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KR20140138737A - 아레나바이러스 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물 - Google Patents

아레나바이러스 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물 Download PDF

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KR20140138737A
KR20140138737A KR20147025954A KR20147025954A KR20140138737A KR 20140138737 A KR20140138737 A KR 20140138737A KR 20147025954 A KR20147025954 A KR 20147025954A KR 20147025954 A KR20147025954 A KR 20147025954A KR 20140138737 A KR20140138737 A KR 20140138737A
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덩청 다이
제임스 알. 버거슨
신 엠. 앰버그
데니스 이. 흐루바이
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키네타 포 엘엘씨
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Abstract

특정 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 화합물을 이용하는 방법, 그리고 그의 약제학적 조성물이 또한 개시되어 있다. 특히, 라사 열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열 및 베네수엘라 출혈열 등과 같은 아레나바이러스 계열에 의해 유발되는 바와 같은 바이러스 감염의 치료 및 예방에 관한 것이다.

Description

아레나바이러스 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물{ANTIVIRAL DRUGS FOR TREATMENT OF ARENAVIRUS INFECTION}
본 발명은 라사열(Lassa fever), 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열 및 베네수엘라 출혈열 등과 같은 아레나바이러스 계열과 연관된 바이러스성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 벤즈아미다졸 유도체 및 유사체의 용도뿐만 아니라 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
연방 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 명세서에 기재된 연구는 미국 정부로부터의 기금(NIH SBIR 보조금 R44AI056525 및 보조금 제R01AI093387호)에 의해 일부 지원되었으며, 미국 정부는 본 발명에 있어서 소정의 권리를 지닌다.
바이러스 출혈열은 광범위한 혈관 손상과 출혈 소질, 열 및 다발성 장기 부전(multiple organ involvement)에 의해 특징되는 심각한 질환이다. 다수의 다양한 바이러스가 이 증후군을 일으킬 수 있고, 그 각각의 바이러스는 그 자체의 동물 병원소, 전염 모드, 치사율 및 인간에서의 임상 성과를 갖는다. 이들 바이러스는 4개의 바이러스 계열, 아레나비리데(Arenaviridae), 번야비리대(Bunyaviridae), 필로비리데(Filoviridae) 및 플라비비리대(Flaviviridae)로 분류된다. 이들 바이러스의 몇몇은 상당한 이환율 및 사망률을 발생시키고 에어로졸 살포에 의해 쉽게 감염될 수 있어, 이들을 무기화하는 것에 대한 관심을 촉진시킨다(개료에 관하여, 참고문헌 3 참조). 1999년에, 미국 질병 통제 및 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention: CDC)는 생체테러 대응력을 향상시키기 위한 미 의회 발의의 일부로서 효력있는 생물 테러제를 확인하고 분류하였다(30). 필로바이러스 및 아레나바이러스는 카테고리 A로 명명되었는데, 이것은 공중 보건 및 안전에 대한 최고의 강력한 영향, 대규모 살포 가능성, 문명 파괴 능력, 및 공중 보건 대비에 대한 최고의 충족되지 않은 요건을 갖는 그러한 병원균으로서 정의된다. 그 후 미국 알레르기 및 감염 질환 협회(National Institute of Allergy and Infectious Diseases: NIAID)는 수 종의 출혈열 번야바이러스 및 플라비바이러스를 첨가함으로써 카테고리 A 리스트를 확장시켰다(27). 또한, 민간인 생물방어에 대한 실무작업반(Working Group on Civilian Biodefense)은, 라사를 포함하는 수 종의 출혈열 바이러스를, 생물 무기로 사용하는데 있어서 최고 위험도를 갖는 것들로서 기재하였고, 새로운 항바이러스 치료제의 개발을 권고하였다(3).
출혈열 바이러스에 대한 예방 및 치료 옵션은 제한된다. 황색열에 대한 효과적인 백신을 제외하고, 어떠한 허가받은 백신 또는 FDA-승인된 항바이러스성 약물도 이용가능하지 않다. 정맥내 리바비린은, 이것의 사용이 상당히 제한적이기는 하지만(하기 참조), 아레나바이러스 및 번야바이러스를 치료하는데 약간 성공적으로 사용되었다. 또한, 에볼라(19) 및 라사(16)에 대한 유망한 백신이 최근 보고되었다. 성공적인 백신이 효과적인 생물방어에 대한 중요한 구성요소일 수 있지만, 면역성 개시에 대한 특징적인 지연, 잠재적인 부작용, 비용, 및 낮은 위험을 갖는 위협제에 대한 대규모 민간인 백신접종과 관련한 논리는, 포괄적인 생물방어가 별개의 신속한 반응 요소를 포함함을 시사한다. 따라서, 잠재적인 생물학적 공격에 대한 보호를 위해 안전하고 효과적인 제품을 개발할 절박한 요구가 남아있다.
라사 열 바이러스는 외피형성된(enveloped) RNA 바이러스(4)의 계열인, 아레나비리데 계열의 일원이다. 천연 숙주 동물인 설치류에서 아레나바이러스의 감염은 대개 만성적이며 무증후성이다. 라사 바이러스, 마추포(Machupo) 바이러스, 구아나리토(Guanarito) 바이러스 및 후닌(Junin) 바이러스를 포함하는 다수의 아레나바이러스는 인간에서 심각한 출혈열을 일으킬 수 있다. 인간으로의 전염은, 감염된 설치류 또는 이들의 서식지와의 직접적인 접촉으로부터, 에어로졸화된 설치류의 분비물을 통해, 또는 감염된 인간의 체액과의 접촉을 통해 초래될 수 있다. 아레나바이러스가 전 세계적으로 확인되고 있긴 하지만, 바이러스 종의 대부분은 지리학적으로 특정 지역에 국한되어 있는데, 이는 관련된 특정 설치류 숙주의 범위를 반영하는 것이다. 아레나비리데 계열은 단일 속(아레나바이러스)을 포함하는데, 이는 계통발생 및 혈청학적 검사를 기초로 2개의 주된 계통으로 나뉜다. 라사 열은 구세계 아레나바이러스의 한 성분이며; 신세계 아레나바이러스는 추가로 3개 등급(A 내지 C)으로 분류될 수 있고, 이 중 하나(B 등급)는 수종의 병원성 카테고리 A 출혈열 바이러스를 포함한다.
라사 열은 서아프리카, 특히 기니, 라이베리아, 시에라리온 및 나이지리아 국가에서의 풍토병이다. 인간의 감염은 연간 100,000 내지 500,000명인 것으로 추산된다(25). 라사 열의 초기 증상은 노출 후 약 10일째에 나타나며, 이러한 증상으로는 열, 인후통, 가슴 및 등 통증, 기침, 구토, 설사, 결막염, 안면 부종, 단백뇨 및 점막출혈을 포함한다. 임상적 진단은 증상의 비특이적인 성질 때문에 종종 어렵다. 치명적인 경우에, 증상의 연속적인 진행이 쇼크를 발병시킨다. 몇몇 발생에 대한 치사율이 50%보다 높은 것으로 보고되어 있긴 하지만(14), 입원 치료 중인 환자에서의 사망률은 15 내지 20%이다(23%). 감염성 바이러스는 수주 동안 회복기 환자의 체액에 남아있을 수 있다(34). 일시 또는 영구적인 청각상실이 생존자들에게서 공통적으로 나타나고(10), 중증 경우에서와 같이 경증 또는 무증상 경우에서도 이는 빈번한 것으로 보인다(22). 라사 열은 때때로 유럽(17)으로, 그리고 가장 최근에는 2004년에 미국으로 감염되었다(7). 서아프리카 외부에서 나타나게 되는 바이러스의 위험은, 설치류 숙주의 특성 때문에 낮아 보인다. 그러나, 증가된 세계 여행과 바이러스 적응이 조합적으로 작용하여 바이러스가 새로운 생태계로 "점핑"(jumping)할 유한한 가능성이 존재한다. 예를 들어, 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus)가 1999년에 뉴욕시 지역에 도입되어 현재 미국에서 나타나고 있다.
1980년대에 시에라리온에서 실시된 작은 시도로부터, 라사 열로 인한 사망률이, 비특이적 항바이러스 활성을 나타내는 뉴클레오사이드 유사체인 정맥내 리바비린으로 치료함으로써 고위험 환자에서 감소될 수 있음이 입증되었다(24). 리바비린은 시험관내에서 라사 열 바이러스의 RNA 합성을 억제시키는 것으로 입증되었다(18). 제한된 입수가능성에도 불구하고, 정맥내 리바비린은 연구 중인 새로운 약물 프로토콜 하에서의 동정적 사용(compassionate use)에 대해서 이용가능하다. 라사 열을 치료하기 위해 경구적으로 투여된 리바비린의 효능에 대해서는 덜 알려져 있긴 하지만, 이것은 C형 간염을 치료하기 위해 (인터페론과 병용하여) 경구형으로 또한 이용가능하다. 뉴클레오사이드 유사체로서, 리바비린은 DNA 및 RNA 복제를 방해할 수 있고, 실제로 다수의 동물 종에서 기형발생성(teratogenicity) 및 태아 치사성이 확인되었다. 따라서, 임신한 환자에 대해서는 금기된다(임신 카테고리 X 약물). 게다가, 이것은 용량 관련된 용혈성 빈혈과 연관되어 있고; 빈혈이 가역적이긴 하지만, 빈혈-연관 심장 및 폐 기능부전이 리바비린-인터페론 치료제를 투여받은 C형 간염 환자의 대략 10%에서 나타난다. 정맥내 리바비린은 고가이고, 위급한 대규모 민간인 집단에게 매일 정맥내 투여하는 것은 부담되는 방법일 것이다. 추가의 연구는, 라사 열을 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 항바이러스제와 병용하여 경구 인터페론의 사용을 궁극적으로 뒷받침할 수 있는 것이 가능하다. 성공적인 항바이러스 요법은 종종, 약제들의 병용, 예컨대, 인터페론 및 리바비린을 사용한 C형 간염 치료, 및 3종의 상이한 약물의 칵테일인 고활성 항레트로바이러스 요법(highly active antiretroviral therapy: HAART)을 사용한 AIDS 치료의 투여를 포함한다. 바이러스와 연관된 높은 변종생성률 및 유사종 특성 때문에, 다수의 상이한 표적에 대해 작용하는 화합물을 사용한 치료는 단일 약물을 사용한 치료보다 더 성공적일 수 있다.
아레나바이러스 게놈은 단일 가닥 RNA의 2개 단편으로 구성되는데, 이들 각각은 반대 배향(안티센스로 지칭됨)으로 2개의 유전자를 코딩한다. 2개 단편 중 더 큰 L RNA(7.2kb)는 L 및 Z 단백질을 인코딩한다. L 단백질은 RNA 의존적인 RNA 폴리머라제이며, Z 단백질은 바이러스 출아(budding)에 관여하는 작은 아연 결합 RING 핑거 단백질이다(29). S RNA(3.4kb)는 핵단백질(nucleoprotein: NP) 및 엔빌로프 당단백질 전구체(envelope glycoprotein precursor: GPC)를 인코딩한다.
엔빌로프 당단백질은 바이러스 뉴클레오캡시드를 둘러싸는 지질이중층 내에 매립되어 있다. 아레나바이러스 당단백질의 특징은, 이것이 인플루엔자 헤마글루티닌으로 대표되고 레트로바이러스, 파라믹소바이러스, 코로나바이러스 및 필로바이러스(8)에서도 확인되는 제 I형 엔빌로프(15)로서 분류될 수 있음을 제안한다. 제I형 엔빌로프는, 바이러스를 특정 숙주 세포 수용체에 결합시키는 기능 및 숙주 막을 사용한 바이러스 막의 융합을 조절하는 기능 둘 모두를 수행하고, 이에 의해 표적 세포 내부에 바이러스 게놈을 축적한다(deposited). 소포체의 막을 가로지르는 엔빌로프 단백질의 공동-번역 전위(co-translational translocation)는 시그널 펩티다제에 의해 후속하여 제거되는 N-말단 시그널 펩타이드에 의해 촉진된다. 번역 후 단백분해에 의해, 엔빌로프가, 수용체 결합 결정인자를 함유하는 N-말단 서브유닛(아레나바이러스에 대해서는 GP1로 명명됨), 및 막 융합과 관련하여 형태가 급격하게 재배열될 수 있는 C-말단 막횡단 서브유닛(GP2) 내로 추가로 프로세싱된다. 아레나바이러스 엔빌로프 당단백질이 테트라머 구조(5)를 갖는 것으로 보고되었더라도, 상기 2개의 서브유닛은 서로 관련된 채로 유지되고 이 이종다이머의 트라이머 착물 내로 조립된다. 성숙 엔빌로프 당단백질은 바이러스 출아 부위, 예컨대 혈장 막에 축적되고, 이에 따라 바이러스 출아가 일어남에 따라 바이러스가 얻어지는 엔빌로프 내에 매립된다.
아레나바이러스 당단백질의 시그널 펩타이드는 매우 독특하며(12); 길이방향의 58개의 아미노산에서, 이것은 대부분의 시그널 펩타이드보다 더 크다(13). 또한, 이것은 엔빌로프 및 성숙 비리온과 관련된 채로 유지되고, 후속하는 GP1-GP2 프로세싱에 대해 중요한 것으로 보인다(11). 이 프로세싱은 엔빌로프 기능에 대해 필수적이며 세포 서브틸라제 SKI-1/S1P에 의해 매개된다(1, 20, 21). 엔빌로프 당단백질은 숙주 세포 수용체와 직접 상호작용하여 표적 세포 내로의 바이러스 진입을 촉진시킨다. 구세계 아레나바이러스의 수용체는 α-디스트로글라이칸(6)이며, 이것은 디스트로핀 당단백질 복합체의 주요 성분이다. 신세계 아레나바이러스는 이 수용체로부터 분기된 것으로 보이는데, 그 이유는 단지 C 등급 바이러스만이 주된 수용체로서 α-디스트로글라이칸을 사용하기 때문이다(32). 신세계 등급 A 및 B의 아레나바이러스에 대한 수용체는 아직까지 확인되어 있지 않다.
본 발명은 이하의 일반 화학식 I을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중, X는 C-D-A-Ar2이고, L은 독립적으로 N 또는 C-R이거나; 또는 X는 독립적으로 N 또는 C-R이고, L은 C-D-A-Ar2이되; 여기서 D-A는 독립적으로 CR1R2-NR'-, S-CR1R2, O-CR1R2, R3R4C-CR5R6, R7C=CR8 및 C=C로 이루어진 군으로부터 선택되고; E, G, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이고;
R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 다음과 같고:
(a) R'는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 다음과 같고:
(a) 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 황 혹은 산소 원자, 이 원자 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(d) D-A가 CR1R2-NR인 경우, R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(e) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, D-A가 CR1R2-NR인 경우의 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R3, R4, R5, R6은 다음과 같고:
(a) R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R3과 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 또는 R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(d) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R5 또는 R6, Ar2의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(e) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(f) R5와 R6은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(g) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(h) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R3 또는 R4, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R7 및 R8은 다음과 같고:
(a) R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R7과 R8은, 이들에 부착되는 탄소 원자들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(d) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R8, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(e) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(f) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R7, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며; 그리고
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분 혹은 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 바이러스 감염 또는 해당 감염과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유류에게 치료학적 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이하의 일반 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
식 중, E는 독립적으로 N, N+-O- 또는 C-R이고; G, L, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이되, 단 n=0일 때, E 및 J는 둘 모두 N일 수 없고;
R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 다음과 같고:
(a) R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2 그리고 Ar2의 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 다음과 같고:
(a) R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 질소, 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(d) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
n은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 추가로 화학식 II의 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분 혹은 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 바이러스 감염 또는 해당 감염과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 화학식 II의 화합물 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 포유류에게 치료학적 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 기타 목적과 이점은 이하의 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물은 이하의 일반 화학식 I로 이루어진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00003
식 중, X는 C-D-A-Ar2이고, L은 독립적으로 N 또는 C-R이거나; 또는 X는 독립적으로 N 또는 C-R이고, L은 C-D-A-Ar2이되; 여기서 D-A는 독립적으로 CR1R2-NR'-, S-CR1R2, O-CR1R2, R3R4C-CR5R6, R7C=CR8 및 C=C로 이루어진 군으로부터 선택되고; E, G, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이고;
R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 다음과 같고:
(a) R'는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 다음과 같고:
(a) 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 황 혹은 산소 원자, 이 원자 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(d) D-A가 CR1R2-NR인 경우, R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(e) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, D-A가 CR1R2-NR인 경우의 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R3, R4, R5, R6은 다음과 같고:
(a) R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되며;
(b) R3과 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 또는 R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(d) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R5 또는 R6, Ar2의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(e) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(f) R5와 R6은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(g) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(h) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R3 또는 R4, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R7 및 R8은 다음과 같고:
(a) R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R7과 R8은, 이들에 부착되는 탄소 원자들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(d) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R8, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(e) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(f) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R7, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며; 그리고
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대해서, E 및 J의 각각은 N이고; G, M, Q 및 L의 각각은 C-R이며; K는 C이고; D-A는 R7C=CR8이되, 여기서, R7 및 R8의 각각은 H이고, R7C=CR8 중의 이중 결합은 시스 입체형태를 지닌다. 또 바람직하게는, D-A는 O-CR1R2이고, R1 및 R2의 각각은 H이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 이하의 화학식 Ia의 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
