CN109096260A - 一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型及其制备方法，具体涉及式(I)所示化合物的晶型，及其制备方法。稳定性试验和溶解性试验结果表明，本发明提供的式(I)化合物的晶型符合药用需求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的晶型及其制备方法。
背景技术
药物物质的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。鉴别能够方便地制备、配制和施用至患者的药物的形式就显得重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而不显示活性成分物理化学性状(例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等)的明显变化。
已知无定形药物物质并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形态物理与化学性质不稳定。
解决上述问题的办法主要有两种，其一是通过使药物分子成盐，尤其是使含氮原子的药物分子成盐，比如盐酸盐，能使氢正离子提供空轨道与氮上的孤对电子成键，从而使氮原子不易被氧化，增加了药物分子的稳定性；其二是找到稳定的晶型，许多上述问题可以得到解决。
中国专利申请号为201810658773.7对式(I)化合物、制备方法和用途申请了相应的保护，但至今未见关于晶型的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物的新晶型。
其中，R选自F、CN中的一种。
优选地，式(I)化合物的结构选自如下之一：
其中，
式(1)化合物为晶型A-1：
其在衍射角2θ为(a)11.5°、(b)15.2°、(c)17.5°、(d)21.2°、(e)24.6°处显示X-射线衍射峰。
其在衍射角2θ为(a)11.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为21；在衍射角2θ为(b)15.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为30；在衍射角2θ为(c)17.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)21.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为26；在衍射角2θ为(e)24.6°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为38。
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：11.5°(21)、(b)15.2°(30)、(c)17.5°(100)、(d)21.2°(26)、(e)24.6°(38)。
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：9.2°(11)、10.1°(14)、11.5°(21)、12.8°(10)、14.7°(11)、15.2°(30)、17.6°(100)、20.5°(10)、21.2°(26)、24.6°(38)、27.2°(16)。
优选的，如图1所示，在晶型A-1的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。
其以有关物质在99.5％以上的形式存在。
式(2)化合物为晶型A-2：
其在衍射角2θ为(a)11.6°、(b)15.3°、(c)17.6°、(d)21.5°、(e)24.9°处显示X-射线衍射峰。
其在衍射角2θ为(a)11.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为21；在衍射角2θ为(b)15.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为30；在衍射角2θ为(c)17.5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)21.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为26；在衍射角2θ为(e)24.6°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为38。
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：11.6°(21)、(b)15.3°(30)、(c)17.6°(100)、(d)21.5°(26)、(e)24.9°(38)。
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：9.2°(11)、10.1°(14)、11.6°(21)、12.8°(10)、14.7°(11)、15.3°(30)、17.6°(100)、20.5°(10)、21.5°(26)、24.9°(38)、27.4°(16)。
优选的，如图2所示，在晶型A-2的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。
其以有关物质在99.5％以上的形式存在。
根据本发明提供的制备方法所得的晶型A-I，经过研磨、压片后的X-射线粉末衍射检测显示2θ的衍射角未发生变化，表明在制剂过程中晶型不会发生变化。
本发明重点研究了该晶型的溶解性、稳定性等，结果显示，晶型A-I性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1是式(I)化合物晶型A-1的X-射线衍射图。
图2是式(2)化合物晶型A-2的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明只包含如下内容。
实施例1
式(1)化合物晶型A-1的制备
将化合物1(100g)加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5L)中，加热回流使溶解后回流2.5h，然后冷却搅拌14h析晶。过滤，滤饼用乙醚洗涤，所得固体60℃下减压干燥至恒重。得目标产物(96.3g，类白色固体)，产率96.3％。
稳定性实验
对式(1)化合物晶型A-1晶体进行了稳定性研究：在加速试验(光照(4500lx)、温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)条件下对样品放置0个月和6个月分别进行X射线粉末衍射测试，试验结果如下所示：
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ,扫描范围：3－45°
温度范围：294K电压：40KV
X-射线衍射数据对比见表1。
表1加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表
实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，符合药用需求。
溶解性试验
取200mg样品，加入到1ml水中，在25±5℃温度下超声振荡，观察溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，则视为析出。记录溶解情况，结果为：200mg/ml制样完全溶解，2小时无析出。结果表明晶型A-1的溶解性良好。
实施例2
式(2)化合物晶型A-2的制备
将化合物1(100g)加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5L)中，加热回流使溶解后回流2.5h，然后冷却搅拌14h析晶。过滤，滤饼用乙醚洗涤，所得固体60℃下减压干燥至恒重。得目标产物(96.5g，类白色固体)，产率96.5％。
稳定性实验
对式(2)化合物晶型A-2晶体进行了稳定性研究：在加速试验(光照(4500lx)、温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％)条件下对样品放置0个月和6个月分别进行X射线粉末衍射测试，试验结果如下所示：
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ,扫描范围：3－45°
温度范围：294K电压：40KV
X-射线衍射数据对比见表1。
表2加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表
实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。说明本品晶型在存储过程中晶型稳定，符合药用需求。
溶解性试验
取200mg样品，加入到1ml水中，在25±5℃温度下超声振荡，观察溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，则视为析出。记录溶解情况，结果为：200mg/ml制样完全溶解，2小时无析出。结果表明晶型A-2的溶解性良好。
Claims (8)
1.式(I)化合物的晶型A-I的制备方法，包括以下步骤：
将式(1)化合物溶于有机溶剂，加热回流溶解，冷却析晶，减压抽滤，用乙醚洗涤，干燥，得目标产物晶型A-I。
其中，R选自F、CN中的一种。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，具体的，式(I)化合物的结构选自如下之一：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为酰胺类溶剂。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述苯类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式(1)化合物与有机溶剂的重量体积比为1:5～25kg/L。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，加热回流时间为1.5～4h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，冷却析晶时间为12～24h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，晶型A的有关物质在99.5％以上的形式存在。
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| CN103492372A (zh) * | 2011-04-21 | 2014-01-01 | 奥赖恩公司 | 调节雄激素受体的甲酰胺类化合物 |
| CN106543092A (zh) * | 2016-10-14 | 2017-03-29 | 华东师范大学 | 1,5‑二芳香基‑1,2,4‑三氮唑类化合物及其制药用途 |
| CN108658944A (zh) * | 2018-06-25 | 2018-10-16 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种三氟甲基取代的咪唑二酮类衍生物 |
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