KR20130041539A - Ｔｒｐｖ3 조절제로서의 크로만 유도체 - Google Patents

Abstract

본발명은 일과성 수용체 잠재 바닐로이드(TRPV) 조절제로서의 크로만 유도체를 제공한다. 특히 본명세서에 기술된 화합물은 TRPV3에 의해 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한 본명세서에 기술된 화합물의 제조방법, 그 합성에 사용되는 중간체, 약제학적 조성물, 및 TRPV3에 의해 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

ＴＲＰＶ3 조절제로서의 크로만 유도체{CHROMANE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS}

본출원은 2008년 6월 17일에 출원된 인도 가출원번호 제 1274/MUM/2008와, 2008년 7월 7일에 출원된 미국 가출원번호 제 61/078,603에 대해 우선권의 이익을 주장하고, 이들 문헌은 모두 전체로서 본명세서에 참고로서 포함된다.

본 특허 출원은 일과성 수용체 잠재 바닐로이드(Transient Recept 또는 Potential 바닐로이드 3, TRPV3) 활성을 갖는 크로만 유도체에 관한 것이다.

세포막을 가로지르는 이온의 이동은 특화된 단백질에 의하여 수행된다. TRP 채널은 이온 플럭스 및 막 전위 조절을 돕는 기능을 하는 비선택적 양이온 채널의 하나의 거대한 군이다. TRP 채널은 TRPV 군을 포함하는 6 가지의 아군으로 분류된다. TRPV3는 TRP 채널의 TRPV 클래스의 일원이다.

TRPV3는 칼슘 투과성 비선택적 양이온 채널이다. 칼슘 이온에 부가하여, TRPV3 채널은 다른 양이온, 예를 들면 소듐에 대해 투과성이다. 따라서, TRPV3 채널은 칼슘 및 소듐 이온과 같은 양이온의 유입을 조절함으로써 막 전위를 조절한다. TRPV3 수용체는 전압-개폐 칼슘 채널와는 기구적으로 상이하다. 일반적으로, 전압-개폐 칼슘 채널은 막 탈분극에 반응하여 세포외 매체로부터의 칼슘 유입을 허용하여 세포내 칼슘 수준 또는 농도의 상승을 유발한다. 반대로, TRP 채널은 비선택적, 지속성이고, 이온 온도에서 더 연장된 변화를 나타내고, 리간드 개폐식이다(2-아미노에톡시디페닐 보레이트 [2-APB], 바닐로이드 및 열과 같은 화학물질에 의해 조절됨). 이들 기구적 차이는 전압-개폐 및 TRP 채널 사이에서 구조적인 차이를 수반한다. 따라서, 비록 많은 다양한 채널이 다양한 세포 타입으로 다양한 자극에 반응하여 이온 유입과 막 전위를 조절하는 역할을 하지만, 서로 다른 이온 채널 부류 중 상당히 기계적, 기능적, 및 기구적 차이를 인식하는 것이 중요하다.

TRPV3 단백질은 피부 세포 (Peier et al . Science (2002), 296, 2046-2049) 및 후근신경절, 삼차신경절, 척수 및 뇌(Xu et al . Nature (2002), 418, 181-185; Smith et al. Nature (2002), 418, 186-188) 내에 발현하는 열감수성 채널이다. 각화 세포주에서, TRPV3의 자극은 인터루킨-1을 포함하는 염증성 매대상의 방출을 유발한다. 따라서, TRPV3는 염증 자극의 방출로 인해 염증과 통증 조절에서도 중요한 역할을 한다. 특히 본명세서에서 TRPV3 단백질의 기능을 조절하는 화합물을 동정하기 위한 스크리닝 분석에서 사용되는 TRPV3 단백질은 비제한적으로 인간 TRPV3, 마우스 TRPV3, 래트 TRPV3 및 Drosophila TRPV3을 포함한다. US2004/0009537 ('537 출원)는 인간, 마우스 및 Drosophila TRPV3에 해당하는 서열을 개시하였다. 예를 들면, '537 출원의 서열식별번호 106 및 107는 인간 핵산 및 아미노산 서열에 각각 해당한다.

TRPV3 기능은 통증의 수용과 전달에 기본적으로 관여한다. 따라서, TRPV3의 하나 이상의 기능을 조절하는 화합물을 동정하고 제조하는 것이 요망된다.

WO 2007/056124, WO 2008/140750 및 WO 2008/033564는 TRPV3 조절제, 특히 TRPV3 매개 다양한 질환의 치료용 길항제를 개시한다.

보다 나은 진통제를 발견하고자 하는 노력으로서, TRPV3 매개 질환, 이상 및/또는 장애의 치료제에 대한 필요성은 여전히 존재한다.

요약

본 특허 출원은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:

A는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 기;

Y는 -(CHR¹)_r, 식 중 R¹는 수소, 할로겐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬;

X는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -OR², -NR³R⁴, -C(O)-R³, -C(O)O-R³, -C(O)NR³R⁴, -S(O)_pNR³R⁴, 또는 -S(O)_pR³;

각 경우 R³ 및 R⁴는 같거나 다를 수 있고, 수소, -OR², 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 기, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각 경우 R²는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고 ;

'm'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수;

'n'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수;

'p'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수,; 및

'r'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수.

화학식 (I)은 개시된 일반적 화학구조로부터 생각해낼 수 있는 모든 입체이성질체, 포함하는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함한다.

