inc.)를 사용하여 수행하였다. 실행가능한 경우, 무자극 대조군과 비교하여 사이토킨 반응을 유도한 풀은 이들의 성분 개개의 펩타이드로 디콘볼루션하였다. 상기 공정은 개별 펩타이드에 대해 반복하고 상응하는 예측된 야생형 노나머와 비교하였다. 스타필로코컬 장독소 B (SEB)는 T 세포 반응에 대한 양성 대조군으로서 작용하였다.
면역조직화학
면역조직화학 및 헤마톡실린 및 에오신 염색된 슬라이드는 아페리오(Aperio) 슬라이드 스캐너를 사용하여 스캔하였다. 슬라이드상에 함유된 모든 괴저성 영역의 확인 후, % 종양 괴사는 아페리오 이미지화 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 면역염색된 슬라이드는 각각의 경우에 대해 수동으로 보정되고 입증된 아페리오 이미지 분석 알고리듬(핵 및 세포질 v9)을 사용하여 피부병리학자가 맹검으로 정량하였다. 최소 3000개의 세포는 종양 영역으로 제한된 카운팅과 함께 계수된 총 세포당 면역 염색 양성 세포로부터 보고된 결과 함께 3개의 대표적인 영역의 합을 나타내는 케이스당 계수하였다. 절편은 하기에 대한 항체로 염색시켰다: LCA (1ng/μl, DAKO, 클론2B11+PD7/26), CD8 (0.5ng/ μl, DAKO, 클론 C8/144B) 및 Foxp3 (2.5ng/ μl, Abcam, 클론 236A/E7).
통계학적 방법
맨-휘트니 시험을 사용하여 임상 그룹(각각 발견 및 확인 세트에서 LB 및 NB) 간에 비동의 엑손 돌연변이 부하량을 비교하였다. 로그-랭크 시험을 사용하여 발견 및 확인 세트에서 전체 생존에 대한 카플란-메이어 곡선을 비교하였다. 상기된 바와 같은 모의실험은 모든 테트라펩타이드가 크기의 특성이 우연히 발생한 것으로 밝혀졌는지를 결정하기 위해 임상 이득에 균등하게 기여하는 무가치 추정과 함께 사용하였다.
실시예 5. 이필루미맙을 사용한 치료
본 실시예는 전이성 흑색종의 치료를 위한 미국 식품안정청에 의해 승인된 바와 같은 항체 면역치료요법(이필루미맙)을 사용한 암(흑색종)의 치료 지침을 제공한다. 일부 양태에서, 장기 임상 이득은 이필루미맙 치료 후 관찰된다. 본 발명에 따라, 본 실시예에 제시된 프로토콜은 일부 양태에서 바람직하게 체세포 돌연변이를 갖는 것으로서 확인된 하나 이상의 대상체에게 투여될 수 있다.
YERVOY ™ (ipilimumab) Injection, for intravenous infusion Initial U.S. 승인: 2011
경고: 면역 매개된 부작용
박스쳐진 경고문에 대한 완전한 처방 정보를 참조한다.
YERVOY는 T 세포 활성화 및 증식으로 인해 중증 및 치명적 면역-매개된 부작용을 유발할 수 있다. 이들 면역 매개된 반응은 임의의 기관 시스템을 포함할 수 있지만 대부분의 공통된 중증의 면역매개된 부작용은 전장염, 간염, 피부염(독성 상피 괴사를 포함하는), 신경병증 및 내분비병이다. 대다수의 이들 면역 매개된 반응은 초기에 치료 동안에 나타났지만 극소수는 YERVOY의 중단 수주 내지 수개월 후에 나타났다.
