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TW201329061A - 做為ｔｒｐｖ３調節劑的色原烷衍生物 - Google Patents

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TW201329061A
TW201329061A TW101100771A TW101100771A TW201329061A TW 201329061 A TW201329061 A TW 201329061A TW 101100771 A TW101100771 A TW 101100771A TW 101100771 A TW101100771 A TW 101100771A TW 201329061 A TW201329061 A TW 201329061A
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TW
Taiwan
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substituted
compound
unsubstituted
dihydrospiro
chloro
Prior art date
Application number
TW101100771A
Other languages
English (en)
Inventor
V S Prasadarao Lingam
Abraham Thomas
Laxmikant Atmaram Gharat
Deepak Vitthal Ukirde
Ajit Shankar Mindhe
Neelima Khairatkar-Joshi
Vidya Ganapati Kattige
Shantaram Kashinath Phatangare
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals Sa
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Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals Sa filed Critical Glenmark Pharmaceuticals Sa
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Abstract

本發明提供了瞬時受體電位香草素(TRPV)調節劑。特別地，本文所述的化合物可用於治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙。同時，本文也提供了製備本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中間體、其藥物組成物以及治療或預防由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的方法。□

Description

做為TRPV3調節劑的色原烷衍生物
本發明係關於具有瞬時受體電位香草素3(TRPV3)活性的色原烷(chromane)衍生物。
離子移動通過細胞膜通過專門的蛋白實現。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協助調控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。
TRPV3是鈣通透性的通道，具體而言是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調節陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調節膜電位。TRPV3受體在機理上有別於電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進行應答，並打開通道以允許鈣離子從胞外基質流入，從而引起胞內鈣水平或濃度的增加。相反，做為非選擇性陽離子通道的L型(long-lasting)TRP通道在離子濃度方面產生更持久的變化，並且該通道是配體門控的(通過化學試劑如2-胺基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、熱和香草素(vanilloid)進行調節)。這些機理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結構上的差異。因此，儘管在多種細胞類型中和應答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調節離子流與膜電位的作用，認識到不同種類的離子通道之間在結構性、功能和機理方面的顯著差異十分重要。
TRPV3蛋白是在皮膚細胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神經節、三叉神經節、脊髓和腦(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表達的熱敏通道。TRPV3也在皮膚中高度表達。在角質形成細胞系中，TRPV3的刺激引起發炎介體、如白細胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調節由發炎刺激的釋放引起的疼痛和發炎中發揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用於篩選分析，以鑒別對TRPV3(包括但不限於人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進行調節的化合物。US2004/0009537(′537申請)公開了對應於人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，′537申請的序列編號106和107分別對應於人的核酸序列和胺基酸序列。′537申請的序列編號108和109分別對應於小鼠的核酸序列和胺基酸序列。
TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉導。因此，期望鑒別並制出可調節TRPV3的一種或多種功能的化合物。
WO 2007/056124和WO 2006/017995公開了用於治療TRPV3介導的多種疾病的TRPV3調節劑、尤其是拮抗劑。
WO 2006/065686和WO 2007/042906公開了苯并吡喃衍生物。
在致力於發現更好的鎮痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調節的疾病、病症(conditions)和/或障礙(disorders)進行治療性處理。
本發明針對具有TRP通道調節活性、特別是TRPV3調節活性的色原烷化合物。本發明係關於一種式(I)的化合物：
其中，R1選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的環烷基；其中，芳基、雜芳基和雜環環為單環、雙環或三環，並且全部或部分為芳族的；其中，芳基、雜芳基、雜環環和環烷基上的取代基獨立地選自於由下述基團所組成的組：鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的雜芳基、-S(O)pRa、-NHS(O)pRa、-O(CH2)mNRaRb、-C(O)-Ra或-C(O)NRaRb；R2選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫、硝基、氰基、鹵素、-ORe、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團；Re選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；R3和R4獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基；‘m’為選自1-4的整數；‘n’為選自0-3的整數；‘p’為選自0-2的整數；但是Rb不為選自-ORe、-NRaRb或C(O)NRaRb的基團。
應當理解的是，式(I)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有立體異構體、對映異構體和非對映異構體以及藥學上可接受的鹽。
根據本發明的一個實施方式，‘n’為整數1。
根據本發明的另一個實施方式，‘n’為整數2。
根據本發明的另一個實施方式，‘n’為整數3。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的單環芳基，較佳為苯基。在這個實施方式中，取代基為一個或多個，並且獨立地選自鹵素(例如，F、Cl或Br)、羥基、烷基(例如，甲基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基)、環烷氧基(例如，環戊氧基)，並且‘m’為1、2或3，較佳為2。
根據本發明的另一個實施方式，Rb為鹵素(例如，F、Cl或Br)。
根據本發明的另一個實施方式，Ra、Rc和Rd獨立地選自氫或羥基。
根據本發明的另一個實施方式，R3和R4為氫。
本發明另一個較佳的實施方式為式(II)的化合物：
其中，R1選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的環烷基；其中芳基、雜芳基和雜環環為單環、雙環或三環，並且全部或部分為芳族的；其中，芳基、雜芳基、雜環環和環烷基上的取代基獨立地選自於由下述基團所組成的組：鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的雜芳基、-S(O)pRa、-NHS(O)pRa、-O(CH2)mNRaRb、-C(O)-Ra或-C(O)NRaRb；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫、硝基、氰基、鹵素、-ORe、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團；Re選自由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；R3和R4獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基；‘m’為選自1-4的整數；‘n’為選自0-3的整數；‘p’為選自0-2的整數；但是Rb不為選自-ORe、-NRaRb或C(O)NRaRb的基團。
應當理解的是，式(II)在結構上涵蓋了可由本文所描述種類的化學結構考慮到的所有立體異構體、對映異構體和非對映異構體以及藥學上可接受的鹽。
根據本發明的一個實施方式，‘n’為整數1。
