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KR20140025486A - 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드 - Google Patents

안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드 Download PDF

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KR20140025486A
KR20140025486A KR1020137030986A KR20137030986A KR20140025486A KR 20140025486 A KR20140025486 A KR 20140025486A KR 1020137030986 A KR1020137030986 A KR 1020137030986A KR 20137030986 A KR20137030986 A KR 20137030986A KR 20140025486 A KR20140025486 A KR 20140025486A
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하리 살로
라트나 두르가 라마수브라마니안
프라납 쿠마르 파트라
아르푸타라지 에베네저 마르틴
테르히 헤이키넨
안니나 베살라이넨
아누 모일라넨
아르야 카르얄라이넨
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오리온 코포레이션
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Abstract

하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르가 기재되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00016

[화학식 II]
Figure pct00017

상기 화학식 I 및 화학식 II에서,
Rx, Rz, R9, R10, R14, R14', R15, R15', A 및 B는 특허청구범위에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 조직-선택적 안드로겐 수용체 조절인자(SARM: selective androgen receptor)로서의 유용성을 갖고, 특히 전립선암 및 기타 AR 의존성 병태 및 AR 길항작용이 요구되는 질환의 치료에서의 의약으로서 유용하다.

Description

안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드{ANDROGEN RECEPTOR MODULATING CARBOXAMIDES}
본 발명은, 핵 수용체, 특히, 스테로이드 수용체, 및 특히, 안드로겐 수용체(AR: androgen receptor) 의존성 병태 및 질환의 치료에 유용한 치료학적 활성 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이고, 또한 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 조직-선택성 안드로겐 수용체 조절인자(SARM: selective androgen receptor modulator)로서의 유용성을 갖는, 비-스테로이드성 카복스아미드 및 구조화된 화합물을 개시한다. AR 길항제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 길항제 치료요법을 요구하는 환자를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 AR 길항제는 암, 특히, AR 의존성 암, 예를 들면, 전립선암, 및 AR 길항작용이 요구되는 기타 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
최근 수년간, 치료학적 용도를 위한 스테로이드 수용체에 대한 비스테로이드성 조절인자의 개발에 대한 관심이 증가해왔다. 비스테로이드성 리간드가 보다 우수한 수용체 선택성 및 보다 우수한 물리화학적, 약동학적 및 약리학적 특성들을 달성할 수 있음이 밝혀졌다. 안드로겐 수용체(AR)에 대해, 비스테로이드성 길항제(항안드로겐)는 현재, 과량의 안드로겐의 바람직하지 못한 작용에 대응하기 위해 임상학적으로 사용된다.
AR을 통해 기능하는 안드로겐은 전립선암의 개시 및 진행에 필수적이다. 따라서, 진행성 전립선암의 치료는 안드로겐-제거(androgen-ablation) 치료요법, 예를 들면, 외과적 거세, 또는 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH: gonadotropin-releasing hormone) 효능제, 항-안드로겐 또는 둘 다를 이용한 호르몬 조작(hormone manipulation)을 포함한다. 이러한 치료요법은 처음에는 질환 퇴행을 유도하지만, 결국 모든 환자는 현재 치료요법에 대해 난치인 거세-저항성 후기 단계로 진행한다. 거세-저항성 전립선암(CRPC: castration-resistant prostate cancer)은 증가된 수준의 AR과 관련되어 있다. 비칼루타미드와 같은 제1 세대 항-안드로겐은 보다 높은 AR 수준을 발현하기 위해 조작된 세포에서 효능작용 특성을 나타낸다. 시험관내에서 및 생체내에서, 증가된 AR 발현은 항-안드로겐 치료요법에 대한 전립선암 세포주의 저항성을 부여하는 것으로 나타났다. 저항성 문제를 극복하기 위해, 과도한 AR을 발현하는 세포에서 길항작용을 보유하는 제2 세대 항-안드로겐이 CRPC의 치료에 있어서 유용성을 가질 수 있다.
비-스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제는, 보다 이전에, 예를 들면, 특허 공보 EP 100172, EP 1790640, US 6,087,509, US 6,673,799, US 7271188, WO 03/057669, WO 2004/099188, WO 2006/133567, WO 2008/124000, WO 2009/028543 및 WO 2009/055053에 기재되어 있었다.
관련된 카복스아미드 구조화된 화합물은 WO 2008/062878에 기재되어 있다.
발명의 요약
하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 안드로겐 수용체(AR) 조절인자, 특히 AR 길항제임이 밝혀졌다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 안드로겐 수용체에서 현저하게 높은 친화성 및 강한 길항 활성을 나타낸다. 또한, AR을 과발현하는 세포("AR 과발현 세포")에서도 본 발명의 화합물은 최소의 효능작용만을 나타내는 한편 높은 정도 내지 완전한 정도의 AR 길항작용을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물은 전립선암 세포주의 증식을 효과적으로 억제하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물-약물 상호작용에 대한 낮은 잠재력, 안드로겐 수용체에 대한 높은 선택성, 유리한 안전성 프로파일 및 충분한 물에 대한 용해도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 특히 전립선암 및 기타 AR 의존성 병태 및 AR 길항작용이 요구되는 질환의 치료에서의 의약으로서 유용하다.
본 발명은, 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 신규 카복스아미드 구조화된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 화학식 I 및 화학식 II에서,
상기 환 A는 하기 그룹 중 어느 하나 또는 이들의 호변이성체(tautomer)이고:
Figure pct00003
상기 화학식 I 및 화학식 II, 및 상기 환 A 그룹들에서,
RX는 할로겐 또는 CF3이고;
RZ는 수소 또는 할로겐이고;
R1은 하이드록시 C3 -7 알킬, 이미다졸릴 또는 RA-OC(O)-RB이고;
RA는 C1 -7 알킬이고;
RB는 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬 또는 카복시 C1 -7 알킬이고;
R2는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 메틸피라졸릴 또는 피리미디닐이고;
R3은 할로겐 또는 피리디닐이고;
R4는 피리디닐이고;
R5는 C1 -7 알킬 C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 시아노, 하이드록시 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬, 할로겐 또는 메틸피라졸릴이고;
R6은 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 하이드록시, 하이드록시 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시카르바모일 C1 -7 알킬이고;
R7은 하이드록시 C4 알킬이고;
R8은 할로겐, C2 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1-7 알킬, 시아노, 카복시, 옥소 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 테트라하이드로-2H-티오피란 또는 -C(O)-NHR20이고;
R9는 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C2-7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C1 -7 알콕시, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알킬아미노 C1-7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬, 하이드록시이미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시카르바모일 C1 -7 알킬, -C(O)R11, -OC(O)R17, -NH-C(O)R18 -NH-SO2-R19, 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 그룹은 결합을 통해 또는 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 B-환에 연결되며;
R10은 수소, 할로겐, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 옥소, 하이드록시 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
R11은 수소, 하이드록시, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, 할로 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, NR12R13, 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
R12는 수소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 하이드록시 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬 아미노 C1 -7 알킬이고;
R13은 수소 또는 C1 -7 알킬이고;
R14 및 R15는, 독립적으로, 수소 또는 C1 -7 알킬이고;
R14' 및 R15'은, 독립적으로, 수소 또는 C1 -7 알킬이거나, R14' 및 R15'이 함께 결합을 형성하고;
R17은 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고;
R18은 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고;
R19는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬이고;
R20은 수소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시이고;
R21은 시아노 C1 -7 알킬이거나, RX가 CF3인 경우에, R21은 또한 하이드록시 C1 -7 알킬일 수 있고;
R22는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
R23은 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
R24는 하이드록시, 할로겐 또는 C1 -7 알콕시이고;
환 B는 하기 그룹 중 어느 하나 또는 이들의 호변이성체이고:
Figure pct00004
Figure pct00005
단, 화학식 II의 화합물은 하기 화합물들 중 어느 것도 아니다:
(S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
(S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일)티아졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라노[3,4-d]이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드.
상기 각각의 B-환 (1') 내지 (45')는 화학식 II에 나타낸 바와 같이 R9 및 R10으로 치환된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 하위부류(subclass)에는, RX, RZ, R9, R10, A 및 B는 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I' 또는 화학식 II'의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 있다.
[화학식 I']
Figure pct00006
[화학식 II']
Figure pct00007
화학식 I 또는 화학식 I'의 바람직한 화합물의 하위부류에는, RX가 할로겐이고, R14가 C1 -7 알킬이고, 환 A가 그룹 (1), (2), (3), (5), (6), (7) 또는 (8) 중 어느 하나인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 바람직한 화합물의 추가의 하위 부류에는, RX가 클로로이고, R14가 메틸이고, 환 A가 그룹 (1), (2), (5), (6), 또는 (7) 중 어느 하나이고, R1이 하이드록시 C3 -7 알킬, 이미다졸릴 또는 카복시 C1 -7 알킬 카르보닐옥시 C1 -7 알킬이고, R2가 C1-7 알킬, C2 -7 알케닐 또는 메틸피라졸릴이고, R5가 C1 -7 알킬, C3 -7 사이클로-알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬 또는 메틸-피라졸릴이고, R6이 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고, R8이 C1 -7 알킬, 할로겐, 옥소 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있다.
화학식 II 또는 화학식 II'의 바람직한 화합물의 하위부류에는, R14가 C1 -7 알킬이고, R14', R15 및 R15'이 수소이고, 환 B가 (1'), (2'), (3'), (4'), (8'), (16'), (17'), (21'), (23'), (24'), (25'), (26'), (29'), (39'), (40'), (42'), 또는 (43')이고, R9가 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, 할로 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬, -NH-SO2-R19, 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 R9 그룹은 결합을 통해 또는 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 B-환에 연결되며, R10이 수소, C1 -7 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고, C19가 C1 -7 알킬인, 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 있다. 특히 바람직한 R9에서의 5 내지 12원 헤테로사이클릭 환은, 결합을 통해 또는 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 B-환에 부착되는, 피라졸, 피리딘, 이소옥사졸 또는 이미다졸 환이다. 특히 바람직한 R9에서의 5 내지 12원 헤테로사이클릭 환의 치환체는 C1 -7 알킬, C3 -7 사이클로-알킬, 할로겐 또는 하이드록시 C1 -7 알킬 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체이다.
바람직한 화합물의 또 다른 부류는, RZ가 수소 또는 플루오로이고, R14가 메틸이고, R14', R15 및 R15'이 수소이고, 환 B가 (1'), (2'), (4'), (17'), (21'), 또는 (25')이고, R9가 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -3 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 피라졸릴, N-메틸 피라졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 또는 이미다졸릴 메틸이고, R10이 수소, C1 -7 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬인, 화학식 II 또는 화학식 II'의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가로, 본 발명은, 안드로겐 수용체(AR) 의존성 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게, 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 안드로겐 수용체(AR) 의존성 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 치료될 AR 의존성 병태는 암이고, 구체적으로는 전립선암, 양성 전립선 비대증, 안드로겐성 탈모 및 여드름과 같은 AR 의존성 암이다. 본 발명의 한 실시형태에 따르면, 치료될 AR 의존성 병태는 거세-저항성 전립선암(CRPC)이다.
또한, 본 발명은, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 적합한 출발 물질을 이용하여 문헌에 공지되어 있는 방법과 유사하게 각종 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있고, 여기서, RZ, R14, R14', R15, R15', B, R9, 및 R10은 상기에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다. 화학식 II의 화합물의 제조는 반응식 1 및 반응식 2에 나타내어지지만, 화학식 I의 화합물은 반응식 1 및 반응식 2의 방법에 따라 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 광학적으로 활성인 거울상이성체 또는 부분입체이성체는 예를 들면, 적합한 광학적으로 활성인 출발 물질을 이용함으로써 제조될 수 있다. 유사하게, 화학식 I 또는 화학식 II의 라세미 화합물은 라세미 출발 물질을 이용함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II에 포함된 소정 화합물은, 반응식 1에 따라 수득된 화학식 I 또는 화학식 II의 다른 화합물의 기능성 그룹을 산화, 환원, 가수분해, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아민화 등과 같은 잘 알려져 있는 반응 단계에 의해 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure pct00008
대안으로, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. RZ, R14, R14', R15, R15', B, R9, 및 R10은 상기에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
Figure pct00009
반응식 2의 개시 화합물 [11]은 반응식 3에 따라 3-클로로-5-플루오로아닐린으로부터 적합하게 제조될 수 있고, 여기서, X는 할로겐이다.
Figure pct00010
상기 반응식의 다른 출발 물질은 시판품으로 입수할 수 있거나 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 유기산 및 무기산 둘 다를 갖는 산 부가염은 약제학 분야에 잘 알려져 있다. 이들 염의 비제한적 예로는 염화물, 브롬화물, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트가 포함된다. 적용가능한 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 약제학 분야에서 종래의 방법이고 유리 형태의 약리학적 특성을 보유하는, 약제학적으로 허용되는 산을 이용하는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 에스테르의 비-제한적 예로는 지방족 또는 방향족 알콜의 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 에스테르가 포함된다. 또한, 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르도 본 발명의 범위 내이다.
상기 화학식 I 또는 화학식 II의 정의는, 기하 이성체, 예를 들면, Z 및 E 이성체(시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성체), 및 광학 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 거울상이성체를 포함한, 화합물의 가능한 모든 동위체(isotope) 및 입체이성체(stereoisomer), 및 모든 프로드럭 에스테르, 예를 들면, 포스페이트 에스테르 및 카보네이트 에스테르를 포함한다. 또한, 본 발명은 별도의 이성체 및 이들의 임의의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물 둘 다를 본 발명의 범위 내에 포함한다.
한 실시형태에서, 용어 "이성체"는 본 발명의 화합물의 광학 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유함은 당해 분야 숙련가에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의로 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미 형태 또는 광학적으로 활성인 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함함이 이해되어야 한다. 한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (R)-이성체이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 순수한 (S)-이성체이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 (R) 이성체와 (S) 이성체의 혼합물이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 등량의 (R) 이성체와 (S) 이성체를 포함한 라세미 혼합물이다. 본 발명의 화합물은 2개의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 한 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 순수한 부분입체이성체이다. 본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 몇몇의 부분입체이성체의 혼합물이다. 개별 이성체는 출발 물질의 상응하는 이성체 형태를 이용하여 수득될 수 있거나, 이들은 최종 화합물의 제조 후 종래 분리 방법에 따라 분리될 수 있다. 광학 이성체, 예를 들면, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로부터의 분리에 관해서, 종래 해결 방법, 예를 들면, 분별 결정화(fractional crystallisation)를 사용할 수 있다.
본원에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "C1 -7 알킬", "C2 -7 알킬" 및 "C4 알킬"은, 각각 1 내지 7개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자 및 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄상 또는 분지상 탄소 쇄를 말한다. C1 -7 알킬의 대표예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "C2 -7 알케닐"은, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 말한다. C2 -7 알케닐의 대표예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "C1 -7 알킬렌 링커"는, 2개의 그룹을 함께 연결하는, 포화된 직쇄상 또는 분지상 C1 -7 알킬쇄를 의미한다. C1 -7 알킬렌 링커의 대표예로는 메틸렌(-CH2-) 및 에틸렌(-CH2-CH2-) 쇄가 있다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "C3 -7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 포화된 환상 탄화수소 그룹을 말한다. C3 -7 사이클로알킬의 대표예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티(moiety)에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C3 -7 사이클로알킬 그룹을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1 -7 알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 말한다. 하이드록시 C1 -7 알킬의 대표예로는 하이드록시메틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-프로필, 1-메틸-1-하이드록시에틸, 1-메틸-1-하이드록시-프로필 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "할로 C1 -7 알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 말한다. 할로 C1 -7 알킬의 대표예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 3-브로모프로필 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "시아노 C1 -7 알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 하나 이상의 시아노 그룹을 말한다. 이의 대표예로는 시아노메틸, 3-시아노프로필 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
용어 "C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알콕시 그룹을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "옥소"는 치환체로서 부착된 그룹(=O)을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "카복실"은 -COOH 그룹을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "카르바모일"은 -(C=O)-NH2 그룹을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "카르바모일 C1 -7 알킬"은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르바모일 그룹을 말한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시 C1 -7 알킬"은 본원에 사용된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -COOH 그룹을 말한다.
