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KR20140062472A - 노르이보가인 염 무용매화물 - Google Patents

노르이보가인 염 무용매화물 Download PDF

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KR20140062472A
KR20140062472A KR1020147004777A KR20147004777A KR20140062472A KR 20140062472 A KR20140062472 A KR 20140062472A KR 1020147004777 A KR1020147004777 A KR 1020147004777A KR 20147004777 A KR20147004777 A KR 20147004777A KR 20140062472 A KR20140062472 A KR 20140062472A
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KR
South Korea
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solvate
crystalline
hydrochloride
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KR1020147004777A
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English (en)
Inventor
리차드 디. 글레스
윌리엄 씨. 쉰저
Original Assignee
데메알엑스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47881233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140062472(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 데메알엑스, 인크. filed Critical 데메알엑스, 인크.
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Abstract

안정한 노르이보가인 염 무용매화물은 약학 조성물 제조 및 환자의 침해성 통증 완화에 유용하다. 이러한 무용매화물은 용매화 형태, 바람직하게는 EtOH/물 중 MeOH 용매화 노르이보가인 염산염의 슬러리화 (slurrying)로 제조된다.

Description

노르이보가인 염 무용매화물{NORIBOGAINE SALT ANSOLVATES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2011.9.15자 출원된 미국임시출원번호 제61/535,300호에 대한35 U.S.C. 119(e)의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 전체가 본원에 참고문헌으로 통합된다. 본 발명은 안정한 고형의 노르이보가인 염 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 일 실시태양에서, 안정한 염은 결정형 무용매화물이다. 다른 실시태양에서, 안정한 염은 비결정형 무용매화물이다.
노르이보가인은 다음 식의 화합물이다:
Figure pct00001
.
노르이보가인 및 예를들면 염산염과 같은 이의 약학적 허용가능한 염은 최근 약물 의존성 치료에 유용한 비-중독성 알카로이드 (미국특허번호 6,348,456) 및 잠재적 진통제 (미국특허번호 7,220,737 및 7,754,710)로서 크게 주목을 받고 있다. 이들 특허문헌 각각은 본원에 전체가 참고문헌으로 통합된다.
인간 치료에 사용되는 경우, 치료제의 경구용 고형 제제는 바람직하게는 소정의 기준을 충족시킬 필요가 있다. 치료제의 정제 조성물의 경우, 정제는 압축성 및 전단-안정성을 가져야 하고, 치료제는 하나 이상의 부형제와 상용되고 보관 및 제조 과정에서 형태 변경을 일으키지 않아야 한다. 유사하게, 더 작은 정제 또는 캡슐제가 더 큰 것보다 쉽게 소화된다는 점에서 정제 또는 캡슐 제형의 치료제는 충분한 치료제가 충전되기에 충분히 조밀하여야 한다.
이러한 치료제 제조 과정에 있어서 중요한 인자들 중 하나는 결정 격자 형태의 치료제를 충전하는 것이다. 따라서, 제조 관점에서 다형태 선택은 매우 중요하다. 또한 치료제는 충분히 안정되어야 하며, 정제 또는 캡슐제 제조 과정에서 다형태가 보존되어야 하고, 정상 유통기간 과정에서 분해되지 않아야 한다. 이러한 각각의 기준은 허용되지 않는 부산물이 형성되지 않도록 보장하기 위하여 중요하다. 극소수의 활성 제제 다형태만이 이러한 모든 기준을 만족하여 치료제의 경구용, 고형 제제에서 활성 성분으로 사용되기에 적합하다.
노르이보가인 염산염의 경우 다수의 결정 다형태 용매화물이 확인되었다. 이들 용매화 결정형 다형태는 불행하게도 약학 조성물에서 활성 성분으로 적합하기에는 하나 이상의 상기 특성이 부족하다.
따라서, 상기 각각의 기준을 만족하는 하나 이상의 노르이보가인 염산염 형태를 규정하는 것이 필요하다.
놀랍게도 노르이보가인 염의 소정의 무용매화물은 실질적으로 더욱 안정하고 제조 및 보관 과정에서 이들의 다형태를 유지할 수 있고 캡슐제 및/또는 정제 제조에 용이한 적합한 밀도를 가진다는 것을 확인하였다. 이러한 소정의 무용매화물은 결정형 또는 비결정형 구조일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 무용매화물은 바람직하게는 노르이보가인의 용매화 결정형 염산염의 밀도보다 적어도 3% 내지 20%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 5% 내지 15% 더 큰 밀도를 가진다.
다른 실시태양에서, 무용매화물은 노르이보가인 염산염의 결정형 무용매화물이고 단위격자부피는 약 1850 입방옴스트롱 미만, 바람직하게는 약 1800 입방옴스트롱 미만, 더욱 바람직하게는, 약 1750 입방옴스트롱 미만, 또는 가장 바람직하게는 1700±2% 입방옴스트롱 미만이다. 결정형 무용매화물 다형태에서, 더 작은 단위격자부피는 이러한 다형태의 더 높은 밀도와 상관된다고 판단된다.
이러한 안정한 결정형 무용매화 염은 염산염, 황산염, 및 토실레이트 염을 포함하고, 이들 각각은 용매로서 메탄올 또는 물을 포함하는 용매화 결정형태와 비교할 때 우수한 안정성 및 기타 우수한 물리화학적 특성을 보인다. 바람직하게는, 염은 염산염이다.
본 발명의 결정형 무용매화물 다형태는 용매화 형태와 비교할 때 열 안정성 개선을 포함한 여러 이점들을 제공한다. 또한, 이의 밀도는 노르이보가인 염산염의 용매화 다형태의 탈용매화에 의해 제조되는 무용매화물과 비교하여 증가된다. 후자의 경우, 용매화 다형태에서 용매 손실로 결정 구조에서 공간적 간격 (홀)이 생성되고 따라서 덜 조밀하게 되고 잠재적으로 고압의 정제화 및 제형화 과정에서 바람직하지 않은 형태 전환의 가능성을 지닌다. 본 발명의 더욱 조밀한 무용매화물 다형태는 동일 함량의 노르이보가인 염을 이용하면서도 용매화 다형태보다 정제화 과정에서 더욱 압축되고 더욱 소형의 정제를 제공한다.