식 중, E, G, J, L, M, Q, K, R7, R8, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에서 위에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 이하의 표 1에 표시된 1-(4-에톡시페닐)-5-[(E)-2-(4-에틸페닐)비닐]-벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]-벤즈아미다졸; 5-[(E)-2-(4-아이소프로필페닐)비닐]-1-(4-메톡시페닐)벤즈아미다졸; 5-[(E)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-에톡시페닐)벤즈아미다졸; 5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-에톡시페닐)-벤즈아미다졸; 5-[(E)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 5-[(E)-2-(4-에틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 5-[(Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(E)-2-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]비닐]벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(Z)-2-[4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]비닐]벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(E)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]비닐]벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(Z)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-비닐]벤즈아미다졸; 1-(4-tert-뷰톡시페닐)-5-[(E)-2-(4-에틸페닐)-비닐]벤즈아미다졸; 1-(4-tert-뷰톡시페닐)-5-[(Z)-2-(4-에틸페닐)-비닐]벤즈아미다졸; 1-(4-tert-뷰톡시페닐)-5-[(E)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-벤즈아미다졸; 1-(4-tert-뷰톡시페닐)-5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]벤즈아미다졸; 1-(5-에톡시-2-피리딜)-5-[(E)-2-(4-에틸페닐)비닐]벤즈아미다졸 하이드로클로라이드; 1-(5-에톡시-2-피리딜)-5-[(Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]-벤즈아미다졸 하이드로클로라이드; 5-[(E)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(5-에톡시-2-피리딜)벤즈아미다졸 하이드로클로라이드; 5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(5-에톡시-2-피리딜)벤즈아미다졸 하이드로클로라이드; 3-(4-에톡시페닐)-6-[(E)-2-(4-에틸페닐)비닐]이미다조[4,5-b]피리딘; 3-(4-에톡시페닐)-6-[(Z)-2-(4-에틸페닐)-비닐]이미다조[4,5-b]피리딘; 6-[(E)-2-(4-아이소프로필페닐)비닐]-3-(4-메톡시페닐)이미다조[4,5-b]피리딘; 6-[(Z)-2-(4-아이소프로필페닐)비닐]-3-(4-메톡시페닐)이미다조[4,5-b]피리딘; 3-(4-에톡시페닐)-6-[2-(4-에틸페닐)-에티닐]이미다조[4,5-b]피리딘; 1-(4-에톡시페닐)-5-[2-(4-에틸페닐)-에틸]벤즈아미다졸; 3-(4-에톡시페닐)-6-[2-(4-에틸페닐)-에틸]이미다조[4,5-b]피리딘; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(4-에틸페닐)-메톡시]벤즈아미다졸; 5-[(4-아이소프로필페닐)메톡시]-1-(4-메톡시페닐)벤즈아미다졸; 3-(4-에톡시페닐)-6-[(4-에틸페닐)-메톡시]이미다조[4,5-b]피리딘; 6-[(4-아이소프로필-페닐)메톡시]-3-(4-메톡시페닐)이미다조[4,5-b]피리딘; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(4-에틸페닐)-메틸설파닐]벤즈아미다졸; N-[[1-(4-에톡시페닐)-벤즈이미다졸-5-일]메틸]-4-에틸-아닐린; 1-(4-에톡시페닐)-6-[2-(4-에틸페닐)-에틸]벤즈아미다졸; 5-[2-(4-tert-뷰틸페닐)사이클로프로필]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 메틸 4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조에이트; 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]-프로판-2-올; 5-[(Z)-2-[4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)페닐]비닐]-1-(4-아이소프로폭시-페닐)벤즈아미다졸; 5-[(Z)-2-(4-아이소프로페닐페닐)-비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 5-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]노난-5-올; 2-[4-[(Z)-2-[1-(5-아이소프로폭시-2-피리딜)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올; 1-(4-아이소프로폭시페닐)-5-[(Z)-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에틸)페닐]비닐]벤즈아미다졸; 3-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판알; 4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조산; 1,1,1-트라이플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올; 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올; 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판올; 4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조나이트릴; 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]뷰탄-2-올; 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]에탄올; 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로뷰탄올; 3-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]옥세탄-3-올; 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판아민; 2-하이드록시-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판산; 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로펜탄올; 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로헥산올; 3-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]아제티딘-3-올; 4-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]테트라하이드로피란-4-올; 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-아민; 및 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-에톡시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(4-에틸페닐)-메톡시]벤즈아미다졸; 및 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]-프로판-2-올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명의 화합물은 이하의 일반 화학식 II로 이루어진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00018
식 중, E는 독립적으로 N, N+-O- 또는 C-R이고; G, L, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이되, 단 n=0일 때, E와 J는 둘 모두 N일 수 없고;
R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R'는 다음과 같고:
(a) R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, Ar2 중의 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
R1 및 R2는 다음과 같고:
(a) R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
(b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
(c) R1 또는 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 질소, 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
(d) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
n은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물에 대해서, E 및 K의 각각은 N이고; G, L, M 및 Q의 각각은 C-R이며, R은 수소이고; J는 C이다.
바람직하게는, 본 발명의 화학식 II의 화합물은 이하의 표 2에 표시된 3-[(4-에톡시페닐)메틸]-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조-[4,5-b]피리딘-6-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]인돌-5-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-1H-인돌-6-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민; 및 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-3-옥사이도-벤즈이미다졸-3-이움-5-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00019
Figure pct00020
본 발명의 방법은 바이러스 감염 또는 해당 감염과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 것으로, 이 방법은 위에서 기재된 화학식 I 또는 II의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에게 치료학적 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 포유류는 인간이고, 바이러스 감염은 아레나바이러스 감염이다. 더욱 바람직하게는, 아레나바이러스는, 라사 바이러스, 후닌(
Figure pct00021
) 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스, 사비아(Sabia) 바이러스, 화이트워터 아로요(Whitewater Arroyo) 바이러스, 차파레(Chapare) 바이러스, LCMV 바이러스, LCMV-유사 바이러스(예컨대, 단데농(Dandenong), 타카리베(Tacaribe) 및 피킨데(Pichinde) 등)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 바이러스 감염은 라사열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열 및 베네수엘라 출혈열로 이루어진 군으로부터 선택된 병태와 연관된다. 가장 바람직하게는, 바이러스 감염은 라사열과 연관된다.
본 발명의 방법은 또한 a) 리바비린 또는 시도포비어(Cidofovir) 등과 같은 기타 항바이러스제; b) 백신; 및/또는 c) 인터페론 또는 페길화(pegylated) 인터페론의 공동-투여를 포함할 수 있다.
정의
본 상세한 기재에 따르면, 이하의 약어 및 정의가 적용된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 기술하고 있지 않는 한 복수의 지시대상물을 포함하는 것임에 유의해야 한다.
본 명세서에서 논의된 간행물들은 그들의 개시를 위하여 단독으로 제공된다. 본 명세서에서의 어떠한 것도 간행물보다 이전의 것에 관한 허용으로서 간주되는 것은 아니다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 실제 간행 일자와 상이할 수 있으며, 이것은 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
수치 범위가 제공되는 경우에, 각각의 개재되는 값이 포함됨이 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치 및 하한치는, 임의의 한계값이 명시된 범위에서 구체적으로 제외되는 것으로 기재되지 않는 한, 독립적으로 보다 작은 범위에 포함될 수 있다. 명시된 범위가 한계값의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 한계값의 둘 모두를 제외하는 범위가 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 인용된 범위 내에 속하는 임의의 값도 또한 상정된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 이와 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용되는 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
"환자" 또는 "대상체"는 임의의 포유류를 포함하는 것을 의미된다. 치료의 목적을 위한 "포유류"는 포유류로서 분류된 임의의 동물을 지칭하는데, 여기에는 인간, 실험용 동물(래트, 마우스 및 기니피그를 포함함), 가축 및 농장 동물, 그리고 동물원, 스포츠 또는 애완용 동물, 예컨대, 개, 말, 고양이, 소 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "효능"이란 용어는 특정 치료 요법의 유효성을 의미한다. 효능은 제제에 반응하는 질환의 과정에서의 변화를 토대로 측정할 수 있다.
만성적 치료 요법의 맥락에서 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "성공"이란 용어는, 특정 치료 계획의 유효성을 의미한다. 이것은 효능, 독성(예컨대, 제형 또는 투약 단위의 부작용 및 환자 내약력(tolerance)), 환자 순응성 등의 조화를 포함한다. "성공적인" 것으로 간주되는 만성적 투여 요법을 위하여, 환자로부터 바람직한 성과를 얻기 위하여 환자 캐어 및 효능에서의 다양한 측면을 조화시켜야 한다.
"치료하는", "치료" 등의 용어는 목적으로 하는 약리학적 및 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하도록 본 명세서에서 사용된다. 상기 효과는 질환, 증상 또는 이의 병태를 예방 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수도 있고/있거나, 질환, 병태, 증상 또는 이 질환으로 인한 부작용을 부분적으로 또는 완전하게 치유하는 관점에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료"란 용어는 인간과 같은 포유류에서 질환의 임의의 치료를 포함하며, 여기에는 (a) 그 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직까지는 그 질환으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생되는 것을 예방하는 것, 즉, 상기 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상체에서 질환의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉, 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 발달을 저지하거나 감소시키는 것; 및 (c) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 및/또는 이의 증상 또는 병태를 퇴행시키는 것이 포함된다. 병원균에 의한 염증과 관련된 질환을 앓는 환자를 치료하는 것이 상정된다. 장기간의 시간에 걸친 병원균에 의한 염증에 기인하고/하거나 오랜 기간에 걸쳐 생물학적 시스템 내에 존재하는 부적절한 염증에 대한 생리학적 반응에 의해 유발되는 부작용을, 예방, 억제 또는 경감시키는 것이 또한 상정된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬C-(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 헤테로사이클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)-기를 지칭하되, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"알킬아미노"는 -NRR기를 지칭하되, 이때 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R은 질소 원자와 함께 연결되어 헤테로사이클릭 혹은 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서의 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자와, 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 부위를 지니는 알케닐기를 지칭한다.
"알콕시"는 "알킬-O-"기를 지칭하되, 이것은, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-뷰톡시, tert-뷰톡시, sec-뷰톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-다이메틸뷰톡시 등을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 대안적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 이 용어는 메틸, t-뷰틸, n-헵틸, 옥틸 등과 같은 기에 의해 예시된다.
"아미노"는 -NH2기를 의미한다.
"아릴" 또는 "Ar"은, 단일 고리(예컨대, 페닐), 또는 다중의 축합된 고리(예컨대, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 6 내지 14개의 탄소원자로 이루어진 불포화 방향족 카보사이클릭기를 의미하는데, 상기 축합된 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있되(예컨대, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 등), 단 결합 지점은 방향족 고리 원자를 통해서 이루어진다.
"치환된 아릴"은, 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 옥세탄, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 사이아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 나이트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭, -S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2-헤테로사이클릭, -OS(O)2- 치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2- 알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, - NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서 R은 수소 또는 알킬임), 모노- 및 다이-알킬아미노, 모노- 및 다이-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 다이-아릴아미노, 일- 및 이-치환된 아릴아미노, 모노- 및 다이-헤테로아릴아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 다이-헤테로사이클릭 아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 상이한 치환기와, Boc, Cbz, 폼일 등과 같은 통상적인 차단기에 의해 차단되거나 -SO2NRR(여기서 R은 수소 또는 알킬임)로 치환된, 치환된 아릴 상의 아미노기를 지니는 비대칭의 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 단일의 환식 고리를 갖는, 3 내지 8개의 탄소원자로 이루어진 환식 알킬기를 의미하되, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 아다만틸 등과 같은 다중 고리의 알킬기는 이 정의로부터 배제된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 내의 산소, 질소 및 황, 또는 이들의 산화물로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 2 내지 10개의 탄소원자로 이루어진 방향족 카보사이클릭기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예컨대, 피리딜 또는 퓨릴) 또는 다중의 축합된 고리(예컨대, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 지닐 수 있으며, 여기서 축합된 고리의 하나 이상은 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있되, 단 결합 지점은 방향족 고리 원자를 통해서이다. 또한, 헤테로아릴기의 헤테로원자는 산화되어, 즉, 피리딘 N-옥사이드 또는 1,1-다이옥소-1,2,5-티아다이아졸 등을 형성할 수 있다. 또한, 고리 중의 탄소원자는 옥소(=O)로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴 고리 중에 2개의 질소원자를 갖는 헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리 중에 2개, 및 단 2개의 질소 원자를 가지며, 선택적으로, 헤테로아릴 고리 중에, 산소 또는 황과 같은 1개 또는 2개의 다른 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기를 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴"은, 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 사이아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 나이트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)2-알킬, -S(O)2-치환된 알킬, -S(O)2-사이클로알킬, -S(O)2-치환된 사이클로알킬, -S(O)2-알케닐, -S(O)2-치환된 알케닐, -S(O)2-아릴, -S(O)2-치환된 아릴, -S(O)2-헤테로아릴, -S(O)2-치환된 헤테로아릴, -S(O)2-헤테로사이클릭,-S(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)2-알킬, -OS(O)2-치환된 알킬, -OS(O)2-아릴, -OS(O)2-치환된 아릴, -OS(O)2-헤테로아릴, -OS(O)2-치환된 헤테로아릴, -OS(O)2- 헤테로사이클릭, -OS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -OSO2-NRR(여기서 R은 수소 또는 알킬임), -NRS(O)2-알킬, -NRS(O)2-치환된 알킬, -NRS(O)2-아릴, -NRS(O)2-치환된 아릴, -NRS(O)2-헤테로아릴, -NRS(O)2-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-알킬, -NRS(O)2-NR-치환된 알킬, -NRS(O)2-NR-아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)2-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)2-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서 R은 수소 또는 알킬임), 모노- 및 다이-알킬아미노, 모노- 및 다이-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 다이-아릴아미노, 일- 및 이-치환된 아릴아미노, 모노- 및 다이-헤테로아릴아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 다이-헤테로사이클릭 아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로사이클릭 아미노, 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 상이한 치환기와, Boc, Cbz, 폼일 등과 같은 통상적인 차단기에 의해 차단되거나 -SO2NRR(여기서 R은 수소 또는 알킬임)로 치환된, 치환된 아릴 상의 아미노기를 지니는 비대칭의 이치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 지칭한다.
"설포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하되, 여기서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
"선택적으로 치환된"은, 언급된 기가 비치환되어 있을 수 있거나 또는 언급된 기가 치환되어 있을 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도 또는 다른 면에서도 바람직하지 않지 않은 약제학적 조성물 또는 제형의 제조에 유용한 담체를 의미하며, 이는 수의과적 사용 및 인간의 약제에서의 사용에 대해 허용가능한 담체를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 양이온"은 약제학적으로 허용가능한 염의 양이온을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 다른 면으로도 바람직하지 않지 않은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 염이 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도되는, 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함되고; 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우에는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기 산의 염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염으로는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염으로는, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대, 알킬 아민, 다이알킬 아민, 트라이알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 다이(치환된 알킬) 아민, 트라이(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 다이알케닐 아민, 트라이알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 다이(치환된 알케닐) 아민, 트라이(치환된 알케닐) 아민, 사이클로알킬 아민, 다이(사이클로알킬) 아민, 트라이(사이클로알킬) 아민, 치환된 사이클로알킬 아민, 이치환된 사이클로알킬 아민, 삼치환된 사이클로알킬 아민, 사이클로알케닐 아민, 다이(사이클로알케닐) 아민, 트라이(사이클로알케닐) 아민, 치환된 사이클로알케닐 아민, 이치환된 사이클로알케닐 아민, 삼치환된 사이클로알케닐 아민, 아릴 아민, 다이아릴 아민, 트라이아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 다이헤테로아릴 아민, 트라이헤테로아릴 아민, 헤테로사이클릭 아민, 다이헤테로사이클릭 아민, 트라이헤테로사이클릭 아민, 혼합된 다이- 및 트라이-아민(여기서 아민 상의 치환기의 적어도 2개는 상이하며, 이들은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 아미노 질소와 함께 2개 또는 3개의 치환기가 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 또한 포함된다.
적절한 아민의 예로는, 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, N-알킬글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다. 또한 다른 카복실산 유도체, 예를 들어, 카복스아마이드, 저급 알킬 카복스아미드, 다이알킬 카복스아미드 등을 포함하는 카복실산 아마이드가 유용할 것으로 이해되어야 한다.
약제학적으로-허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염으로는 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다.