하나의 구체예에 따르면, 구체적으로 'A'는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서, 바람직하게는, 'A'는 치환되거나 치환되지 않는 페닐 또는 나프틸이고, 식 중 치환기(들) 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 클로린), 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 또는 사이클로알콕시 (예를 들어, 사이클로펜틸옥시)로부터 독립적으로 선택된다.

또다른 구체예에 따르면, 구체적으로 'A'는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 이 구체예에서, 바람직하게는, 'A'는 치환되거나 치환되지 않은 티아졸, 벤조티아졸, 퀴놀린 또는 디벤조[b,d]퓨란, 식 중 치환기(들) 할로겐, 알킬 (예를 들어, 메틸), 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 사이클로알콕시, 또는 할로페닐 (예를 들어, 브로모페닐)로부터 독립적으로 선택된다.

또다른 구체예에 따르면, 구체적으로 'Y'는 CH₂, CH(CH₃) 또는 결합인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

또다른 구체예에 따르면, 구체적으로 점선이 단일 결합 또는 부재인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

또다른 구체예에 따르면, 구체적으로 X는 할로겐 (예를 들어, 플루오린 또는 클로린) 또는 알콕시 (예를 들어, 메톡시); 및 'm'는 1인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

또다른 구체예에 따르면, 구체적으로 'n'는 1인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.

아래에 예시적인 화합물을 나타내는 바, 예시적인 것이지 본발명의 범위를 제한하는 의도는 아니다.

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시 벤질)아세트아미드,

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1-(4-메톡시나프틸메틸) 아세트아미드,

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-[(4-메톡시디벤조[b,d]퓨란 -1-일) 메틸]아세트아미드,

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸] 아세트아미드,

(2E)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일리덴)-N-[2-(사이클로펜틸옥시) 페닐]아세트아미드,

N-(2-사이클로펜틸옥시페닐)-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일) 아세트아미드,

N-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트아미드,

2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-퀴놀린-6-일아세트아미드,

N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄] -4-일)아세트아미드,

2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1-나프틸아세트아미드,

2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드 및

2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일) 아세트아미드 또는

화합물 1 내지 13의 유사체, 호변체, 레지오머, 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염도 또한 포함한다.

또다른 구체예에 따르면, 구체적으로 10,000 nM의 IC₅₀ 값을 가지면서 TRPV3의 기능을 저해하는 일반식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 또다른 구체예에서, 구체적으로 1000 nM의 IC₅₀ 값을 가지면서 TRPV3의 기능을 저해하는 일반식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.

상세한 설명

본발명은 TRPV3 조절제로서 사용가능한 크로만 유도체, 및 이들 화합물의 합성방법을 제공한다. 본명세서에서 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체는 개별적으로 독립하여 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 TRPV3에 의하여 매개된 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물도 별도로 포함된다.

본발명은 청구범위에 의해 정의되고, 이래의 기술에 제한되지 않는다. 첨부된 청구범위에서 사용된 용어는 특히 다르게 사용된다고 정의되어 있지 않는 한 본 용어 부분에서 정의된 바와 같다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.

용어 "알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 포함하지 않는, 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 가리키며, 이것은 분자의 나머지 부분과 단일 결합으로 연결되며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(터트-부틸)이다. 용어 "C_{1 -6} 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 가리킨다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 가리키며, 이것은 2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬일 수 있으며, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "알키닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 약 12개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 하이드로카빌 라디칼(2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 라디칼이 선호됨)을 가리키며, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알키닐기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "알콕시"는 핵심구조에 연결된 한 개의 산소 원자에 결합된, 선형 또는 분지형의, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알콕시기의 예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 3-메틸 부톡시 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알콕시기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 나타내며, 가령, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 멀티사이클릭 사이클로알킬기의 예로 퍼하이드로나프틸, 아다만틸기 및 노보닐기, 가교된(bridged) 사이클릭기 또는 스피로바이사이클릭기, 가령, 스피로(4,4)논-2-일이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 연결된 3 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함하는 사이클릭 고리를 가리킨다. 사이클로알킬알킬기는 주구조에 알킬기의 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 이러한 기의 비제한적인 예로 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸 및 사이클로펜틸에틸이 포함된다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "사이클로알케닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 3 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함하는 사이클릭 고리를 가리키며, 가령, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐 및 사이클로펜테닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알케닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "아릴"은 하나, 두 개 또는 세 개의 고리를 포함하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 이들 고리는 융합될 수 있다. 고리들이 융합되면, 고리 중 하나는 완전히 불포화되어야 하며 융합된 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 두 개의 인접한 원자를 1차 고리와 공통으로 가져(즉, 공유됨) 2차 고리가 존재하는 것(즉, 연결되거나 형성됨)을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어"응축된"과 등가이다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "아릴알킬"은 위에서 규정한 것과 같은 알킬기에 직접 결합된, 위에서 규정한 것과 같은 아릴기, 가령, -CH₂C₆H₅ 또는 -C₂H₄C₆H₅이다.

용어 "헤테로사이클릭 고리" 및 "헤테로사이클릭 고리" "헤테로사이클릭 기"는 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자로 구성되는 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위해, 이 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있는데, 이들은 융합된, 가교된 또는 스피로고리 시스템을 포함할 수 있으며 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화 될 수 있고; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다(즉, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴). 이러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예로, 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥소릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디옥졸라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 퀴노리닐, 이소퀴노리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사조리닐, 옥사조리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이소옥사조리디닐, 몰포리닐, 티아졸릴, 티아조리닐, 티아조리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아조리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 데카하이드로이소퀴노릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰포리닐, 티아몰포리닐기 설폭사이드, 티아몰포리닐기 술폰, 디옥사포스폴아닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐 및 이소크로마닐가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 주구조에 어떤 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로사이클릭 고리는 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기 주구조에 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다.