도 1은 노르이보가인 염산염 무용매화물 Form A에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 열중량 분석 (TGA) 패턴들을 함께 도시한 것이다.
도 2는 노르이보가인 염산염 무용매화물 Form A에 대한 동적 증기 수착 (DVS) 곡선이다.
도 3은 노르이보가인 염산염 무용매화물 Form A의 두 샘플들에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴들이다.
도 4에서, 상단 패널은, 노르이보가인 염산염 Form A의 메탄올 슬러리를 실온에서 7 일간 유지하였을 때 획득된 노르이보가인 염산염 Form G의 XRPD 패턴, 중간 패널은, Form F의 XRPD 패턴, 및 하단 패널은, 노르이보가인 염산염 무용매화물 Form A의 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 약간의 (minor) 피크 이동이 있는 NI.H3PO4 Form C 의 XRPD를 함께 도시한 것이다.
도 6은 NI.H3PO4 Form C에 대한 DSC 및 TGA를 함께 도시한 것이다.
도 7은 NI.H3PO4 Form C에 대한 DVS 곡선이다.
도 8은 NI.H2SO4 Form D에 대한 XRPD 패턴이다.
도 9는 NI.H2SO4 Form D에 대한 DSC 및 TGA를 함께 도시한 것이다.
도 10은 NI.H2SO4 Form D에 대한 DVS 곡선이다.
도 11은 노르이보가인 염산염 Form F에 대한 DSC 패턴이다.
도 12는 노르이보가인 염산염 Form F에 대한 TGA 패턴이다.
본원에서 사용되는 용어 “안정한” 다형태 또는 다형태의 “안정성”이란 약 25℃, 및 바람직하게는 약 40℃에서 적어도 1 일, 바람직하게는 적어도 일 주일, 및 더욱 바람직하게는 수개월 동안 다형 및/또는 화학적 안정성을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 무용매화물 다형태는 상기 조건 및 약 75% 상대습도 (RH), 더더욱 바람직하게는 약 97% RH에서 안정하다. 더더욱 바람직하게는, 안정성이란 적어도 1 일, 바람직하게는 적어도 일 주일 동안, 약 25℃및 약 75% RH, 더욱 바람직하게는 약 40℃및 75% 상대습도 (RH), 및 더더욱 바람직하게는 약 40℃ 및 약 97% RH에서의 안정성을 의미한다. “안정한” 다형태는 수증기 노출 및/또는 예를들면, 약 40℃까지 가열될 때다형태 변환이 진행되지 않는다. 또한, 화학적/다형 안정성은 고체 형태에 대한 하나 이상의, 바람직하게는, 둘의, 더욱 바람직하게는 셋의, 및 가장 바람직하게는 모든 XRPD, TGA, DVS, IR, 및 1H-NMR 측정에서 관찰되는 변화가 없는 것으로 측정될 수 있다. 그러나, 습기 또는 수증기 노출로 약간 덜 안정한 화합물의 안정성은 당업자에게 잘 알려진 건조제를 첨가하면 개선될 수 있다.
놀랍게도, 노르이보가인의 상응하는 결정형 용매화 염은 안정되지 않고 및/또는 다형태적으로 순수하지 않고, 이러한 결정형 노르이보가인 형태는 이러한 용매화물의 탈용매화로 획득되지 않는다. 용매 제거로 결정형 구조 내에 세공에 형성되므로 이러한 불안정한 탈용매화 형태를 본원에서는 “불안정한 다공성 결정형 노르이보가인 무용매화 염”이라고 칭한다. 본원에서 언급되는, 안정한 결정형 무용매화 노르이보가인 염은 “불안정한 다공성 결정형 노르이보가인 무용매화 염”을 포함하지 않는다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 안정한 무용매화 노르이보가인 염, 특히, 안정한 결정형 무용매화 염을 제공한다. 일 실시태양에서, 염은 약학적 허용가능한 염이다. 일 실시태양에서, 염은 노르이보가인 염산염의 무용매화물 (NI.HCl, Form A 또는 Form I)이다. 다른 실시태양에서, 염은 노르이보가인 토실레이트 염의 무용매화물 (NI.TsOH, Form B)이다. 다른 실시태양에서, 염은 무용매화 황산염 (NI.H2SO4, Form D)이다.
일 실시태양에서, 안정한 결정형 무용매화 노르이보가인 염산염은 실질적으로 열중량 분석 (TGA) 분해곡선 (thermogram)에서 300℃ 이하에서 중량 손실을 보이지 않고 이는 결정 구조에서 용매 부재를 나타낸다. 다른 실시태양에서, 안정한 결정형 무용매화 노르이보가인 염산염의 밀도는 노르이보가인의 용매화 결정형 염산염 밀도보다 적어도 3% 내지 20%, 또는 바람직하게는 적어도 5% 내지 15% 더 크다. 다른 실시태양에서, 안정한 결정형 무용매화 노르이보가인 염산염의 단위격자부피는 약 1850 입방옴스트롱 미만, 바람직하게는 약 1800 입방옴스트롱 미만, 더욱 바람직하게는, 약 1750 입방옴스트롱 미만, 또는 가장 바람직하게는 1700±2% 입방옴스트롱 미만이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 TGA 분해곡선에서125℃ 이하, 바람직하게는 27℃ 내지 125℃에서 약 4% 중량 손실에 특징이 있는 용매화 결정형 노르이보가인 염산염 다형태를 제공한다. 다른 실시태양에서, 용매화 결정형 노르이보가인 염산염 다형태는 9.7, 10.5, 12.2, 13.2, 13.8, 16.1, 16.5, 17.5, 18, 19.5, 21.5, 22.2, 23, 24.5, 25.2 2θ (각각 ±0.2°2θ)에서 선택되는 적어도 하나의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)에 특징이 있다. 다른 실시태양에서, 이러한 용매화 다형태는 도 4의 상단 두 패널에 실질적으로 도시된 X-선 회절 패턴에 의해 특정된다.