본원에 사용된 용어 "C1 -7 알콕시카르바모일 C1 -7 알킬"은 -C1 -7 알킬-(C=O)-NH-O-C1 -7 알킬 그룹을 말하고, 여기서, C1 -7 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 말한다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "옥소 C1 -7 알킬"은 알킬쇄의 임의의 위치에 카르보닐 라디칼을 포함한 본원에 정의된 바와 같은 C1-7 알킬 그룹을 말한다. 이의 예로는 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일, sec-부타노일, tert-부타노일 및 펜타노일이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아미노 C1 -7 알킬"은, 본원에 사용된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 아미노 그룹을 말한다. 아미노 C1-7 알킬의 대표예로는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 2,2-디-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-아미노프로필, 4-아미노부틸, 1-메틸-1-아미노에틸 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
그 자체로 또는 다른 그룹의 부분으로서 본원에 사용된 용어 "C1-7 알킬아미노"는, 본원에 정의된 바와 같은 아미노 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-7 알킬 그룹(들)을 말한다. C1-7 알킬아미노의 대표예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 C1-7 알킬아미노 그룹을 말한다. C1-7 알킬아미노 C1-7 알킬의 대표예로는 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N-메틸아미노에틸, N-메틸아미노프로필, N-에틸-N-메틸아미노메틸 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1 -7 알킬아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬아미노 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하나 이상의 하이드록시 그룹을 말한다. C1-7 알킬아미노 C1-7 알킬의 대표예로는 N-하이드록시메틸아미노, N-에틸-N-하이드록시메틸아미노 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬아미노"는 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬아미노 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하나 이상의 C1-7 알콕시 그룹을 말한다. 이의 대표예로는 N-에톡시메틸아미노, N-에틸-N-메톡시메틸아미노 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시 C1-7 알킬아미노 그룹을 말한다. C1-7 알킬아미노 C1-7 알킬의 대표예로는 N-하이드록시메틸아미노에틸, N-에틸-N-하이드록시메틸아미노메틸 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬"은, 본원에 사용된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 C1-7 알콕시 그룹을 말한다. C1-7 알콕시 C1-7 알킬의 대표예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3,3-디메톡시프로필, 2,4-디메톡시부틸 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "이미노 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 하나 이상의 이미노 그룹(=NH)을 말한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시이미노 C1 -7 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C1 -7 알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 =N-OH 그룹을 말한다.
본원에 사용된 용어 "5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환"은, 1 내지 3개의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자인, 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 포화된 환, 부분적으로 포화된 환 또는 방향족환을 말한다. 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환의 대표예로는 피라졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 환 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "5- 또는 6-원 카보사이클릭 환"은 탄소 원자만으로 이루어진 5 또는 6개의 환 원자를 갖는, 포화된 환, 부분적으로 포화된 환, 또는 방향족환을 말한다. 5- 또는 6-원 카보사이클릭 환의 대표예로는 페닐 및 사이클로헥실 환 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "5 내지 12원 헤테로사이클릭 환"은, 1 내지 4개의 원자가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로 원자인, 5 내지 12개의 환 원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화된 환, 부분적으로 포화된 환 또는 방향족 환을 말한다. 5 내지 12원 헤테로사이클릭 환의 대표예로는 피라졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피라지닐, 인다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이소옥사졸릴 및 티아졸릴 환 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "5 내지 12원 카보사이클릭 환"은 탄소 원자만으로 이루어진 5 내지 12개의 환 원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화된 환, 부분적으로 포화된 환 또는 방향족 환을 말한다. 5 내지 12원 카보사이클릭 환의 대표예로는 페닐 및 나프틸 환 등이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
각종 잔기와 관련하여 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 할로겐, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, 하이드록시, 아미노, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 옥소 C1-7 알킬, C1-7 알킬아미노, 아미노 C1-7 알킬, 메틸설포닐, 니트로, 시아노 또는 티올 치환체를 말한다. 바람직한 치환체로는 할로겐, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 하이드록시 C1-7 알킬, 옥소 C1-7 알킬 치환체가 있다. "임의로 치환된" 그룹은 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개, 가장 바람직하게는 1개의 상기 언급된 치환체를 포함할 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 바람직한 화합물의 예로는
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드;
(S)-5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-6-(메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(2-프로펜-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N5-사이클로프로필이소옥사졸-3,5-디카복스아미드;
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 ;
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드:
4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카르바모일)-1H-피라졸-5-일)에톡시)-4-옥소부탄산;
(S)-5-클로로-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-피라진-2-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-1-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-시아노에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(1-시아노에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7 -테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드);
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-이소-프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-2-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 바람직한 화합물의 추가의 예로는
(S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
(R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
(R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((S)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((R)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카복스아미드
및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 환자의 연령, 체중, 인종 집단, 병태, 치료될 병태, 투여 경로 및 사용된 안드로겐(AR) 조절인자에 의존하여, 1일당 일반적으로 약 0.1 내지 약 5000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 2000mg 범위의 치료학적 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려져 있는 원칙을 이용하여 용량형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그대로 또는 적합한 약제학적 부형제와 배합하여 정제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 에멀젼제, 현탁액제 또는 용액제의 형태로 환자에게 제공될 수 있다. 조성물에 대해 적합한 성분을 선택하는 것은 당해 분야 숙련가에게 통상적인 것이다. 적합한 담체, 용매, 겔 형성 성분, 분산액 형성 성분, 항산화제, 착색제, 감미제, 습윤성 화합물 및 이러한 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 기타 성분도 사용할 수 있음은 분명하다. 활성 화합물을 함유한 조성물은 장내 또는 비경구로 제공될 수 있고, 경구 경로인 것이 바람직한 방법이다. 조성물 중의 활성 화합물의 함량은 총 조성물의 중량당 약 0.5 내지 100%이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 85%이다.
본 발명의 화합물은, 단일 활성 성분으로서, 또는 AR 의존성 병태, 예를 들면, 전립선암과 같은 AR 의존성 암, 및 AR 길항작용이 요구되는 기타 질환의 치료 또는 예방에 적합한 하나 이상의 기타 활성 성분과 배합하여 대상체에게 제공될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다. 실시예는 설명 목적만을 위한 것이고, 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 :
하기 실시예의 최종 생성물은 달리 나타내지 않는 한 부분입체이성질체들의 혼합물로서 제조되었다.
실시예 1.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드
a) 4-브로모-2-클로로-3,6-디플루오로아닐린
2-클로로-3,6-디플루오로아닐린(18.34mmol, 3g)을 ACN에 용해시켰고, 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 ACN에 용해된 N-브로모숙신이미드(18.34mmol, 3.26g) 용액을 적하 깔때기를 이용하여 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물의 온도가 주위 온도로 서서히 증가하도록 두면서 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 NaHSO3로 희석하였고, 10분 동안 교반하였고, 본래 용적의 1/3로 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하였고, 과량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 4.087g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.97 (s, 2H), 7.42-7.52 (m, 1H).
b) 2-클로로-3,6-디플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-아닐린
4-브로모-2-클로로-3,6-디플루오로아닐린(12.37mmol, 3g) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(12.37mmol, 3.44g)를 DME에 용해시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(0.619mmol, 0.434g) 및 탄산 나트륨, 2M 용액(12.37mmol, 1.311g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 환류시켰고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 EtOAc를 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 1.935g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.49-1.79 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.93-2.19 (m, 2H), 2.33-2.47 (m, 1H), 3.47-3.77 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 5.09-5.43 (m, 1H), 6.30-6.39 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 1H).
c) 5-(3-클로로-2,5-디플루오로-4-요오도페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸
구리(I) 요오드화물(7.43mmol, 1.415g) 및 tert-부틸 나이트라이트(10.40mmol, 1.073g)를 ACN에서 교반시켰다. 혼합물을 75℃로 가온하였다. ACN에 용해된 2-클로로-3,6-디플루오로-4-(1-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)아닐린(6.17mmol, 1.935g)을 20분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 0.716g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.48-1.74 (m, 3H), 1.81-2.02 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1H), 5.28 (dd, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H).
d) 2-클로로-3,6-디플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-벤조니트릴
5-(3-클로로-2,5-디플루오로-4-요오도페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(1.686mmol, 0.716g) 및 구리(I) 시안화물(1.686mmol, 0.151g)을 NMP에 현탁시켰다. 얻어진 혼합물을 170℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 12% 암모니아 용액에 부어서 반응을 켄칭시켰고, 20분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하였고, 물로 세척하였다. 0.276g의 표제 생성물을 수득하였다. 다음 단계 후의 확인은 생성물의 낮은 용해도로 인한 것이다.
e) 2-클로로-3,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
2-클로로-3,6-디플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-벤조니트릴(0.853mmol, 0.276g)을 에탄올에서 교반시켰다. 10% HCl/EtOH 용액(5ml)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3을 이용하여 중화시켰고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 0.219g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.86 (bs, 1H), 7.88-8.10 (m, 2H), 13.57 (bs, 1H).
f) (S)-4-(1-2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3,6-디플루오로벤조니트릴
2-클로로-3,6-디플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(0.835mmol, 0.2g)을 질소 대기 하에 THF에 용해시켰다. (S)-tert-부틸 (1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트(0.835mmol, 0.146g) 및 트리페닐포스핀(1.252mmol, 0.328g)을 THF에 용해시켜, 이전의 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(1.252mmol, 0.288g)를 적은 부분으로 첨가하였고, 10분 동안 저온 상태 하에 교반시켰다. 플라스크를 RT로 가온하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시켰고, 10% HCl(g)/EtOH 용액(15ml)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고, DCM을 이용하여 2회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하였다. 수성 상을 합하고, 2M NaOH를 이용하여 pH를 12로 조정하였다. 수성 상을 DCM을 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 0.167g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, 3H), 1.31 (bs, 2H), 3.53 (bs, 1H), 3.88-4.04 (m, 1H), 4.09 - 4.26 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H).
g) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드
2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.202mmol, 0.026g)을 질소 대기 하에 DMF(5ml)에 용해시켰다. EDCI(0.202mmol, 0.039g), DIPEA(0.270mmol, 0.035g) 및 HBTU(0.034mmol, 0.013g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. DMF(2ml)에 용해된 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3,6-디플루오로니트릴(0.135mmol, 0.04g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc를 이용하여 희석하였고, 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.0324g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm 1.23 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.28-4.47 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83-7.96 (m, 1H).
실시예 2.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-5-카복스아미드
a) 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트
에틸 2-아미노옥사졸-4-카복실레이트(20g, 128mmol)를 80℃에서 ACN(500ml) 중의 제2 구리 염화물(32.8g, 192mmol) 및 t-부틸 나이트라이트(23ml, 192mmol)의 용액에 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 농축된 HCl로 처리하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 10.5g. 1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 8.47 (s, 1H).
b) 에틸 2-(1-에톡시비닐)옥사졸-4-카복실레이트
에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(10.5g, 59.8mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(24ml, 65.8mmol)로부터 출발하여, 실시예 33(a)에 기재된 절차를 이용하여, 에틸 2-(1-에톡시비닐)옥사졸-4-카복실레이트를 제조하였다. 생성물을 플래시-크로마토그래피로 정제하였다. 수율 10.3g. 1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ ppm 1.23-1.46 (m, 6H), 3.94-3.99 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 2H), 4.8 (d, 1H), 5.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
c) 에틸 2-아세틸옥사졸-4-카복실레이트
에틸 2-(1-에톡시비닐)옥사졸-4-카복실레이트(10.3g, 48.8mmol)로부터 출발하여, 실시예 33(b)에 기재된 절차를 이용하여, 에틸 2-아세틸옥사졸-4-카복실레이트를 제조하였다. 수율 7.0g. 1H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.46 (t, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.41 (q, 2H), 8.34 (s, 1H).
d) 에틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실레이트
THF(50ml) 중에 에틸 2-아세틸옥사졸-4-카복실레이트(2.0g, 10.9mmol) 용액을 함유하는 플라스크에, 에테르(5.0ml, 13.11mmol) 중의 MeMgI의 3M 용액을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 1.0g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.59 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 2.70 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 8.17 (s, 1H).
e) 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실산
실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여, 에틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실레이트(1.0g, 5.02mmol)로부터 출발하여, 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실산을 제조하였다. 수율 500mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.50 (s, 6H), 5.67 (s,1H), 8.67(s, 1H), 12.98 (s, 1H).
f) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-5-카복스아미드
2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실산(0.514mmol, 0.088g)을 질소 대기 하에 DMF(10ml)에 용해시켰다. EDCI(0.514mmol, 0.098g), DIPEA(0.856mmol, 0.111g) 및 HOBt(0.214mmol, 0.029g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. DMF(5ml) 중에 용해된 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-3,6-디플루오로벤조니트릴(0.428mmol, 0.127g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였고, 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.059g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.26 (d, 3H), 1.61 (s, 6H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
실시예 3.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
a) 4-브로모-3-클로로-5-플루오로아닐린
3-클로로-5-플루오로아닐린(2061mmol, 300g)을 ACN(3000ml)에 용해시켰고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물에 NBS(2061mmol, 367g)를 적은 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 10±5℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaHSO3를 첨가하였고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 물 및 DCM을 첨가하였고, 15분 동안 교반하였고, 상 분리되었다. DCM을 이용하여 물 상을 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하였다. 유기 상을 증발시켰다. 잔류물에 2-프로판올을 첨가하였고, 증기 온도가 80℃가 될 때까지 증류시켰다. 물을 첨가하였고, 온도를 40±10℃로 유지하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시켰고, 4시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 제거하였고, 물로 세척하였고, 진공 하에 건조시켰다. 440.7g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 5.87 (s, 2H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.62-6.66 (m, 1H).
b) 4-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
4-브로모-3-클로로-5-플루오로아닐린(980mmol, 220g), 구리(I) 시안화물(980mmol, 88g) 및 NMP(1000ml)를 반응 플라스크에 첨가하였고, 160℃까지 가열하였고, 3시간 동안 교반시켜 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 혼합물을 RT로 유지하면서 물 및 25% 암모니아 용액을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였고, 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하였고, 물로 플러싱하였다. 여과된 침전물을 진공 하에 건조시켜 117.7g의 표제 화합물이 수득되었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.41-6.47 (m, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.86 (bs, 2H).
c) 2-클로로-6-플루오로-4-요오도벤조니트릴
ACN(1550ml) 및 물(460ml)에 4-아미노-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(293mmol, 50g)을 용해시켰다. 황산(879mmol, 46.9ml)을 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 10℃ 미만으로 유지하면서 물(150ml)에 용해된 아질산 나트륨(322mmol, 22.25g)을 서서히 첨가하였다. 그 후, 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 150ml의 물에 용해된 칼륨 요오드화물(586mmol, 97g)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 RT까지 가온시켰고, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상 분리되었고, 유기 상은 증발되었다. 증발 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 10% 수성 NaHSO3로 3회 세척하였다. 유기 상을 증발시켰고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 5g의 활성 탄소를 첨가하였고, 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite) 층을 통해 혼합물을 여과하였고, DCM으로 세척하였다. DCM-상을 증발시켰고, 잔류물에 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였고, 2시간 동안 교반하였다. 오일 및 헵탄층을 경사여과에 의해 분리하였다. 헵탄 상을 증발시켰고, 39.6g의 표제 화합물이 수득되었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.06-8.10 (m, 1H), 8.10-8.11 (m, 1H).
d) 2-클로로-6-플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
2-클로로-6-플루오로-4-요오도벤조니트릴(291mmol, 82g), THF(800ml) 및 1-(테트라-하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르(350mmol, 97g)를 플라스크에 첨가하였고, 교반하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(14.57mmol, 10.22g), 탄산 나트륨(699mmol, 74.1g) 및 물(350ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하였고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 방치하여 하룻밤 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였고, 불용성 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물로부터 유기 상을 분리하였고, 보다 많은 EtOAc를 이용하여 물 상을 추출하였다. 합한 유기물을 증발시켰고, 잔류물을 이전에 여과된 고체와 합하였다. 수집된 고체를 EtOH 및 물에 현탁시켰다. 혼합물을 비점까지 가열하였고, RT로 냉각되도록 방치하였고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 소량의 차가운 1:1 물/EtOH를 이용하여 침전물을 세척하였다. 여과된 고체를 진공 하에 건조시켰다. 91.2g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.50-1.70 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H).
e) 2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드
2-클로로-6-플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(298mmol, 91g) 및 10% HCl/EtOH(339ml)을 질소 대기 하의 플라스크에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을, 113ml의 10% HCl/EtOH가 첨가되는 동안에 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 하룻밤 동안 교반하였다. 다음날 아침에 40ml의 10% HCl/EtOH를 첨가하였고, 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰고, 0℃로 냉각시켰고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였고, 진공 하에 건조시켰다. 여과물 중의 용매의 절반을 증발시켰고, 잔류 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 다시 제거하였고, 진공 하에 건조시켰다. 수집된 고체를 합하여 51.8g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.06 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H).
f) 2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
THF(510ml)에 2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(201mmol, 51.8g)를 용해시켰다. 수산화 나트륨 50%(401mmol, 32.1g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 거의 모든 용매를 증발시켰고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 제거하였고, 물을 이용하여 고체를 2회 플러싱하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰다. 35.8g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.05 (d, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 8.02-8.07 (m, 1H), 13.37 (bs, 1H).
g) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
(S)-tert-부틸(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트(259mmol, 45.4g) 및 트리페닐포스핀(259mmol, 68.0g)을 질소 대기 하에 무수 EtOAc에서 혼합시켰다. 2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(130mmol, 35.9g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 빙욕을 이용하여 온도를 15 내지 25℃로 유지하면서 DIAD(259mmol, 52.4g)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 RT로 가온되도록 방치하였고, 4시간 동안 교반하였다. 물 및 농축된 HCl(1296mmol, 106ml)을 혼합물에 첨가하였고, 보다 많은 HCl(총 107ml)이 첨가되는 동안에 6일 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였고, 상 분리하기 전에 혼합물을 잠시 동안 교반하였다. 물을 이용하여 유기 상을 2회 추출하였다. 물 상을 합하였고, DCM으로 2회 세척하였다. DCM을 물 상에 첨가하였고, 50% NaOH를 이용하여 물 상의 pH를 12.5로 조정하였다. 상 분리되었고, 물 상을 DCM을 이용하여 1회 추출하였다. DCM 상을 합하였고, 물로 1회 세척하였다. 분리된 DCM 상을 증발시켰고, 진공 하에 건조시켰다. 24.0g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.96 (d, 3H), 1.18 (bs, 2H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 1H).
h) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드 ORM-19702
DCM(5ml) 및 DMF(1ml)에 6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(0.770mmol, 0.144g), HOBt(0.770mmol, 0.104g) 및 DIPEA(1.539mmol, 0.199g)을 용해시켰다. EDCI(0.770mmol, 0.148g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 소량의 DCM에 용해된 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.592mmol, 0.22g)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM을 이용하여 희석하였고, 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. ACN으로부터의 연마(trituration)에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.054g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.15 (d, 3H), 4.31-4.45 (m, 2H), 4.46-4.57 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.34-9.37 (m, 1H).
