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KR20130093010A - 솔리페나신 함유 의약 조성물 - Google Patents

솔리페나신 함유 의약 조성물 Download PDF

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KR20130093010A
KR20130093010A KR1020127033019A KR20127033019A KR20130093010A KR 20130093010 A KR20130093010 A KR 20130093010A KR 1020127033019 A KR1020127033019 A KR 1020127033019A KR 20127033019 A KR20127033019 A KR 20127033019A KR 20130093010 A KR20130093010 A KR 20130093010A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
acid
exchange resin
solifenacin
carbomer
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KR1020127033019A
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Inventor
타츠노부 요시오카
마코토 무라이
히로아키 타사키
Original Assignee
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 이온 교환 수지의 복합체, 및 아크릴산계 중합체를 함유하는 의약 조성물을 개시한다.

Description

솔리페나신 함유 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SOLIFENACIN}
본 발명은 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 이온 교환 수지의 복합체, 및 아크릴산계 중합체를 함유하여 이루어지는, 의약 조성물에 관한 것이다.
솔리페나신은, 이하의 구조식으로 나타내어지며, 화학명은 (R)-퀴누클리딘-3-일(S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트이다.
Figure pct00001
솔리페나신 또는 그의 염은, 무스카린 M3수용체에 관한 우수한 선택적 길항 작용을 가지며, 신경성 빈뇨, 신경인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축, 만성 방광염 등에 있어서의 요실금 및 빈뇨 등의 비뇨기 질환, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 및 비염 등의 호흡기 질환, 과민성 대장 증후군, 경성 대장염 및 계실염 등의 소화기 질병의 예방 또는 치료제로서 유용함이 보고되어 있다(특허문헌 1 참조).
특히, 본 화합물은, 심장 등에 존재하는 M2수용체와 비교하여 평활근이나 선조직 등에 존재하는 M3수용체에 관한 선택성이 높고, 심장 등에의 부작용이 적은 M3수용체 길항약으로서, 특히 요실금 및 빈뇨, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식 및 비염 등의 예방약 또는 치료약으로서 유용성이 높다. 솔리페나신은 그의 숙신산염의 형태로, 현재 일본에서는, 과활동 방광에 있어서의 요의 절박감, 빈뇨 및 절박성 요실금의 치료제로서, 베시케어(등록 상표), 미국에서는 VESIcare(등록 상표), 유럽에서는 Vesicare(등록 상표)로서 판매되고 있다.
현재 판매되고 있는 제제는 경구 고형 제제(정제), 구강 내 붕괴정이고, 환자의 복용 순응도 등의 관점에서, 예를 들면 액제 등, 각종 제형의 개발이 요구되지만, 솔리페나신 및 그의 염은 여러가지 용매에 대하여 매우 높은 용해도 및 매우 강한 쓴맛·수렴성을 갖고 있으며, 그 중에서도 액제를 개발하기 위해서는, 쓴맛·떫은 맛(astringent taste)을 마스킹할 필요가 있었다.
예를 들면, 약물의 쓴맛·떫은 맛을 마스킹하는 액제화 기술로서는, 예를 들면, 약물과 이온 교환 수지로부터 복합체를 형성시키는 기술이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1, 특허문헌 2 참조). 그러나, 솔리페나신의 액제를 제공하기 위해서는 추가 개량의 필요가 있었다.
또한, 비정질의 솔리페나신을 함유하는, 안정성이 개선된 의약 조성물을 제조하는 기술의 하나로서, 이온 교환 수지를 배합한 고형 의약 조성물이 개시되어 있다(특허문헌 3).
