KR20130113922A

KR20130113922A - 신규한 항진균성 5,6-디하이드로-4-[(디플루오로에틸)페닐]-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 및 4-(디플루오로에틸)페닐-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 유도체

Info

Publication number: KR20130113922A
Application number: KR1020127030661A
Authority: KR
Inventors: 리벤 미르포엘; 루이스 줄리스 로게르 마리에 매스; 비트 켈리 데
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2010-06-07
Filing date: 2011-06-01
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2031-06-01
Also published as: PH12012502293A1; EA021220B1; EA201291401A1; CA2799634C; JP6208263B2; KR101886136B1; JP2016128450A; ZA201209246B; JP6505176B2; BR112012030895A2; MY156731A; CA2799634A1; TWI500619B; CN102947307B; EP2576557A1; JP2018021060A; JO3029B1; ES2489191T3; AU2011263946B2; WO2011154298A1

Abstract

본 발명은 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶가 특허청구범위에서 정의된 의미를 갖는 다음 화학식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 주로 피부사상균과 전신성 진균 감염에 대해 활성이 있다. 본 발명은 또한 이러한 신규한 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 활성성분으로서 포함하는 약학 조성물 및 이 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 항진균성 5,6-디하이드로-4-[(디플루오로에틸)페닐]-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 및 4-(디플루오로에틸)페닐-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 유도체{NOVEL ANTIFUNGAL 5,6-DIHYDRO-4-[(DIFLUOROETHYL)PHENYL]-4H-PYRROLO[1,2-α][1,4]BENZODIAZEPINE AND 4-(DIFLUOROETHYL)PHENYL-6H-PYRROLO[1,2-α][1,4]BENZODIAZEPINE DERIVATIVES}

본 발명은 주로 피부사상균(dermatophytes)과 전신성 진균 감염에 대해 활성인, 신규한 항진균성 5,6-디하이드로-4-[(디플루오로에틸)페닐]-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 및 4-(디플루오로에틸)페닐-6H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기한 신규 화합물을 제조하는 방법, 이 화합물을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 및 이 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

피부사상균은 일반적으로 동물과 사람에서 피부 질환을 유발하는 3가지 유형의 진균 그룹에 대한 공통 표지이다. 이러한 아나모픽(anamorphic)(무성(asexual) 또는 불완전 균류) 속은 마이크로스포럼(Microsporum), 에피더모파이톤(Epider -mophyton) 및 트리코파이톤(Trichophyton)이다. 이 3가지 속에는 약 40종이 있다.

피부사상균은 케라틴화된 물질에서 영양분을 얻는 그의 능력 때문에 피부, 모발 및 손톱의 감염을 유발한다. 유기체는 케라틴 조직에 대량 서식하고 염증이 대사 부산물에 대한 숙주 반응으로 유발된다. 이들은 일반적으로 면역적격(immuno-competent) 숙주의 살아있는 조직을 투과할 수 없기 때문에 표피의 각질층에 제한된다. 그러나, 종종 이 유기체는 피하 조직을 침습하여 독창(kerion)을 일으킨다. 침습은 경증에서 심각한 범위까지의 숙주 반응을 유도한다. 전하는 바에 따르면, 산 프로테이나제, 엘라스타제, 케라티나제 및 기타 프로테이나제가 독성 인자로 작용한다.

전신성 진균 감염(SFI)은 대개 악성 질환을 치료하기 위한 치료학적 간섭으로 인해 면역이 감소된 환자에게서 흔히 발병하는 생명을 위협하는 질환이다. 현대 병원에서 SFI의 수는 꾸준히 증가하고 있으며, SFI와 관련되어 있는 상이한 진균의 수도 많고, 또한 증가하고 있다. 많은 경우의 침습성 캔디다증 및 아스퍼질러스증에도 불구하고 Scedosporium apiospermum, Fusarium spp ., 및 Zygomycetes, Rhizopus와 Mucor spp. 같은 다른 사상균(mold)으로 인한 감염의 발병이 증가되고 있다. 따라서, 이러한 감염을 모두 아주 잘 치료하는 효과적인 치료제는 광범위한 활성 스펙트럼을 가져야 한다. 지난 수십 년간, 이트라코나졸(itraconazole), 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 및 정맥내 또는 리포솜 암포테리신(amphotericin) B가 SFI에 사용되었고, 이러한 약제들은 모두 스펙트럼, 안정성 또는 투약 용이성과 관련한 제한성을 가진다. 보다 최근에는 아졸의 제3 세대가 연구되어 시장에 소개되면서 중환자실(in intensive care units)에서의 치료방법을 개선하였다. 보리코나졸(Vfend™)과 포사코나졸(posaconazole)(Noxafil™)은 캔디다증 및 아스퍼질러스증 같은 생명을 위협하는 침습성 SFI, 및 임상 관련 투약에서 Fusarium속으로 인한 감염에 대해 월등히 개선된 치료를 나타낸다. 또한, 포사코나졸은 신생 Zygomycetes spp.로 인한 감염증에 대해 효능을 나타낸다. 애니덜라펑긴(anidulafungin), 카스포펑긴(caspofungin), 및 미카펑긴(micafungin) 같은 에키노칸딘(Echinocandins)은 진균 세포벽에서 1,3-β-글루칸 합성의 비경쟁적 저해제이고 Candida spp.와 Aspergillus spp.에 대해 높은 효능을 나타내지만 Cryptococcus, Fusarium, 또는 Zygomycetes spp.대해서는 활성이 없다. 항진균제 중에서, 아졸은 여전히 진균의 에르고스테롤 생합성에 중요한 효소인 14-α-디메틸라제(demethylase)의 저해를 통해 광범위한 항진균 스펙트럼을 나타내는 특별한 종류의 화합물이다.

조갑진균증(Onychomycosis)은 가장 흔한 손톱 질환이며 모든 손톱 기형의 약 절반을 차지한다. 조갑진균증의 유병율은 성인 인구의 약 6-8 %에 이른다. 조갑진균증의 원인성 병원균은 피부사상균, 캔디다(Candida)와 비사상균성 균류이다. 피부사상균은 온대성 서구 국가들에서 조갑진균증의 가장 흔한 원인이 되는 진균이지만; 캔디다와 비사상균성 균류는 주로 열대지방과 아열대지방에 연관되어 있다. Trichophyton rubrum은 조갑진균증에 연관된 가장 흔한 피부사상균이다. 연관될 수 있는 다른 피부사상균은 Trichophyton interdigitale , Epidermophyton floccosum , Trichophyton violaceum , Microsporum gypseum , Trichophyton tonsurans , Trichophyton soudanense 및 Trichophyton verrucosum이다. 다른 원인성 병원균은 캔디다와 비사상균성 균류, 특히 균류 세대 Scytalidium (또한 Neoscytalidium), Scopulariopsis, 및 Aspergillus의 멤버를 포함한다.

5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀은 J. Chem. Soc.(C), 2732-2734(1971); J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976);및 J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979)에 기술되어 있다. 이 문헌들에 기술된 화합물은 모두 4-위치의 페닐 잔기 상에 상이한 치환을 가지며, 또한 이 문헌들에서는 생물학적 활성이 보고되지 않았다.

국제 특허출원 공개번호 WO02/34752는 새로운 분류의 항진균 화합물로서 4-치환 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-α][1,4]벤조디아제핀을 기술하고 있다. 그러나, WO02/34752는 4-위치의 페닐 잔기 상에서 본 치환 패턴을 특정하게 기술하지 않았다.

많은 약물 화합물들이 목적하는 치료특성을 보유하지만 그의 낮은 수용성으로 인해 비능률적으로 사용되고 있다. 따라서, 예를 들어 이러한 화합물들이 경구 투여되는 경우 약물의 일부만이 위장관을 통과할 때 혈액에 흡수된다. 그 결과, 적절한 약물 흡수를 얻기 위해서는 다량의 약물 화합물을 투여하거나, 약물 투여기간을 연장하거나 약물 화합물을 자주 투여하는 것이 필요할 수 있다. 실제로, 약물의 낮은 용해도와 그에 따른 불량한 생체이용율은 원치 않는 부작용이 있거나 침습성 투여(예를 들어, 주사 또는 침출)를 필요로 하는 사람들이 난용성 약물 대신 대체약물을 사용하게 유도할 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 광범위한 항진균 스펙트럼을 가지는 보다 생물학적으로 이용가능한 화합물을 제조하거나 적절하게 높은 치료효능과 적절하게 낮은 독성 또는 다른 부작용을 유지하는 유용한 대체 화합물을 제공하는 것이다.

놀라웁게도, 본 발명의 항진균 화합물 또는 본 발명 화합물의 일부는 종래기술에 기술된 화합물과 비교하여 개선된 대사 안정성, 개선된 PK(약동학) 특성, 개선된 용해도, 감소된 사이토크롬 P450 장해(liabilities) 또는 개선된 생체이용율을 가질 수 있다.

본 발명의 화합물은 스쿠알렌(squalene) 에폭시다제 저해제로서 유용하다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래기술의 단점 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나 유용한 대체물을 제공하는 항진균 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물이 항진균 화합물로서 유용한 것을 발견하였다.

본 발명은 다음 화학식 (I)의 신규한 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 클로로 또는 플루오로이고;

R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;

R³ 및 R⁴는 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵는 1,1-디플루오로에틸이고, R⁶는 수소 또는 플루오로이거나;

R⁵는 수소 또는 플루오로이고 R⁶가 1,1-디플루오로에틸이다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 이를 포함하는 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 화합물은 생체 내 진균(fungi)을 박멸하기 위한 유용한 제제이다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물은 피부사상균으로 인한 감염, 전신성 진균감염 및 조갑진균증의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물들은 다음과 같은 다양한 진균에 대해 활성을 나타낼 수 있다: Candida spp., 예를 들어 Candida albicans , Candida glabrata, Candida krucei , Candida parapsilosis , Candida kefyr , Candida tropicalis; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger, Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans , Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense ; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Malassezia furfur ; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei ; Blastoschizomyces.

본 화합물의 상기한 약리학 측면에 있어서 본 화합물은 의약으로서 사용하는데 적합하다.

본 발명은 또한 진균 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물들 또는 일부 화합물들의 이점은 종래기술에 기술된 화합물들과 비교하여 강화된 생체이용율, 개선된 대사 안정성, 개선된 PK 특성, 감소된 hERG 채널 저해, 또는 감소된 사이토크롬 P450 장해에 있다.

이하, 본 발명을 추가로 설명하였다. 이하에서는 본 발명의 상이한 측면을 더욱 상세하게 정의한다. 정의된 각각의 측면은 명백하게 대조하여 표시되지 않는 한 다른 측면(들)과 조합할 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 다른 특징(들)과 조합할 수 있다.

상세한 설명

본 발명 화합물의 화학명은 Advanced Chemical Development, Inc.의 명명법 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 사용하여 Chemical Abstracts Service에 의해 동의된 명명법 규칙에 따라 생성되었다.

토토머의 경우, 기술되지 않은 다른 토토머도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 분명하다.

삼환식(tricyclic system)에서 원자는 다음 식 (XX)에 나타낸 바와 같이 넘버링된다:

화학식 (I)의 화합물 일부와 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물은 하나 이상의 키랄성(chirality) 중심을 포함할 수 있고 입체이성체로 존재할 수 있다.