실시예 4.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드
a) 에틸 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실레이트
무수 ACN(30ml)에 에틸 2-아미노-1H-이미다졸-4-카복실레이트(6.45mmol, 1g) 및 트리에틸아민(10.04mmol, 1.016g)을 현탁시켰고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 ACN(4ml)에 용해된 아크릴로일 클로라이드(9.67mmol, 0.875g)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 RT로 서서히 가온하였고, 후속적으로 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.358g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 2.92 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.78 (bs, 1H).
b) 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산
에탄올(5ml)에 에틸 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실레이트(1.711mmol, 0.358g)을 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. NaOH(5ml) 1N 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시켰고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르를 이용하여 희석하였고, 저온 조건 하에 2N HCl 용액을 이용하여 산성화하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하였고, 침전물을 여과하였다. 여과물 중의 상이 분리되었고, 물 상을 증발시켰다. 물 및 침전물로부터의 잔류물을 합하였다. 0.592g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.73 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 7.58 (s, 1H), 11.09 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드
질소 대기 하에 DMF(5ml)에 7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복실산(1.513mmol, 0.274g)을 용해시켰다. EDCI(1.891mmol, 0.362g), DIPEA(3.78mmol, 0.489g) 및 HOBt(1.891mmol, 0.255g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. DMF에 용해된 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.260mmol, 0.351g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc를 이용하여 희석하였고, 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 분취용 HPLC(preparative HPLC)에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0089g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, 3H), 2.89 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.54-4.65 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.83 (d, 1H).
실시예 5.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
a) 에틸 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트
피리딘(10ml)에 (E)-N'-하이드록시이소부티르이미드아미드(27.6mmol, 2.82g)를 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 옥살릴 클로라이드(35.9mmol, 4.90g)를 이전 혼합물에 적가하였고, 0℃에서 10분 동안 교반하였고, RT로 가온하였고, 이후에 1.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 빙욕수에 부었다. 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르 및 물을 이용하여 2회 추출하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하였다. 1.919g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, 6H), 1.47 (t, 3H), 3.14-3.28 (m, 1H), 4.54 (q, 2H).
b) 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산
EtOH(20ml)에 에틸 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(10.42mmol, 1.919g)를 용해시켰다. 수산화 나트륨 펠렛(12.50mmol, 0.500g)을 냉수(10ml)에 용해시켰고, 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. EtOH를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르를 이용하여 희석하였다. 2N HCl 용액을 첨가함으로써 저온 조건 하에 혼합물을 산성화하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였고, DCM으로 세척하였다. 물 상을 증발시켜 생성물이 침전되었다. 1.673g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ 1.33 (d, 6H), 3.10 - 3.25 (m, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
질소 대기 하에 DMF(5ml)에 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산(1.281mmol, 0.2g)을 용해시켰다. EDCI(1.601mmol, 0.307g), DIPEA(3.20mmol, 0.414g) 및 HOBt(1.601mmol, 0.216g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. DMF(5ml)에 용해된 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.067mmol, 0.298g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc를 이용하여 희석하였고, 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0056g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 1.38 (d, 6H), 3.11-3.26 (m, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.65-6.69 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 8.39 (d, 1H).
실시예 6.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드
a) 에틸 5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실레이트
4-아미노-2,6-디메틸피리미딘(16.24mmol, 2g)을 에탄올(30ml)와 혼합하여 잘 교반하였다. 에틸 브로모피루베이트(20.30mmol, 3.96g)를 적은 부분으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5.5시간 동안 환류하였고, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, DCM을 첨가하였고, Na2HCO3으로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 EtOAc/헵탄으로부터의 연마에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.287g의 표제 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.33 (t, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
b) 5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실산
에탄올(10ml)에 에틸 5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실레이트(1.268mmol, 0.278g)을 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 2M NaOH 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 1M HCl을 이용하여 물 상을 산성으로 만들었고, EtOAc를 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 0.292g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.46 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 7.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드
5,7-디메틸-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실산(0.753mmol, 0.144g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.538mmol, 0.2g)으로부터 출발하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DMF(6ml)를 용매로서 사용하였고, HOBt 대신에 HBTU(0.054mmol, 0.020g)를 사용하였다. ACN으로부터의 연마에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.045g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 2.53-2.56 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.27 (d, 1H).
실시예 7.
(S)-5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 5-(브로모메틸)이소옥사졸-3-카복실산
THF(6.5ml) 및 물(6.5ml)에 에틸 5-(브로모메틸)이소옥사졸-3-카복실레이트(4.27mmol, 1g) 및 수산화 리튬(10.68mmol, 0.256g)을 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 1M HCl을 이용하여 pH를 4로 조정하였고, 물을 이용하여 희석하였다. EtOAc를 이용하여 혼합물을 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 0.543g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 4.88 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 14.09 (bs, 1H).
b) (S)-5-(브로모메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
DCM(5ml) 및 THF(1ml)에 5-(브로모메틸)이소옥사졸-3-카복실산(0.718mmol, 0.148g)을 용해시켰다. 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.718mmol, 0.148g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하였고, 여과물에 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.359mmol, 0.1g), 트리에틸아민(0.359mmol, 0.036g) 및 무수 DCM(5ml)을 첨가하였다. 보다 많은 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.148g), 트리에틸아민(0.050ml) 및 5-(브로모메틸)이소옥사졸-3-카복실산(0.1g)을 첨가하는 동안에 여과물을 질소 대기 하에 RT에서 2일 동안 교반하였다. DCM을 이용하여 반응 혼합물을 희석하였고, NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하였다. 0.064g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 4.00-4.09 (m, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.79-7.88 (m, 2H).
c) (S)-5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드
DMF(5ml)에 (S)-5-(브로모메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드(0.137mmol, 0.064g)을 현탁시켰다. 이미다졸(2.74mmol, 0.187g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 희석하였고, 물로 4회 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과, 및 증발시켰다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.017g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.15 (d, 3H), 4.31 (d, 2H), 4.37-4.50 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.81 (d, 1H).
실시예 8: (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드
a) 에틸 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실레이트
에탄올(50ml)에 에틸 브로모피루베이트(18.00mmol, 3.51g)를 용해시켰다. 시토신(18.00mmol, 2g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 5.5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발시켰고, DCM을 첨가하였다. 침전물을 여과하였고, 물로 세척하였다. 여과물을 NaHCO3, 물로 세척하였고, 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 물로부터의 연마에 의해 증발 잔류물 및 이전에 여과된 침전물을 정제하였다. 0.526g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.77 (bs, 1H).
b) 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실산
에탄올(20ml)에 에틸 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실레이트(2.510mmol, 0.52g)를 현탁시켰다. 물(4ml)에 용해된 탄산 세슘(5.02mmol, 1.635g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 3.5시간 동안 교반하였고, 그 후에 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 에탄올을 증발시켰고, 잔류물을 물로 희석하였다. 1M HCl을 이용하여 pH를 4로 조정하였고, 용매를 증발시켰다. DMF로부터의 연마에 의해 잔류물을 정제하였다. 0.137g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.31 (m, 2H), 7.86-7.99 (m, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드
DMF(2ml)에 5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복실산(0.323mmol, 0.058g), HBTU(0.027mmol, 10.21mg), DIPEA(0.323mmol, 0.042g) 및 EDCI(0.323mmol, 0.062g)를 현탁시켰고, 얻어진 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. DMF(2ml)에 용해된 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.269mmol, 0.1g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 17시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 보다 많은 출발 물질을 첨가하여 모든 출발 물질의 양이 본래의 양의 절반까지 증가되도록 하였다. (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴의 양은 변경되지 않았다. 반응을 다시 22시간 동안 계속하였고, 그 후에 4.5시간 동안 온도를 80℃까지 상승시켰다. EtOAc를 이용하여 반응 혼합물을 희석하였고, 1M Na2CO3, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.006g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.25 (d, 3H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.26 (s, 1H).
실시예 9.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복실레이트
플라스크에 3-아미노피라졸(1.203mmol, 0.1g), 에틸 브로모피루베이트(1.504mmol, 0.293g) 및 메탄올을 첨가하였고, 1.5시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 DCM에 용해시켰고, Na2HCO3로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 0.238g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.30 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.68 (s, 1H).
b) 1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복실산
에탄올(10ml)에 에틸 1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복실레이트(1.328mmol, 0.238g)를 용해시켰다. 물(2ml)에 용해된 탄산 세슘(2.66mmol, 0.866g)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 1일 동안 교반하였고, 그 후에 물(2ml)에 용해된 보다 많은 탄산 세슘(2.66mmol, 0.866g)을 첨가하였다. 7시간 동안 온도를 80℃까지 상승시켰다. 에탄올을 증발시켰고, 물로 잔류물을 희석시켰다. 2M HCl을 이용하여 pH를 4로 조정하였고, EtOAc를 이용하여 3회 추출하였고, 물로 세척하였다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 0.041g의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS [M+1]: 152.
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복스아미드
1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복실산(0.280mmol, 0.042g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.215mmol, 0.080g)로부터 출발하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0164g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.29 (d, 3H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.36-4.43 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 6.75-6.79 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H).
실시예 10.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복스아미드
이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복실산(1.041mmol, 0.175g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.041mmol, 0.290g)로부터 출발하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. DMF(10ml)를 용매로서 사용하였고, 반응 시간은 2일이었다. 워크 업(work up)은, 물 및 에틸 아세테이트로 반응 혼합물을 희석시키고 이것을 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척함으로써 이루어졌다. 합한 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.186g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.24 (d, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.40-4.47 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).
실시예 11.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
6-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(0.551mmol, 0.114g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.459mmol, 0.128g)로부터 출발하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. DMF(4ml)를 용매로서 사용하였고, HOBt 대신에 HBTU(0.046mmol, 0.017g)를 사용하였다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0405g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.37 (d, 3H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.40-10.44 (m, 1H).
실시예 12.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산(2.58mmol, 428mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.717mmol, 479mg)로부터 출발하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DMF(10ml)를 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고, DCM을 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 515mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (d, 3H), 1.78-1.94 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.33-4.46 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.08 (d, 1H).
실시예 13.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 에틸 1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
질소 대기 하에 DMF(2ml)에 에틸 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.649mmol, 100mg) 및 KOH(0.973mmol, 54.6mg)를 용해시켰다. 구리(+98%, 0.973mmol, 165mg) 위에 안정화된 2-요오도프로판(이소프로필요오다이드)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. NH4Cl 용액을 첨가하였고, EtOAc를 이용하여 혼합물을 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 83mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.25 (t, 3H), 1.36 (d, 6H), 2.32 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.31-4.43 (m, 1H), 7.87 (s, 1H).
b) 1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산
메탄올(0.5ml) 및 THF(4ml)에서 에틸 1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.423mmol, 83mg)를 용해시켰다. NaOH 2M(2.115mmol, 1.057ml)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1M HCl을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 약 5로 조정하였고, 혼합물을 증발시켰다. 에탄올을 첨가하였고, 여과에 의해 염을 제거하였다. 염을 에탄올을 이용하여 수회 플러싱하였다. 51mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.38 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 4.35-4.49 (m, 1H), 7.97 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.303mmol, 51mg), (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.253mmol, 70.4mg) 및 단지 촉매량의 HOBt(0.025mmol, 3.41mg)를 이용하여 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. DMF(2ml)를 반응에서 용매로서 사용하였다. 워크 업은, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 이것을 DCM으로 3회 추출함으로써 이루어졌다. 합한 유기물을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 증발시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 86g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (d, 3H), 1.34 (d, 6H), 2.35 (s, 3H), 4.23-4.47 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.04 (d, 1H).
실시예 14.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트
질소 대기 하의 플라스크에 아연 트리플루오로메탄설포네이트(2.378mmol, 0.864g), 2-메틸-3-부틴-2-올(11.89mmol, 1g) 및 트리에틸아민(17.83mmol, 1.804g)을 첨가하였다. 에틸 디아조아세테이트(14.27mmol, 1.628g)를 서서히 첨가하였고, 온도를 주의하여 100℃로 상승시켰고, 8시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였고, 혼합물을 DCM을 이용하여 2회 추출하였다. 합한 DCM 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.658g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (t, 3H), 1.45 (s, 6H), 4.24 (q, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 13.22 (bs, 1H).
b) 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산
에탄올(1ml) 및 THF(4ml)에 에틸 5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.609mmol, 0.319g)을 용해시켰다. 2M NaOH(8.05mmol, 4.02ml)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. HCl을 이용하여 반응 혼합물을 주의하여 중화시켰고, 증발시켰다. 잔류물을 소량의 에탄올에 용해시켰고, 여과에 의해 염을 제거하였다. 여과물을 증발시켰다. 0.227g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.39 (s, 6H), 4.72 (bs, 1H), 6.24 (s, 1H), 12.20 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(0.646mmol, 110mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.539mmol, 150mg) 및 단지 촉매량의 HOBt(0.054mmol, 7.28mg)를 이용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DMF를 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, DCM을 이용하여 혼합물을 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 증발시켰고, 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 45.4mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.13 (d, 3H), 1.43 (s, 6H), 4.17-4.55 (m, 3H), 5.27 (bs, 1H), 6.37 (bs, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H), 12.94 (bs, 1H).
실시예 15.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 에틸 1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
DMF(2ml)에 에틸 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.622mmol, 250mg) 및 KOH(2.432mmol, 136mg)를 현탁시켰다. 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(4.86mmol, 934mg)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 교반하는 동안에 추가의 0.3ml의 1,1-디플루오로-2-요오도에탄을 첨가하여 반응을 완료하였다. 수성 NH4Cl 용액을 첨가하였고, EtOAc를 이용하여 혼합물을 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.3g의 표제 화합물을 수득하였다. 반응에서 2개의 이성체를 수득하였고, 이후 단계에서 분리하였다. 이성체 1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.45-4.58 (m, 2H), 6.23-6.53 (m, 1H), 7.80 (s, 1H). 이성체 2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.25 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.70-4.83 (m, 2H), 6.18-6.49 (m, 1H), 7.59 (s, 1H).
b) 1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산
메탄올(0.5ml) 및 THF(4ml)에 에틸 1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.375mmol, 300mg)를 용해시켰다. NaOH 2M(4.12mmol, 2.062ml)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 5M HCl을 이용하여 혼합물의 pH를 약 6으로 조정하였고, 용매를 증발시켰다. 에탄올을 첨가하였고, 여과하였다. 여과물을 증발시켰다. 176mg의 표제 화합물을 수득하였다. 이전 반응에 형성된 2개의 이성체가 여전히 존재하였다. 이성체 1: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.25 (s, 3H), 4.67-4.80 (m, 2H), 6.09-6.44 (m, 1H), 6.94 (s, 1H). 이성체 2: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): d 2.27 (s, 3H), 4.32-4.44 (m, 2H), 6.17-6.47 (m, 1H), 7.15 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
1-(2,2-디플루오로-에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.926mmol, 176mg), (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.617mmol, 172mg) 및 단지 촉매량의 HOBt(0.062mmol, 8.34mg)를 이용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DMF를 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, DCM을 이용하여 혼합물을 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 증발시켰고, 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 15mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (d, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.23-4.55 (m, 5H), 6.19-6.51 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.12 (d, 1H).