根據本發明的一個實施方式，R1為取代或未取代的芳基，其中芳基為單環、雙環或三環環系，較佳為單環環或雙環環。在這個實施方式中，‘m’為1、2或3。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的單環芳基，較佳為苯基。在這個實施方式中，一個或多個取代基獨立地選自鹵素(例如，F、Cl或Br)、羥基、烷基(例如，甲基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基)、環烷氧基(例如，環戊氧基)、環烷基烷氧基(例如，環丙基甲氧基)、烷基磺醯胺基(例如，-NHS(O)2CH3、-NHS(O)2CH(CH3)2)、烷基胺基烷氧基(例如，-OCH2CH2N(CH3)2)、芳基烷氧基(例如，苄氧基)或雜芳基(例如，吡啶或嘧啶)；並且‘m’為1、2或3。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的雙環芳基，較佳為萘基。在這個實施方式中，一個或多個取代基獨立地選自烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或異丙氧基)或者全部或部分取代的鹵代烷氧基(OCHF2)；並且‘m’為1、2或3。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的雙環芳基。在這個實施方式中，芳基為部分芳環，較佳為四氫化萘；並且‘m’為1、2或3。
根據本發明另一個實施方式，R1為取代或未取代的雜環基團，其中雜環基團為單環、雙環或三環體系，並且全部或部分為芳族的。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的雜芳基，其中雜芳基為單環、雙環或三環環系。在這個實施方式中，‘m’為1、2或3。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的單環雜芳基，較佳為吡啶。在這個實施方式中，‘m’為1、2或3。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的雙環雜芳基，較佳為吲哚、苯并間二氧雜環戊烯、苯并異噁唑、苯并呋喃、喹啉或苯并二噁英。在這個實施方式中，一個或多個取代基獨立地選自鹵素(例如，F、Cl或Br)、烷基(例如，甲基)或烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基)；並且‘m’為1、2或3。
根據本發明的另一個實施方式，R1為取代或未取代的三環雜芳基，較佳係二苯并呋喃。在這個實施方式中，‘m’為1、2或3。
根據本發明的另一個實施方式，Rb選自氫或鹵素(例如，氟、氯或溴)。
根據本發明的另一個實施方式，Ra、Rc和Rd獨立地選自氫、鹵素(例如，氟、氯或溴)、取代或未取代的烷基(例如，甲基)。
根據本發明的另一個實施方式，Ra、Rc和Rd獨立地選自氫或-ORe，其中Re為氫、取代或未取代的烷基(例如，甲基)或取代或未取代的芳基(例如，苯基)或取代或未取代的芳基烷基(例如，苄基)。
根據本發明的另一個實施方式，R3和R4獨立地為氫、羥基或烷基(甲基)。在這個實施方式中，‘m’為1、2或3。
下述為代表性化合物，事實上僅僅為說明性的，並非意在限制本發明的範圍。
N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-苯基乙醯胺(化合物編號1)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺(化合物編號2)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-{2-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}乙醯胺(化合物編號3)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙醯胺(化合物編號4)；N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙醯胺(化合物編號5)；N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙醯胺(化合物編號6)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯胺(化合物編號7)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-吡啶-2-基乙醯胺(化合物編號8)；N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號9)；N-(6-氟-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號10)；N-[(4R)-6,8-二氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號11)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號12)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號13)；N-(7-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號14)；N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號15)；N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號16)；N-(5-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(i-萘基)乙醯胺(化合物編號17)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-萘基)乙醯胺(化合物編號18)；(2S)-N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號19)；(2S)-N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號20)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫化萘-1-基)乙醯胺(化合物編號21)；N-[(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-2-(1,2,3,4-四氫化萘-2-基)乙醯胺(化合物編號22)；2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺(化合物編號23)；N-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯胺(化合物編號24)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(化合物編號25)；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[(4R)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺(化合物編號26)；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[(4S)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺(化合物編號27)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基苯基)丙醯胺(化合物編號28)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(3-環戊氧基)苯基丙醯胺(化合物編號29)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(3-環戊氧基)苯基丙醯胺(化合物編號30)；N-[(4R)-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-[2-(環戊氧基)苯基]丙醯胺(化合物編號31)；N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁-4-基]-3-[2-(環戊氧基)苯基]丙醯胺(化合物編號32)；7-苄氧基-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基苯基)丙醯胺(化合物編號33)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-[(異丙基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號34)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-2-基苯基)丙醯胺(化合物編號35)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-3-基苯基)丙醯胺(化合物編號36)；N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號37)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2,3-二甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號38)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-異丙氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號39)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(3-氯-4-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號40)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號41)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號42)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號43)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-乙氧基)苯基丙醯胺(化合物編號44)；N-(7-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號45)；N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-乙氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