KR20160092018A - 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 및 면역조절 약물의 조합 - Google Patents
히스톤 탈아세틸화효소 저해제 및 면역조절 약물의 조합 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 그것의 치료를 필요로 하는 대상체에서 림프종의 치료를 위한 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 그것을 필요로 하는 대상체에서 림프종을 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 효과적인 양의 상기 조합물 중의 하나를 투여하는 것을 포함한다.
Description
관련
출원에 대한 상호참조
본 출원은 2013년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제61/911,086호, 및 2014년 10월 8일에 출원된 제62/061,368호에 대한 우선권을 주장하고, 이의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 효소는 림프종에서 매력적인 치료 표적을 나타내나, 불행하게도 비-선택적 HDAC 저해제는 환자에게 용량-제한 독성을 야기한다.
레날리도마이드 및 포말리도마이드를 포함하는 면역조절 (IMiD) 부류의 약물은 다양한 림프종 모델에서 항-림프종 특성을 나타내고, 림프종 환자에게서 임상 활성이 실증되었다.
상기 치료제의 용량-제한 독성으로 인해, 림프종의 치료를 위한 보다 효과적이고, 보다 낮은 독성인 조성물 및 방법에 대한 본 기술분야에서의 필요성이 요구되고 있다. 이러한 필요성을 충족시키기 위해서, 림프종의 치료를 위한 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 약제학적 조합, 및 방법이 본원에 제공된다. 본 발명의 조합물 및 방법은 잘 허용되고, 선행 치료제의 용량-제한 독성을 나타내지 않는다.
발명의 요약
이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료를 위한 약제학적 조합이 본원에 제공된다. 또한, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료를 위한 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료를 위한, 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제 및 면역조절 약물 (IMiD)을 포함하는 조합물이 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 구현예는 치료적 유효량의 히스톤 탈아세틸화효소 6 (HDAC6) 특이적 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 면역조절 약물 (IMiD) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 림프종을 치료하기 위한 약제학적 조합물을 제공한다. 본 발명의 추가의 구현예는 치료적 유효량의 히스톤 탈아세틸화효소 6 (HDAC6) 특이적 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 면역조절 약물 (IMiD) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 림프종을 치료하기 위한 약제학적 조합물을 제공하고, 여기서 상기 조합은 화합물의 하나 또는 둘 모두가 단독으로 투여되는 경우 효과적이지 않으나, 이의 양이 조합시 효과적인 용량으로 투여된다.
다른 구현예에서, 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제 및 면역조절 약물 (IMiD)을 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 일 구현예는 히스톤 탈아세틸화효소 6 (HDAC6) 특이적 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 면역조절 약물 (IMiD) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1는 이들 각각이 OH, 할로, 또는 C1 -6-알킬로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
Rx 및 Ry는 이들 각각이 부착되는 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로, OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2이고; 그리고
m는 0, 1, 또는 2이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 일부 구현예에서, 면역조절 약물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
일부 구현예에서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물은 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 투여된다.
일부 구현예에서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물은 별개의 복용 형태로 투여된다. 다른 구현예에서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물은 단일 복용 형태로 투여된다.
일부 구현예에서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물은 상이한 시간에 투여된다. 다른 구현예에서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물은 실질적으로 동일한 시간에 투여된다.
일부 구현예에서, HDAC 저해제 및 IMiD의 조합은 이를 필요로 하는 대상체의 치료에서 상승작용 효과를 달성한다.
조합물 및/또는 방법의 일부 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
식 중,
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1는 이들 각각이 OH, 할로, 또는 C1 -6-알킬로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고
R는 H 또는 C1 -6-알킬이고; 그리고
면역조절 약물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고; 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고: 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고; 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고: 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 일부 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
Rx 및 Ry는 이들 각각이 부착되는 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로, OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2이고; 그리고
m는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고: 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고: 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합물 및/또는 방법의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고: 그리고
면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
본 발명의 구현예는 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하여 세포 주기 진행을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 구현예는 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하여 세포 자멸사를 증가시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가 구현예는 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하여 암에서 전사 조절물질을 저해하는 방법을 포함한다.
다른 목적, 특징, 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 분명할 것이다. 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변화 및 변형은 상세한 설명으로부터 본 기술분야의 숙련가에게 분명할 것이고, 따라서 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예시로서 주어진다. 게다가, 실시예는 본 발명의 원리를 설명한다.
도 1a-f는 HDAC6 저해제 및 IMiD를 사용하여 Mino 외투 세포 림프종(Mino Mantle Cell Lymphoma) (MCL) 세포의 치료 이후 FA/CI 시너지효과 그래프를 나타낸다. 도 1a는 화합물 A, 및 레날리도마이드 (상단부) 또는 포말리도마이드 (하단부)를 사용하는 Mino MCL 세포의 치료 이후 FA/CI 시너지효과 그래프를 나타낸다. 도 1b는 화합물 B, 및 레날리도마이드 (상단부) 또는 포말리도마이드 (하단부)를 사용하는 Mino MCL 세포의 치료 이후의 FA/CI 시너지효과 그래프를 나타낸다. 도 1c는 화합물 C, 및 레날리도마이드 (상단부) 또는 포말리도마이드 (하단부)를 사용하는 Mino MCL 세포의 치료 이후의 FA/CI 시너지효과 그래프를 나타낸다. 도 1d는 화합물 A 및 포말리도마이드를 사용하는 Jeko1 MCL 세포의 치료 이후의 FA/CI 시너지효과 그래프를 나타낸다. 도 1e는 화합물 B, 및 레날리도마이드 (상단부) 또는 포말리도마이드 (하단부)를 사용하는 Jeko1 MCL 세포의 치료 이후의 FA/CI 시너지효과 그래프를 나타낸다. 도 1f는 화합물 C, 및 레날리도마이드 (상단부) 또는 포말리도마이드 (하단부)를 사용하는 Jeko1 MCL 세포의 치료 이후의 FA/CI 시너지효과 그래프를 나타낸다. 조합 지수 (CI) 값 <1인 데이터 지점들은 세포 생존력에 있어서의 상승작용적 감소를 일으키는 치료 조합물을 나타낸다.
도 2a는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 감소된 증식과 일치되는 세포 주기 진행에서의 추가의 감소를 일으켰다.
도 2b는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 A (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 A와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Mino 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 감소된 증식과 일치되는 세포 주기 진행에서의 추가의 감소를 일으켰다.
도 2c는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 IMiD의 조합물을 사용하여 4일 동안의 Mino 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 감소된 증식과 일치되는 세포 주기 진행에서의 추가의 감소를 일으켰다.