용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로아릴 고리 라디칼은 주구조에 어떤 헤테로원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기 주구조에 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다.

다르게 설명되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 다음의 치환기 중 하나 이상 또는 임의의 조합으로 치환된 것을 가리킨다: 하이드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소 (=O), 티오(=S), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 치환되거나 치환되지 않은 구아니딘, -COOR^x', -C(O)R^x', -C(S)R^x', -C(O)NR^x'R^y', -C(O)ONR^x'R^y', -NR^x'CONR^y'R^z', -N(R^x')SOR^y', -N(R^x')SO₂R^y', -(=N-N(R^x')R^y'), -NR^x'C(O)OR^y', -NR^x'R^y', -NR^x'C(O)R^y', -NR^x'C(S)R^y', -NR^x'C(S)NR^y'R^z', -SONR^x'R^y', -SO₂NR^x'R^y', -OR^x', -OR^x'C(O)NR^y'R^z', -OR^x'C(O)OR^y', -OC(O)R^x', -OC(O)NR^x'R^y', -R^x'NR^y'C(O)R^z', -R^x'OR^y', -R^x'C(O)OR^y', -R^x'C(O)NR^y'R^z', -R^x'C(O)R^y', -R^x'OC(O)R^y', -SR^x', -SOR^x', -SO₂R^x' 및 -ONO₂, 여기서 R^{x' ,} R^y' 및 R^z' 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택된다.

용어 용태, 장애 또는 증상의 "치료(treating 또는 treatment)"는 다음을 포함한다; (a) 아직 용태, 장애 또는 증상의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않지만, 용태, 장애 또는 증상으로 고통받거나 용태, 장애 또는 증상을 겪을 수 있는 대상에서 진전되는 용태, 장애 또는 증상의 임상적 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 것; (b) 용태, 장애 또는 증상을 억제하는 것, 즉, 질병 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 진전을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 (c) 질병을 완화시키는 것, 즉 용태, 장애 또는 증상 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 감소를 가져오는 것.

용어 "대상"은 포유류(특히 인간) 및 다른동물을 포함하며, 가령, 가축(예를 들면, 개와 고양이를 비롯한 애완 동물) 및 가축이 아닌 동물(예를 들면 야생동물)이다.

"치료적 유효량"은 용태, 장애 또는 증상을 치료하려는 대상에 투여할 경우, 그러한 치료 효과를 드러내는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이 "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도 및 치료받는 대상의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응도에 따라 달라진다.

본 특허 출원에 기재된 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 특허 출원의 부분을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염의 예로 유기 염기의 무기 염기염, 키랄염기의 염, 천연 아미노산의 염 및 비-천연 아미노산의 염으로부터 파생된 염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 화학식 (I)에 개시된 모든 화합물에 대해, 본 특허 출원은 이들의 입체이성질성 형태 및 그의 혼합물을 포함한다. 선행 기술이 특정의 입체이성질체의 합성 또는 분리를 교시하는 한도까지, 본 특허 출원의 서로 다른 입체이성질체는 업계에 공지된 방법에 의해 서로 분리될 수 있고, 또는 입체특이성 또는 비대칭성 합성에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 호변성 형태 및 화합물도 또한 포함된다.

약제학적 조성물

본 발명에서 제공된 약제학적 조성물은 본명세서에서 기술된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 (예컨대 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제)를 포함한다. 바람직하게는, 포함되는 약제학적 조성물은 대상에서 TRPV3 수용체를 저해하기에 충분한 영의 본명세서에서 기술된 화합물을 포함한다.

상정되는 대상은 예를 들면, 생세포 및 인간 포유류를 포함하는 포유류를 포함한다. 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대 담체 또는 희석제)에 결합될 수 있거나, 의하여 희석될 수 있거나, 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체에 넣어질 수 있다.

적절한 담체의 예는 비제한적으로, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡시화 피마자유, 낙화생유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 덱스트린, 마그네슘 카르보네이트, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다,.

담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합한 서방출 물질을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 또하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충제, 감미제, 착향제, 착색제, 또는 이들의 어떠한 조합을 포함할 수 있다. 본발명의 약제학적 조성물은 본 업계에 공지된 수법에 의해 대상에 투여 후 활성 성분의 속방출, 서방출 또는 지연 방출하기 위해 제제화될 수 있다.

본명세서에서 기술된 약제학적 조성물은 본 업계에 공지된 종래 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 담체로 희석되거나, 담체 내에 밀봉되어, 앰플, 캡슐, 소포, 종이, 또는 다른 용기 내 형태일 수 있다. 담체가 희석제로서 작용할 때, 담체는 활성 화합물에 대해 비히클, 부형제, 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 과립 고체 용기 예를 들면, 소포 상에 흡착될 수 있다.

본 약제학적 조성물은 예를 들면, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 도포용 제품과 같은 종래의 형태일 수 있다.

투여 경로는 본발명의 활성 화합물을 적절한 또는 소정의 작용 부위로 효과적으로 운송하는 어떠한 경로일 수 있다. 적절한 투여 경로는 비제한적으로, 경구, 비강, 폐, 구강내, 진피하, 진피내, 경피, 비장관, 직장내, 데포, 피하, 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 점안 (점안 용액같은) 또는 외용 (외용연고와 같이)을 포함한다.