號46)；N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號47)；N-[(4S)-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號48)；N-(6-氯-7-甲基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號49)；N-(5-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號50)；N-(5-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號51)；N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-5-甲氧基-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號52)；(4R)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲基)苯基丙醯胺(化合物編號53)；(4S)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲基)苯基丙醯胺(化合物編號54)；N-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙醯胺(化合物編號55)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-苄氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號56)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號57)；N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號58)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號59)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{[2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基]苯基}丙醯胺(化合物編號60)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號61)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-5-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號62)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-丁氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號63)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-(環丙基甲氧基)-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號64)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號65)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(1-萘基)丙醯胺(化合物編號66)；N-[4(S)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號67)；N-[4S-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號68)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號69)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號70)；(4R)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號71)；(4S)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號72)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-萘基)丙醯胺(化合物編號73)；N-[4R-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號74)；N-[4S-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號75)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(喹啉-2-基)丙醯胺(化合物編號76)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺(化合物編號77)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-基)丙醯胺(化合物編號78)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙醯胺(化合物編號79)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙醯胺(化合物編號80)；3-(1,4-苯并二噁英-6-基)-N-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺(化合物編號81)；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-[6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]丙醯胺(化合物編號82)；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺(化合物編號83)；3-(1,4-苯并二噁英-5-基)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺(化合物編號84)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)丙醯胺(化合物編號85)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環戊]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)丙醯胺(化合物編號86)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環己]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號87)；N-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號88)；N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙醯胺(化合物編號89)；N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號90)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基苯基)丁醯胺(化合物編號91)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丁醯胺(化合物編號92)；N-(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號93)；N-{(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基}-4-[(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丁醯胺(化合物編號94)；(4R)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號95)；(4S)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號96)；N-(8-氯-6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號97)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號98)；N-(7-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號99)；N-(7-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號100)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-氧代-4-(4-甲氧基萘基)丁醯胺(化合物編號101)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-羥基-4-(4-甲氧基萘基)丁醯胺(化合物編號102)；N-(6-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丁醯胺(化合物編號103)；N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號104)；並且化合物1-104的立體異構體、對映異構體、非對映異構體以及藥學上可接受的鹽也在考慮之列。
本發明還提供了一種藥物組成物，其含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。較佳係所述藥物組成物含有治療有效量的至少一種本文所述的化合物。本發明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或可被載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。
本文所述的化合物和藥物組成物可用於治療由TRPV3受體調節的疾病、病症和/或障礙。
本發明進一步提供通過將有效抑制TRPV3受體的量的一種或多種本文所述化合物給予對其有需要的受試者，來治療該受試者體內由TRPV3受體調節的疾病、病症和/或障礙的方法。
本文還提供了製備本文所述化合物的方法。
[具體實施方式]