특허문헌 1: 미국 특허 제6,017,927호 명세서(대응 국제 공개 제96/20194호 공보) 특허문헌 2: 미국 특허 제5,811,436호 명세서 특허문헌 3: 국제 공개 제2008/128028호 공보
비특허문헌 1: Dr. Hughes L. 저, 「New uses of ion exchange resin in pharmaceutical formulation」; Rohm and Haas Research laboratories, Spring House, PA, USA. (http://www.rohmhaas.com/assets/attachments/business/process_chemicals/amberlite_and_duolite_pharmaceutical_grade_resins/New_Uses_of_Ion_Exchange_Resins_in_Pharmaceutical_ Formulations.pdf로부터 입수)
본 발명은 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 이온 교환 수지의 복합체를 함유하는 의약 조성물에 관하여, 제조 중 내지 제조 후에 있어서도 양호한 균일 분산성을 갖고, 또한 복용 시에 용기로부터 추출할 때에도, 진탕하지 않더라도, 또는 완만한 진탕으로 양호한 약물 함량 균일성을 가지며, 또한 복용 시에 솔리페나신의 쓴맛·떫은 맛을 느끼게 하지 않아 복용 순응도가 개선된 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 솔리페나신의 쓴맛·떫은 맛을 감소시키고, 또한 현탁제(현탁상 액제)로 한 때에 진탕하지 않더라도, 또는 완만한 진탕으로 양호한 약물 함량 균일성을 갖는, 의약 조성물을 개발하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 이온 교환 수지와의 복합체에 특정한 고분자를 배합하고, pH를 조정함으로써, 제조 중 내지 제조 후에 있어서도 양호한 약물 함량 균일성을 가지며, 또한 구강 내에서는 약물이 방출되지 않고 위 내에서의 약물 방출이 양호한 제제가 얻어지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다:
[1] 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 이온 교환 수지의 복합체, 및 아크릴산계 중합체를 함유하는 의약 조성물.
[2] 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 숙신산솔리페나신인 [1]에 기재된 의약 조성물.
[3] 이온 교환 수지가, 양이온 교환 수지인 [1] 또는 [2]에 기재된 의약 조성물.
[4] 양이온 교환 수지가, 폴라크릴린칼륨, 폴리스티렌술폰산나트륨 및 폴라크릴렉스레진을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [3]에 기재된 의약 조성물.
[5] 아크릴산계 중합체가, 카보머호모폴리머 타입 A, 카보머호모폴리머 타입 B, 카보머호모폴리머 타입 C, 카보머 934, 카보머 934P, 카보머 941, 및 카보머 940을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[6] 아크릴산계 중합체가, 카보머호모폴리머 타입 A 또는 카보머호모폴리머 타입 B인 [5]에 기재된 의약 조성물.
[7] pH가 약 5 이상 약 9 이하인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[8] pH가 약 6 이상 약 7 이하인 [7]에 기재된 의약 조성물.
[9] 의약 조성물이 현탁제인 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[10] 현탁제가 경구 투여용 제제인 [9]에 기재된 의약 조성물.
본 발명은 솔리페나신 또는 제약학적으로 허용되는 염과 이온 교환 수지의 복합체에 아크릴산계 중합체를 배합함으로써, 현탁액 중에서 복합체 입자를 균일하게 분산시킬 수 있다. 분산 안정성의 향상에 의해, 제조 시에는, 농도의 편차 없이 병에 충전하는 것이 용이하게 되며, 제조성의 향상, 제조 설비의 간략화라는 효과를 갖고, 또한, 투여 시에는, 진탕하지 않더라도 또는 완만한 진탕으로 현탁액을 균일하게 할 수 있어, 투여량의 정확성 및 간편성이 향상된다는 효과를 갖는다. 또한 본 발명은 아크릴산계 중합체가 산성 조건 하에서는 겔을 형성하지 않기 때문에, 위 내에서 이온 교환 수지로부터의 약물 방출을 저해하지 않아, 생체 내에서 약물 흡수의 지연·저해를 일으키지 않는다는 효과를 갖는다.
이하, 본 발명의 의약 조성물을 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「균일하게 분산시킨다」란, 예를 들면, 제조 시에 농도의 편차 없게 병에 충전할 수 있는 것, 다른 양태로서, 병에 충전한 현탁제(현탁상 액제)를 진탕한 후, 양호한 약물 함량 균일성을 갖는 것, 또 다른 양태로서, 병에 충전한 현탁제(현탁상 액제)를 1시간 정치한 후에도, 육안으로써 침강이 보이지 않는 것으로 규정한다.
본 명세서에 있어서, 「분산 안정성이 향상된다」란, 병에 충전한 현탁제(현탁상 액제) 중의 약물 농도를 100％로 했을 시, 1주간 정치 후의 병 내의 약액 상부의 농도가, 예를 들면 50％ 이상인 것, 다른 양태로서 70％ 이상인 것, 또 다른 양태로서, 90％ 이상인 것으로 규정한다.