도 3a는 세포자멸사의 유도에 대해 DMSO, 화합물 A (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 A와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 세포 자멸사에서의 상승작용 증가를 일으켰다.
도 3b는 세포자멸사의 유도에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 포말리도마이드의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 세포 자멸사에서의 상승작용적 증가를 일으켰다.
도 4는 화합물 A 및 포말리도마이드의 조합이, 이들 모두가 암에서의 중요 전사 조절물질인 MYC, IRF4, 및 IKZF3 발현의 추가의 억제를 야기하는 것을 나타내는 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 면역블랏의 사진이다. 또한, 세포자멸사의 마커(절단된 PARP)는 병용 치료에 의해 증가되었다.
도 2a는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 감소된 증식과 일치되는 세포 주기 진행에서의 추가의 감소를 일으켰다.
도 2b는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 A (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 A와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Mino 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 감소된 증식과 일치되는 세포 주기 진행에서의 추가의 감소를 일으켰다.
도 2c는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 IMiD의 조합물을 사용하여 4일 동안의 Mino 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 감소된 증식과 일치되는 세포 주기 진행에서의 추가의 감소를 일으켰다.
도 3a는 세포자멸사의 유도에 대해 DMSO, 화합물 A (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 A와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 세포 자멸사에서의 상승작용 증가를 일으켰다.
도 3b는 세포자멸사의 유도에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 포말리도마이드의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. IMiD를 사용하는 병용 치료는 세포 자멸사에서의 상승작용적 증가를 일으켰다.
도 4는 화합물 A 및 포말리도마이드의 조합이, 이들 모두가 암에서의 중요 전사 조절물질인 MYC, IRF4, 및 IKZF3 발현의 추가의 억제를 야기하는 것을 나타내는 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 면역블랏의 사진이다. 또한, 세포자멸사의 마커(절단된 PARP)는 병용 치료에 의해 증가되었다.
본 출원은 일반적으로 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제 및 면역조절 약물 (IMiD)을 포함하는 조합, 및 림프종의 치료 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어들의 정의가 하기에 열거되어 있다. 이들 정의는 특정 경우에서 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로서 제한되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "약"은 일반적으로 값의 10%, 5%, 또는 1% 이하의 가능한 변화를 나타낸다. 예를 들면, "약 25 mg/kg"은 일반적으로 가장 넓은 의미로 22.5-27.5 mg/kg의 값, 즉, 25 ± 2.5 mg/kg을 나타낼 수 있다.
용어 "알킬"은 특정 구현예에서, 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는, 포화된, 직선형- 또는 분지형-사슬 탄화수소 모이어티에 관한 것이다. C1-6 알킬 모이어티의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 모이어티를 포함하고; C1-8 알킬 모이어티의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 및 옥틸 모이어티를 포함한다.
알킬 치환기의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-y"에 의해 나타낼 수 있고, x는 최소이고, y는 치환기에서의 탄소 원자의 최대 수이다. 마찬가지로, Cx 사슬은 x개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 사슬을 의미한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 모이어티에 관한 것이다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬렌"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기를 의미한다. C3-8-사이클로알킬의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함하고; C3-12-사이클로알킬의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로 [2.2.1] 헵틸, 및 바이사이클로 [2.2.2] 옥틸을 포함한다. 또한, 단일 수소 원자의 제거에 의한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기가 고려된다. 이와 같은 기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하는 융합되거나 비융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-사이클릭 카보사이클릭 고리계와 관련된다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 가진다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-사이클릭 (예를 들면, 바이-, 또는 트리-사이클릭 또는 그 이상) 융합되거나 비융합된 모이어티 또는 고리계에 관한 것이고, 이에서 하나 이상의 고리-형성 원자는 헤테로원자 예컨대 산소, 황, 또는 질소이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 추가의 구현예에서 1 내지 15개의 탄소 원자를 가진다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 하나의 고리 원자가 산소, 황, 및 질소로부터 선택되는 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하고; 0, 1, 2, 또는 3개의 고리 원자는 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이고; 그리고 잔여 고리 원자는 탄소이다. 헤테로아릴은 비제한적으로, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐, 아크리디닐 등을 포함한다.
용어 "할로"는 할로겐, 예컨대 불소, 염소, 브롬, 및 요오드에 관한 것이다.
용어 "조합"은 본 개시물에 기재된 치료 질병 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제에 관한 것이다. 치료제의 이러한 조합은 단일 알약, 캡슐, 또는 정맥내 용액의 형태일 수 있다. 그러나, 용어 "조합"은 또한 2개 이상의 치료제가 별개의 알약, 캡슐, 또는 정맥내 용액인 경우의 상황을 포괄한다. 마찬가지로, 용어 "병용 요법"은 치료 질병 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여와 관련된다. 이와 같은 투여는 실질적으로 동시의 방식으로, 예컨대 활성 성분의 고정비를 갖는 단일 캡슐로 또는 다중으로, 또는 각각의 활성 성분에 대한 별개의 용기 (예를 들면, 캡슐)로의 이러한 치료제의 공동-투여를 포괄한다. 추가적으로, 이와 같은 투여는 또한 대략 동일한 시간 또는 상이한 시간에 순차적인 방식으로, 각 유형의 치료제의 사용을 포괄한다. 어느 경우에나, 치료 요법은 본원에 기재된 질병 또는 장애를 치료하는 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
용어 "HDAC"는 히스톤 탈아세틸화효소에 관한 것으로, 이는 중심 히스톤에서의 라이신 잔기로부터 아세틸기를 제거하여, 응집되고 전사적으로 침묵된 염색질의 형성을 야기하는 효소이다. 현재 18개의 공지된 히스톤 탈아세틸화효소가 존재하고, 이는 4개의 군으로 분류된다. HDAC1, HDAC2, HDAC3, 및 HDAC8을 포함하는 I 부류 HDAC는 효모 RPD3 유전자와 관련된다. HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9, 및 HDAC10을 포함하는 II 부류 HDAC는 효모 Hda1 유전자와 관련된다. 시르투인으로도 공지된 III 부류 HDAC는 Sir2 유전자와 관련되고, SIRT1-7을 포함한다. HDAC11만을 함유하는 IV 부류 HDAC는 I 및 II 부류 두 HDAC의 특징을 가진다. 용어 "HDAC"는 다르게 구체화하지 않는 한, 18개의 공지된 히스톤 탈아세틸화효소 중 임의의 하나 이상과 관련된다.