또한 MeOH에서 획득된 노르이보가인의 용매화 염산염 다형태는 EtOH/물, 예를들면, 9:1 EtOH/물에서 교반하면 놀랍게도 노르이보가인 염산염의 순수한 무용매화물 다형태로 전환된다는 것을 확인하였다. 따라서, 본원에는 노르이보가인 염산염 무용매화물 제조방법이 더욱 제공되며 바람직하게는 MeOH에서 얻어진 노르이보가인 용매화물을 EtOH/물에서 슬러리화 (slurrying)하는 단계로 구성된다. 메탄올에서 획득된 노르이보가인의 용매화 염산염 다형태는 본 발명에 의한 다형태 (polymorph) 제조 중간체이고, 따라서, 청구되는 바와 같이 본 발명의 일부를 구성한다.
하기 표는 무용매화, 염산염 Form A 다형태의 우수한 수증기 안정성을 보인다.
염/Form 화학양론 대략적인 수용해도 RH 안정성
HCl, Form A 1:1 염 1-4 mg/mL 약 97% RH/RT: 7 일 후 형태 변화 없음.
토실레이트, Form B 아마도 1:1 염 3 mg/mL 약 75% RH/ RT: 1 일 후 조해되지 않음.
약 97% RH/RT: 1 일 후 조해됨.
인산염, Form C 1:1 염 23 mg/mL 약 75% RH/ RT: 1 일 후 조해되지 않음.
약 97% RH/RT 및 약 75% RH/ 약 41℃: 7 일 후 조해되지 않고 형태 변화 없음.
황산염, Form D 1:1 염 > 80 mg/mL 약 75% RH/ RT: 조해되지 않음.
약 97% RH/RT: 1 일 후 조해됨.
약 75% RH/ 약 41℃: 7 일 후 조해되지 않고 형태 변화 없음.
Form A 및 기타 다형태의 우수한 다형 및 열적 안정성은 도 3 및 5의XRPD 패턴, 및 도 1 및 2 분해곡선 및 도 6 및 10-12 분해곡선을 비교하면 더욱 명백해진다.
상대습도 효과를 결정하기 위하여, 해당 노르이보가인 출발물질을 계량하여 바이알에 옮기고, 뚜껑을 열어, 포화 수용성 염 용액이 담긴 단지 안에 넣는다 : ~75% RH에 대하여는 염화나트륨이 사용되고 ~97% RH에 대하여는 황산칼륨이 사용되었다. 상대습도 부하 (stressing) 실험을 주변 및 상승온도에서 주어진 시간 동안 수행하였다.
서로 유사한 XRPD 패턴을 가지는 노르이보가인 염산염의 수증기 흡착성, 불안정한, 다형태의 다른 2종인, Form F 및 G가 추가로 동정되었다. 주변 온도에서 MeOH 중의 Form A 슬러리에서 Form G를 분리하였다. 물질 G는 아마도 MeOH 및 물을 함유하고, Form F (또는 Form II)는 아마도 수화된 것으로 보인다. 건조 후, 물질 G는 중량분석에 의한 7.95% 중량 손실을 보이고 Form A로 전환되었고, XRPD로 확인되었다. Form F는 중량분석에 의해 다형태 중 용매 존재를 나타내는 4.1% 중량 손실을 보였고 Form A로 전환되었고 XRPD로 확인되었다. ~312℃에서의 급격한 중량 손실은 아마도 분해되는 것을 보였다. Form G 및 F 모두는 대기에서 수증기를 쉽게 흡착하는 것으로 판단된다.
다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 염산염 무용매화물은 대략 315 ℃에서 시차 주사 열량측정법으로 측정되는 피크에서 대략 308℃의 흡열 피크에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 염산염 무용매화물은 시차 주사 열량측정법에서 측정될 때 약 308±℃의 흡열 피크 아래 온도에서 열적 변화 (thermal event)의 실질적 부재에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 염산염 무용매화물은 도 1과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA 분해곡선에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 염산염 무용매화물은 도 2와 실질적으로 유사한 DVS 패턴에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 염산염 무용매화물은 11.6°, 12.1°, 13.5°, 14.0°, 15.0°, 15.8°, 17.2, 18.0°, 18.4°, 20.0°, 20.9°, 21.1°, 22.0°, 22.8°, 23.0°, 24.9°, 25.9°, 26.5, 29.5°, 및 31.5°2θ (각각 ±0.2°2θ)에서 선택되는 적어도 하나의, 적어도 둘의, 또는 적어도 셋의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 염산염 무용매화물은 도 3과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절 패턴 (Cu Kα 방사선)에 의해 특정된다.
다른 실시태양에서, 결정형 NI.H3PO4 은 도 5 중 임의의 하나와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 NI.H3PO4 은 도 6과 실질적으로 유사한 DSC 또는 TGA 분해곡선에 의해 특정된다.
다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 황산염 무용매화물 (NI.H2SO4)은8.5°, 11.4°, 12.0°, 15.4°, 16.6°, 17.2°, 및 18.3°2θ (각각 ±0.2°2θ)에서 선택되는 적어도 하나의, 적어도 둘의, 또는 적어도 셋의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 노르이보가인 황산염 무용매화물 (NI.H2SO4)은 도 8과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절 패턴 (Cu Kα 방사선)에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 NI.H2SO4 은 도 9와 유사한 DSC 또는 TGA 분해곡선에 의해 특정된다. 다른 실시태양에서, 결정형 NI.H2SO4 은 도 10과 유사한 DVS 패턴에 의해 특정된다.