본 명세서에 있어서, 「빠르게 방출한다」란, 예를 들면, 위 내에서 이온 교환 수지로부터의 약물 방출을 저해하지 않고, 생체 내에서 약물 흡수의 지연·저해를 일으키지 않는 것, 다른 양태로서, 0.1N 염산을 용출액으로서 미국 약전에 기재된 방법으로 용출 시험을 행했을 시, 15분으로 약물이 85％ 이상 방출된다고 규정한다.
본 발명에 이용되는 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서는, 국제 공개 제96/20194호 공보에 기재된 제조 방법에 의해, 또는 그것에 준하여 제조함으로써 용이하게 입수 가능하다.
솔리페나신은 광범위한 무기 및 유기의 산과 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염도 본 발명의 일부를 이룬다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염 등을 들 수 있다. 다른 양태로서, 숙신산염을 들 수 있다. 이들 염은 통상법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 투여 루트, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 숙신산솔리페나신으로서는, 통상 경구 투여의 경우 성인 한 사람당 유효 성분 0.01㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏/일(日) 정도이며, 이것을 1일 1회로, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 증상에 따라서 정맥 투여되는 경우에는, 통상 성인 1회당 0.01㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다.
솔리페나신의 배합량은, 치료상 또는 예방상 유효한 양이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 배합량으로서는, 예를 들면 제제 전체의 85 중량％ 이하이고, 다른 양태로서 80 중량％ 이하이며, 또 다른 양태로서 50 중량％ 이하이고, 또한 다른 양태로서 10 중량％ 이하이다. 또한, 현탁제(현탁상 액제)에 있어서의 솔리페나신 농도로서는, 예를 들면 약 0.1㎎/㎖ 이상 약 10㎎/㎖ 이하이고, 다른 양태로서 약 0.2㎎/㎖ 이상 약 5㎎/㎖ 이하이며, 또 다른 양태로서는 약 0.2㎎/㎖ 이상 약 4㎎/㎖ 이하이고, 또한 다른 양태로서 약 0.5㎎/㎖ 이상 약 2㎎/㎖ 이하이다. 또는, 약 0.3㎎/㎖ 이상 약 2㎎/㎖ 이하이다.
이온 교환 수지는, 솔리페나신과 복합체를 형성함으로써, 솔리페나신이 갖는 쓴맛·떫은 맛을 감소시키며, 제약학적으로 허용될 수 있는 의약 조성물을 제조하는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 양이온 교환 수지 또는 음이온 교환 수지를 들 수 있다. 다른 양태로서는, 양이온 교환 수지를 들 수 있다. 양이온 교환 수지로서는, 예를 들면, 메타크릴산과 디비닐벤젠의 가교 중합체(메타크릴산의 카르복실산관능기와 칼륨이 약산성의 염을 형성)(제품명: 앰버라이트(등록 상표) IRP88, 다우 케미컬 컴퍼니 사; 폴라크릴린 포타슘 NF(폴라크릴린칼륨)), 스티렌술폰산과 디비닐벤젠의 가교 중합체(스티렌술폰산의 술폰산기와 나트륨이 강산성의 염을 형성)(제품명: 앰버라이트(등록 상표) IRP69, 다우 케미컬 컴퍼니 사; 소듐 폴리스티렌 술포네이트 USP(폴리스티렌술폰산나트륨)), 메타크릴산과 디비닐벤젠의 가교 중합체(제품명: 앰버라이트(등록 상표) IRP64, 다우 케미컬 컴퍼니 사; 폴라크릴렉스 레진(폴라크릴렉스레진)) 등을 들 수 있다. 또한 다른 양태로서, 앰버라이트(등록 상표) IRP88을 들 수 있다. 이온 교환 수지 또는 양이온 교환 수지는, 1종 또는 2종 이상 적절하게·적량 조합하여 사용할 수 있다.
이온 교환 수지의 배합량은, 솔리페나신과 복합체를 형성함으로써, 솔리페나신이 갖는 쓴맛·떫은 맛을 감소시켜며, 제약학적으로 허용될 수 있는 의약 조성물을 제조하는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면, 약 0.1㎎/㎖ 이상 약 50㎎/㎖ 이하를 들 수 있고, 다른 양태로서는 약 0.2㎎/㎖ 이상 약 25㎎/㎖ 이하를 들 수 있으며, 또 다른 양태로서는 약 0.5㎎/㎖ 이상 4㎎/㎖ 이하를 들 수 있다. 또한, 솔리페나신과 이온 교환 수지의 배합 비율로서는 중량비로, 약 1 : 0.2 내지 약 1 : 10을 들 수 있고, 다른 양태로서는 약 1 : 0.5 내지 약 1 : 5, 또 다른 양태로서는 약 1 : 1 내지 약 1 : 3, 또한 다른 양태로서는 약 1 : 1 내지 약 1 : 2를 들 수 있다.