실시예 16.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) (R)-에틸 1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
DMF(10ml)에 에틸 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3.24mmol, 500mg) 및 탄산 칼륨(32.4mmol, 4482mg)을 용해시켰다. (R)-(+)-프로필렌 옥사이드(48.6mmol, 3.41ml)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 보다 많은 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드(1.5ml)를 첨가하였고, 다시 1시간 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을 증발시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 525mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.68-4.00 (m, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.95 (d, 1H), 7.73 (s, 1H).
b) (R)-1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산
메탄올(1ml) 및 THF(8ml)에 (R)-에틸 1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.474mmol, 525mg)를 용해시켰다. NaOH 2M(7.42mmol, 3.71ml)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1M HCl을 이용하여 혼합물이 pH를 약 5로 조정하였고, 용매를 증발시켰다. 에탄올을 첨가하였고, 여과에 의해 염을 제거하였다. 여과물을 증발시켰다. 393mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.03 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.81-3.97 (m, 2H), 4.95 (bs), 7.67 (s, 1H).
c) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(R)-1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(1.059mmol, 195mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.882mmol, 246mg)로부터 출발하여, 그리고 무수 DMF(2ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응이 종료된 후, DCM을 첨가하였고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 177.8mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.00-1.10 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.69-3.90 (m, 3H), 4.22-4.48 (m, 3H), 4.91 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (d, 1H).
실시예 17.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복스아미드
a) 메틸 1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복실레이트
DMF(80ml) 중의 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(10g, 79.3mmol)의 용액에, 산화 제1 구리(0.567g, 3.96mmol), 살리실알독심(1.08g, 7.93mmol), Cs2CO3(64.4g, 198.4mmol) 및 1-메틸-4-요오도피라졸(16.5g, 79.9mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3의 포화 용액을 이용하여 반응 혼합물을 켄칭시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 2.9g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.29 (d, 2H). LC-MS: [M+H] = 207.
b) 1'-메틸-1'H-1, 4'-바이피라졸-3-카복실산
메틸 1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복실레이트(2.9g, 13.5mmol)로부터 출발하여, 실시예 33(c)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.4g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.88 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 12.8 (bs, 1H). LC-MS: [M+1] = 193.19.
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복스아미드
1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-3-카복실산(0.861mmol, 165mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.718mmol, 200mg)로부터 출발하여, 그리고 DMF(2ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. DCM을 첨가하였고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 정제된 생성물을 DCM에 용해시켰고, 1M NaHCO3으로 3회 세척하였다. 합한 유기물을 증발시켰다. 134mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.15 (d, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.28-4.42 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.18 (s, 1H).
실시예 18.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복실레이트
나트륨 조각(0.26g)을, 모든 나트륨이 용해될 때까지 교반하면서 에탄올(12ml)에 서서히 첨가하였다. 1-(1H-피라졸-5-일)에타논(8.61mmol, 0.948g) 및 디에틸 옥살레이트(8.61mmol, 1.258g)를 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 75℃로 가열하였고, 그 후에 RT에서 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 물(6ml)에 용해된 하이드라진 하이드로클로라이드(8.61mmol, 0.590g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 다시 75℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 2M NaOH를 첨가함으로써 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 2회 추출하였고, 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.404g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.39 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.10 (bs, 1H), 7.70 (bs, 1H).
b) 1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복실산
에탄올(5ml)에 에틸 1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복실레이트(1.959mmol, 0.404g)을 용해시켰고, 빙욕에서 냉각시켰다. NaOH 1M 용액(1.959mmol, 4ml)을 서서히 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 진공 하에 에탄올을 제거하였고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르를 이용하여 희석시켰다. 용액을 다시 빙욕을 이용하여 냉각시켰고, 2N HCl 용액을 이용하여 산성화하였다. 용액을 주위 온도로 가온되도록 방치하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였고, 상 분리하였다. 상을 둘 다 증발시켰고, 합하였다. 0.551g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.70 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복스아미드
1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복실산(2.245mmol, 0.4g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.871mmol, 0.521g)로부터 출발하여, 그리고 DMF(10ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였고, EtOAc를 이용하여 혼합물을 추출하였다. 유기 상을 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.1277g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.19 (d, 3H), 4.27-4.56 (m, 3H), 6.64 (bs, 1H), 6.84 (bs, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.93-7.6 (m, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 12.57-13.78 (m, 2H).
실시예 19.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) (S)-에틸 1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
질소 대기 하에 무수 DMF(5ml)에 에틸 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.622mmol, 250mg) 및 탄산 칼륨(16.22mmol, 2241mg)을 용해시켰다. (S)-2-메틸옥시란(24.32mmol, 1.723ml)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물은 60℃로 가열하였고, 5.5시간 동안 교반하였다. 보다 많은 (S)-2-메틸-옥시란(1ml)을 첨가하였고, 추가의 1시간 동안 60℃에서 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 139mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.71-3.89 (m, 4H), 4.18 (q, 2H), 7.73 (s, 1H).
b) (S)-1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산
메탄올(0.5ml) 및 THF(4ml)에 (S)-에틸 1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.655mmol, 139mg)를 용해시켰다. NaOH 2M(1.965mmol, 0.982ml)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl을 이용하여 산성화하였고(pH 약 5), 증발시켰다. 에탄올을 첨가하였고, 여과에 의해 염을 제거하였다. 여과물을 증발시켰다. 112mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.06 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.70-3.91 (m, 4H), 7.59 (s, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.608mmol, 112mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.507mmol, 141mg)로부터 출발하여 DMF(2ml)를 용매로서 사용하여 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응이 정지된 후, DCM을 첨가하였고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. MeOH/DCM의 혼합물에, 정제된 생성물을 용해시켰고, 1M NaHCO3로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 디에틸 에테르로부터의 연마에 의해 생성물을 추가로 정제하였고, 진공을 이용하여 여과 및 건조시켰다. 31mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.01-1.08 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.68- 3.91 (m, 3H), 4.22-4.48 (m, 3H), 4.91 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (d, 1H).
실시예 20.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-카복스아미드
a) tert-부틸 5-브로모피콜리네이트
t-BuOH(100ml)에 5-브로모피콜린산(5g, 24.8mmol)을 용해시켰다. 용액에, DMAP(0.303g, 2.47mmol), (Boc)2O(8.1g, 37.12mmol)을 첨가하였고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 수율 3.6g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6): δ 1.55 (s, 9H), 7.92 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H).
b) tert-부틸 3,3'-바이피리딘-6-카복실레이트
불활성 대기 하의 DMF(40ml) 중의 tert-부틸 5-브로모피콜리네이트(3.5g, 13.56mmol) 용액에, Pd(OAc)2(0.152g, 0.68mmol), dppf(0.753g, 1.37mmol), CuCl(1.4g, 13.57mmol), Cs2CO3(8.9g, 27.13mmol) 및 피리딘-3-일 붕산(3.4g, 27.13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였고, H2O를 이용하여 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 층(celite bed)을 통해 여과하였고, EtOAc를 이용하여 여과물을 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 수율 1.75g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.67 (s, 9H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.97 (d, 1H).
c) 3,3'-바이피리딘-6-카복실산
디옥산(100ml) 중의 4M HCl에 tert-부틸 3,3'-바이피리딘-6-카르복실레이트(3.2g, 12.5mmol)을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 완전하에 증발시켰고, 디에틸 에테르로부터 2회 연마하였다. 수율 3.2g. 1H-NMR (400 MHz; D2O): δ 8.23-8.27 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-카복스아미드
3,3'-바이피리딘-6-카복실산(0.861mmol, 172mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.718mmol, 200mg)로부터 출발하여, DMF(2ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응이 정지된 후, DCM을 첨가하였고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 메탄올로부터의 연마에 의해 잔류물을 정제하였다. 75mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.18 (d, 3H), 4.35-4.59 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.99 - 9.05 (m, 2H), 9.13 (d, 1H).
실시예 21.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
a) 에틸 6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트
THF(10ml)에 에틸 6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트(0.975mmol, 0.2g)를 용해시켰다. 트리에틸아민(2.92mmol, 0.296g)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디메틸카르바밀 클로라이드(1.462mmol, 0.135ml)를 주의하여 첨가하였고, 혼합물을 교반하면서 주위 온도로 가온되도록 하였다. 보다 많은 디메틸카르바밀 클로라이드(1.462mmol, 0.135ml)를 첨가하였고, 다시 1시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.066g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (t, 3H), 2.95 (s, 6H), 4.29 (q, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.89-8.93 (m, 1H).
b) 6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산
에탄올(5ml)에 에틸 6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트(0.239mmol, 0.066g)를 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰고, NaOH 2M 용액(0.478mmol, 0.239ml)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 에탄올을 증발시켰고, 물을 첨가하였다. HCl을 이용하여 물 상의 pH를 약 4로 조정하였다. EtOAc를 이용하여 혼합물을 추출하였고, 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM 1/9를 이용하여 연마하였다. 여과된 침전물을 진공 하에 건조시켰다. 0.067g의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: [M-1] = 247.24.
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(0.270mmol, 0.067g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.108mmol, 0.04g)로부터 출발하여, DMF(4ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. HOBt 대신에 HBTU(0.027mmol, 10.24mg)를 사용하였다. 생성물을 물 상에 침전시켰고, 여과에 의해 분리하였다. 또한, 유기 상은 생성물을 함유하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 합한 침전물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 0.0192g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, 3H), 2.95 (s, 6H), 4.30-4.54 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.87-8.91 (m, 1H).
실시예 22.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-6-(메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
a) 에틸 6-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트
THF(10ml)에 에틸 6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트(0.975mmol, 0.2g)를 용해시켰다. 트리에틸아민(9.75mmol, 0.986g)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(9.75mmol, 1.116g)를 서서히 첨가하였고, 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 반응이 종료될 때까지 RT에서 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켰고, DCM을 첨가하였고, NaHCO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.149g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.33 (t, 3H), 3.61 (s, 6H), 4.34 (q, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 9.00-9.02 (m, 1H).
b) 6-(메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산
에탄올(10ml)에 에틸 6-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트(0.412mmol, 0.149g)를 용해시켰고, 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. NaOH 2M 용액(0.825mmol, 0.412ml)을 첨가하였고, 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였고, 그 후에 온도를 RT로 가온하였다. 교반을 하룻밤 동안 계속하였다. 온도를 50℃로 상승시켰고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시켰고, 물을 첨가하였다. 1M HCl을 이용하여 pH를 4로 조정하였고, 그 후에 생성물이 침전되기 시작하였다. 여과에 의해 침전물을 제거하였고, 진공 하에 건조시켰다. 0.057g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.05 (s, 3H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-(메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드
6-(메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산(0.215mmol, 0.055g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.179mmol, 0.050g)로부터 출발하여, DCM(10ml)을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. HOBt 대신에 HBTU(0.018mmol, 6.80mg)을 사용하였다. DCM을 이용하여 혼합물을 희석하였고, Na2CO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 증발시켰다. 물 상 및 Na2CO3 상을 EtOAc로 세척하였다. 증발된 유기 상을 합하였고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 0.0174g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.14 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 4.27-4.58 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.77 (s, 1H).
실시예 23.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트
톨루엔(20ml)에 에틸 클로로옥심이미도아세테이트(6.79mmol, 1.029g) 및 4-메틸-1-펜틴-3-올(20.38mmol, 2g)을 용해시켰다. 톨루엔에 용해된 Et3N(6.79mmol, 0.947ml)을 적가하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 희석시켰고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.828g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 0.92 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.03-2.16 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.58 (d, 1H), 6.65 (s, 1H).
b) 5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복실산
에탄올(5ml)에 에틸 5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복실레이트(2.345mmol, 0.5g)를 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. NaOH 1M 용액(5ml)을 서서히 첨가하였고, 얻어진 혼합물이 RT로 가온되도록 하였다. 용액을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 에탄올을 증발에 의해 제거하였고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르를 이용하여 희석시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 2N HCl 용액을 이용하여 산성화하였다. 혼합물이 주위 온도로 가온되도록 하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM을 이용하여 추출하였다. 유기 및 수성 상 둘 다 생성물을 함유하여 이들을 합하여 증발시켰다. 0.691g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.85 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 2.03 (qd, 1H), 4.54 (d, 1H), 6.66 (s, 1H).
c) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복실산(2.160mmol, 0.4g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.800mmol, 0.502g)로부터 출발하여, DMF(10ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc를 이용하여 희석시켰고, 상 분리하였고, 유기 상을 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0146g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 0.89 (d, 3H), 0.92-0.98 (m, 3H), 1.26 (d, 3H), 2.01-2.13 (m, 1H), 4.28-4.45 (m, 2H), 4.51-4.64 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.91 (s, 1H).
실시예 24.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트
질소 대기 하에 DCM(70ml)에 에틸 아미노하이드록시이미노아세테이트(3.78mmol, 0.5g), 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산(95%, 3.78mmol, 0.530g) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드(4.16mmol, 0.525g)를 현탁시켰다. 혼합물을 RT에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물에 피리딘을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 6시간 동안 환류하였고, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시켰고, 잔류물을 DCM 및 물을 이용하여 희석시켰다. 상 분리하였고, 물 상을 DCM을 이용하여 4회 추출하였다. 합한 유기물을 수성 HCl 용액, 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.285g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 1.43 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.49 (q, 2H), 6.96 (s, 1H).
b) 5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산
에탄올(7ml)에 에틸 5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트(1.206mmol, 0.285g)를 용해시켰고, 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. NaOH 1M 용액(3ml)을 첨가하였고, 빙욕을 제거하였고, 혼합물을 1.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 에탄올을 증발시켰고, 잔류물을 MTBE를 이용하여 희석시켰다. 혼합물을 다시 빙욕을 이용하여 냉각시켰고, 2M HCl을 이용하여 산성화하였다. 혼합물을 RT로 가온하였고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 물, MTBE 및 DCM을 첨가하였지만, 침전물은 용해되지 않았다. 유기 상 및 물 상을 합하여 증발시켰다. 0.336g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.27 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 7.01 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산(1.614mmol, 0.336g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.345mmol, 0.375g)로부터 출발하여, DMF(10ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc를 이용하여 희석시켰고, 상 분리하였고, 유기 상을 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.003g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.01 (d, 1H).
실시예 25.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트
질소 대기 하에 DCM(70ml)에 에틸 아미노하이드록시이미노아세테이트(3.78mmol, 0.5g), 3-이소옥사졸카복실산(3.78mmol, 0.428g) 및 1,3-디이소프로필카보디이미드(4.16mmol, 0.525g)를 용해시켰다. 혼합물을 RT에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 무수 상태로 증발시켰고, 잔류물을 피리딘에 용해시켜 6시간 동안 환류하였고, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시켰고, 잔류물을 DCM 및 물을 이용하여 희석시켰다. 수성 상을 DCM을 이용하여 4회 추출하였다. 합한 유기물을 수성 HCl 용액, 포화된 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.396g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR에서 회전이성체를 수득하였고, 승온에서 분석을 반복하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , + 60℃): δ 1.38 (t, 3H), 4.49 (q, 2H), 7.21 (d, 1H), 9.05 (d, 1H).
b) 5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산
에탄올(5ml)에 에틸 5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트(1.893mmol, 0.396g)를 용해시켰고, 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. NaOH 1M 용액(4ml)을 서서히 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 에탄올을 증발시켰고, MTBE를 이용하여 잔류물을 희석시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 2M HCl을 첨가함으로써 산성화하였다. 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상 분리하였고, 물 상을 증발시켰다. 0.533g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz,D2O): δ 6.68 (d, 1H), 8.65 (d, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드
5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 (1.933mmol, 0.35g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.610mmol, 0.449g)로부터 출발하여, DMF(10ml)을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 물 및 EtOAc를 이용하여 반응 혼합물을 희석시켰고, 상 분리하였고, 유기 상을 2M Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0065g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 4.28 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
실시예 26.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 리튬 (Z)-4-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-에톡시-1,4-디옥소부트-2-엔-2-올레이트
질소 대기 하에 무수 디에틸 에테르(100ml)에 5-아세틸-1-벤질이미다졸(24.97mmol, 5g)을 용해시켰다. 혼합물을 -75℃로 냉각시켰고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(27.5mmol, 27.5ml)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트(32.5mmol, 4.74g)를 첨가하였고, 혼합물이 주위 온도로 가온되도록 하였고, 그 후에 혼합물을 RT에서 1일 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 제거하였고, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 침전물을 진공 하에 건조시켰다. 7.38g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.22 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.15 - 7.31 (m, 5H), 7.48 (d, 1H), 7.88 (d, 1H).
b) 에틸 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
무수 에탄올(20ml)에 리튬 (Z)-4-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-에톡시-1,4-디옥소부트-2-엔-2-올레이트(9.80mmol, 3.0g)를 현탁시켰다. 하이드라진 하이드로-클로라이드(12.74mmol, 1.337g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰고, 증발시켰다. 에탄올로부터의 연마에 의해 끈적한 오일을 정제하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하여고, 차가운 에탄올을 이용하여 플러싱하였다. 2.614g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.31 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.81 (bs, 2H), 7.11-7.39 (m, 6H), 8.16 (bs, 1H), 9.31 (bs, 1H), 14.50 (bs, 1H).