영구적으로 YERVOY를 중단하고 중증 면역 매개된 반응에 대해 전신 고용량 코르티코스테로이드 치료요법을 개시한다. (2.2)
전장염, 피부염, 신경병증 및 내분비병의 징후 및 증상에 대해 환자를 평가하고 기준선 및 각각의투여 전에 간 기능 시험 및 갑상선 기능 시험을 포함하는 임상적 화학작용을 평가한다. (5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5)
-----------------------징후 및 용법 -----------------------
YERVOY는 절개가능하지 않거나 전이성 흑색종의 치료를 위해 지적된 인간 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체이다. (1)
------------------------용량 및 투여 ---------------------
ㆍ YERVOY 3 mg/kg을 총 4회 투여 동안 3주 마다 90분에 걸쳐 정맥내로 투여하였다. (2.1)
ㆍ 중증 부작용에 대해 영구적으로 중단한다. (2.2)
완전한 처방 정보
경고: 면역 매개된 부작용
YERVOY는 T 세포 활성화 및 증식으로 인해 중증 및 치명적 면역-매개된 부작용을 유발할 수 있다. 이들 면역 매개된 반응은 임의의 기관 시스템을 포함할 수 있지만 대부분의 공통된 중증의 면역매개된 부작용은 전장염, 간염, 피부염(독성 상피 괴사를 포함하는), 신경병증 및 내분비병이다. 대다수의 이들 면역 매개된 반응은 초기에 치료 동안에 나타났지만 극소수는 YERVOY의 중단 수주 내지 수개월 후에 나타났다.
영구적으로 YERVOY를 중단하고 중증 면역 매개된 반응에 대해 전신 고용량 코르티코스테로이드 치료요법을 개시한다. [용량 및 투여(2.2)를 참조한다 ]
전장염, 피부염, 신경병증 및 내분비병의 징후 및 증상에 대해 환자를 평가하고 기준선 및 각각의 투여 전에 간 기능 시험 및 갑상선 기능 시험을 포함하는 임상적 화학작용을 평가한다. [경고 및 주의 (5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5)를 참조한 다 ]
1 징후 및 용법
YERVOY (이필리무맙)은 절개가능하지 않거나 전이성 흑색종의 치료를 위해 지정된다.
2 용량 및 투여
2.1 추천된 투여용량
추천된 용량의 YERVOY는 총 4회 투여 동안 3주마다 90분에 걸쳐 정맥내로 3 mg/kg을 투여한다.
2.2 추천된 용량 변형
임의의 적당한 면역 매개된 부작용 또는 증상적 내분비병증에 대해 YERVOY의 투여 스케줄을 유지한다. 부작용의 완전하거나 부분적으로 해결되고(등급 0-1), 하루에 7.5mg 미만의 프레드니손 또는 균등물을 투여받은 환자에 대해, 모든 4회의 계획된 용량 투여때까지 3주마다 또는 제1 투여로부터 16주 마다 어느 것이든 조기에 3mg/kg의 용량으로 YERVOY를 재개한다.
하기의 어느 것에 대해 YERVOY를 영구적으로 중단한다:
ㆍ 꾸준한 적정한 부작용 또는 코르티코스테로이드 용량을 하루 당 7.5mg의 프레드니손 또는 균등물로 감소시키지 못하는 무능력.
ㆍ 제1 용량의 투여로부터 16주 이내에 완전한 치료 과정을 완수하는데 있어서의 실패.
ㆍ 하기 중 어느 하나를 포함하는, 중증 또는 생명에 위협적인 부작용:
복통을 수반한 장염, 열, 장폐색, 또는 복강 징후; 대변 횟수 증가 (기준선 초과의 7회 이상), 대변실금, 24시간 이상 동안 정맥내 수화 필요성, 위장 출혈, 및 위장 천공
정상 상한치 5배를 초과한 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 또는 정상의 상한치의 3배 초과한 총 빌리루빈
스티븐-죤슨 증후군, 독성 상피 괴사, 또는 완전한 두께 피부 궤양과 수반되는 발진
중증 운동기관 또는 감각 신경병증, 길레인-바레 증후군, 또는 중증 근무력증
임의의 기관계를 포함하는 중증 면역 매개된 반응(예를 들어, 신장염, 폐렴, 췌장염, 비-감염성 심근염)
국소 면역억제 치료요법에 대해 비반응성인 면역-매개된 안 질환
2.3 제조 및 투여
ㆍ 제품을 흔들지 않는다.