아크릴산계 중합체는, 제약학적으로 허용되고, 알칼리제로 중화함으로써 점도가 증가하는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면, 루브리졸 사로부터 시판되어 있는, 카보폴(Carbopol) 71G, 971P, 974P, 980, 981, 5984, ETD2020, 울트레즈(Ultrez)10, 934, 934P, 940, 941, 1342 등이나 페뮬렌(Pemulen) TR-1, TR-2 등, 스미토모 세이카 사에서 시판되어 있는 아큐펙(AQUPEC) HV-501, HV-501E, HV-501ER, HV-504, HV-504E, HV-505, HV-505E, HV-505ED 등, 와코 준야쿠로부터 시판되어 있는 하이비스와코 103, 104, 105 등을 들 수 있다. 다른 양태로서, 카보폴(Carbopol) 974P, 934, 934P, 971P, 941, 940, 910 등을 들 수 있으며, 또한 다른 양태로서, 카보폴(Carbopol) 974P(USP/NF모노그래프 중의 카보머호모폴리머(Carbomer Homopolymer) 타입 B), 971P(USP/NF모노그래프 중의 카보머호모폴리머(Carbomer Homopolymer) 타입 A)를 들 수 있다. 아크릴산계 중합체는 1종 또는 2종 이상을 적절하게 적량 조합하여 사용할 수 있다.
아크릴산계 중합체의 배합량은, 현탁액 중에 있어 약물-이온 교환 수지복합체의 침강이 감소되는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면, 약물이나 이온 교환 수지의 양, 중합체의 종류, 알칼리제의 양, pH 등에 의해 적절하게 결정되는 것으로 되지만, 예를 들면, 일 양태로서는 약 0.5㎎/㎖ 이상 약 10㎎/㎖ 이하이고, 다른 양태로서는 약 1㎎/㎖ 이상 약 5㎎/㎖ 이하이며, 또 다른 양태로서는 약 1.5㎎/㎖ 이상 약 3㎎/㎖ 이하이고, 또한 다른 양태로서 약 2㎎/㎖ 이상 약 3㎎/㎖ 이하를 들 수 있다.
아크릴산계 중합체에는, 알칼리제 및/또는 pH 조정제를 적절하게·적량 배합함으로써, 아크릴산계 중합체의 점도를 조정하여, 본 발명의 의약 조성물(현탁제, 현탁상 액제)의 점성을 조정할 수 있다.
아크릴산계 중합체를 중화하여 겔화하는 알칼리제로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 등의 무기염기, 트리에탄올아민, L-아르기닌, 트로메타민, 아미노메틸프로판올, 테트라히드록시프로필에틸렌디아민 등의 유기염기를 들 수 있다. 알칼리제는, 1종 또는 2종 이상 적절하게·적량 사용할 수 있다.
pH 조정제로서는, 알칼리제에 더하여, 예를 들면, 시트르산, 아세트산, 염산, 숙신산, 타르타르산, 말산, 인산, 붕산, 푸마르산, 아스코르브산, 글루탐산 등의 산을 들 수 있다.
적당한 pH로서는, 아크릴산계 중합체가 팽윤하여 점도가 상승하는 영역이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면 pH 약 5 이상 pH 약 9 이하이고, 다른 양태로서는 pH 약 5 이상 약 8 이하, 또 다른 양태로서 pH 약 6 이상 pH 약 7 이하, 또한 다른 양태로서는 pH 약 6.0 이상 pH 약 6.9 이하를 들 수 있다. 또한, 후술하는 시험예 1에서 나타낸 바와 같이, pH 약 5 이상 pH 약 9 이하에서는, 솔리페나신과 이온 교환 수지가 충분히 복합체를 형성하는 pH 영역으므로, 현탁액 중에서 솔리페나신의 쓴맛·떫은 맛을 마스킹하는 것이 가능하게 되는 영역이다.