여기에서 이전과 이후에, "화학식 (I)의 화합물"이란 용어는 그의 부가염, 용매화물 및 입체이성체를 포함하는 것을 의미한다. 여기에서 이전과 이후에 "입체이성체", "입체이성체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체"는 상호교환적으로 사용된다. 본 발명은 순수 입체이성체로서 또는 둘 이상의 입체이성체의 혼합물로서 화학식 (I) 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다. 에난티오머는 서로 포개어질 수 없는 거울상인 입체이성체이다. 에난티오머 쌍의 1 : 1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 디아스테레오머(Diastereomer)(또는 부분입체이성체)는 에난티오머가 아닌 입체이성체이며, 즉 이들은 거울상으로서 연관되지 않는다. 어떤 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열(configuration)로 존재할 수 있다. 어떤 화합물이 이치환된 사이클로알킬 그룹을 함유하면 치환체는 cis 또는 trans 배열로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 언제든지 화학적으로 가능하다면, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, cis 이성체, trans 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 절대 배열은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 탄소에서의 배열은 R 또는 S로 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분리된(resolved) 화합물은 이들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있다. 특정 입체이성체가 식별되면, 이것은 상기 입체이성체가 실질적으로 다른 이성체가 없는, 즉 다른 이성체가 50% 미만, 바람직하게 20% 미만, 더욱 바람직하게 10% 미만, 더욱 더 바람직하게 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게 1% 미만과 연관된 것을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 (R)로 특정된 경우, 이것은 이 화합물이 실질적으로 (S) 이성체가 없음을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 E로 특정된 경우, 이것은 이 화합물이 실질적으로 Z 이성체가 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이, 예를 들어 cis로 특정된 경우, 이것은 이 화합물이 실질적으로 trans 이성체가 없음을 의미한다.

치료용도에 있어서, 화학식 (I) 화합물의 염은 상대이온(counterion)이 약학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산과 염기의 염도, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 모든 염은, 약학적으로 허용가능한지와 상관없이 본 발명의 범위에 포함된다.

여기에서 이전 또는 이후에 언급된 약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성이며 비독성인 산 및 염기 부가염을 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 편리하게 얻을 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 염산 또는 브롬산 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노-살리실산, 팜산 등의 유기산을 포함한다. 한편, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 자유 염기 형태로 전환할 수 있다.

산 프로톤을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기염 형태는, 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4종 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 한편, 상기 염 형태는 산으로 처리하여 자유 산 형태로 전환할 수 있다.

용매화물이란 용어는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물, 용매 첨가 형태 및, 그의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올화물 등이다.

하기한 방법으로 제조된 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머의 혼합물 형태, 특히 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성하여 공지된 분리방법에 따라 서로 분리할 수 있다. 화학식 (I) 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 방법은 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기한 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체 특이적으로 일어난다면 적절한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 특정한 입체이성체가 필요하다면 이 화합물은 입체특이적 제조방법으로 합성할 수 있다. 이러한 방법에서는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 유리하게 이용한다.

본 원에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 그의 화학 원소의 모든 동위원소 조합을 포함한다. 본 원에 있어서, 화학 원소는, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때 이 원소의 모든 동위원소와 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 수소를 언급할 경우, ¹H, ²H, ³H 및 그의 혼합물을 지칭한다.

그러므로, 본 발명에 따른 화합물은 본질적으로 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소를 갖는 화합물, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 소위 방사능 표지된 화합물이라고 불리는 방사성 화합물을 포함하고, 여기에서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 동위원소 중 하나로 대체된다. "방사능 표지된 화합물"이란, 적어도 하나의 방사성 원자를 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 양전자(positron) 또는 감마선 방사 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 래디오리간드(radioligand) 결합 기술에 있어서는 ³H 원자 또는 ¹²⁵I 원자가 대체될 선택 원자이다. 이미징에서 가장 통상적으로 사용된 양전자 방사(PET) 방사성 동위원소는 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N이며, 이들은 모두 생성된 가속제이고 각각 20, 100, 2 및 10 분의 반감기를 가진다. 이러한 방사성 동위원소의 반감기는 너무 짧기 때문에 이들의 생산 현장에서 가속제를 갖는 연구소에서 이들을 사용할 수 있을 뿐이므로 그 용도가 제한된다. 이들 중 가장 널리 사용되는 것은 ¹⁸F, ⁹⁹ ^mTc, ²⁰¹Tl 및 ¹²³I이다. 이러한 방사성 동위원소의 취급, 생산, 단리 및 분자 내 결합은 당업자들에게 공지되어 있다.

특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군에서 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군에서 선택된다.

본 명세서와 첨부된 특허청구범위에서 사용된 단수 형태는 내용이 명백하게 달리 지적하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.

위에 기술된 용어와 본 명세서에 사용된 다른 것들은 당업자에게 숙지되어 있다.

본 발명 화합물의 바람직한 특징을 이하에 열거하였다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 클로로 또는 플루오로이고;

R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;

R³ 및 R⁴는 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵는 수소 또는 플루오로이고, R⁶가 1,1-디플루오로에틸이다.

일 구체예에서, 본 발명은,

R¹은 클로로 또는 플루오로이고;

R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;

R³ 및 R⁴는 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵는 수소 또는 플루오로이고, R⁶가 1,1-디플루오로에틸인 다음 화학식 (I)의 신규한 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은,

R¹은 클로로 또는 플루오로이고;

R²는 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;

R³ 및 R⁴는 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

일 구체예에서, 본 발명은,

R¹은 클로로 또는 플루오로이고;

R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

다른 구체예에서, 본 발명은,

R¹은 클로로 또는 플루오로이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;

R⁵는 1,1-디플루오로에틸이고, R⁶가 수소인 다음 화학식 (I)의 신규한 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R⁵가 1,1-디플루오로에틸이고, R⁶가 수소 또는 플루오로인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R⁵가 수소 또는 플루오로이고, R⁶가 1,1-디플루오로에틸인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 수소 이외의 것인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

특정 구체예에서, 본 발명은 R²가 수소, 클로로 또는 플루오로인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R³ 및 R⁴가 수소인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R¹ 또는 R²가 7-위치에 있고 수소 이외의 것인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R¹이 7-위치에 있고 클로로 또는 플루오로이고; 특히 R¹이 7-위치에 있고 클로로인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R¹이 7-위치에 있고 클로로 또는 플루오로이고; 특히 R¹이 7-위치에 있고 클로로이고;

R²가 다른 위치들 중 어느 하나에 있으며 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; 특히 클로로, 플루오로 또는 메틸이고; 더욱 특히 클로로 또는 플루오로이고; 더욱 더 특히 클로로인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R²가 7-위치에 있고 클로로, 플루오로 또는 메틸인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은

R²가 7-위치에 있고 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;

R¹이 다른 위치들 중 어느 하나에 있으며 수소, 클로로 또는 플루오로이고; 특히 클로로 또는 플루오로이고; 더욱 특히 클로로인 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하는 다른 구체예들 중 어느 하나 또는 다른 구체예들의 조합에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음을 포함하는 군에서 선택된다:

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

(4S)-7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

(4S)-7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

(4R)-7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

(4R)-7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

8,10-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

8,10-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

8,10-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

7,8-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7.8-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

7,10-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

7.9-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

7,8-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

7.10-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7,10-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

7,9-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7.9-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

7-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-7-플루오로-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

9-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-7-메틸-6H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

9-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-7,9-디플루오로-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

10-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

4-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-7-플루오로-6H-피롤로[1,2-a] [1,4]벤조디아제핀,

7-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

9.10-디클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀,

4-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-7,9-디플루오로-6H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-9-플루오로-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀.HCl,

7,9-디클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-9-플루오로-6H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-9-플루오로-6H-피롤로[1,2-a] [1,4]벤조디아제핀,

10-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-7-메틸-6H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

7-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a] [1,4]-벤조디아제핀,

7-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-a] [1,4]-벤조디아제핀.HCl,

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]-6H-피롤로[1,2-a] [1,4]벤조디아제핀,

4-[4-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]-7-플루오로-6H-피롤로[1,2-a] [1,4]벤조디아제핀,

7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]-9-플루오로-6H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

9-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-7-플루오로-6H-피롤로[1,2-a] [1,4]벤조디아제핀,

4-[4-(1,1-디플루오로에틸)-3-플루오로페닐]-7,9-디플루오로-6H-피롤로[1,2-a][1,4]-벤조디아제핀,

9-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-6H-피롤로[1,2-a] [1,4]벤조디아제핀,

10-클로로-4-[3-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐]-6H-피롤로[1,2-a] [1,4]-벤조디아제핀,

및, 이들의 입체화학적 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 그의 부가염과 용매화물.

다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀이다.

상기한 주목할 만한 구체예들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물과 그의 서브그룹의 제조방법을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물과 그의 서브그룹은 이하에 기술된 연속 단계에 의해 제조할 수 있다. 이들은 일반적으로 상업적으로 입수할 수 있거나 당업자들에게 자명한 표준방법에 의해 제조된 출발물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물은 또한 유기화학 분야의 숙련된 자들에 의해 일반적으로 사용된 표준 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다음 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:

R³ 및 R⁴가 함께 추가 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물은, 화학식 (I-b)로 표시되며 공지된 아민을 이민 산화반응시켜서 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 산화반응은 화학식 (I-a)의 화합물을 산화제, 예를 들어 리드 테트라아세테이트(lead tetra-acetate) 또는 이산화망간과 반응 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄(DCM) 또는 트리클로로메탄 같은 할로겐화 탄화수소 중에서 반응시켜 수행할 수 있다. 반응 속도는 반응 혼합물을 교반하고 임의로 가열하여 증가시킬 수 있다.

선택적으로, 화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (II)의 중간체의 분자 내 고리화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, POCl₃ 같은 산 존재 하에 화학식 (II)의 중간체 내의 아미드는 C-친전자체(electrophile)로서 작용할 수 있어서 고리 닫힘을 일으킨다. 이 반응은, 예를 들어 DCM 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 교반과 가열로 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

화학식 (I-a)의 화합물은 화학식 (XI)의 산 H⁺X^-의 반응에 의해 화학식 (IV)의 중간체를 염(III)으로 전환하고, 화학식 (III)의 염을 화학식 (XII)의 알데히드와 적절한 용매, 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올 같은 알코올에서 높은 온도, 바람직하게 환류 온도에서 반응시켜서 화학식 (IV)의 중간체로부터 제조할 수 있다.

선택적으로, 화학식 (IV)의 중간체는 먼저 화학식 (XII)의 알데히드와 반응시키고, 이렇게 형성된 이민을 화학식 (XI)의 산 H⁺X^-의 존재하에 화학식 (I-a)의 화합물로 고리화할 수 있다.

선택적으로, 화학식 (I-a)의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 (I-b)의 화합물을 환원하여 얻어질 수 있다.