화합물은 프로-드러그(pro-drug)로서 작용할 수 있다. 프로-드러그는 이러한 프로-드러그가 포유류 대상체에 투여되는 경우에 생체 내에서 활성의 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 프로-드러그는, 존재하는 작용기를, 변형부가 생체내에서 분할되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 프로-드러그는, 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기가 생체 내에서 분할되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 각각 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 프로-프러그의 예로는, 하이드록시 작용기 등의 에스터(예컨대, 아세테이트, 폼에이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예컨대, N,N-다이메틸아미노-카보닐)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"에는 하기 개념들을 포함한다:
(1) 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직까지는 그 질환을 경험하지 않거나 그 질환의 증상을 나타내지 않는 포유류에서 질환의 임상적 증상이 발달되지 않도록 하는 것,
(2) 질환을 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증상의 발달을 저지하거나 감소시키는 것, 또는
(3) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 또는 이의 임상적 증상을 퇴행시키는 것.
"치료학적 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여되는 경우, 질환에 대한 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환, 그리고 그의 중증도, 및 치료될 포유류의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
화합물의 합성
화합물은 화합물 제조의 용이성, 출발 물질의 상업적 입수성 등에 대해 선택된 특정 경로를 갖는 다양한 분기된 경로를 통해 쉽게 제조된다.
화합물은 이하의 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
또한, 당업자에게 자명한 바와 같이, 통상적인 보호기가, 실시되는 바람직하지 않은 반응으로부터 특정의 작용기를 보호하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기, 및 특정 작용기를 보호하고 탈보호시키기 위한 적합한 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 화합물은 하나 이상의 카이럴 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 필요한 경우, 그러한 화합물은 순수 입체이성질체로서, 즉, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체 풍부 혼합물로 제조되거나 분리될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 그러한 모든 입체이성질체(및 풍부 혼합물)가 포함된다. 순수 입체이성질체(또는 풍부 혼합물)는, 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 카이럴 컬럼 크로마토그래피, 카이럴 분할제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, 생성물이 카이럴 중심을 포함하는 경우에, 생성물은 R, S 거울상이성질체의 혼합물이다. 그러나, 카이럴 생성물이 요망되는 경우에, 카이럴 생성물은 R, S 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하여 하나의 또는 다른 입체이성질체를 제공하는 정제 기술을 통해 얻어질 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
화합물은 생체내에서 상기 화합물로 전환(예컨대, 가수분해, 대사 등)되는 프로-드러그로서 제공될 수 있다.
화합물의 약제학적 제형
일반적으로, 화합물들은 이들 화합물에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료학적-유효량으로 투여될 것이다. 화합물은, 경구, 비경구(예컨대, 피하, 경막하, 정맥내, 근육내, 척수강내, 복막내, 뇌내, 동맥내, 또는 병소내 투여 경로), 국소, 비내, 국지화(예컨대, 외과적 적용 또는 외과용 좌약), 직장 및 폐(예컨대, 에어로졸, 흡입 또는 분말)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 주사가능한 조성물 및 경구 조성물 모두로서 효과적이다. 화합물은 주입 또는 볼루스 주사에 의해 연속적으로 투여될 수 있다.
화합물, 즉, 활성 성분의 실제적인 양은 질환의 중증도, 즉, 치료할 질환 또는 병태, 및 대상체의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
이러한 화합물의 독성 및 치료적 효능은, 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예컨대, LD50(집단의 50%까지 치사시키는 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위한 표준의 약제학적 과정에 의해 측정할 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이의 용량비가 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50의 비로서 표현될 수 있다.
세포 배양물 검정(assay) 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 용량 범위를 체계적으로 나타내는데 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환하는 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용된 투약 형태 및 사용된 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 사용된 임의의 화합물에 대해서, 치료적으로 효과적인 용량이 초기에 세포 배양물 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 측정되는 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대치의 절반의 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환하는 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 체계적으로 나타낼 수 있다. 그러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
환자에게 투여된 약제학적 조성물의 양은 무엇을 투여 중인지, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게, 상기 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이것을 달성하기에 적절한 양을 "치료학적 유효 용량"으로 정의한다. 이러한 사용을 위하여 효과적인 양은, 치료 중인 질환 상태뿐만 아니라, 염증의 심각성, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 달라지는 참여중인 임상의의 판단에 좌우될 것이다.
환자에게 투여된 조성물은 위에서 기술된 24개의 약제학적 조성물의 형태로 되어 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균화 기술로 멸균화될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 생성되는 수용액은 사용을 위해 그대로 포장되거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균성의 수성 담체와 조합된다. 상기 부형제, 담체 또는 안정화제 중 특정의 것을 사용하면 약제학적 염이 형성될 것임이 이해될 것이다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 이는 일반적으로 약제학적으로- 또는 치료학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 화합물의 치료학적 용량은, 예를 들어, 치료가 행해지는 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 지시하는 내과의의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 정맥 내 투여를 위하여, 상기 용량은 전형적으로 체중 킬로그램 당 약 0.5㎎ 내지 약 100㎎의 범위 내일 것이다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 전형적으로, 임상의는 목적으로 하는 효과를 달성하는 용량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다.
약제로서 사용되는 경우에, 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 상기 화합물의 1종 이상을 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 사용된 부형제는 전형적으로 인간 대상체 또는 다른 포유류로 투여하기에 적합한 것이다. 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사셰, 카세이(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매체 중에서), 예를 들어 최대 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균성의 주사가능한 용액, 및 멸균성의 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 다른 성분과 배합시키기 전에 적합한 입도를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄시킬 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 이는 통상적으로 200 메시 미만의 입도로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에, 입도는 일반적으로 제형 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해, 예를 들어 약 40 메시로 분쇄함으로써 조절된다.
적합한 부형제의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균 수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 윤활제, 예컨대, 탤크, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤화제; 에멀전화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속하고, 지속적이거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물 및 이의 단위 투여 형태 중 활성 화합물의 양은 구체적인 용도, 도입 방식, 특정 화합물의 효능, 및 목적으로 하는 농도에 따라 다르게 가변되거나 광범위하게 조절될 수 있다. "단위 투여 형태"란 용어는 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적으로 하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 함유한다.
화합물은 적합한 불활성 담체, 예컨대, 멸균성의 생리 식염 용액 중에서의 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로에 의해 결정될 것이다.
정맥내 제형에 의한 치료제의 투여는 약제 산업에 널리 공지되어 있다. 정맥내 제형은, 조성물에 치료제가 가용되는 지와는 별개로 특정량을 지녀야 한다. 예를 들어, 제형은 활성 성분(들)의 전반적인 안정성을 촉진시켜야 하며, 또한 제형의 제조는 비용 효과적이어야 한다. 이러한 인자 모두는 궁극적으로 정맥내 제형의 유용성 및 전반적인 성공을 결정한다.
약제 제형 및 화합물 중에 포함될 수 있는 다른 보조적인 첨가제는 다음가 같다: 용매: 에탄올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜; 안정화제: EDTA(에틸렌 다이아민 테트라아세트산), 시트르산; 항미생물성 보존제: 벤질 알코올, 메틸파라벤, 프로필 파라벤; 완충제: 시트르산/시트르산나트륨, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산수소나트륨, 아세트산/아세트산나트륨, 말레산/말레산나트륨, 프탈산수소나트륨, 인산/인산이수소칼륨, 인산/인산이수소나트륨; 및 등장성 개질제: 염화나트륨, 만니톨, 덱스트로스.
완충제의 존재는 약 4 내지 약 8의 범위 내의 수성 pH를 유지하는데 필요하다. 완충제 시스템은 일반적으로 약산과 이의 가용성 염의 혼합물, 예컨대, 시트르산나트륨/시트르산; 또는 이염기산의 일양이온 혹은 이양이온염, 예컨대, 타르타르산수소칼륨; 타르타르산수소나트륨, 인산/인산이수소칼륨, 및 인산/인산수소이나트륨이다.
사용된 완충제 시스템의 양은 (1) 목적으로 하는 pH; 및 (2) 약물의 양에 의존한다. 일반적으로, 사용된 완충제의 양은, 제형 pH를 4 내지 8 범위 내로 유지할 수 있다. 일반적으로 완충제(여기서 완충제의 몰 수는 완충제 성분, 예를 들어 시트르산나트륨 및 시트르산의 합산된 몰 수로서 취해짐) 대 약물의 1:1 내지 10:1 몰비가 사용된다.
유용한 완충제는 조성물의 4 내지 6의 수성 pH를 유지하기에 충분한, 시트르산 나트륨의 ㎖ 당 5 내지 50㎎에서 시트르산 ㎖ 당 1 내지 15㎎의 범위 내에 있는 시트르산나트륨/시트르산이다.
완충제는 또한, 유리 용기 또는 고무 스토퍼로부터 여과될 수 있거나 통상의 수돗물 중에 존재할 수 있는 용해된 금속 이온, 예를 들어, Ca, Mg, Fe, Al, Ba와 가용성의 금속 착물을 형성함으로써 약물의 침전을 방지하기 위해 제공될 수 있다. 상기 제제는 약물과의 경쟁적 착물화제로 작용할 수 있으며, 가용성의 금속 착물을 형성시켜 바람직하지 못한 미립자가 생성되게 한다.
또한, 정맥내 제형의 투여 시 적혈구의 팽창 또는 수축을 방지하기 위해서 인간 혈액과 동일한 수준으로 등장성을 조정하도록, 제제, 예컨대, 염화나트륨을 약 1 내지 8 ㎎/㎖의 양으로 존재하게 하는 것이 요망될 수 있는데, 이는 욕지기 또는 설사와 같은 바람직하지 못한 부작용 및 가능하게는 관련된 혈액 장애를 유발시킬 수 있다. 일반적으로, 인간 혈액의 등장성과 정합되는 제형의 등장성은 282 내지 288 mOsm/㎏의 범위 내에 있으며, 일반적으로는 285 mOsm/㎏인데, 이것은 0.9%의 염화나트륨 용액에 상응하는 삼투압과 동등하다.
정맥내 제형은 직접적인 정맥내 주사, 즉, 볼루스에 의해 투여될 수 있거나, 0.9%의 염화나트륨 주사액과 같은 적합한 주입 용액 또는 다른 친화성의 주입 용액에 첨가함으로써 주입에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화되며, 각각의 투여 형태는 약 5 내지 약 100㎎, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30㎎의 활성 성분을 함유한다. 상기 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적으로 하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 소정 량을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 이는 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제적으로 투여된 화합물의 양은 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개개 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련되는 상황을 고려하여 내과의에 의해 결정될 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분이 약제 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고상의 사전제형화 조성물을 형성한다. 이들 사전제형화 조성물이 균일하다고 지칭될 경우에, 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이후, 이러한 고형의 사전제형은 예를 들어 0.1 내지 약 2000㎎의 활성 성분을 함유하는, 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
정제 또는 환제는 코팅되거나 다르게는 배합되어, 연장된 작용의 이점을 제공하는 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 상에 외피 형태로 되어 있다. 두 성분은 위에서의 붕해에 저항하게 작용하며 내부 성분이 십이지장 내로 완전하게 통과하거나 방출이 지연되게 할 수 있는 장용성 층(enteric layer)으로 구분될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있는데, 이러한 물질에는 다수의 폴리머 산, 및 폴리머 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
신규 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액상 형태로는 수성 용액, 적절하게 향미가미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용가능한 오일을 이용한 향미가미된 에멀전뿐만 아니라, 엘릭서(elixir) 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액상 또는 고형 조성물은, 상기 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡기에 결합될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 투여될 수 있다.
화합물은 지속 방출 형태로 투여될 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예로는 화합물을 함유하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하는데, 이러한 매트릭스는 정형화된 물품, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 되어 있다. 지속 방출을 위한 매트릭스의 예로는 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 문헌[Langer et al, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981) 및 Langer, Chem. Tech. 12: 98-105 (1982)]에 기재된 바와 같은 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제 3,773,919호), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556, 1983), 분해불가능한 에틸렌-비닐 아세테이트(상기 Langer 등의 문헌), 분해가능한 락트산-글라이콜산 공중합체, 예컨대, 루프론 데포(LUPRON DEPOT)(상표명)(즉, 락트산-글라이콜산 공중합체 및 루프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산(EP 133,988호)을 포함한다.
화합물은 지속 방출 형태(서방형), 예를 들어, 활성 성분의 지속 방출을 허용하도록 하는 방식으로 제형화될 수 있는, 데포 주사, 이식물 제제 또는 삼투압 펌프로 투여될 수 있다. 지속 방출 제형을 위한 이식물은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이식물은 생분해가능하거나 생분해 불가능한 중합체를 사용하여, 미소구체, 슬래브를 포함(이들로 제한되는 것은 아님)하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 락트산 및/또는 글라이콜산의 중합체가 숙주에 의해 잘 견디는 부식성 중합체를 형성한다.
경피 전달 장치("패치")가 또한 사용될 수 있다. 이러한 경피 패치는 조절된 양의 연속적이거나 불연속적인 화합물의 주입액을 제공하도록 사용될 수 있다. 약제학적 제제를 전달하기 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이에 대해서는 본 명세서에 참고로 편입되는, 예컨대, 미국 특허 제 5,023,252호(1991년 6월 11일 자로 등록됨)를 참고하길 바란다. 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 맞춤형 전달(on-demand delivery)을 위해 구성될 수 있다.
약제학적 조성물을 뇌로 도입시키는 것이 바람직하거나 필수적인 경우에 직접 또는 간접적인 정위 기술이 사용될 수 있다. 직접적인 기술은 통상 약물 전달 카테터를 숙주의 심실계 내로 정위시켜 혈뇌 장벽을 우회하도록 하는 것에 관련된다. 생물학적 인자를 신체의 특정의 해부학적 영역으로 전달시키는데 사용된 그러한 하나의 이식가능한 전달 시스템이 미국 특허 제 5,011,472호에 기재되어 있고, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
간접적인 기술은 통상 친수성 약물을 지질 가용성 약물로 전환시킴으로써 약물 잠복과정(drug latentiation)을 제공하도록 조성물을 제형화하는 것에 관련된다. 잠복과정은 일반적으로, 약물을 더욱 지질-가용성이 되게 하고 혈뇌 장벽을 통한 전달에 대해 순종적이도록 약물 상에 존재하는 하이드록시, 카보닐, 설페이트 및 1차 아민기를 차단함으로써 나타난다. 대안적으로는, 친수성 약물의 전달은 혈뇌 장벽을 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장성(hypertonic) 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.
혈청 반감기를 향상시키기 위해서, 화합물은 캡슐화되고, 리포좀의 루멘 내로 도입되고, 콜로이드로서 준비되거나, 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된, 스조카(Szoka) 등의 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호에 기재된, 리포좀을 제조하기 위한 다양한 방법이 이용가능하다.
약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 발견된다.
제공된 화합물 및 약제학적 조성물은 바이러스 감염증 및 관련된 질환의 치료 및 예방에서 생물학적 활성을 나타내며, 따라서 인간을 포함하는 포유류에서 바이러스 감염증 및 관련된 질환, 예컨대, 출혈열 바이러스의 치료에서 유용하게 사용된다.
출혈열 바이러스(HFV)는 유사한 임상적 특징을 지니는 다양한 질환 증후군을 일으키는 RNA 바이러스이다. 효력있는 생물 무기로서 주목되는 HFV에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 아레나비리데(주닌, 마추포, 구아나리토, 사비아, 및 라사), 필로비리데(에볼라 및 마르버그 바이러스), 플라비비리데(황열, 옴스크 출혈열 및 키야사나삼림병 바이러스) 및 번야비리데(리프트 계곡열 및 크리미안-콩고 출혈열)가 포함된다. 자연 발생 아레나바이러스 및 효력있는 조작된 아레나바이러스가 미국 질병 통제 및 예방 센터에 따르면 대량 살상에 대해 가장 큰 잠재력을 지니는 그러한 작용제인 카테고리 A의 병원균 리스트에 포함되어 있다.
위험 인자로는 아프리카 또는 아시아로의 여행, 동물 시체의 취급, 감염된 동물 또는 인간과의 접촉, 및/또는 절지동물에 의한 교상(arthropod bite)을 포함한다. 아레나바이러스는 감염된 혈액 및/또는 신체 분비물과의 직접적인 접촉 후에 매우 감염되기 쉽다. 인간은 통상 감염된 설치류, 감염된 절지동물에 의한 교상, 동물 시체와의 직접적인 접촉, 감염된 설치류 배설물의 흡입 및/또는 설치류 배설물로 오염된 음식물의 주입을 통해 감염되게 된다. 타카리브 바이러스는 박쥐와 관련되어 왔다. 출혈열의 공기를 통한 전염이 다른 모드이다. 개인 대 개인의 접촉이 또한 몇몇 경우에서 일어날 수 있다.
모든 출혈열은 유사한 임상적 증상을 나타낸다. 그러나, 일반적으로 임상 소견은 비특이적이며 가변적이다. 잠복기간은 대략 7 내지 14일이다. 열 및 불쾌감, 빈호흡, 상대적 서맥, 저혈압, 순환기 충격, 결막 주사, 인두염, 임파종, 뇌염, 근육통, 척추 통증, 두통 및 현기증뿐만 아니라, 피부의 촉각과민증과 함께 서서히 발병한다. 일부 감염된 환자들은 출혈 증상으로 진행되지 않을 수 있다.
특화된 실험실에서의 진단 방법에는 항원-포획 효소 면역 측정법(ELISA)에 의한 항원 검출, 항체-포획 효소 면역 측정법에 의한 IgM 항체 검출, 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 및 바이러스 분리법이 포함된다. (효소면역 측정법에 의한) 항원 검출 및 역 전사효소 폴리머라제 연쇄 반응이 급성의 임상적 셋팅에서 가장 유용한 진단 기술이다. 바이러스 분리법은 제한된 가치를 지니는데, 그 이유는 이 방법은 바이오안전 수준 4(BSL-4)의 실험실을 요하기 때문이다.
이하의 실시예에서, 약어가 위에서 정의되어 있지 않다면, 그것은 그의 일반적으로 받아들여지는 의미를 지닌다. 또한, 모든 온도는 섭씨온도(달리 표시되지 않는 한)이다. 이하의 방법은 이하에 표시된 바와 같은 화합물을 제조하는데 이용되었다.
실시예 1 - 제형 1
이하의 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐이 제조된다:
Figure pct00022
상기 성분들을 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐 내에 340㎎의 양으로 충전시킨다.
실시예 2 - 제형 2
정제 제형은 이하의 성분들을 이용하여 제조한다:
Figure pct00023
성분들을 배합하고 압착시켜 정제를 형성하며, 이때 각 정제의 중량은 240㎎이다.
실시예 3 - 제형 3
이하의 성분들을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형이 제조된다:
Figure pct00024
활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 이 혼합물을 건조 분말 흡입 기기에 첨가한다.
실시예 4 - 제형 4
각각 활성 성분을 30㎎ 함유하는 정제는, 다음과 같이 제조한다:
Figure pct00025
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제20호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 철저히 혼합한다. 얻어진 분말과 폴리비닐-피롤리돈의 용액을 혼합하고 나서, 제16호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이와 같이 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 제16호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 사전에 제30호 메쉬 U.S. 체를 통과시킨, 나트륨 카복시메틸전분, 스테아르산 마그네슘 및 탤크를 이어서 이 과립에 첨가하고, 혼합 후, 타정기에서 압착시켜 각각 150㎎ 중량의 정제를 수득한다.
실시예 5 - 제형 5
각각 약제를 40㎎ 함유하는 캡슐은 다음과 같이 제조한다:
Figure pct00026
활성 성분, 셀룰로스, 전분, 스테아르산 마그네슘을 배합하고, 제20호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 나서, 150㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 6 - 제형 6
각각 활성 성분을 25㎎ 함유하는 좌제는 다음과 같이 제조한다:
Figure pct00027
활성 성분을 제60호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 필요에 따라 최소 열을 이용해서 사전에 용융시킨 포화 지방산 글라이세라이드 중에 현탁시킨다. 이어서 이 혼합물을 공칭 2.0g 용량의 좌제 주형에 붓고, 냉각시킨다.
실시예 7 - 제형 7
각각, 5.0㎖ 용량 당 약제를 50㎎ 함유하는 현탁액은 다음과 같이 제조한다:
Figure pct00028
약제, 수크로스 및 잔탄검을 배합하고, 제1.0호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 나서, 수중 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 사전에 만들어진 용액과 혼합한다. 벤조산나트륨, 향료 및 색재를 소정의 물로 희석시키고, 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 필요한 용적을 제조한다.
실시예 8 - 제형 8
각각 활성 성분 15㎎을 함유하는 경질 젤라틴 정제는 다음과 같이 제조한다:
Figure pct00029
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 배합하여, 제20호 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 560㎎ 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 9 - 제형 9
정맥내 제형은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00030
치료적 화합물 조성물은 일반적으로 멸균성 접근 포트를 지니는 용기, 예를 들어, 피하 주사 니들 또는 유사한 첨예한 기구에 의해 피어싱 가능한 스토퍼를 지니는 정맥내 용액 백 또는 바이알 내에 배치한다.
실시예 10 - 제형 10
국소 제형은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00031
백색 연질 파라핀은 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀과 유화 왁스를 용해될 때까지 혼입시키고 교반시킨다. 활성 성분을 첨가하고 분산시킬 때까지 계속 교반한다. 이어서 혼합물을 고형화될 때까지 냉각시킨다.
실시예 11 - 제형 11
에어로졸 제형은 다음과 같이 제조될 수 있다: 0.5% 중탄산나트륨/식염수(w/v) 중에 30.0 mg/㎖의 농도의 후보 화합물의 용액을 이하의 절차를 이용해서 제조한다:
0.5% 중탄산나트륨/식염수 저장 용액의 제조: 100.0㎖
Figure pct00032
절차:
1. 100㎖ 메스 플라스크 내에 중탄산나트륨 0.5g을 첨가한다.
2. 대략 90.0㎖ 식염수를 첨가하고 용해될 때까지 초음파 처리한다.
3. 식염수로 100.0㎖까지 충분량 첨가하고 철저하게 혼합한다.
30.0 mg/㎖ 후보 화합물의 제조: 10.0㎖
Figure pct00033
절차:
1. 후보 화합물 0.300g을 10.0㎖ 메스 플라스크 내에 첨가한다.
2. 0.5% 중탄산나트륨/식염수 저장 용액 대략 9.7㎖를 첨가한다.
3. 후보 화합물이 완전하게 용해될 때까지 초음파 처리한다.
4. 0.5% 중탄산나트륨/식염수 저장 용액으로 10.0㎖까지 충분량 첨가하고 혼합한다.
실시예 12 - 1-(4-에톡시페닐)-5-[(E)-2-(4-에틸페닐)비닐]벤즈아미다졸(화합물 1), 1-(4-에톡시페닐)-5-[(Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]벤즈아미다졸(화합물 2) 및 1-(4-에톡시페닐)-5-[2-(4-에틸페닐)-에틸]벤즈아미다졸(화합물 27)의 합성
1-(4-에톡시페닐)-5-[(E)-2-(4-에틸페닐)-비닐]벤즈아미다졸(화합물 1), 1-(4-에톡시페닐)-5-[(Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]벤즈아미다졸(화합물 2) 및 1-(4-에톡시페닐)-5-[2-(4-에틸페닐)-에틸]벤즈아미다졸(화합물 27)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다.
Figure pct00034
실시예 12는 화합물 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 27 및 43에 대한 일반적인 절차로서 이용되었다.
4-브로모-N-(4-에톡시페닐)-2-나이트로아닐린(화합물 1-2)의 합성
아세토나이트릴(375㎖) 중 4-브로모-1-플루오로-2-나이트로벤젠(75.0g, 0.341㏖, 1.0 당량)의 용액에 트라이에틸아민(55㎖, 0.394㏖, 1.15 당량) 및 4-에톡시아닐린(55㎖, 0.427㏖, 1.25 당량)을 첨가하였다. 얻어진 적색 용액을 하룻밤 환류 하에 교반시키고 나서, 냉각 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(2.5ℓ)와 물(1ℓ) 간에 분배시켰다. 층들을 분액시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(200㎖)로 역추출(back-extract)하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 물질을 tert-뷰틸 메틸 에터(250㎖) 중에 슬러리화시키고, 여과시켜, 화합물 1-2(96.7g, 수율 84%)를 적색 고체로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
4-브로모-N1-(4-에톡시페닐)벤젠-1,2-다이아민(화합물 1-3)의 합성
에틸 아세테이트(2.5ℓ) 중 화합물 1-2(96.7g, 0.287㏖, 1.0 당량)의 용액을 50℃로 가열하였다. 염화주석 2수화물(226.6g, 1.00㏖, 3.5 당량)을 6분에 걸쳐서 고체 부분에 첨가하였다. 첨가 동안 온도를 51.5℃에서 48.5℃로 감소시키자, 색이 오렌지색으로 변하였다. LC-MS가 출발 물질이 남아 있지 않은 것을 나타낼 때까지 가열을 계속하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, pH가 염기성으로 될 때까지 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다(3ℓ). 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 셀라이트(Celite)를 통해서 여과시켰다. 석출물을 에틸 아세테이트 및 물로 잘 세척하였다. 여과액을 분액 깔때기로 옮기고, 층들을 분액시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜, 화합물 1-3(86.7g, 수율 98%)을 갈색을 띤 적색 분말로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다
5-브로모-1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 1-4)의 합성
에탄올(2.2ℓ) 중 화합물 1-3(86.7g, 0.28㏖, 1.0 당량)의 용액에 폼아미딘 아세테이트(88.8g, 0.85㏖, 3 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 9시간 동안 가열 환류시키고, 하룻밤 교반하면서 실온까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 물(500㎖)로 희석시키고, 30분 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 얻어진 고체를 물로 잘 린스하고, 톨루엔과 반복해서 공비혼합시켰다. 고체를 50℃에서 진공 오븐 속에서 건조시켜 화합물 1-4(83.5g, 수율 94%)를 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 1-5)의 합성
N,N-다이메틸아세트아마이드(125㎖), 물(3㎖) 및 폴리(메톡시하이드로)실록산(3㎖)의 혼합물을 15분 동안 질소 기류로 탈기시켰다. 화합물 1-4(5g, 15.7 m㏖, 1 당량), 사이안화아연(3.7g, 31.5 m㏖, 2 당량) 및 아연 더스트(410㎎, 6.3 m㏖, 0.4 당량)를 이 혼합물에 첨가하고 100℃까지 가열하였다. 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가체(255㎎, 0.3 m㏖, 0.05 당량)를 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 500㎖ 속에 부은 후, 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 1-5를 엷은 분홍색 고체로서 수득하였다(3.6g, 수율 88%).
1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카브알데하이드(화합물 1-6)의 합성
다이클로로메탄(90㎖) 중 화합물 1-5(3.6g, 13.5 m㏖, 1 당량)의 용액을, 드라이아이스/아세토나이트릴욕을 이용해서 냉각시켰다. 톨루엔 중 다이아이소뷰틸 알루미늄하이드라이드의 1.5M 용액(2.88g, 13.5㎖, 20.2 m㏖, 1.5 당량)을 투입 깔때기를 통해서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 반응물을 실온까지 서서히 가온시켰다. 이 반응물을 10% 타르타르산 나트륨 칼륨 용액(250㎖) 속에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 층들을 분액시키고, 다이클로로메탄을 포화 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1-6을 백색 고체로서 수득하였다(1.6g, 수율 44%).
(4-에틸벤질)트라이페닐포스포늄 클로라이드(화합물 1-8)의 합성
4-에틸벤질클로라이드(1.54g, 10 m㏖, 1 당량)의 교반된 용액에 톨루엔(30㎖) 중 트라이페닐 포스핀(2.62g, 10 m㏖, 1 당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 48시간 동안 환류 하에 가열시키고, 주말에 걸쳐서 실온으로 냉각시켰다. 이 현탁액을 여과시키고, 톨루엔(2 x 5㎖)으로 세척하고 나서 건조시켜, 화합물 1-8을 백색 고체로서 수득하였다(2.5g, 수율 60%).
1-(4-에톡시페닐)-5-[(E)-2-(4-에틸페닐)비닐]벤즈아미다졸(화합물 1) 및 1-(4-에톡시페닐)-5-[(Z)-2-(4-에틸페닐)비닐]벤즈아미다졸(화합물 2)의 합성
화합물 1-8(157㎎, 0.38 m㏖, 1 당량)을 무수 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 n-뷰틸 리튬 2.5M 용액(160㎕, 0.40 m㏖, 1.05 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 1-6(100㎎, 0.38 m㏖, 1 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(3㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 여과시키고, 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스(AnaLogix) 4g 칼럼을 이용한 크로마토그래피를 통해서 정제시켰다. 이것은 1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸스티릴)-1H-벤조[d]이미다졸을 담황색 반고체로서 제공하였다(85㎎, 수율 61%). 추가의 시행을 해당 규모에서 2회 행하고, 시스 이성질체와 트랜스 이성질체를 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스 8g 칼럼 상에서 분리시켜, 화합물 1 101㎎(수율 37%) 및 화합물 2 42㎎(수율 15%)을 수득하였다.
1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸페네틸)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 27)의 합성
화합물 1과 화합물 2의 혼합물(75㎎, 0.20 m㏖, 1 당량)을 메탄올(40㎖) 중에 용해시키고, 탄소 상의 20% 팔라듐(15㎎, 50% 습식)을 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 60 psi에서 수소화시켰다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 해당 패드를 메탄올(2 x 10㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헵탄(2x 5㎖)으로부터 농축시켜, 화합물 27을 황갈색 고체로서 수득하였다(68㎎, 수율 88%).
실시예 13 - E-1-(5-에톡시피리딘-2-일)-5-(4-에틸스티릴)-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드(화합물 18) 및 Z-1-(5-에톡시피리딘-2-일)-5-(4-에틸스티릴)-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드(화합물 19)의 합성
E-1-(5-에톡시피리딘-2-일)-5-(4-에틸스티릴)-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드(화합물 18) 및 Z-1-(5-에톡시피리딘-2-일)-5-(4-에틸스티릴)-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드(화합물 19)는 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
실시예 13은 화합물 18, 19, 20, 21 및 42에 대한 일반적인 절차로서 이용되었다. 화합물 42의 합성은 위티그 반응(Wittig reaction)으로부터 메틸 에스터기의 도입 후 추가의 단계(그리냐르 반응(Grignard reaction))을 필요로 하였다.
N-(5-에톡시피리딘2-일)피발아마이드(화합물 18-2)의 합성
아이오도에탄(4.98g, 2.55㎖, 31.90 m㏖, 1.64 당량)을 아세토나이트릴(125㎖) 중 N-(5-하이드록시피리딘2-일)피발아마이드(18-1)(3.76g, 19.38 m㏖, 1.0 당량) 및 Cs2CO3(10.37g, 31.94 m㏖, 1.64 당량)의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 보다 작은 시행으로부터의 것(18-1로부터의 1g)과 배합하여, 여과시키고, 얻어진 고체를 에틸 아세테이트(150㎖)로 세척하였다. 여과액을 거의 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(175㎖)와 H2O(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 포화 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 화합물 18-2(4.59g, 수율 67%)를 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 사용하였다.
5-에톡시피리딘-2-아민(화합물 18-3)의 합성
조질의 화합물 18-2(4.59g, 20.67 m㏖, 1.0 당량)와 3M HCl(75㎖)의 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)으로 환류시켜 형성된 피발산을 회수하였다. 2시간 후에, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서 빙욕으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 6N 수산화나트륨을 서서히 첨가하에 염기성(pH 9)으로 만들었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(1 x 100㎖, 1 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 화합물 18-3(2.54g, 수율 86%)을 황갈색 고체로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 사용하였다.
4-(5-에톡시피리딘-2-일아미노)-3-나이트로벤조나이트릴(화합물 18-4)의 합성
트라이에틸아민(2.04g, 2.8㎖, 20.16 m㏖, 1.15 당량)을 아세토나이트릴(70㎖) 중 조질의 화합물 18-3(2.54g, 18.40 m㏖, 1.05 당량) 및 4-플루오로-3-나이트로벤조나이트릴(2.90g, 17.53 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 황색-오렌지색 용액을 가열 환류시켰다. 이 혼합물은 적색-오렌지색으로 되었고, 더욱 적색으로 짙어졌다. 4시간 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)와 H2O(250㎖) 간에 분배시켰다. 일부 불용성의 적색 고체가 계면에 존재하였다. 유기 상을 여과시켜 소량의 적색 고체를 제거하였다(LC-MS는 고체가 18-4인 것을 나타내었다). 여과액을 H2O(20㎖), 포화 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 고체를 상기로부터의 것과 배합하여, tert-뷰틸 메틸 에터와 함께 분쇄하고, 여과 후 건조시켜 화합물 18-4(2.20g, 수율 42%, 87% 순도)를 적색 고체로서 수득하였다.
3-아미노-4-(5-에톡시피리딘-2-일아미노)-3-나이트로벤조나이트릴(화합물 18-5)의 합성
에틸 아세테이트(100㎖)와 테트라하이드로퓨란(25㎖)의 혼합물 중 화합물 18-4(1.56g, 5.5 m㏖, 1.0 당량)의 적갈색 용액을 50℃로 가열하고, SnCl2-2H2O(4.35g, 19.25 m㏖, 3.5 당량)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 60 내지 62℃로 가열하고, 3시간 동안 유지시켰다. 가열 기간 동안, 이 반응 혼합물의 색은 점차로 황색으로 밝아져서, 엷은 현탁액이 형성되었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(25㎖)을 서서히 첨가함으로써 반응중지시키고, 얻어진 황색 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 해당 패드를 에틸 아세테이트(4 x 50㎖)로 세척하였다. 얻어진 황색 여과액을 포화 중탄산나트륨(100㎖) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시켰다. 감압 하에 농축 후, 18-5(1.37g, 수율 98%)를 황갈색/갈색 고체로서 단리시켰으며, 이것은 다음 단계에서 이어서 사용하였다.
1-(5-에톡시피리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-카보나이트릴(화합물 18-6)의 합성
화합물 18-5(1.37g, 5.39 m㏖, 1.0 당량), 폼아미딘 아세테이트(1.72g, 16.5 m㏖, 3.06 당량) 및 에탄올(70㎖)의 흑갈색 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 환류 1.5시간 후, 엷은 현탁액이 형성되었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 주말에 걸쳐서 교반하였다. 회갈색 현탁액을 감압 하에 거의 건조 상태로 농축시켰다. 잔류하는 걸쭉한 슬러리를 H2O(75㎖)로 희석시키고, 이 현탁액을 30분 동안 교반하면서 분쇄시켰다. 이 현탁액을 여과시키고, 고체를 물(2 x 50㎖)로 세척하고, 필터 상에서 3.5시간 동안 건조시켰다. 50℃에서 하룻밤 진공 오븐 속에서 더욱 건조 후, 화합물 18-6(1.31g, 수율 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1-(5-에톡시피리딘-2-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-카브알데하이드(화합물 18-7)의 합성
화합물 18-6(0.53g, 2.0 m㏖, 1.0 당량)을 98% 폼산 중에 용해시켰다. 라니 니켈(Raney Nickel) 2800(매우 H2O 습윤물 0.66g)을 H2O(4㎖) 중에 현탁시키고, 폼산 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 해당 패드를 25% 수성 에탄올(2 x 25㎖)로 세척하였다. 이 여과액을 감압 하에 작은 용적으로 농축시키고, H2O로 희석시켜, 걸쭉한 황갈색 슬러리를 형성시켰다. 이 슬러리를 충분한 다이클로로메탄(75㎖)으로 희석시켜 모든 고체를 용해시켰다. 이상성(biphasic) 혼합물을, 격렬하게 교반하면서, 포화 중탄산나트륨을 서서히 첨가함으로써 염기성(pH > 7)으로 만들었다. 형성된 에멀전은 그의 상이 매우 서서히 분리되었다. 유기 상을 고체 염화나트륨으로 초기에 건조시키고, 상청 용액을 따라 버리고 황산나트륨 상에서 더욱 건조시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 황갈색/갈색 고체를 얻었다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템(건조-장입됨) 상에서 정제시켜, 화합물 18-7(0.35g, 수율 66%)을 담황색-황갈색 고체를 수득하였다.
E -1-(5-에톡시피리딘-2-일)-5-(4-에틸스티릴)-1 H -벤조[ d ]이미다졸 하이드로클로라이드(화합물 18) 및 Z -1-(5-에톡시피리딘-2-일)-5-(4-에틸스티릴)-1 H -벤조[ d ]이미다졸 하이드로클로라이드(화합물 19)의 합성
테트라하이드로퓨란(40㎖) 중에서 화합물 1-8(1.09g, 2.62 m㏖, 2.0 당량)의 백색 현탁액을 -55℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-BuLi의 2.5M 용액(0.97㎖, 2.43 m㏖, 1.85 당량)을 -55 내지 -50℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 황색-오렌지색의 현탁액을 이 온도 범위에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 -75℃로 냉각시키고, 화합물 18-7(0.35g, 1.31 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고, 테트라하이드로퓨란(5㎖)을 이용해서 플라스크를 린스하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 17.5시간 교반하였다. 황갈색의 엷은 현탁액을 감압 하에 작은 용적으로 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(75㎖)과 중탄산나트륨 용액(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 포화 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과 후 감압 하에 농축시켜 황갈색의 점성 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 0 내지 60% 에틸 아세테이트/헵탄의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템(건조-장입됨) 상에서 정제시켰다. 화합물 18의 유리 염기를 함유하는 분획들을 농축시켜, 부분적으로 정제된 물질을 얻었다. 얻어진 백색 고체를 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 재정제시켜, 무색 필름을 얻었으며, 이것은 결정화되기 시작하였다. 이 필름을 최소 용적의 tert-뷰틸 메틸 에터에 용해시키고, 헵탄으로 희석시키고 나서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 19의 유리 염기(170㎎, 수율 35%)를 백색 고체로서 얻었다. 다이옥산(0.4㎖) 중 4M HCl 용액을, 다이클로로메탄(20㎖) 중 화합물 19의 유리 염기(140㎎)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 톨루엔(10㎖)으로 희석시키고 나서, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류 고체를 톨루엔(10㎖) 중에 현탁시키고, 이 현탁액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 헵탄(10㎖)과 함께 분쇄하고, 여과 후, 헵탄(10㎖)으로 세척하고 질소 하에 건조시켰다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공 오븐 속에서 하룻밤 더욱 건조시켜, 화합물 19(134㎎)를 약간 회백색 고체로서 얻었다. 화합물 18의 유리 염기를 함유하는 분획들을 감압 하에 농축시켜, 부분적으로 정제된 물질을 얻었다. 점성의 필름을, 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 재정제시켜, 무색 필름을 얻었으며, 이것은 결정화되기 시작하였다. 부분 결정화된 잔사를 최소량의 tert-뷰틸 메틸 에터와 함께 분쇄하고, 이 현탁액을 헵탄으로 희석시키고 나서 농축시켜 화합물 18의 유리 염기(190㎎, 수율 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. HCl염 형태를 19와 유사한 방식으로 제조하여, 화합물 18 164㎎을 약간 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14 - (Z)-3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸스티릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 22)의 합성
(Z)-3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸스티릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 22)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00036
실시예 14는 화합물 22 및 24에 대한 일반적인 절차로서 이용되었다.
6-(4-에톡시페닐아미노)-5-나이트로니코틴산 (화합물 22-2)의 합성
아세토나이트릴(150㎖) 중 6-클로로-5-나이트로니코틴산(22-1)(10g, 49 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 트라이에틸아민(15.1㎖, 109 m㏖, 2.2 당량) 및 4-에톡시아닐린(6.7㎖, 52 m㏖, 1.05 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물(100㎖) 속에 현탁시키고, pH를 6N 염산으로 4로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트와 테트라하이드로퓨란의 2:1 혼합물(4 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켜, 조질의 화합물 22-2(14g, 수율 96%)를 흑색 고체로서 수득하였다.