c) 에틸 3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
아세트산(10ml) 및 에탄올(190ml)의 혼합물에 에틸 3-(1-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(8.77mmol, 2.6g)를 용해시켰다. 혼합물을 H-Cube(10% Pd/C CatCart(8.77mmol) 유속 1.5ml/분, + 80℃, 완전 수소 방식)를 통해 흘렸다. 수집된 분획을 합하여 증발시켰다. 획득된 고체를 톨루엔 중에서 교반시켰고, 증발시켰다. 이것을 1회 더 반복하였다. 1.837g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.33 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.14 (bs, 1H), 14.44 (bs, 1H). LC-MS: [M-1] = 205.0.
d) 에틸 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
질소 대기 하에 DCM(20ml)에 에틸 3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(6.79mmol, 1.4g)를 현탁시켰다. 트리펜리메틸 클로라이드(8.15mmol, 2.271g)을 첨가하였고, RT에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(8.15mmol, 1.136ml)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였고, 그 후에 DCM(10ml) 및 트리페닐메틸 클로라이드(1g)을 첨가하였다. 다시 4.5일 동안 교반을 계속하였다. 보다 많은 트리페닐메틸 클로라이드(1.14g) 및 트리에틸아민(0.6ml)을 첨가하였고, 혼합물을 1일 더 교반하였다. DCM을 이용하여 혼합물을 희석시켰고, NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. ACN으로부터의 연마에 의해 잔류물을 정제하였다. 1.837g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.28 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 6H), 7.18-7.33 (m, 6H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 13.63 (bs, 1H).
e) 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산
에탄올(20ml)에 에틸 3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트(4.01mmol, 1.8g)를 용해시켰고, 0℃로 냉각시켰다. NaOH 2M 용액(8.03mmol, 4.01ml)을 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였고, 10시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증발시켰고, 물을 이용하여 잔류물을 희석시켰다. 1M HCl 용액을 이용하여 pH를 4로 조정하였고, 이는 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하였고, 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰다. 1.5g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.75 (bs, 1H), 7.08-7.17 (m, 6H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 7.36 - 7.49 (m, 8H). LC-MS: [M-1] = 419.1.
f) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산(0.875mmol, 0.368g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.673mmol, 0.250g)로부터 출발하여, HOBt 대신에 HBTU(0.067mmol, 0.026g)를 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM(4ml)을 용매로서 사용하였다. DCM을 이용하여 반응 혼합물을 희석시켰고, 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 분리된 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켜 0.511g의 조 생성물을 수득하였다. 여기서, 다른 조 배취(crude batch)(931mg)를 합하고 우선 ACN에서의 연마에 의해 정제하였고, 이어서 플래스 크로마토그래피에 의해 0.095g의 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.18 (d, 3H), 4.13-4.53 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.35-7.51 (m, 9H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.14 -8.18 (m, 1H), 13.35 (bs, 1H).
g) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(0.139mmol, 0.095g)에 포름산(41.8mmol, 1.926g), THF(20ml) 및 물(1ml)을 함유한 4ml의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 우선 RT에서 교반하였고, 그 후에 온도를 2시간 동안 50℃로 상승시켰다. 용매를 증발시켰고, ACN을 첨가하였고, 다시 증발시켰다. 이것을 1회 더 반복하였다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0169g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4-57-4.64 (m, 1H), 6.29 (bs), 6.63 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H) LC-MS: [M+1] = 439.0.
실시예 27.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
a) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실산(2.153mmol, 0.368g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(2.153mmol, 0.6g)로부터 출발하여 HOBt 대신에 HBTU(0.215mmol, 0.082g)를 이용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. DCM(15ml)를 용매로서 사용하였다. 반응 동안에 반응 혼합물에 새로운 배취의 출발 물질을 첨가하였다. 배취는, (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴이 전혀 첨가되지 않은 것을 제외하고는 반응의 개시시에 사용된 출발 물질의 양의 절반을 함유하였다. 얻어진 혼합물을 2일 동안 교반하였다. DCM을 이용하여 혼합물을 희석시켰고, Na2CO3 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.669g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.13 (d, 3H), 1.52 (s, 6H), 4.27-4.54 (m, 3H), 5.63 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
DMF(5ml)에 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드(0.116mmol, 0.05g)을 용해시켰고, 트리에틸아민(0.255mmol, 0.026g)을 첨가하였다. 디에틸 클로로포스페이트(0.232mmol, 0.040g)를 시린지를 이용하여 주의하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얼음과 물의 혼합물을 첨가하였고, 혼합물을 1M NaOH를 이용하여 중화시켰다. DCM을 이용하여 혼합물을 2회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0047g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 2.04 (d, 6H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.17 (s, 1H).
실시예 28.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(2-프로펜-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
표제 생성물은, (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로-프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드이 합성되는 반응으로부터의 부산물이었다. 이 화합물은 분취용 HPLC 정제 동안에 주요 생성물로부터 분리되었다. 0.008g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (d, 3H), 2.13-2.18 (m, 3H), 4.31 dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 5.45-5.50 (m, 1H), 5.98-6.02 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.11 (s, 1H).
실시예 29.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N5-사이클로프로필이소옥사졸-3,5-디카복스아미드
a) 3-(에톡시카르보닐)이소옥사졸-5-카복실산
디에틸 에테르(10ml)에 에틸 클로로옥심이미도아세테이트(3.30mmol, 0.5g) 및 프로피올산(33.0mmol, 2.311g)을 교반하면서 용해시켰다. 디에틸 에테르(5ml)에 용해된 트리에틸아민(3.30mmol, 0.334g)을 이전 혼합물에 적가하였다. 보다 많은 트리에틸아민(5ml 디에틸 에테르에 용해된 2 x 0.668g)을 적가하는 동안에 반응 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 369mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (t, 3H), 4.49 (q, 2H), 7.41 (s, 1H), 10.59 (bs, 1H).
b) 에틸 5-(사이클로프로필카르바모일)이소옥사졸-3-카복실레이트
3-(에톡시카르보닐)이소옥사졸-5-카복실산(3.78mmol, 0.7g) 및 사이클로프로필-아민(2.91mmol, 0.166g)으로부터 출발하여, DCM(10ml)을 용매로서 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM을 이용하여 혼합물을 희석시켰고, 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.284g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.58-0.64 (m, 2H), 0.70-0.77 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 7.39 (s, 1H), 9.04 (bs, 1H).
c) 5-(사이클로프로필카르바모일)이소옥사졸-3-카복실산
에탄올(10ml) 에틸 5-(사이클로프로필카르바모일)이소옥사졸-3-카복실레이트(1.267mmol, 0.284g)를 용해시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰고, NaOH 2M 용액(2.53mmol, 1.267ml)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 얻어진 혼합물을 차가운 상태로 교반하였다. 에탄올을 증발시켰고, 물을 첨가하였다. HCl을 이용하여 혼합물의 pH를 4로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켰고, 1/9 MeOH/DCM으로부터의 연마에 의해 정제하였다. 0.058g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.57-0.66 (m, 2H), 0.67-0.75 (m, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 8.85 (m, 1H).
d) (S)-N-3-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N5-사이클로프로필이소옥사졸-3,5-디카복스아미드
5-(사이클로프로필-카르바모일)이소옥사졸-3-카복실산(0.377mmol, 0.074g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.377mmol, 0.14g)로부터 출발하여, DMF(4ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. HOBt 대신에 HBTU(0.038mmol, 0.014g)을 사용하였다. 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.0011g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69-0.75 (m, 2H), 0.91-0.98 (m, 2H), 1.26 (d, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 6.58-6.63 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (d, 1H).
실시예 30.
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-브로모-1H-이미다졸-4-카복실산(4.31mmol, 0.822g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(3.59mmol, 1g)로부터 출발하여, DMF(10ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물에 DCM 및 물을 첨가하였고, 층을 분리하였고, DCM을 이용하여 물 상을 추출하였다. 합한 유기물을 물로 3회 세척하였다. DCM 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 30.5mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.10 (d, 3H), 4.24- 4.49 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 13.23 (bs, 1H).
실시예 31.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 메틸 1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트
메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(8g, 63.4mmol) 및 1-브로모-2-메틸 프로펜(12.7g, 95.2mmol)으로부터 출발하여 실시예 17(a)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 2.4g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.81 (d, 3H), 1.87 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.47 (d, 1H).
b) 1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복실산
메틸 1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.4g, 13.3mmol)로부터 출발하여 실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.6g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.84 (s, 6H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 12.7 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
1-(2-메틸-프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카복실산(1.076mmol, 179mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조-니트릴(0.897mmol, 250mg)로부터 출발하여, DCM(5ml)을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM을 이용하여 혼합물을 희석시켰고, 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 298mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (d, 3H), 1.80 (d, 3H), 1.84 (d, 3H), 4.27-4.50 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.85-7.89 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.15 (d, 1H).
실시예 32.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 1H-피라졸-3-카복실산
물(500ml)에 3-메틸피라졸(20g, 243.5mmol)을 용해시켰다. 이 용액에, 수성 KMnO4(96.2g, 물 900ml 중의 608.9mmol)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하여 농축시켰다. 백색의 잔류물을 물에 용해시켰고, 농축된 HCl을 이용하여 pH 2로 만들었다. 침전된 고체를 진공 하에 여과하였다. 수율 15g. LC-MS: [M+1] = 112.98.
b) 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트
MeOH(250ml)에 1H-피라졸-3-카복실산(15g, 133.8mmol)을 용해시켰다. 농축된 H2SO4(30ml)를 상기 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 12시간 동안 환류하여 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 NaHCO3의 포화 수용액에 의해 켄칭하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 수율 12.05g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.98 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 11.9 (bs, 1H).
c) 메틸 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트
디-클로로-에탄(160ml)에 메틸 1H-피라졸-3-카복실레이트(4g, 31.7mmol)를 용해시켰다. Na2CO3(6.72g, 63.4mmol) 및 사이클로프로필붕산(5.44g, 63.4mmol)을 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃로 가열하였고, 디클로로에탄(30ml) 중의 바이피리딘(4.92g, 31.6mmol) 및 Cu(OAc)2(5.72g, 31.6mmol)의 뜨거운 용액을 첨가하였다. 혼합물을 산소 대기 하의 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 증발시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 수율 2.5g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.04-1.09 (m, 2H), 1.17-1.23 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
d) 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복실산
THF(40ml) 및 H2O(10ml)에 메틸 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복실레이트(2.5g, 15mmol)를 용해시켰다. LiOHㆍH2O(1.50g, 22.5mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 1N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 유기층을 농축시켰다. 수율 1.6g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.96-1.02 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 12.6 (bs, 1H).
e) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드
DCM(20ml)에 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복실산(0.30g, 1.29mmol)을 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 EDCI(0.692g, 3.61mmol), HOBt(0.487g, 3.61mmol) 및 DIPEA(0.932g, 7.22mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. DCM(2ml)에 용해된 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.502g, 1.8mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭하였고, DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 증발시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 수율: 400mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.97-1.17 (m, 7H), 3.74-3.80 (m, 1H), 4.26-4.41 (m, 3H), 6.53 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.82-7.87 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).
실시예 33.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-(1-에톡시비닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
디옥산(200ml)에 메틸-2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(10g, 29.9mmol)를 용해시켰다. 이 용액에 트리부틸(1-에톡시-비닐)스탄난(16.2g, 44.8mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기하였고, 아르곤을 이용하여 20분 동안 퍼징하였다. 이어서, Pd(PPh3)4(3.45g, 2.99mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 냉수를 이용하여 희석시켰다. EtOAc를 이용하여 혼합물을 추출하였고, KF 수용액으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 목적하는 생성물을 얻었다. 수율 12.1g. LC-MS: [M+1] = 327.78.
b) 메틸 2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
THF(25ml) 중의 메틸-2-(1-에톡시비닐)-1-((2-(트리-메틸-실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3.5g, 10.7mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에, 2N HCl(25ml)을 RT에서 첨가하였고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 증발시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 수율 2.6g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.016 (s, 9H), 0.94 (t, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 7.93 (s, 1H).
c) 2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
메틸-2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.5g, 8.3mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 2g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.06 (s, 9H), 0.83 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 5.68 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.76 (s, 1H).
d) (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(400mg, 1.4mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴(389mg, 1.4mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 260mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.09 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 1.15 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.33-4.48 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (d, 1H).
e) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
MeOH(20ml)에 (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(290mg, 0.53mmol)를 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 NaBH4(30mg, 0.79mmol)를 나누어 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 이용하여 희석시켰다. DCM을 이용하여 혼합물을 추출하였고, 유기층을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 Yield 245mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.05 (s, 9H), 0.81-0.86 (m, 2H), 1.07-1.1 (m, 3H), 1.49 (d, 3H), 3.47-3.51 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 3H), 4.88-4.91 (m, 1H), 5.4-5.45 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.86-8.00 (m, 4H).
f) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.65g, 1.2mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 124mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.07 (d, 3H), 1.41 (d, 3H), 4.27-4.41 (m, 3H), 4.73-4.78 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 12.28 (s, 1H).
실시예 34.
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드
a) (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(400mg, 1.4mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(389mg, 1.4mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 260mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.09 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 1.15 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.33-4.48 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (d, 1H).
b) (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(250mg, 0.45mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 124mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.14 (d, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.31-4.5 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 13.62 (s, 1H).
실시예 35.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
메틸 2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3g, 10mmol)로부터 출발하여, 실시예 2(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 1.5g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.03 (s, 9H), 0.86 (t, 2H), 1.52 (s, 6H), 3.56 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 7.94 (s, 1H).
b) 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.5g, 4.7mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.02 (s, 9H), 0.86 (t, 2H), 1.52 (s, 6H), 3.56 (t, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.62(s, 2H), 7.83 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(400mg, 1.33mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(370mg, 1.33mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 305mg. LC-MS: [M+1] = 561.17.
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시-프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(370mg, 0.66mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 136mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.09 (d, 3H), 1.46 (s, 6H), 4.28-4.42 (m, 3H), 5.35 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.75-7.99 (m, 4H), 12.15 (s, 1H).
실시예 36.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(260mg, 1.56mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(435mg, 1.56mmol)로부터 출발하여 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 123mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.81-0.91 (m, 4H), 1.08 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.96 (s, 1H).
실시예 37.
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
a) 메틸 2-시아노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
MeOH(200ml) 중의 메틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(9g, 31.6mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에, 50% NH2OHㆍHCl 수용액(2.5ml)을 첨가하였고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 얻어진 잔류물을 DCM(200ml)에 용해시켰다. 피리딘(12ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물(18ml)을 상기 혼합물에 첨가하였고, 12시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 용액을 이용하여 반응 혼합물을 켄칭하였고, DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 플래시 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 수율 4.1g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.04 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 8.28 (s, 1H).
b) 2-카르바모일-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
THF(30ml) 및 H2O(8ml)에 메틸 2-시아노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3g, 10.7mmol)를 용해시켰다. 이 용액에 LiOHㆍH2O(1.1g, 16.1mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 1N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화하였다. EtOAc를 이용하여 혼합물을 추출하였고, 유기층을 농축시켰다. 수율 2.2g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.06 (s, 9H), 0.85 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.66(s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.09 (s, 1H), 12.68 (s, 1H).
c) (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
2-카르바모일-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(500mg, 1.7mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(47 mg, 1.7mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 420mg. LC-MS: [M+1] = 546.19.
d) (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드(0.45g, 0.82mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 310mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.14 (d, 3H), 4.28-4.24 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.84-7.94 (m, 4H), 13.39 (s, 1H).
실시예 38.