화학식 (II)의 중간체는 화학식 (III)과 (XIII)의 중간체 간의 커플링 반응으로 제조할 수 있다. 상기 반응은 커플링제의 존재 하에서 수행할 수 있으며, 커플링제는 예를 들어 전형적으로 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸(HOBt) 및 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 모노하이드로클로라이드 (EDCI)이다. 반응은 트리에틸아민(Et₃N) 같은 염기와, 예를 들어 DCM 같은 적합한 용매 존재 하에서 수행할 수 있다. 선택적으로, (XIII)의 산 염화물 유도체 또는 (XIII)의 반응성 에스테르 유도체를 이러한 종류의 반응에서 사용하여 화학식 (II)의 중간체를 제조할 수 있다. 화학식 (XIII)의 중간체 또는 그의 산 염화물 또는 에스테르 유도체는 당업자들에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

화학식 (III)과 (IV)의 중간체는 화학식 (V)의 1-(2-시아노페닐)피롤 유도체를 환원하여 제조된다. 당업자들에게 공지된 여러 가지 방법을 사용하여, 예를 들어 하기와 같은 니트릴 작용그룹을 환원할 수 있다:

1. LiAlH₄/THF [S. Raines, S.Y. Chai and F.P. Palopoli; J. Hetero-cyclic Chem., 13, 711- 716 (1976)]

2. i. 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트(Red-Al^®) 70% w/w 톨루엔, RT :

ii. NaOH 10%, RT [G.W.H. Cheeseman and S.G. Greenberg; J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244(1979)]

3a. i. KBH₄/CF₃COOH, THF; ii. H₂0; iii. HCl[P. Trinka, P. Slegel and J. Reiter; J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)]

3b. 보란-디메틸 설파이드 (1 : 1), THF

4a. RaNi (라니 니켈) / H₂

4b. RaNi / 티오펜 용액 / (MeOH/NH₃)

또한, 니트릴 작용그룹을 환원하는 다른 공지의 방법도 사용할 수 있다.

다음으로, 화학식 (V)의 중간체는 상업적으로 입수하거나, 선택적으로, 예를 들어 화학식 (VI)의 2-아미노벤조니트릴 유도체를 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란으로 불활성 용매, 예를 들어 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 중에서 산, 예를 들어 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드의 존재 하, 또는 산성 용매, 예를 들어 빙초산 중에서 고온, 바람직하게 환류 온도에서 처리하여 용이하게 제조할 수 있다. 선택적으로, 화학식 (V)의 중간체는 화학식 (X)의 중간체로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, 할로(Halo)가 Br, I, Cl 또는 F로 정의되는 화학식 (X)의 중간체를 염기, 예를 들어 Cs₂C0₃ 또는 NaH의 존재 하, 전형적으로 DMF 같은 적합한 용매 중에서 피롤과 반응시킨다.

선택적으로, 화학식 (IV)의 중간체는 화학식 (VII)의 중간체를 보란-디메틸 설파이드(1:1)로 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 HCl 같은 산 존재 하에서 수행할 수 있다. 반응을 진행한 후, 반응 혼합물을 적합한 염기, 예를 들어 NaOH로 염기성화할 수 있다. 반응은 고온, 바람직하게 환류 온도에서 수행할 수 있다.

화학식 (VII)의 중간체는 화학식 (VIII)의 중간체로부터 제조할 수 있다. 화학식 (VIII)의 중간체를 HOBt 및 EDCI의 존재 하에서 질소 공급원, 예를 들어 NH₃.H₂O와 반응시킬 수 있다. 이 종류의 반응은 전형적으로 DMF 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응 혼합물의 교반은 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

화학식 (VIII)의 중간체는 화학식 (IX)의 중간체를 디옥산 같은 불활성 용매 중에서 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 같은 산 존재 하에 고온, 바람직하게 환류 온도에서 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란으로 처리하여 용이하게 제조할 수 있다. 선택적으로, (IX)의 반응성 에스테르 유도체는 또한 이 종류의 반응에서 사용하여 화학식 (VIII)의 중간체를 제조할 수 있다.

모든 출발물질은 상업적으로 입수하거나 당업자에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

이러한 모든 제조에서 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리할 수 있고, 필요하다면 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피 같은 당분야에서 일반적으로 알려진 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다. 특히, 입체이성체는, 예를 들어 일본의 Daicel Chemical Industries, Ltd가 판매하는 Chiralpak® AD (아밀로스 3,5 디메틸페닐 카바메이트) 또는 Chiralpak® AS 같은 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그래피로 단리할 수 있다.

본 발명의 화합물과 중간체의 순수 입체이성체는 공지된 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 에난티오머는 그의 부분입체이성체 염을 광학적으로 활성인 산으로 선택적 결정화하여 서로 분리할 수 있다. 선택적으로, 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리할 수 있다. 순수한 입체이성체는 또한 적절한 출발물질의 상응하는 순수 입체이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체 선택적으로 또는 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게, 특정한 입체이성체가 필요한 경우, 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조방법으로 합성할 수 있다. 이러한 방법은 키랄성 순수 출발물질을 유리하게 사용한다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체는 명백하게 본 발명의 범위 내에 포함된다.

화학식 (I) 화합물의 키랄성 순수 형태는 화합물의 바람직한 그룹을 형성한다. 그러므로, 중간체의 키랄성 순수 형태와 이들의 염 형태는 화학식 (I)의 키랄성 순수 화합물의 제조에 특히 유용하다. 또한 중간체의 에난티오머 혼합물은 상응하는 배열을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용하다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 이형성 병원균(dimorphic pathogens), 피부사상균, 접합 균류(zygomycetes), 히알린 도열병균류(hyaline hyphomycetes), 흑색 도열병균류(dematiaceous hyphomycetes), 효모 및 효모유사 유기체에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 이형성 병원균, 효모 및 효모유사 유기체에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 사상균(mould)에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida spp., 예를 들어 Candida albicans , Candida glabrata , Candida kruceii , Candida parapsilosis , Candida kefyr , Candida tropicalis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans , Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale , Trichophyton soudanense; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani , Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides ; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores ; Malassezia furfur ; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis, Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans , Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense ; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum , Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense ; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces ; 특히 Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp., 예를 들어 Microsporum canis , Microsporum gypseum ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum , Trichophyton tonsurans , Trichophyton verrucosum , Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense ; Fusarium spp., 예를 들어 Fusarium solani, Fusarium oxysporum , Fusarium proliferatum , Fusarium verticillioides ; Rhizomucor spp., 예를 들어 Rhizomucor miehei , Rhizomucor pusillus ; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., 예를 들어 Rhizopus oryzae , Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp., 예를 들어 Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans ; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817 및 Scedosporium prolificans IHEM21157에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B 70554, Trichophyton rubrum B 68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817 , Scedosporium prolificans IHEM21157, Rhizopus oryzae IHEM5223 , Rhizomucor miehei IHEM13391 및 Mucor circinelloides IHEM21105에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum , Scedosporium prolificans, Rhizopus oryzae , Rhizomucor miehei 및 Mucor circinelloides에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium prolificans; 특히 Aspergillus fumigatus , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium prolificans에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; 특히 Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; 더욱 특히 Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Trichophyton spp.; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; 특히 Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp.이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum canis ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum; 특히 Candida parapsilosis ; Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum ; Microsporum canis ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum; 더욱 특히 Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus , Aspergillus niger , Aspergillus flavus ; Cryptococcus neoformans ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum canis ; Trichophyton spp., 예를 들어 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Trichophyton quinckeanum이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 진균에 대해 활성일 수 있으며, 진균은 예를 들어 Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp.이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Candida parapsilosis , Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium prolificans; 특히 Candida parapsilosis , Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans, Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium prolificans; 더욱 특히 Aspergillus fumigatus , Cryptococcus neoformans , Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum , Scedosporium apiospermum 및 Scedosporium prolificans에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 피하 및 전신성 진균성 병원균뿐만 아니라 피부, 모발 및 손톱을 감염시키는 다양한 진균에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 3 피부사상균 속; Trichophyton, Microsporum 및 Epidermophyton에 대해 활성일 수 있고, 특히 Trichophyton 및 Microsporum에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 피부사상균과 Aspergillus spp.에 대해 활성일 수 있고, 특히 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus에 대해 활성일 수 있고; 더욱 특히 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes 및 Trichophyton rubrum에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus spp.에 대해 활성일 수 있고, 특히 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus spp., 예를 들어 Aspergillus fumigatus; Fusarium spp.; Mucor spp.; Zygomycetes spp.; Scedosporium spp.; Microsporum canis ; Sporothrix schenckii ; Cryptococcus neoformans 및 Candida parapsilosis에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 피부사상균에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 Aspergillus fumigatus에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 다양한 진균, 예를 들어 앞서 언급된 하나 이상의 진균에 대해 활성일 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염과 용매화물은 경구 또는 국소적으로 투여될 때 강력한 항진균제이다.

본 발명의 화합물은 에르고스테롤(ergosterol) 합성 저해제로서 유용할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 이용성 측면에서, 이전에 언급된 질환들 중 어느 하나를 앓고 있는 사람을 포함한 온혈동물의 치료방법 또는 사람을 포함한 온혈동물의 이 질환들에 대한 예방방법을 제공한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 의약으로서 사용하기 위해 제공된다. 또한, 진균 감염을 치료하는데 유용한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 진균 감염의 치료에서 사용되기 위해 제공된다.

여기에서 사용된, "치료"란 용어는 감염 진행의 감속, 중단(interrupting), 저지(arresting) 또는 정지가 존재할 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되었으나, 이러한 것이 필수적으로 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 진균으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방, 특히 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진균 감염의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기에서 진균 감염은 다음 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발되고: Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides ; Rhizopus spp.; Malassezia furfur ; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei ; 및 Blastoschizomyces; 특별히 여기에서 진균 감염은 다음 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발되며: Candida parapsilosis ; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides ; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; 및 Blastoschizomyces; 더욱 특별하게 여기에서 진균 감염은 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes , Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물은 피부사상균으로 유발된 감염, 전신성 진균 감염 및 조갑진균증으로 구성되는 군에서 선택된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명에 기술된 신규한 화합물은, 예를 들어 피부사상균으로 유발된 감염, 전신성 진균 감염 또는 조갑진균증 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명은 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방, 특히 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위해 포유동물, 바람직하게 사람에게 투여할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 이용성 측면에서, 진균 감염, 특히 이전에 언급된 하나 이상의 진균으로 유발된 진균 감염을 앓고 있는 사람을 포함한 온혈동물의 치료방법 또는 그의 예방방법을 제공한다.

이 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및, 약학적으로 허용가능한 그의 부가염 또는 용매화물의 유효량을 사람을 포함한 온혈동물에게 투여, 즉 전신성 또는 국소 투여, 바람직하게 경구 투여하는 것을 포함한다.

상기 질환들의 치료에 숙련된 사람들이라면 이후에 제공된 시험 결과들로부터 효과적인 일일 치료량을 결정할 수 있다. 효과적인 일일 치료량은 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 0.01 mg 내지 50 mg, 더욱 특히 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더욱 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 10 mg/kg, 더욱 더 바람직하게 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게 약 0.05 mg 내지 1 mg이다. 치료 효과를 얻기 위해 필요한, 여기에서 활성성분으로 지칭된 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 경우에 따라서, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 수 있다.

치료방법은 또한 1일 1 내지 4회 복용하는 요법으로 활성성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료방법에서 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 투여 전에 제제화된다. 하기한 바와 같이, 적합한 약학 제제는 용이하게 입수가능한 공지된 성분을 사용하여 공지 방법으로 제조한다.

활성성분을 단독 투여할 수 있지만, 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 진균 감염을 치료 또는 예방하는 조성물을 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 화합할 수 있고 그의 수용자에 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용가능한" 것이어야 한다.

진균 감염을 치료 또는 예방하는데 적합한 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 요법(Combination therapy)은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일 약학적 투여제제의 투여와, 화학식 (I)의 화합물과 각각의 추가 치료제 자체를 별도 약학적 투여제제로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물과 치료제를 함께 정제 또는 캡슐제 같은 단일 경구투여 조성물로 환자에게 투여하거나, 각각의 제제를 별도의 경구투여 제제로 투여할 수 있다.