용어 "HDAC6 특이적"은 임의의 다른 유형의 HDAC 효소, 예컨대 HDAC1 또는 HDAC2보다 실질적으로 더 큰 범위로, 예컨대 5X, 10X, 15X, 20X 이상으로 화합물이 HDAC6에 결합되는 것을 의미한다. 즉, 화합물은 다른 유형의 HDAC 효소를 통해 HDAC6에 대해 선택적이다. 예를 들면, 10 nM의 IC50으로 HDAC6에 결합되고, 50 nM의 IC50으로 HDAC1에 결합되는 화합물은 HDAC6 특이적이다. 다른 한편으로, 50 nM의 IC50으로 HDAC6에 결합되고, 60 nM의 IC50으로 HDAC1에 결합되는 화합물은 HDAC6 특이적인 것이 아니다.
용어 "저해제"는 용어 길항제와 동의어이다.
히스톤
탈아세틸화효소
(
HDAC
) 저해제
이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료를 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 또한, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종을 치료하기 위한 방법이 본원에서 제공된다.
본 발명의 조합물 및 방법은 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제를 포함한다. HDAC 저해제는 임의의 HDAC 저해제일 수 있다. 따라서, HDAC 저해제는 특정한 유형의 히스톤 탈아세틸화효소 효소에 대해 선택적 또는 비-선택적일 수 있다. 바람직하게는, HDAC 저해제는 선택적 HDAC 저해제이다. 더 바람직하게는, HDAC 저해제는 HDAC6 저해제이다.
일부 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1는 이들 각각이 OH, 할로, 또는 C1 -6-알킬로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
그리고
R는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
화학식 I의 대표적인 화합물은 비제한적으로 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 I에 따른 선택적 HDAC6 저해제의 제조 및 특성은 국제특허 출원번호 PCT/US2011/021982에 제공되어 있고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
다른 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
Rx 및 Ry는 이들 각각이 부착되는 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로, OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2이고; 그리고
m는 0, 1, 또는 2이다.
화학식 II의 대표적인 화합물은 비제한적으로 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 II에 따른 선택적 HDAC6 저해제의 제조 및 특성은 국제특허 출원번호 PCT/US2011/060791호에 제공되고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 불용매화된다. 다른 구현예에서, 본 화합물 중의 하나 이상은 용매화된 형태이다. 본 기술분야에 공지된 바와 같이, 용매화물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등일 수 있다.
면역조절 약물 (
IMiD
)
본 발명의 조합물 및 방법은 면역조절 약물 (IMiD)을 포함한다. IMiD는 임의의 면역조절 약물일 수 있다. 바람직하게는, IMiD는 화학식 III의 탈리도마이드이다.
일부 구현예에서, 상기 면역조절 약물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
화학식 III의 대표적인 화합물은, 비제한적으로 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 III 에 따른 면역조절 약물의 제조 및 특성은 미국특허 제5,635,517; 제6,281,230호; 제6,335,349호; 및 제6,476,052호; 및 국제특허 출원번호 PCT/US97/013375에 제공되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 불용매화된다. 다른 구현예에서, 본 화합물 중 하나 이상은 용매화된 형태이다. 본 기술분야에 공지된 바와 같이, 용매화물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등일 수 있다
조합/약제학적 조합
이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료를 위한 조합이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료를 위한, 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제 및 면역조절 약물 (IMiD)을 포함하는 조합이 제공된다.
조합의 일부 구현예에서, HDAC 저해제는 HDAC6 저해제이다. 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
바람직한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
조합의 일부 구현예에서, 상기 면역조절 약물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
바람직한 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
일 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 병용 요법이 본원에서 제공되고, 여기서 상기 HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
식 중,
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1는 이들 각각이 OH, 할로, 또는 C1 -6-알킬로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고
R는 H 또는 C1 -6-알킬이고; 그리고
상기 면역조절 약물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
조합의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고; 그리고
상기 면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
또 하나의 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 병용 요법이 본원에 제공되고, 여기서 상기 HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고:
식 중,
Rx 및 Ry는 이들 각각이 부착되는 탄소와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로, OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2이고; 그리고
m는 0, 1, 또는 2이고; 그리고
상기 면역조절 약물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 중,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 나머지 하나는 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1 -6-알킬이다.
조합의 특정 구현예에서, HDAC6 특이적 저해제는 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고: 그리고
상기 면역조절 약물은 하기 화학식의 것 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I, II, 및 III의 화합물이 이들의 중성 형태로 도시되었지만, 일부 구현예에서, 이들 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물이 현존하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 개질되는 개시된 화합물의 유도체와 관련된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로, 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기산염; 산성 잔기 예컨대 카복실산 등의 알칼리 또는 유기염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 종래의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 그리고 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되고, 이의 각각은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
투여/용량
일부 구현예에서, HDAC 저해제 (화학식 I 또는 II의 화합물)는 면역조절 약물 (화학식 III의 화합물)과 동시에 투여된다. 동시 투여는 전형적으로 두 화합물이 정확하게 동시에 환자에게 주입되는 것을 의미한다. 그러나, 동시 투여는 또한 HDAC 저해제 및 IMiD가 환자에게 상이한 시간에 주입되나, 시간에서의 차이는 투여된 제1 화합물은 투여된 제2 화합물의 주입 이전에 환자에게 효과를 주는 시간을 제공하지 않도록 충분히 적은 것인 가능성을 포함한다. 이와 같은 지연된 시간은 전형적으로 1분 미만, 더욱 전형적으로 30초 미만에 해당한다. 일 예에서, 상기 화합물이 용액에 있는 경우, 동시 투여는 화합물의 조합물을 함유하는 용액을 투여함으로써 달성된다. 다른 예에서, 이들 중 하나는 HDAC 저해제를 함유하고, 이들 중 나머지 하나는 IMiD를 함유하는 별개의 용액의 동시 투여가 이용될 수 있다. 일 예에서, 본 화합물이 고체 형태인 경우, 동시 투여는 화합물의 조합물을 함유하는 용액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 동시 투여는 하나는 HDAC 저해제를 포함하고, 다른 하나는 IMiD를 포함하는 2개의 별개의 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다.
다른 구현예에서, HDAC 저해제 및 IMiD는 동시에 투여되지 않는다. 일부 구현예에서, HDAC 저해제는 IMiD에 앞서 투여된다. 다른 구현예에서, IMiD는 HDAC 저해제에 앞서 투여된다. 비동시 투여에서의 시간 차이는 1분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간, 또는 48시간 초과일 수 있다. 다른 구현예에서, 투여된 제1 화합물은 투여된 제2 화합물이 투여되지 이전에 환자에게 효과를 주는 시간을 제공한다. 일반적으로, 시간 차이는 환자에게서의 이의 효과가 완료되기 위한 투여된 제1 화합물에 대한 시간 이상으로, 또는 투여된 제1 화합물이 환자에게서 완전하거나 또는 실질적으로 제거되거나 또는 탈활성화되는 시간 이상으로 연장되지 않는다.