本發明提供了可用作TRPV3調節劑的色原烷衍生物以及合成這些化合物的方法。還提供了具有同類活性的、這些化合物的藥學上可接受的鹽、對映異構體和非對映異構體。進一步提供了包含所述化合物連同藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組成物，該藥物組成物可用於治療由TRPV3介導的疾病、病症和/或障礙。
下列定義適用於本文所使用的術語：
術語“鹵素”或“鹵代”包括氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”是指具有1-8個碳原子的、僅由碳和氫原子組成且不具有不飽和度的直鏈或支鏈烴鏈基團，並且通過單鍵與分子的其餘部分連接，例如：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。術語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的烷基鏈。
術語“烯基”是指包含2-10個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈脂肪烴基團。烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
術語“炔基”是指具有2至約12個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵的、直鏈或支鏈的鏈烴基基團(具有2-約10個碳原子的基團是較佳的)，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術語“烷氧基”表示通過氧鍵連接至分子其餘部分的烷基基團。這類基團的代表性實例為-OCH3和-OC2H5。
術語“環烷基”表示3至約12個碳原子的非芳香單環或多環環系，如環丙基、環丁基、環戊基和環己基。多環環烷基基團的實例包括但不限於全氫化萘基、金剛烷基和降冰片基基團、橋環基團或螺雙環基團(例如，螺(4,4)壬-2-基)。
術語“環烷基烷基”是指具有3至約8個碳原子的、直接連接到烷基基團上的含有環狀環的基團。環烷基烷基基團可以在烷基中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。這類基團的非限制性實例包括環丙基甲基、環丁基乙基和環戊基乙基。
術語“環烯基”是指具有3至約8個碳原子的、具有至少一個碳-碳雙鍵的含有環狀環的基團，如環丙烯基、環丁烯基和環戊烯基。
術語“芳基”是指具有6-14個碳原子的芳族基團，如苯基、萘基、四氫化萘、茚滿基和聯苯基。
術語“芳基烷基”是指直接結合在如上述定義的烷基上的如上述定義的芳基基團，例如-CH2C6H5或-C2H4C6H5。
術語“雜環基”和“雜環環”是指由碳原子和選自氮、磷、氧和硫的1-5個雜原子組成的、穩定的3-15元環基團。對於本發明，雜環環基團可以是單環、雙環或三環環系，可以包含稠合環系、橋接環系或螺環系，並且雜環環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選地被氧化成各種氧化態。此外，氮原子可任選地被季銨化；並且所述環基團可為部分飽和或全部飽和(即，雜環或雜芳基)。這類雜環環基團的實例包括但不限於：吖丁啶基(azetidinyl)、吖啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、哢唑基、噌啉基、二氧戊環基、吲哚嗪基、萘啶基、全氫化氮雜基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxazolidinyl)、三唑基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、二氧磷雜環戊基、噁二唑基、苯并二氫吡喃基以及異苯并二氫吡喃基。所述雜環環基團可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
術語“雜環基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜環環基團。雜環基烷基可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
術語“雜芳基”，是指芳香族雜環環基團。雜芳基環基可以在任意雜原子或碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
術語“雜芳基烷基”是指直接連接到烷基基團上的雜芳環基團。雜芳基烷基基團可以在烷基基團中的任意碳原子處連接到主結構，從而產生穩定的結構。
除非另有規定，本文中使用的術語“取代”是指一個或多個取代基，所述取代基包括：羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(=O)、硫代(=S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環環、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、-SO2NRxRy、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Ry、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx和-ONO2，其中Rx、Ry和Rz獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環基烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、或者取代或未取代的雜環環。上述的“取代”的基團中的取代基不能被進一步取代。例如，當在“取代烷基”上的取代基為“取代芳基”時，“取代芳基”上的取代基不能為“取代烯基”。
術語“治療”狀態、障礙或病症包括：
(1)預防或延緩狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現，所述狀態、障礙或病症在患有或易患有所述狀態、障礙或病症的受試者中發展但尚未經歷或顯示出所述狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀；
(2)抑制所述狀態、障礙或病症，即，阻止或減輕疾病或其至少一種臨床或亞臨床症狀的發展；或
(3)消除疾病，即，造成所述狀態、障礙或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀消退。
為被治療的受試者帶來的益處在統計學上顯著，或至少對於受試者或醫師是可感知的。
術語“受試者”包括哺乳動物(尤其是人類)和其他動物，如家畜(例如家庭寵物，包括貓、狗)和非家畜(如野生動物)。
“治療有效量”是指當給予至需要治療狀態、障礙或病症的受試者時，足以對該治療產生效果的化合物的量。“治療有效量”隨著化合物、疾病、其嚴重程度以及待治療的受試者的年齡、體重、身體狀況和響應性(responsiveness)而變化。
本發明中描述的化合物可形成鹽。構成本發明一部分的藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括無機堿衍生的鹽、有機堿的鹽、手性堿的鹽、天然胺基酸的鹽和非天然胺基酸的鹽。本發明的某些化合物能以立體異構體(例如，非對映異構體和對映異構體)的形式存在。就式(I)所述的全部化合物而言，本發明延及其立體異構形式和其混合物。只要現有技術教導了特定的立體異構體的合成或分離，本發明的各種立體異構體形式可以通過本領域已知的方法相互分離，或者可以通過立體專一性或不對稱合成得到給定的異構體。本文描述的化合物的互變異構形式和混合物也在考慮之列。
藥物組成物
本發明的藥物組成物含有至少一種本文所述的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)。較佳係地，所考慮的藥物組成物以足以抑制受試者體內的TRPV3受體的量含有本文所述的化合物。
所考慮的受試者包括例如：活細胞和包括人哺乳動物在內的哺乳動物。本發明的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)結合或由載體稀釋，或封裝在膠囊、藥囊(sachet)、紙或其他容器形式的載體內。
合適的載體的實例包括但不限於：水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、多羥基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、環糊精、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸或纖維素低烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸醚、聚氧乙烯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
所述載體和稀釋劑可包含緩釋材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(單獨使用或與石蠟混合)。
該藥物組成物還可包含一種或多種藥學上可接受的輔助劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑、甜味劑、矯味劑、著色劑或上述的任意結合。還可對本發明的藥物組成物進行製劑，從而在通過本領域已知程序向受試者給藥後，提供活性成分的快速、持續或延遲的釋放。
本文所述的藥物組成物可以通過本領域已知的常規技術製備，例如記載於Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003(Lippincott Williams & Wilkins)中的技術。例如，活性化合物可以與載體混合或由載體稀釋，或封裝在安瓿、膠囊、藥囊、紙或其他容器形式的載體內。當載體用作稀釋劑時，它可以是起到活性化合物的輔料、賦形劑或介質作用的固體、半固體或液體材料。活性化合物可以吸附在粒狀固體容器上，例如在藥囊中。
藥物組成物可以是常規的形式，例如膠囊、片劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或局部施用的產品。
給藥途徑可為有效地運送本發明的活性化合物至適當的或期望的作用位點的任意途徑。合適的給藥途徑包括但不限於：口服給藥、鼻部給藥、肺部給藥、口腔含化給藥、皮下(subdermal)給藥、皮內給藥、經皮給藥、胃腸外給藥、直腸給藥、儲庫式給藥、皮膚下(subcutaneous)給藥、靜脈內給藥、尿道內給藥、肌內給藥、鼻內給藥、眼部給藥(如使用眼用溶液)或局部給藥(如使用局部軟膏)。較佳係口服給藥途徑。
固體口服製劑形式包括但不僅限於：片劑、膠囊(軟明膠或硬明膠)、糖衣丸(含有粉末或丸狀形式的活性成分)、錠劑(troches and lozenges)。具有滑石和/或碳水化合物載體或粘結劑等的片劑、糖衣丸或膠囊尤其適合於口服應用。液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合。