이들의 유용한 약물학적 특성면에서, 본 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체, 또는 임의의 서브그룹 또는 그의 조합은 투여 목적을 위한 다양한 약학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서 전신적으로 약물을 투여하기 위해 일반적으로 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 특정 화합물의 유효량을 임의로 부가염 형태로 약학적으로 허용가능한 담체와 긴밀 혼합물로 조합하며, 담체는 투여에 바람직한 제조물의 형태에 따라 다양한 형태를 가질 수 있다. 이러한 약학적 조성물은, 특히 경구, 직장, 경피 투여, 비경구 주입에 의한 또는 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 단일 투약 형태가 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투약 형태로 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액 같은 경구 액체 제조물의 경우에는, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등의 일반적 약학 매질이 적용될 수 있고; 또는 분말, 필제(pill), 캡슐 및 정제의 경우에는, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 고체 담체 를 적용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약 단위 형태이며, 이 경우에 당연히 고체 약학 담체가 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는, 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있지만, 일반적으로 적어도 다량의 멸균수를 포함할 것이다. 주사용액은, 예를 들어 생리식염수, 글루코스 용액 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주사용액은, 예를 들어 생리식염수, 글루코스 용액 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사용액은 지속 작용을 위한 오일로 제제화될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적절한 오일은, 예를 들어 땅콩유, 참깨유, 면화씨유, 옥수수유, 콩기름, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들의 혼합물과 기타 오일이다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 적용하여 제조될 수 있다. 또한 사용 직전에, 액체 형태 제조물로 전환하기 위한 고체 형태 제조물이 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우, 담체는 임의로 침투 강화제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하고, 소량의 임의 성질의 적합한 첨가제와 임의로 조합되며, 첨가제는 피부에 유의할 만한 유해 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방법, 예를 들어 경피 패치, 스팟-온(spot-on), 연고로서 투여될 수 있다. 상응하는 염기 또는 산 형태에 따라 증가되는 이들의 수용성으로 인하여 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.

손발톱을 통한(Transungual) 조성물은 용액 형태이며 담체는 임의로 손발톱의 케리틴화된 손발톱층 내 및 이를 관통하는 항균제의 침투에 유리한 침투 강화제를 포함한다. 용매 매질은 2 내지 6개 탄소 원자를 가지는 알코올, 예를 들어 에탄올 같은 공용매와 혼합된 물을 포함한다.

약학 조성물에서 화학식 (I) 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 강화하기 위해서, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올 같은 공용매는 약학 조성물에서 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.

사이클로덱스트린에 대한 활성성분의 비율은 광범위하게 변화될 수 있다. 예를 들어, 1/100 내지 100/1의 비율이 적용가능하다. 활성성분 대 사이클로덱스트린의 바람직한 비율은 약 1/10 내지 10/1의 범위이다. 활성성분 대 사이클로덱스트린의 더욱 바람직한 비율은 약 1/5 내지 5/1의 범위이다.

투여방법에 따라, 약학 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70 중량%, 보다 더 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 화학식 (I)의 화합물을 포함하고, 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 보다 더 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 조성물의 전체 중량에 대한 것이다.

비경구 조성물의 경우, 용해도를 지원하는 다른 성분, 예를 들어 사이클로덱스트린이 포함될 수 있다. 적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르이며, 여기에서 사이클로덱스트린의 무수 글루코스(anhydroglucose) 단위의 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C₁ _- ₆알킬(특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필)에 의해 치환되거나(예를 들어 불규칙하게 메틸화된 β-CD); 하이드록시C₁ _-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C₁ _- ₆알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C₁ _- ₆알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다. 착화제(complexant) 및/또는 가용화제로서 특히 유용한 것은 β-CD, 불규칙하게 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD)이다.

혼합된 에테르라는 용어는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이, 예를 들어 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸과 같은 상이한 그룹에 의해 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 지칭한다.

평균 몰 치환도(M.S.)는 무수 글루코스 1몰 당 알콕시 단위의 평균 몰수의 척도로서 사용된다. 평균 치환도(D.S.)는 무수 글루코스 단위 당 치환된 하이드록실의 평균수를 지칭한다. M.S. 및 D.S. 값은 핵자기 공명(NMR), 질량 분광분석법(MS) 및 적외선 분광학(IR) 같은 다양한 분석 기술에 의해 결정할 수 있다. 사용된 기술에 따라, 주어진 하나의 사이클로덱스트린 유도체에 대해 약간 상이한 값이 얻어질 수 있다. 바람직하게, 질량 분광분석법에 의해 측정된 바와 같이, M.S.는 0.125 내지 10의 범위이고, D.S.는 0.125 내지 3의 범위이다.

경구투여 또는 직장투여를 위한 적합한 다른 조성물은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 적절한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성되는 입자를 포함한다.

이하에 사용된 "고체 분산물"이란 용어는 적어도 2개 성분을 포함하는 (액체 또는 기체 상태와 대조적으로)고체 상태의 계(system)를 정의하는 것으로, 화학식 (I)의 화합물과 수용성 폴리머의 경우에 여기에서 하나의 성분은 다른 성분(들)(가소제, 보존제 등과 같은 당업계에서 일반적으로 알려진 추가의 약학적으로 허용가능한 배합제가 포함된다) 전체에 거의 고르게 분산된다. 성분들의 상기한 분산이 열역학에서 정의된 하나의 상으로 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나 하나의 상으로 구성되는 계라면 이러한 고체 분산물은 "고체 용액"이라 한다. 고체 용액 내의 성분들은 일반적으로 이들이 투여되는 유기체에서 용이하게 생체내 이용될 수 있기 때문에 고체 용액은 바람직한 물리적 계이다. 이러한 이점은 아마도 상기한 고체 용액이 위장관액 같은 액체 매질과 접촉할 때 액체 용액을 형성할 수 있다는 용이성으로 설명될 수 있다. 용해의 용이성은 적어도 부분적으로는 고체 용액으로부터 성분들을 용해하는데 필요한 에너지가 결정 또는 미정질 고체상으로부터 성분을 용해하는데 필요한 것 미만이라는 사실에 기인할 수 있다.

"고체 분산물"이란 용어는 또한 고체 용액보다 완전하게 균질하지 않은 분산물을 포함한다. 이러한 분산물은 화학적 및 물리적으로 완전하게 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들어, "고체 분산물"이란 용어는 또한 화학식 (I)의 무정형, 미정질 또는 결정성 화합물 또는 무정형, 미정질 또는 결정성 수용성 폴리머, 또는 이들 모두가 수용성 폴리머, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물과 수용성 폴리머를 포함하는 고체 용액을 포함하는 다른 상에서 거의 고르게 분산된 도메인 또는 소영역을 가지는 계에 관한 것이다. 상기 도메인은 어떤 물리적 특징, 작은 크기에 의해 특징적으로 표시되고, 고체 분산물 전체에 고르게 불규칙적으로 분포된 고체 분산물 내의 영역이다.

1000 nm 미만의 유효한 평균 입자크기를 유지하는데 충분한 양으로 표면에 흡착된 표면 개질제를 갖는 나노입자의 형태로 본 발명의 항진균 화합물을 제제화하는 것이 또한 편리할 수 있다. 유용한 표면 개질제는 항진균제의 표면에 물리적으로 부착하지만 항진균제와 화학적으로는 결합하지 않는 것을 포함할 것으로 판단된다. 적합한 표면 개질제는 바람직하게 공지된 약제학적 유기 및 무기 부형제로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.

본 발명의 화합물을 제제화하는 또 다른 흥미로운 방법은 본 발명의 항진균제를 친수성 폴리머에 도입시키고 이 혼합물을 많은 작은 비드상에 코팅 필름으로 적용하여, 편리하게 제조될 수 있고 경구 투여용 약학적 투약 형태를 제조하는데 적합한 조성물을 얻을 수 있는 약학 조성물을 포함한다.

상기 비드는 중심의 둥근 또는 구형 코어, 친수성 폴리머와 항진균제의 코팅 필름 및 밀봉-코팅 층을 포함한다.

비드의 코어로서 사용하는데 적합한 물질은 약학적으로 허용가능하고 적절한 크기와 견고성을 갖는 한 다양하다. 이러한 물질의 예는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드와 그의 유도체이다.

투여의 용이성과 복용량의 균일성을 위해 앞서 언급된 약학 조성물을 단위용량 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 단위용량 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정 포함), 캡슐제, 필제, 좌약제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량(tablespoonful) 제제 등, 및 이들의 분할된 다중회분(segregated multiples)이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 강력한 경구 투여가능한 화합물이므로 경구투여용의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 특히 유리하다.

본 발명을 다음 실시예에 의해 예시하였다.

실험부

이하, "DCM"이란 용어는 디클로로메탄을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하며; "LCMS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법을; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "r.t."는 실온을; "m.p."는 녹는점을; "min"는 분을; "h"는 시간을 의미하며; "I.D."는 내부 직경을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를; "Et₃N"은 트리에틸아민을; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "eq."는 당량을; "r.m."은 반응 혼합물을; "q.s."(quantum sufficit)는 충분량을; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며; "THF"는 테트라하이드로퓨란을; "HOAc"는 아세트산을; "DEA"는 디에틸아민을 의미하고; "HOBt"는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸을 의미하고; "Me₂S"는 디메틸 설파이드를 의미하고; "Pd(PPh₃)₂Cl₂"는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하고; "EDCI"는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸- 1,3-프로판디아민 모노하이드로클로라이드를 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 Al

a-1) 중간체 1의 제조

2-클로로-6-(1H-피롤-1-일)-벤조니트릴 (50 g, 0.2467 mol)을 THF(500 ml)에 용해하였다. 10.0 M의 BH₃의 Me₂S (27.1 ml, 0.2714 mol) 용액을 r.t에서 이 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 12시간 동안 환류하였다. 이후, 이 혼합물을 r.t.로 냉각하였고 6 N HCl 용액(47 ml)을 적가하였다. r.m.을 환류 온도 하에서 30분 동안 가열하였다. 맑은 용액을 0 ℃로 냉각하고 NaOH (55.5 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 포화 브라인(brine)으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgS0₄)하고 여과한 후, 용매를 증발시켜서 46.5 g의 생성물을 자유 염기로서 얻었다. 이후, 생성물을 HCl/디옥산 (q.s.)으로 산성화하여 55 g의 중간체 1 (97 % 수율; .HCl)을 얻었다.

a-2) 중간체 1의 제조를 위한 대안적 방법

MeOH/NH₃(250 ml) 중의 2-클로로-6-(1H-피롤-1-일)-벤조니트릴 (0.08 mol) 혼합물을 14 ℃에서 라니 니켈(Raney Nickel)(2 g)을 촉매로 하여 MeOH (2 ml) 중의 4% 티오펜 용액 존재 하에 수소화하였다. H₂(2 eq.)의 흡수 후, 촉매를 여과하고 여과액을 증발시켰다. 이후, 6 N 2-프로판올/HCl 용액(14 ml)을 첨가하였다. 그런 다음, 용매를 증발시켜서 2-(1H-피롤-1-일)-벤젠메탄아민과 중간체 1의 혼합물을HCl-염 형태(.HCl)로 얻었다. 이 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

실시예 A2

중간체 2의 제조

4-(1,1-디플루오로에틸)-벤조산(5.05 g, 27.1 mmol)을 DCM (100 ml)에 용해하였다. Et₃N (10 ml, 60.9 mmol), HOBt (3.6 g, 27.1 mmol), EDCI (5.18 g, 27.1 mmol) 및 중간체 1 (6.0 g, 24.7 mmol)을 이 용액에 첨가하고 r.m.을 밤새 교반하였다. 이어서 물(q.s.)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 그래디언트 용출 15/1 내지 10/1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켜서 8.2 g의 중간체 2 (88.6 % 수율)를 얻었다.

