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KR20150030971A - 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20150030971A
KR20150030971A KR20130110362A KR20130110362A KR20150030971A KR 20150030971 A KR20150030971 A KR 20150030971A KR 20130110362 A KR20130110362 A KR 20130110362A KR 20130110362 A KR20130110362 A KR 20130110362A KR 20150030971 A KR20150030971 A KR 20150030971A
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KR
South Korea
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emulsion composition
poorly soluble
soluble drug
aqueous liquid
mixed
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Ceased
Application number
KR20130110362A
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English (en)
Inventor
권돈선
유우영
김학철
Original Assignee
한국콜마주식회사
유우영
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물은 종래의 리포좀 형태 또는 유화형태로 난용성 의약품을 가용화한 방법에 비하여 독성을 띄거나 부작용이 있는 가용화제 등을 사용할 필요 없이 안정하게 난용성 의약품을 분산시킬 수 있고, 현저하게 많은 양의 난용성 의약품을 분산 시킬 수 있는 장점이 있다.

Description

난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법{oil-in water emulsion composition of the water-insoluble pharmaceutical compounds and the method for preparing the same}
본 발명은 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 난용성의약품은 용해되어 있는 상태에서만 약리작용을 나타낼 수 있으므로, 약물의 가용화는 약효와 밀접한 관계를 가진다. 그러므로, 난용성 의약품은 가용화 단계가 절대적으로 필요하다.
만일 가용화되지 않는 난용성 의약품을 경구 복용하면, 위장관내에 단일 분자로 분산되지 않고, 큰 집합체로 존재하므로 전혀 흡수되지 않는다.
더욱이, 점안제나 주사제로 사용된다면 난용성 화합물이 결정화되어 혈관이 막혀서 혈전을 유발 시킴으로써 생명의 큰 위험을 초래할 수 있어, 특히 점안제 및 주사제에 사용되는 난용성 화합물은 안정된 가용화 기술이 가장 핵심적인 기술이다.
난용성 의약품의 가용화란, 난용성 의약품을 효율적으로 전달체 내부로 봉입하여 수용액 내에서 침전되지 않고 콜로이드 상태 혹은 미세한 입자에 봉입되어 있는 상태로 만들어주는 제법을 의미한다. 난용성 의약품을 가용화 시키는 데에는 물에 에멀젼화시키기 전에, 난용성의약품을 용해시키기 위한 적당한 용매 및 가용화제가 필수적으로 사용되는데, 현재까지 가용화에 가장 많이 사용되는 가용화제로는 계면활성제이다.
계면활성제는 분자 내에 친유성기와 친수정기가 함께 존재하는 양쪽성 유기 화합물이다. 계면활성제의 다양한 분류측면에서 보면 첫 번째 분류로는 다음과 같다; 계면활성제는 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제, 양쪽성계면활성제로 구분된다.
양이온 계면활성제는 고급할로겐화물, 제사암모늄염 및 알킬피리디늄염이 이에 속하고, 음이온 계면활성제는 비누, 알킬벤젠술폰산염등이 이에 속하고, 양쪽성 계면활성제는 인지질등이 이에 속한다.
계면활성제를 물에 넣으면 소수성 때문에 물속에서 스스로 소수성 탄화수소 사슬이 가운데에 모이고, 친수성 그룹이 물과 만날 수 있도록 구형모양으로 회합하게 된다. 난용성 화합물은 소수성 탄화수소 사슬 속에 주로 분포되게 되는 미셀(micelle)을 형성하게 된다. 이렇게 형성된 미셀은 구형, 실린더모양의 한쪽이 긴 구현, 둥근 디스크 모양의 편원형등으로 가용화제 종류에 따라 배열된다.
이렇게 형성된 미셀은 온도, 자기회합의 집중도, 가용화제 구조 등에 따라 다양하게 형성될 수 있다.
두 번째 분류로는 다음과 같다; 가용화제는 수용성(water-soluble) 및 불수용성(water-insoluble) 로 구분되기도 한다.