通過常規壓片技術製備的典型片劑可包含：(1)芯：活性化合物(如游離的化合物或其鹽)、250 mg膠體二氧化矽(Aerosil)、1.5 mg微晶纖維素(Avicel)、70 mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol)和7.5 mg硬脂酸鎂；(2)包衣：HPMC，大約9 mg的Mywacett 9-40 T和大約0.9 mg醯化單甘油酯。
液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、軟明膠和無菌的可注射液體，如水性或非水性的液態懸浮液或溶液。
對於胃腸道外應用，可注射的溶液或懸浮液製劑尤其適合，較佳係具有溶於多羥基化蓖麻油的活性化合物的水性溶液。
治療方法
本發明提供用於治療由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的化合物及其藥物製劑。治療效果和對TRPV3的抑制之間的聯繫記載於例如：WO2007/056124；Wissenbach，U.等，Biology of the cell(2004)，96，47-54；Nilius，B.等，Physiol Rev(2007)，87，165-217；Okuhara，D. Y.等，Expert Opinion on Therapeutic Targets(2007)，11，391-401；Hu，H. Z.等，Journal of Cellular Physiology，(2006)，208，201-212；和本文引用的參考文獻中；所有文件通過整體引用的方式併入本文並用於所述目的。
本發明進一步提供通過給予治療有效量的本發明的化合物或藥物組成物於有需要的受試體體內治療由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙的方法。
人們認為由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙包括但不限於：偏頭痛、關節痛、缺血心肌引起的心痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、術後疼痛、因神經痛引起的疼痛(例如，皰疹後神經痛或三叉神經痛)、因糖尿病神經病變引起的疼痛、牙痛和癌症疼痛、發炎疼痛病症(例如關節炎和骨關節炎)。
人們認為由TRPV3調節的疾病、病症和/或障礙包括但不限於：疼痛，傷害感受性疼痛，牙痛，缺血心肌引起的心痛，因偏頭痛引起的疼痛，關節痛，神經病變，神經退行性疾病，視網膜病變，神經性皮膚障礙，中風，膀胱過敏症，尿失禁，外陰痛(vulvodynia)，胃腸障礙如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉(celiacdisease)；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣，；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎，骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤(keratocanthoma)；脫毛症(alopecia)；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏(hyperacusis)；焦慮症；和良性前列腺增生。
通用製備方法
使用本領域普通技術人員已知的技術製備本文描述的化合物(包括通式(I)和通式(II)以及具體的實例)。通過如下方案1和方案2中描述的反應順序，製備本文描述的化合物。可以想見，所有可能的異構體也在本發明的範圍內。
用於如下反應方案中的起始原料可商購得到，或可通過本領域技術人員已知的方法進行製備。通常，本發明所述的化合物可以如下所示的反應方案進行製備，其中所有符號如上文所定義。
通式(I)的化合物(其中，R1、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、n、m如上文所定義，並且R2為H)可根據合成方案1進行製備。因此，式(1)的螺環胺與式(2)的芳基取代羧酸發生偶聯反應，生成式(I)的醯胺。按照已知的反應條件，在活化劑(例如1-羥基苯并三唑(HOBt))和堿存在下，在適合的溶劑中，使用合適的偶聯劑(例如，二環己基碳二亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI))實現醯胺鍵的形成。
合成方案1
或者，通式(I)的化合物(其中，R1、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、n、m如上文所定義，並且R2為H)可由式(1)的螺環胺和式(3)的醯鹵(其中X為鹵素)在適合的堿(例如三乙胺)存在下、於適合的溶劑(例如四氫呋喃)中進行製備，生成式(I)的化合物。
合成方案2
起始原料3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-酮可商購得到，或通過適當取代的2-羥基苯乙酮與環酮在堿存在下發生反應(如Kabbe，H-J.等人Angewandte Chemie(1982)，94，254-262中所述)進行製備。所有未取代和取代的3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺由3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-酮通過其肟中間體以兩步進行製備，如Ram,P.等人，Indian J. Chem. Sec B,(1981)，12，1063-1067中所述。通過使用合適的手性酸做為拆分試劑對相應的胺進行拆分，製備光學純或富集的3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺異構體。當使用光學純的N-甲苯磺醯基脯氨酸做為拆分試劑時，得到了最好的結果。N-甲苯磺醯基脯氨酸的兩個對映體均如Izumiya,N.等人，Bull. Chem. Soc. Japan.(1953)，26，53-56中所述進行製備。
用於本研究的某些苯基乙酸衍生物可商購得到。無法商購的衍生物通過合適的苯甲醛增碳反應(homologation)進行製備。四氫化萘乙酸由相應的四氫萘酮通過Wittig-Horner反應、隨後進行催化加氫和酯水解來製備。吲哚-3-乙酸由取代的苯基肼和γ-酮酸通過下述文獻中所述的Fischer吲哚合成法進行製備：Fox,S. S.等人，J. Am. Chem. Soc.(1951)，73，756-2758和Jackson等人，Canadian J. Res. Sec.B,(1935)，13，170-172。苯并異噁唑乙酸由4-羥基香豆素按照Casini,G.等人J. Heterocyclic Chemistry，(1969)，6，279-283中的記載進行製備。
芳基丙酸由芳香醛與丙二酸通過使用Knoevenagel縮合反應(如Rubenstein等人，J. Chem. Soc.，(1926)，650中所述)做為關鍵反應進行製備。聯芳基丙酸通過下述步驟製備：使2-甲醯基硼酸與芳基鹵化物發生甲醯Suzuki偶聯反應；然後使得到的醛通過丙二酸縮合進行增碳反應。
所有芳基丁酸均由芳香醛通過依次的Wittig增碳法製備。因此，使用甲氧基亞甲基(三苯基)氯化正膦使取代的苯甲醛發生增一碳反應，得到相應的苯乙醛衍生物，再使用(三苯基正膦亞基)乙酸甲酯使該衍生物進一步發生增二碳反應，生成取代的苯基丁烯酸甲酯。該取代的苯基丁烯酸甲酯進行催化加氫後再水解，得到所需的芳基丁酸衍生物。
實驗步驟
3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-酮：
用於合成3,4-二氫螺色烯-4-胺所需要的所有起始原料螺色烯-4-酮均通過以下反應制得：將商購得到的2-羥基苯乙酮(1當量)和環烷酮(1當量)在過量三乙胺(2-3當量)存在下、於回流的甲醇中進行反應。
3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
在NaOH水溶液(3當量)存在下，使處於乙醇(10 V)中的3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-酮(1.0當量)與羥胺鹽酸鹽(1.5當量)發生反應，以良好的產率生成(4E)-6-氯螺[色烯-2,1'-環丁]-4(3H)-酮肟。所得肟中間體(1.0當量)在冰醋酸(10體積)中被鋅粉(2-3當量)還原，生成游離胺。通過這種方法制得的所有4-胺基色烯中間體(表1)均通過光譜分析方法進行表徵。
製備左旋胺的通用步驟：
將(±)3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺衍生物(1.0當量)在異丙醇(10-12 ml)中攪拌後的溶液回流10分鐘，形成透明溶液。然後用15分鐘添加處於異丙醇(10 ml)中的L-脯氨酸甲苯磺酸鹽(0.5當量)，再在相同溫度進一步攪拌30分鐘。使所得混合物冷卻至室溫，通過過濾收集沉澱出的非對映異構體鹽。在回流下使所得沉澱溶解於異丙醇(10體積)中，並緩慢冷卻至室溫。將得到的混合物進一步攪拌18 h。通過過濾收集沉澱出的鹽。將所得鹽在水中的懸浮液通過添加K2CO3水溶液鹼化至pH 8.0。用乙酸乙酯(3×50 ml)萃取所得溶液。合併後的有機萃取物通過K2CO3乾燥並在真空下進行蒸發，得到30-38%的純對映異構體。使用正己烷：異丙醇：二乙胺(98:2:0.1)做為流動相，通過250×4.6 mm的CHIRALPAK-I A柱對所得物質的對映異構體純度進行分析。
製備右旋胺的通用步驟：
如上文所述，用D-脯氨酸甲苯磺酸鹽(0.5當量)對(±)3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺衍生物(1.0當量)進行光學拆分，以30-38%的分離產率得到右旋胺。使用正己烷：異丙醇：二乙胺(98:2:0.1)做為流動相，通過250×4.6 mm的CHIRALPAK-I A柱對所得物質的對映異構體純度進行測定。
所有制得的中間體在用於製備本發明的化合物之前，均通過光譜分析方法進行表徵。表1中給出了3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺的結構詳情和選定的物理化學詳情。
下面已經給出了3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺選定的光譜分析數據。
中間體1
8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.77(m,4H),1.74-1.82(m,1H),1.88-1.93(m,3H),2.35-2.57(m,2H),3.99-4.04(m,1H),6.69(d,J=7.2 Hz,1H),7.04(dd J=2.4,6.3 Hz,1H),7.36(s,1H)。
中間體2
