KR20160096093A

KR20160096093A - 제약 투여 형태

Info

Publication number: KR20160096093A
Application number: KR1020167015239A
Authority: KR
Inventors: 수지 리베이로
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2014-12-11
Publication date: 2016-08-12
Anticipated expiration: 2034-12-11
Also published as: LT3079667T; EA036288B1; NZ719865A; CA2930055C; US20220265651A1; US20170007602A1; TN2016000207A1; CY1122063T1; PT3079667T; HUE045156T2; NZ760002A; PE20160851A1; US20200054632A1; PH12016501039B1; TW201605494A; CL2016001436A1; EP3079667B1; TWI800759B; KR102349893B1; EP3597179B1

Abstract

본 발명은 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 제약 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 고체 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

제약 투여 형태 {PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS}

3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 (2005년 6월 23일에 출원되고 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 USSN 11/570983에 기재됨)는 화학식 I의 구조를 갖는다:

<화학식 I>

화학식 I의 화합물 (이하에서 화합물이라 언급됨)은 단백질 키나제 억제제이고 단백질 키나제에 의해 매개되는 증식성 질환의 치료에서 유용하다. 특히, 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4를 억제한다.

화합물의 몇 가지 결정성 및 무정형 형태 및 상기 형태의 제조 방법이 WO 2011/071821에 기재되어 있고 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

모든 API는 그 자체의 물리적, 화학적 및 약리학적 특징을 갖고 있기 때문에, 모든 새로운 API에 대해 적절한 제약 조성물 및 투여 형태를 개별적으로 설계해야 한다.

제약 조성물, 제약 투여 형태 뿐만 아니라 화합물의 통상적으로 실행가능한 제약 제조 방법의 설계는 (특히) 하기 이유 때문에 특히 어렵다:

화합물의 결정은 그의 자유 형태 뿐만 아니라 그의 염 형태의 일부에서 바늘과 같은 형태를 갖고, 유동성이 불량하고 제약 제조 기계에서 가공이 어려운 매우 부피가 크고 솜털과 같은 분말을 형성한다.

추가로, 화합물의 우레아 결합은 가수분해되기 쉬워서 "아닐린 분해물" 및 "아미노피리미딘 분해물"로 화합물의 절단을 일으킨다. 그 결과, 약물 자체에 존재하거나 또는 제약 조성물을 형성하는 부형제 또는 약물 생성물의 제조에서 사용된 임의의 수성 매질에 존재하는 임의의 잔류 수가 화합물의 화학적 분해를 유발할 수도 있다.

따라서, 안정하고 쉽게 삼킬 수 있도록 허용되는 크기의 화합물을 위한 제약 조성물 또는 투여 형태를 설계하는 것이 어렵다. 또한, 상업적 규모로 신뢰성있게 제조될 수 있는 제조 방법을 설계하는 것이 어렵다.

상기 언급된 어려움을 고려하여, 본 발명자들은 수성 매질을 사용하지 않으면서 부피가 큰 화합물을 부형제와 함께 압착하기 위해 노력하였다. 그러나, 얻어지는 약물 물질은 다량의 분해 생성물을 나타내었다. 분해 문제에 대해 다양한 근본 원인이 존재할 수 있다. 본 발명자들은 원인을 밝혀내기 위하여 다수의 실험적 시도를 행하였다. 놀랍게도, 건식 압착 방법 단계 (예, 롤러 압착) 동안에 기계적 응력을 적용하면 가수분해 분해 생성물이 발생되고, 그 결과 안정성 문제가 생긴다는 것을 알아내었다. 반대로, 기계적 응력을 피하기 위해 습식 과립화에 의하여 화합물을 결합제 및 붕해제와 함께 조밀화하기 위한 본 발명자들의 반-직관적 시도는, 수성 매질이 과립화 유체로서 사용되었다는 사실에도 불구하고 안정성 측면을 상당히 개선시키는 것으로 판명되었다.

이러한 놀라운 연구결과, 즉 기계적 응력을 수반하는 압착/압축을 피해야 하고, 수성 매질, 결합제 및 붕해제로의 습식 과립화가 안정성 문제를 일으키지 않으면서 조밀화를 가능하게 함을 고려하여, 이에 의해 본 발명자들이 하기 측면에서 본 발명을 제공한다.

본 발명의 첫 번째 측면에 따르면,

(a) 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염,

(b) 1종 이상의 결합제, 및

(c) 1종 이상의 붕해제

를 포함하는 경구 투여용 캡슐이 제공된다.

본 발명의 두 번째 측면에 따르면,

(b) 1종 이상의 결합제, 및

(c) 1종 이상의 붕해제

를 포함하고, 적어도 0.4 g/mL의 벌크 밀도를 갖는 제약 배합물이 제공된다. 바람직하게는, 상기 배합물은 무압축 및 무압착 방법에 의해 제공된다.

세 번째 측면에 따르면, 습식 과립화 방법 단계를 포함하는, 첫 번째 측면에 의해 정의된 캡슐을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법이 제공된다.

네 번째 측면에 따르면, 세 번째 측면에 따른 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 캡슐이 제공된다.

다섯 번째 측면에 따르면, 두 번째 측면에 의해 정의된 제약 배합물을 제조하고 습식 과립화 방법 단계를 포함하는, 상기 제약 배합물의 기계-캡슐화에 의해 캡슐을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법이 제공된다.

여섯 번째 측면에 따르면, 다섯 번째 측면에 따른 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 제약 배합물이 제공되며, 상기 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 캡슐은 추가의 캡슐화 단계를 추가로 포함한다.

상기 언급된 측면은 하기 장점을 제공한다:

습식 과립화에 의해 부피가 큰 약물 물질 및 부형제를 조밀화하는 것에 의해 (1) 125 mg 이하 용량의 화합물에 상응하는 양의 배합물을 크기 0 또는 그 미만의 캡슐 내에 충전할 수 있고; (2) 배합물을 기계에 의해 캡슐 내에 충전하는 것을 실행할 수 있고; (3) 약물이 환자에 의해 더욱 쉽게 삼킬 수 있게 된다. 기계적 응력을 피함으로써 약물 물질의 분해 생성물의 형성이 최소화된다.