현탁제(현탁상 액제)가 적당한 점도로서는, 예를 들면, 약물과 이온 교환 수지의 복합체가 균일하게 분산되어, 분산 안정성이 향상되는 범위이면 특별히 제한되지 않는다. 다른 양태로서, 예를 들면 회전 점도계(브룩필드 디지털 점도계(Brookfield digital viscometer), 모델: LVDV-II+)를 이용하여 25℃, 100 회전의 조건으로 점도를 측정했을 때에 100cPs 이상 8000cPs 이하이고, 또 다른 양태로서는 130cPs 이상 5000cPs 이하이며, 또한 다른 양태로서는 150cPs 이상 3000cPs 이하인 것을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에는, 소망에 의해 추가로 각종 의약 부형제가 적절하게 사용되고, 제제화된다. 이러한 의약 부형제로서는, 제약적으로 허용되고, 또한 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 방부제, 교미·교취제, 향료, 분산제, 습윤제, 완충제, 소포제, 용제 등이 사용된다.
방부제로서, 파라히드록시벤조산메틸, 파라히드록시벤조산에틸, 파라히드록시벤조산프로필, 파라히드록시벤조산부틸, 벤조산, 벤질알코올, 소르브산, 아세트산이나 이들의 염류를 배합할 수 있다.
교미·교취제로서, 자당, 과당, 젖당, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레할로오스 등의 당이나 당알코올, 또는 아스파탐, 아세술팜칼륨, 수크랄로스, 네오테임, 사카린 등의 감미료를 배합할 수 있다.
향료로서는, 예를 들면 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘톨, 스트로베리, 바나나, 라즈베리, 버블검플레이버 등을 배합할 수 있다.
습윤제로서, 폴리소르베이트80, 아라셀83같은 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, HCO-50 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 수크로오스에스테르 등의 계면 활성제를 배합할 수 있다.
분산제 또는 증점제로서, 로커스트빈검, 구아검, 풀루란, 크산탄검, 카라기난, 트래거캔스검, 덱스트린, 펙틴, 젤라틴 등을 배합할 수 있다. 이들 첨가제 이외에, 필요에 따라서 비이온성의 물질을 배합할 수 있다.
완충제로서는, 시트르산, 인산, 붕산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘 또는 그의 염류 등을 배합할 수 있다.
소포제로서는 시메티콘, 디메티콘 등을 배합할 수 있다. 용제로서는 글리세린이나 프로필렌글리콜 등을 배합할 수 있다.
의약 부형제는, 1종 또는 2종 이상 적절하게 적량 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 제조 방법은, 예를 들면 (1) 솔리페나신을 용해시키는 공정, (2) 솔리페나신과 이온 교환 수지의 복합체를 형성하는 공정, (3) 현탁제(현탁상 액제)를 얻는 공정
으로 이루어진 공정을 포함한다.
(1) 용해 공정:
약물이 용해될 수 있는 수용성 용매 중에 용해시켜, 약물 용해액을 얻는다. 수용성 용매로서는, 물 또는 임의로 물에 녹을 수 있는 유기 용매, 예를 들면, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로판올 등의 1가 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 류의 수용액, 글리세린, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.
(2) 복합체 형성 공정:
이온 교환 수지와의 반응은, 수용성 용매에 용해된 약물 용액에 이온 교환 수지를 가하여 교반함으로써 행한다. 이 경우, 이온 교환 수지는, 약물량의 약 1 내지 5배 중량을 이용하는 것이 바람직하다. 반응 시의 온도는 특별히 한정되지 않는데, 반응은 실온에서 행하는 것이 바람직하다. 반응시간은 0.5 내지 6시간 정도이다. 상기 반응에 의해, 이론 이온 흡착량의 약 80％ 이상의 약물을 흡착한 약물-이온 교환 수지 복합체가 정량적으로 얻어지며, 특히 약 85％ 이상 약 100％ 이하의 약물을 흡착한 복합체로서 이용하는 것이 바람직하다.