수용성 가용화제의 종류로는 프로필렌클리콜 종류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 종류, 폴록사머 종류, 폴리솔베이트 종류, 시클로덱스트린 종류, 레시틴(lecithin)같은 포스포리피드 종류등이 있고, 불수용성 가용화제로는 오일종류로서, 캐스터오일, 올리브오일, 대두오일을 들 수 있고, 산 종류로는 올레익산, 대두 지방산등을 들 수 있다.
일반적으로, 에멀젼이란 서로 섞이지 않는 두 액체가 일정한 비를 갖고 작은 액적(droplet)의 형태로 다른 액체에 분산되어 있는 상태, 즉, 하나의 액상에 섞이지 않는 하나 이상의 액상이 분산되어 있는 액체-액체 분산계를 말하는데, 일반적으로 수십 나노미터에서 수십 마이크로미터의 다양한 크기 분포를 가진다.
에멀젼들은 여러 가지 물리화학적인 측면에서 분류하고 있는데, 본 특허에서는 일반적으로 아래 표 1을 적용한다.
Figure pat00001
상기 표 1에서는 마이크로에멀젼과 에멀젼을 여러 가지 측면에서 분류하고 있지만, 외관상 측면에서 액적의 입자 평균 직경이 20-500 nm일 경우 마이크로에멀젼(micro-emulsion)이라 하고, 분산상의 입자 평균 직경이 500nm 이상일 경우 에멀젼(emulsion)이라 말한다.
마이크로에멀젼에 비해 에멀젼은 일정한 부피에서 입자 내부에 포집되는 난용성 의약품의 함량을 증가시킴으로써 인체 내 흡수되는 난용성 의약품의 양을 현저하게 증가시킬 수 있는 장점이 있다.
그러나 이와 같은 에멀젼은 일반적으로 열역학적으로 마이크로에멀젼에 비해, 불안정한 상태이며, 응집(Flocculation), 침강(Sedimentation), 크리밍(Creaming), 입자성장(Ostwald ripening) 및 유착(Coalescence) 등과 같은 열역학적으로 안정한 상태로 변화함으로써, 종국에는 재결정화 되거나, 상분리가 될 수도 있다.
그러므로, 열역학적으로 안정한 에멀젼 상태를 제조하는 데에 있어서, 기술적인 현안 문제를 해결하기가 매우 어려운 과제가 되고 있다.
따라서, 에멀젼의 경우 응집, 침강, 크리밍, 입자성장 및 유착 등과 같은 다양한 경로로 에멀젼 입자가 분리되는 것을 방지하고, 재결정되어 난용성 의약품이 석출되는 것을 방지하여 궁극적으로 안정화된 에멀젼 제조하는 방법이 절실한 실정이다.
몇 가지 종래의 기술을 살펴보면 다음과 같다.
에멀젼의 안정화 방법과 관련된 공개특허 제10-2006-0045910호에 따르면 수용성 고분자 및 친수성 계면활성제를 포함하는 수용액에 비스포스포네이트를 용해 및 분산시켜 제조한 고분자 용액을, 생분해성 고분자 및 소수성 계면활성제를 포함하는 1차 유기용매 내에 2차 유기용매를 가하여 제조된 고분자 용액에 가하여 1차 에멀젼 용액(W/O)을 제조하고, 1차 에멀젼 용액을 외부 연속상에 분산시켜 제조한 비스포스포네이트 함유 고분자 미립구를 포함하는, 골 관련 질환 치료 또는 예방용 서방 효과를 갖는 주사제에 관한 발명을 기술하고 있다.
또한 공개특허 10-2004-0042152 호에 따르면 지속적 약물방출이 가능한 고분자 미립구 및 그 제조방법에 관한 발명 또한 기술하고 있다.
그러나 종래 방법은 난용성 의약품에 사용되는 가용화제 등이 환자에게 독성이나 부작용을 일으키는 경우가 있으며, 제조 공정이 복잡하거나 고가의 기기를 사용하는 경우가 많아 실질적으로 산업상 이용하는데 문제가 있었다.