실시예 A3

a) 중간체 3의 제조

디옥산(500 ml) 중의 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산 (60 g, 346 mmol), 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란 (45.7 g, 346 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (1 : 1) (40 g, 346 mmol) 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(100 ml)에 용해하였다. 이 용액을 브라인과 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조(MgS0₄) 및 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 수율: 70 g의 정제되지 않은 중간체 3, 이것은 그대로 다음 반응 단계에서 사용되었다.

b) 중간체 4의 제조

NH₃.H₂O (100 ml)를 DMF(300 ml) 중의 중간체 3, HOBt (47 g, 346 mmol) 및 EDCI (70 g, 346 mmol) 용액에 첨가하였다. r.m.을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해하였다. 먼저 유기 용액을 브라인과 물로 세척한 다음, 건조(MgS0₄)하고 여과하여 최종적으로 용매를 증발시켰다. 수율: 55 g의 정제되지 않은 중간체 4, 이것은 그대로 다음 반응 단계에서 사용되었다.

c) 중간체 5의 제조

BH₃.Me₂S (10 M 용액; 40.5 ml, 405 mmol)를 중간체 4 (45 g, 202.5 mmol)와 THF (500 ml)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 N₂ 분위기 하에서 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉조에서 냉각하고 6 N HCl 용액(10 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 다시 30분 동안 환류하였다. 혼합물을 빙냉조에서 냉각하고 고체 NaOH를 pH > 9까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(2 회 300 ml). 유기층을 분리하여 합하고 건조(MgS0₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 갈색 잔류물을 HCl/2-프로판올로 그의 HCl염 형태(1 :1)로 전환하였고, 35 g의 중간체 5 (71 % 수율)를 얻었다.

d) 중간체 6의 제조

4-(1,1-디플루오로에틸)벤조산(1.17 g, 6.13 mmol)을 DCM (50 ml)에 용해하였다. Et₃N (7.3 ml), HOBt (0.828 g, 6.13 mmol), EDCI (1.17 g, 6.13 mmol) 및 중간체 5 (1.5 g, 6.13 mmol)를 이 용액에 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(Na₂S0₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 수율: 1.4 g의 중간체 6 (60 % 수율).

실시예 A4

a) 중간체 7의 제조

3-아세틸-4-플루오로벤조니트릴(11.0 g, 67.4 mmol)을 N₂ 유동 하에서 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(25 ml)에 용해하였다. 이 용액을 50 ℃로 16 h 동안 가열한 다음, NaHCO₃ 용액(q.s.)에 투입하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조(Na₂S0₄)하고 여과한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 30/1 내지 20/1)하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율: 10.5 g의 중간체 7 (84 % 수율).

b) 중간체 8의 제조

20 % NaOH 용액(50.0 ml) 및 EtOH (20.0 ml) 중의 중간체 7 (8.2 g, 5.7 mmol)의 혼합물을 환류하여 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하였다. pH 2까지 HCl을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고 진공으로 건조하였다. 고체를 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다. 수율: 9.2 g의 중간체 8.

c) 중간체 9의 제조

DCM(40 ml) 중의 중간체 1(1.0 g, 4.2 mmol), 중간체 8(1.0 g, 5.0 mmol), Et₃N (5.0 ml, 36 mmol), HOBt (0.62 g) 및 EDCI (0.96 g)의 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물로 세척하고(3 회 100 ml), 건조(MgS0₄) 및 여과하여 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 20/1 내지 10/1)하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율: 0.9 g의 중간체 9 (59.6 % 수율).

실시예 A5

a) 중간체 10의 제조

tert-부틸 나이트라이트(25 g, 242 mmol)를 CuCN (21.5 g, 242 mmol)과 CH₃CN(500 ml)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-4-플루오로-6-니트로-벤젠아민(23 g, 121 mmol)과 CH₃CN (q.s.)의 혼합물을 첨가하고, 얻어진 갈색 용액을 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물(q.s.)을 잔류물에 첨가하고 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/석유 에테르 1/4)하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 용매를 증발시켰다. 수율: 10 g의 중간체 10 (41% 수율; 노란색 고체).

b) 중간체 11의 제조

Fe(11.6 g, 200 mmol)를 중간체 10 (10 g, 50 mmol)의 HOAc(250 ml) 용액에 소량씩 첨가하였다. r.m.을 70 ℃로 1 h 동안 가열한 다음, r.t.로 냉각하였다. 고체를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고 수성 NaHC0₃와 물로 세척하였다. 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 6.2 g의 중간체 11을 얻었으며, 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.

c) 중간체 12의 제조

중간체 11 (6 g, 35 mmol)과 테트라하이드로-2,5-디메톡시퓨란(4.66 g, 35 mmol)의 HOAc(50 ml) 용액을 환류온도에서 6시간 동안 가열하였다. 이후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM)하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 용매를 증발시켰다. 수율: 4.6 g의 중간체 12 (90 % 수율).

d) 중간체 13의 제조

10 M의 BH₃.Me₂S (2 ml; 20 mmol) 용액을 중간체 12 (4.4 g, 20 mmol)와 THF (50 ml)의 혼합물에 첨가하였다. r.m.을 N₂ 분위기 하에서 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 빙냉조에서 냉각하여 6 N HCl 용액(10 ml)을 주의깊게 혼합물에 첨가하였다. 이후, 용액을 다시 30분 동안 환류한 다음, 다시 빙냉조에서 냉각하였다. 고체 NaOH를 pH > 9까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(2 회 300 ml). 분리된 유기층을 건조(MgS0₄) 및 여과하고 용매를 증발시켰다. 갈색 잔류물을 HCl/2-프로판올을 사용하여 HCl염(1 : 1)으로 전환하였다. 수율: 5 g의 중간체 13 (96 % 수율).

실시예 A6

a) 중간체 14의 제조

N₂ 분위기 하의 반응: 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (6.0 g, 30.00 mmol)과 (1-에톡시에테닐)트리부틸틴(11.2 ml, 33.00 mmol) 혼합물의 톨루엔(100 ml) 용액을 r.t.에서 교반하였다. Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.72 g, 1.03 mmol)를 혼합물에 첨가하고r.m.을 환류온도에서 가열하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 2 N KF 용액 (50 ml)을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 6 N HCl 용액(100 ml)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 용해되지 않은 물질을 여과하고 여과액을 EtOAc로 추출하였다(3회 80 ml). 모아진 유기층을 브라인으로 세척하고 건조(MgS0₄) 및 여과하여 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율: 4.3 g의 중간체 14 (88 % 수율).

중간체 14를 추가로 실시예 A4에 기술된 반응방법과 유사하게 반응시켜서 화합물 29를 얻을 수 있다.

실시예 A7

a) 중간체 15의 제조

4-클로로-2,6-디플루오로벤조니트릴 (1.66 g, 9.56 mmol), 피롤(0.67 g, 10 mmol) 및 Cs₂CO₃ (3.7 g, 12 mmol)의 혼합물의 DMF (20 ml) 용액을 밤새 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고 용매를 감압하여 제거하였다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/석유 에테르 10/1)하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 용매를 증발시켰다. 수율: 1.1 g의 중간체 15 (15% 수율; 흰색 고체).

중간체 15를 추가로 실시예 A1에 기술된 반응방법과 유사하게 반응시켜서 화합물 32를 얻을 수 있다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

a) 화합물 1의 제조

중간체 1(9.5 g, 39.2 mmol)과 4-(1,1-디플루오로에틸)-벤즈알데히드(8.0 g, 47.0 mmol)의 혼합물의 EtOH(15 ml) 용액을 교반하고 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 밤새 결정화하였다. 침전물을 여과하고 이소프로필에테르로 세척하여 진공에서 건조하였다. 수율: 8.0 g의 화합물 1 (52.2 % 수율).

b) 화합물 2와 화합물 3의 제조

화합물 2: S 에난티오머; 화합물 3: R 에난티오머

화합물 1을 그의 에난티오머로 키랄 SFC (컬럼 AD 300 mm*50 mm, 20 μM; 이동상: CO₂/MeOH(0.2 % DEA) 60/40; 유속: 200 ml/분)에 의해 분리하였다. 2개의 상이한 분획을 수집하고, 양 분획을 HCl/EtOH 1/1을 사용하여 HCl염 형태로 전환하였다.

수율: 3.2 g의 화합물 2 (20.8 % 수율; S 배열).

수율: 3.0 g의 화합물 3 (19.6 % 수율; R 배열).

실시예 B2

a) 화합물 4의 제조

화합물 1 (0.334 g, 0.0009 mol)과 Mn0₂(2.6 g, 0.0299 mol) 혼합물의 DCM (15 ml) 용액을 r.t.에서 96시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 규조토로 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 0.19 g의 화합물 4 (59 %)를 얻었다.

b) 화합물 4의 대안적 제조

중간체 2(4.0 g, 10.67 mmol)를 POCl₃(12 ml)에 용해하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하여 물에 투입하였다. 수성 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH 7로 중화한 다음, DCM으로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂S0₄) 및 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOH에서 결정화하여 화합물 4 (56.3 % 수율)를 얻었다.

실시예 B3

a) 화합물 18의 제조

중간체 6 (1.4 g, 3.71 mmol)을 POCl₃(10 ml)에 용해하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하여 물에 투입하였다. 수성 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH 7로 중화한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgS0₄) 및 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 4/1)하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하여 용매를 증발시켜서 150 mg의 화합물 118 (21.6 % 수율)을 얻었다.

실시예 B4

a) 화합물 21의 제조

중간체 9(0.80 g, 2.0 mmol)를 POCl₃(3 ml)에 용해하였다. 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, r.m.을 얼음물에 투입하였다. NaOH를 pH 8-9까지 첨가한 다음, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조(Na₂S0₄) 및 여과하여 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10/1 내지 5/1)하여 정제하였다. 목적 분획을 수집하여 진공에서 용매를 증발시켰다. 수율: 0.510 g의 화합물 21 (수율 68 %).

실시예 B5

a) 화합물 24의 제조

중간체 13(0.52 g, 2 mmol)과 4-(1,1-디플루오로에틸)벤즈알데히드(0.374 g, 2 mmol)의 EtOH(5 ml) 용액을 가열하여 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 고체를 수집하여 건조하였다. 수율: 0.6 g의 화합물 24 (80 % 수율; .HCl).

앞선 실시예에 기술된 것과 유사한 반응방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다. 'Co. No.'는 화합물 번호를 의미한다. 'Pr.'은 화합물이 합성된 방법에 따른 실시예 번호를 지칭한다. 염 형태가 표시되지 않은 경우, 화합물은 자유 염기로 얻어졌다. R³와 R⁴가 수소이고 표 1에 특정한 입체화학이 표시되지 않은 화합물은 에난티오머의 혼합물로 얻어졌다.

B1 또는 B5에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻어진 최종 화합물이 HCl염 형태로 충분히 전환되지 않은 경우에 화합물은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 HCl염 형태로 전환되었다. 전형적인 과정에 있어서는 화합물을, 예를 들어 2-프로판올 같은 용매에 용해한 후, 예를 들어 2-프로판올 같은 용매 중의 HCl 용액을 적가하였다. 임의의 기간, 전형적으로 약 10분 동안 교반하여 반응속도를 증가시킬 수 있다.