(3) 분산·현탁 공정:
아크릴산계 중합체를 물 또는 물에 임의로 용해될 수 있는 유기 용매를 첨가한 수중에 교반하면서 첨가하여 분산시킨다. 이때, 제약적으로 허용되는 다른 첨가제를 가하여 놓을 수도 있다. 또한, 아크릴산계 중합체는 제약적으로 허용되는 다른 첨가제와 미리 혼합하여 놓는 것도 가능하다. 분산 시의 온도는 특별히 한정되지 않지만, 실온 또는 소망에 의해 실온보다도 낮은 온도에서 분산시키는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면, 0℃ 내지 40℃를 들 수 있고, 다른 양태로서는 5℃ 내지 30℃를 들 수 있다. 분산 시간은, 예를 들면 0.5시간 내지 24시간 정도이고, 다른 양태로서는 1시간 내지 12시간이다. 아크릴산계 중합체를 분산시킨 액을 교반하면서 알칼리제를 첨가하여, pH를 상승시킴으로써 용액의 점도를 상승시킨다. 이때 알칼리제의 첨가량 및 pH의 범위는 점도가 상승하는 범위이면 특별히 한정되지 않지만, 약물-이온 교환 수지 복합체를 첨가 후의 pH 상승을 고려하여, 알칼리제의 첨가량을 결정한다. 약물-이온 교환 수지 복합체를 아크릴산계 중합체 및 제약적으로 허용되는 첨가제를 첨가한 수용성 용매에 분산시킨다.
본 발명의 의약 조성물은, 상기 (3)의 분산·현탁 공정에서, 얻어진 현탁액자체를 사용할 수도 있고, 또한, 자체 공지된 방법에 의해, 캡슐에 충전하여 캡슐제로서 사용할 수도 있다. 또는, 상기 (2)에서 얻어진 복합체로부터, 자체 공지된 방법에 의해, 용매를 증류 제거하여, 건조물(분체)로 한 후, 자체 공지된 방법에 의해, 과립제, 산제, 드라이시럽제, 환제, 정제, 캡슐제 등의 제제로 하고, 이들 제형을, 복용 시에 용매(적합하게는 아크릴산계 중합체를 함유함)에 재현탁하여 사용하는 용시 현탁 제제로 할 수도 있다. 또는 (3)에서 얻어진 현탁액으로부터, 자체 공지된 방법에 의해 용매를 증류 제거하여, 건조물(분체)로 한 후, 자체 공지된 방법에 의해, 과립제, 산제, 드라이시럽제, 환제, 정제, 캡슐제 등의 제제로서 사용하거나, 이들 제형을, 복용 시에 용매에 재현탁하여 사용하는 용시 현탁 제제로 할 수도 있다.
실시예
이하, 실시예, 비교예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것이 아니다.
《실시예 1》
미리 정제수 중에 카보머호모폴리머 타입 B(카보폴 974P NF, 루브리졸 사, 이하 「카보머 」라고 약칭함)를 분산시킨 액에 자일리톨, 아세술팜칼륨, 파라벤류, 프로필렌글리콜을 용해시켰다. 액을 수산화나트륨 용액으로 중화 후, 숙신산솔리페나신과 폴라크릴린칼륨(앰버라이트 IRP-88, 다우 케미컬 컴퍼니 사, 이하 기재없는 경우 동일)을 정제수 중에서 반응시킨 복합체에, 오렌지플레이버, 및 시메티콘에멀전 30％를 첨가하여, pH를 6.0으로 조정하였다. 최종적으로 표 1에 나타낸 원하는 농도로 되도록 정제수로써 조정하였다. 표 중의 단위는 ㎎/㎖로 한다.
Figure pct00002
《실시예 2 내지 7》
실시예 1에 기재된 제조 방법에 준하고, 표 1에 기재된 처방에 기초하여, 본 발명의 현탁상 액제를 제조하였다.
《실시예 8》
실시예 2의 처방에 있어서, 카보머와 자일리톨의 일부를 미리 혼합하여 놓고, 정제수에 분산시켰다. 자일리톨, 아세술팜칼륨, 파라벤류, 프로필렌글리콜을 용해시켜, 액을 중화 후, 숙신산솔리페나신과 폴라크릴린칼륨을 정제수 중에서 반응시킨 복합체, 오렌지플레이버, 시메티콘에멀전 30％를 첨가하였다. pH를 6.3으로 조정하고, 최종적으로 표 1에 나타낸 원하는 농도로 되도록 정제수로써 조정하여, 본 발명의 현탁상 액제를 제조하였다. 표 중의 단위는 ㎎/㎖로 한다.