이에, 본 발명의 연구자들은 많은 시간과 노력을 통하여, 난용성 의약품에 대해 종래에 전혀 알려진 바 없는 새로운 균질화 방법을 발명하게 되었고, 이를 통해 종래 기술보다 안정한 에멀젼을 제조하는 기술을 발명하게 되었다.
대한민국 특허 공개공보 제 10-2006-0045910호 대한민국 특허 공개공보 제 10-2004-0042152호
본 발명의 목적은 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(a) 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제, 극성을 갖는 유기용매 및 난용성 의약품을 혼합하는 단계;
(b) 인라인 믹서에 상기 혼합물을 투입하는 단계;
(c) 상기 난용성 의약품을 0.1g이상 혼합 시, 인라인 믹서의 단위면적당 힘을 100 bar 이상 2,000 bar 이하의 조건에서 0.2시간 이상 배상혼합하여 프리에멀젼(pre-emulsion)을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 프리에멀젼을 물에 가하는 단계
를 거쳐 제조되는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물은 종래의 리포좀 형태 또는 유화형태로 난용성 의약품을 가용화한 방법에 비하여 현저하게 많은 양의 난용성 의약품을 분산시킬 수 있는 장점이 있으면서도 오랜 시간 안정한 에멀젼 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물은, 종래 난용성 의약품에서 사용되는 가용화제에 비하여 현저하게 부작용이 적으며 독성이 거의 없는 계면활성제를 사용하므로 종래 발생하던 부작용 또는 독성을 줄일 수 있다.
도 1은 본원 실시예 4 및 비교예 4의 조성물을 전자현미경에서 관찰한 도이다.
도 2는 인라인 믹서의 구조 및 원리를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명은
(a) 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제, 극성을 갖는 유기용매 및 난용성 의약품을 혼합하는 단계;
(b) 인라인 믹서에 상기 혼합물을 투입하는 단계;
(c) 상기 난용성 의약품을 0.1g이상 혼합 시, 인라인 믹서의 단위면적당 힘을 100 bar 이상 2,000 bar 이하의 조건에서 0.2시간 이상 배상혼합하여 프리에멀젼(pre-emulsion)을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 프리에멀젼을 물에 가하는 단계
를 거쳐 제조되는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
상기 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물은 한 단위체의 평균 직경이 0.5 내지 30 ㎛일 수 있다. 상기 직경이 0.5 ㎛ 미만이거나 30 ㎛를 초과하는 경우 본 발명의 조성물의 안정화가 저하될 수 있다.
이는 종래기술인 나노단위를 사용하는 리포좀과 대비해 보면 그 크기가 수십 배에서 수백 배에 이르는 크기에 해당한다. 이는, 단위체당 함유된 난용성 의약품의 양이 현저하게 증가된다는 것을 의미한다. 따라서, 종래 기술에 비해 비약적으로 많은 양의 난용성 의약품을 수용액에 녹일 수 있다.
본 명세서에서 의미하는 "난용성"이란 대한약전 9개정판에서 의약품의 용해성을 나타내기 위하여 사용하는 아래 표 1의 용어 중 "조금 녹는다"부터 "거의 녹지 않는다"를 의미한다. 용해성은 따로 규정이 없는 한 의약품을 고형인 경우 가루로 한 다음 용매 중에 넣고 20±5℃에서 5 분마다 30 초간씩 세게 흔들어 섞을 때 30 분 이내에 녹는 정도를 말한다.