표 1:

C. 분석 결과

LCMS

HPLC 측정은 폄프, 다이오드-어레이 검출기(DAD)(사용된 파장 220 nm), 컬럼 히터 및 하기의 개별 방법으로 특정화된 컬럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 유동액은 Agilent MSD 시리즈 G1946C와 G1956A로 스플릿하였다. MS 검출기를 API-ES(대기압 전자분무 이온화)와 함께 설치하였다. 질량 스펙트럼은 100에서 1000까지 스캐닝하여 얻어졌다. 모세관 바늘 전압은 포지티브 이온화 모드에 대하여 2500 V였고 네거티브 이온화 모드에 대하여 3000 V였다. 프래그멘테이션(Fragmentation) 전압은 50 V였다. 건조 가스 온도는 350 ℃에서 10 l/분의 유속으로 유지하였다. 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm 5 μm 컬럼에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2 이동상(이동상 A: 물 및 0.1 % TFA; 이동상 B: CH₃CN 및 0.05 % TFA)을 사용하였다. 먼저, 90 % A와 10 % B 를 0.8 분 동안 유지하였다. 이후, 그래디언트를 20 % A와 80 % B에 3.7 분 내로 적용하고 3 분 동안 유지하였다. 2 μl의 전형적인 주입 부피를 사용하였다. 오븐의 온도는 50 ℃로 하였다. (MS 극성: 포지티브)

녹는점

많은 화합물들에 대하여 녹는점(m.p.)을 Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.에서 구매한 WRS-2A 녹는점 장치로 측정하였다. 녹는점은 0.2-5.0 ℃/분의 직선 가열속도로 측정되었다. 기재한 값은 녹는 범위이다. 최대 온도는 300 ℃였다.

분석 측정 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2: 잔류시간(R_t)(분), [M+H]⁺ 피크(프로톤화된 분자), m.p.(녹는점, ℃). ("n.d."는 측정되지 않음을 의미하고; "dec"는 분해된 것을 의미한다.)

¹ H NMR

많은 화합물들에 대하여, ¹H NMR 스펙트럼을 Bruker DPX-300, 또는 Bruker DPX-400 스펙트로미터에서 표준 펄스(pulse) 시퀀스로, 각각 300 MHz와 400 MHz에서 작동하고, 용매로서 CHLOROFORM-d(중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 DMSO-d ₆ (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 사용하여 기록하였다. 화학적 시프트(δ)는 내부 표준으로 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대하여 백만분율(ppm)로 나타내었다.

Co. No. 1 : (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.01 (t, J=18.9 Hz, 3 H) 3.87 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.35 (br. s., 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 6.30 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.57-7.77 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 10.45 (br. s., 2 H).

Co. No. 2: (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.01 (t, J=18.93 Hz, 3 H) 3.88 (d, J=14.32 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 5.35 (br. s., 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 6.31 (t, J=3.20 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.57-7.78 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 10.45 (br. s., 2 H).

Co. No. 3 : (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.01 (t, J=18.93 Hz, 3 H) 3.88 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 5.35 (br. s., 1 H) 5.84 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.31 (t, J=3.20 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=2.64, 1.51 Hz, 1 H) 7.56-7.79 (m, 5 H) 7.90 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 10.40 (br. s., 2 H).

Co. No. 4: (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.84 (t, J=18.08 Hz, 3 H) 4.13 (br. s., 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.25-6.54 (m, 2 H) 7.19-7.24 (m, 2 H) 7.25-7.35 (m, 2 H) 7.42 (m, J=8.29 Hz, 2 H) 7.69 (m, J=8.10 Hz, 2 H).

Co. No. 5: (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.01 (t, J=18.97 Hz, 3 H) 3.62 (d, J=13.32 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=13.32 Hz, 1 H) 5.41 (br. s., 1 H) 5.88 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 6.30 (t, J=3.23 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=3.03, 1.41 Hz, 1 H) 7.70 (m, J=8.07 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.91 (m, J=8.07 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 10.26 (br. s., 1 H) 10.66 (br. s., 1 H).

Co. No. 6: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.93 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.28 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.41-7.66 (m, 5 H) 7.88 (d, J=7.8 Hz, 2 H).

Co. No. 8: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.08 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 6.38-6.46 (m, 1 H) 6.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.46-7.58 (m, 3 H) 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 9: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.16 (br. s., 1 H) 5.49 (br. s., 1 H) 6.38-6.57 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.76 (m, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 10: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.95 (t, J=18.3 Hz, 3 H) 4.46 (br. s., 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 6.80 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.79-7.85 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 11 : (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.01 (t, J=18.8 Hz, 3 H) 3.59 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 6.32 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.65-7.79 (m, 3 H) 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H).

Co. No. 13: (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.01 (t, J=19.0 Hz, 3 H) 3.83 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.42 (br. s., 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 6.30 (t, J=3.0 Hz, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.77-7.94 (m, 4 H) 10.42 (br. s., 2 H).

Co. No. 14: (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.90 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.17 (br. s., 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 6.43-6.55 (m, 2 H) 7.22-7.30 (m, 2 H) 7.30-7.45 (m, 3 H) 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H).

Co. No. 15 : (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 6.43-6.51 (m, 1 H) 6.53 (dd, J=3.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.35 (td, J=8.1, 5.9 Hz, 1 H) 7.39-7.43 (m, 1 H) 7.52 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.78 (m, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 16: (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.93 (t, J=18.18 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.13 (br. s., 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.42-6.53 (m, 2 H) 7.20 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.33-7.40 (m, 1 H) 7.52 (m, J=8.29 Hz, 2 H) 7.75 (m, J=8.29 Hz, 2 H).

Co. No. 18: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.69 (br. s., 2 H) 6.45-6.49 (m, 1 H) 6.49-6.53 (m, 1 H) 6.84 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.95 (dt, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=2.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.75 (m, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 20: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.00 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 4.77 (br. s., 2 H) 6.53 (br. s., 1 H) 6.59 (br. s., 1 H) 7.06-7.26 (m, 3 H) 7.33-7.44 (m, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.95 (d, J=6.5 Hz, 1 H).

Co. No. 21 : (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.01 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 6.50-6.79 (m, 2 H) 7.16-7.33 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.43-7.62 (m, 2 H) 7.85-8.15 (m, 2 H).

Co. No. 22: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.24 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 6.39-6.46 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=3.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=2.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.83 (m, J=8.5 Hz, 2 H).

Co. No. 23: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.00 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 5.03 (br. s., 2 H) 6.45-6.52 (m, 2 H) 6.85 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.07-7.18 (m, 1 H) 7.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.69-7.81 (m, 1 H) 7.92 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1 H).

Co. No. 24: (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.01 (t, J=18.97 Hz, 3 H) 3.83 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 5.41 (br. s., 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 6.32 (t, J=3.43 Hz, 1 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=9.28, 2.42 Hz, 1 H) 7.67-7.74 (m, 3 H) 7.85 (d, J=807.00 Hz, 2 H) 10.15 (br. s., 1 H) 10.44 (br. s., 1 H).

Co. No. 25: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.99 (t, J=18.4 Hz, 3 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.45 (br. s., 1 H) 6.44-6.55 (m, 2 H) 7.05-7.17 (m, 1 H) 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.71-7.83 (m, 1 H) 7.91 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H).

Co. No. 26: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.99 (t, J=18.3 Hz, 3 H) 4.12 (br. s., 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.42-6.55 (m, 2 H) 7.05 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.09-7.20 (m, 2 H) 7.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.72-7.83 (m, 1 H) 7.92 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H).

Co. No. 27: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.16 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 6.42-6.55 (m, 2 H) 7.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.29-7.36 (m, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.76 (m, J=8.0 Hz, 2 H).

Co. No. 28: (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 4.04 (d, J=11.1 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=11.1 Hz, 1 H) 6.33-6.44 (m, 1 H) 6.44-6.53 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.45-7.58 (m, 3 H) 7.84 (d, J=8.1 Hz, 2 H).

Co. No. 29: (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.00 (t, J=18.9 Hz, 3 H) 4.20 (br. s., 1 H) 5.53 (br. s., 1 H) 6.42-6.50 (m, 1 H) 6.50-6.56 (m, 1 H) 7.28-7.35 (m, 2 H) 7.37 (dd, J=2.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.38-7.43 (m, 1 H) 7.46-7.63 (m, 3 H).

Co. No. 30: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.00 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 4.73 (br. s., 2 H) 6.42-6.49 (m, 1 H) 6.50-6.57 (m, 1 H) 7.09 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.31-7.41 (m, 2 H) 7.47-7.61 (m, 3 H).

Co. No. 31 : (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.00 (t, J=18.4 Hz, 3 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.48 (br. s., 1 H) 6.44-6.51 (m, 1 H) 6.51-6.59 (m, 1 H) 7.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=2.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=3.3 Hz, 3 H).

Co. No. 32: (300 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.92 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.70 (br. s., 2 H) 6.43-6.55 (m, 2 H) 7.11 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.18-7.23 (m, 1 H) 7.31-7.39 (m, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.74 (m, J=8.1 Hz, 2 H).

Co. No. 33 : (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 2.02 (t, J=18.97 Hz, 3 H) 4.57 (br. s., 2 H) 6.55 (t, J=3.23 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=3.84, 1.41 Hz, 1 H) 7.36 (td, J=9.49, 2.42 Hz, 1 H) 7.40-7.48 (m, 1 H) 7.51-7.58 (m, 2 H) 7.62 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=2.62, 1.41 Hz, 1 H).

Co. No. 34: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.88-2.10 (m, 3 H) 4.42 (br. s., 1 H) 4.78 (br. s., 1 H) 6.45-6.50 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=10.0, 8.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.69-7.79 (m, 1 H) 7.93 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H).

Co. No. 35: (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.93-2.06 (m, 3 H) 4.27 (d, J=l 1.3 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 6.39-6.45 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=3.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41-7.46 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.79-7.89 (m, 1 H) 8.03 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H).

D. 약물학적 실시예

실시예 D.1 : 시험관 내 항진균 활성 측정

표준 감수성 스크린을 96-웰 플레이트(U자형 바닥, Greiner Bio-One)에서 수행하였다. 100 % DMSO로 20 mM 화합물 저장용액의 연속 희석물(2배 또는 4배)을 만들고 물로 중간 희석 단계를 수행하였다. 이후, 연속 희석물(10 μl)을 4 ℃, 암소에서 최대 2주 동안 저장할 수 있는 시험 플레이트에 스팟하였다. 적절한 넓은 투여 범위는 최고 인-테스트(in-test) 농도로서 64 μM가 포함되었다. 배양배지 RPMI-1640에 L-글루타민, 2 % 글루코스를 보충하고 pH 7.0 ± 0.1의 3-(N-모폴리노)-프로판설폰산 (MOPS)으로 완충시켰다.

상이한 진균종/단리물(표 3a)을 극저온냉동(cryopreserved)하여 사용하기 직전에 배지로 1/1000 희석하였다. 이후, 10³ 콜로니 형성단위(cfu)를 함유하는 200 μl의 표준 접종원을 각 웰에 첨가하였다. 양성 대조군(100 % 성장 = 항진균제가 없는 진균 배양물)과 음성 대조군(0 % 성장 = RPMI-MOPS 배지)을 각 플레이트에 포함시켰다. 최적 인큐베이션 시간과 온도는 진균의 종에 따라 다르며 효모(37 ℃)에 대한 24시간부터 피부사상균(27 ℃)에 대한 1주 이상까지 다양하였다. 진균 성장의 저해는 각 웰에 10 μl의 0.005% (w/v) 레자주린(resazurin) (Sigma Aldrich)을 첨가한 후에 측정하였으며, 이는 살아있는 세포가 비형광성 블루 레자주린을 핑크와 형광 레소루핀(resorufin)으로 전환하여 추가의 인큐베이션 기간(표 3a에 언급된 'resa' 시간) 후에 형광판독(λ_ex 550 nm 및 λ_em 590 nm)할 수 있다는 원리에 기초한다. 결과를 표 3b에서 pIC₅₀값으로 나타내었다.