이하에서, 본 발명을 추가로 상세히 설명하고 예시한다.

본 발명의 측면에서, 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 (여기서 또한 화합물이라 언급됨)는 그의 자유 형태로 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 착물, 공동-결정, 수화물 또는 용매화물 형태로 존재한다.

한 실시양태에서, 화합물은 그의 자유 염기 형태로 존재한다.

또 다른 실시양태에서, 화합물은 포스페이트 염으로서 존재하고; 또 다른 실시양태에서 모노-포스페이트 염으로서; 또 다른 실시양태에서 무수 모노-포스페이트 염으로서 존재한다.

한 실시양태에서, 화합물은 WO 2011/071821 A1에서 "형태 A"로서 기재된 것과 같이 약 15° 또는 15.0°± 0.2°에서 특징적인 피크 (2세타)를 포함하고; 추가로 약 13.7°, 약 16.8°, 약 21.3° 및 약 22.4°에서의 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2세타)를 포함하고; 더욱 추가로 약 9.2°, 약 9.6°, 약 18.7°, 약 20.0°, 약 22.9°및 약 27.2°에서의 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2세타)를 포함하는, XRPD (X-선 분말 회절) 패턴을 특징으로 하는 다형체 형태의 무수 모노-포스페이트 염으로서 존재한다. 상기 공개는 이 형태의 제조 방법 (실시예 3) 및 이 형태의 특징화에 관한 추가의 세부사항 (실시예 5B)을 제공하고, 이것은 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 측면에서, 약물 물질, 즉 화합물은 각각 배합물 또는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 그의 자유 염기 형태로 약물 물질의 적어도 3 중량%, 적어도 3 - 80 중량%, 3 - 70 중량%, 3 - 60 중량%, 3 - 50 중량%, 또는 3 - 40 중량%, 바람직하게는 3.0 - 40 중량%, 3.5 - 40 중량%, 또는 3.8 - 40 중량%, 바람직하게는 6 내지 70 중량%, 8 내지 70 중량%, 10 내지 70 중량%, 15 내지 70 중량%, 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 6 내지 60 중량%, 8 내지 60 중량%, 10 내지 60 중량%, 15 내지 60 중량%, 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 3.9 ± 1 중량%, 9.7 ± 2 중량% 또는 31.6 ± 5 중량%의 양으로 제약 배합물에 또는 캡슐의 내용물에 존재한다. 상기 양 값은 자유 염기로서의 약물 물질을 가리키고, 즉 임의의 가능한 염-형성 반대-이온이 포함되지 않는다.

본 발명의 측면에서, 결합제는 당 (예, 글루코스, 슈크로스), 젤라틴, 천연 고무 (예, 아라비아고무, 트라가칸트), 솔비톨, 말토덱스트린, 소듐 알기네이트 또는 알기네이트 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 예를 들어 ISP 코포레이션에 의해 브랜드 명 PVP K 30 PH로 공지됨), 및 다양한 형태의 셀룰로스 (예, 미세결정성 셀룰로스) 및 유도체 (예, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스)를 포함한다. 바람직하게는, 결합제는 셀룰로스 유도체 (예, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 더욱 더 바람직하게는 셀룰로스 HP-M 603 (예를 들어, DOW 케미칼 코포레이션 제)이다.

여기서 용어 "결합제"는 제약 분야에서 확립된 의미로, 예를 들어 과립을 형성할 수 있고 요구되는 기계적 강도를 갖는 과립이 형성될 수 있도록 보장하는 응집 압착물의 촉진제로서 사용된다.

본 발명자들은 조성물이 결합제를 함유하지 않는 조성물에 비하여 결합제로서 HPMC를 함유할 때 증가된 초기 시험관내 약물 방출을 관찰하였다. 이것은 HPMC, 특히 셀룰로스 HP-M 603이 본 발명을 위해 바람직한 결합제임을 나타낸다.

본 발명의 측면에서, 결합제(들)가 각각 배합물 또는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 70 중량%, 0.5 - 70 중량%, 0.5 - 60 중량%, 0.5 - 50 중량%, 0.5 - 40 중량%, 0.5 - 30 중량%, 또는 0.5 - 20 중량%, 바람직하게는 0.5 - 20 중량% 또는 0.5 - 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 - 5 중량%의 양으로 제약 배합물에 또는 캡슐의 내용물에 존재한다. 상기 언급된 범위는 상기 기재된 모든 결합제에 대해 적용된다. 바람직하게는 결합제는 HPMC이고 0.5 - 10 또는 0.5 - 5%, 바람직하게는 1 ± 0.5%, 2 ± 1% 또는 3 ± 1%의 양으로 존재한다.

본 발명의 측면에서, 붕해제는 전분 및 그의 유도체 (예를 들어, 저 치환된 카르복시메틸 전분, 예컨대 프리모겔(Primogel)^® (제네리켐 코포레이션(Generichem Corp.) 제), 익스플로탭(Explotab)^® (에드워드 멘델 캄파니(Edward Mendell Co.) 제) 또는 타블로(Tablo)^® (블랜버(Blanver) 제)), 예비젤라틴화 전분 (감자, 옥수수(maize) 및 옥수수 전분), 점토 (예, 비검(Veegum) HV 및 벤토나이트), 가교 셀룰로스 및 그의 유도체 (예, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 가교 형태, 예를 들어 브랜드 명 AcDiSol^®(FMC 코포레이션 제), 님셀(Nymcel) ZSX (니마(Nyma) 제), 프리멜로스(Primellose)^® (아베베(Avebe) 제), 솔루탭(Solutab)^® (블랜버 제)), 가교 폴리비닐피롤리돈 (PVP XL) (예를 들어 브랜드 명 크로스포비돈(Crospovidone)^® (BASF 코포레이션 제), 콜리돈(Kollidon) CL^® (BASF 코포레이션 제), 폴리플라스돈(Polyplasdone) XL^® (ISP 케미칼스 LLC. 제)로 공지됨)을 포함한다. 바람직하게는, 붕해제는 가교 폴리비닐피롤리돈이다. 바람직하게는, 상기 가교 PVP의 입자 크기는 입자 크기 체 잔류물 63 ㎛의 40-90% (m/m), 예를 들어 68%, 입자 크기 체 잔류물 125 ㎛의 5-80% (m/m), 예를 들어 42%, 입자 크기 체 잔류물 250 ㎛의 0-30% (m/m), 예를 들어 15%임을 특징으로 한다.