6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.77(m,4H),1.85-1.94(m,1H),2.10-2.20(m,3H),2.35-2.45(m,2H),3.93-3.99(m,1H),6.69(d,J=7.5 Hz,1H),7.04(dd J=2.4,6.9 Hz,1H),7.36(s,1H)。
中間體3
(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.77(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.88-1.93(m,2H),1.97-2.05(m,1H),2.10-2.19(m,1H),2.23-2.39(m,1H),2.35-2.57(m,1H),3.99-4.04(m,1H),6.80(t,J=7.2 Hz,1H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,1H);HPLC：優勢對映異構體的保留時間：26.23分鐘；ee=96.06%；比旋光度：[α]D=-6.63°,c=1%，在甲醇中。
中間體4
(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,11-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.77(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.88-1.93(m,2H),1.97-2.05(m,1H),2.10-2.19(m,1H),2.23-2.39(m,1H),2.35-2.57(m,1H),3.99-4.04(m,1H),6.80(t,J=7.2 Hz,1H),7.18(d,J=7.8 Hz,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,1H);HPLC：優勢對映異構體的保留時間：30.57分鐘；ee=97.14%；比旋光度：[α]D=+6.30°,c=1%，在甲醇中。
中間體5
3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.65-1.75(m,3H),1.90-2.00(m,3H),2.30-2.36(m,2H),3.94-4.05(m,1H),5.60-5.66(m,2H),6.80-6.90(m,2H),7.08-7.25(m,2H)。
中間體6
6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.76(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.10-2.20(m,2H),2.28-2.39(m,2H),3.90-4.00(m,1H),5.70-5.76(m,1H),6.70-6.99(m,3H),7.08(dd,J=2.4,9.0 Hz,1H)。
中間體7
6,8-二氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.69-1.82(m,5H),2.05-2.22(m,3H),2.36-2.55(m,2H),3.99-4.06(m,1H),6.69-6.76(m,1H),6.96(d,J=9.0 Hz,1H)。
中間體8
(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.77(m,4H),1.74-1.82(m,1H),1.88-1.93(m,3H),2.35-2.57(m,2H),3.99-4.04(m,1H),6.69(d,J=7.2 Hz,1H),7.04(dd J=2.4,6.3 Hz,1H),7.36(s,1H);HPLC：優勢對映異構體的保留時間：26.57分鐘；ee=98.03%；比旋光度：[α]D=+8.64°,c=1%，在甲醇中。
中間體9
(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.77(m,4H),1.74-1.82(m,1H),1.88-1.93(m,3H),2.35-2.57(m,2H),3.99-4.04(m,1H),6.69(d,J=7.2 Hz,1H),7.04(dd J=2.4,6.3 Hz,1H),7.36(s,1H);HPLC：優勢對映異構體的保留時間：27.26 min;ee=99.88%；比旋光度：[α]D=-8.19°,c=1%在甲醇中。
中間體10
7-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.59-1.78(m,2H),1.85-1.95(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.16-2.26(m,2H),2.33-2.40(m,1H),2.47-2.57(m,1H),3.99-4.05(m,1H),6.80(t,J=7.8 Hz,1H),7.19(d,J=7.8 Hz,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,1H)。
中間體11
5-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 2.00-2.14(m,6H),2.25-2.40(m,2H),3.73(br s,2H),4.29(t,J=6.9 Hz,1H),5.03-5.12(m,2H),6.50(dd,J=2.4,8.4 Hz,2H),7.07(t,J=8.4 Hz,1H),7.33-7.40(m,5H)。
中間體12
7-(苄氧基)-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.64-1.71(m,1H),1.84-1.91(m,3H),2.10-2.18(m,2H),2.26-2.34(m,1H),4.45(br s,1H),5.07(s,2H),6.45(s,1H),6.62(d,J=7.8 Hz,1H),7.09(s,1H),7.26-7.37(m,5H),8.69(br s,3H)。
中間體13
(6,8-二氯)-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
IR(KBr) 3426,2920,1519,1458,1243,1153,865 cm-1；1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 1.74-1.90(m,3H),2.14-2.30(m,3H),2.50-2.57(m,2H),2.62-2.69(m,1H),4.65-4.71(m,1H),6.90-6.96(m,1H),7.43(s,2H);ESI-MS(m/z) 258.20(M+H)+。
中間體14
(6-氯-7-甲基)-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.85-1.93(m,4H),2.05-2.19(m,4H),2.72(s,3H),4.15-4.22(m,1H),4.76(br s,2H,可與D2O互換),6.67(s,1H),7.45(s,1H)。
中間體15
5-甲氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.65-1.80(m,1H),1.90-2.08(m,3H),2.20-2.30(m,4H),2.36(brs,2H,可與D2O互換),3.83(s,3H),4.15(t,J=6.3 Hz,1H),6.41(d,J=8.1 Hz,1H),6.47(d,J=8.1 Hz,1H),7.06(t,J=8.4 Hz,1H).
中間體16
6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環戊烷]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.30-1.45(m,4H),1.68-1.78(m,4H),2.05-2.12(m,2H),3.90-4.01(m,1H),6.76(d,J=8.4 Hz,1H),7.02(dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),7.35(s,1H)。
中間體17
6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環己烷]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.35-1.55(m,7H),1.70-1.78(m,3H),2.07-2.17(m,2H),3.93-3.98(s,1H),6.71(d,J=8.7 Hz,1H),7.04(dd,J=2.4,8.7 Hz,1H),7.38(s,1H)。
中間體18
2,2-二甲基色原烷-4-胺：
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.23(s,3H),1.34(s,3H),1.48-1.56(m,1H),1.97-2.03(m,3H),3.80-3.86(m,1H),6.64(d,J=6.9 Hz,1H),6.83(t,J=7.5 Hz,1H),7.05(t,J=6.9 Hz,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H)。
中間體19
6-氯硫代色原烷-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 2.20-2.26(m,1H),2.32-2.40(m,1H),3.00-3.10(m,2H),4.51(br s,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,1H),7.17(dd,J=2.4,9.0 Hz,1H),7.34(s,1H)。
中間體20
(8-氯-6-氟)-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-胺：
1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.74-1.86(m,1H),1.92-2.05(m,2H),2.15-2.29(m,3H),2.45-2.55(m,1H),2.63-2.69(m,1H),4.66-4.72(m,1H),7.17-7.26(m,2H)。
中間體21
(6-氯)-2,2-二甲基色原烷-4-胺：
IR(KBr) 2977,2924,1522,1482,1223,1150,815 cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.29(s,3H),1.48(s,3H),1.84-1.92(m,1H),2.31-2.37(m,1H),4.57-4.64(m,1H),6.82(d,J=8.7 Hz,1H),7.23(dd J=2.1,8.4 Hz,1H),7.47(s,1H)。