하나의 조성물 실시태양들에서, 본 발명은 본원에서 제공되는 안정한, 결정형 노르이보가인 염 무용매화물, 바람직하게는 Form A 무용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 조성물 실시태양들에서, 본 발명은 약학적 허용가능한 부형제 및 본원에서 제공되는 안정한 결정형 노르이보가인 염 무용매화물, 바람직하게는 Form A 무용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 조성물 실시태양들에서, 본 발명은: 본원에서 제공되는 무용매화물, 바람직하게는 황산염 및 토실레이트 Form B 및 D; 또는
본원에서 제공되는 무용매화물, 바람직하게는 황산염 및 토실레이트 Form B 및 D를 포함하는 조성물; 또는
본원에서 제공되는 무용매화물, 바람직하게는 황산염 및 토실레이트 Form B 및 D; 및
약학적 허용가능한 부형제, 및 건조제를 포함하는 약학 조성물로 구성되는 키트를 제공한다. 본 키트에 사용하기에 적합한 여러 적절한 건조제들은 당업자에게 잘 알려져 있다.
방법 실시태양들에서, 본 발명은 본원에서 제공되는 무용매화물, 바람직하게는 토실레이트 및 황산염 Form B 및 D 보관 방법을 제공하고, 무용매화물 결정 또는 무용매화물 결정을 포함하는 조성물 또는 약학조성물을, 무수 분위기에서, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 존재에서, 더욱 바람직하게는 건조제 존재에서 보관하는 단계로 구성된다.
방법 실시태양들에서, 본 발명은 약물 의존성 또는 약물 남용 치료 부재에서 및 임의의 동시 조합적 아편유사 진통제 요법 부재에서 침해성 통증을 완화하기 위한 환자 치료 방법을 제공하고, 이는: 상기 환자의 상기 침해성 통증을 경감 또는 제거하기에 유효한 환자에게 유효한 함량의 결정형 노르이보가인 염, 바람직하게는 본원에서 제공되는 무용매화 염을 포함하는 약학 조성물, 또는 약학적 허용가능한 조성물을 포함한 본원에서 제공되는 조성물을 상기 환자에게 전신 투여하는 단계로 구성된다. 본원에서 사용되는 아편유사제는, 아편유사제 수용체와 결합하여 약리 효과를 보이는 화합물을 의미하고, 당업자에게 잘 아려진 천연 (예컨대 아편제제) 및 합성 화합물을 포함한다. 이러한 모든 치료방법에 있어서, 치료 환자에게 투여되는 결정형 노르이보가인 염의 투여량은 본 분야에 이미 개시되어 있다. 예를들면, 각각의 특허문헌이 본원에서 전체로 참고문헌으로 통합되는 미국특허번호 6,348,456, 7,220,737, 및 7,754,710 참고.
상기된 바와 같이, 본 발명은, 부분적으로,노르이보가인 염, 특히 염산염의 안정한 결정형 무용매화물에 관한 것이다. 그러나, 본 발명에 대한 상세한 설명 전에, 용어들을 하기와 같이 정의한다.
정의
본원에서 사용되는 다음 용어들은 다음과 같은 의미를 가진다.
단수 형태 “a,” “an” 및 “the” 기타 등은 달리 명백하게 표기되지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를들면, “화합물”로 지칭되는 것은 단수의 화합물 및 복수의 상이한 화합물들을 포함하는 것이다.
용어 “약”이 수치적 지시, 예를들면, 범위들을 포함한 온도, 시간, 함량, 및 농도 앞에 사용될 때 ±10 %, ±5 % 또는 ±1 % 범위에서 가변될 수 있는 근사치를 의미한다.
“투여”란 제제를 환자에게 도입하는 것을 의미한다. 주치의 또는 기타 등에 의해 결정될 수 있는 치료적 함량이 투여된다. 경구 투여가 바람직하다. 화합물 또는 약학 조성물 (및 문법적 동의어)과 연관되어 사용되는 관련 용어 및 문구 "투여하는" 및 "투여되는"이란 의료진에 의한 또는 환자 자가 투여일 수 있는 직접 투여, 및/또는 약물 처방 행위일 수 있는 간접 투여 모두를 의미한다. 예를들면, 환자에게 약물 자가 투여를 지시하고 및/또는 환자에게 약물 처방서를 제공하는 의사는 환자에게 약물을 투여하는 것이다. 어떠한 경우에도, 투여란 환자에게 약물 전달을 수반하는 것이다.
노르이보가인 염산염의 “결정형 무용매화물”이란 노르이보가인 염의 결정형 고형, 예컨대, 예를들면, 결정형 Form A 또는 D이다. 이러한 결정 격자는 결정 용매가 실질적으로 부재이다. 그러나, 임의의 용매는 결정 격자 내에 포함되지 않고 결정 격자 외부에 무작위로 분포된다. 따라서, 무용매화물의 총괄 (bulk) 결정은, 결정 격자 외부에, 소량의 하나 이상의 용매, 예컨대 합성 또는 결정화에 사용된 용매를 함유한다. 본원에서 사용되는 “실질적으로 부재” 및 “소량” 이란 바람직하게는 백만분의10,000 부 (ppm) 미만, 또는 더욱 바람직하게는, 5000 ppm 미만의 용매 존재를 의미한다.
“구성하는” 또는 “구성한다”란 조성물 및 방법이 언급된 요소들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다는 것을 의미한다. “실질적으로 이루어지는”이란 문구가 조성물 및 방법과 연관되어 사용될 때 언급된 목적을 위한 조합물에 임의의 본질적 의의를 부여하는 기타 요소들을 배제한다는 것이다. 따라서, 본원에서 정의되는 요소들로 실질적으로 이루어지는 조성물 또는 방법은, 각각, 청구된 조성물 또는 방법의 기본적이고 새로운 특성(들)에 본질적으로 영향을 미치지 않는기타 물질 또는 단계를 배제하는 것은 아니다. “이루어진”이란 기타 성분 및 실질적인 단계의 미량적 요소 이상을 배제하는 것이다. 이들 각각의 전이구에 의한 실시태양들은 본 발명의 범위에 속한다.
“약학적 허용가능한”이란 생체내 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적합한 비-독성 물질을 의미한다.