일부 구현예에서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물 중 하나 또는 둘 모두는 치료적 유효량 또는 투여량으로 투여된다. "치료적 유효량"는 환자에게 그 자체만이 투여되는 경우 림프종을 효과적으로 치료하는 HDAC6 저해제 (화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 면역조절 약물 (화학식 III의 화합물)의 양이다. 특정 경우에서 특정 대상체에 대해 "치료적 유효량"인 것으로 입증되는 양은, 이와 같은 투여량이 당업자에게 "치료적 유효량"으로 여겨지더라도, 고려되는 질환 또는 질병에 대해 유사하게 치료되는 대상체의 100%에 대해 효과적이지 않을 수 있다. 치료적 유효량에 해당하는 화합물의 양은 암의 유형, 암의 단계, 치료되는 환자의 나이, 및 다른 사실에 매우 의존적이다. 일반적으로, 이러한 화합물의 치료적 유효량은 상기 인용되는 지원 참조문헌에서 제공되는 바와 같이 본 기술분야에 익히-공지되어 있다.
다른 구현예에서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물의 하나 또는 둘 모두는 치료적 유효량 또는 투여량 이하로 투여된다. 치료적 유효량 이하의 양은 환자에게 그 자체만이 투여되는 경우 시간에 따라 의도되는 타겟의 생물학적 활성이 시간에 따라 완전하게 억제되지 않는 HDAC 저해제 (화학식 I 또는 II의 화합물) 또는 면역조절 약물 (화학식 III의 화합물)의 양이다.
치료적 또는 치료이하 양으로 투여되는지 간에, HDAC 저해제 및 면역조절 약물의 조합은 림프종을 치료하는데 효과적이어야 한다. 예를 들면, 치료이하 양의 화학식 III의 화합물 (면역조절 약물)은 화학식 I 또는 II (HDAC 저해제)의 화합물과 조합되는 경우 상기 조합이 림프종의 치료에 효과적인 경우에 유효량인 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물의 조합은 림프종의 치료에 있어서 상승작용 효과 (즉, 부가적 효과 초과)를 나타낸다. 용어 "상승작용 효과"는 예를 들면 그 자체로 투여되는 각각의 약물의 효과들의 단순 부가보다 암 또는 이의 증상의 증상 진행을 늦추는 효과를 일으키는 2종의 제제, 예컨대, 예를 들면, HDAC 저해제 및 IMiD의 작용과 관련된다. 상승작용 효과는 예를 들면, 적합한 방법 예컨대 S모양 Emax 방정식(Sigmoid-Emax equation)(Holford, N. H. G. 그리고 Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베 가산성 방정식(equation of Loewe additivity)(Loewe, S. 그리고 Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중간값-효과 방정식(median-effect equation)(Chou, T. C. 그리고 Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 사용하여 계산될 수 있다 상기 언급되는 각각의 방정식은 실험적인 데이타에 적용되어 약물 조합의 효과를 평가하는데 일조하는 상응하는 그래프를 생성한다. 상기 언급되는 방정식과 관련되는 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램(isobologram) 곡선 및 조합 지수 곡선(combination index curve)이다.
상이한 구현예에서, 사용되는 조합 및 유효량에 따라, 화합물의 조합은 암 성장을 억제하고, 암 정체(cancer stasis)를 달성하고, 또는 심지어 암 퇴행을 실질적으로 달성하거나 이룰 수 있다.
HDAC 저해제 및 IMiD의 양이 림프종의 효과적인 치료를 초래하여야 하는 한편, 조합되는 경우, 그 양은 바람직하게는 환자에게 과도하게 독성이지 않다 (즉, 그 양은 바람직하게는 의료 지침에 의해 확립된 바와 같은 독성 제한 내의 것이다). 일부 구현예에서, 과도한 독성을 방지하고/하거나 림프종의 보다 유효한 치료를 제공하기 위해, 총 투여된 용량의 제한이 제공된다. 전형적으로, 본원에 고려되는 그 양은 1일 마다인 것이나; 반일 또는 2일 또는 3일 주기가 또한 본원에 고려된다.
상이한 투여량 요법이 림프종을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 예시적인 투여량 중 임의의 것인 1일 투여량이 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 동안 1일당 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여된다. 암의 단계 또는 중증도에 따라, 보다 단기의 치료 시간 (예를 들면, 최대 5일)이 높은 투여량으로 이용될 수 있거나, 보다 장기의 치료 시간 (예를 들면, 10일 이상, 또는 수주, 또는 수개월 이상)이 낮은 투여량으로 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 1회- 또는 2회 용량이 격일로 투여된다. 일부 구현예에서, 각각의 투여량은 단일 투여량으로 전달되는 HDAC 저해제 및 IMiD 모두를 함유하고, 한편, 다른 구현예에서, 각각의 투여량은 별도의 투여량으로 전달되는 HDAC 저해제 및 IMiD를 함유한다.
순수 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 형태는 본 기술분야에 제공되는 허용되는 방식의 투여 또는 제제 중 임의의 것을 통해 투여될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면, 경구로, 비강으로, 비경구로 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소로, 경피로, 질내로, 방광내로, 낭내로, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 복용 형태는 예를 들면, 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 복용 형태, 예컨대 예를 들면, 정제, 알약, 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 서스펜션, 좌약, 에어로졸, 등으로, 바람직하게는 정확한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 복용 형태일 수 있다. 투여의 특정 경로는 경구로의 것으로, 이는 특히 종래의 1일 투여량 요법이 치료되는 질병의 중증도의 정도에 따라 조절될 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 약제학적 조합의 HDAC 저해제 및 IMiD는 단일 단위 용량 또는 별개의 복용 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 어구 "약제학적 조합"은 단일 복용 형태 또는 별개의 복용 형태로 2개의 약물의 조합물을 포함하고, 즉, 본 출원 전반에 걸쳐 기재된 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및 부형제는 단일 단위 용량으로 HDAC 저해제 및 IMiD와 조합될 수 있을 뿐만 아니라, 이들 화합물이 별도로 투여되는 경우 HDAC 저해제 및 IMiD와 개별적으로 조합된다.