3-(4-에톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (화합물 22-4)의 합성
조질의 화합물 22-2(14g, 46.2 m㏖, 1.0 당량)을 메탄올(250㎖) 중에 현탁시키고, 탄소 상의 20% 팔라듐(1.5g, 50% 습식)을 첨가하였다. 이 반응물을 78시간 동안 50 psi에서 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 해당 패드를 메탄올(50㎖)로 세척하였다. 이 용액은 어떠한 추가의 워크업 없이 다음 단계로 진행시켰다. 메탄올(225㎖) 중 22-3(~10g, 33.6 m㏖, 1.0 당량)의 이 용액에 폼아미딘 아세테이트(10g, 96 m㏖, 2.8 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물(100㎖)을 첨가하였다. pH를 6N 염산을 이용해서 4로 조정하였다. 수성 상을 2:1 에틸 아세테이트와 테트라하이드로퓨란의 혼합물(4 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켜, 화합물 22-4(8.3g, 수율 ~75%)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다
메틸 3-(4-에톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트(화합물 22-5)의 합성
화합물 22-4(3g, 10.6 m㏖, 1 당량)를 메탄올(300㎖) 중에 용해시키고, 황산(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 48시간 동안 환류시키고 나서, 감압 하에 슬러리를 농축시켰다. 얻어진 물질을 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트에 의한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 화합물 22-5(1.0g, 수율 32%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
(3-(4-에톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)메탄올(화합물 22-6)의 합성
화합물 22-5(750㎎, 2.5 m㏖, 1 당량)를 무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중 1.0M 수퍼 하이드라이드 용액(6.3㎖, 6.3 m㏖, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 포화 염화암모늄(100㎖)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(4 x20㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 잔사를, 에탄올의 최종 플래시와 함께 헵탄 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 22-6(600㎎, 수율 70%)를 담황색 반고체로서 수득하였다.
3-(4-에톡시페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카브알데하이드(화합물 22-7)의 합성
화합물 22-6(570㎎, 2.1 m㏖, 1 당량)을 테트라하이드로퓨란(30㎖)에 용해시키고, 데스-마딘 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(1g, 2.35 m㏖, 1.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 포화 중탄산나트륨에 부었다. 수성 상을 다이클로로메탄(4 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 메틸 tert-뷰틸 에터(2 x 10㎖)와 함께 분쇄하여 화합물 22-7(500㎎, 수율 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
(Z)-3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸스티릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 22)의 합성
화합물 1-8(328㎎, 0.78 m㏖, 1.05 당량)을 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-뷰틸 리튬의 2.5M 용액(315㎕, 0.78 m㏖, 1.05 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 22-7(200㎎, 0.75 m㏖, 1 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응물을 감압 하에 농축시키고 잔사를 다이클로로메탄(3㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 여과시키고, 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스 8g 칼럼 상에서 크로마토그래피를 실시하여, 순수한 화합물 22(35㎎, 수율 13%)를 얻었다. 추가의 실시를 행하여 대체로 등가의 양의 순수한 생성물을 얻었다.
실시예 15 - (E)-3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸스티릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 23)의 합성
(E)-3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸스티릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 23)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00037
실시예 15는 화합물 3, 23 및 25에 대한 일반적인 절차로서 이용되었다.
화합물 23-1은 화합물 1-4와 마찬가자 방식으로 제조하였다.
1-에틸-4-비닐벤젠(화합물 23-3)의 합성
메틸트라이페닐포스포늄 아이오다이드(8.08g, 20 m㏖, 1 당량)를 무수 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산 용액 중 2.5M n-뷰틸 리튬(8㎖, 20 m㏖, 1 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 4-에틸벤즈알데하이드(2.75㎖, 20 m㏖, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 용액으로서 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축시키고 잔사를 헵탄(60㎖) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 염기성 알루미나(20g)를 통해 여과시키고, 해당 패드를 헵탄(50㎖)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 23-3을 담황색 오일로서 수득하였다(2g, 수율 76%).
(E)-3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸스티릴)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 23)의 합성
화합물 23-1(150㎎, 0.47 m㏖, 1 당량), 화합물 23-3(187㎎, 1.42 m㏖, 3 당량) 및 트라이에틸아민(1㎖)을 무수 다이메틸 폼아마이드(2㎖) 중에 용해시켰다. 팔라듐 아세테이트(6.3㎎, 0.028 m㏖, 0.06 당량) 및 트라이-o-톨릴 포스핀(14㎎, 0.056 m㏖, 0.1 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 마이크로파 속에서 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 물과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물(20㎖) 속에 붓고, 층들을 분액시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔사를, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스 8g 칼럼 상에서 크로마토그래피를 실시하여, 화합물 23을 회백색 고체로서 수득하였다(96㎎, 수율 55%).
실시예 16 - 3-(4-에톡시페닐)-6-[2-(4-에틸페닐)-에티닐]이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 26) 및 3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸페네틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 28)의 합성
3-(4-에톡시페닐)-6-[2-(4-에틸페닐)-에티닐]이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 26) 및 3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸페네틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 28)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00038
실시예 16은 화합물 26, 28 및 35에 대한 일반적인 절차로서 이용되었다.
3-(4-에톡시페닐)-6-((4-에틸페닐)에티닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(26)의 합성
화합물 23-1(250㎎, 0.8 m㏖, 1 당량), 4-에틸페닐 아세틸렌(132㎕, 0.95 m㏖, 1.2 당량) 및 트라이에틸 아민(200㎕, 2.7 m㏖, 1.8 당량)을 톨루엔(6㎖) 중에 현탁시켰다. 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 다이클로라이드(27㎎, 0.07 m㏖, 0.05 당량) 및 요오드화구리(I)(7㎎, 0.07 m㏖, 0.05 당량)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실리카겔(2g)을 통해 여과시키고, 해당 실리카겔을 톨루엔(2 x 5㎖)으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 반고체를 얻었다. 2회 시행물을 배합하여 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스(24g) 칼럼 상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 26을 오렌지색 고체로서 수득하였다(150㎎, 수율 34%).
3-(4-에톡시페닐)-6-(4-에틸페네틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 28)의 합성
화합물 26(100㎎, 0.27 m㏖, 1 당량)을 메탄올 중에 용해시키고, 탄소 상의 20% 팔라듐(10㎎, 50% 습식)을 첨가하였다. 이 반응물을 96간 동안 60 psi에서 수소화시켰다. 이 시간 동안, 추가의 촉매(5㎎)를 두 경우에 대해 첨가하여 환원을 완결시켰다. 반응이 완결된 것으로 나타나면, 셀라이트를 통해서 여과시키고, 그 패드를 메탄올(10㎖)로 세척하였다. 이 용액을 농축시키고, 잔사를 헵탄(3 x 1㎖)과 함께 분쇄하여 화합물 28을 황갈색 고체로서 수득하였다(54㎎, 수율 52%).
실시예 17 - 1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 29)의 합성
1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 29)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00039
실시예 17은 화합물 29, 31 및 32에 대한 일반적인 절차로서 이용되었다.
1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올(화합물 29-1)의 합성
화합물 1-4(0.3g, 0.9 m㏖, 1.0 당량)를 다이옥산(150㎖) 중에 용해시키고 나서, 비스(피나콜라토)다이보론(0.3g, 1.1 m㏖, 1.2 당량), 칼륨 아세테이트(0.2g, 1.9 m㏖, 2.0 당량), 및 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐 다이클로라이드 복합체(40㎎, 0.05 m㏖, 0.05 당량)를 연속하여 첨가하였다. 이 반응물을 질소 기류 하에 10분 동안 탈기시키고, 하룻밤 환류시켰다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 빙초산(90㎕, 1.4 m㏖, 1.5 당량)을 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이때 과산화수소 수용액(수중 30중량%, 220㎕, 1.9 m㏖, 2 당량)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였고, 이때 LC-MS는, 이 반응이 완결된 것을 나타내었는 바, 이 혼합물을 물로 희석시켰다. 수성 상을 따라내고, 유기 층을 아황산나트륨의 수용액(0.2g, 1.9 m㏖, 2 당량)으로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분액시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거시켜 화합물 29-1을 적색 고체로서 수득하였으며(0.3g, 정량적 수율), 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 29)의 합성
0℃에서 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 트라이페닐포스핀(0.5g, 2.0 m㏖, 2.0 당량)의 용액에 다이아이소프로필다이아조카복실레이트(0.4㎖, 2.0 m㏖, 2.0 당량)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 이때, 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 화합물 29-1(0.3㎖, 1.0 m㏖, 1.0 당량) 및 4-에틸벤질 알코올(0.2㎖, 1.1 m㏖, 1.1 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였고, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 실리카겔(3g) 상에 흡수시켰다. 이 화합물을 헵탄 중 10 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 30분 동안 이어서 100% 에틸 아세테이트로 5분 동안 용리시키는 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 29를 황갈색 고체로서 수득하였다(77㎎, 수율 21%).
실시예 18 - 5-(4-아이소프로필벤질옥시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 30)의 합성
5-(4-아이소프로필벤질옥시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 30)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00040
4-(4-메톡시페닐아미노)-3-나이트로페놀(화합물 30-2)의 합성
N-메틸-2-피롤리돈(10㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로페놀(2.0g, 13 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.2㎖, 13 m㏖, 1.0 당량) 및 4-메톡시아닐린(1.9g, 15 m㏖, 1.2 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 165℃로 하룻밤 가열하였으며, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 물, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 증발시켰다. 이 화합물을 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 아날로직스(SF 40-150g) 칼럼 상에서 45분 동안 정제시켜 화합물 30-2를 적색 고체로서 수득하였다(2.2g, 수율 67%).
3-아미노-4-(4-메톡시페닐아미노)페놀(화합물 30-3)의 합성
화합물 30-2(2.2g, 8.5 m㏖, 1.0 당량)는 에틸 아세테이트(200㎖) 중에 용해시키고, 10% Pd/C(0.44g, 물로 50% 습윤)를 첨가하였다. 이 반응물을 수소 소비가 완결될 때까지 4시간 동안 20 psi에서 수소화시켰다. 이 물질을 셀라이트를 통해 여과시키고, 해당 패드를 에틸 아세테이트(200㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 화합물 30-3을 암적색 오일로서 수득하였다(2.0g, 정량적 수율).
1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올(화합물 30-4)의 합성
화합물 30-3(1.0g, 4.3 m㏖, 1.0 당량)을 4N 수성 염산(10㎖)에 현탁시키고, 폼산(1.3㎖)을 첨가하였다. 이 반응물을 밀봉관 속에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였으며, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(30㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물의 pH는 고형 탄산나트륨을 이용해서 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 증발시켰다. 조질의 고체를 메틸 tert-뷰틸 에터와 함께 분쇄하여 화합물 30-4를 암적색 고체로서 수득하였다(0.9g, 수율 87%).
5-(4-아이소프로필벤질옥시)-1-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 30)의 합성
이 절차는 화합물 29-1을 화합물 29로 전환시키기 위하여 이용된 것과 유사하다. 이 화합물은 헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 아날로직스(SF 25-40g) 칼럼 상에서 35분 동안 정제시켜 화합물 30을 황갈색 고체로서 수득하였다(0.2g, 수율 28%).
실시예 19 - 1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질티오)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 33)의 합성
1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질티오)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 33)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00041
O-1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 다이에틸카바모티오에이트(화합물 33-1)의 합성
테트라하이드로퓨란/다이메틸폼아마이드(1:1, 10㎖) 중 화합물 30-4(0.4g, 1.6 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액)(77㎎, 1.9 m㏖, 1.2 당량)의 현탁액에 적가방식으로 첨가하였다. 10분 후, 다이에틸티오카바모일 클로라이드(0.3g, 1.8 m㏖, 1.1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 1N 수성 수산화나트륨(20㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 이 화합물을, 헵탄 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 40분에 걸쳐서 용리시키는 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 33-1을 갈색 오일로서 수득하였다(0.4g, 수율 65%).
S-1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 다이에틸카바모티오에이트(화합물 33-2)의 합성
N-메틸-2-피롤리돈(4㎖) 중 화합물 33-1(0.5g, 1.5 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 마이크로파(250W)에 배치하고, 250℃에서 1.5시간 동안 가열하였으며, 이때 TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 물(2 x 20㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 이 화합물을 헵탄 중 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 33-2를 갈색 오일로서 수득하였다(0.13g, 수율 23%).
1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질티오)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 33)의 합성
에탄올(10㎖) 중 화합물 33-2(0.13g, 0.35 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 6N 수성 수산화칼륨(5㎖)으로 처리하였다. 이 반응물을 하룻밤 가열 환류시키고, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다(주: LC-MS 상에서 관측된 m/z는 1,2-비스(1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)다이설판에 대응되었다). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 에탄올(20㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 과잉량의 수소화붕소나트륨(200㎎)으로 처리하고, 더 이상의 다이설파이드 생성물이 LC-MS를 통해서 관찰되지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 4-에틸벤질 클로라이드(61㎎, 0.39 m㏖, 1.1 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 증발시켰다. 이 화합물을, 헵탄 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트의 구배로 25분에 걸쳐서 용리시키는 아날로직스(SF 10-8g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 33을 회백색 고체로서 수득하였다(50㎎, 수율 10%).
실시예 20 - N-((1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-4-에틸아닐린(화합물 34)의 합성
N-((1-(4-에톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)-4-에틸아닐린(화합물 34)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00042
N -((1-(4-에톡시페닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)메틸)-4-에틸아닐린(화합물 34)의 합성
메탄올 30㎖ 중 화합물 1-6(1g, 3.8 m㏖, 1 당량)의 용액에 4-에틸아닐린(455㎎, 3.8 m㏖, 1 당량)을 투입 깔때기를 통해서 첨가하였다. 첨가 완료 시, 이 반응물을 60℃로 1시간 동안 가열하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 실온에 도달하였을 때, 수소화붕소나트륨(143㎎, 3.8 m㏖, 1 당량)을 서서히 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨(10㎖)의 포화 용액을 첨가하고 나서 20분 동안 교반하였다. 이 반응물을 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 유기 층을 분액시키고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 헵탄 중 25 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스(80g) 칼럼 상에 건조 장전시켜, 화합물 34를 백색 고체로서 수득하였다(430㎎, 수율 31%).
실시예 21 - 5-[2-(4-tert-뷰틸페닐)-사이클로프로필]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸(화합물 36)의 합성
5-[2-(4-tert-뷰틸페닐)사이클로프로필]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸(화합물 36)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00043
1-(tert-뷰틸)-4-(2,2-다이브로모사이클로프로필)-벤젠(화합물 36-2)의 합성
브로모폼(135㎖, 1.55㏖, 8.5 당량) 중의 1-(tert-뷰틸)-4-비닐벤젠(36-1)(29.1g, 182 m㏖, 1 당량) 및 벤질트라이에틸암모늄 브로마이드(1.2g, 4.4 m㏖, 0.02 당량)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 격렬하게 기계적 교반하면서, 50% 수성 수산화나트륨(145㎖, 2.77㏖, 23 당량)을 조금씩 첨가하여(주의: 발열반응; 온도가 60℃에 도달함) 걸쭉한 황갈색 현탁액의 형성을 유발하였다. 교반을 2시간 동안 계속하는 한편 반응은 실온에 도달하였으며, 이 시점에서 GC-MS는 반응이 완결된 것으로 나타내었다. 이 반응 혼합물을 메틸 tert-뷰틸 에터(200㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 분액 깔때기로 옮기고, 층들을 분액시켰다. 수성 층을 메틸 tert-뷰틸 에터(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 포화 염수(500㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 갈색 액체를 얻었다(90g). 조질의 물질을 헵탄으로 용리시키는 실리카겔(300g)의 플러그를 통과시켜, 36-2(67g, 정량적 수율)를 다소의 황색 액체로서 수득하였다.
(트랜스)-1-(2-브로모사이클로프로필)-4-(tert-뷰틸)벤젠(36-3)의 합성