표 3a: 상이한 진균종에 대한 인큐베이션 조건. 'Resa time'은 레자주린을 시험 시스템에 첨가한 후의 추가 인큐베이션 시간을 나타낸다.

표 3b: 시험관 내에서 시험 화합물의 활성

('n.d.'는 측정되지 않았음을 의미하고; 'Inf.'는 감염을 의미하며; 값은 pIC₅₀값이다.)

Inf.'L'에 대한 pIC₅₀값은 화합물 1, 3, 4, 6, 9, 14-21, 23, 25-33에 대하여 특정하였고 <4.19였다.

실시예 D.2 : 용해도

'UPLC'는 초고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; 'HPBCD'는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 의미한다.

전형적으로 2 mg 내지 4 mg의, 화합물의 시험량을 미량저울을 사용하여 정확하게 계량하여 20 ml 투명 유리 바이알에 0.5 ml의 하기 완충액 시스템 중 하나에 첨가하였다:

A) 0.01 N HCl

B) 완충액 pH 4: Mc Ilvaine의 완충용액에 따른 인산염(0.2 M) - 시트르산염 혼합물(0.1 N)

C) 완충액 pH 4, 10 % (w/v)의 HPBCD 함유

D) 완충액 pH 4, 20 % (w/v)의 HPBCD 함유

E) 완충액 pH 7.4: Mc Ilvaine의 완충용액에 따른 인산염(0.2 M) - 시트르산염 혼합물(0.1 N)

F) 완충액 pH 7.4: 10 % (w/v)의 HPBCD 함유

G) 완충액 pH 7.4: 20 % (w/v)의 HPBCD 함유

자석식 교반막대를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 적어도 2시간 동안 교반한 다음, 육안으로 관찰하였다.

화합물이 용해되면, 결과를 기록하였다(ml 당 계량된 화합물 양 2배).

화합물이 용해되지 않으면 0.5 ml의 추가 용매를 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 다시 적어도 2시간 동안 교반하고 관찰하였다.

화합물이 용해되면, 결과를 기록하였다(ml 당 계량된 화합물 양).

화합물이 용해되지 않으면 1 ml의 추가 용매를 현탁액에 피펫팅하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 진탕(Edmund Buhler SM25 175 SPM)한 다음 관찰하였다.

화합물이 용해되면, 결과를 기록하였다(ml 당 계량된 화합물 양 절반).

화합물이 용해되지 않으면, 현탁액을 여과 디스크에서 여과하였다. 여과액의 분액을 적절한 용매(0.1 N HCl/아세토니트릴 1/1)로 희석하고 일반적인 UPLC 방법을 사용하여 농도(mg/ml)를 측정하였다.

표 4

실시예 D.3 : 생체내 약동학 측정 ( 생체이용율 )

투여 경로, 시점 및 제제마다 3마리의 동물(평균 중량 20 ± 7 g의 마우스와 275 ± 20의 기니 피그)이 투입되었다.

경구(PO) 용액 제제의 경우, 화합물을 20 % 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD) 용액에 1 mg/ml의 최종 농도로 용해하였다. HCl을 첨가하여 용해를 촉진하였다. 용해 후, NaOH를 사용하여 pH를 3.7이 되게 하였다. 용액이 등장이 되도록 만니톨을 첨가하였다. PO 현탁액 제제의 경우, 화합물을 0.5 % 메토셀(methocel)에 1 mg/ml의 최종 농도로 용해하였다. 제제를 실온에 저장하고 빛을 차단하여 제조 당일에 LC-MS/MS로 정성 분석하였다. 제제의 안정성을 투여 당일에 확인하였다.

동물에게 10 ml/kg의 위 기관내 삽관에 의해 경구투여하여 최종 투여량 10 mg/kg을 얻었다. 3마리의 투약된 동물을 용액으로서 PO 투약하고 15 및 30 분, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간 후에, 및 현탁액으로서 PO 투약하고 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 혈액 샘플링을 위해 치사시켰다.

혈액을 꼬리 정맥으로부터 다중 샘플링에 의해 Multivette^® 600 K3E 튜브(Sarstedt)에 모았다. 샘플을 즉시 약 4 ℃에 옮기고 4 ℃에서 10분 동안 약 1900 x g으로 원심분리하여 혈장을 얻었다. 모든 샘플은 햇빛을 차단하여 분석 전에 ≤-18 ℃에 보관하였다.

혈장 샘플을 투여된 화합물에 대하여 정격 리써치 LC-MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다. 이 방법의 주요 분석기능(선형성, 정량의 상한값과 하한값, 정확성 및 정밀성)을 혈장 농도와 함께 보고하였다.

한정 약동학 분석을 WinNonlin™Professional(버전 5.2.1)을 사용하여 수행하였다. lin/log 내삽법으로 lin/log 트래피조이드법(trapezoidal rule)을 사용하는 비구획 분석을 모든 데이터에 사용하였다.

표 5

실시예 D.4: 생체내 항진균 활성의 측정

일반

하기한 시험에서 사용된 동물은 암컷 기니 피그(Duncan-Hartley, Charles River, 200 g)이다. 이 동물들은 56x33x20 cm³의 케이지에서 2 또는 3의 그룹으로 사육되었다. 사료 펠릿(Carfil Quality)과 물을 매일 소량의 건초 이외에 자유식(ad libitum)으로 취하였다. 표준 축산 조건을 적용하였다; 실온: 22 ℃, 습도: 60% 및 12시간의 밤낮 순환.

접종원의 제조를 위해 Microsporum canis(균주 B68128)를 Sabouraud Dextrose Agar (SDA) 플레이트에서 감염 전 적어도 1주일(7-10일) 동안 배양하였다(27 ℃). 감염 당일에 플레이트에 4-5 ml의 멸균수를 첨가하고 굽은 Pasteur 피펫으로 감염 물질을 서스펜딩하여 포자를 수확하였다. 재수집된 유동액으로부터 10 μl를 1 제곱미터(몇 제곱미터의 평균)에서 포자의 수를 측정하기 위한 KOVA 계수 챔버에 첨가하였다. 필요하다면, 추가 희석액(10 x 또는 100 x)을 제조하였다. 1 제곱미터 내 평균 포자수 x 희석 x 90.000 = cfu/ml. 1 x 10⁷ cfu/ml의 접종원을 꿀-물 혼합물(50 %-50 %)로 제조하였다.

하기한 시험에서 반정량적 병소(lesion) 스코어는 상이한 임상 매개변수에 기초하여 제공되었다. 0 내지 3.5의 스코어는 중증도와 병소 크기에 대해 주어졌다. 기준은 표 6에 상세하게 나열하였다.

표 6: 반정량적 피부 병소 스코어에 대한 기준

시험 D.4.1 : 연속 7일 동안 상이한 투약량으로 경구 치료한 후 기니 피그에서 M. canis에 대한 화합물 4와 화합물 14의 활성

인위적 감염 방법

기니 피그의 등 부분을 면도시키고 Veet^® 크림으로 3분 동안 제모한 후, 스틸 브러쉬로 종피처리(scarification)하였다. 150 μl (75 μl mQ + 75 μl 꿀) 중의 10⁶ cfu의 접종원을 1회용 팁을 갖는 마이크로피펫을 사용하여 상처에 적용하였다. 접종원이 완전히 건조될 때까지 동물을 고정하였다.

제제

비히클: 메토셀 0.5 %, Tween 80^® (폴리소르베이트 80), 탈염수

참조 화합물: 6.25 mg/ml의 이트라코나졸(itraconazole)

시험 화합물: 25 mg/ml로 제조한 후, 추가로 희석

투약 및 실험 그룹

감염 약 2시간 전에 경구 치료(1일 1회 0.16 ml/100 g, 위관 영양)를 시작하여 연속 7일 동안 매일 1회 지속하였다. 3일의 치료 후에 동물의 중량을 계측하여 용량을 조절하였다.

G1: 비히클 처리된 감염 대조군(VIC) (2 마리)

G2: 테르비나핀(Terbinafine) (10 mg/kg) (많은 실험들의 평균값)

G3: 이트라코나졸(Itraconazole) (10 mg/kg) (2 마리)

G4: 화합물 4 (40 mg/kg) (2 마리)

G5: 화합물 4 (10 mg/kg) (3 마리)

G6: 화합물 4 (5 mg/kg) (3 마리)

G7: 화합물 14 (40 mg/kg) (3 마리)

G8: 화합물 14 (20 mg/kg) (3 마리)

G9: 화합물 14 (10 mg/kg) (3 마리)

감염 관찰

병소의 진행을 3, 5, 7, 10, 12, 14, 17 및 20일째의 반정량 병소 스코어링 시스템(표 6 참조) 이후에 평가하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다("DPI"는 감염후 일수를 의미한다). 표 7에 보고된 값은 평균값이다.

표 7

표 7로부터, 비히클 처리된 감염 대조군(G1)이 감염의 정상경로, 즉 약 5일 후 최초 병소와 약 12일째 최대 중증도를 진행하는 것으로 결론지을 수 있다. 두 마리 기니 피그는 모두 실험 말기(20일째)에 여전히 약간의 흰색 스케일을 보였다.

이트라코나졸(10 mg/kg) (G3)로 치료된 동물은 어떤 병소도 진행되지 않았다. 시험 화합물에 대하여 분명한 용량반응이 나타났다. 화합물 4는 40 mg/kg (G4)에서, 테르비나핀 그룹(G2) 보다 훨씬 더 활성적이다. 그룹 G5와 G7의 활성은 G2에 필적할 만하다.

비교를 위하여 R⁵ 또는 R⁶ 위치에 1,1-디플루오로에틸 잔기를 갖지 않는 2개 화합물을 유사한 방법으로 시험하였다:

인위적 감염 방법

기니 피그의 등 부분을 면도시키고 Veet^® 크림으로 7분 동안 제모한 후, 스틸 브러쉬로 종피처리(scarification)하였다. 200 μl (100 μl mQ + 100 μl 꿀) 중의 10⁶ cfu의 접종원을 1회용 팁을 갖는 마이크로피펫을 사용하여 상처에 적용하였다. 접종원이 완전히 건조될 때까지 동물을 고정하였다.

제제

비히클: 메토셀 F4M Premium EP, Tween 80^® (폴리소르베이트 80), 탈염수

시험 화합물: 30 mg/ml로 제조한 후, 추가로 6 mg/ml까지 희석

투약 및 실험 그룹

감염 약 2시간 전에 경구 치료(1일 1회 0.40 ml/기니 피그, 위관 영양)를 시작하여 연속 7일 동안 매일 1회 지속하였다.

감염 관찰

3, 5, 7, 10, 12, 14, 18 및 21일째의 반정량 병소 스코어링 시스템(표 6 참조) 이후에 병소의 진행을 평가하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다. 표 8에 보고된 값은 평균값이다.