본원에서 용어 "붕해제"는 제약 분야에서 확립된 의미로, 예를 들어 빠른 약물 용해를 촉진하기 위해 액체와 접촉될 때 과립 또는 정제를 더 작은 단편으로 쪼개기 위한 촉진제로서 사용된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 붕해제는 가교 PVP (PVP XL)이다. 놀랍게도, 분석 목적을 위해 약물을 추출하는 실험에서, 붕해제가 PVP (PVP XL)인 제제에서 화합물 A가 가장 완벽하게 추출되었음이 관찰되었다.

본 발명의 측면에서, 붕해제(들)는 각각 배합물 또는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 - 50 중량%, 1 - 30 중량%, 1 - 25 중량%, 1 - 20 중량%, 1 - 15 중량% 또는 1 - 12 중량%, 바람직하게는 1 - 12 중량%, 더욱 바람직하게는 1 - 4 중량%의 양으로 제약 배합물에 또는 캡슐의 내용물에 존재한다. 상기 언급된 범위는 상기 기재된 모든 붕해제에 적용된다. 바람직하게는, 붕해제는 가교 PVP (PVP XL)이고 1 - 30%, 1 - 25%, 1 - 20%, 1 - 15%, 1 - 12%, 1 - 10%, 1 - 5%, 1 - 4% 또는 1 - 3.5%, 바람직하게는 1 - 4%, 더욱 바람직하게는 2 ± 1%, 2.5 ± 1% 또는 3 ± 1%, 더욱더 바람직하게는 약 2.3%, 약 2.5% 또는 약 3.3%의 양으로 존재한다.

모든 백분율 값은 중량 백분율 값에 의한 중량이고, 배합물 또는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 한다.

첫 번째 측면에 따르면, 본 발명은

(b) 1종 이상의 결합제, 및

(c) 1종 이상의 붕해제

를 포함하는 경구 투여용 캡슐을 제공한다.

임의로, 상기 캡슐은

(d) 바람직하게는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 10 - 95 중량%의 양으로, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨의 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 충전제,

(e) 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 3 중량%, 바람직하게는 0.2 - 2 중량%의 양으로 1종 이상의 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 및/또는

(f) 바람직하게는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 2 중량%, 바람직하게는 0.1 - 0.5 중량%의 양으로 1종 이상의 활택제, 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소 (콜로이드성 실리카)

를 추가로 포함할 수도 있다.

캡슐은 바람직하게는 젤라틴으로 제조되고 임의로 착색제, 가공 보조제 (예, 소듐 라우릴 술페이트), 및/또는 보존제를 포함하는 경질 캡슐 또는 연질 캡슐일 수도 있다. 바람직하게는, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다.

캡슐의 크기는 0 (본체 부피 0.69 mL), 1, 2, 3 또는 4 (본체 부피 0.20 mL)의 범위일 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명을 위하여, 125 mg의 투여 농도를 위해 크기 0의 캡슐이 사용되고, 100 mg의 투여 농도를 위해 크기 1의 캡슐이 사용되고, 25 mg의 투여 농도를 위해 크기 3 또는 4의 캡슐이 사용된다. 본원에서 캡슐의 크기란 제약 산업 실행에서 투-피스(two-piece) 경질 캡슐을 위해 표준화된 크기를 가리키며, 예를 들어 캡슐 크기 "1"은 약 0.5 mL, 예를 들어 0.48 - 0.50 mL의 부피, 약 19 - 20 mm, 예를 들어 19.4 mm의 닫힌 길이, 및 약 7 mm, 예를 들어 6.6 또는 6.9 mm의 외부 직경을 갖는다.

하기 추가로 상세히 기재되는 바와 같이 조밀화된 제약 배합물을 기재로 하고 쉽게 삼킬 수 있는 투여 형태를 거쳐 요구되는 고 용량 (예를 들어, 단위당 125 mg 이하)의 약물 물질을 전달할 수 있는 비교적 작은 캡슐 크기가 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 장점 중의 하나이다.

두 번째 측면에 따르면, 본 발명은

(b) 1종 이상의 결합제, 및

(c) 1종 이상의 붕해제

를 포함하고, 적어도 0.4 g/mL, 바람직하게는 적어도 0.5 g/mL, 적어도 0.6 g/mL, 또는 0.7 g/mL의 벌크 밀도를 갖는 제약 배합물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 배합물은 무압축 및 무압착 방법, 바람직하게는 습식 과립화를 포함한 방법에 의해 제조된다.

임의로, 상기 제약 배합물은

(d) 바람직하게는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 10 - 95 중량%의 양으로, 미세결정성 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨의 군으로부터 선택되는, 1종 이상의 충전제, 및/또는

(e) 바람직하게는 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 3 중량%, 바람직하게는 0.2 - 2 중량%의 양으로 1종 이상의 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 및/또는

를 추가로 포함할 수도 있다.

적절한 결합제 및 붕해제의 사용에 기인하여, 본 발명의 제약 배합물의 적어도 250 mg이 0.5 mL의 본체 부피를 갖는 크기 1의 캡슐, 또는 더 작은 크기의 캡슐 내에 충전될 수 있는 정도까지 부피가 큰 약물 물질을 조밀화할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제약 배합물의 벌크 밀도는 캡슐 충전 전의 "유동(poured) 벌크 밀도"이고 적어도 0.4 g/mL, 0.5 g/mL, 0.6 g/mL, 0.7 g/mL, 0.8 g/mL, 0.9 g/mL, 1.0 g/mL, 1.1 g/mL 또는 1.2 g/mL이다. 대안적으로, 본 발명의 제약 배합물의 벌크 밀도는 캡슐 충전 후의 "유동 벌크 밀도"이고 적어도 0.4 g/mL, 0.5 g/mL, 0.6 g/mL, 0.7 g/mL, 0.8 g/mL, 0.9 g/mL, 1.0 g/mL, 1.1 g/mL 또는 1.2 g/mL, 바람직하게는 적어도 0.4 g/mL이다. 대안적으로, 본 발명의 제약 배합물의 벌크 밀도는 "탭(tapped) 벌크 밀도"이고 적어도 0.5 g/mL, 0.6 g/mL, 0.7 g/mL, 0.8 g/mL, 0.9 g/mL, 1.0 g/mL, 1.1 g/mL 또는 1.2 g/mL, 바람직하게는 적어도 0.5 g/mL, 적어도 0.6 g/mL, 또는 적어도 0.7 g/mL이다.