實施例
通過下列實施例進一步闡明本發明，所述實施例不應以任何方式視為對所公開的範圍加以限定，而僅意在說明性的目的。
實施例1
N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-苯基乙醯胺：
在室溫下，向中間體1(200 mg，0.898 mmol)在二氯甲烷(10 ml)中充分攪拌後的溶液中添加EDCI‧HCl(258 mg，1.348 mmol)、HOBt(206 mg，1.348 mmol)、苯乙酸(183 mg，1.348 mmol)和三乙胺(375 μl，2.696 mmol)。在室溫下，將所得反應混合物在氮氣下攪拌16 h。用水(10 ml)稀釋反應混合物並分離各層。水層用氯仿(2×10 ml)萃取，合併後的有機層用水(2×30 ml)、鹽水(30 ml)洗滌，並通過Na2SO4乾燥。使用處於石油醚中的10%丙酮，將減壓蒸去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到210 mg灰白固體產物；IR(KBr) 3294,2943,1647,1448,1243,704 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.77(m,2H),1.88-1.92(m,1H),2.01-2.08(m,1H),2.17-2.28(m,2H),2.34-2.41(m,2H),3.64(s,2H),5.26(q,J=9.3 Hz,1H),5.48(d,J=9.0 Hz,1H),6.72(t,J=7.8 Hz,1H),6.89(d,J=7.8 Hz,1H),7.27-7.35(m,6H);ESI-MS(m/z) 342.50(M+H)+。
實施例2
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.763 mmol)與2-甲氧基苯乙酸(190 mg，1.148 mmol)在EDCI‧HCl(219 mg，1.148 mmol)、HOBt(175 mg，1.148 mmol)和三乙胺(318 μl，2.289 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經6小時得到206 mg白色固體產物；IR(KBr) 3272,2979,1634,1475,1248,753 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.65-1.74(m,2H),1.85-2.04(m,2H),2.12-2.20(m,2H),2.24-2.38(m,2H),3.62(q,J=14.7 Hz,2H),3.85(s,3H),5.19(q,J=9.3 Hz,1H),5.78(d,J=8.4 Hz,1H),6.67(d,J=8.7 Hz,1H),6.87-6.94(m,3H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),7.26-7.30(m,2H);ESI-MS(m/z) 372.50(M+H)+。
實施例3
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-{2-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}乙醯胺：
步驟1：N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-硝基苯基)乙醯胺：如實施例1中所述，該化合物由中間體2(500 mg，1.923 mmol)與2-硝基苯乙酸(348 mg，1.923 mmol)在EDCI‧HCl(191mg，1.789 mmol)、HOBt(153 mg，1.789 mmol)和三乙胺(802 μl，2.289 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經6小時得到550 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.84(m,5H),2.10-2.18(m,2H),2.32-2.43(m,2H),3.91(s,2H),5.19-5.27(m,1H),5.92-5.98(m,1H),6.71(d,J=9.3 Hz,1H),7.00-7.08(m,1H),7.45-7.53(m,2H),7.64(d,J=7.5 Hz,1H),8.05(d,J=8.9 Hz,1H)。
步驟2：2-(2-胺基苯基)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺：在室溫下，向步驟1中間體(200 mg，0.512 mmol)在乙醇(5 ml)中充分攪拌後的溶液中添加處於水(3 ml)中的NH4Cl(276 mg，5.102 mmol)。在相同溫度下，將所得反應混合物攪拌15分鐘，然後用15分鐘加熱至80℃。在相同溫度下添加鐵(86 mg，1.552 mmol)。將所得反應混合物進一步回流2 h。將蒸去溶劑後得到的殘餘物用氯仿(2×50 ml)進行萃取。將氯仿層通過矽藻土。分離各層。有機層用水(2×30 ml)、鹽水(30 ml)洗滌，並通過Na2SO4乾燥。蒸去溶劑得到150 mg產物。
步驟3：N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丙烷]-4-基)-2-{2-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}乙醯胺：在0℃下，向步驟2中間體(150 mg，0.420 mmol)在二氯甲烷(5 ml)中充分攪拌後的溶液中添加吡啶(1 ml)。在相同溫度下滴加甲磺醯氯(52 mg，0.462 mmol)。在室溫下，將所得反應混合物在氮氣下攪拌過夜。用水(20 ml)稀釋反應混合物並分離各層。水層用氯仿(2×20 ml)萃取，合併後的有機層用水(2×30 ml)、鹽水(30 ml)洗滌，並通過Na2SO4乾燥。使用處於石油醚中的10%丙酮，將減壓蒸去溶劑後得到的粗產物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到210 mg灰白固體產物；IR(KBr) 3348,3299,2937,1646,1477,1153,976 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.79(m,3H),2.10-2.18(m,3H),2.34-2.40(m,2H),3.10(s,3H),3.66(d,J=6.0 Hz,2H),5.16(q,J=6.9 Hz,1H),6.10(d,J=9.0 Hz,1H),6.72(d,J=8.7 Hz,1H),6.97(s,1H),7.06(d,J=9.0 Hz,1H),7.17(d,J=7.5 Hz,1H),7.20(s,1H),7.31(t,J=6.6 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),9.09(s,1H);ESI-MS(m/z) 433.38(M-H)-。
實施例4
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由處於二氯甲烷(10 ml)中的中間體2(200 mg，0.763 mmol)與[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸(283 mg，1.153 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.153 mmol)、HOBt(178 mg，1.153 mmol)和三乙胺(321 μl，2.307 mmol)存在下進行製備，生得到236 mg白色固體產物；IR(KBr) 3311,2963,1653,1529,1476,1266,813 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.58-1.64(m,6H),1.70-1.80(m,6H),1.97-2.04(m,1H),2.13(t,J=7.8 Hz,2H),2.26-2.33(m,2H),3.58(q,J=14.4 Hz,2H),3.81(s,3H),4.99(br s,1H),5.09-5.17(m,1H),6.31(d,J=8.1 Hz,1H),6.66(t,J=8.4 Hz,1H),6.81-7.02(m,4H)。
實施例5
N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體3(150 mg，0.675 mmol)與2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙酸(167 mg，0.675 mmol)在EDCI‧HCl(192 mg，1.047 mmol)、HOBt(154 mg，1.047 mmol)和三乙胺(275 μl，2.008 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經5 h得到181 mg白色固體產物；IR(KBr) 3309,2934,1654,1451,1074,968 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.74(m,11H),1.84-1.95(m,1H),2.04-2.10(m,1H),2.16-2.24(m,2H),2.31-2.44(m,2H),3.62(d,J=7.8 Hz,2H),3.80(s,3H),4.96(br s,1H),5.18(d,J=8.7 Hz,1H),6.28(d,J=8.7 Hz,1H),6.68(t,J=7.8 Hz,1H),6.79-6.88(m,2H),6.96(t,J=7.8 Hz,1H),7.15(d,J=7.8 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 454.72(M-H)-。
實施例6
N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯乙醯胺：