헥산 중 n-뷰틸 리튬의 2.5M 용액(22㎖, 55 m㏖, 1.1 당량)을 테트라하이드로퓨란(250㎖) 중 36-2(16.6g, 50 m㏖, 1 당량)의 용액에 -70℃ 이하로 온도를 유지하는 속도에서 첨가하였다. 첨가 완료 시, 이 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올로 반응 중지된 반응 분획의 GC-MS는 10% 출발 물질이 트랜스 이성질체와 시스 이성질체의 1:1 혼합물과 함께 남아 있는 것을 나타내었다. 추가의 헥산(2㎖) 중 2.5M n-뷰틸 리튬을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 교반하였다. 이 반응물을 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 아세트산(3㎖)의 첨가에 의해 -78℃에서 반응중지시켰다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 메틸 tert-뷰틸 에터(300㎖)로 희석시키고 나서, 1N HCl(300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수(300㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 물질을 헵탄으로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켰다. 목적으로 하는 트랜스 이성질체는 처음에 용리되었고, 그 직후 시스 이성질체가 용리되었으며, 이들 사이에 수개의 혼합된 분획이 있었다. 증발 후, 36-3은 무색 액체로서 회수되었다(3.3g, 수율 26%). 시스 이성질체가 또한 회수되었다(2.9g, 수율 23%). 주: 상대 입체화학(시스 대 트랜스)의 결정은 사이클로프로판 고리 프로톤의 커플링 상수를 비교함으로써(J 시스 > J 트랜스 ) 행하였다.
2-((트랜스)-2-(4-(tert-뷰틸)페닐)-사이클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(36-4)의 합성
헥산 중 n-뷰틸 리튬의 2.5M 용액(5㎖, 12.4 m㏖, 1.5 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 36-3(2.1g, 8.2 m㏖, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 일단 리튬/할로겐 교환의 완결이 메탄올로 반응중지된 반응 분획의 GC-MS에 의해 확인되면, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(2.6㎖, 12.4 m㏖, 1.5 당량)을 한번에 첨가하였다(주의: 발열반응; 온도가 -50℃에 도달하였음). 2시간 동안 계속 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응은 포화 염화암모늄(200㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 메틸 tert-뷰틸 에터(250㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수(150㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과 후, 감압 하에 증발시켜, 36-4[3.2g, 정량적 수율, 85% 순도(주된 불순물은 피나콜임)]를 얻었으며. 이것은 -20℃에서 보존 시 백색 반고체를 형성한다.
5-브로모-1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(36-7)의 합성
화합물 36-7은 화합물 1-4를 합성하는데 이용된 것과 유사한 방식으로 화합물 1-1로부터 제조하였다.
5-((트랜스)-2-(4-(tert-뷰틸)페닐)-사이클로프로필)-1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(36)의 합성
100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 36-4(1.5g, 5 m㏖, 1.5 당량), 36-7(1.1g, 3.3 m㏖, 1 당량), 인산삼칼륨 2수화물(3.46g, 15 m㏖, 4.5 당량), 트라이사이클로헥실 포스핀(280㎎, 1.0 m㏖, 0.33 당량), 톨루엔(20㎖) 및 물(2㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 질소 기류로 10분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트(113㎎, 0.5 m㏖. 0.15 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 질소 기류로 추가로 5분 동안 탈기시켰다. 이 반응물을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각 후, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 메틸 tert-뷰틸 에터로 세척하였다. 여과액을 분별 깔때기로 옮기고, 물(100㎖), 포화 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 물질을, 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜 기준선 불순물을 제거하였다. 이 물질을 톨루엔 중 0 내지 15% 아세톤의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 더욱 정제시켜, 36(370㎎, 수율 27%)을 황색 유리로서 수득하였다.
실시예 22 - 메틸 4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조에이트(화합물 37), 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]-프로판-2-올(화합물 38) 및 5-[(Z)-2-[4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)페닐]비닐]-1-(4-아이소프로폭시-페닐)벤즈아미다졸(화합물 39)의 합성
메틸 4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조에이트(화합물 37), 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]-프로판-2-올(화합물 38) 및 5-[(Z)-2-[4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)페닐]-비닐]-1-(4-아이소프로폭시-페닐)벤즈아미다졸(화합물 39)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00044
단, 화합물 41은 화합물 38을 형성하는 위티그 반응 동안 부산물로서 형성되었다. 화합물 45는 화합물 37의 비누화 후에 단리되었다. 또한, 화합물 61은 화합물 38과 마찬가지 방식으로 합성하였다.
1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카브알데하이드(39-2)의 합성
물(35㎖) 중 라니 니켈(6g)의 현탁액을 폼산(35㎖) 중 화합물 39-1(4.9g, 18 m㏖, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 환류시킨 바, 이 시점에서 LC-MS 분석은, 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 층들을 분액시키고, 수성 부분을 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 3.5% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 40-115g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 39-2를 백색 고체로서 수득하였다(3.5g, 수율 72%).
(4-(메톡시카보닐)벤질)트라이페닐-포스포늄 브로마이드(39-4)의 합성
화합물 39-4는 화합물 1-8을 합성하는데 이용된 것과 유사한 절차를 이용해서 화합물 39-3으로부터 제조하였다.
(Z)-메틸 4-(2-(1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)비닐)벤조에이트(37)의 합성
화합물 39-4(5.9g, 12 m㏖, 1.0 당량)를 무수 테트라하이드로퓨란(200㎖) 중에 현탁시키고, -78℃로 냉각시켰다. 헥산(5㎖, 13 m㏖, 1.05 당량) 중 n-뷰틸 리튬의 2.5M 용액을 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 39-2(3.4g, 12 m㏖, 1.0 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 실온으로 가온시켰다. 12시간 후, LC-MS는, 반응이 80% 완결된 것을 나타내었다. 이 반응물을 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 40-150g) 칼럼 상에 정제시켜, 화합물 37(2.6g, 수율 49%)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
(Z)-2-(4-(2-(1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)비닐)페닐)프로판-2-올(38)의 합성
테트라하이드로퓨란 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0M 용액(6.1㎖, 18 m㏖, 3.0 당량)을 무수 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 화합물 37(2.5g, 6.1 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, LC-MS는, 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응은 빙랭 포화 염화암모늄으로 중지시켰다. 층들을 분액시키고, 수성 부분을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 3.5% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 40-115g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 38을 엷은 황색 오일로서 수득하였다(1.7g, 수율 68%).
(Z)-5-(4-(2-플루오로프로판-2-일)스티릴)-1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(39)의 합성
다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.18㎖, 1.3 m㏖, 1.3 당량)를 0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 화합물 38(0.4g, 0.97 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 3시간 후에 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응은 물로 중지시키고, 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 층들을 분액시키고, 수성 부분을 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(0.1% 폼산) 중 0% 내지 95% 물(0.1% 폼산)의 구배를 이용하는 분취용 HPLC에 의해 정제시켜, 화합물 39(120㎎)를 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 23 - 5-[(Z)-2-(4-아이소프로페닐페닐)-비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸(화합물 40)의 합성
5-[(Z)-2-(4-아이소프로페닐페닐)-비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸(화합물 40)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00045
1-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-4-메틸-벤젠(40-2)의 합성
화합물 40-2는, 화합물 39를 제조하는데 이용된 것과 유사한 절차를 이용해서 화합물 40-1로부터 메틸마그네슘 브로마이드에 의한 그리냐르 반응을 통해서 합성하였다.
1-(브로모메틸)-4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)벤젠(40-3)의 합성
사염화탄소(10㎖) 중 40-2(0.5g, 3.3 m㏖, 1 당량), N-브로모숙신이미드(0.58g, 3.3 m㏖, 1 당량) 및 벤조일 퍼옥사이드(16㎎, 0.06 m㏖, 2 mol%)의 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(20㎖)을 첨가하고, 층들을 분액시켰다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 나서, 감압 하에 농축시켜, 화합물 40-3(0.3g, 수율 45%)을 수득하였다.
[4-(1-플루오로-1-메틸-에틸)페닐]메틸-트라이페닐-포스포늄 브로마이드(40-5)의 합성
화합물 40-5는 화합물 37에 대해서 이용된 것과 유사한 절차를 이용해서 화합물 40-3을 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드와 반응시키고 나서 화합물 1-8을 합성하는데 이용된 절차와 유사하게 트라이페닐포스핀에 의한 처리를 실시함으로써 제조하였다.
5-[(Z)-2-(4-아이소프로페닐페닐)-비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸(40)의 합성
화합물 40은 화합물 38을 제조하는데 이용된 유사한 절차를 수반하는 위티그 반응에 따른 주된 생성물이었다.
실시예 24 - 1,1,1-트라이플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올(화합물 46)의 합성
1,1,1-트라이플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올(화합물 46)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다
Figure pct00046
실시예 24는 화합물 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58 및 59의 합성에 대한 일반적인 절차로서 이용하였다. 화합물 55 및 58은 비누화(화합물 55) 또는 Boc기의 제거(화합물 58)를 포함하는 그리냐르 반응에 따른 추가의 단계를 필요로 하였음에 유의해야 한다.
(4-아이오도벤질)트라이페닐포스포늄 브로마이드(46-2)의 합성
화합물 46-2는 화합물 1-8을 합성하는데 이용된 것과 유사한 절차를 이용해서 화합물 46-1로부터 제조하였다.
(Z)-5-(4-아이오도스티릴)-1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 46-3)의 합성
화합물 46-3은 화합물 1-8과 마찬가지 방식으로 합성하였다.
1,1,1-트라이플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올(화합물 46)의 합성
THF 중 2M 아이소프로필마그네슘 클로라이드(3.85㎖, 7.75 m㏖, 6.2 당량)를 무수 THF(12㎖) 중 화합물 46-3(0.60g, 1.25 m㏖, 1 당량)의 냉용액(-40℃)에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 -40℃에서 30분 동안 교반하고 나서, -78℃로 냉각시켰다. 1,1,1-트라이플루오로아세톤(0.23㎖, 2.5 m㏖, 2 당량)을 적가방식으로 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물(50㎖)로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하고, 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜, 화합물 46을 백색 고체로서 수득하였다(0.14g, 수율 24%).
실시예 25 - 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올(화합물 47)의 합성
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올(화합물 47)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00047
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-올(화합물 47)의 합성
플루오르화세슘(0.23g, 1.5 m㏖, 0.9 당량) 및 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(0.75㎖, 5.1 m㏖, 3 당량)을 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 화합물 37(0.7g, 1.7 m㏖, 1.0 당량)의 냉용액(0℃)에 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하고, LC/MS 분석한 바, 출발 물질이 완전히 소비되지 않은 것을 나타내었다. 추가의 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(0.38㎖, 2.6 m㏖, 1.5 당량)을 첨가하고 6시간 후에 이 반응물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 3% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에 정제시켜, 화합물 47을 회백색 고체로서 수득하였다(82㎎, 수율 10%).
실시예 26 - 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판올(화합물 48)의 합성
1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판올(화합물 48)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00048
1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판올(화합물 48)의 합성
2.7M 에틸마그네슘 클로라이드(2.5㎖, 6.8 m㏖, 2.8 당량)를 화합물 37(1g, 2.4 m㏖, 1.0 당량), 티타늄 아이소프로폭사이드(1㎖, 3.4 m㏖, 1.4 당량) 및 테트라하이드로퓨란(10㎖)의 용액에 실온에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 교반한 바, LC/MS 분석은 출발 물질을 존재를 나타내었다. 테트라하이드로퓨란 중 추가의 티타늄 아이소프로폭사이드(1㎖, 3.4 m㏖, 1.4 당량) 및 2.7M 에틸마그네슘 클로라이드(2.5㎖, 6.8 m㏖, 2.8 당량)를 첨가하였다. 이 반응물은 물(10㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헵탄 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에서 정제시켰다. 생성물을 물(0.1% 폼산) 중 0% 내지 95% 아세토나이트릴(0.1% 폼산)의 구배를 이용하는 분취용 HPLC에 의해 더욱 정제시켜 화합물 48을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(50㎎, 수율 5%).
실시예 27 - 4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조나이트릴(화합물 49) 및 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판아민(화합물 54)의 합성
4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조나이트릴(화합물 49) 및 1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판아민(화합물 54)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00049
4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]벤조나이트릴(화합물 49)의 합성
0℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(380㎖) 중 (4-사이아노벤질)트라이페닐포스포늄 클로라이드(9.50g, 22.95 m㏖, 1.2 당량)의 현탁액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60% 분산액(1.53g, 38.24 m㏖, 2 당량)을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, -78℃로 냉각시켰다. 화합물 39-2(5.35g, 19.12 m㏖, 1 당량)를 첨가하고, 이 반응물을 서서히 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 헵탄 중 5 내지 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜(건조-장입됨), 화합물 49를 백색 고체로서 수득하였다(1.57g, 수율 22%).
1-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]사이클로프로판아민(화합물 54)의 합성
테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 화합물 49(1g, 2.6 m㏖, 1.0 당량) 및 티타늄 테트라-아이소프로폭사이드(18㎖, 6.3 m㏖, 2.4 당량)의 용액에 2.7M 에틸마그네슘 클로라이드(4.3㎖, 11.6 m㏖, 4.4 당량)를 -78℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 1시간 동안 서서히 가온시켰다. 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(0.65㎖, 5.3 m㏖, 2 당량)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하고 나서, 1N HCl(수성)(20㎖) 및 10% 수산화나트륨(100㎖)을 순차로 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하고, 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켰다. 생성물을 물(0.1% 폼산) 중 0% 내지 95% 아세토나이트릴(0.1% 폼산)의 구배를 이용하는 분취용 HPLC에 의해 두번째 정제를 행하였다. 얻어진 염을 10% 수산화나트륨으로 pH 8로 조정하였다. 수성 층을 MTBE(3 x 20㎖)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 재차 다이클로로메탄 중 0 내지 4% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜, 화합물 54를 회백색 왁스로서 수득하였다(63㎎, 수율 6%).
실시예 28 - 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-아민(화합물 60)의 합성
2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-아민(화합물 60)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00050
(Z)-5-(4-(2-아자이도프로판-2-일)스티릴)-1-(4-아이소프로폭시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 60-1)의 합성
트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 클로로폼(1㎖) 중 화합물 38(0.39g, 0.95 m㏖, 1 당량) 및 나트륨 아자이드(0.14g, 2.08 m㏖, 2.2 당량)의 현탁액에 실온에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서 포화 수산화암모늄(5㎖)으로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 5㎖)으로 추출하고, 유기 층들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 화합물 60-1을 오렌지색 오일로서 수득하였으며(0.42g, 수율 99% 초과), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]프로판-2-아민(화합물 60)의 합성
화합물 60-1(0.42g, 0.95 m㏖, 1 당량) 및 트라이페닐포스핀(0.27g, 1.05 m㏖, 1.1 당량)을 THF(2㎖)와 물(0.2㎖)의 혼합물 중에서 16시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜, 화합물 60을 투명한 왁스로서 수득하였다(59㎎, 수율 15%).
실시예 29 - 3-(4-에톡시벤질)-N-(4-에틸벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민(화합물 62)의 합성
3-(4-에톡시벤질)-N-(4-에틸벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민(화합물 62)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00051
5-브로모-N-(4-에톡시벤질)-3-나이트로피리딘-2-아민(화합물 62-2)의 합성
에탄올(10㎖) 중 2,5-다이브로모-3-나이트로피리딘(1g, 3.5 m㏖, 1 당량)의 교반된 용액에 (4-에톡시페닐)메탄아민(580㎕, 3.9 m㏖, 1.1 당량) 및 트라이에틸아민(1㎖, 7.1 m㏖, 2 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였으며, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 에탄올(2 x 5㎖)로 세척하여, 화합물 62-2를 황색 고체로서 수득하였다(1.1g, 수율 92%).
5-브로모-N2-(4-에톡시벤질)피리딘-2,3-다이아민(화합물 62-3)의 합성
에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란의 1:1 혼합물(20㎖) 중 화합물 62-2(1.1g, 3.1 m㏖, 1 당량)의 용액을 60℃로 가열하였다. 염화주석(II) 2수화물(2.5g, 11 m㏖, 3.5 당량)을 조금씩 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50㎖)으로 희석시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 해당 패드를 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하였다. 층들을 분액시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하였다. 유기 상들을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조 상태로 증발시켜, 화합물 62-3을 갈색 오일로서 수득하였다(1g, 정량적 수율).
6-브로모-3-(4-에톡시벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(화합물 62-4)의 합성
화합물 62-3(1g, 3.1 m㏖, 1 당량)을 2-메톡시에탄올(80㎖) 중에 용해시키고, 폼아미딘 아세테이트(1.0g, 9.3 m㏖, 3 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 가열 환류시킨 바, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(30㎖)에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 얻어진 고체를 물(2 x 5㎖)로 세척하였다. 이 물질을 진공 오븐 속에서 45℃에서 하룻밤 건조시켜 화합물 62-4를 황갈색 고체로서 수득하였다(0.8g, 수율 수율 81%).