보조제 및 아쥬반트 제제는 예를 들면, 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 향수, 에멀젼화제, 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 일반적으로 다양한 항균 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등에 의해 제공된다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등이 또한 포함될 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 일어날 수 있다. 또한, 보조제는 습윤제, 유화제, pH 완충제, 및 항산화제, 예컨대, 예를 들면, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화된 하이드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.
고형 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 본 기술분야에 공지된 다른 것으로 제조될 수 있다. 이들은 진정제(pacifying agent)를 함유할 수 있고, 이들은 지연된 방식으로 위장관의 특정 부위로 활성 화합물 또는 화합물을 방출하는 이와 같은 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포함되는 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절하다면, 하나 이상의 상기-언급된 부형제를 가진 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여에 대한 액체 복용 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이와 같은 복용 형태는 예를 들면 캐리어, 예컨대, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3- 부틸렌글리콜, 디메틸 포름아미드; 오일, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자유 및 세서미 오일, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등에 본원에 기재된 HDAC 저해제 또는 면역조절 약물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 임의의 약제학적 아쥬반트를 용해, 분산시켜 용액 또는 현탁액으로 형성함으로써 제조된다.
일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약제학적으로 허용가능한 조성물은 약 1 중량% 내지 약 99 중량%의 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 99 중량% 내지 1 중량%의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 것이다. 일 예에서, 조성물은 나머지가 적합한 약제학적 부형제인, 약 5% 내지 약 75 중량%의 본원에서 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
이와 같은 복용 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있고, 본 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다.
치료 방법
본 발명은 대상체에게 본 발명의 약제학적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 따라서, 대상체에게 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본원에 고려되는 대상체는 전형적으로 인간이다. 그러나, 상기 대상체는 치료가 필요로 되는 임의의 포유동물일 수 있다. 따라서, 본원에서 기재된 방법은 인간 및 수의적 응용분야 모두에 적용될 수 있다.
용어 "치료함" 또는 "치료"는 상기 방법이 적어도 비정상 세포 증식을 완화시키는 것을 나타낸다. 예를 들면, 본 방법은 환자에서의 림프종 성장의 속도를 감소시킬 수 있고, 또는 림프종의 지속적인 성장 또는 확산을 예방하고, 또는 심지어 림프종의 전반적인 범위를 감소시킬 수 있다.
이와 같이, 일 구현예에서, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 E, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이 제공된다.
또 하나의 구현예는, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 F, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이다.
또 하나의 구현예는, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 E, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이다.
또 하나의 구현예는, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 F, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이다.
또 하나의 구현예는, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 C, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 E, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이다.
또 하나의 구현예는, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 C, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 F, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이다.
또 하나의 구현예는, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 D, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 E, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이다.
또 하나의 구현예는, 대상체에게 치료적 유효량의 화합물 D, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 F, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 림프종의 치료 방법이다.
본 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 면역조절 약물로 이전에 치료되기 힘들었다.
본 발명은 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하는 것에 의한 세포 주기 진행을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하는 것에 의한 세포 자멸사를 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하는 것에 의한 암에서 전사 조절물질을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
키트
다른 구현예에서, 키트가 제공된다. 본 발명에 따른 키트는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 패키지(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 HDAC 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 및 IMiD 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
어구 "패키지"는 본원에 나타낸 화합물 또는 조성물을 함유하는 임의의 용기를 의미한다. 일부 구현예에서, 패키지는 박스 또는 포장재일 수 있다. 패키징 의약품에 사용하기 위한 패키징 물질은 본 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 약제학적 패키징 물질의 예는 비제한적으로 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 방식의 투여 및 치료에 대해 적합한 임의의 패키징 물질을 포함한다.
또한, 키트는 패키지 내에 포함되지 않으나 패키지의 외부에 부착되는 물품, 예를 들면, 피펫을 포함할 수 있다.
키트는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 설명서를 더 포함할 수 있다. 또한, 키트는 관리 기관, 예컨대 미국 식품의약품안전청에 의한 본원의 화합물의 승인된 사용을 위한 설명서를 더 포함할 수 있다. 또한, 키트는 화합물에 대한 라벨링 또는 제품 삽입물을 포함할 수 있다. 패키지(들) 및/또는 임의의 제품 삽입물(들)은 그 자체가 관리 기관에 의해 승인될 수 있다. 키트는 패키지에서의 고상 또는 액상 (예컨대, 제공되는 버퍼)으로 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 본 방법을 실시하기 위한 용액 제조용 버퍼, 및 하나의 용기로부터 다른 것으로 액체를 옮기기 위한 피펫을 포함할 수 있다.
실시예
실시예는 본 발명의 특정 구체적인 구현예를 기술하기 위해 예시의 목적으로 하기에 기재되어 있다. 그러나, 특허청구범위의 범위는 본원에 기재된 실시예에 의해 임의의 방식으로 제한되지 않는다. 개시된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형예는 본 기술 분야의 숙련가에게 명확할 것이고, 비제한적으로 화학 구조, 치환기, 유도체, 제형 및/또는 본 발명의 방법과 관련되는 것을 포함하는 이러한 변화 및 변형예는 본 발명의 사상 및 첨부된 특허청구범위의 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있다. 본원에서의 반응식에서 구조에서의 변수의 정의는 본원에 나타낸 화학식에서의 상응하는 위치의 것들에 적합하다.
화학식 I의 화합물의 합성은 PCT/US2011/021982에 제공되어 있고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 화학식 II의 화합물의 합성은 PCT/US2011/060791에 제공되어 있고, 이는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 화학식 III의 화합물의 합성은 미국특허 제5,635,517호; 제6,281,230호; 제6,335,349호; 및 제6,476,052호; 및 국제특허 출원번호 PCT/US97/013375에 제공되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
실시예
1: 2-(
디페닐아미노
)-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)피리미딘-5-카복사마이드 (화합물 A)의 합성
반응식
중간체 2의 합성
DMF (100 ml) 중의 아닐린 (3.7 g, 40 mmol), 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트 1 (7.5 g, 40 mmol), K2CO3 (11 g, 80 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 하에 밤새 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 ml)로 희석시키고, 이후 포화된 염수 (200 ml x 3)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4에 대해 건조시키고, 증발 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 백색 고형물로서 원하는 생성물을 얻었다 (6.2 g, 64 %).
중간체 3의 합성
TEOS (200 ml) 중의 화합물 2 (6.2 g, 25 mmol), 아이오도벤젠 (6.12 g, 30 mmol), CuI (955 mg, 5.0 mmol), Cs2CO3 (16.3 g, 50 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 잔류물을 EtOAc (200 ml) 및 95%EtOH (200 ml)로 희석하고, 실리카겔 상의 NH4F-H2O [50g, 실리카겔 (500g, 100-200mesh)에 대해 물 (1500 ml) 중의 NH4F (100g)의 부가에 의해 사전에 제조됨]을 부가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 유지하였고, 고화된 물질을 여과시키고, EtOAc로 세정하였다. 여과물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 황색 고형물을 얻었다 (3 g, 38 %).