고체 경구 제형은 비제한적으로, 정제, 캡슐 (연질 또는 경질 젤라틴), 당의정 (분말 또는 펠릿 형태로 활성 성분을 함유), 구내정 및 로젠지를 포함한다. 탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 구강 용도로 특히 적합하다. 액체 제형은 비제한적으로, 시럽, 유제, 연질 젤라틴 및 수성 또는 비수성 액체 현탁제나 용액과 같은 살균 주사액을 포함한다. 주자용으로 특히 적합한 것은 주사 용액이나 현탁제이다. 바람직하게는 폴리하이드록실화 피마자유 내에 용해된 활성 화합물을 갖는 수성 용액이다.

본명세서에서 기술된 질환 및 장애의 치료에 사용하는 화합물의 적절한 용량은 관련업계의 숙련자가 결정할 수 있다. 치료 용량은 동물 실험에서 유도되는 일차 증거에 기초하여 인체 시험에서의 용량을 통해 일반적으로 확인된다. 용량은 부작용을 유발함 없이 소정의 치료적 이익을 유도하기에 충분하여야 한다. 예를 들면, TRPV3 조절제의 일일 용량은 약 0.1 내지 약 30.0 mg/kg의 범위일 수 있다. 투여방법, 투여 형태, 적절한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체는 본업계의 숙련자에 의해 용이하게 사용하고 조절될 수 있다. 모든 변형과 개질은 본발명의 범위 이내이다.

치료 방법

본발명은 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화합물과 약제학적 제제를 제공한다. 본 특허 출원은 또한 본발명의화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여함으로써 대상 내에서 TRPV3에 의해 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

TRPV3에 의해 조절되는 질환, 용태, 및/또는 장애은 비제한적으로 통증, 통각수용성 통증, 치통, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통으로 인한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들어, 대상포진 후 신경통 또는 삼차 신경통), 당뇨 신경병증으로 인한 통증, 치통 및 암 통증, 염증성 통증 용태 (예를 들어 관절염 및 골관절염), 관절통, 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 민감성 장 증후군과 같은 위장관 장애, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알르레기성 및 비알르레기성 비염과 같은 호흡기 장애, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 소양증과 같은 소양성 용태, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증을 포함한다고 생각된다. 부가적인 TRPV3에 의하여 조절되는 질환, 용태 및/또는 장애는 예를 들면 WO2007/056124; Wissenbach, U. et al, Biology of the 세포 (2004), 96, 47-54; Nilius, B. et al., Physiol Rev (2007), 87, 165-217; Okuhara, D. Y. et al, Expert Opinion on Therapeutic Targets (2007), 11, 391-401; Hu, H. Z. et al, Journal of 세포ular Physiology, (2006), 208, 201-212 및 이들에 포함되는 참고문헌에 예시되어 있고, 이들은 모두 전체로서 언급된 목적으로 본명세서에 포함된다.

일반적인 제조방법

일반식 (I)의 화합물과 그의 특정 예를 포함하는 본명세서에서 기술된 화합물은 본업계의 숙련자에게 공지된 기술을 사용하여 제조된다. 본명세서에서 기술된 화합물은 도식 1에 도시된 반응 순서로 제조된다. 모든 가능한 입체이성질체는 본발명의 범위 내에 포함된다.

아래 반응식에 대한 출발물질은 상업적으로 구입가능하거나 본업계의 숙련자에게 공지된 방법 또는 본명세서에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본발명에 따른 화합물은 아래의 반응식을 통해 제조될 수 있는데, 모든 기호는 상기한 바와 같다.

일반식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 (1)의 2-하이드록시 아세토페논은 알콜성 용매 내 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 (3)의 스피로사이클릭 케톤을 생성하고, 화학식 (3)의 스피로사이클릭 케톤은 Wittig 반응 조건 하에서 화학식 (4), 식중 R은 알킬, 의 트리알킬 포스포노아세테이트와 반응하여 화학식 (5), R는 알킬, 의 아크릴산 에스테르를 형성한다. 화학식 (5)의 화합물을 가수분해하고 이후 촉매적 수소화(임의)시켜 화학식(6)의 화합물을 생성한다. 화학식 (6)의 카복시산을 적절한 커플링제의 존재 하에서 화학식 (7)의 적절한 아민과 결합시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조한다. 택일적으로, 산 클로라이드 중간체 (6)를 적절한 염기 존재 하에서 화학식(7)의 아민과 결합시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.

실험

본발명을 이하의 실시예에 의해 더욱 설명하는 바, 어떤 식으로도 본발명의 범위를 제한한다고 해석되어서는 안되고, 단지 예시적인 의도이다. 따라서, 본업계의 숙련자는 다음 실시예, 치환기, 시약 또는 조건을 다양하게 변형하여, 실험과 실시예를 더욱 수행할 수 있음을 이해한다.

중간체

중간체 1

(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트산:

단계 1: 6-클로로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-온: 메탄올 (50 ml) 내 5'-클로로-2'-하이드록시 아세토페논 (5.0g, 29.308 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 (4.16 g, 58.616 mmol), 이후 시클로부타논 (4.1 g, 58.616 mmol)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 14 시간동안 질소 하에서 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 및 얻어진 잔사를 물 (100 ml)로 희석하고 및 혼합물을 pH 4.0까지 산성화시켰다. 혼합물을 클로로포름 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 조합시킨 유기 추출물을 물 (100 ml), 식염수 (50 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매 증발 후 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 에 의해 정제하여 석유 에테르 내 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6.3 g의 생성물을 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.69-1.88 (m, 5H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H).