3-(4-에톡시벤질)-N-(4-에틸벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-아민(화합물 62)의 합성
톨루엔(30㎖) 중 화합물 62-4(0.5g, 1.5 m㏖, 1 당량), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) 클로로폼 부가체(0.08g, 0.08 m㏖, 0.05 당량), 라세미 BINAP(0.09g, 0.15 m㏖, 0.1 당량), (4-에틸페닐)메탄아민(325㎕, 2.3 m㏖, 1.5 당량) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(0.22g, 2.3 m㏖, 1.5 당량)의 용액을 질소 기류로 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응물을 하룻밤 가열 환류시킨 바, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 패드를 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 물(50㎖)로 희석 후, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 증발시켰다. 이 화합물을 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에서 정제시켰다. 정제용으로 이용되는 구배는, 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트에서 2분 등용매에 이어서 헵탄 중 80% 에틸 아세테이트까지 40분에 걸친 기울기로 행하여, 화합물 62를 황갈색 고체로서 수득하였다(100㎎, 수율 17%).
실시예 30 - 1-(4-에톡시페닐)- N -(4-에틸벤질)-1 H -인돌-5-아민(화합물 63)의 합성
1-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)-1H-인돌-5-아민(화합물 63)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00052
N -(4-에틸벤질)-1 H -인돌-5-아민(화합물 63-2)의 합성
메탄올(10㎖) 중 5-아미노인돌(0.73g, 5.5 m㏖, 1 당량)의 교반된 용액에 4-에틸벤즈알데하이드(0.74g, 5.5 m㏖, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이때 수소화붕소나트륨(0.21g, 5.5 m㏖, 1 당량)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 완료 시, 포화 수성 중탄산나트륨(4㎖)을 첨가하고, 이 용액을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10㎖)에 붓고 추출하였다. 다이클로로메탄을 분액시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 제거하였다. 이 물질(화합물 63-2)은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1-(4-에톡시페닐)- N -(4-에틸벤질)-1 H -인돌-5-아민(화합물 63)의 합성
조질의 화합물 63-2를 4-아이오도페네톨(1.37g, 5.5 m㏖, 1 당량), 요오드화구리(0.105g, 0.55 m㏖, 0.1 당량), N,N,N',N'-테트라메틸렌다이아민(0.126g, 1.10 m㏖, 0.2 당량) 및 탄산칼륨(1.14g, 8.25 m㏖, 1.5 당량)과 함께 N,N'-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 완료 시, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 63을 백색 고체로서 수득하였다(117㎎, 수율 6%).
실시예 31 - 3-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)-1H-인돌-6-아민(화합물 64)의 합성
3-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)-1H-인돌-6-아민(화합물 64)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00053
tert -뷰틸 1H-인돌-6-일카바메이트(화합물 64-2)의 합성
1H-인돌-6-아민(1.12g, 8.5 m㏖, 1 당량)의 교반된 용액에 테트라하이드로퓨란(6㎖) 중 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.95g, 8.9 m㏖, 1.05 당량)를 첨가하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(6㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 층들을 분액시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 64-2를 백색 고체로서 수득하였다(2.2g, 수율 97%).
tert -뷰틸 3-아이오도-1H-인돌-6-일카바메이트(화합물 64-3)의 합성
다이메틸 폼아마이드(10㎖) 중 화합물 64-2(2.3g, 10 m㏖, 1 당량)의 용액에 탄산칼륨 분말(3.5g, 25 m㏖, 2.5 당량)을 첨가하고 나서, 다이메틸 폼아마이드(10㎖) 중 요오드(2.7g, 10.5 m㏖, 1.05 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 포화 염수(200㎖) 및 메틸 tert-뷰틸 에터(100㎖)에 부었다. 층들을 분액시키고, 수성 층을 메틸 tert-뷰틸 에터(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 염수(3 x 100㎖)로 역추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 추출물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 64-3을 황색 고체로서 수득하였다(3.5g, 수율 99%).
tert -뷰틸 6-(비스( tert -뷰톡시카보닐)아미노)-3-아이오도-1H-인돌-1-카복실레이트(화합물 64-4)의 합성
다이클로로메탄(50㎖) 중 화합물 64-3(3.5g, 10 m㏖, 1 당량)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(4.5g, 21 m㏖, 2.5 당량)를 첨가하고 나서, 트라이에틸아민(3.5㎖, 25 m㏖, 2.5 당량) 및 N,N-4-다이메틸 아미노피리딘(120㎎, 1 m㏖, 0.1 당량)을 첨가하였다. 이 용액은 다이메틸아미노피리딘의 첨가 시 그 자체 상에서 환류를 시작하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 때, 이 반응물을 감압 하에 농축시켜 걸쭉한 백색 잔사를 얻었다. 이 잔사를 헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 화합물 64-4를 백색 고체로서 수득하였다(3.5g, 수율 63%).
3-(4-에톡시페닐)-1H-인돌-6-아민(화합물 64-5)의 합성
다이옥산과 물의 3:1 혼합물(20㎖) 중 화합물 64-4(1.12g, 2 m㏖, 1 당량), Pd(PPh3)4(116㎎, 0.1 m㏖, 0.05 당량), 4-에톡시페닐보론산(350㎎, 2.1 m㏖, 1.05 당량) 및 탄산나트륨(424㎎, 4 m㏖, 2 당량)의 현탁액을 질소 기류로 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응물을 3시간 동안 가열 환류시킨 바, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고, 층들을 분액시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 실리카겔(2g)을 통해 여과시키고, 실리카겔을 에틸 아세테이트(15㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 헵탄 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 정제된 물질을 다이옥산(10㎖) 중에 용해시키고, 다이옥산(3.5㎖) 중 4.0M 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물(50㎖)을 첨가하였다. pH를 1N 수산화나트륨으로 8로 조정하고, 수성 상은 에틸 아세테이트:테트라하이드로퓨란의 3:1 혼합물로 추출하였다(3 x 20㎖). 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜, 화합물 64-5를 회백색 고체로서 수득하였다(270㎎, 수율 54%).
3-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)-1H-인돌-6-아민(화합물 64)의 합성
메탄올 중 화합물 64-5(270㎎, 1.07 m㏖, 1 당량)의 용액에 4-에틸 벤즈알데하이드(250㎕, 1.7 m㏖, 1.7 당량)를 첨가하였다. 이어서, 아세트산(5점적)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC 분석이 이민인 것으로 가정되는 피크의 완전환 전환을 나타낼 때까지 수소화붕소 나트륨(250㎎)을 첨가하였다. 4회 시행으로부터의 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 15 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 아날로직스 12g 칼럼 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 생성물 함유 분획들을 배합하여 감압 하에 농축시켰다. 이 잔사를 헵탄(5㎖) 중 10% 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하고, 고체를 건조시켜 화합물 64를 황색 고체로서 수득하였다(58㎎, 수율 14%).
실시예 32 - 3-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(화합물 65)의 합성
3-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(화합물 65)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00054
4-클로로피리딘-2-아민(화합물 65-2)의 합성
tert-뷰틸 4-클로로피리딘-2-일카바메이트(2g, 8.7 m㏖, 1 당량)의 교반된 용액에 다이옥산 중 염산 4N 용액(10㎖, 40 m㏖, 4.6 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축시켜 화합물 65-2(HCl)를 적색을 띤 황색 고체로서 수득하였다(1.5g, 수율 100%).
7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 65-3)의 합성
에탄올(15㎖) 중 화합물 65-2(HCl)의 현탁액에 중탄산나트륨 분말(3.3g, 38.4 m㏖, 4 당량) 및 물(2.26g, 14.4 m㏖, 1.5 당량) 중 클로로아세트알데하이드의 50% 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축시키고 잔사를 물(10㎖) 및 에틸 아세테이트(10㎖) 중에 용해시켰다. 층들을 분액시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고 농축시켜 화합물 65-3을 암황색 오일로서 수득하였다(980㎎, 수율 89%).
7-클로로-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 65-4)의 합성
다이메틸 폼아마이드(4.5㎖) 중 화합물 65-3(450㎎, 2.9 m㏖, 1 당량)의 용액에 N-아이오도숙신이미드(700㎎, 3.1 m㏖, 1.05 당량)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 나서 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하였다. 잔사를 분액시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 흑색 잔사를 얻었다. 2회 시행물로부터의 잔사를 헵탄 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 아날로직스 8g 칼럼 상에서 크로마토그래피를 행하였다. 생성물 함유 분획들을 배합하여, 포화 티오황산나트륨 용액(2 x 20㎖)으로 세척하여 남아있는 요오드색을 제거하였다. 분획들을 농축시켜 화합물 65-4를 백색 고체로서 수득하였다(829㎎, 수율 50%).
7-클로로-3-(4-에톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 65-5)의 합성
다이옥산과 물의 3:1 혼합물(20㎖) 중 화합물 65-4(200㎎, 0.72 m㏖, 1 당량), Pd(PPh3)4(41㎎, 0.036 m㏖, 0.05 당량), 4-에톡시페닐보론산(121.5㎎, 0.73 m㏖, 1.02 당량) 및 탄산나트륨(152㎎, 1.4 m㏖, 2 당량)의 현탁액을 질소 기류로 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였으며, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 에틸 아세테이트(10㎖)를 첨가하고, 층들을 분액시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔(2g)을 통해 여과시키고 나서, 이 실리카겔을 에틸 아세테이트(15㎖)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 생성물을 메틸 tert-뷰틸 에터(3㎖)와 함께 분쇄하여 화합물 65-5를 회백색 고체로서 수득하였다(130㎎, 수율 70%).
3-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민(화합물 65)의 합성
톨루엔(15㎖) 중 화합물 65-5(162㎎, 0.59 m㏖, 1 당량), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) 클로로폼 부가체(31㎎, 0.03 m㏖, 0.05 당량), 라세미 BINAP(37㎎, 0.059 m㏖, 0.1 당량), 4-에틸 벤질아민(130㎕, 0.89 m㏖, 1.5 당량) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(86㎎, 0.89 m㏖, 1.5 당량)의 현탁액을 질소 기류로 5분 동안 탈기시켰다. 이 반응물을 18시간 동안 가열 환류시킨 바, 이때 LC-MS는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 용리액으로서 헵탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 아날로직스 8g 칼럼 상에서 크로마토그래피를 행하여, 화합물 65를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다(48㎎, 수율 27%).
실시예 33 - 1-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(화합물 66)의 합성
1-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(화합물 66)은 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00055
N-(4-에틸벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(화합물 66-2)의 합성
메탄올(20㎖) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(0.5g, 3.8 m㏖, 1 당량)의 교반된 용액에 4-에틸 벤즈알데하이드(566㎕, 4.1 m㏖, 1.1 당량)를 첨가하였다. 아세트산(5점적)을 첨가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반하였으며, 이 시간 동안 백색 고체가 형성되었다. 다이클로로메탄(30㎖)을 첨가하여 전체 고체를 용해시켰다. 수소화붕소 나트륨(700㎎)을 LC-MS 분석에 의해 모든 중간생성물인 이민이 소비될 때까지 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 물(50㎖) 속에 붓고, 층들을 분액시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔사를 메틸 tert-뷰틸 에터(2 x 8㎖)와 함께 분쇄하여 화합물 66-2를 회백색 고체로서 수득하였다(640㎎, 수율 68%).
1-(4-에톡시페닐)-N-(4-에틸벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민(화합물 66)의 합성
화합물 66-2(300㎎, 1.2 m㏖, 1 당량), 4-아이오도페나톨(310㎎, 1.26 m㏖, 1.05 당량) 및 탄산칼륨 분말(124㎎, 1.80 m㏖, 1.5 당량)을 다이메틸 폼아마이드:물의 5:1 혼합물(6㎖) 중에 현탁시켰다. 요오드화구리(I)(12㎎, 0.12 m㏖, 0.1 당량) 및 테트라메틸에틸렌 다이아민(40㎕, 0.24 m㏖, 0.2 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 48시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(50㎖) 속에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헵탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트를 이용하는 아날로직스 24g 칼럼 상에서 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물 함유 분획들을 배합하였다. 출발 물질 분획들을 배합하고, 반응을 재차 실시하여 더 많은 물질을 얻었다. 4회 시행으로부터의 생성물을 합하여 화합물 66을 회백색 고체로서 수득하였다(50㎎, 수율 7.3%).
실시예 34 - 1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질아미노)-1 H -벤조[ d ]이미다졸 3-옥사이드(화합물 67)의 합성
1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질아미노)-1H-벤조[d]이미다졸 3-옥사이드(화합물 67)는 이하의 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00056
N -(4-에톡시페닐)폼아마이드(화합물 67-2)의 합성
p-페네티딘(1g, 7.29 m㏖, 1.0 당량) 및 폼산(0.55㎖, 14.58 m㏖, 2.0 당량)을 50℃로 6시간 동안 가열하고 나서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖) 속에 붓고, 이 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반하여, 얻어진 유성 현탁액을 tert-뷰틸 메틸 에터(100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖), 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜, 엷은 갈색 시럽을 얻었다(1.16g). 조질의 생성물을 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 아날로직스(SF 25-80g) 칼럼 상에서 정제시켜 화합물 67-2를 회백색 고체로서 수득하였다(0.98g, 수율 81%).
N-(2,4-다이나이트로페닐)-N-(4-에톡시페닐)-폼아마이드(화합물 67-3)의 합성
무수 다이메틸 설폭사이드(12㎖) 중 2,4-다이나이트로플루오로벤젠(0.37g, 2.0 m㏖, 1.0 당량) 및 화합물 67-2(0.33g, 2.0 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 탄산세슘(0.65g, 2.0 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1.0M 수성 염산 용액(100㎖) 상에 붓고, 얻어진 현탁액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 상을 1.0M 수성 수산화나트륨 용액(2 x 100㎖), 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 시럽을 얻었다(0.33g). 조질의 생성물을, 헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 아날로직스(SF 25-40g) 상에서 정제시켜, 화합물 67-3을 황색 시럽으로서 수득하였다(135㎎, 수율 21%).
5-아미노-1-(4-에톡시페닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸 3-옥사이드(화합물 67-4)의 합성
이산화백금(30㎎)에 무수 에탄올(20㎖) 중 화합물 67-3(135㎎, 0.408 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고 나서 다이옥산 중 4.0M 염화수소(0.26㎖, 1.02 m㏖, 2.5 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 15 psi에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고 나서, 여과액을 감압 하에 농축시켜 분홍색 고체를 얻었다. 이 조질의 생성물을 다이클로로메탄(30㎖)에 용해시키고, 1.0M 수성 탄산나트륨 용액(5㎖)을 첨가하고 나서, 이 이상성 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 포화 염수 용액(20㎖)의 첨가 후, 유기 상을 분액시키고, 포화 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 얻었다(100㎎). 이 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배에 이어서 다이클로로메탄 중 0 내지 100% 에탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 67-4를 갈색 고체로서 수득하였다(28.2㎎, 수율 26%)
1-(4-에톡시페닐)-5-(4-에틸벤질아미노)-1 H -벤조[ d ]이미다졸 3-옥사이드(화합물 67)의 합성
실온에서 질소 하에 무수 메탄올(1㎖) 중 화합물 67-4(24.1㎎, 0.089 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 4-에틸벤즈알데하이드(0.014㎖, 0.098 m㏖, 1.1 당량)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 수소화붕소 나트륨(3.4㎎, 0.089 m㏖, 1.0 당량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이 반응은 포화 수성 염화암모늄 용액(4㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 이 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하고 나서, 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분액시키고, 염수(2 x 20㎖)로 세척하고 나서, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리시키는 아날로직스(SF 15-24g) 칼럼 상에서 정제시켜, 화합물 67을 황갈색 고체로서 수득하였다(26.2㎎, 수율 76%).
실시예 35 - 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성 측정:
라사 열 바이러스를 사용한 연구는 최대한의 실험실 봉쇄에 대한 요건(BSL-4)으로 인해 상당한 논리 및 안전도 문제를 제기한다. 따라서, 덜 제한적인 BSL-2 실험실 조건 하에서 다수의 화합물을 평가하기에 적합한 항-라사 열 바이러스 활성에 대한 대리(surrogate) 검정이 개발되었다. 숙주 세포 내로 라사 바이러스 진입을 차단할 수 있는 화합물을 동정하기 위해 그러한 하나의 검정을 진행시켰다. 이 검정은 그 바이러스 자체가 아니라 라사 열 바이러스로부터 엔빌로프 당단백질 만을 사용하며, 이에 따라 정상적인 BSL-2 조건 하에서 안전하게 수행될 수 있다. 바이러스 진입 단계는 항바이러스 약물의 개발을 위한 매력적인 표적인데, 그 이유는 이것이 모든 바이러스 생애 주기의 중요한 성분이기 때문이다. 또한, 항바이러스 표적인, 바이러스 엔빌로프와 숙주 세포 간의 상호작용, 및 상기 엔빌로프의 후속하는 구조적 재배열은 바이러스에 대해서 특이적이다. 따라서, 효과적인 억제제는 숙주에서의 과정을 덜 방해할 것이다.
루시페라제 리포터를 사용한 라사 엔빌로프 및 복제-결핍된 HIV 프로바이러스의 공동-형질감염(cotransfection)에 의해 생성되는 바이러스 위형(pseudotype)이, 라사 엔빌로프의 기능을 평가하는데 사용된다. 프로바이러스는 HIV 엔빌로프가 발현되지 않도록 조작되며, 이에 따라 이종기원의 바이러스 엔빌로프 단백질은 세포 표면 단백질을 비특이적으로 포획하는 출아 바이러스 입자로서 얻어진다. 이러한 방식으로 준비된 위형은 이종기원의 엔빌로프를 통해 세포를 감염시킬 것이고, 일반적으로 이종기원의 엔빌로프의 기능을 평가하는데 사용된다(2, 9, 26, 31, 33). 감염은 통합된 HIV 리포터 작제물로부터 생성된 루시페라제 시그널로 측정된다. 배양 세포주를 감염시키는데 사용된 감염 바이러스의 양은, 여러 차수의 세기에 걸쳐, 감염된 세포에서 생성된 루시페라제-매개 발광에 직접적으로 비례한다.
벤즈이미다졸 화합물을 항바이러스 활성에 대해 스크리닝하였고, 이는 구조- 활성 관계의 후속하는 연구를 위한 기초를 제공하였다. 다수의 매우 강력한 항바이러스성 화합물이 표 3 및 표 4에 표시된 바와 같이 동정되었다. 시스체와 트랜스 체 둘 모두가 합성되는 알켄 연결된 유사체(화합물 1 내지 25)에 대해서, 시스 입체형태를 지닌 화합물은, 서브마이크로몰 EC50값을 지닌 반면, 트랜스 입체형태를 지니는 유사체의 단지 약 절반만이 동일 범위의 역가를 보였다. 화합물 27 내지 33에 대해서, 탄소, 산소 혹은 황 링커의 존재는 항바이러스성 역가에 대한 커다란 효과를 지니지 못했던 것이 명백하였다. 표 2에 포함된 화합물의 대부분은 이환식 코어에 대한 질소 원자 위치결정의 외삽을 내포하였다. 본 발명자들은 질소 원자의 부가, 치환 및 재위치결정을 내포하는 연구를 통해서 서브마이크로몰 항바이러스성 역가를 대부분 유지시킬 수 있었다.
본원에서 개시된 화합물을 효능, 용해도 및 다른 특징을 개선시키도록 합성하였다. 상기 표시한 바대로, 화합물 2는 239T 세포에서의 라사 GP-위형 바이러스에 대한 검정에서 서브마이크로몰 EC50값을 지녔으므로 매우 효능있는 것으로 판정된다(표 3).
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
참고문헌
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
본 명세서에 인용된 모든 문헌은, 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 본 명세서에 참조로 편입된다.
본 발명은 그의 바람직한 실시형태의 관점에서 기술되었지만, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 더욱 광범위하게 적용가능하다.