용 어 용질 1 g 또는 1 mL를 녹이는 데에 필요한 용매의 양
썩 잘 녹는다
잘 녹는다
녹는다
조금 녹는다
녹기 어렵다
매우 녹기 어렵다
거의 녹지 않는다		 1 mL 미만
1 mL 이상 10 mL 미만
10 mL 이상 30 mL 미만
30 mL 이상 100 mL 미만
100 mL 이상 1000 mL 미만
1000 mL 이상 10000 mL 미만
10000 mL 이상
본 명세서에서 에멀젼 안정화의 의미는 온도에 따르는 보관 안정성(storage stability), 중력 또는 원심력에 대한 안정성이 증가된 상태를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 프리에멀젼(pre-emulsion)이란, 물을 포함하는 용매에 분산할 경우 에멀젼을 형성하는 고체, 액체 또는 이들의 혼합물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 에멀젼(emulsion)이란, 서로 녹지 않는 두 가지 액체의 한편이 다른 쪽에 작은 입자 상태로 분산된 상태를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 의미하는 "녹는다"는 의미는 통상적인 용해, 유화, 리포좀 형태를 포함한다.
상기 a) 단계의 혼합시, 난용성 의약품 및 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제는 0.00001: 10 내지 10: 0.00001의 중량비로 혼합하는 것이 좋다.
상기 a) 단계의 혼합시, 난용성 의약품 및 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제의 혼합 비율이 상기 비율에 해당하지 않는 경우에는 본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물이 형성되지 않을 우려가 있다.
상기 a) 단계의 혼합시, 난용성 의약품 및 극성을 갖는 유기용매는 0.00001: 10 내지 10: 0.00001의 중량비로 혼합하는 것이 좋다.
난용성 의약품 및 극성을 갖는 유기용매의 혼합 비율이 상기 비율에 해당하지 않는 경우에는 본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물이 형성되지 않을 우려가 있다.
본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물에 포함되는 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제는 바람직하게는 난황레시틴, 대두레시틴 또는 수첨 레시틴이 좋고, 더 바람직하게는 난황레시틴이 좋으나, 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 극성을 갖는 유기용매는 에탄올 또는 수산(-OH)기가 두 개 이상인 유기물질이 바람직하다. 상기 수산(-OH)기가 두 개 이상인 유기물질은 구체적으로 폴리올 일 수 있으며, 더 구체적으로 글리세린, 1·3 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 및 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디에톡시디글리콜, 에톡시디글리콜, 부톡시디글리콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "인라인 믹서"란 배관 내에 좌방향과 우방향으로 180° 비틀린 고정된 장치가 각각 90°연결되어 유체가 통과하여 이송될 때 연속적으로 면분할 (FLOW DIVISION), 방향전환(ROTATIONAL CIRCULATION), 뒤섞임 (RADIAL MIXING)이 순차 또는 동시에 일어나게 할 수 있는 장치를 의미한다.
본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물은 인라인 믹서에서 특이한 제조 조건을 통해 달성된다. 수많은 실험을 통하여 본원 발명의 발명자들은 난용성 의약품이 안정하게 분산되기 위해서는 상기 난용성 의약품이 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제 및 극성을 갖는 유기용매와 인라인 믹서에서 배상혼합되어 균일화되어야 한다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물은 그 제조방법에 따라서 형성되는 조성물의 특이성으로 인하여 난용성 의약품을 용이하게 분산시킬 수 있는 것으로 파악하여야 하므로, 그 제조방법은 본원 발명의 구성의 일부로서 파악되어야 한다.
상기 인라인 믹서는 혼합칼날구조체를 포함한다. 상기 혼합칼날구조체를 이루는 단위칼날은 1~50개일 수 있고, 상기 단위칼날의 각 칼날의 개수는 20개 이하일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "배상혼합"이라고 함은 통과하는 액체를 계속하여 방향을 바꾸어가면서 2n, 3n, 4n, 5n등의 형태 혹은 그 혼합의 형태로 미세화 균질화할 수 있도록 칼날이 통과하는 공간을 나누면서 반복적으로 방향을 바꾸어 고정 또는 이동할 수 있는 형태로 내부에 배치된 관로 부분을 통과함으로써 각 칼날의 단위를 지날 때마다 무수히 용액이 개념적으로 나누어지는 것과 같은 혼합을 의미한다.