바람직하게는, 본 발명의 제약 배합물의 벌크 밀도는 "탭 벌크 밀도"이고 적어도 0.5 g/mL, 0.6 g/mL, 0.7 g/mL, 0.8 g/mL, 0.9 g/mL, 1.0 g/mL, 1.1 g/mL 또는 1.2 g/mL, 바람직하게는 적어도 0.5 g/mL, 적어도 0.6 g/mL, 또는 적어도 0.7 g/mL, 더욱 바람직하게는 적어도 0.6 g/mL이다.

"유동 벌크 밀도"는 종종 또한 "자유 침강 밀도" 또는 "초기 벌크 밀도" 또는 "플러프(fluff) 벌크 밀도", 즉 단순히 수용 용기에 분말을 주입한 결과로서 분말이 갖는 밀도를 가리킨다. "탭 벌크 밀도"는 종종 또한, 220 ± 44 g의 질량을 갖는 표준화 장치 (예를 들어, 250 ml 구배 실린더 (2 ml까지 판독가능)); 및 1분에 3 ± 0.2 mm의 높이로부터 명목상 250 ± 15회 두드림(tap) 또는 14 ± 2 mm의 높이로부터 명목상 300 ± 15회 두드림을 생성할 수 있는 침강 장치를 사용하여 약전, 예를 들어 유럽 약전에 정의된 표준 방법에 따라 측정된 "굳어진 벌크 밀도"를 가리킨다. 그의 홀더와 함께 구배 실리더를 위한 지지체는 450 ± 10 g의 질량을 갖는다. 상기 표준 방법에 따르면, 동일한 분말 샘플 (100 g) 상에서 500 및 1250회 두드림을 수행하고, 상응하는 부피 V500 및 V1250을 결정한다. V500과 V1250 간의 차이가 2 mL 또는 그 미만이라면, V1250이 탭 부피이다. V500과 V1250 간의 차이가 2 mL를 초과한다면, 연속한 측정 간의 차이가 2 mL 또는 그 미만이 될 때까지 1250회 두드림과 같이 증가적으로 이것을 반복해야 한다. 이때 탭 벌크 밀도는 100 g 샘플 중량을 (최종) V1250 부피로 나눈 것이다.

본 발명자들은 놀랍게도 (예를 들어, 롤러 압착 단계 동안에) 기계적 응력의 적용이 약물 물질의 가수분해 반응으로부터 공지된 분해 생성물의 생성을 유발한다는 것을 알아내었기 때문에, 임의의 압축 및/또는 압착 방법 단계에 의한 실질적인 기계적 응력을 피하는 제조 방법을 설계하는 것이 본 발명을 위해 중요하다. 본 발명에 따른 실질적으로 무압축 및 무압착 방법은 배합물의 제조 동안에 배합물의 성분 및 최종 배합물 자체를 킬로 뉴튼(kN) 범위가 아닌, 바람직하게는 10 kN을 초과하지 않는, 바람직하게는 4 kN을 초과하지 않는, 더욱 바람직하게는 1 kN을 초과하지 않는 범위의 기계적 힘으로 처리하는 방법이다. 한 실시양태에서, 이러한 실질적으로 무압축 및 무압착 방법은 습식 과립화 단계를 포함한다. 본 발명에 따르면, 습식 과립화에 전형적으로 수반되는 고 전단 믹서, 스크리닝 밀 또는 혼련에 의해 잠재적으로 유발되는 낮은 수준의 기계적 응력은 무시할 수 있는 것으로 간주된다. 또한, 이른바 분말의 "플러그" 또는 "플러그들"을 형성하기 위해 배합물 분말을 부드럽게 압착하기 위한 캡슐 충전 공정 동안에 적용되는 낮은 압착 힘 (전형적으로 10 - 100 N)이 무시할 수 있는 것으로 간주된다. 실질적인 기계적 응력의 존재에 대한 예는 롤러 압착 단계 (롤러 길이의 약 4 - 80 kN/cm, 더욱 전형적으로 10 - 64 kN/cm의 전형적인 구체적 압착 힘) 및 정제 압축 단계 (약 5 kN 내지 100 kN 또는 그 초과까지의 전형적인 압축 힘)이다.

따라서, 세 번째 측면에서, 본 발명은 습식 과립화 방법 단계, 바람직하게는 수성 과립화 유체, 바람직하게는 물을 사용함으로써 수행되는 습식 과립화를 포함하는 본 발명의 첫 번째 측면에 의해 정의된 캡슐을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법을 제공한다.

더욱 구체적으로, 세 번째 측면에 따른 무압축 및 무압착 방법은

(1) 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제, 및 수성 과립화 유체, 바람직하게는 물, 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약 부형제와 함께 습식 과립화하여 과립을 수득하는 방법 단계,

(2) 단계 1의 과립을 추가의 제약 부형제, 예를 들어 활택제 (바람직하게는 콜로이드성 실리카 또는 이산화규소) 및 윤활제 (바람직하게는 마그네슘 스테아레이트) 및 임의로 추가의 충전제 (바람직하게는 만니톨 또는 락토스) 또는 붕해제 (바람직하게는 PVP XL)와 혼합하여 제약 배합물을 수득하는 방법 단계,

(3) 단계 2의 제약 배합물을 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 내에 기계-캡슐화하는 방법 단계

를 특징으로 한다.