단계 2: 에틸 (2E)-(6-클로로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-일리덴)아세테이트: 무수 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 내 교반하고 냉각시킨 소듐 하이드라이드 (431 mg, 17.897 mmol) 혼합물에 트리에틸 포스포노아세테이트 (4.03 g, 17.897 mmol)를 15분에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물 30분 간 교반하고 이후 무수 테트라하이드로퓨란 내 6-클로로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-온 (2 g, 8.948 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물 동일한 온도에서 질소 하에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 및 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (100 ml), 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄) 농축시켜 3.54 g의 크루드 생성물을 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3: (2E)-(6-클로로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-일리덴)아세트산: 에탄올 (30 ml) 내 에틸 (2E)-(6-클로로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-일리덴)아세테이트 (3 g, 10.22 mmol)의 교반 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 용액 (30 ml)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에서 용매 증발 후 얻어진 잔사를 1N HCl로 산성화시켰다. 소정의 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, 물 (100 ml), 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄) 및 농축시켜 2.6 g의 생성물을 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.68-1.78 (m, 5H), 1.86-1.96 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H).

단계 4: (6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트산: 에틸 아세테이트 (25 ml) (2E)-(6-클로로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-일리덴)아세트산 (2.5 g, 9.444 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (50 mg)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 40 psi 수소 압력에서 Paar 수소화 장치에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, 여액을 건조하고 (Na₂SO₄) 및 농축시켜 2.45 g의 생성물을 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.68-1.78 (m, 5H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.44 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H).

중간체 2

6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트산:

표제 화합물을 5'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논 및 시클로부타논로부터 중간체 1에서와 유사한 절차에 의해 4 단계로 제조하여 백색 고체를 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.66-1.74 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 3H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 4.2, 15.6 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 6.74-6.82 (m, 3H).

중간체 3

(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트산:

단계 1: 6-하이드록시스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-(3H)-온: 표제 화합물을 피롤리딘 (10.79 ml) 내 2',5'-디하이드록시아세토페논 (10 g, 65.724 mmol) 및 시클로부타논 (13.29 ml, 131.44 mmol)로부터 중간체 1의 단계 1에서와 유사한 절차에 의해 제조하여 10 g의 생성물을 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.63-1.73 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H).

단계 2: 6-메톡시스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-온: 건조 디메틸포름아미드 (150 ml) 내 6-하이드록시스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-(3H)-온 (8 g, 39.215 mmol)의 교반 용액에, 포타슘 카르보네이트 (16.28 g, 117.64 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (4.88 ml, 78.431 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 실온에서 질소 분위기 하에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x300 ml)로 추출하고, 조합시킨 유기층을 물 (3x100 ml), 식염수 (60 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 및 농축시켜 8.13 g의 생성물을 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.67-1.77 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H).

단계 3: 최종 화합물을 6-메톡시스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-온로부터 중간체 1 단계 2-4에서와 유사한 절차에 의해 제조하였다; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) d 1.53-1.65 (m, 2H), 1.78 (br s, 1H), 1.96-2.05 (m, 3H), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.18 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 6.64 (s, 2H), 6.75 (s, 1H).

중간체 4

1-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]메틸아민 하이드로클로라이드:

단계 1: 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 옥심: 에탄올 내 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (3g, 13.636 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.758 g, 27.277 mmol) 및 소듐 하이드록사이드 (18 ml, 34.091 mmol) 수성 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 6 시간동안 질소 분위기 하에서 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 생성물을 클로로포름 (3x200 ml)을 사용하여 추출하고, 조합시킨 유기층을 물 (3x100 ml), 식염수 (50 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 및 진공 하에서 농축시켜 3.12 g의 생성물을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.58-1.64 (m, 4H), 1.66-1.72 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.86 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).

단계 2: 1-[2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시페닐]메탄아민 하이드로클로라이드: 메탄올 (10 ml) 내 2-(사이클로펜틸옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 옥심 (3 g, 12.448 mmol)의 교반 용액에 촉매량의 Raney nickel (0.30g)을 실온에서 부가하였다. 반응 혼합물 3 시간동안 50 psi 수소 압력에서 Paar 수소화 장치로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 및 농축시켜 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 이후 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 내 염산을 한방울씩 10℃에서 부가하고 20분 간 교반하고 이후 여과 건조하여 2.86 g의 생성물을 얻었다, ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) d 1.57-1.63 (m, 4H), 1.65-1.72 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.90 (br s, 1H), 7.08 (s, 3H), 8.39 (br s, 3H).

중간체 5

1-(4-메톡시-1-나프틸)메틸아민 하이드로클로라이드:

표제 화합물을 4-메톡시-1-나프트알데하이드 (1 g, 5.376 mmol)로부터 중간체 4에서와 유사한 절차에 의해 2 단계로 제조하여 1.27 g의 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 3.85 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H).

중간체 6

1-(4-메톡시디벤조[b,d]퓨란-1-일)메틸아민 하이드로클로라이드:

표제 화합물을 4-메톡시-디벤조[b,d]퓨란-1-카르브알데하이드 (3 g, 13.274 mmol)로부터 중간체 4에서와 유사한 절차에 의해 2 단계로 제조하여 2.97 g의 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 4.07 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H).