“치료적 유효 함량” 또는 “치료적 함량”이란 치료적 효과, 예를들면, 환자의 하나 이상의 병태적 증상에 대한 완화, 개선, 호전 또는 제거를 목적으로 병적 상태의 환자에게 투여되는 약물 또는 제제의 함량을 의미한다. 치료적 유효 함량은 개체, 치료 대상 병태, 개체 중량 및 연령, 병적 심각도, 선택된 특정 조성물 또는 부형제, 진행되는 투여 요법, 투여 기간, 투여 방식 및 기타 등에 따라 달라지고, 이러한 요소들은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 완치 효과는 1회 투여량으로 달성될 필요는 없고, 일련의 투여 결과 달성될 수 있다. 따라서, 치료적 유효 함량은 일회 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를들면, 제한적이지는 않지만, 제제의 치료적 유효 함량은, 침해성 통증 완화 관점에서, 환자의 침해성 통증에 대한 하나 이상의 증상을 경감 또는 제거할 수 있는 제제 함량을 의미한다.
“치료”, “치료하는”, 및 “치료한다”란 질병, 질환, 또는 병태 및/또는 이러한 증상의 유해하거나 임의의 기타 바람직하지 않은 영향을 경감 또는 완화하고 유익하거나 바람직한 임상 결과를 발생시키기 위한 제제의 질병, 질환 또는 병태에 대한 작용으로 정의된다. 본원에 사용되는 치료는, 인간 대상의 환자 치료를 포괄하고, (a) 질병에 취약하지만 아직 이러한 병태를 가진다고 진단되지 않은 환자의 발병 위험을 감소, (b) 병태 진행을 억제, 및/또는 (c) 병태 완화, 즉, 병태 퇴행 유도 및/또는 하나 이상의 병태 증상 완화를 포함한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 바람직한 임상 결과는, 제한적이지는 않지만, 침해성 통증 경감 또는 제거를 포함한다.
노르이보가인 다형태들의 제조 및 특정
하기 실시예들에서 도표화된 바와 같이 다양한 용매들에서 노르이보가인 유리 염기를 염산과 반응시키거나, 또는 다양한 용매들로부터 염산염을 결정화하여 노르이보가인 염산염 무용매화물 Form A를 제조한다. 7 일 동안 메탄올 슬러리로부터 노르이보가인 염산염을 서서히 증발시켜, Form A와는 다른 Form G 결정을 얻는다. 도 4 상단 패널 참고. 하기된 바와 같이 EtOH-물 중에서 교반하여 Form G 또는 F 결정을 form A 무용매화물로 전환한다.
Form A 결정을 하기와 같이 색인화하였다. XRPD 패턴들 색인 결과 샘플은 주로 단일 결정상으로 구성되었다.
노르이보가인 염산염 form A
브라베이 타입 기본 사방정계
a [A] 8.943
b [A] 13.019
c [A] 14.584
α [°] 90
β [°] 90
γ [°] 90
부피 [A3/격자] 1,698.1
키랄 내재 ? 키랄
소광기호 P 21 21 21
공간 군(들) P 21 21 21 (19)
Form A 결정에 대한 열중량 데이터는 아마도 분해된 것을 의미하는 급격한 중량 손실을 보이는 ~316℃ 전에는 거의 중량 손실을 보이지 않는다 (도 1). DSC 분해곡선은 TGA 데이터와 일치하게 대략 300℃ 이상에서 아마도 용융 및 분해가 동시에 진행된 것을 보인다. DSC에서 Form A 결정은 Form F 고체에 대하여 관찰되는 (도 11 참고) 탈용매화와 관련된 하나 이상의 광폭 흡열을 보이지 않았다. 본 화합물은 동적 증기 수착 (DVS)에서 흡습성을 거의 보이지 않았고, 5 내지 95% 상대습도 사이에서 단지 대략 0.03% 정도의 중량 증가/손실을 보인다(도 2).
다양한용매들 및 용매 부가 방법을 이용한 용매 혼합물들에서 대략 주변-온도에서의 노르이보가인 염산염 Form A 용해도를 측정하였다 (표 2). 본 물질은 피험 대부분의 용매에서 낮은 용해도를 보였고, 다수의 물과 유기 혼합물들, HFIPA, MeOH, 및 TFE에서 더욱 잘 용해되었다.
Form C의 슬러리 및 가속화 안정성 실험들로부터의 샘플들은 XRPD에서 약간의 피크 이동을 보였고, XRPD 패턴들 계열임을 나타낸다. XRPD 패턴들을 다음과 같이 색인화하였다.
브라베이 타입 삼사정계
a [A] 9.190
b [A] 10.234
c [A] 11.009
α [°] 75.45
β [°] 73.16
γ [°] 78.38
부피 [A3/격자] 949.9
키랄 내재 ? 키랄
소광기호 P-
공간 군(들) P1(1)
Form C의 또 다른 약간의 피크 이동된 형태에 대하여는 다음과 같은 색인화를 얻었다.
브라베이 타입 삼사정계
a [A] 9.226
b [A] 10.212
c [A] 11.022
α [°] 75.48
β [°] 72.65
γ [°] 78.02
부피 [A3/격자] 949.6
키랄 내재 ? 키랄
소광기호 P-
공간 군(들) P1(1)
Form C에 대한DSC 및 TGA 분해곡선은 도 6에 제시된다. DSC 분해곡선에서 대략 75℃에서의 광범위한 흡열은 TGA에서 30 내지 140℃에서의 대략 1.6% 중량 손실에 해당하고, 이는 아마도 물인 용매의 증기화를 나타낸다. TGA 분해곡선에서, 241℃에서 나타나는 급격한 감소는, 아마도 분해를 보이는 것이다. 아마도 염 분해가 용융 전 또는 동시에 일어나므로 DSC에서 용융은 보이지 않는다.