ㆍ 투여 전에 미립자 및 탈색에 대해 육안으로 비경구 약품을 조사한다. 용액이 혼탁한 경우, 현저한 탈색이 있는 경우(용액이 담황색을 가질 수 있다) 또는 투명한 내지백색 이외의 외래 미립자 물질, 무정형 입자가 있는 경우 바이알을 버린다.
용액의 제조
ㆍ 바이알을 제제의 주입 대략 5분 동안 실온에 방치한다.
ㆍ 요구되는 용량의 YERVOY를 인출하고 정맥 백으로 이전한다.
ㆍ 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 5% 덱스트로스 주사액, USP로 희석하여 1 mg/mL 내지 2 mg/mL 범위의 최종 농도로 희석된 용액을 제조한다. 약하게 뒤집으면서 희석된 용액을 혼합한다.
ㆍ 냉장 (2 ℃ 내지 8 ℃, 36 ℉ 내지 46 ℉) 또는 실온 (20 ℃ 내지 25 ℃, 68 ℉ 내지 77 ℉)하에 24시간 이하 동안 희석된 용액을 저장한다.
ㆍ YERVOY의 부분적으로 사용된 바이알 또는 텅빈 바이알을 버린다.
투여 지침
ㆍ YERVOY을 다른 약품과 혼합하지 않거나 다른 약품과 함께 주입액으로서 투여하지 않는다.
ㆍ 정맥내 라인을 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 또는 0.5% 덱스트로스 주사액, 각각의 투여 후 USP로 세정한다.
ㆍ 멸균, 비-발열성, 저-단백질-결합 인-라인 필터를 함유하는 정맥내 라인을 통해 90분에 걸쳐 희석된 용액을 투여한다.
3 투여 형태 및 강도
50 mg/10 mL (5 mg/mL). 200 mg/40 mL (5 mg/mL).
4 농축
없음.
5 경고 및 주의
YERVOY는 T-세포 활성화 및 증식으로 인해 중증 및 치명적 면역 매개된 반응을 유도한다.
균등물
발명이 이의 상세한 설명과 연계하여 기재되었지만 이전의 기재는 설명하기 위한 것이고 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해되어야만 한다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기의 특허청구범위 내에 있다.
참조문헌
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
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Figure pct00022
<110> MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER <120> DETERMINANTS OF CANCER RESPONSE TO IMMUNOTHERAPY <130> 2003080-0788 <140> PCT/US2014/072125 <141> 2014-12-23 <150> 62/072,893 <151> 2014-10-30 <150> 62/066,034 <151> 2014-10-20 <150> 61/923,183 <151> 2014-01-02 <160> 1406 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Ala Arg Ala 1 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Leu Leu Asn 1 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ala Leu Ser Val 1 <210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ala Val Leu Ser 1 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asp Ser Ser Glu 1 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Glu Ala Asp Leu 1 <210> 7 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Lys Glu Glu Phe 1 <210> 8 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Leu Glu Arg Glu 1 <210> 9 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Leu Ser Leu Ala 1 <210> 10 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Leu Ser Ser 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Ser Tyr Ser Gly Val Thr Val Asp Ile 1 5 <210> 1363 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1363 Ile Ser Tyr Ser Gly Cys Gly Thr Phe 1 5 <210> 1364 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1364 Asn Ala Ala Asp Ser Tyr Ser Gly Val 1 5 <210> 1365 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1365 Asn Arg Ile Thr Ala Ala Phe Thr Ile 1 5 <210> 1366 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1366 Ala Pro Ala Ala Ala Thr Ala Ala Phe 1 5 <210> 1367 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1367 Val Thr Ala Ala Phe Leu Met Leu Leu 1 5 <210> 1368 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1368 Trp Val Met Lys Gly Thr Leu Lys Phe 1 5 <210> 1369 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1369 Tyr Thr Leu Lys Phe Pro Val Ser Lys 1 5 <210> 1370 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1370 Asn Thr Leu Lys Phe Leu Tyr Thr Val 1 5 <210> 1371 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1371 Asp Ser Arg Thr Gln Arg Leu Gly Arg 1 5 <210> 1372 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1372 Val Arg Phe Pro Pro Thr Gln Arg Leu 1 5 <210> 1373 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1373 Lys Phe Phe Thr Gln Arg Leu Ser Leu 1 5 <210> 1374 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1374 Glu Pro Leu Glu Met Thr Ser Phe Lys 1 5 <210> 1375 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1375 Leu Ala Lys Asn Glu Thr Ser Phe Lys 1 5 <210> 