4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-carbamoyl)-1H-피라졸-5-일)에톡시)-4-옥소부탄산
a) 2-클로로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
4-브로모-2-클로로벤조니트릴(30g, 139mmol), 90ml의 THF 및 360ml의 톨루엔을 질소 대기 하의 반응 용기에 넣었다. 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(4.57g, 6.51mmol), Na2CO3(33.1g, 312mmol), 180ml의 물 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.894g, 2.77mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 42℃까지 가열하였다. 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-붕산 피나콜 에스테르(42.4g; 152mmol)를 1시간 내에 3회로 나누어 첨가하였다. 반응물을 42℃에서 1시간 동안 진탕하였고, 이어서 180ml의 물을 첨가하였고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하였고, 층을 분리하였다. 유기 상을 400ml의 물로 세척하였다. 층이 분리되었고, 톨루엔 상을 무수 상태에 가깝게 증류시켰다. 따뜻한 잔류물에 180ml의 에탄올을 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하였고, 차가운 에탄올로 세척하였다. 진공 건조 후에 36.4g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.48-1.70 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 5.29 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
b) 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드
HCl/EtOH 약 10%(35.1ml, 115mmol)를 질소 대기 하의 플라스크에 세팅하였다. 2-클로로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-벤조니트릴(12g, 46.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시켰고, 2시간 동안 진탕하였다. 온도를 0℃로 설정하였고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였고, 에탄올로 세척하였고, 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜 9.24g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.99 (d', 3H), 7.86 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.14-8.17 (m, 1H).
c) 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴
2-클로로-4-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(8g, 33.3mmol)를 반응 플라스크에 넣고, 메탄올(74ml), 활성탄(0.36g) 및 셀라이트(0.46g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였고, 여과하였고, 고체를 따뜻한 메탄올로 세척하였다. 메탄올의 절반을 증류제거하였고, 55℃에서 물(40ml)을 서서히 첨가하였다. 50% NaOH 용액(1.916ml, 36.7mmol)을 서서히 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 교반하였고, RT로 냉각하였다. MeOH를 증발시켰고, 잔류물을 RT로 냉각시켰다. 물(49ml)을 첨가하였고, 침전물을 여과하였고, 물로 세척하였고, 진공 하의 60℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 6.21g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.99 (d', 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.24-8.16 (m, 1H).
d) (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴
2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(30g, 145mmol), (S)-tert-부틸-1-하이드록시프로판-2-일카르바메이트(51.4g, 291mmol), 트리페닐포스핀(77g, 291mmol) 및 210ml의 EtOAc를 질소 대기 하의 반응 용기에 넣었고, 15분 동안 교반하였다. RT에서 온도를 안정하게 유지하면서 DIAD(57.8ml, 291mmol)를 1.5시간 내에 서서히 첨가하였고, 반응물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 농축된 HCl(134ml, 1453mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(165ml) 및 DCM(240ml)을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 층을 분리시켰다. 유기 상을 2 x 270ml의 산성수(pH 약 1)로 세척하였다. 물 상을 합하였고, 2 x 120ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄(150ml)을 첨가하였고, 50% NaOH에 의해 pH를 11.5로 설정하였고, 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하였고, 층을 분리시켜 유기 상을 171ml의 물로 세척하였다. 감압 하의 33℃에서 DCM을 증류 제거하였고, 60ml의 헵탄을 첨가하였다. 침전물을 개시하였고, 60ml의 헵탄을 첨가하였고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 소정 DCM을 증발시켰고, 60ml의 헵탄을 첨가하였고, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하였고, 20ml의 IPA:헵탄(10:90)으로 세척하였고, 감압 하에 건조시켜 24.55g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.03 (d', 3H), 3.34-3.43 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H).
e) (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
3-아세틸-1H-피라졸-5-카복실산(10.20g, 66.2mmol), DCM(195ml) 및 DIPEA(11.52ml, 66.2mmol)를 질소 대기 하의 반응 플라스크에 넣었다. HBTU(3.27g, 8.63mmol), EDCI(12.68g, 66.2mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(15g, 57.5mmol)을 순서대로 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 무수 상태에 가깝게 증류시켰고, 2-프로판올(25ml)을 첨가하였고, 혼합물을 무수 상태로 증류시켰다. 2-프로판올(127ml)을 첨가하였고, 가열하여 환류시켰고, 물(23ml)을 첨가하였고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시켰고, 하룻밤 동안 교반하였고, 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하였고, 2 x 10ml의 차가운 2-프로판올:물(70:30)로 세척하였고, 진공 하에 건조시켜 18.7g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.17 (d', 3H), 2.50 (s, 3H), 4.21-4.53 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.86-8.07 (m, 3H), 8.40-8.54 (bs, 1H), 14.14 (bs., 1H).
f) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드
질소 대기 하의 반응 플라스크에 수소화 붕소 나트륨(0.930g, 24.57mmol) 및 EtOH(105ml)를 넣었다. (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(15g, 37.8mmol)를 소량 첨가하여 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 3.5시간 후, 수소화 붕소 나트륨(0.07g, 1.85mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 약 10%의 HCl 16ml를 주의하여 첨가하여 pH를 3.5로 설정하였고, 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물(30ml)을 첨가하였고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 침전물을 여과하였고, 2 x 10ml의 냉수:EtOH(1:1)로 세척하였고, 진공 하에 건조하여 12.2g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (d', 3H), 1.39 (d, 3H), 4.24-4.52 (m, 3H), 4.76-4.86 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.42 (bs., 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.00 (bs, 2H), 8.09 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 13.05 (bs, 1H).
g) 4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일카르바모일)-1H-피라졸-5-일)에톡시)-4-옥소부탄산
THF(10ml) 및 DMF(1ml)에 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드(1.254mmol, 0.5g), 디하이드로푸란-2,5-디온(1.504mmol, 0.151g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1254mmol, 0.015g)을 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 RT에서 1일 동안 교반하였고, 그 후에 온도를 1일 동안 50℃로 상승시켰다. 혼합물을 주말에 걸쳐 RT에서 교반하였다. 반응 동안에, 보다 많은 디하이드로푸란-2,5-디온(50mg)을 첨가하였다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 상을 1M HCl로 세척하였고, 분리, 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 352mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22-1.28 (m, 3H), 1.61-1.69 (m, 3H), 2.54-2.79 (m, 4H), 4.29-4.45 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 1H), 5.97-6.06 (m, 1H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.70-7.77 (m, 1H), 7.90-8.04 (m, 2H).
실시예 39.
(S)-5-클로로-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-피라진-2-카복스아미드
a) 5-클로로피라진-2-카르보닐 클로라이드
DCM(55ml)에 5-클로로피라진-2-카복실산(3.15mmol, 500mg)을 용해시켰다. 옥살릴 디클로라이드(6.62mmol, 841mg)를 서서히 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응이 정지된 후, 혼합물을 농축시켰다. 580mg의 표제 화합물을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, 1H), 9.09 (d, 1H).
b) (S)-5-클로로-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)피라진-2-카복스아미드
무수 THF(40ml)에 5-클로로피라진-2-카르보닐 클로라이드(3.28mmol, 580mg)를 용해시켰다. 트리에틸아민(9.83mmol, 995mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(3.28mmol, 854mg)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 1일 동안 교반하였다. DCM으로부터의 재결정화에 의해 조 생성물을 정제하였다. 900mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.59-4.71 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.17 (d, 1H).
실시예 40.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
질소 하의 반응 용기에 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(29.0g, 230mmol), 335ml의 DMF 및 165ml의 DCM을 넣었다. HBTU(7.27g, 19.18mmol), EDCI(44.1g, 230mmol) 및 66.8ml의 DIPEA를 첨가하였다. (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(50g, 192mmol)을 첨가하였고, 반응물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 600ml의 물을 서서히 첨가하였고, 물 상을 335ml 및 500ml의 DCM으로 세척하였다. DCM 상을 합하였고, 3 x 600ml의 물로 세척하였고, 무수 상태로 증류시켰다. 아세토니트릴(300ml)를 첨가하였고, 혼합물을 75℃까지 가열하였다. 60℃ 초과에서 물(300ml)을 첨가하였고, 침전을 위해 용액이 RT로 냉각되도록 하였고, 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 2시간 동안 10℃ 미만에서 교반을 계속하였다. 침전물을 여과하였고, 차가운 ACN:물로 세척하였고, 진공 하에 건조시켜 47g의 조 생성물을 수득하였다. 표제 화합물은 EtOH로부터 75% 수율로 재결정화되었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.08 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.23-4.48 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95-8.07 (m, 3H), 8.09-8.12 (m, 1H), 12.12 (bs, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
질소 대기 하에 무수 DMF(3ml)에 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.271mmol, 100mg) 및 탄산 칼륨(2.71mmol, 375mg)을 용해시켰다. (S)-2-메틸-옥시란(0.298mmol, 0.021ml)을 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 보다 많은 (S)-2-메틸옥시란(0.252ml)을 첨가하는 동안에 혼합물을 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 63mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.05 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.67-3.93 (m, 3H), 4.20 - 4.50 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H).
실시예 41.
(S)-1-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
질소 대기 하의 무수 THF(5ml)에 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.407mmol, 150mg), 트리페닐포스핀(0.610mmol, 160mg) 및 1-부탄올(0.610mmol, 45.2mg)을 용해시켰다. DIAD(0.610mmol, 123mg)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 시점에서, 1-부탄올, 트리페닐포스핀 및 DIAD의 양은 2배였고, 추가로 1일 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시켰고, 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 22.8mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 0.88 (t, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.18-1.29 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 4.17-4.48 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).
실시예 42.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(0.646mmol, 110mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.539mmol, 140mg)로부터 출발하여, DMF(2ml)을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 물을 첨가하였고, DCM을 이용하여 혼합물을 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물로 2회 세척하였다. 분리된 유기 상을 증발시켰고, 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 44.6mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.11 (d, 3H), 1.45 (s, 6H), 4.22-4.52 (m, 3H), 5.31 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.88-8.03 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 12.96 (s, 1H).
실시예 43.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복스아미드
1'-메틸-1'H-[1,4'-바이피라졸]-3-카복실산(0.921mmol, 177mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.767mmol, 200mg)로부터 출발하여, DMF(2ml)를 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM을 첨가하여 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물을 DCM에 용해시키고 1M NaHCO3로 3회 세척하고 분리된 DCM 상을 증발시킴으로써 생성물을 추가로 정제하였다. 220mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.14 (d, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.27-4.42 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).
실시예 44.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(R)-1-(2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(1.059mmol, 195mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-벤조-니트릴(0.882mmol, 230mg)로부터 출발하여, DMF(2ml)을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM을 첨가하여 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물을 MeOH/DCM에 용해시키고 1M NaHCO3로 2회 세척함으로써 생성물을 추가로 정제하였다. 분리된 유기 상을 건조, 정제 및 증발시켰다. 289mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.02-1.10 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.70-3.91 (m, 3H), 4.22-4.48 (m, 3H), 4.92 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H).
실시예 45.
(S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-브로모-1H-이미다졸-4-카복실산(5.75mmol, 1.099g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(3.84mmol, 1g)로부터 출발하여, DMF(10ml)을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM 및 물을 첨가하였고, 상 분리하였고, DCM을 이용하여 물 상을 추출하였다. 합한 유기물을 물로 3회 세척하였다. DCM 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 37.8mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.09 (d, 3H), 4.23-4.48 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 13.22 (bs, 1H).
실시예 46.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드
5-(1-하이드록시-2-메틸-프로필)이소옥사졸-3-카복실산(1.566mmol, 290mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(1.044mmol, 272mg)로부터 출발하여, DCM(5ml) 및 DMF(1ml)의 혼합물을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM 및 물을 첨가하였고, 상 분리하였고, DCM을 이용하여 물 상을 추출하였다. 합한 유기물을 물로 2회 세척하였다. DCM 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 23.4mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.94 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 2.06-2.21 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 4.51-4.67 (m, 2H), 6.57-6.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.04 (s, 1H).
실시예 47.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-시아노에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
DMF(2ml)에 수산화 나트륨, 5M(1.085mmol, 0.217ml) 및 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.542mmol, 200mg)를 용해시켰다. 빙욕을 이용하여 혼합물을 약 10℃로 냉각시켰고, 3-브로모프로피오니트릴(0.813mmol, 109mg)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물이 RT로 가온되도록 하였고, 하룻밤 동안 교반하였다. 액체를 증발시켰다. DCM을 첨가하였고, 물로 2회 세척하였다. 분리된 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 각각 플래시 크로마토그래피 및 분취용 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하였다. 73.1mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.07 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.24-4.47 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 2H), 8.07-8.13 (m, 2H).
실시예 48.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페니)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(1-시아노에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
DMF(2ml)에 수산화 나트륨, 5M(1.085mmol, 0.217ml) 및 (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.542mmol, 200mg)를 용해시켰다. 빙욕을 이용하여 혼합물을 약 10℃로 냉각시켰고, 2-브로모프로판니트릴(0.813mmol, 109mg)을 서서히 첨가하였다. 혼합물이 RT로 가온되도록 하였고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, DCM을 첨가하였고, 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 및 디에틸 에테르로부터의 연마에 의해 조 생성물을 정제하였다. 63mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.04-1.12 (m, 3H), 1.77 (d, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.23-4.49 (m, 3H), 5.72 (q, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.15 (d, 1H).
실시예 49.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드
1-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-카복실산(1.151mmol, 191mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.959mmol, 250mg)로부터 출발하여, DCM(5ml)을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. DCM을 이용하여 혼합물을 희석시켰고, 1M Na2CO3로 세척하였다. 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 297mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (d, 3H), 1.80 (d, 3H), 1.85 (d, 3H), 4.25-4.52 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.18 (d, 1H).
실시예 50.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복실산(2.493mmol, 1048 mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-벤조-니트릴(1.918mmol, 500 mg)로부터 출발하여, DCM(10ml) 및 DMF(1ml)의 혼합물을 용매로서 사용하여, 실시예 3(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. HOBt 대신에 HBTU(0.384mmol, 145mg)을 사용하였다. DCM을 이용하여 반응 혼합물을 희석시켰고, 1M Na2CO3 및 물로 세척하였다. 분리된 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켰다. 1.637g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.12 (d, 3H), 4.17-4.52 (m, 3H), 6.75 (bs., 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12-7.19 (m, 7H), 7.35-7.53 (m, 12H), 7.80 (d, 1H), 7.97 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 13.38 (bs., 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
물(2ml) 및 THF(40ml)의 혼합물에 포름산(452mmol, 20.82g)을 용해시켰다. (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(1.508mmol, 1g)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. RT에서 2일 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 농축시켰다. ACN을 첨가하여 증발시켰다. 이것을 1회 더 반복하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 0.371g의 표제 화합물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 1.14 (d, 3H), 4.23-4.56 (m, 3H), 6.76 (bs, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.07 - 8.10 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.30 (bs, 1H), 13.40 (bs, 1H).
실시예 51.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-사이클로-프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드
1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복실산(0.300g, 1.8mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-벤조니트릴(0.471g, 1.8mmol)로부터 출발하여 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율: 400mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.98-1.11 (m, 7H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.25-4.48 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), LC-MS: [M+1] = 395.15.
실시예 52.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 메틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트
MeOH(100ml)에 1H-이미다졸-4-카복실산(5g, 44.6mmol)을 용해시켰다. 0℃에서, 이 용액에, H2SO4(10ml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 농축시켰다. NaHCO3 수용액을 이용하여 pH를 9로 조정하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켜 생성물을 수득하였다. 수율 5.2g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 3.74 (s, 3H), 7.79 (bs, 2H), 12.75 (bs, 1H). LC-MS: [M+1] = 127. 23.
b) 메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
DMF(70ml) 중의 메틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트(5g, 39.7mmol)를 함유하는 플라스크에, K2CO3(13.7g, 99.1mmol), SEM-Cl(9.3ml, 51.6mmol)을 첨가하였고, 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 3.8g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.05 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.01 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 257.27.
c) 메틸 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
CCl4(100ml) 중의 메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(4.0g; 15.6mmol)를 함유하는 플라스크에, 촉매성 AIBN, NBS(3.1g, 17.1mmol)를 첨가하였고, 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 이용하여 반응 혼합물을 켄칭하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 3.5g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.04 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 8.25 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 335.01.
d) 메틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
THF(20ml)에 메틸 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(5g, 14.9mmol)를 함유하는 플라스크에, THF(22.4ml, 44.9mmol) 중의 2M i-PrMgCl 용액을 질소 대기 하의 -40℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -40℃에서 10분 동안 교반되도록 하였고, -78℃로 냉각시켰다. DMF(7.29ml, 89,8mmol)로 반응 혼합물을 처리하였고, RT로 서서히 가온하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였고, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하였다. EtOAc를 이용하여 조 생성물을 추출하였다. 감압 하에 유기층을 농축시켰다. 수율 3g. LC-MS: [M+1] = 285.15.
e) 메틸 2-(하이드록시메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
MeOH(20ml) 중의 메틸 2-포르밀-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3g, 10.5mmol)를 함유하는 플라스크에, 0℃에서 NaBH4(0.401g, 10.5mmol)를 나누어 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였고, 이어서 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 물을 이용하여 조 생성물을 희석시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 수율 1.5g. LC-MS: [M+1] = 287.17.
f) 메틸 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
DMF(20ml) 중의 메틸 2-(하이드록시메틸)-1-((2-(트리-메틸-실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1g, 3.49mmol)를 함유하는 플라스크에, 이미다졸(0.490g, 6.91mmol), 촉매성 DMAP 및 TBDMSCl(0.790g, 5.27mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 반응 혼합물을 켄칭하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 800mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.04 (s, 9H), 0.05 (s, 6H), 0.80 (t, 2H), 0.86 (s, 9H), 3.49 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 8.02 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 401.10.
g) (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
톨루엔(20ml) 중의 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.4g, 17.5mmol)을 함유하는 플라스크에, 헵탄(2.62ml, 52.6mmol) 중의 2M 트리메틸 알루미늄 용액을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였고, 톨루엔(20ml) 중의 메틸 2-((tert-부틸디메틸-실릴옥시)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.7g, 17.5mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였고, 물을 이용하여 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였고, EtOAc를 이용하여 여과물을 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 400mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.05 (s, 9H), 0.05 (s, 6H), 0.82-0.84 (s, 11H), 1.14 (d, 3H), 3.47 (t, 2H), 4.26-4.40 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). LC-MS: [M+1] = 629.38.
h) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 하이드로클로라이드
6N HCl(25ml) 중의 (S)-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.4g, 15.9mmol)을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 완전하게 증발시켰고, 디에틸 에테르로부터 2회 연마하였다. 마지막으로, 모든 침전물을 합하였다. 수율 200mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.19 (d, 3H), 4.31-4.34 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 14.8 (bs, 1H).