표 8

G10과 G11에 사용된 화합물은 부분적 활성을 나타내었다. 그러나, 고용량(50 mg/kg)에서도 G10과 G11에 사용된 화합물은 G7과 G4에 사용된 본 발명 화합물 14 및 4(둘다 40 mg/kg) 보다 낮은 활성을 나타내었다.

실시예 D.5: 스쿠알렌- 에폭시다제 저해

Candida albicans의 세포하(subcelluar) 분획을 사용하여, 에르고스테롤 생합성의 상이한 단계에 대한 화학적 화합물의 효과를 정량할 수 있는 방법을 진행하였다.

C. albicans, 균주 B2630을 24시간 동안 회전 진탕기에서 호기성으로 37 ℃, 100 ml CYG 배지 (0.5 % 카제인 가수분해물, 0.5 % 효모 추출물 및 0.5 % 글루코스)를 함유하는 500 ml 용량의 삼각플라스크에서 배양하였다. 이렇게 인큐베이션한 후, 1 ml의 분액을 사용하여 다른 100 ml CYG 배지에 접종하였다. 세포를 상기한 방법으로 8시간 동안 배양하였다. 8시간의 배양물 5 ml를 사용하여 500 ml 삼각플라스크 중의 200 ml PYG 배지(1 % 폴리펩톤, 1 % 효모 추출물 및 4 % 글루코스)를 접종하였다. 세포를 30 ℃에서 8시간 동안 스탠딩 컬쳐로서 배양하고 다시 8시간 동안 회전 진탕기에서 100 rpm으로 배양하였다.

인큐베이션한 후, 효모 세포를 원심분리(1500 g로 5분)하여 모으고 빙냉 생리식염수로 2회 세척하였다. 세포를 15 ml의 균질화 완충액(30 mM 니코틴아미드, 5 mM MgCl₂ 및 5 mM 환원 글루타티온의 100 mM 인산칼륨 완충용액 pH 7.4)에 재현탁하여 40 ml의 유리 구슬을 함유하는 빙냉 80 ml Bead-Beater 수용기에 옮겼다. Bead-Beater의 외부 재킷을 빙냉수로 채웠다. 세포를 3회 1분 동안 간헐 냉각으로 균질화하였다. 균질화물을 4 ℃에서 20분 동안 8000 g으로 원심분리하였다. 8000 g 상징액의 단백질 농도를 Bio-Rad 방법으로 측정하였다. Bio-Rad 방법은 신속한 단백질 측정법이다. 이것은 Bradford 방법에 기초하여 단백질의 다양한 농도에 대한 염료의 차등적 색 변화를 포함하는 염료 결합 에세이이다. 전형적 에세이에서, 0.1 ml의 적절하게 희석된 샘플을 5.0 ml의 염료 시약과 혼합하였다. 청녹색이 발생하여 분광 광도계에 의해 595 nm에서 판독되었다. 표준곡선은 10-150 마이크로그람의 감마 글로불린을 사용하여 작성되었다.

¹⁴C 메발로네이트(mevalonate) 결합을 1 ml의 최종 부피 중에 900 μl S8000 분획 (단백질 4 mg/ml), 3 mM MgCl₂, 2 mM MnCl₂, 5.4 mM ATP, 1.38 mM NADH, 1.51 mM NADPH, 0.3 μCi ¹⁴C 메발로네이트 및 10 μl 약물 및/또는 용매를 함유하는 반응 혼합물에서 측정하였다. 120 spm(분당 신틸레이션)의 왕복진탕기로 30 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 15 % KOH의 90 % 에탄올 용액 1 ml를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 80 ℃에서 1시간 동안 비누화(saponification)하여 냉각한 후, 비누화되지 않은 지질을 3 ml의 n-헵탄으로 추출하고 추출물을 질소 기류 하에서 건조하였다. 지질을 75 부피 HIA (n-헵탄/디이소프로필에테르/아세트산, 60/40/4, v/v/v) 및 25 부피 에틸아세테이트로 구성되는 용매계를 사용하는 TLC(Silicagel 6OF₂₅₄, Merck)에 의해 분리하였다. 지질 분획을 포스포-이미지화(phosphor-imaging)에 의해 가시화하고, Typhoon 9200 Variabel Mode Imager로 스캔한 후, ImageQuant 5.0 소프트웨어를 사용하여 정량하였다. 상기한 방법을 사용하여 14α-디메틸라제(demethylase)뿐만 아니라 스쿠알렌-옥시다제를 Δ14 리덕타제(reductase)- 및 Δ7-Δ8 아이소머라제 저해제로서 검출할 수 있다.

E. 조성물 실시예

실시예 전체에서 사용된 "활성성분"이란 입체화학적 이성체를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물; 특히 예시된 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이다.

실시예 E1 : 주사 용액

1.8 그램의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 및 0.2 그램의 수산화나트륨을 주사용의 약 0.5 l 비등수에 용해시켰다. 약 50 ℃로 냉각한 후, 교반하면서 0.05 그램의 프로필렌 글리콜 및 4 그램의 활성성분을 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1 l가 되기에 적당한 양의 주사용수를 보충하여 활성성분 4 mg/ml를 포함하는 용액을 얻었다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고 멸균 용기에 채웠다.

실시예 E2 : 손발톱처리용 ( Transungual ) 조성물

0.144 g의 KH₂PO₄, 9 g의 NaCl 및 0.528 g의 Na₂HPO₄.2H₂O를 800 ml의 H₂O에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. NaOH로 pH를 7.4로 조절한 후, 500 ㎎의 NaN₃를 첨가하였다. 에탄올(42 v/v%)을 첨가하고, HCl로 pH를 2.3으로 조절하였다. 활성성분 15 ㎎을 2.25 ml의 PBS(인산염 완충 식염수)/에탄올(42%; pH 2.3)에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 초음파처리하였다. 0.25 ml의 PBS/에탄올(42%; pH 2.3)을 첨가하고, 혼합물을 더 교반한 후, 모든 활성성분이 용해될 때까지 초음파처리하여 목적하는 손발톱처리용 조성물을 얻었다.

실시예 E3 : 경구 드롭

500 그램의 A.I.를 0.5 l의 수산화나트륨 용액 및 1.5 l의 폴리에틸렌 글리콜에 60-80 ℃에서 용해시켰다. 30-40 ℃로 냉각시킨 후, 35 l의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 이후, 2.5 l의 정제수 중의 소듐 사카린 1750 그램의 용액을 첨가하고, 교반하면서 2.5 l의 코코아 향미제 및 폴리에틸렌 글리콜 적량을 50 l의 부피가 되게 첨가하여 10 mg/ml의 활성성분을 포함하는 경구 드롭 용액을 얻었다. 얻어진 용액을 적합한 용기에 충전하였다.

실시예 E4 : 캡슐

20 그램의 A.I., 6 그램의 소듐 라우릴 설페이트, 56 그램의 전분, 56 그램의 락토스, 0.8 그램의 콜로이드성 이산화규소, 및 1.2 그램의 마그네슘 스테아레이트를 격렬하게 함께 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 각각 20 mg의 활성성분을 포함하는 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

실시예 E5 : 필름-코팅된 정제

정제 코어의 제조

100 그램의 A.I., 570 그램의 락토스 및 200 그램의 전분의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ml의 물 중의 5 그램 소듐 도데실 설페이트 및 10 그램 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체에 내리고, 건조시켜서, 다시 체에 내렸다. 이어서 100 그램의 미세결정성 셀룰로스 및 15 그램의 수소화 식물성 오일을 첨가하였다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜 각각 10 mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 얻었다.

코팅

75 ml 변성 에탄올 중의 10 그램 메틸 셀룰로스의 용액에 150 ml 디클로로메탄 중의 5 그램 에틸 셀룰로스의 용액을 첨가하였다. 이어서 75 ml의 디클로로메탄 및 2.5 ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가하였다. 10 그램의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고, 75 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자 용액을 전자에 첨가하고, 이어서 2.5 그램의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 그램의 폴리비닐피롤리딘 및 30 ml의 진한 컬러 현탁액을 첨가하고, 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 코팅 장치 중에서 이렇게 얻어진 혼합물로 코팅하였다.

실시예 E6 : 2% 크림

스테아릴 알코올(75 mg), 세틸 알코올(20 mg), 소르비탄 모노스테아레이트(20 mg) 및 이소프로필 미리스테이트(10 mg)를 이중벽 자켓 용기에 도입하고, 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열하였다. 이 혼합물을 액체용 균질화기를 사용하여 정제수, 프로필렌 글리콜(200 mg) 및 폴리소르베이트 60(15 mg)의 별개로 준비된, 70 내지 75 ℃의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 계속 혼합하면서 25 ℃ 이하로 냉각시켰다. 다음으로, A.I.(20 mg), 폴리소르베이트 80(1 mg) 및 1 g이 되도록 하는 적당량의 정제수의 용액 및 정제수 중의 무수 소듐 설파이트(2 mg)의 용액을 계속 혼합하면서 에멀젼에 첨가하였다. 크림을 균질화하고 적합한 튜브에 충전하였다.

실시예 E7 : 2% 크림

A.I.(2 g), 포스파티딜 콜린(20 g), 콜레스테롤(5 g) 및 에틸 알코올(10 g)의 혼합물을 교반하고, 용액이 될 때까지 55-60 ℃에서 가열하여, 균질화시키면서 정제수(100 g까지) 중의 메틸 파라벤(0.2 g), 프로필 파라벤(0.02 g), 디소듐 에데테이트(0.15 g) 및 염화나트륨(0.3 g)의 용액에 첨가하였다. 정제수 중의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(1.5 g)를 첨가하고, 팽창이 완결될 때까지 혼합을 계속하였다.

Claims

다음 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 부가염 및 용매화물:

상기 식에서,
R¹은 수소, 클로로 또는 플루오로이고;
R²는 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;
R³ 및 R⁴는 수소이거나; R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;
R⁵는 1,1-디플루오로에틸이고, R⁶는 수소 또는 플루오로이거나;
R⁵는 수소 또는 플루오로이고 R⁶가 1,1-디플루오로에틸이다.
제1항에 있어서, R¹이 클로로 또는 플루오로인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 클로로 또는 플루오로이고; R²가 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 클로로 또는 플루오로이고;
R²가 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;
R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;
R⁵는 1,1-디플루오로에틸이고, R⁶는 수소 또는 플루오로이거나;
R⁵는 수소 또는 플루오로이고 R⁶가 1,1-디플루오로에틸인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 클로로 또는 플루오로이고;
R²가 수소이고;
R³ 및 R⁴가 함께 결합을 형성하고;
R⁵가 1,1-디플루오로에틸이고, R⁶가 수소인 화합물.
제1항에 있어서,
R¹이 7 위치에 있고 클로로 또는 플루오로이고;
R²가 다른 위치 중 어느 하나에 있으며 수소, 클로로, 플루오로 또는 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 7-클로로-4-[4-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6H-피롤로[1,2-a][1,4]벤조디아제핀인 화합물.
약학적으로 허용가능한 담체 및, 활성성분으로 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학 조성물.
의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물.
진균 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물.
제10항에 있어서, 진균 감염이 Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia furfur ; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei ; 및 Blastoschizomyces로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 화합물.
제10항에 있어서, 진균 감염이 Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans ; Sporothrix schenckii ; Epidermophyton floccosum ; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces ; Scopulariopsis ; Arthrographis spp.; Scytalidium ; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei ; 및 Blastoschizomyces로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 화합물.
제10항에 있어서, 진균 감염이 Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum 및 Aspergillus fumigatus로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 진균으로 유발된 화합물.