1376 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1376 Ile Thr Leu Leu Gln Thr Ser Phe Lys 1 5 <210> 1377 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1377 Pro Val Tyr Arg Thr Thr Ser Ser Phe 1 5 <210> 1378 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1378 Leu Pro Val Thr Thr Thr Ser Ser Ala 1 5 <210> 1379 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1379 Ser Leu Thr Ala Thr Thr Ser Ser Lys 1 5 <210> 1380 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1380 Thr Thr Ser Ser Val Pro Gln Leu Leu 1 5 <210> 1381 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1381 Lys Thr Thr Ser Ser Lys Asn Met Lys 1 5 <210> 1382 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1382 Leu Pro Val Thr Thr Thr Ser Ser Ala 1 5 <210> 1383 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1383 Ile Leu Ile Phe Thr Thr Thr Ser Val 1 5 <210> 1384 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1384 Thr Thr Thr Ser Asn Ser Ser Thr Leu 1 5 <210> 1385 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1385 Ala Ala Thr Thr Thr Ser Phe Ser Tyr 1 5 <210> 1386 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1386 Cys Tyr Val Ala Ile Cys Asn Pro Leu 1 5 <210> 1387 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1387 Val Ala Ile Cys His Ser Leu Arg Tyr 1 5 <210> 1388 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1388 Arg Tyr Val Ala Ile Cys Lys Ser Leu 1 5 <210> 1389 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1389 Phe Asp Cys Phe Val Ala Ile Cys Tyr 1 5 <210> 1390 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1390 Val Ile Val Glu Ser Val Asp Ser Leu 1 5 <210> 1391 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1391 Asp Glu Ser Val Glu Ser Val Gly Phe 1 5 <210> 1392 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1392 Ser Leu Val Glu Ser Val Ser Ser Leu 1 5 <210> 1393 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1393 Glu Pro Val Gly Ser Ile Ser Trp Phe 1 5 <210> 1394 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1394 Cys Ala Cys Val Gly Ser Ile Trp Arg 1 5 <210> 1395 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1395 Trp Gln Val Gly Ser Ile Ser Leu Val 1 5 <210> 1396 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1396 Leu Val Leu Glu Pro Arg Asn Phe Lys 1 5 <210> 1397 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1397 Met Met Val Val Leu Glu Pro Gln Leu 1 5 <210> 1398 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1398 Thr Val Leu Glu Pro Phe Gln Met Met 1 5 <210> 1399 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1399 Thr Phe Glu Lys Val Leu Leu Arg Leu 1 5 <210> 1400 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1400 Thr Val Leu Leu Arg Thr Thr Asp Lys 1 5 <210> 1401 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1401 Ile Ala Leu Glu Val Leu Leu Arg Lys 1 5 <210> 1402 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1402 Val Leu Leu Arg Leu Pro Ser Ser Ala 1 5 <210> 1403 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1403 Leu His Val Leu Leu Arg Leu Ala Ile 1 5 <210> 1404 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1404 Ala Met Thr Ser Asn Val Thr Ser Val 1 5 <210> 1405 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1405 Thr Val Thr Ser Val Ser Asn Thr Tyr 1 5 <210> 1406 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1406 Thr Val Thr Ser Val Leu Thr Phe Val 1 5

Claims (44)

  1. 하기의 단계를 포함하는 방법:
    대상체 기원의 암 샘플에서 체세포 돌연변이를 검출하는 단계 및