상기 인라인 믹서의 구조 및 원리는 도 2에 도시되어 있다.
이러한 혼합을 통해 본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물은 매우 균질한 형태로 혼합되며 이러한 혼합을 통해 생성된 조성물은 조성물의 입자 크기의 평균범위가 직경기준 ±200% 이내일 정도로 균일하다.
상기 배상혼합은 인라인 믹서 내부의 단위면적당 힘이 100 bar 이상 2,000 bar 이하인 조건에서 수행하여야 한다. 상기 인라인 믹서 내부의 단위 면적당 힘이 100 bar 미만인 조건에서 혼합이 이루어지는 경우에는 본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물이 형성되지 않을 우려가 있으며, 2,000 bar를 초과하는 경우에는 인라인 믹서가 파손될 우려가 있다.
상기 배상혼합은 사용되는 난용성 의약품의 양에 따라 다르지만, 일반적으로 난용성 의약품이 0.1g 이상 혼합되는 경우 배상혼합시간이 상기 인라인 믹서 내부의 단위면적당 힘이 100 bar 이상 2,000 bar 이하인 조건을 유지하며 0.2시간 이상 이루어져야 한다. 난용성 의약품이 0.1g 이상 혼합됨에도 불구하고 0.2시간 이내로 배상혼합되는 경우에는 본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물이 형성되지 않을 우려가 있다. 난용성의약품의 사용량이 적어지면 배상혼합시간도 줄어들고, 많아진다면 배상혼합 시간도 증가하게 된다.
본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물을 제조 시, 상기 a) 단계에서, 지방산을 더 포함하여 혼합할 수 있다. 상기 지방산은 카프릴릭산, 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산, 라우릴산 및 올레인산을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물에서 난용성 의약품은 멜록시캄, 셀레콕시브, 이트라코나졸, 도세탁셀, 카페시타빈, 트라보프로스트, 이소플라본, 파클리탁셀, 디클로페낙나트륨, 진세노사이드 Rg1, 알렌드로네이트, 도세탁셀, 데커신, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타클로리무스, 아토바스타틴 칼슘, 로슈바스타틴 칼슘, 엔테카비어, 사이클로스포린A, 암포테리신B, 오메가 3 그리고 우루소데옥시콜린산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 난용성 의약품의 물에 대한 용해도는 1 (w/w)% 이하이다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1~15
표 3에 나타난 조성에 따라 수첨 레시틴과 프로필렌글리콜, 프로필렌글라이콜, 디에틸렌글라이콜, 벤질알코올, 에톡시디글라이콜 또는 에탄올을 반죽기에 넣고 25±5℃에서 0.5시간 동안 혼합시키고, 레시틴과 용매의 제1 혼합물을 제조하였다. 이후, 표 3에 기재된 난용성 의약품을 첨가한 후 또 다시 0.5시간 동안 혼합하여, 인라인믹서를 통해 혼합하기 직전의 제2혼합물을 제조하였다.
상기 제조된 제2 혼합물을 인라인믹서에 넣고, 단위면적당 가해지는 힘이 300bar가 되도록 하고, 0.5 또는 1시간 동안 배상혼합하하여 프리에멀젼을 제조하였다.
상기 제조된 프리에멀젼을 주사용 증류수에 첨가하여 표3과 같이 혼합하여 에멀젼을 제조하였다.
상기 내용을 정리하면 표 3과 같다.