노르이보가인 인산염 (Form C)에 대한 DVS 곡선은 도 7에 제시된다. 5% RH 평형에서 대략 1 wt%의 중량 손실이 발생하고, 이는 실험 개시 전에 샘플에 존재하였던 물이 상실된 것을 보이는 것이다. 5 내지 95% RH 사이 대략 3.3 wt%의 안정적인 중량 증가가 관찰되고; 이러한 중량 전부는 95에서 5% RH로 변할 때 탈착되어 손실된다. DVS-후 고체의 XRPD는 수착/탈착 후 샘플이 Form C를 유지한다는 것을 보였다.
Form D 결정을 다음과 같이 색인화하였다.
브라베이 타입 기본 사방정계
a [A] 8.628
b [A] 14.122
c [A] 15.455
α [°] 90
β [°] 90
γ [°] 90
부피 [A3/격자] 1,883.1
키랄 내재 ? 키랄
소광기호 P 21 21 21
공간 군(들) P 21 21 21 (19)
Form F 결정을 다음과 같이 색인화 하였다. Form A와 비교하여 Form F의 더 큰 격자 부피는 하나 또는 두 분자의 물 또는 추가 염산 분자를 수용할 수 있을 것이다.
브라베이 타입 기본 사방정계
a [A] 10.043
b [A] 10.842
c [A] 16.903
α [°] 90
β [°] 90
γ [°] 90
부피 [A3/격자] 1,840.5
키랄 내재 ? 키랄
소광기호 P 21 21 21
공간 군(들) P 21 21 21 (19)
황산염 Form D에 대한 DSC 및 TGA 분해곡선을 도 9에 제시한다. TGA에서 대략 160에서 245℃로 변할 때 4.9 wt%의 중량 손실은 DSC에서 대략 192℃에서의 약한 흡열 및 214℃에서의 급격한 흡열 중첩에 해당하고, 이는 아마도 염의 동시적 용융 및 분해에 상당한다 (도 8). TGA 분해곡선에서 아마도 분해는 대략 274℃에서 표기된다.
황산염에 대한 DVS 곡선은 도 10에 제시된다. 75% RH까지는 상대적으로 무시할 수 있는 중량 증가 (약 0.7 wt%)에 이어, 75 내지 95% RH 사이에서 대략 26 wt% 증가를 보이고, 이는75% RH 이상에서 본 물질이 매우 흡습성이라는 것을 보인다. 획득된 물은 95에서 5% RH로 변경될 때 완전히 상실되지 않았다. 분석 후, 샘플은 조해되었고, 이는 이전에 수행된 RH 부하 실험들과 일치한다.
고체들의 특정
Inel XRG-3000 회절분석기로 선택된 XRPD 패턴들을 얻었다. 미세-집점관 (fine-focus tube) 및 포물형 (parabolically graded) 다층박막거울을 이용하여 Cu Kα 방사선의 입사빔을 생성하였다. 분석 전에, 실리콘 표준물질 (NIST SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 확인하였다. 샘플의 시편을 얇은-벽의 유리 모세관에 충전하고, 및 빔 차폐구 (beam-stop)를 이용하여 공기로 인한 배경을 최소화하였다. 전달 기하구조체에서 Windif v. 6.6 소프트웨어 및 120o의 2θ 범위에서 만곡 위치 민감성 Equinox 검출기로 회절 패턴들을 얻었다.
또한 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절분석기에서 Optix 긴, 미세-집점원 (fine-focus source)을 이용하여 Cu 방사선의 입사빔으로 선택된 XRPD 패턴들을 얻었다. 타원형 (elliptically graded) 다층박막거울을 이용하여 시편을 통해 Cu Kα X-선을 검출기로 집점하였다. 분석 전에, 실리콘 시편 (NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 확인하였다. 샘플 시편을 3 μm 두께의 필름들 사이에 끼우고 전달 기하구조체에서 분석하였다. 빔-차폐구, 짧은산란방지 연장구, 및 산란방지 나이프 에지 (선택 샘플들만)를 이용하여 공기로부터 발생되는 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔들에 대하여 솔러 슬릿들을 이용하여 축 방향 분산에 의한 확장을 최소화하였다. 시편에서240 mm 이격된 주사 위치-민감성 검출기 (X'Celerator) 및 데이터 Collector 소프트웨어 v. 2.2b 를 이용하여 회절 패턴들을 얻었다.
TA Instruments Q2000 시차주사열량계를 이용하여 DSC를 수행하였다. NIST 미량 인듐 금속을 이용하여 온도 교정하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 접시에 놓고, 뚜껑을 닫고, 중량을 정확하게 기록하였다. 셀의 기준 측에 샘플 접시와 같이 구성된 계량 알루미늄 접시를 배치하였다.
TA Instruments Q5000 IR 열중량 분석기를 이용하여 열중량 분석을 수행하였다. 니켈 및 AlumelTM을 이용하여 온도 교정하였다. 알루미늄 접시에 각각의 샘플을 올렸다. 샘플을 기밀 봉입하고, 뚜껑을 끼운 후 TO 로에 넣었다. 로를 질소 하에서 가열하였다.
VTI SOA-100 증기 수착 분석기를 이용하여 동적 증기 수착 (DVS) 데이터를 수집하였다. NaCl 및 PVP를 교정 표준물질들로 사용하였다. 분석 전에 샘플들을 건조시키지 않았다. 질소로 퍼징하고 5에서 95% RH 범위로 10% RH 증분하면서 수착 및 탈착 데이터를 수집하였다. 분석에 적용된 평형 기준은 최대 3 시간 평형 시간에서5 분 간0.0100% 중량 변화 이내이다. 샘플들의 초기 수증기 함량에 대하여 데이터를 보정하지 않았다.