실시예 53.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드)
a) (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(300mg, 1.05mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조-니트릴(273mg, 1.05mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 366mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.09 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 1.15 (d, 3H), 2.6 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 4.31-4.47 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 2H), 8.17 (d, 1H).
b) (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(350mg, 0.66mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 135mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.13 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.3-4.5 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 13.61 (s, 1H).
실시예 54.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(300mg, 0.57mmol)로부터 출발하여, 실시예 33(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 270mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.05 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 3.45-3.5 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.87-4.93 (m, 1H), 5.4-5.5 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95-8.03 (m, 3H), 8.11 (d, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(260mg, 0.49mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 166mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.07 (d, 3H), 1.41 (d, 3H), 4.27-4.46 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.90-8.01 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).
실시예 55.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-이소-프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-이소프로필-1H-이미다졸-4-카복실레이트
10% H2SO4(150ml) 중의 메틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트(5.0g, 39.68mmol), AgNO3(4.0g, 23.81mmol), 이소부티르산(10.4g, 119.1mmol) 용액을 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물에 (NH4)2S2O8(28.0g, 119.1mmol) 수용액을 80℃에서 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시켜 얼음에 부었다. 수성 암모니아(pH 9)를 이용하여 혼합물을 염기화하였고, EtOAc(500ml)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 수율 1.5g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.36 (d, 6H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.62 (s, 1H).
b) 메틸 2-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
DMF(20ml) 중의 메틸 2-이소프로필-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.7g, 16.1mmol)를 함유하는 플라스크에, K2CO3(5.5g, 40.2mmol) 및 SEM-Cl(3.5g, 21.0mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. H2O를 이용하여 반응 혼합물을 희석시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 830mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0.04 (s, 9H), 0.85-0.89 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 7.69 (s, 1H).
c) 2-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
메틸 2-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(830mg, 27.8 mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 에테르 및 펜탄으로부터 생성물을 연마하였다. 수율 430mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.04 (s, 9H), 0.83 (t, 2H), 1.21 (s, 6H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-이소-프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(0.430g, 1.5mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.395g, 1.5mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 360mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.06 (s, 9H), 0.80-0.85 (m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.21-1.24 (m, 6H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 2H), 4.30-4.44 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.93-7.95 (m, 2H), 8.09 (s, 1H).
e) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-이소-프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.36g, 0.6mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 127mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.08 (t, 3H), 1.23 (d, 6H), 2.94- 3.01 (m, 1H), 4.27- 4.44 (m, 3H), 6.96 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90- 8.02 (m, 3H), 8.10 (s, 1H).
실시예 56.
(S)-2-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-부틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
메틸 1H-이미다졸-4-카복실레이트(5g, 39.7mmol) 및 n-발레르산(13ml, 119mmol)으로부터 출발하여, 실시예 55(a)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 1.2g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0.92 (t, 3H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
b) 메틸 2-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
아세톤(40ml) 중의 메틸 2-부틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.2g, 6.6mmol) 용액을 함유하는 플라스크에, Cs2CO3(6.5g, 19.8mmol) 및 요오드화 메틸(0.5ml, 6.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였고, 용매를 증발시켰다. 물을 이용하여 잔류물을 희석시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 500mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0.937 (t, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.50 (s, 1H).
c) (S)-2-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(664mg, 2.55mmol) 및 메틸 2-부틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(500mg, 2.55mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 291mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.88 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.28-1.36 (m, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.26-4.39 (m, 3H), 6.95 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.09 (s, 1H).
실시예 57.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
메틸 2-아세틸-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(400mg, 2.19mmol)로부터 출발하여, 실시예 2(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 255mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.51 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(200mg, 1mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(264mg, 1mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 140mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.08 (d, 3H), 1.50 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.28-4.41 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.10 (d, 1H).
실시예 58.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드
a) 벤질-2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
ACN(200ml) 중의 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(11.7g, 36.5mmol) 용액에 산화 은(12.7g, 54.8mmol)을 첨가하였고, RT에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 벤질 브로마이드(4.2ml, 36.5mmol)를 첨가하였고, RT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 10g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.04 (s, 9H), 0.92 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.76 (s, 1H).
b) 벤질 2-브로모-1H-이미다졸-4-카복실레이트 하이드로클로라이드
벤질-2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(16.2g, 39.5mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 9.0g. LC-MS: [M+1] = 281.
c) 벤질 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
벤질 2-브로모-1H-이미다졸-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(8.3g, 29.4mmol)로부터 출발하여, 실시예 56(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 1.6g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.66 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H), 7.63 (s, 1H).
d) 벤질 1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
1,2-디메톡시에탄(40ml) 중의 벤질 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2g, 6.77mmol) 용액을 함유하는 플라스크에, 인산 칼륨(2.3g, 20.3mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.41g, 6.77mmol)을 아르곤 대기 하에 RT에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기하였고, 아르곤을 이용하여 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물에 Pd(PPh-3)4(0.310g, 0.2mmol)을 첨가하였고, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였고, 물을 이용하여 여과물을 희석시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축하였고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 1.1g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
e) 1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4-카복실산
EtOH(25ml) 중의 벤질 1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1g, 3.4mmol) 용액을 함유한 플라스크에, 10% Pd/C(100mg)을 RT에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 대기 하의 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 2회 연마하였다. 수율 500mg. LC-MS: [M+1] = 207.04.
f) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4-카복실산(0.3g, 1.44mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.377g, 1.44mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 200mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.10 (d, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.23-4.45 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
실시예 59.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로-프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 벤질 2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트
THF(40ml) 및 물 (20ml) 중의 벤질 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.8g, 9.49mmol) 용액에, 탄산 세슘(7.71g, 23.7mmol) 및 사이클로프로필 붕산(1.22g, 14.2mmol)을 아르곤 대기 하의 RT에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 탈기하였고, 아르곤을 이용하여 10분 동안 퍼징하였다. 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(0.332g, 0.04mmol)를 첨가하였고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였고, 물을 이용하여 여과물을 희석시켰고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 1.1g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0.95-1.02 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.42-7.62 (m, 5H), LC-MS: [M+1] = 257.
b) 2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산
벤질 2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.1g, 1.95mmol)로부터 출발하여, 실시예 58(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 400mg. LC-MS: [M+1] = 167.06.
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산(0.160g, 0.96mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(0.251g, 0.96mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 166 mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.80-0.92 (m, 4H), 1.07 (d, 3H), 1.94-1.98 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.26-4.38 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.08 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 409.28.
실시예 60.
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
a) (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
2-카르바모일-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(400mg, 1.4mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로벤조니트릴(366mg, 1.4mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 410mg. LC-MS: [M+1] = 528.24.
b) (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드(0.41g, 0.77mmol)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 310mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.13 (d, 3H), 4.32-4.50 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93-7.98 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 13.40 (s, 1H).
실시예 61.
(S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-옥사졸-4-카복실산(0.3g, 1.75mmol) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.516mg, 1.75mmol)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 270mg. 1H-NMR (400MHz; DMSO-d6): δ 1.13 (d, 3H), 1.51 (s, 6H), 4.30-4.52 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.47 (s, 1H).
실시예 62.
(S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
a) (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴
2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(13.5mmol, 3g) 및 (R)-tert-부틸(2-하이드록시프로필)카르바메이트(27mmol, 4.72g)로부터 출발하여, 실시예 3(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.3g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.47 (d, 3H), 3.02-3.19 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.75 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 279.17.
b) (S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
에틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실레이트(0.75mmol, 150mg) 및 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.75mmol, 209mg)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 87 mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.45 (d, 3H), 1.49 (s, 6H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.51 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 432.31.
실시예 63.
(R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
a) (R)-4-(1-(1-Amino프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴
2-클로로-6-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일)벤조니트릴(14.9mmol, 3.3g) 및 (S)-tert-부틸 (2-하이드록시프로필)카르바메이트(29.8mmol, 5.23g)로부터 출발하여, 실시예 3(g)에 기재된 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 2.2g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.53 (d, 3H), 3.44-3.61 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.75 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 279.12.
b) (R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
에틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실레이트(0. 5mmol, 139mg) 및 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴(0.5mmol, 100mg)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 27mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.45 (d, 3H), 1.49 (s, 6H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.51 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 432.02.
실시예 64.
(R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) (R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(1.43mmol, 430mg) 및 (R)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.43mmol, 400mg)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 410mg. LC-MS: [M+1] = 561.21.
b) (R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.73mmol, 410mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 130mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.42 (s, 6H), 1.44 (d, 3H), 3.56-3.69 (m, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.17 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 431.22.
실시예 65.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 3,3,3-트리플루오로-N'-하이드록시프로판이미드아미드
MeOH(10ml) 중의 나트륨(45.87mmol, 2.5g)을 함유하는 플라스크에, MeOH(11ml) 중의 NH2OHㆍHCl(45.87mmol, 3.2g)의 현탁액을 적하 깔때기를 이용하여 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 침전된 NaCl를 제거하였다. 여과물을 0℃로 냉각시켰고, 3,3,3-트리플루오로프로피오니트릴(45.87mmol, 5g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계로 진행하였다. 수율 3.0g.
b) 에틸 3-(((1-아미노-3,3,3-트리플루오로프로필리덴)아미노)옥시)아크릴레이트
ACN(50ml) 중의 3,3,3-트리플루오로-N'-하이드록시프로판이미드아미드(21mmol, 3g)를 함유하는 플라스크에, Et3N (21mmol, 3.5ml)를 RT에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 가열하였고, ACN(20ml) 중의 에틸 프로피올레이트(25.1mmol, 2.5g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰고, 플래시-크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 수율 3.8g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.17 (t, 3H), 3.18 (q, 2H), 4.09 (q, 2H), 5.44 (d, 1H), 6.78 (bs, 2H), 7.70 (d, 1H). LC-MS: [M-1] = 239.17.
c) 에틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
디페닐 에테르(2ml)에 에틸 3-(((1-아미노-3,3,3-트리플루오로프로필리덴)아미노)옥시)아크릴레이트(4.17mmol, 1g)를 용해시켰고, 180℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시켰고, 컬럼-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 120mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 + D2O): δ 1.23 (t, 3H), 3.73 (q, 2H), 4.19 (q, 2H), 7.80 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 223.14.
d) 에틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
에틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3.6mmol, 0.8g) 및 SEM-Cl(4.3mmol, 0.8ml)로부터 출발하여, 실시예 52(b)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 602mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0.01 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.39 (t, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 4.39 (q, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.69 (s, 1H).
e) 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
THF(30ml) 및 H2O(20ml)에 에틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.41mmol, 850mg)를 용해시켰다. NaOH(4.82mmol, 200mg)를 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 1N HCl을 이용하여 pH 2로 산성화하였다. DCM을 이용하여 혼합물을 추출하였고, 유기층을 농축하였다. 수율 310mg. LC-MS: [M+1] = 325.01.
f) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(0.98mmol, 320mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.98mmol, 273mg)로부터 출발하여 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 310mg. LC-MS: [M+1] = 585.25.
g) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.74mmol, 430mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 220mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.07 (d, 3H), 3.73 (q, 2H), 4.24-4.47 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.80-7.98 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 12.64 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 455.12.
실시예 66.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 2,2,2-트리플루오로-N'-하이드록시아세트이미드아미드
2,2,2-트리플루오로아세토니트릴(558mmol, 53g) 및 NH2OHㆍHCl(558mmol, 39g)로부터 출발하여, 실시예 65(a)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 직접 다음 단계에 사용하였다. 수율 70g.
b) 에틸 3-(((1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)아미노)옥시)아크릴레이트
2,2,2-트리플루오로-N'-하이드록시아세트이미드아미드(218.7mmol, 28g) 및 에틸 프로피올레이트(262.5mmol, 25.7g)로부터 출발하여, 실시예 65(b)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 45.2g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.32 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.60 (bs, 2H), 8.29 (d, 1H). LC-MS: [M-1] = 225.34.
c) 에틸 2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
에틸 3-(((1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)아미노)옥시)아크릴레이트(4.42mmol, 1g)로부터 출발하여, 실시예 65(c)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 177mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.28 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 8.16 (s, 1H), 14.27 (bs, 1H). LC-MS: [M+1] = 209.32.
d) 에틸 2-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
에틸 2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(9.5mmol, 2g) 및 SEM-Cl(11.5mmol, 2.1ml)로부터 출발하여, 실시예 52(b)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.9g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.01 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.40 (t, 3H), 3.54 (t, 2H), 4.40 (q, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
e) 2-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
에틸 2-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.06mmol, 700mg)로부터 출발하여, 실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 601mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.07 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.78 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 311.07.
f) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(0.97mmol, 300mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(0.97mmol, 269mg)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 230mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.13 (s, 9H), 0.65-0.77 (m, 2H), 1.17 (d, 3H), 3.36-3.43 (m, 2H), 4.21-4.42 (m, 3H), 5.75 (q, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.65 (d, 1H). LC-MS: [M+1] = 571.01.
g) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.39mmol, 220mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 153mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.12 (d, 3H), 4.28-4.49 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.82-7.87 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 14.08 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 441.17.
실시예 67.
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((S)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 및
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((R)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
a) 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판니트릴
DCM(25ml) 중의 DL-락토니트릴(36.3mmol, 2.8g)을 함유하는 플라스크에, Et3N(54.7mmol, 8.1ml) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(36.3mmol, 10g)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. H2O를 이용하여 반응 혼합물을 켄칭하였고, DCM을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 수율 4.52g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.10 (s, 9H), 1.50 (d, 3H), 4.43 (q, 1H), 7.39-7.51 (m, 6H), 7.65 (d, 2H), 7.71 (d, 2H).
b) 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N'-하이드록시프로판이미드아미드
MeOH(50ml) 중의 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판니트릴(14.6mmol, 4.5g)을 함유하는 플라스크에, NH2OH.HCl(29.1mmol, 2g) 및 NaHCO3(43.7mmol, 3.6g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. H2O를 이용하여 혼합물을 켄칭하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 H2O로세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 수율 4.02g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.01 (s, 9H), 1.20 (d, 3H), 4.12 (q, 1H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.60-7.64 (m, 4H). LC-MS: [M+1] = 343.12.
c) 에틸 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트
2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-N'-하이드록시프로판이미드아미드(3.24mmol, 1g)로부터 출발하여, 실시예 5(a)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 618mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.07 (s, 9H), 1.46 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 4.53 (q, 2H), 5.09 (q, 1H), 7.30-7.47 (m, 6H), 7.61 (d, 2H), 7.69 (d, 2H).
d) 에틸 3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트
THF에 에틸 3-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(5.90mmol, 2.5 g)를 용해시켰고, 빙욕을 이용하여 0℃로 냉각시켰다. 피리딘(1.5ml)에 70% 불화 수소를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액에 의해 염기화하였고, DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 897mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.46 (t, 3H), 1.66 (d, 3H), 4.53 (q, 2H), 5.11 (q, 1H).
e) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((S)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(부분입체이성체 1) 및
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((R)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드(부분입체이성체 2)
에틸 3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(9.67mmol, 1.8g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(9.67mmol, 2.62g)로부터 출발하여 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.02g(부분입체이성체의 혼합물). 이 반응은 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((S)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드 및 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((R)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드의 부분입체이성체 혼합물을 생성하였다. 부분입체이성체 둘 다는 컬럼-크로마토그래피에 의해 분리되었다.
부분입체이성체 1: 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.19 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 4.34 (d, 2H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.46 (d, 1H). LC-MS: [M+1] = 419.12.
부분입체이성체 2: 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.18 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 4.34 (d, 2H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.91 (q, 1H), 5.84 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.46 (d, 1H). LC-MS: [M+1] = 419.07.
실시예 68.
(S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
a) 에틸 3-아세틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트
DCM(100ml) 중의 에틸 3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(53.7mmol, 10g)를 함유하는 플라스크에, Dess-Martin 페리오디난(80mmol, 34.2g)을 0℃에서 나누어 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액을 이용하여 켄칭하였고, DCM을 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 9.12g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.47 (t, 3H), 2.76 (s, 3H), 4.58 (q, 2H).
b) 에틸3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트
에틸 3-아세틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(10.8mmol, 2g)로부터 출발하여, 실시예 2(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 304mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.39 (t, 3H), 1.59 (s, 6H), 4.54 (q, 2H). LC-MS: [M+1] = 201.04.
c) (S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
에틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(1.5mmol, 300mg) 및 (S)-4-(1-(1-아미노프로판-2-일)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.5mmol, 417mg)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 160mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.49 (bs, 9H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.46 (t, 1H). LC-MS: [M+1] = 433.17.