Claims (49)

  1. 이하의 일반 화학식 I을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00066

    식 중, X는 C-D-A-Ar2이고, L은 독립적으로 N 또는 C-R이거나; 또는 X는 독립적으로 N 또는 C-R이고, L은 C-D-A-Ar2이되; D-A는 독립적으로 CR1R2-NR'-, S-CR1R2, O-CR1R2, R3R4C-CR5R6, R7C=CR8 및 C=C로 이루어진 군으로부터 선택되고; E, G, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이고;
    R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 다음과 같고:
    (a) R'는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R1 및 R2는 다음과 같고:
    (a) 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 황 혹은 산소 원자, 이 원자 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) D-A가 CR1R2-NR인 경우, R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (e) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, D-A가 CR1R2-NR인 경우의 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R3, R4, R5, R6은 다음과 같고:
    (a) R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R3과 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 또는 R5 또는 R6은. 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R5 또는 R6, Ar2의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (e) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (f) R5와 R6은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (g) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (h) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R3 또는 R4, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R7 및 R8은 다음과 같고:
    (a) R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R7과 R8은, 이들에 부착되는 탄소 원자들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R8, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (e) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (f) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R7, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며; 그리고
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, E 및 J의 각각은 N인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, G, M, Q 및 L의 각각은 C-R인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, K는 C인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, D-A는 R7C=CR8이고, R7 및 R8의 각각은 H이며, R7C=CR8 중의 이중 결합은 시스 입체형태를 지니는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, D-A는 O-CR1R2이고, R1 및 R2의 각각은 H인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(4-에틸페닐)-메톡시]벤즈아미다졸; 및 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]-프로판-2-올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 이하의 화학식 Ia를 지니는 것인 화합물:
    Figure pct00067

    식 중, E, G, J, L, M, Q, K, R7, R8, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  9. 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 부형제 및 이하의 일반 화학식 I을 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00068

    식 중, X는 C-D-A-Ar2이고, L은 독립적으로 N 또는 C-R이거나; 또는 X는 독립적으로 N 또는 C-R이고, L은 C-D-A-Ar2이되; D-A는 독립적으로 CR1R2-NR'-, S-CR1R2, O-CR1R2, R3R4C-CR5R6, R7C=CR8 및 C=C로 이루어진 군으로부터 선택되고; E, G, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이고;
    R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 다음과 같고:
    (a) R'는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R1 및 R2는 다음과 같고:
    (a) 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 황 혹은 산소 원자, 이 원자 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) D-A가 CR1R2-NR인 경우, R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (e) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, D-A가 CR1R2-NR인 경우의 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R3, R4, R5, R6은 다음과 같고:
    (a) R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R3과 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 또는 R5 또는 R6은. 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R5 또는 R6, Ar2의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (e) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (f) R5와 R6은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (g) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (h) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R3 또는 R4, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R7 및 R8은 다음과 같고:
    (a) R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R7과 R8은, 이들에 부착되는 탄소 원자들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R8, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (e) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (f) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R7, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며; 그리고
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  10. 제9항에 있어서, E 및 J의 각각은 N인 것인 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, G, M, Q 및 L의 각각은 C-R인 것인 약제학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서, K는 C인 것인 약제학적 조성물.
  13. 제9항에 있어서, D-A는 R7C=CR8이고, R7 및 R8의 각각은 H이며, R7C=CR8 중의 이중 결합은 시스 입체형태를 지니는 것인 약제학적 조성물.
  14. 제9항에 있어서, D-A는 O-CR1R2이고, R1 및 R2의 각각은 H인 것인 약제학적 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(4-에틸페닐)-메톡시]벤즈아미다졸; 및 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]-프로판-2-올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이하의 화학식 Ia를 지니는 것인 약제학적 조성물:
    Figure pct00069

    식 중, E, G, J, L, M, Q, K, R7, R8, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  17. 바이러스 감염 또는 해당 감염과 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 이하의 화학식 I의 화합물 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00070

    식 중, X는 C-D-A-Ar2이고, L은 독립적으로 N 또는 C-R이거나; 또는 X는 독립적으로 N 또는 C-R이고, L은 C-D-A-Ar2이되; D-A는 독립적으로 CR1R2-NR'-, S-CR1R2, O-CR1R2, R3R4C-CR5R6, R7C=CR8 및 C=C로 이루어진 군으로부터 선택되고; E, G, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이고;
    R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 다음과 같고:
    (a) R'는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R1 및 R2는 다음과 같고:
    (a) 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 황 혹은 산소 원자, 이 원자 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) D-A가 CR1R2-NR인 경우, R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (e) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, D-A가 CR1R2-NR인 경우의 질소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R3, R4, R5, R6은 다음과 같고:
    (a) R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R3과 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 또는 R5 또는 R6은. 이에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R5 또는 R6, Ar2의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (e) R3 또는 R4는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (f) R5와 R6은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (g) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (h) R5 또는 R6은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R3 또는 R4, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R7 및 R8은 다음과 같고:
    (a) R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R7과 R8은, 이들에 부착되는 탄소 원자들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (d) R7은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R8, Ar2의 몇몇 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (e) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (f) R8은, 이에 부착되는 탄소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R7, 이 탄소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며; 그리고
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  18. 제17항에 있어서, E 및 J의 각각은 N인 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, G, M, Q 및 L의 각각은 C-R인 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, K는 C인 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, D-A는 R7C=CR8이고, R7 및 R8의 각각은 H이며, R7C=CR8 중의 이중 결합은 시스 입체형태를 지니는 것인 방법.
  22. 제17항에 있어서, D-A는 O-CR1R2이고, R1 및 R2의 각각은 H인 것인 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 5-[(Z)-2-(4-tert-뷰틸페닐)비닐]-1-(4-아이소프로폭시페닐)-벤즈아미다졸; 1-(4-에톡시페닐)-5-[(4-에틸페닐)-메톡시]벤즈아미다졸; 및 2-[4-[(Z)-2-[1-(4-아이소프로폭시페닐)벤즈이미다졸-5-일]비닐]페닐]-프로판-2-올로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 이하의 화학식 Ia를 지니는 것인 방법:
    Figure pct00071

    식 중, E, G, J, L, M, Q, K, R7, R8, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  25. 제17항에 있어서, 상기 포유류는 인간인 것인 방법.
  26. 제17항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 아레나바이러스 감염인 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 아레나바이러스는 라사(Lassa) 바이러스, 후닌(
    Figure pct00072
    ) 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스, 사비아(Sabia) 바이러스, 화이트워터 아로요(Whitewater Arroyo) 바이러스, 차파레(Chapare) 바이러스, LCMV 바이러스, LCMV-유사 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 LCMV-유사 바이러스는 단데농(Dandenong), 타카리베(Tacaribe) 및 피킨데(Pichinde)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  29. 제17항에 있어서, 항바이러스제, 백신 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 제제의 공동-투여를 더 포함하는 방법.
  30. 이하의 일반 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00073

    식 중, E는 독립적으로 N, N+-O- 또는 C-R이고; G, L, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이되, n=0일 때, E와 J는 둘 모두 N일 수 없고;
    R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 다음과 같고:
    (a) R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R1 및 R2는 다음과 같고:
    (a) R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 질소, 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    n은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  31. 제30항에 있어서, E 및 K의 각각은 N인 것인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, G, L, M 및 Q의 각각은 C-R이고, R은 수소인 것인 화합물.
  33. 제30항에 있어서, J는 C인 것인 화합물.
  34. 제30항에 있어서, 3-[(4-에톡시페닐)메틸]-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조-[4,5-b]피리딘-6-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]인돌-5-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-1H-인돌-6-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민; 및 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-3-옥사이도-벤즈이미다졸-3-이움-5-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  35. 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 부형제 및 이하의 일반 화학식 II를 지니는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00074

    식 중, E는 독립적으로 N, N+-O- 또는 C-R이고; G, J, L, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이되, 단 n=0일 때, E와 J는 둘 모두 N일 수 없고;
    R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 다음과 같고:
    (a) R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, Ar2 중의 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    R1 및 R2는 다음과 같고:
    (a) R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 질소, 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    n은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  36. 제35항에 있어서, E 및 K의 각각은 N인 것인 약제학적 조성물.
  37. 제35항에 있어서, G, L, M 및 Q의 각각은 C-R이고, R은 수소인 것인 약제학적 조성물.
  38. 제35항에 있어서, J는 C인 것인 약제학적 조성물.
  39. 제35항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 3-[(4-에톡시페닐)메틸]-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조-[4,5-b]피리딘-6-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]인돌-5-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-1H-인돌-6-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민; 및 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-3-옥사이도-벤즈이미다졸-3-이움-5-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  40. 바이러스 감염 또는 해당 감염과 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 이하의 화학식 II의 화합물 또는 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00075

    식 중, E는 독립적으로 N, N+-O- 또는 C-R이고; G, L, M 및 Q는 독립적으로 N 또는 C-R이며; J 및 K는 독립적으로 N 또는 C이되, n=0일 때, E와 J는 둘 모두 N일 수 없고;
    R은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 헤테로사이클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일, 치환된 카바모일, 할로겐, 사이아노, 아이소사이아노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R'는 다음과 같고:
    (a) R'는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, R1 또는 R2와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R'는, 이에 부착되는 질소 원자, 이에 부착되는 탄소 원자 R1 및 R2, Ar2 중의 탄소들과 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R'는, 이에 부착되는 질소 원자 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    R1 및 R2는 다음과 같고:
    (a) R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 하이드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 사이클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카바모일 및 치환된 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) R1 및 R2는, 이들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나;
    (c) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, 이 탄소 바로 옆에 있는 질소, 및 이 질소 바로 옆에 있는 방향족 고리 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) R1 또는 R2는, 이에 부착되는 탄소 원자, Ar2 중의 몇몇 탄소와 함께, 고리 중에 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 고리를 형성하며;
    n은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
    Ar1 및 Ar2는 독립적으로 (비)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  41. 제40항에 있어서, E 및 K의 각각은 N인 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, G, L, M 및 Q의 각각은 C-R이고, R은 수소인 것인 방법.
  43. 제40항에 있어서, J는 C인 것인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 3-[(4-에톡시페닐)메틸]-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조-[4,5-b]피리딘-6-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]인돌-5-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-1H-인돌-6-아민; 3-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민; 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민; 및 1-(4-에톡시페닐)-N-[(4-에틸페닐)-메틸]-3-옥사이도-벤즈이미다졸-3-이움-5-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  45. 제40항에 있어서, 상기 포유류는 인간인 것인 방법.
  46. 제40항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 아레나바이러스 감염인 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 아레나바이러스는 라사 바이러스, 후닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스, 사비아 바이러스, 화이트워터 아로요 바이러스, 차파레 바이러스, LCMV 바이러스, LCMV-유사 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 LCMV-유사 바이러스는 단데농, 타카리베 및 피킨데로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  49. 제40항에 있어서, 항바이러스제, 백신 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 제제의 공동-투여를 더 포함하는 방법.
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