실시예들
실시예들 및 본 설명에서 다음과 같은 약어를 사용한다:
ACN 아세토니트릴
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HFIPA 헥사플루오로이소프로판올
MeOH 메탄올
MTBE tert-부틸 메틸 에테르
TFE 2,2,2-트리플루오로에탄올
THF 테트라히드로푸란
SC 서냉 (slow cool)
SE 서서히 증발
VD 증기 확산
VS 증기 부하
DSC 시차 주사 열량측정법
DVS 동적 증기 수착
XRPD x-선 분말 회절
B/E 소광 복굴절 (birefringence with extinction)
conc. 진한
endo 흡열
P.O. 선호 방향
ppt. 침전 / 침전된다
RH 상대습도
RT (주변) 실온
TGA 열중량 분석
실시예 1. Form A 다형태의 용해도
노르이보가인 염산염 무용매화물의 용해도는 다음 표과 같이 결정되었다.
용매계 용해도 (mg/mL)a
아세톤 <1
아세톤: 물 50:50 11
ACN <1
ACN: 물 80:20 9
클로로포름 <1
클로로포름: EtOH 50:50 <1
p-디옥산 <1
EtOAc <1
EtOH <1
HFIPA 10
MeOH 2
MeOH: THF 50:50 1
TFE 4
TFE: 물 50:50 10
THF <1
물 <4 b
a. 용액을 형성하는 사용된 총 용매에 대하여 용해도를 계산하였다.
b. 물을 한번에 첨가하고 매우 소량의 미세 고체가 현탁된 맑은 용액이 되도록 혼합물을 ~24 시간 동안 교반시켜, 용해도를 측정하였다.
실시예 2. 결정 Form A 제조
IPA 중 유리 염기로부터 염산염을 형성하여 노르이보가인 염산염 무용매화물 Form A를 제조하였다. 질소 입구, 기포발생기, 오버헤드 교반기, 적하깔대기 및 온도가 장착된 5 L 플랜지 플라스크에 노르이보가인 유리 염기 (136 g)를 충전하였다. 이소프로판올 (3.27 L)을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 질소분위기에서 45-55℃로 1시간 이상 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 이소프로판올/HCl (5 M, 128.6 ml, 1.4 eq)을 1 시간 이상 첨가하였다. 회백색 고체가 침전되었고 현탁액을 교반하면서 실온으로 밤샘 냉각시켰다. 혼합물을 0-5℃로 더욱 냉각하였다. 30 분 후 고체를 여과하고 DCM로 세척하고 (2 x 0.49 L) 질소 퍼징하면서 일정한 중량이 되도록 흡입 건조하였다. 고체를 진공하에서 60℃에서 4일간 진공 건조하여 XRPD로 Form A로 확인되는 150 g의 노르이보가인 염산염을 얻었다.
다양한 용매들로부터 얻어진 다양한 노르이보가인의 고체 형태들을 하기 표에 정리한다.
용매/ 용매계 조건 성상/설명
아세톤

 유리 염기 용해 w/ 초음파파쇄
 맑은 검은색 용액
진한 산 첨가 w/교반 접촉 시 침전, 불투명 보라색 현탁액
RT에서 교반, 1일 불투명 갈회색 현탁액; 미세 입자 및 응집체, B/E
IPA

 유리 염기 용해 w/ 초음파파쇄
 맑은 검은색 용액
진한 산 첨가 w/교반 침전, 형성, 불투명 암갈색 현탁액
RT에서 교반, 1일 불투명 감회색 현탁액; 매우 미세한 입자 및 응집체, 부분 B/E
MeOH

 유리 염기 용해 w/ 초음파파쇄
 맑은 검은색 용액
진한 산 첨가 w/교반 맑은 적흑색 용액
RT에서 교반, 1일 탁한 갈색 현탁액 (고체 존재); 분리 후- 회백색, 미세 입자 및 응집체, B/E
용매/ 용매계 조건 성상/설명
TFE

 ~68℃에서
~1.5 시간 동안 교반, SC,
~68℃에서 RT,
RT에서 1 일 교반		 맑은 용액
냉각기, 1 일 맑은 용액
마쇄, 30 Hz,
30 분		 백색, 미세 입자 및 응집체, 부분 B/E
물

 VS, ~41℃, 7 일 드라이 회백색 고체,
벽에 용매 방울
; 사각 플레이트, B/E
마쇄, 30 Hz, 30 분 백색, 미세 입자 및 응집체, 부분 B/E
슬러리, ~38℃, 3 일 탁한 갈색 용액, 회백색 고체; 사각 플레이트, B/E
IPA 슬러리, ~39℃, 3 일 맑은 액상, 회백색 고체; 사각 플레이트, B/E
HFIPA VD w/ MTBE, 8 일 맑은 액상, 바닥에 소량의 백색 고체; 응집체 및 미지의 형태, 부분 B/E
EtOH
 슬러리, ~39℃, 3 일 맑은 액상, 회백색 고체; 사각 플레이트, B/E
VS, ~41℃, 7 일 축축한 회백색 고체;
사각 플레이트, B/E
ACN: 물
90:10		 슬러리, RT, 7 일 맑은 액상, 회백색 고체; 사각 플레이트, B/E
실시예 3. 인산염 결정 Form C 제조
노르이보가인 유리 염기 (0.9055 g)를 초음파 파쇄하면서 IPA (20 mL)에 녹여, 맑은, 진한 암녹색의 용액을 얻었다. 인산 (0.209 mL, 농축)을 1: 1 화학양론 비율로 교반하면서 첨가하여, 접촉과 동시에 침전을 일으켜 불투명한 회색 현탁액이 되었다. 혼합물을 주변 조건에서 3일 간 교반시키고, 이때 불투명한 암감색 현탁액이 관찰되었다. 고체를 진공 여과하여 수집하고, 고체를 여과기로 기건하는 동안 암감색에서 밝은 감회색으로 변색되었다. 생성된 고체는 XRPD에 의해 Form C (인산염) 및 또 다른 Form, E의 혼합물로 지정되었다. 고체 일부 (0.6009 g)를 EtOH 및 물의 80:20 혼합물 (총 2 mL)에 첨가하고, 고체는 용해되지 않고 잔류되었다. 슬러리를 진탕기에 넣고 주변 온도 및 150 rpm에서 3 일간 진탕시켜, 불투명한 감회색 현탁액을 얻었다. 고체를 진공 건조하여 회수하고 주변 온도에서 1 일 동안 진공 건조하여, XRPD에 의해 확인되는 순수한 Form C (인산염)를 수득하였다.