네 번째 측면에서, 상기 방법으로부터 얻어지는 캡슐이 제공된다.

캡슐을 손으로 또는 간단한 장치 조각 (예를 들어, 미리천공된 구멍을 갖는 플라스틱 판) 및 간단한 부하 장치의 도움을 받아 충전하는 임의의 방법으로부터 본 발명의 방법을 대조하기 위하여 본원에서 용어 "기계-캡슐화"가 사용된다. 이러한 벤치-규모 충전을 사용하여, 단지 소량의 캡슐, 전형적으로 시간당 50 내지 5000개 이하의 캡슐을 제조할 수 있다. 그 대신, 본원에서 "기계-캡슐화"란 링 시스템을 사용한 나사송곳(auger) 충전 기계 또는 투여 관 또는 도새터(dosator)-유형 기계로서 자나시(Zanasi) 또는 투여 디스크 및 탬핑(tamping) 핑거 기계로서 호에플리거 & 카르그(Hoefliger & Karg)와 같은 기계에 의한 산업적-규모 충전을 가리킨다. 이러한 반-자동 내지 전-자동 기계를 사용하여, 전형적으로 시간당 5000 - 150,000개 캡슐 (caps/h)의 생산량으로 캡슐을 제조할 수 있다.

다섯 번째 측면에 따르면, 두 번째 측면에 의해 정의된 제약 배합물을 제조하고 습식 과립화 방법 단계를 포함하는, 상기 제약 배합물의 기계-캡슐화에 의해 캡슐을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법이 제공되고, 상기 습식 과립화 단계는 수성 과립화 유체, 바람직하게는 물을 사용함으로써 바람직하게 수행된다.

더욱 구체적으로, 다섯 번째 측면에 따른 무압축 및 무압착 방법은

(1) 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제 및 수성 과립화 유체, 바람직하게는 물, 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약 부형제와 함께 습식 과립화하여 과립을 수득하는 방법 단계,

(2) 단계 1의 과립을 추가의 제약 부형제와 혼합하여 제약 배합물을 수득하는 방법 단계

를 특징으로 한다.

추가로, 상기 기재된 다섯 번째 측면에 따른 단계 1 및 2를 포함하고,

(3) 단계 2의 제약 배합물을 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 내에 기계-캡슐화하는 단계

를 추가로 포함하는, 캡슐을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법이 제공된다.

여섯 번째 측면으로서, 다섯 번째 측면에 따른 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 제약 배합물이 제공된다.

여섯 번째 측면의 변형으로서, 기계-캡슐화 단계 3을 포함한 다섯 번째 측면에 따른 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 캡슐이 제공된다.

추가의 측면으로서, 첫 번째 측면의 캡슐 또는 캡슐 형태의 두 번째 측면에 따른 제약 배합물을 포함하는 투여 단위가 제공된다. 더욱 구체적으로, 이러한 추가의 측면에 따른 투여 단위는 약물 물질, 즉 그의 자유 염기 형태의 화합물을 1 - 150 mg, 바람직하게는 10 - 125 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg, 25 mg, 100 mg 또는 125 mg의 양으로 포함한다.

추가의 측면으로서, 캡슐의 크기가 0이고 100 mg 이하, 또는 125 mg 이하, 또는 150 mg 이하, 바람직하게는 125 mg 이하, 더욱 바람직하게는 100 mg 내지 150 mg의 약물, 더욱 더 바람직하게는 100 mg 또는 125 mg, 더욱 더 바람직하게는 125 mg의 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 약물 용량이 화합물의 자유 염기 형태로 계산되는, 첫 번째 측면에 따른 캡슐이 제공된다.

추가의 측면으로서, 캡슐의 크기가 1이고 100 mg 이하, 또는 125 mg 이하, 또는 150 mg 이하, 바람직하게는 100 mg 이하, 더욱 바람직하게는 50 mg 내지 100 mg, 더욱 더 바람직하게는 100 mg의 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 약물 용량이 화합물의 자유 염기 형태로 계산되는, 첫 번째 측면에 따른 캡슐이 제공된다.

추가의 측면으로서, 캡슐의 크기가 2이고 50 mg 이하, 또는 75 mg 이하, 또는 100 mg 이하, 바람직하게는 50 mg 이하, 더욱 바람직하게는 25 mg 내지 50 mg, 더욱 더 바람직하게는 50 mg의 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 약물 용량이 화합물의 자유 염기 형태로 계산되는, 첫 번째 측면에 따른 캡슐이 제공된다.

추가의 측면으로서, 캡슐의 크기가 3 또는 4이고 10 mg 이하, 또는 25 mg 이하, 또는 50 mg 이하, 바람직하게는 25 mg 이하, 바람직하게는 25 mg의 화합물 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 약물 용량이 화합물의 자유 염기 형태로 계산되는, 첫 번째 측면에 따른 캡슐이 제공된다.

다음이 본 발명의 바람직한 실시양태이다:

캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여

(a) 3 - 40 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,

(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및

(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈

을 포함하는 경구 투여용 캡슐.

캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여

(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,

(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈

을 포함하고, 임의로

(d) 10 - 95 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨

을 추가로 포함하는 경구 투여용 캡슐.

바람직한 실시양태에서, 약물 물질의 범위는 26.6 - 36.6%이다.

바람직한 실시양태에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스의 범위는 2 - 4%이다.

바람직한 실시양태에서, 가교 폴리비닐피롤리돈의 범위는 2 - 4%이다.

매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명은

캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여

(a) 26.6 - 36.6 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,

(b) 2 - 4 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,

(c) 2 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈

을 포함하고, 임의로

(d) 10 - 95 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨

을 추가로 포함하는 경구 투여용 캡슐을 제공한다.

캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여

(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,

(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈

을 포함하고, 임의로

(d) 10 - 95 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨,

(e) 0.2 - 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및

(f) 0.1 - 0.5 중량%의 콜로이드성 실리카

를 추가로 포함하는 경구 투여용 캡슐.

캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여

(a) 3 - 15 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,

(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,

(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈,

(d) 75 - 95 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨,

(e) 0.2 - 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및

(f) 0.1 - 0.5 중량%의 콜로이드성 실리카

를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 경구 투여용 캡슐.

캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여

(a) 30 - 45 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,

(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,

(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈,

(d) 35 - 65 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨,

(e) 0.2 - 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및

(f) 0.1 - 0.5 중량%의 콜로이드성 실리카

캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여

(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,

(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈,

(d) 45 - 65 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨,

(e) 0.2 - 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및

(f) 0.1 - 0.5 중량%의 콜로이드성 실리카

실시예

이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세히 구체적으로 설명하지만, 이 실시예들이 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1: 10, 25 및 100 mg 투여 농도를 위한 제조 방법.

하기에서, 모든 예시된 투여 농도를 위한 제조 방법이 제시된다. 상응하는 양의 성분들을 이하 실시예 1.1, 1.2 및 1.3에서 포뮬러로 제공한다.

배합물의 제조:

모노포스페이트로서 존재하는 화합물, 셀룰로스 MK-GR, 분쇄된 락토스, PVP XL 및 셀룰로스 HPM603을 습식 고-전단 수직 과립화기에서 미리-혼합하여 건조 배합물을 수득하였다. 정제 수를 과립화 액체로서 내부 상의 약 35 - 37%까지 첨가하는 양까지 600 g/min까지의 첨가 속도로 증가적으로 첨가하였다. 얻어진 과립화 혼합물을 약 3 - 4 min 동안 혼련하였다. 이 방법 단계를 위해 사용된 적절한 장치는 예를 들어 에어로매틱 피엘더(Aeromatic Fielder) GP150/피에들러(Fiedler) 65L (60 - 270 rpm, 바람직하게는 150 rpm의 임펠러 설정 및 600 - 3000 rpm, 바람직하게는 1500 rpm의 초퍼(chopper) 설정) 또는 콜레트 그랄(Colette Gral) 75L (203 - 306 rpm, 바람직하게는 300 rpm의 임펠러 설정 및 1500 - 3000 rpm의 초퍼 설정) 또는 균등물이다.

혼련된 과립화 덩어리를 90 - 600 rpm을 갖는 진동자 또는 회전 스크리닝 밀, 예를 들어 알렉산더(Alexander) RAN 70, 프레위트(Frewitt) 또는 균등물에서 3.0 mm를 거쳐 선별한다. 이 방법 단계는 임의적이고 생략할 수도 있으며, 바람직하게는 이 방법 단계를 수행한다.

과립을 55 - 65 ℃, 바람직하게는 60 ℃의 유입 공기 온도, 30 - 40 ℃의 생성물 온도 및 300 - 1200 m³/h의 유입 공기 부피로 유동층 건조기, 예를 들어 에어로매틱 피에들러 MP1, TR02 또는 글라트(Glatt) FBD 또는 균등물에서 건조하였다. 약 30 - 45 min 후에 ≤2.2%의 건조 소실 (LOD) 기록에 의해 표시되는 건조 종료점을 달성하였다. 대안적으로, 7시간 또는 그 미만 내에 ≤2.2%의 건조 종료점에 도달하기 위해 30 - 50 mbar의 진공으로 약 60 rpm의 임펠러 속도에서 45 - 65 ℃의 자켓 온도, 48 - 68 ℃의 커버 온도를 갖는 피에들러 TK65 용기에서 과립을 건조하였다.

건조된 과립을 약 47 - 177 rpm을 갖는 진동 막대 또는 회전 임펠러 (예, 알렉산더 RAN 70, 프레위트 또는 균등물)를 갖는 스크리닝 밀에서 1.0 mm 또는 대안적으로 1016 ㎛를 거쳐 약 3 min 내에 선별하였다. 또한 얻어진 건조되고 선별된 과립을 본원에서 내부 상으로 언급한다.

외부 상 부형제 PVP XL, 만니톨 (단지 10 및 25 mg 투여 농도를 위하여) 및 에어로실 200을 약 47 - 177 rpm을 갖는 진동 막대 또는 회전 임펠러 (예, 알렉산더 RAN 70, 프레위트 또는 균등물)를 갖는 스크리닝 밀에서 1.0 mm 또는 대안적으로 1016 ㎛을 거쳐 선별한 다음, 적절한 용기에서 내부 상과 조합하였다.

확산 믹서 (텀블) 또는 빈 블렌더(bin blender) (예, 보흘(Bohle) PM400, 튜블라(Turbula) 또는 균등물)에서 4 - 25 rpm, 바람직하게는 15 rpm에서 약 5 min 동안 배합함으로써 추가의 외부 상 부형제로서 마그네슘 스테아레이트의 첨가에 의해 상기 고형물을 윤활하여 캡슐 충전을 위해 준비된 최종 배합물을 수득하였다.

캡슐의 제조:

이어서 투여 판 원리를 갖거나 또는 투여 관을 갖는 캡슐화 기계 (예, 호에플리거 & 카르그 GKF 330, 보쉬(Bosch) GKF 1500, 자나시 12E, 자나시 40E)에 의해 10,000 내지 100,000 caps/h의 캡슐화 속도로 크기 1의 캡슐 내에 최종 배합물을 충전하였다. 캡슐의 중량을 조절하고 캡슐을 제진(dedust)하였다.

실시예 1.1: 10 mg 투여 농도를 위한 포뮬러

^a 염 인자(salt factor)는 1.175이다. 함량이 ≤99.5%이라면 약물 물질 양을 조절해야 한다. 락토스 함량을 조절함으로써 각각의 보상을 수행한다.

^b건조 과정에서 과립화 동안에 사용된 물을 제거한다.

실시예 1.2: 25 mg 투여 농도를 위한 포뮬러

^a 염 인자는 1.175이다. 함량이 ≤99.5%이라면 약물 물질 양을 조절해야 한다. 락토스 함량을 조절함으로써 각각의 보상을 수행한다.

^b건조 과정에서 과립화 동안에 사용된 물을 제거한다.

실시예 1.3: 100 mg 투여 농도를 위한 포뮬러

^b건조 과정에서 과립화 동안에 사용된 물을 제거한다.