중간체 4의 합성
2N NaOH (200 ml)를 EtOH (200 ml) 중의 화합물 3 (3.0 g, 9.4 mmol)의 용액에 부가하였다. 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 용매의 증발 이후, 용액을 2N HCl로 중화하여 백색 침전물을 얻었다. 현탁액을 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하고, 유기층을 분리하고, 물 (2 x 100 ml), 염수 (2 x 100 ml)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하여 갈색 고형물을 얻었다 (2.5 g, 92 %).
중간체 6의 합성
화합물 4 (2.5 g, 8.58 mmol), 아미노헵타노에이트 5 (2.52 g, 12.87 mmol), HATU (3.91 g, 10.30 mmol), DIPEA (4.43 g, 34.32 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 갈색 고형물을 얻었다 (2 g, 54 %).
2-(
디페닐아미노
)-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소헵틸
)피리미딘-5-
카복사마
이드의 합성
MeOH (50 ml) 및 DCM (25 ml) 중의 화합물 6 (2.0 g, 4.6 mmol), 나트륨 하이드록사이드 (2N, 20 mL)의 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 하이드록실아민 (50%) (10 ml)을 0℃로 냉가시키고, 혼합물에 부가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 실온으로 교반하였다. 용매의 제거 이후, 혼합물을 1M HCl로 중화하여 백색 침전물을 얻었다. 미정제 생성물을 여과하고 사전-HPLC로 정제하여 백색 고형물을 얻었다 (950 mg, 48%).
실시예
2: 2-((2-
클로로페닐
)(
페닐
)아미노)-N-(7-(
하이드록시아미노
)-7-
옥소
헵틸)피리미딘-5-카복사마이드 (화합물 B)의 합성
반응식
중간체 2의 합성: 실시예 1에서의 중간체 2의 합성을 참조한다.
중간체 3의 합성: DMSO (690 ml) 중의 화합물 2 (69.2 g, 1 당량), 1-클로로-2-아이오도벤젠 (135.7 g, 2 당량), Li2CO3 (42.04 g, 2 당량), K2CO3 (39.32 g, 1 당량), Cu (1 당량 45 μm)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 140 ℃에서 교반하였다. 반응이 진전되어 93% 수율로 화합물 3를 얻었다.
중간체 4의 합성: 실시예 1에서의 중간체 4의 합성을 참조한다.
중간체 6의 합성: 실시예 1에서의 중간체 6의 합성을 참조한다.
2-((2- 클로로페닐 )( 페닐 )아미노)-N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 )피리미딘-5-카복사마이드 ( 화합물 B )의 합성: 실시예 1에서의 화합물 A의 합성을 참조한다.
실시예
3: 2-((1-(3-
플루오로페닐
)
사이클로헥실
)아미노)-N-
하이드록시피리미
딘-5-카복사마이드 (화합물 C)의 합성
1-(3-
플루오로페닐
)
사이클로헥산카보니트릴의
합성:
건조 DMF (1000 ml) 중의 2-(3-플루오로페닐)아세토니트릴 (100 g, 0.74 mol)의 용액에 1,5-디브로모펜탄 (170 g, 0.74 mol)을 부가하고, NaH (65 g, 2.2 당량)를 빙욕에서 적가하였다. 부가 이후, 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 격렬하게 교반하였다. 현탁액을 빙수로 서서히 켄칭하였고, 에틸 아세테이트 (3*500 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 용액을 농축시켜 조물질을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼으로 정제하여 옅은 색의 고형물로서 1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산카보니트릴을 얻었다 (100 g, 67%).
1-(3-
플루오로페닐
)
사이클로헥산카복사마이드의
합성:
PPA (500 ml) 중의 1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산카보니트릴 (100 g, 0.49 mol)의 용액을 약 5-6 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 완료후, 생성된 혼합물을 PH=8-9가 될 때까지 포화된 NaHCO3 용액으로 서서히 염기성화시켰다. 침전물을 수집하고 물 (1000 ml)로 세정하여 백색 고형물로서 1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산카복사마이드를 얻었다 (95 g, 87%).
1-(3-
플루오로페닐
)
사이클로헥산아민의
합성:
n-BuOH (800 ml) 중의 1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산카복사마이드 (95 g, 0.43 mol)의 용액에 NaClO (260 ml, 1.4 당량)을 부가하였고, 이후 3N NaOH (400 ml, 2.8 당량)을 0℃에서 부가하였고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA (2*500 ml)로 추출하였고, 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고, 건조시켜 이를 HCl 염으로 처리되는 추가의 정제물인 조물질을 백색 분말로서 얻었다 (72 g, 73%).
에틸 2-(1-(3- 플루오로페닐 ) 사이클로헥실아미노 )피리미딘-5- 카복실레이트의 합성:
디옥산 (50 ml) 중의 1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산아민 하이드로클로라이드 (2.29 g 10 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로피리미딘-5-카복실레이트 (1.87 g, 1.0 당량) 및 DIPEA (2.58 g, 2.0 당량)을 부가하였다. 혼합물을 밤새 110-120℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에서 직접적으로 정제하여 커플링된 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (1.37 g, 40%).
2-((1-(3-
플루오로페닐
)
사이클로헥실
)아미노)-N-
하이드록시피리미딘
-5-
카복
사마이드의 합성:
MeOH/DCM(10 ml, 1:1) 중의 에틸 2-(1-(3-플루오로페닐)사이클로헥실아미노)피리미딘-5-카복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 물 (2 ml, 과량) 중의 50% NH2OH를 부가하였고, 이후 MeOH (2 ml, 과량) 중의 포화 NaOH를 0℃에서 부가하여, 반응물을 3-4 시간 동안 교반하였다. 완료 이후, 생성된 혼합물을 농축하고, 2N HCl를 사용하여 PH=4-5로 산성화하였다. 침전물을 수집하고 물 (10 ml)로 세정하고, NH2OH를 제거하고 건조하여, 2-((1-(3-플루오로페닐)사이클로헥실)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카복사마이드를 백색 분말로서 얻었다 (70 mg, 73%).