실시예

3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드 유도체 제조를 위한 일반절차:

방법 A

디클로로메탄 내 (3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트산 유도체 (1.0 mmol) 및 아릴아민 하이드로클로라이드 (1.0 mmol)의 교반 혼합물에 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI.HCl) (1.3 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) (1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (3.4 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 12 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 물로 희석하고 클로로포름로 추출하고 조합시킨 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 및 진공 하에서 농축시켜 생성물을 얻었다.

방법 B

단계 1: 디클로로메탄 내 (3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트산 유도체 (1.0 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.5 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드을 부가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 증발시켜 산 클로라이드를 끈적한 고체로서 얻었고, 이를 그대로 추가 정제없이 커플링 반응에 사용하였다.

단계 2: 디클로로메탄 내 아릴아민 (1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 mmol)의 교반하고 냉각시킨 혼합물에 디클로로메탄 내 단계 1 중간체 (1.0 mmol)를 15분에 걸쳐 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식히고 및 동일한 온도에서 질소 하에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 클로로포름로 추출하였다. 조합시킨 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄) 여과 및 진공 하에서 농축시켜 생성물을 얻었다.

실시예 1

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(2-메톡시페닐) 아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 1로부터 제조한 6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세틸 클로라이드 (230 mg, 0.812 mmol)와, 디클로로메탄 내 (10 ml) 2-메톡시아닐린 (100 mg, 0.812 mmol)을 방법 B 에서와 같이 트리에틸아민 (225 ㎕, 1.624 mmol) 존재하에서 커플링하여 제조하여 159 mg의 생성물을 회백색 고체로 얻었다. IR (KBr) 3301, 2941, 1656, 1542, 1247, 1030, 742 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.62-1.75 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.50 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93-7.04 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 372.25 (M+H)⁺.

실시예 2

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시 벤질)아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 1 (207 mg, 0.828 mmol)과 중간체 4 (200 mg, 0.828 mmol)를 EDCI.HCl (238 mg, 1.248 mmol), HOBt (190 mg, 1.242 mmol) 및 디클로로메탄 내 (5 ml) 내에서 트리에틸아민 (460 ㎕, 3.312 mmol) 존재하에서 방법 A에서와 같이 커플링하여 제조하여 157 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; IR (KBr) 3279, 2938, 1646, 1478, 1269, 1077 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.50-1.67 (m, 5H), 1.81-2.06 (m, 6H), 2.09-2.19 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82-6.90 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 3H); ESI-MS (m/z) 468.46 (M-H)^-.

실시예 3

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄] -4-일)-N-1-(4-메톡시나프틸메틸) 아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 1 (178 mg, 0.671 mmol)과 중간체 5 (150 mg, 0.671 mmol)을 EDCI.HCl (192 mg, 1.008 mmol), HOBt (154 mg, 1.008 mmol) 및 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (375 ㎕, 2.686 mmol) 존재하에서 방법 A에서와 같이 커플링하여 제조하여 103 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; IR (KBr) 3289, 2933, 1632, 1480, 1092, 760 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.42-1.68 (m, 5H), 1.80-1.85 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.74-2.81 (m, 1H), 3.44 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.76-4.90 (m, 2H), 5.66 (br s, 1H), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 434.40 (M-H)^-.

실시예 4

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-[(4-메톡시디벤조[b,d] 퓨란-1-일)메틸]아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 1 (121 mg, 0.455 mmol)과 중간체 6 (100 mg, 0.379 mmol)를 EDCI.HCl (109 mg, 0.569 mmol), HOBt (87 mg, 0.569 mmol) 및 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (158 ㎕, 1.138 mmol) 존재하에서 방법 A에서와 같이 커플링하여 제조하여 64 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; IR (KBr) 3292, 2934, 1630, 1479, 1274, 747 cm^-1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.50-1.67 (m, 3H), 1.90-2.02 (m, 3H), 2.17-2.29 (m, 3H), 2.79 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.83-4.98 (m, 2H), 5.68 (br s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 475.90 (M)⁺.

실시예 5

2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸] 아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 1의 산 클로라이드(117 mg, 0.412 mmol)와 디클로로메탄 내 (5 ml) (s)-(α)-메틸벤질아민 (50 mg, 0.412 mmol)을 트리에틸아민 (172 ㎕, 1.238 mmol) 존재하에서 방법 B에서와 같이 커플링하여 제조하여 98 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.52-1.61 (m, 4H), 1.85 (br s, 1H), 1.98-2.05 (m, 4H), 2.27-2.38 (m, 3H), 2.72 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.69 (br s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.31 (s, 5H).

실시예 6

(2E)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일리덴)-N-[2-(사이클로펜틸옥시) 페닐]아세트아미드:

표제 화합물을 에틸 (2E)-(6-클로로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4(3H)-일리덴)아세테이트 (중간체 1의 단계 2)와 2-(사이클로펜틸옥시)아닐린 (120 mg, 0.681 mmol) (150 mg, 0.565 mmol)을 EDCI.HCl (163 mg, 0.851 mmol), HOBt (130 mg, 0.851 mmol) 및 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (157 ㎕, 1.134 mmol) 존재하에서 방법 A에서와 같이 커플링하여 제조하여 95 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.53-1.65 (m, 8H), 1.74-1.90 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 8.32(d, J = 7.8 Hz, 1H).