    면역 체크포인트 조절제로 치료하기 위한 후보로서 대상체를 확인하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 검출 단계가 암 샘플로부터 하나 이상의 엑솜을 서열 분석함을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 체세포 돌연변이가 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는, 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 네오에피토프가 돌연변이를 갖지 않는 상응하는 에피토프와 비교하여 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자에 대해 보다 큰 결합 친화성을 갖는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 체세포 돌연변이가 체세포 돌연변이를 갖지 않는 동일한 세포 유형에서 발현되지 않는 테트라머를 포함하는 네오에피토프를 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 네오에피토프가 감염성 제제와 공통 서열을 공유하는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 테트라머가 표 1에 제공된 것들로부터 선택되는 서열인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 암이 흑색종이거나 이를 포함하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 또는 이의 리간드, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), B7 동족체 3 (B7-H3), B7 동족체 4 (B7-H4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO), 아데노신 A2a 수용체, 뉴리틴, B- 및 T-림프구 약독화제 (BTLA), 킬러 면역글로불린형 수용체 (KIR), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 3 (TIM-3), 유도성 T 세포 공동자극인자 (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137, 또는 이의 조합체와 상호작용하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 항체 제제인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항체 제제가 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합 단편이거나 이를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항체가 이필루미맙인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 암 치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 암 면역치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 이필루미맙을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 하기의 단계를 포함하는 방법:
    대상체 기원의 암 샘플에서 체세포 돌연변이를 검출하는 단계 및
    상기 대상체를 면역 체크포인트 조절제로 치료하기 위해 불량한 후보로서 확인하는 단계.
  17. 제16항에 있어서, 상기 대상체가, 면역 체크포인트 조절제가 투여되는 경우 하나 이상의 자가면역 합병증을 앓을 가능성이 있는 것으로서 확인되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 자가면역 합병증이 갑상선 기능 저하증인, 방법.
  19. 하기의 단계를 포함하는 방법:
    대상체가 표 1의 테트라머를 포함하는 네오에피토프를 포함하는 체세포 돌연변이를 포함하는 암을 갖는 지를 결정하는 단계 및
    상기 대상체에 대해 면역 체크포인트 조절제를 포함하는 암 치료를 선택하는 단계.
  20. 제19항에 있어서, 상기 암이 흑색종을 포함하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 또는 이의 리간드, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), B7 동족체 3 (B7-H3), B7 동족체 4 (B7-H4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO), 아데노신 A2a 수용체, 뉴리틴, B- 및 T-림프구 약독화제 (BTLA), 킬러 면역글로불린형 수용체(KIR), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-함유 단백질 3 (TIM-3), 유도성 T 세포 공동자극인자 (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137, 또는 이의 조합체와 상호작용하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 항체 제제인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 항체 제제가 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합 단편이거나 이를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 항체가 이필루미맙인, 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 대상체가 암 치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 대상체가 암 면역치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 방법.
  27. 면역 체크포인트 조절제로 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 대상체가 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 이전에 확인되었고 상기 하나 이상의 체세포 돌연변이가 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 암이 흑색종을 포함하는, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 또는 이의 리간드, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), B7 동족체 3 (B7-H3), B7 동족체 4 (B7-H4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO), 아데노신 A2a 수용체, 뉴리틴, B- 및 T-림프구 약독화제 (BTLA), 킬러 면역글로불린형 수용체(KIR), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-함유 단백질 3 (TIM-3), 유도성 T 세포 공동자극인자 (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137, 또는 이의 조합체와 상호작용하는, 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 조절제가 항체 제제인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 항체 제제가 모노클로날 항체 또는 이의 항원 결합 단편이거나 이를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 항체가 이필루미맙인, 방법.
  33. 제27항에 있어서, 상기 대상체가 암 치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 방법.