실시예
4: N-
하이드록시
-2-((1-
페닐사이클로프로필
)아미노)피리미딘-5-
카복
사마이드 (화합물 D)의 합성
반응식
중간체 2의 합성: MBTE (3750 ml) 중의 화합물 1, 벤조니트릴, (250 g, 1.0 당량), 및 Ti(OiPr)4 (1330 ml, 1.5 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 약 -10 내지 5℃로 냉각시켰다. EtMgBr (1610 ml, 3.0M, 2.3 당량)을 60분의 기간에 걸쳐 적가하였고, 이 과정에서 반응의 내부 온도는 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 15-20℃로 증온시켰다. 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지시켠서 BF3-에테르 (1300 ml, 2.0 당량)을 60분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1-2 시간 동안 15-20℃에서 교반하였고, 낮은 수준의 벤조니크릴이 잔류되는 경우 정지시켰다. 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, 1N HCl (2500 ml)을 적가하였다. 여전히 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, NaOH (20%, 3000 ml)을 적가하여 pH가 약 9.0이 되게 하였다. 반응 혼합물을 MTBE (3 L × 2) 및 EtOAc (3 L × 2)로 추출하였고, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 감압 하에서 (45℃ 미만으로) 농축하여 적색 오일을 산출하였다. MTBE (2500 ml)을 오일에 부가하여 투명 용액을 얻었고, 건조 HCl 가스로 거품발생시 고형물이 침전되었다. 이 고형물을 여과하였고 진공 중에서 건조시켜 143 g의 화합물 2를 산출하였다.
중간체 4의 합성: 화합물 2 (620 g, 1.0 당량) 및 DIPEA (1080 g, 2.2 당량)을 NMP (3100 ml)에 용해시키고, 20분 동안 교반하였다. 화합물 3 (680 g, 1.02 당량)을 부가하였고, 반응 혼합물을 4시간 동안 약 85-95℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 이 용액을 H2O (20 L)에 부었고, 강하게 교반하면서 많은 고형물을 용액으로부터 침전시켰다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 50℃에서 24 시간 동안 감압 하에서 건조시켜 896 g의 화합물 4를 산출하였다 (고체, 86.8%).
N- 하이드록시 -2-((1- 페닐사이클로프로필 )아미노)피리미딘-5- 카복사마이드 ( 화합물 D )의 합성:
MeOH(1000 ml)의 용액을 교반하면서 약 0-5℃로 냉각시켰다. NH2OH HCl (1107 g, 10 당량)을 부가하였고, 그 다음 NaOCH3 (1000 g, 12.0 당량)를 서서히 부가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0-5℃에서 교반하였고, 여과하여 고형물을 제거하였다. 화합물 4 (450 g, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 한번에 부가하였고, 화합물 4가 소모될 때까지 2시간 동안 10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (6N)의 부가를 통해 약 8.5-9의 pH로 조정하여 침전을 야기하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 강하게 교반하면서 물 (3000 ml)을 잔류물에 부가하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 밤새 오븐에서 45℃에서 건조시켰다 (340 g, 79% 수율).
실시예
5:
HDAC
효소 검정
시험용 화합물을 DMSO 중에서 50배 최종 농도로 희석시켰고, 10.3배 희석액 시리즈(ten point three fold dilution series)를 제조하였다. 상기 화합물을 검정 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM KCl, 0.001% Tween-20, 0.05% BSA, 20 μM TCEP)에서 6 배 이의 최종 농도로 희석시켰다. HDAC 효소 (BPS Biosciences로부터 구입함)를 검정 버퍼 내에서 1.5 배 이의 최종 농도로 희석시켰다. 0.05 μM 최종 농도에서의 트리펩타이드 기질 및 트립신을 검정 버퍼에서 6 배 이의 최종 농도로 희석시켰다. 이들 검정에서 사용되는 최종 효소 농도는 3.3 ng/ml (HDAC1), 0.2 ng/ml (HDAC2), 0.08 ng/ml (HDAC3) 및 2 ng/ml (HDAC6)이었다. 사용되는 최종 기질 농도는 16 μM (HDAC1), 10 μM (HDAC2), 17 μM (HDAC3) 및 14 μM (HDAC6)이었다. 5 μl의 화합물 및 20 μl의 효소를 검정색, 불투명 384 웰 플레이트의 웰에 2회 부가하였다. 효소 및 화합물을 함께 실온에서 10분 동안 배양하였다. 5 μl의 기질을 각 웰에 부가하였고, 플레이트를 60초 동안 진탕시켰고, Victor 2 미세적정 플레이트 리더(Victor 2 microtiter plate reader) 속에 배치시켰다. 형광의 발생을 60분 동안 관측하였고, 반응의 선형 속도를 계산하였다. IC50을 4개의 파라미터 곡석 최적화(four parameter curve fit)에 의한 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)을 사용하여 결정하였다.
실시예
6:
HDAC6
저해제는 림프종 세포 사멸에서의
IMiD
와 상승작용함
본 실험에서, HDAC6 저해제 (화합물 A, 화합물 B)을 레날리도마이드 (화합물 E) 또는 포말리도마이드 (화합물 F)와 조합하는 것이 시험관내에서 Mino 및 Jeko1 외투 세포 림프종 (MCL) 세포의 생존력에 있어서의 상승작용적 감소를 야기하는 것을 나타낸다. 이러한 상승작용 효과에 대한 HDAC6의 저해의 관련성은 I 부류 HDAC 보다 HDAC6에 대해 300배 초과로 선택적인 것인 화합물 C와 IMiD 분자 (레날리도마이드 또는 포말리도마이드)와의 상승작용 상호작용을 실증하는 것에 의해 입증되었다.
간단하게는, 생존력 검정을 위해, 세포를 384-웰 플레이트에 시딩시키고, 레날리도마이드 또는 포말리도마이드와 조합하여 HDAC6 저해제 (화합물 A, 화합물 B, 또는 화합물 C)를 사용하는 투여-매트릭스 형태로 4회 처리하였다. 72시간 동안의 이들 세포의 배양 이후, 총 세포 생존력을 MTS 검정 (Aqueous One, Promega)을 통해 평가하였다. (Fa) 발생된 분획을 각각의 용량 조합에 대해 차후에 결정하였고, 조합 지수(CI)를 초우-텔러레이(Chou-Talalay)의 방법을 사용하여 평가하였다. 1 미만의 CI 값은 상승작용 효과를 나타내고, 1의 값은 부가적 효과를 제시하고, 2 초과의 값은 길항적 효과를 나타낸다. 도 1a-f에서의 Fa-CI 그래프에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 HDAC6 저해제는 광범위한 Fa에 걸쳐 시험된 IMiD와의 상승작용의 강력한 증거를 나타내었다. 이는 0.7의 매우 엄격한 컷오프 미만에 해당하는 Fa-CI 그래프에서의 다수의 데이타 지점 (개별적인 용량 조합물을 나타냄)에 의해 증명된다.