실시예 7

N-(2-사이클로펜틸옥시페닐)-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일) 아세트아미드:

표제 화합물을 제조하여 중간체 2의 산 클로라이드 (121 mg, 0.451 mmol)와 2-(사이클로펜틸옥시) 디클로로메탄 내 (5 ml) 아닐린 (80 mg, 0.451 mmol)을 in presence of 트리에틸아민 (188 ㎕, 1.353 mmol) 존재하에서 방법 B에서와 같이 커플링하여 제조하여 89 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.53-1.60 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 6H), 1.81-1.90 (m, 4H), 1.92-2.07 (m, 3H), 2.30-2.42 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.87-7.04 (m, 4H), 7.76 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

실시예 8

N-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 2의 산 클로라이드 (250 mg, 0.931 mmol)와 2,6-디플루오로벤질아민 (133 ㎕, 1.117 mmol)을 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (388 ㎕, 2.793 mmol) 존재하에서 방법 B에서와 같이 커플링하여 제조하여 219 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.58-1.70 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.75 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.43 (br s, 1H), 4.51- 4.66 (m, 2H), 6.66-6.77 (m, 3H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 1H).

실시예 9

2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-퀴놀린-6-일아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 2의 산 클로라이드 (110 mg, 0.409 mmol)와 6-아미노퀴놀린 (65 mg, 0.451 mmol)을 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (171 ㎕, 1.229 mmol) 존재하에서 방법 B에서와 같이 커플링하여 제조하여 99 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.64-1.70 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 3.57 (br s, 1H), 6.77-6.89 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 10.2 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).

실시예 10

N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄] -4-일)아세트아미드:

.

디메틸포름아미드 (5 ml) 내 중간체 2 (100 mg, 0.399 mmol) 교반 용액에 4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-아민 (122 mg, 0.679 mmol), 이후 디사이클로헥실 카르보디미드 (122 mg, 0.598 mmol) 및 N-하이드록시석신이미드 (67 mg, 0.598 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 질소 하에서 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 잔사를 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고 조합시킨 유기층을 물, 식염수로 세척하고 건조하였다 (Na₂SO₄). 증발 감압 하에서 얻은 크루드 생성물을 석유 에테르 내 5% 에틸 아세테이트을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 79 mg의 생성물을 회백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.45-1.55 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.42 (br s, 1H).

실시예 11

2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1-나프틸아세트아미드

표제 화합물을 중간체 3의 산 클로라이드 (195 mg, 0.698 mmol)와 1-아미노나프탈렌 (100 mg, 0.698 mmol)을 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (291 ㎕, 2.095 mmol) 존재하에서 방법 B에서와 같이 커플링하여 제조하여 128 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.63-1.70 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.09 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.73-6.82 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

실시예 12

2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 3의 산 클로라이드 (100 mg, 0.356 mmol)와 2-아미노-1,3-티아졸 (35 mg, 0.356 mmol)을 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (149 ㎕, 1.068 mmol) 존재하에서 방법 B에서와 같이 커플링하여 제조하여 85 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.62-1.71 (m, 2H), 1.88 (br s, 1H), 2.05-2.12 (m, 3H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.19 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 6.68-6.75 (m, 3H), 6.93-6.70 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H).

실시예 13

2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일) 아세트아미드:

표제 화합물을 중간체 3의 산 클로라이드 (170 mg, 0.608 mmol)와 6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 (100 mg, 0.608 mmol)을 디클로로메탄 내 (5 ml) 트리에틸아민 (254 ㎕, 1.826 mmol) 존재하에서 방법 B에서와 같이 커플링하여 제조하여 80 mg의 생성물 백색 고체로서 얻었다; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 1.60-1.68 (m, 3H), 1.86 (br s, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.10 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.61 (br s, 1H), 6.69-7.77 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H). ESI-MS (m/z) 409.43 (M+H)⁺.

약리학적 활성

본발명의 예시적 실시예를 Toth, A., Kedei, N., Wang, Y. 및 Blumberg, P. M. Life Sciences (2003), 73, 487-498에 기술된 변형법에 의해 TRPV3 활성에 대해 스크리닝한다. 본 화합물의 스크리닝은 업계에 공지된 다른 방법과 절차에 의해서 수행될수 있다. 그러한 스크리닝 방법은 (a) Hu, H.-Z. et al . J. Biol . Chem. (2004), 279, 35741-35747; (b) Smith, G. D. et al . Nature (2002), 418, 186-190; (c) Peier, A. M. et al . Science (2002), 296, 2046-2049에서 발견할 수 있다.

⁴⁵ 칼슘 업테이크 분석을 사용한 TRPV3 길항제에 대한 스크리닝:

2-아미노에톡시디페닐보레이트 (2-APB) 유도 방사성 칼슘 세포내 업테이크 이후에 TRPV3 수용체 활성화의 억제를 수행하였다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 내에 용해시켜 20 mM 스톡 용액을 제조하고 및 이후 1.8 mM CaCl₂을 함유하는 DMEM/ F-12로 플레인 배치를 사용하여 희석하여 소정의 농도를 얻었다. 반응액 내 DMSO의 최종 농도는 0.5% (v/v)였다. CHO 세포를 발현하는 인간 TRPV3를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 400 μg/ ml G-418DMF 함유하는 DMEM/ F-12 배지에서 증식시켰다. 세포를 실험 당일 웰 당 ~ 50,000 세포를 얻을 수 있도록 96 웰 플레이트 내에 분석 24 시간 이전에 접종하였다. 세포를 시험 화합물로 10분간 처리하고, 이후 최종 농도 500 μM와 5 μi/ml ⁴⁵Ca⁺² f 에서 4분간 2-APB를 부가하였다. 세포를 세척하고, 1% Triton X-100, 0.1% 데옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 버퍼를 사용하여 세척하고 분해하였다. 분해물 중 방사활성을 액체 신틸런트 부가 이후 Packardt Top 카운트로 측정하였다. 농도 반응 커브를 시험 길항제 부재하에서 얻어진 최대 반응 %와 플로팅하였다. IC₅₀ 값은 GraphPad PRISM software를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 농도 반응 커브로부터 계산하였다.