《실시예 9 내지 18》
정제수 중에 자일리톨, 아세술팜칼륨을 용해 후, 카보머를 분산시켜, 파라벤류, 프로필렌글리콜을 용해시켰다. 오렌지플레이버, 및 시메티콘에멀전 30％ 및 숙신산솔리페나신과 폴라크릴린칼륨을 정제수 중에서 반응시킨 복합체를 첨가하고, 수산화나트륨 용액으로써 pH를 조정하였다. 최종적으로 표 1에 나타낸 원하는 농도로 되도록 정제수로써 조정하였다. 표 중의 단위는 ㎎/㎖로 한다.
《실시예 19 내지 20》
미리 정제수 중에 카보머호모폴리머 타입 A(카보폴 971P NF, 루브리졸 사)를 분산시켰다. 숙신산솔리페나신과 폴라크릴린칼륨을 정제수 중에서 반응시킨 복합체를 첨가하고, 수산화나트륨 용액으로써 pH를 조정하였다. 최종적으로 표 1에 나타낸 원하는 농도로 되도록 정제수로써 조정하였다. 표 중의 단위는 ㎎/㎖로 한다.
《비교예 1》
경질 무수 규산, 자일리톨, 아세술팜칼륨, 시메티콘에멀전 30％를 균질기로 교반함으로써 현탁/용해시켰다. 파라벤류, 히프로멜로오스2208(메토셀(Methocel) K4M, 다우 케미컬 컴퍼니 사), 프로필렌글리콜, 글리세린을 용해 후, 폴라크릴린칼륨을 정제수 중에서 반응시킨 복합체, 오렌지플레이버를 첨가하였다. pH를 7.0으로 조정하여, 최종적으로 표 2에 나타낸 원하는 농도로 되도록 정제수로써 조정하여, 비교예의 현탁상 액제를 제조하였다. 표 중의 단위는 ㎎/㎖로 한다.
《비교예 2》
결정셀룰로오스/카르멜로오스나트륨(아비셀(Avicel) RC-591, FMC 바이오폴리머 사)을 균질기로 교반함으로써 정제수 중에 현탁시킨 후, 자일리톨, 아세술팜칼륨을 첨가하여 용해시켰다. 파라벤류, 프로필렌글리콜, 글리세린을 용해 후, 숙신산솔리페나신과 폴라크릴린칼륨을 정제수 중에서 반응시킨 복합체, 오렌지플레이버, 시메티콘에멀전 30％를 첨가하였다. pH를 7.0으로 조정하고, 최종적으로 표 2에 나타낸 원하는 농도로 되도록 정제수로써 조정하여, 비교예의 현탁상 액제를 제조하였다. 표 중의 단위는 ㎎/㎖로 한다.
《비교예 3》
아비셀(Avicel) RC-591을 균질기로 교반함으로써 정제수 중에 현탁시킨 후, 자일리톨, 아세술팜칼륨을 첨가하여 용해시켰다. 파라벤류, 히프로멜로오스2208, 프로필렌글리콜, 글리세린을 용해 후, 숙신산솔리페나신과 폴라크릴린칼륨을 정제수 중에서 반응시킨 복합체, 오렌지플레이버, 시메티콘에멀전 30％를 첨가하였다. pH를 7.0으로 조정하고, 최종적으로 표 2에 나타낸 원하는 농도로 되도록 정제수로써 조정하여, 비교예의 현탁상 액제를 제조하였다. 표 중의 단위는 ㎎/㎖로 한다.
Figure pct00003
《시험예 1》
숙신산솔리페나신과 이온 교환 수지(폴라크릴린칼륨: IRP-88 또는 폴리스티렌술폰산: IRP-69, 다우 케미컬 컴퍼니 사)를 각각 중량비 1 : 1 내지 1 : 4 또는 중량비 1 : 3 내지 1 : 4로, 각 pH의 용액 중에서 1시간 반응시킨 후, 액을 원심분리하여 상청 중에 포함되는 약물량을 정량하였다. 표 3 및 표 4에는 결합되지 않은 약물의 양을 첨가량에 관한 퍼센트로 나타내었다. 모두, pH 5 이상에서는, 솔리페나신과 이온 교환 수지가 충분하게 복합체를 형성하였다.
Figure pct00004
Figure pct00005
《시험예 2》
제조한 현탁제(현탁상 액제)를 병에 충전 후, 1시간 정치했을 때의 현탁물의 병 바닥으로의 침강의 유무를 육안으로써 확인하였다. 결과를 표 5에 나타내었다. 본 발명의 어떠한 실시예의 현탁제(현탁상 액제)에 있어서도, 정치 1시간 후에 복합체의 침강은 인지되지 않았다. 한편, 카보머를 배합하지 않은 비교예에서는, 복합체의 침강이 인지되었다.