실시예
7:
HDAC
저해제는 외투 세포 림프종 (
MCL
) 세포에서 면역조절 약물 (IMiD)과 조합하여 상승작용으로
세포자멸사를
촉진키시는
작용을 함
히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 저해제는 피부 및 말초 T 세포 림프종에서의 단일 제제로서의 유의미한 임상적 이득을 실증하였고, 이러한 징후에 대해 FDA 승인을 받았다. 리콜리노스타트 (화합물 A)는 HDAC6의 경구로 이용가능한 선택적 저해제, 혁신 신약이다 (I 부류 HDAC에 대해 대략 11-배 선택적임). IMiD과 조합되는 MCL 세포주에서의 리콜리노스타트의 잠재적인 활성의 평가는 본원에 기재되어 있다.
도 2a-c는 화합물 A 또는 화합물 B 및/또는 IMiD를 사용한 외투 세포 림프종 세포의 치료는 감소된 세포 주기 진행을 야기하는 것을 나타낸다. 도 2a는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. 도 2b는 세포 주기 저해에 대해 DMSO, 화합물 A (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 A와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Mino 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. 도 2c는 세포 주기 저해에 대한 DMSO, 화합물 B (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와의 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Mino 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다.
도 3a-b는 화합물 A 또는 화합물 B 및 IMiD를 사용하는 외투 세포 림프종 세포의 치료는 세포 자멸사에서의 상승작용적 증가를 야기하는 것을 나타낸다. 도 3a는 세포자멸사의 유도에 대해 DMSO, 화합물 A (2 μM), 레날리도마이드 (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 A와 IMiD의 조합물을 사용하는 4일 동안의 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다. 도 3b는 세포자멸사의 유도에 대해 DMSO, 화합물 B (2 μM), 포말리도마이드 (1 μM), 또는 화합물 B와 포말리도마이드의 조합물을 사용하는 Jeko1 외투 세포 림프종 세포의 치료의 효과를 나타낸다.
도 4는 화합물 A 및 포말리도마이드의 조합은 이들 모두가 암에서 중요 전사 조절물질인 MYC, IRF4, 및 IKZF3 발현의 추가의 억제를 야기하는 것을 나타내는, Jeko1 외투 세포 림프종 세포로부터의 면역블랏의 사진이다. 세포자멸사의 마커 (절단된 PARP)는 병용 치료에 의해 증가되었다.
투여-매트릭스 형태로의 화합물 A 및 B 및 레날리도마이드 또는 포말리도마이드를 사용하는 MCL 주의 병용 치료는 시험관내에서 세포 생존력에 있어서의 상승작용적 감소를 야기하였다. 감소된 세포 성장은 병용 치료 이후 증가된 세포자멸사를 수반하였고, 또한, 중요한 종양발생 전사 인자 MYC 및 IRF4의 발현을 감소시켰다. 전반적으로, 이들 데이타는 IMiD와 조합되는 외투 세포 림프종에서의 화합물 A 및 B의 활성의 지속된 평가를 지지한다.
참조로의 포함
본원에 걸쳐 인용되는 모든 참조문헌 (문서 참조문헌, 발행된 특허들, 공개된 특허 출원, 및 공동계류 중인 특허 출원을 포함함)의 내용은 이에 의해 그 전문이 본원에 명확하게 포함되어 있다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 기술분야의 숙련가에게 일반적으로 공지되어 있는 의미를 따른다.
동등물
본 기술분야의 숙련가는 단지 일상적인 실험과정을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예의 수많은 동등물을 인식하고, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등물은 하기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (28)
- 치료적으로 효과적인 양의 히스톤 탈아세틸화효소 6 (HDAC6) 특이적 저해제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 면역조절 약물 (IMiD) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 림프종을 치료하는 약제학적 조합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 HDAC6 특이적 저해제는 식 I의 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
식 중,
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 OH, 할로, 또는 C1-6-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
그리고
R는 H 또는 C1-6-알킬인, 약제학적 조합물. - 청구항 2에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조합물. - 청구항 2에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 HDAC6 특이적 저해제는 식 II의 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
식 중,
Rx 및 Ry는, 각각이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로, OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2이고; 그리고
m는 0 또는 1인, 약제학적 조합물. - 청구항 5에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조합물. - 청구항 5에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 면역조절 약물은 식 III의 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
식 중,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 것은 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1-6-알킬인, 약제학적 조합물. - 청구항 8에 있어서, 상기 식 III의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조합물. - 청구항 8에 있어서, 상기 식 III의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조합물. - 그것을 필요로 하는 대상체에서 림프종을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 히스톤 탈아세틸화효소 6 (HDAC6) 특이적 저해제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 면역조절 약물 (IMiD) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치료적으로 효과적인 양의 약제학적 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 HDAC6 특이적 저해제는 식 I의 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
식 중,
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 OH, 할로, 또는 C1-6-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
그리고
R는 H 또는 C1-6-알킬인, 방법. - 청구항 12에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법. - 청구항 12에 있어서, 상기 식 I의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법. - 청구항 11에 있어서, 상기 HDAC6 특이적 저해제는 식 II의 화합물:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
식 중,
Rx 및 Ry는, 각각이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 형성하고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로, OH, -NO2, -CN, 또는 -NH2이고; 그리고
m는 0 또는 1인, 방법. - 청구항 15에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법. - 청구항 15에 있어서, 상기 식 II의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법. - 청구항 11에 있어서, 상기 면역조절 약물은 식 III의 화합물:
(III)
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
식 중,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 것은 CH2 또는 C=O이고; 그리고
R2는 H 또는 C1-6-알킬인, 방법. - 청구항 18에 있어서, 상기 식 III의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법. - 청구항 18에 있어서, 상기 식 III의 화합물은 하기:
또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법. - 청구항 11에 있어서, 상기 대상체는 면역조절 약물에 대해 이전에 난치성이었던, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 면역조절 약물은 별개의 복용 형태로 투여되는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 면역조절 약물은 단일 복용 형태로 투여되는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 면역조절 약물은 상이한 시간에 투여되는, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 면역조절 약물은 실질적으로 동일한 시간에 투여되는, 방법.
- 세포 주기 진행을 감소시키는 방법으로서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 세포 자멸사를 증가시키는 방법으로서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 암에서 전사 조절물질을 저해하는 방법으로서, HDAC 저해제 및 면역조절 약물을 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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