실시예 4. 황산염 결정 Form D 제조
노르이보가인 유리 염기 (0.7730 g)를 초음파 파쇄하면서 IPA (25 mL)에 녹여, 맑은 녹색 용액을 얻었다. 진한 황산 (0.1463 mL)을 1: 1 몰비로 교반하면서 첨가하여, 접촉과 동시에 침전을 일으켜 불투명한 매우 밝은 회색 현탁액이 되었다. 혼합물을 주변 조건에서 3 일 동안 교반하고, 고체를 진공 여과하여 회수하고 IPA (89% 수율)로 세척하였다.
실시예 5. 염산염 결정 form F 제조
메탄올성 HCl을 첨가하여 유리 염기의 MeOH 용액으로부터 HCl 염을 침전시키고 연속하여 MeOH 중 슬러리화에 의해 정제하여 Form F를 제조하였다. 도 4의 중간 패널에 제시된 바와 같이 Form F를 XRPD에 의해 특정하였다.
실시예 5. form F에서 순수 form A 무용매화물으로의 전환
놀랍게도, 용매화 다형태 F는9:1 에틸알코올 및 물에서 교반시킴으로써 무용매화물 form A로 전환되었다. MeOH에서와 같이 수산기 및 알킬 잔기를 포함하는 다른 용매에서 교반으로 이러한 현상이 일어나는 것을 고려하면 이러한 탈용매화는 놀라운 것이다. 상기된 바와 같이, form F는 MeOH로부터 얻어진 용매화 다형태이다. 또한 form F 다형태는 가열하면 무용매화물 form A로 전환된다.
실시예 7. 염산염 결정 form G 제조
노르이보가인 염산염의 메탄올 슬러리를 실온에서 7 일 동안 보관하면, 도 4의 상단 패널에서 제시된 XRPD로 보여지는 회백색의, 사각 응집체 및 불규칙 플레이트 (plate)가 얻어진다 (Form G).

Claims (18)

  1. 약학적으로 허용가능한 안정한 노르이보가인 무용매화 염.
  2. 제1항에 있어서, 염은 염산염인, 무용매화 염.
  3. 제2항에 있어서, 결정형인, 무용매화 염.
  4. 제3항에 있어서, 12.1°, 13.5°, 14.0°, 15.0°, 15.8°, 18.0°, 20.0°, 20.9°, 21.1°, 22.0°, 22.8°, 23.0°, 26.5, 및 31.5°2θ (각각 ±0.2°2θ)에서 선택되는 적어도 하나의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는, 결정형 무용매화 염.
  5. 제3항에 있어서, 시차 주사 열량측정 분해곡선에서 300℃ 이하에서 실질적으로 열적 변화를 보이지 않는, 결정형 무용매화 염.
  6. 제3항에 있어서, 열중량 분석 분해곡선에서 300℃ 이하에서 실질적으로 중량 손실을 보이지 않는, 결정형 무용매화 염.
  7. 제3항에 있어서, 밀도는 노르이보가인의 용매화 결정형 염산염의 밀도보다 적어도 3% 내지 20% 더 큰, 결정형 무용매화 염.
  8. 제3항에 있어서, 단위격자 부피는 약 1800 입방옴스트롱 미만, 또는 약 1750 입방옴스트롱 미만, 또는 1700±2% 입방옴스트롱 미만인, 결정형 무용매화 염.
  9. 시차 주사 열량측정 분해곡선에서 125℃ 이내에서 약 4% 중량 손실을 특징으로 하는 결정형 노르이보가인 염산염 용매화 다형태.
  10. 제9항에 있어서, 9.7, 10.5, 12.2, 13.2, 13.8, 16.1, 16.5, 17.5, 18, 19.5, 21.5, 22.2, 23, 24.5, 25.2 2θ (각각 ±0.2°2θ)에서 선택되는 적어도 하나의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는, 결정형 노르이보가인 염산염 용매화 다형태.
  11. 제1항에 있어서, 염은 황산염인, 안정한 노르이보가인 무용매화 염.
  12. 제11항에 있어서, 결정형인, 무용매화 염.
  13. 제12항에 있어서, 8.5°, 11.4°, 12.0°, 13.3, 15.4°, 16.6°, 17.2°, 18.3°2θ, 20.6, 21.0, 및 21.5 (각각 ±0.2°2θ)에서 선택되는 적어도 하나의 X-선 분말 회절 피크 (Cu Kα 방사선)를 특징으로 하는, 결정형 무용매화 염.
  14. 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 의한 안정한 노르이보가인 무용매화 염으로 구성되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  16. 노르이보가인 인산염의 결정형 다형태.
  17. 약물 의존성 또는 약물 남용 치료 부재 및 임의의 동시 조합적 아편유사 진통제 요법 부재에서 침해성 통증을 완화하기 위한 환자 치료 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 침해성 통증을 경감 또는 제거하기에 유효한 환자에게 유효한 함량의 제1항 내지 제8항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 의한 안정한 노르이보가인 염 무용매화물을 포함하는 약학 조성물, 또는 제14항 또는 제15항의 조성물을 상기 환자에게 전신 투여하는 단계로 구성되는, 치료방법.
  18. 약물 의존성 또는 약물 남용 치료 부재 및 임의의 동시 조합적 아편유사 진통제 요법 부재에서 침해성 통증을 완화하기 위한 환자 치료 방법에 있어서, 상기 환자의 상기 침해성 통증을 경감 또는 제거하기에 유효한 환자에게 유효한 함량의 제1항에 의한 안정한 노르이보가인 염 무용매화물 또는 제16항에 의한 인산염을 포함하는 약학 조성물, 또는 제14항 또는 제15항의 조성물을 상기 환자에게 전신 투여하는 단계로 구성되는, 치료방법.
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