제조된 화합물은 상기한 분석 절차를 사용하여 시험하였고, 얻어진 결과는 표 1에 주어진다. 1.0μM 및 10.0μM 농도에서의 저해%를 아래 표 1에 나타낸다.

Example	저해%		IC50 n.M
	1.0 μM	10.0 μM
실시예 1	26.3	94.2	--
실시예 2	61.6	92.9	725.3
실시예 3	54.6	83.9	--
실시예 4	23.2	52.3	--
실시예 5	6.3	65.8	--
실시예 6	51.5	80.9	--
실시예 7	46.8	93.8	--
실시예 8	14.2	53.1	--
실시예 9	3.7	88.5	--
실시예 10	49.3	77.9	--
실시예 11	29.1	86.5	--
실시예 12	19.4	63.6	--
실시예 13	26.1	66.8	--

Claims (17)

1. 화학식 (I):
   

   

   
   
   A는 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭 기;
   Y는 -(CHR¹)_r, 식 중 R^{1 는} 수소, 할로겐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬;
   X는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -OR², -NR³R⁴, -C(O)-R³, -C(O)O-R³, -C(O)NR³R⁴, -S(O)_pNR³R⁴, 또는 -S(O)_pR³;
   각 경우 R³ 및 R⁴는 서로 같거나 다를 수 있고, 수소, -OR², 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 기, 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
   각 경우 R²는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 기, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고 ;
   'm'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수;
   'n'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수;
   'p'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수,; 및
   'r'는 경계값을 포함하여 0 내지 2 범위의 정수;
   의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
   
2. 제 1항에 있어서,
   Y는 -(CHR¹)_r이고, 식 중 r은 0 내지 2인 화합물.
   
3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
   R¹은 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬인 화합물.
   
4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
   A는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물.
   
5. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
   A는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화합물.
   
6. 제 1항에 있어서,
   n은 1인 화합물.
   
7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,
   2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(2-메톡시페닐)아세트아미드,
   2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(2-사이클로펜틸옥시-3-메톡시 벤질)아세트아미드,
   2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1-(4-메톡시나프틸메틸) 아세트아미드,
   2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-[(4-메톡시디벤조[b,d]퓨란 -1-일) 메틸]아세트아미드,
   2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-[(1S)-1-페닐에틸] 아세트아미드,
   (2E)-2-(6-클로로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일리덴)-N-[2-(사이클로펜틸옥시) 페닐]아세트아미드,
   N-(2-사이클로펜틸옥시페닐)-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일) 아세트아미드,
   N-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)아세트아미드,
   2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-퀴놀린-6-일아세트아미드,
   N-[4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(6-플루오로-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄] -4-일)아세트아미드,
   2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1-나프틸아세트아미드,
   2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-1,3-티아졸-2-일아세트아미드 및
   2-(6-메톡시-3,4-디하이드로스피로[크로멘-2,1'-사이클로부탄]-4-일)-N-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일) 아세트아미드 또는
   그의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
   
8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을,
   유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
   
9. 제 8항에 있어서,
   약제학적으로 허용가능한 부형제가 담체 또는 희석제인 약제학적 조성물.
   
10. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 바닐로이드 수용체 매개 질환, 장애 또는 증후군을 예방, 경감 또는 치료하는 방법.
    
11. 제 10항에 있어서,
    TRPV3기능과 관련된 질환, 장애 또는 증후군은 통증, 통각수용성 통증, 치통, 허혈성 심근으로부터 발생하는 심장 통증, 편두통으로 인한 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 수술 후 통증, 신경통으로 인한 통증 (예를 들어, 대상포진 후 신경통 또는 삼차 신경통), 당뇨 신경병증으로 인한 통증, 치통 및 암 통증, 염증성 통증 용태 (예를 들어 관절염 및 골관절염), 관절통, 신경병증, 신경퇴행, 망막병증, 신경증성 피부 장애, 뇌졸중, 방광 과민증, 요실금, 여성외음부통, 민감성 장 증후군과 같은 위장관 장애, 위-식도 역류 질환, 소장염, 회장염, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환, 췌장염과 같은 염증성 질환, 알르레기성 및 비알르레기성 비염과 같은 호흡기 장애, 천식 또는 폐쇄성 폐 질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 피부염, 요독성 소양증과 같은 소양성 용태, 발열, 근육 연축, 구토, 이상운동증, 우울증, 헌팅톤병, 기억 장애, 제한된 뇌 기능, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 치매, 관절염, 골관절염, 당뇨병, 비만, 두드러기, 광선각화증, 각화극세포종, 탈모증, 메니에르병, 이명, 청각과민, 불안 장애 및 양성 전립선 비대증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
    
12. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 통증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법.
    
13. 제 12항에 있어서, 통증이 급성 통증인 방법.
    
14. 제 12항에 있어서, 통증이 만성 통증인 방법.
    
15. 제 12항에 있어서, 통증이 수술후 통증인 방법.
    
16. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 신경증 통증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법.
    
17. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 염증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법.