실시예 2: 25, 100 및 125 mg 투여 농도를 위한 제조 방법

하기에서, 모든 예시된 투여 농도를 위한 제조 방법을 제시한다. 상응하는 양의 성분을 하기 실시예 2.1, 2.2 및 2.3에서 포뮬러로 제공한다.

배합물의 제조:

셀룰로스 MK-GR, 락토스 (분쇄), 화합물, 셀룰로스 HPM 603 및 가교 폴리비닐피롤리돈 (PVP-XL)을 연속하여 약 45 - 50%의 과립화기 충전 부피를 갖는 수직 습식 고-전단 과립화기 (예, TK 피에들러 (하부 구동, 65L))에 첨가하고, 이어서 5개 성분을 60 - 270 rpm, 바람직하게는 150 rpm (임펠러 설정) 및 600 - 3000, 바람직하게는 1500 rpm (초퍼 설정)에서 약 5 min 동안 혼합하여 건조 배합물을 수득하였다.

1.5 바아의 분무 설정 압력 (60 - 270 rpm, 바람직하게는 150 rpm의 임펠러 설정 및 600 - 3000 rpm, 바람직하게는 1500 rpm의 초퍼 설정)으로 약 385 g/min의 속도에서 7 min 동안 (약 2.7 kg 물까지 첨가) 정제 수를 과립화 액체로서 첨가하였다. 얻어진 과립화 혼합물을 약 3 min 동안 혼련하였다 (60 - 270 rpm, 바람직하게는 150 rpm의 임펠러 설정 및 600 - 3000 rpm, 바람직하게는 1500 rpm의 초퍼 설정). 혼련된 과립화 덩어리를 코르닐(Cornil)을 사용하여 90 - 600 rpm에서 3.0 mm 체를 거쳐 선별하였다. 이 방법 단계는 임의적이고 생략할 수도 있으며, 바람직하게는 이 방법 단계를 수행한다.

과립을 ≤2.2%의 건조 종료점에 도달하기 위해 55 - 65 ℃, 바람직하게는 60 ℃의 유입 공기 온도, 약 30 - 40 ℃의 생성물 온도 및 300 - 1200 m³/h의 유입 공기 부피로 유동층 건조기, 예를 들어 글라트(Glatt) GPCG 15/30 또는 균등물)에서 건조하였다.

건조된 과립을 코르닐에서 800 - 1000 ㎛를 거쳐 선별하였다. 얻어진 건조 및 선별된 과립을 또한 본원에서 내부 상으로 언급한다.

외부 상 부형제 PVP XL 및 에어로실 200을 약 50 - 150 rpm으로 코르닐에서 900 - 1000 ㎛를 거쳐 선별한 다음, 약 5 min 동안 4 - 25 rpm, 바람직하게는 17 rpm으로 혼합함으로써 적절한 용기 (예, 빈 블렌더, 튜블라 또는 균등물)에서 내부 상과 조합하였다 (33 - 66% 분말 충전).

약 17 rpm에서 약 3 min 동안 확산 믹서 (텀블) 또는 빈 블렌더 (예, 보흘 PM400, 튜블라 또는 균등물)에서 배합함으로써 추가의 외부 상 부형제로서 500 rpm-선별된 마그네슘 스테아레이트의 첨가에 의해 상기 고형물을 윤활하여 캡슐 충전을 위해 준비된 최종 배합물을 수득하였다.

캡슐의 제조:

투여 판 원리를 갖거나 또는 투여 관을 갖는 캡슐화 기계 (예, 호에플리거 앤드 카르그 GKF 330, 보쉬 GKF 1500, 자나시 12E, 자나시 40E)에 의해 10,000 내지 100,000 caps/h의 캡슐화 속도로 사전압축 없이 크기 0, 1 또는 3의 경질 젤라틴 캡슐 (HGC) 내에 최종 배합물을 충전하였다. 캡슐의 중량을 조절하고 캡슐을 제진하였다.

실시예 2.1: 25 mg 투여 농도를 위한 포뮬러

^b건조 과정에서 과립화 동안에 사용된 물을 제거한다.

실시예 2.2: 100 mg 투여 농도를 위한 포뮬러

^b건조 과정에서 과립화 동안에 사용된 물을 제거한다.

실시예 2.3: 125 mg 투여 농도를 위한 포뮬러

^b건조 과정에서 과립화 동안에 사용된 물을 제거한다.

실시예 3: 배합물의 밀도 및 유동 성질

작은 규모 (0.5 kg 미만)로 1.7 L Mi-프로 하부-구동 과립화기, 에어로매틱 유체층 건조기 (1.0 L 스트레아(Strea)) 및 수동 캡슐 충전 장치 보나패스(Bonapace)를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라 캡슐을 제조하였다.

표 3은 사용된 성분의 양 뿐만 아니라 캡슐 충전 전에 최종 배합물의 벌크 및 탭 밀도 측정 (유럽 약전에 따라) 및 유동성 분석 (카르 지수(Carr index), 하우스너 인자(Hausner factor)의 결과를 제공한다. 표 3은 또한 수율 및 거부율에 관해 캡슐 충전 결과를 제공한다.

<표 3>

모든 배합물은 0.4 g/mL 초과의 벌크 밀도 (유동 밀도) 및 0.5 g/mL 초과의 탭 밀도를 나타내었다.

100 mg 최종 배합물은 카르 지수 및 하우스너 인자에 의해 표시되는 것과 같이 낮은 응집성 위험을 갖는 우수한 유동 성질을 나타내었다. 그러나, 10 mg 및 25 mg 배합물은 유동 문제의 잠재적으로 높은 위험을 나타내는 "통과가능"으로서 분류되었다.

모든 투여 농도에 대하여 95% 초과의 허용되는 캡슐 분류 수율이 발견되었다. 그러나, 100 mg 배합물에 대하여 더 높은 수율 및 더 낮은 수의 거부가 관찰되었다. 이러한 연구 결과는 10 및 25 mg 배합물에 비해 100 mg 배합물의 우월성을 증명한다.