Figure pct00006
《시험예 3》
현탁제(현탁상 액제)를 충전한 병을 일정 기간 정치한 후에 병 상부로부터 약액을 샘플링하고, 약물 농도를 HPLC로 정량하였다. 약물 농도의 측정 결과를 표 1에 나타낸 각 처방의 농도를 100％로 하여 표 6에 나타내었다. 비교예 1에 있어서는, 1시간 또는 24시간 정치 후의 약액 상부의 농도가, 각각 55.9％ 또는 12.3％까지 저하되었다. 한편, 본 실시예에서는 1주간 후에도 침강을 발생시키지 않거나, 또는 근소한 침강 밖에 인정되지 않았다(표 6). 또한 실시예 7에 있어서는 2주간 후에도 약액 상부의 농도가 저하되지 않았다(102.9％). 따라서, 본 발명의 현탁제(현탁상 액제)는 장기간에 걸쳐 균일한 약물 농도의 유지가 가능하며, 양호한 분산 안정성이 나타내어졌다.
Figure pct00007
《시험예 4》
0.1N 염산 900㎖ 중에 현탁제(현탁상 액제) 5㎖를 첨가하고, 패들법(paddle method) 50 회전으로써 용출 시험을 행하여, 15분 후의 용출률을 측정하였다. 결과를 표 7에 나타내었다. 본 발명의 현탁제는, 모두 용출 시험 15분으로 85％ 이상의 약물 용출을 나타내므로, 통상 고형 제제와 마찬가지로, 빠른 용출을 달성하는 제제인 것이 확인되었다. 실시예 10, 11, 12의 결과로부터, pH의 범위가 약 5.4에서 약 7.0에 있어서 빠른 용출을 나타내었기 때문에, 본 실시예의 처방에서는 pH의 영향은 없는 것이 추찰되었다. 또한 실시예 11, 15의 결과로부터, 카보머의 농도가 증가한 경우에도 빠른 용출을 달성하는 것이 나타내어졌다. 또한, 실시예 15, 18의 결과로부터, 약물 농도를 변화시킨 경우에서도 빠른 용출을 달성하는 것이 나타내어졌다.
Figure pct00008
《시험예 5》
회전 점도계(브룩필드 디지털 점도계, 모델: LVDV-II+)를 이용하여 25℃, 100 회전으로써 점도를 측정하였다. 결과를 표 8에 나타내었다. 스핀들에 대해서는 현탁제(현탁상 액제)의 점도에 따라, 적절한 것을 선택하였다.
Figure pct00009
본 발명에 따르면, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 이온 교환 수지의 복합체를 함유하는 의약 조성물이, 제조 중 내지 제조 후에 있어서도 양호한 균일분산성을 갖고, 또한 복용 시에 용기로부터 추출할 때에도, 진탕하지 않더라도, 또는 완만한 진탕으로 양호한 약물 함량 균일성을 가지며, 또한 복용 시에 솔리페나신의 쓴맛을 느끼게 하지 않아 복용 순응도가 개선된 의약 조성물을 제공할 수 있다.
이상, 본 발명을 특정한 양태에 따라 설명했지만, 당업자에게 자명한 변형이나 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.

Claims (10)

  1. 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 이온 교환 수지의 복합체, 및 아크릴산계 중합체를 함유하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 솔리페나신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 숙신산솔리페나신인 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이온 교환 수지가, 양이온 교환 수지인 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 양이온 교환 수지가, 폴라크릴린칼륨, 폴리스티렌술폰산나트륨 및 폴라크릴렉스레진을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴산계 중합체가, 카보머호모폴리머 타입 A, 카보머호모폴리머 타입 B, 카보머호모폴리머 타입 C, 카보머 934, 카보머 934P, 카보머 941, 및 카보머 940을 포함하는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 아크릴산계 중합체가, 카보머호모폴리머 타입 A 또는 카보머호모폴리머 타입 B인 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 5 이상 약 9 이하인 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, pH가 약 6 이상 약 7 이하인 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 현탁제인 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 현탁제가 경구 투여용 제제인 의약 조성물.
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