실시예 난용성의약품
프리에멀젼(%)		 사용량 용매 계면활성제 배상혼합시간(시간)
실시예 1 우루소데옥시콜릭에시드
(UDCA)
6.25%		 10g 프로필렌글라이콜
88.75&		 레시틴(PC95%)
5%		 1
실시예 2 사이클로스포린 A
2%		 10g 프로필렌글라이콜
93%		 레시틴(PC95%)
5%		 1
실시예 3 데커신
26%		 10g 프로필렌글라이콜
69%		 레시틴(PC95%)
5%		 1
실시예 4 라타노프로스트
2%		 0.1g 프로필렌글라이콜
93%		 레시틴(PC95%)
5%		 0.5
실시예 5 트라보프로스트
2%		 0.1g 프로필렌글라이콜
93%		 레시틴(PC95%)
5%		 0.5
실시예 6 도세탁셀(삼수화물)
10%		 0.1g 디에틸렌글라이콜
85%		 레시틴(PC95%)
5%		 0.5
실시예 7 비마토프로스트
2%		 0.1g 프로필렌글라이콜
93. %		 레시틴(PC95%)
5%		 0.5
실시예 8 암포테리신 B
10%		 0.1g 디에틸렌글라이콜
85%		 레시틴(PC95%)
5%		 0.5
실시예 9 이트라코나졸
50%		 10g 벤질알코올
49%		 레시틴(PC95%)
1%		 1
실시예 10 이소플라본
34%		 10g 디에틸렌글라이콜
61%		 레시틴(PC95%)
5%		 1
실시예 11 멜록시캄
20%		 10g 에톡시디글라이콜
75%		 레시틴(PC95%)
5%		 1
실시예 12 셀레콕시브
50%		 10g 에탄올
49%		 레시틴(PC95%)
1%		 1
실시예 13 진세노사이드 Rg1
10%		 0.1g 프로필렌글라이콜
85%		 레시틴(PC95%)
5%		 1
실시예 14 타크로리무스
2%		 0.1g 프로필렌글라이콜
93%		 레시틴(PC95%)
5%		 0.5
실시예 15 파클리탁셀
6%		 0.1g 프로필렌글라이콜
89%		 레시틴(PC95%)
5%		 0.5
비교예 1~15
표 3에 나타난 조성에 따라 일반믹서(Tokushu kika model 2.5)에서 혼합한 것을 제외하고는 실시예 1~15와 동일하게 실시하였다.
실험예 1
상기 실시예 1~15의 방법으로 제조한 에멀젼을 Olympus Microscope Bx-41 및 High Resolution Adapter Specifications를 이용하여 크기를 측정하였다.
상기 결과를 정리하면 다음과 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
크기
(nm)		 850 750 890 580 600 730 620 910 1050 980 1100 1250 1060 890 870
실험예 2
상기 실험예 1~15 및 비교예 1~15를 통해 제조된 조성물을 4℃, 20℃, 38℃ 및 50℃ 항온조에 1일 내지 90일간 보관한 후, 경시변화를 측정하였다.
각 시기별로 샘플을 채취하여 에멀젼에 난용성 의약품이 재결정되어 석출되었는지 육안으로 확인하였다.
상기 결과를 정리하면 다음과 같다.
1일 2일 5일 7일 15일 30일 60일 90일
실시예 1~15 4℃ X X X X X X X O
실시예1,3,
9,10,
25℃ X X X X X X O
실시예1,3,
9,10,		 O
실시예1,3,
9,10,
37℃ X X X X X X X X
50℃ X X X X X X X X
1일 2일 5일 7일 15일 30일 60일 90일
비교예 1~15 4℃ X X X X X X O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13
25℃ X X X X X O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13
37℃ X X X X O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13
50℃ X X O
비교예1,3,
9,10,
 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13		 O
비교예1,3,
9,10,11,
12,13
실험예 3
실시예 4 및 비교예 4를 통해 제조된 조성물을 고속 원심분리기(Hanil Combi 514R)에서 이용하여 10분 내지 30분 동안 실온에서 원심분리 후, 경시변화를 측정하였다.
원심분리 후, 샘플을 채취하여 상분리 여부를 육안으로 확인하였다.
상기 결과를 정리하면 다음과 같다.