따라서, 이 실시예 3에 기재된 100 mg 배합물 및 실시예 1의 100 mg 배합물, 및 실시예 2의 모든 배합물이 본 발명의 바람직한 실시양태로서 간주된다.

Claims

(a) 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염,
(b) 1종 이상의 결합제, 및
(c) 1종 이상의 붕해제
를 포함하는 경구 투여용 캡슐.
제1항에 있어서, 상기 약물 물질이 포스페이트 염으로서, 바람직하게는 모노-포스페이트로서, 더욱 바람직하게는 무수 모노-포스페이트로서, 더욱 더 바람직하게는 15.0°± 0.2°에서의 XRPD 피크 (2세타)를 특징으로 하는 다형체 형태의 무수 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 캡슐.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1종의 상기 결합제가 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 더욱 바람직하게는 셀룰로스 HP-M 603인 캡슐.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1종의 상기 붕해제가 가교 폴리비닐피롤리돈 (PVP XL)인 캡슐.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 1 중량%, 바람직하게는 적어도 2 중량%, 더욱 바람직하게는 3 - 40 중량%의 그의 자유 염기 형태의 약물 물질을 포함하는 캡슐.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 50 중량%, 바람직하게는 0.5 - 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 - 5 중량%의 결합제(들)를 포함하는 캡슐.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 30 중량%, 바람직하게는 1 - 12 중량%, 더욱 바람직하게는 1 - 4 중량%의 붕해제(들)를 포함하는 캡슐.
(a) 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염,
(b) 1종 이상의 결합제, 및
(c) 1종 이상의 붕해제
를 포함하고,
적어도 0.4 g/mL의 벌크 밀도를 갖는 제약 배합물.
제8항에 있어서, 무압축 및 무압착 방법에 의해 제조되는 제약 배합물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 약물 물질이 포스페이트 염으로서, 바람직하게는 모노-포스페이트로서, 더욱 바람직하게는 무수 모노-포스페이트로서, 더욱 더 바람직하게는 15.0°± 0.2°에서의 XRPD 피크 (2세타)를 특징으로 하는 다형체 형태의 무수 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 제약 배합물.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1종의 상기 결합제가 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 히드록시메틸프로필셀룰로스 (HPMC), 더욱 바람직하게는 셀룰로스 HP-M 603인 제약 배합물.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종의 상기 붕해제가 가교 폴리비닐피롤리돈 (PVP XL)인 제약 배합물.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 배합물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 1 중량%, 바람직하게는 적어도 2 중량%, 더욱 바람직하게는 3 - 40 중량%의 그의 자유 염기 형태의 약물 물질을 포함하는 제약 배합물.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 배합물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 50 중량%, 바람직하게는 0.5 - 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 - 5 중량%의 결합제(들)를 포함하는 제약 배합물.
제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 배합물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 - 30 중량%, 바람직하게는 1 - 12 중량%, 더욱 바람직하게는 1 - 4 중량%의 붕해제(들)를 포함하는 제약 배합물.
습식 과립화 방법 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 캡슐을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법.
제16항에 있어서, 수성 과립화 유체, 바람직하게는 물을 사용함으로써 습식 과립화 단계를 수행하는 무압축 및 무압착 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서,
(1) 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약 부형제와 함께 과립화하여 과립을 수득하는 방법 단계,
(2) 단계 1의 과립을 추가의 제약 부형제와 혼합하여 제약 배합물을 수득하는 방법 단계,
(3) 단계 2의 제약 배합물을 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 내에 기계-캡슐화하는 방법 단계
를 추가로 특징으로 하는 무압축 및 무압착 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 캡슐.
습식 과립화 방법 단계를 포함하는, 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 제약 배합물을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법.
제20항에 있어서, 수성 과립화 유체, 바람직하게는 물을 사용함으로써 습식 과립화 단계를 수행하는 무압축 및 무압착 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서,
(1) 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 결합제 및 1종 이상의 붕해제, 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약 부형제와 함께 과립화하여 과립을 수득하는 방법 단계,
(2) 단계 1의 과립을 추가의 제약 부형제와 혼합하여 상기 제약 배합물을 수득하는 방법 단계
를 추가로 특징으로 하는 무압축 및 무압착 방법.
제22항에 있어서,
단계 1 및 2를 포함하고,
(3) 제22항의 단계 2의 제약 배합물을 캡슐, 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐 내에 기계-캡슐화하는 단계
를 추가로 포함하는, 캡슐을 제조하기 위한 무압축 및 무압착 방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 제약 배합물.
제23항에 따른 무압축 및 무압착 방법에 의해 수득가능한 캡슐.
제1항 내지 제7항, 제19항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여
(a) 3 - 40 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,
(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및
(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 경구 투여용 캡슐.
제1항 내지 제7항, 제19항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여
(a) 3 - 40 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,
(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,
(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈,
을 포함하고, 임의로
(d) 10 - 95 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨
을 포함하는 경구 투여용 캡슐.
제1항 내지 제7항, 제19항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여
(a) 3 - 40 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,
(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,
(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈,
을 포함하고, 임의로
(d) 10 - 95 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨,
(e) 0.2 - 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및
(f) 0.1 - 0.5 중량%의 콜로이드성 실리카
를 포함하는 경구 투여용 캡슐.
제1항 내지 제7항, 제19항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여
(a) 3 - 15 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,
(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,
(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈,
(d) 75 - 95 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨,
(e) 0.2 - 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및
(f) 0.1 - 0.5 중량%의 콜로이드성 실리카
를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 경구 투여용 캡슐.
제1항 내지 제7항, 제19항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
캡슐의 내용물의 총 중량을 기준으로 하여
(a) 30 - 45 중량%의, 모노-포스페이트 염으로서 존재하는 그의 자유 염기 형태의 약물 물질 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-1-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일}-1-메틸-우레아,
(b) 0.5 - 5 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로스,
(c) 1 - 4 중량%의 가교 폴리비닐피롤리돈,
(d) 35 - 65 중량%의 셀룰로스, 락토스 및/또는 만니톨,
(e) 0.2 - 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및
(f) 0.1 - 0.5 중량%의 콜로이드성 실리카
를 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 경구 투여용 캡슐.