실시예 69.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드
에틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(2mmol, 400mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로-벤조니트릴(2mmol, 556mg)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 202mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.12 (d, 3H), 1.51 (bs, 6H), 4.34-4.37 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.41 (d, 1H). LC-MS: [M+1] = 433.20.
실시예 70.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-cyclo프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 벤질 2-cyclo프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
벤질 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(7.31mmol, 3g) 및 사이클로프로필붕산(14.63mmol, 1.25g)으로부터 출발하여, 실시예 59(a)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.02g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.02 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 0.99 (bs, 2H), 1.15 (bs, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.59 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 373.31.
b) 2-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
벤질 2-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(2.68mmol, 1g)로부터 출발하여, 실시예 58(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 700mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.01 (s, 9H), 0.83-0.94 (m, 6H), 2.01-2.08 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 12.26 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(1.41mmol, 400mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.41mmol, 395mg)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 249mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.01 (s, 9H), 0.93 (t, 2H), 0.99 (d, 4H), 1.23 (d, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 3.52 (t, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.46mmol, 250mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 70mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.81-0.91 (m, 4H), 1.08 (d, 3H), 1.92-1.97 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 3H), 7.02 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.85-7.90 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 413.19.
실시예 71 .
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
a) 4-벤질 2-에틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복실레이트
벤질 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.609mmol, 250mg) 및 에틸 시아노포르메이트(0.91mmol, 90mg)로부터 출발하여, 실시예 52(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 97mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.08 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.42 (t, 3H), 3.57 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.90 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 405.13.
b) 2-(에톡시카르보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
4-벤질 2-에틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복실레이트(4.94mmol, 2g)로부터 출발하여, 실시예 58(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.61g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.07 (s, 9H), 0.74 (t, 2H), 1.32 (t, 3H), 3.52 (t, 2H), 4.32 (q, 2H), 5.70 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.76 (bs, 1H). LC-MS: [M+1] = 315.04.
c) (S)-에틸 4-((1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카르바모일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트
2-(에톡시카르보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(3.18mmol, 1g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(3.18mmol, 890mg)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 1.6g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.01 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 3.48 (t, 2H), 4.34-4.49 (m, 5H), 5.69 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (d, 1H). LC-MS: [M+1] = 575.11.
d) (S)-4-((1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카르바모일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산
(S)-에틸 4-((1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카르바모일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(5.22mmol, 3g) 및 수산화 나트륨(7.83mmol, 313mg)으로부터 출발하여, 실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 1.49g. LC-MS: [M+1] = 547.28.
e) (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
(S)-4-((1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카르바모일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(0.549mmol, 300mg) 및 N,N-디메틸아민(0.824mmol, 37mg)으로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 207mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.01 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.26 (d, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 4.31-4.42 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.84 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 574.32.
f) (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드
(S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드(0.301mmol, 200mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 87mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.11 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.30-4.45 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H), 13.24 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 444.12.
실시예 72.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 및 에틸 2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
DMF(3ml) 중의 메틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸-실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(0.95mmol, 300mg)를 함유하는 플라스크에, 60% 수산화 나트륨(2.86mmol, 68mg)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EtI(19.1mmol, 298mg)을 첨가하였고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, H2O를 이용하여 혼합물을 켄칭하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하였고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 플래시-크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. LCMS는 메틸 2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 및 에틸 2-(2-에톡시-프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 혼합물을 나타냈다. 상기 혼합물은 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계로 진행되었다. 수율 90mg(혼합물). LC-MS: [M+1] = 343.42, [M+15]: 357.16.
b) 2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
메틸 2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸-실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 및 에틸 2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(90mg)의 혼합물로부터 출발하여, 실시예 58(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 70mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.02 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 1.06 (t, 3H), 1.57 (s, 6H), 3.12 (q, 2H), 3.58 (t, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 12.28 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(1.15mmol, 380g) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.15mmol, 320mg)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 260mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.01 (s, 9H), 0.80-0.91 (m, 5H), 0.94 (t, 3H), 1.23 (s, 6H), 3.21 (q, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.33-4.42 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 589.23.
d) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.39mmol, 230mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하였다. 수율 102mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 0.96 (t, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.49 (s, 6H), 3.08 (q, 2H), 4.30-4.45 (m, 3H), 7.03 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.33 (bs, 1H). LC-MS: [M+1] = 459.34.
실시예 73 .
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
a) 메틸 2-(1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
메틸 2-아세틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(3.33mmol, 1g)로부터 출발하여, 실시예 33(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 970mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.01 (s, 9H), 0.86 (t, 2H), 1.66 (d, 3H), 2.92 (bs, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 5.41 (q, 2H), 7.66 (s, 1H).
b) 메틸 2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 및 에틸 2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트
메틸 2-(1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(1.66mmol, 500mg)로부터 출발하여, 실시예 72(a)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물의 혼합물을 제조하였다. 수율 230mg(혼합물). LC-MS: [M+1] = 329.21 [M+15]: 343.30.
c) 2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산
메틸 2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트 및 에틸 2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트(600mg)의 혼합물로부터 출발하여, 실시예 58(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 370mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.01 (s, 9H), 0.86 (t, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.71 (q, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 12.13 (bs, 1H). LC-MS: [M+1] = 315.12.
d) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실산(1.27mmol, 400mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.27mmol, 350mg)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 230mg. LC-MS: [M+1] = 575.28.
e) N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드(0.39mmol, 230mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 97mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.01-1.09 (m, 6H), 1.40 (d, 3H), 3.22-3.40 (m, 2H), 4.27-4.45 (m, 3H), 4.51 (q, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.83-8.04 (m, 4H), 12.47 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 445.23.
실시예 74.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
a) 에틸 2-(2-에톡시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실레이트
에틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복실레이트(2.50mmol, 500mg)로부터 출발하여, 실시예 72(a)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 260mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.13 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.66 (s, 6H), 3.27 (q, 2H), 4.39 (q, 2H), 8.21 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
에틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실레이트(1.1mmol, 250mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.1mmol, 300mg)로부터 출발하여, 실시예 52(g)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 86mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.0 (t, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.55 (s, 6H), 3.16 (q, 2H), 4.29-4.49 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 460.05.
실시예 75.
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카복스아미드
a) 에틸 5-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-카복실레이트
톨루엔 중의 에틸 디아조아세테이트(52.63mmol, 6g)를 함유하는 플라스크에, 3-부틴-2-올(78.94mmol, 6.6g)을 RT에서 첨가하였고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 플래시-크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하였다. 수율 697mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.22-1.28 (m, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 6.64 (s, 1H).
b) 에틸 5-(2-하이드록시프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
아세톤(60ml) 중의 에틸 5-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-카복실레이트(15.65mmol, 3.2g)를 함유하는 플라스크에, Cs2CO3(13.7g, 99.1mmol), SEM-Cl(9.3ml, 51.6mmol)을 첨가하였고, RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O의 첨가에 의해 켄칭하였고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 컬럼-크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 3.8g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.05 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.71-2.83 (m, 3H), 3.57 (t, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.74 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 329.14.
c) 에틸 5-(2-옥소프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
에틸 5-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-3-카복실레이트(8.84mmol, 2.9g)로부터 출발하여, 실시예 68(a)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 3.8g. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.05 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.36 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.82 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 327.26.
d) 에틸 5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트
에테르(6.78mmol, 2.2ml) 중의 에틸 5-(2-옥소프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.24mmol, 1.7g) 및 3M MeMgI 용액으로부터 출발하여, 실시예 2(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율 301mg. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ -0.05 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.38 (t, 3H), 2.76 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.34 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.76 (s, 1H).
e) 5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복실산
에틸 5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(1.9mmol, 650mg)로부터 출발하여, 실시예 32(d)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 수율1.49g. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.01 (s, 9H), 0.77 (t, 2H), 1.07 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.42 (bs, 1H), 5.76 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 12.60 (bs, 1H). LC-MS: [M+1] = 315.07.
f) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드
5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(1.59mmol, 500mg) 및 (S)-4-(1-(2-아미노-프로필)-1H-피라졸-3-일)-2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(1.59mmol, 442mg)로부터 출발하여, 실시예 32(e)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 295mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ -0.13 (s, 9H), 0.68 (t, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 2.61 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.23-4.42 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.40 (d, 1H). LC-MS: [M+1] = 575.01.
g) (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카복스아미드
(S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드(0.514mmol, 295mg)로부터 출발하여, 실시예 52(h)에 기재된 절차를 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 플래시-크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하였다. 수율 85mg. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d 6 ): δ 1.06 (s, 6H), 1.13 (d, 3H), 2.67 (s, 2H), 4.25-4.48 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 12.78 (s, 1H). LC-MS: [M+1] = 445.18.
약어
ACN - 아세토니트릴
AIBN - 아조비스이소부티로니트릴
(Boc)2O - 디-t-부틸 디카보네이트
DCM - 디클로로메탄
DIAD - 디-tert-부틸 아조디카복실레이트
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DME - 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸설폭사이드
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
Dppf - 1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센
EDCI - 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EtOAc - 에틸 아세테이트
EtOH - 에탄올
HBTU - O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBt - 1-하이드록시벤조트리아졸
MeOH - 메탄올
MTBE - 메틸-tert-부틸 에테르
NBS - N-브로모숙신이미드
NMP - N-메틸피롤리돈
RT - 실온
SEM-Cl - 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TBME - tert-부틸메틸 에테르
TBDMSCl - tert-부틸디메틸클로로실란
THF - 테트라하이드로푸란

Claims (12)

  1. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00011

    [화학식 II]
    Figure pct00012

    상기 화학식 I 및 화학식 II에서,
    상기 환 A는 하기 그룹 중 어느 하나 또는 이들의 호변이성체(tautomer)이고:
    Figure pct00013

    상기 화학식 I 및 화학식 II, 및 상기 환 A 그룹들에서,
    RX는 할로겐 또는 CF3이고;
    RZ는 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 하이드록시 C3 -7 알킬, 이미다졸릴 또는 RA-OC(O)-RB이고;
    RA는 C1 -7 알킬이고;
    RB는 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬 또는 카복시 C1 -7 알킬이고;
    R2는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 메틸피라졸릴 또는 피리미디닐이고;
    R3은 할로겐 또는 피리디닐이고;
    R4는 피리디닐이고;
    R5는 C1 -7 알킬 C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 시아노, 하이드록시 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬, 할로겐 또는 메틸피라졸릴이고;
    R6은 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 하이드록시, 하이드록시 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시카르바모일 C1 -7 알킬이고;
    R7은 하이드록시 C4 알킬이고;
    R8은 할로겐, C2 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1-7 알킬, 시아노, 카복시, 옥소 C1 -7 알킬, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 테트라하이드로-2H-티오피란 또는 -C(O)-NHR20이고;
    R9는 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C2-7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C1 -7 알콕시, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알콕시 C1 -7 알킬아미노, C1 -7 알킬아미노 C1-7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬, 하이드록시이미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시카르바모일 C1 -7 알킬, -C(O)R11, -OC(O)R17, -NH-C(O)R18 -NH-SO2-R19, 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 그룹은 결합을 통해 또는 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 B-환에 연결되며;
    R10은 수소, 할로겐, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 옥소, 하이드록시 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬 또는 임의로 치환된 5 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
    R11은 수소, 하이드록시, C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, 할로 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, NR12R13, 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
    R12는 수소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 하이드록시 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알킬 아미노 C1 -7 알킬이고;
    R13은 수소 또는 C1 -7 알킬이고;
    R14 및 R15는, 독립적으로, 수소 또는 C1 -7 알킬이고;
    R14' 및 R15'은, 독립적으로, 수소 또는 C1 -7 알킬이거나, R14' 및 R15'이 함께 결합을 형성하고;
    R17은 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, C1-7 알콕시, 아미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고;
    R18은 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬, 아미노 C1 -7 알킬, C1 -7 알킬아미노 또는 C1 -7 알킬아미노 C1 -7 알킬이고;
    R19는 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬이고;
    R20은 수소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -7 알킬 또는 C1 -7 알콕시이고;
    R21은 시아노 C1 -7 알킬이거나, RX가 CF3인 경우에, R21은 또한 하이드록시 C1 -7 알킬일 수 있고;
    R22는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
    R23은 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고;
    R24는 하이드록시, 할로겐 또는 C1 -7 알콕시이고;
    환 B는 하기 그룹 중 어느 하나 또는 이들의 호변이성체이고:
    Figure pct00014

    Figure pct00015

    단, 화학식 II의 화합물은 하기 화합물들 중 어느 것도 아니다:
    (S)-3-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
    (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    (S)-5-아세틸-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    (R)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-{1-[3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일}-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(피리딘-3-일)티아졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1-(3-옥소부틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6,7-디하이드로-4H-피라노[3,4-d]이소옥사졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 상기 화학식 I의 화합물이고, 화학식 I에서, RX가 할로겐이고, R14가 C1 -7 알킬이고, 환 A가 그룹 (1), (2), (3), (5), (6), (7) 또는 (8) 중 어느 하나인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 RX가 클로로이고, R14가 메틸이고, 환 A가 (1), (2), (5), (6) 또는 (7) 중 어느 하나이고, R1이 하이드록시 C3 -7 알킬, 이미다졸릴 또는 카복시 C1 -7 알킬 카르보닐옥시 C1 -7 알킬이고, R2가 C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐 또는 메틸피라졸릴이고, R5가 C1 -7 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬 또는 메틸피라졸릴이고, R6이 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬이고, R8이 C1 -7 알킬, 할로겐, 옥소 C1 -7 알킬 또는 하이드록시 C1 -7 알킬인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 상기 화학식 II의 화합물이고, 화학식 II에서, R14가 C1 -7 알킬이고, R14', R15 및 R15'이 수소이고, 환 B가 그룹 (1'), (2'), (3'), (4'), (8'), (16'), (17'), (21'), (23'), (24'), (25'), (26'), (29'), (39'), (40'), (42') 또는 (43')이고, R9가 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3-7 사이클로알킬, 할로 C1 -7 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -7 알킬, 옥소 C1 -7 알킬, -NH-SO2-R19, 또는 임의로 치환된 5 내지 12원 헤테로사이클릭 환이고, 각각의 R9 그룹은 결합을 통해 또는 C1 -7 알킬렌 링커를 통해 B-환에 연결되며, R10이 수소, C1 -7 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이고, R19가 C1 -7 알킬인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 5 내지 12원 헤테로사이클릭환이, 결합을 통해 또는 C1-7 알킬렌 링커를 통해 B-환에 부착되는, 피라졸, 피리딘, 이소옥사졸 또는 이미다졸 환인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 5 내지 12원 헤테로사이클릭환이, C1 -7 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 할로겐 또는 하이드록시 C1 -7 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 함유하는, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, RZ가 수소 또는 플루오로이고, R14가 메틸이고, R14', R15 및 R15'이 수소이고, 환 B가 그룹 (1'), (2'), (4'), (17'), (21') 또는 (25') 중 어느 하나이고, R9가 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -7 알킬, C2 -7 알케닐, C3 -7 사이클로알킬, 할로 C1 -7 알킬, 하이드록시 C1 -3 알킬, 시아노 C1 -7 알킬, 피라졸릴, N-메틸 피라졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 이미다졸릴 메틸이고, R10이 수소, C1 -7 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,7-디메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드;
    (S)-5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-옥소-5,6-디하이드로이미다조[1,2-c]피리미딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1,6-디하이드로피롤로[2,3-c]피라졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-6-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-이소프로필-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H,2'H-3,3'-바이피라졸-5-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3,3'-바이피리딘-6-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-6-(3,3-디메틸우레이도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-6-(메틸설폰아미도)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(이소옥사졸-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(클로로프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(2-프로펜-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N5-사이클로프로필이소옥사졸-3,5-디카복스아미드;
    (S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 ;
    (S)-2-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드 ;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드:
    4-(1-(3-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일-카르바모일)-1H-피라졸-5-일)에톡시)-4-옥소부탄산;
    (S)-5-클로로-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-피라진-2-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((S)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-1-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1'-메틸-1'H-1,4'-바이피라졸-3-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-((R)-2-하이드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-2-브로모-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)이소옥사졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-시아노에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(1-시아노에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(2-메틸프로프-1-에닐)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-사이클로-프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드);
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-이소-프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-2-부틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-4- 카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    (S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    (R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    (R)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-2-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((S)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-((R)-1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(2-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로필)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N4-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-N2,N2-디메틸-1H-이미다졸-2,4-디카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(1-에톡시에틸)-1H-이미다졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-2-(2-에톡시프로판-2-일)옥사졸-4-카복스아미드;
    (S)-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카복스아미드
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  10. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 안드로겐 수용체 의존성 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서,
    안드로겐 수용체 의존성 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하는, 안드로겐 수용체 의존성 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 병태가 전립선암인, 방법.
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