시간 8,500 RPM 9,500 RPM 10,000 RPM 13,000 RPM
실시예4 10분 안정 안정 안정 안정
20분 안정 안정 안정 안정
30분 안정 안정 안정 안정
비교예4 10분 안정 안정 상분리 상분리
20분 안정 상분리 상분리 상분리
30분 안정 상분리 상분리 상분리
실험예 4
실시예 4 및 비교예 4의 에멀젼을 광학 전자현미경 (Olympus Microscope Bx-41)을 이용하여 촬영하여 이를 도 1에 도시하였다.
도 1을 확대해 보면 실시예 4의 에멀젼은 액적(droplet)이 구형으로 안정하게 형성된 것을 확인 할 수 있었고, 비교예 4의 에멀젼은 액적이 구형뿐 아니라 선형 및 불안정한 액적이 매우 다수 형성되는 등 불규칙적인 액적이 형성됨을 확인 할 수 있었다.

Claims (16)

  1. (a) 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제, 극성을 갖는 유기용매 및 난용성 의약품을 혼합하는 단계;
    (b) 인라인 믹서에 상기 혼합물을 투입하는 단계;
    (c) 상기 난용성 의약품을 0.1g 이상 혼합 시, 인라인 믹서의 단위면적당 힘을 100 bar 이상 2,000 bar 이하의 조건에서 0.2시간 이상 배상혼합하여 프리에멀젼(pre-emulsion)을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 프리에멀젼을 물에 가하는 단계
    를 거쳐 제조되는 것을 특징으로 하는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 수용액상 에멀젼의 평균 직경이 0.5 내지 30 ㎛인 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 a) 단계에서, 난용성 의약품 및 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제는 0.00001: 10 내지 10: 0.00001의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 a) 단계에서, 난용성 의약품 및 극성을 갖는 유기용매는 0.00001: 10 내지 10: 0.00001의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 a) 단계에서, 난용성 의약품 및 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제는 0.00001: 10 내지 10: 0.00001의 중량비로 혼합되고, 난용성 의약품 및 극성을 갖는 유기용매는 0.00001: 10 내지 10: 0.00001의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제는 난황레시틴, 대두레시틴 및 수첨 레시틴으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 극성을 갖는 유기용매는 에탄올 또는 수산(-OH)기가 두 개 이상인 유기 물질인 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 극성을 갖는 유기용매는 폴리올인 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 극성을 갖는 유기용매는 글리세린, 1·3 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 및 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디에톡시디글리콜, 에톡시디글리콜, 부톡시디글리콜로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 인라인믹서는 혼합칼날구조체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물의 입자 크기의 평균범위가 직경기준 ±200% 이내인 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, (a) 단계에서, 지방산을 더 포함하여 혼합하는 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 지방산은 카프릴릭산, 스테아린산, 팔미틴산, 미리스틴산, 라우릴산 및 올레인산을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 난용성 의약품은 멜록시캄, 셀레콕시브, 이트라코나졸, 도세탁셀, 카페시타빈, 트라보프로스트, 이소플라본, 파클리탁셀, 디클로페낙나트륨, 진세노사이드 Rg1, 알렌드로네이트, 도세탁셀, 데커신, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 타클로리무스, 아토바스타틴 칼슘, 로슈바스타틴 칼슘, 엔테카비어, 사이클로스포린A, 암포테리신B, 오메가 3 및 우루소데옥시콜린산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 난용성 의약품의 물에 대한 용해도는 1w/w% 이하인 것을 특징으로 하는, 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물.
  16. (a) 소수성 부분에 알킬체인을 두 개 이상 가진 계면활성제, 극성을 갖는 유기용매 및 난용성 의약품을 혼합하는 단계;
    (b) 인라인 믹서에 상기 혼합물을 투입하는 단계;
    (c) 상기 난용성 의약품을 0.1g이상 혼합 시, 인라인 믹서의 단위면적당 힘을 100 bar 이상 2,000 bar 이하로 유지하여 0.2시간 이상 배상혼합하여 프리에멀젼(pre-emulsion)을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 프리에멀젼을 물에 가하는 단계
    를 거쳐 제조되는 것을 특징으로 하는 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물의 제조방법.
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