  34. 제27항에 있어서, 상기 대상체가 암 면역치료제로 이전에 치료받은 적이 없는, 방법.
  35. 면역 체크포인트 조절제로 암 치료요법의 효능을 개선시키는 방법으로서,
    상기 방법이, 치료요법의 수용을 위해 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 확인된 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 면역 체크포인트 조절제 치료요법을 투여하여 암을 치료하는 방법에서,
    상기 개선은 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 확인된 대상체에게 상기 치료요법을 투여함을 포함하는, 방법.
  37. 암종, 육종, 골수종, 백혈병, 또는 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    면역 체크포인트 조절제 치료요법을 T 세포에 의해 인지되는 네오에피토프를 포함하는 하나 이상의 체세포 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로서 확인된 대상체에게 면역 체크포인트 조절제 치료요법을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 암이 흑색종이거나 이를 포함하는, 방법.
  39. 면역 체크포인트 조절제 치료요법에 대한 반응 특성을 한정하는 방법으로서, 상기 방법이,
    면역 체크포인트 조절제 치료요법과 공통된 반응 특징을 공유하는 샘플을 함유하는 제1 복수의 종양 샘플 기원의 유전학적 서열 정보를 공통된 반응 특징을 공유하지 않지만 제1 세트의 것들과 비교할만한 샘플을 함유하는 제2 복수의 종양 샘플로부터 수득된 것과 비교하여, 상기 비교가 이의 존재가 공통된 반응 특징과 관련되거나 서로 관련된 유전학적 서열 요소들을 한정하도록 하는 단계,
    상기 한정된 유전학적 서열 요소들 중 어느 하나가 네오에피토프를 생성하는지를 결정하는 단계 및
    네오에피토프의 공통된 반응 특징 존재에 대한 특성으로서 한정하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 네오에피토프의 어느 하나가 펩타이드-MHC 결합 강도를 변형시키는지를 결정하는 단계를 추가로 포함하고,
    상기 공통된 반응 특징에 대한 특성으로서 한정하는 단계가 펩타이드-MHC 결합 강도를 변형시키는 것으로 결정된 적어도 하나의 네오에피토프를 특성으로서 한정함을 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 공통된 반응 특징에 대한 특성으로서 한정하는 상기 단계가 펩타이드-MHC 결합 강도를 변형시키는 것으로 결정된 네오에피토프 세트를 특성으로서 한정함을 포함하는, 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 네오에피토프가 테트라머이거나 이를 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 네오에피토프가 표 1에 제시된 테트라머이거나 이를 포함하는, 방법.
  44. 제44항에 있어서, 상기 네오에피토프 세트가 표 1에 제시된 복수의 네오에피토프를 포함하거나 이들로 이루어진, 방법.
    이것은 복수의 종양 샘플을 분석을 분석하여 본원 발명자가 종양을 분석하고 전체 엑솜 서열 분석을 사용하여 혈액 DNA를 일치시키는 공통된 반응 특징을 공유하지 않는다. 발견 세트에서, 본원 발명자들은 표적서열의 90% 초과가 적어도 10X 깊이 및 103X의 평균 엑솜 커버리지로 커버된 6.4GB의 맵핑된 서열을 생성시켰다 (도 5). 샘플 (도 2a 및 2b) 및 재발성 돌연변이(도 6a) 중에 광범위한 돌연변이 부하량이 문헌과 일치한다
    본원 발명자들은 체세포 네오에피토프의 서브세트가 환자 특이적 HLA 유형을 사용하여 펩타이드-MHC 결합의 강도를 변형시키는 지를 조사하였다. 본원 발명자들은 먼저 야생형 펩타이드에 대해 모든 돌연변이체의 전체 항원성 경향을 비교하였다. 흥미롭게도, 응집체에서 돌연변이체 펩타이드는 상응하는 야생형 펩타이드 보다 높은 친화성으로 MHC class I에 결합하는 것으로 예측되었다(도 10a 및 10b).
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