如實施例1中所述,標題化合物由中間體4(150 mg，0.675 mmol)與2-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)乙酸(167 mg，0.675 mmol)在EDCI‧HCl(192 mg，1.047 mmol)、HOBt(154 mg，1.047 mmol)和三乙胺(275 μl，2.008 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到200 mg白色固體產物；IR(KBr) 3308,2934,1654,1527,1451,1074,968 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.74(m,11H),1.83-1.93(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.16-2.24(m,2H),2.31-2.44(m,2H),3.62(d,J=7.8 Hz,2H),3.79(s,3H),4.96(br s,1H),5.18(d,J=8.7 Hz,1H),6.28(d,J=8.7 Hz,1H),6.68(t,J=7.8 Hz,1H),6.79-6.88(m,2H),6.97(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=7.8 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 454.72(M-H)-。
實施例7
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.763 mmol)與3,4-二甲氧基苯乙酸(224 mg，1.145 mmol)在EDCI‧HCl(219 mg，1.145 mmol)、HOBt(175 mg，1.145 mmol)和三乙胺(425 μl，3.053 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到217 mg白色固體產物；IR(KBr) 3232,2938,1634,1478,1241,813 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.70(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.99-2.15(m,2H),2.18-2.37(m,2H),3.60(q,J=16.2 Hz,2H),3.85(s,6H),5.23(q,J=9.6 Hz,1H),5.48(d,J=9.0 Hz,1H),6.68(d,J=9.0 Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),6.96(s,1H),7.04(d,J=8.4 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 401.27(100%)。
實施例8
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-吡啶-2-基乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.898 mmol)與2-吡啶基乙酸(234 mg，1.348 mmol)在EDCI‧HCl(258 mg，1.348 mmol)、HOBt(206 mg，1.348 mmol)和三乙胺(375 μl，2.696 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到151 mg白色固體產物；IR(KBr) 3272,2936,1644,1477,1265,812 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.65-1.88(m,3H),2.02-2.20(m,3H),2.25-2.35(m,2H),3.71(q,J=12.0 Hz,2H),5.00-5.15(m,1H),6.73(t,J=7.8 Hz,1H),6.76(d,J=8.4 Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),7.22-7.30(m,1H),7.70-7.80(m,1H),8.49(s,1H),8.62(d,J=8.4 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 343.21(M+H)+。
實施例9
N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體5(150 mg，0.806 mmol)與1-萘基乙酸(150 mg，0.806 mmol)在EDCI‧HCl(230 mg，1.209 mmol)、HOBt(185 mg，1.209 mmol)和三乙胺(336 μl，2.418 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經3 h得到151 mg白色固體產物；IR(KBr) 3278,2932,1635,1551,1229,771 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.50-1.60(m,2H),1.70-1.80(m,2H),2.05-2.13(m,3H),2.25(dd,J=5.7,13.5 Hz,1H),4.10(s,2H),5.18-5.24(m,1H),5.35-5.42(m,1H),6.58-6.70(s,3H),7.00(t,J=7.8 Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.48-7.59(m,2H),7.70-7.77(m,1H),7.84(d,J=8.4 Hz,1H),8.00(d,J=7.8 Hz,1H);APCI-MS(m/z) 358.36(M+H)+。
實施例10
N-(6-氟-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體6(300 mg，1.611 mmol)與1-萘基乙酸(400 mg，1.933 mmol)在EDCI‧HCl(463 mg，2.455 mmol)、HOBt(246 mg，1.611 mmol)和三乙胺(926 μl，4.835 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到310 mg白色固體產物；IR(KBr) 3280,2933,1643,1485,1202,795 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.44-1.54(m,2H),1.75-1.80(m,2H),2.02-2.10(m,3H),2.13-2.26(m,1H),4.11(q,J=16.5 Hz,2H),5.19(q,J=9.0 Hz,1H),5.32(d,J=8.4 Hz,1H),6.42(dd,J=3.0,6.3 Hz,1H),6.60-6.68(m,1H),6.69-6.73(m,1H),7.39-7.50(m,2H),7.52-7.61(m,2H),7.77-7.87(m,2H),7.99(d,J=8.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 376.32(M+H)+。
實施例11
N-[(4R)-6,8-二氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體7(95 mg，0.421 mmol)與1-萘基乙酸(117 mg，0.632 mmol)在EDCI‧HCl(121 mg，0.632 mmol)、HOBt(96 mg，0.632 mmol)和三乙胺(176 μl，1.265 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到91 mg灰白色固體產物；IR(KBr) 3272,2936,1645,1565,1484,1226,794 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.59-1.61(m,2H),1.77-1.87(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.24-2.30(m,2H),4.12(q,J=16.5 Hz,2H),5.16-5.24(m,1H),5.30-5.36(m,1H),6.22(d,J=8.7 Hz,1H),6.55-6.62(m,1H),7.39-7.44(m,2H),7.54-7.61(m,2H),7.79(d,J=6.9 Hz,1H),7.85(d,J=8.1 Hz,1H),7.98(d,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 409.19(M)+。
實施例12
N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(150 mg，0.674 mmol)與1-萘基乙酸(188 mg，1.011 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.011 mmol)、HOBt(154 mg，1.011 mmol)和三乙胺(281 μl，2.022 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到123 mg白色固體產物；IR(KBr) 3277,2952,1640,1478,1236,751 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.46-1.53(m,2H),1.75-1.81(m,2H),2.07-2.16(m,3H),2.22-2.39(m,1H),4.12(q,J=16.5 Hz,2H),5.19(q,J=9.6 Hz,1H),5.33(d,J=8.4 Hz,1H),6.58(d,J=8.7 Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(d,J=7.2 Hz,1H),7.23-7.42(m,2H),7.54(t,J=14.1 Hz,1H),7.62(t,J=7.5 Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,10.2 Hz,2H),7.99(d,J=8.7 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 392.49(M+H)+。
實施例13
N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(200 mg，0.896 mmol)與1-萘基乙酸(200 mg，1.076 mmol)在EDCI‧HCl(257 mg，1.345 mmol)、HOBt(206 mg，1.341 mmol)和三乙胺(374 μl，2.696 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到169 mg白色固體產物；IR(KBr) 3272,2942,1642,1473,1266,776 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.45-1.53(m,2H),1.74-1.82(m,2H),2.06-2.12(m,3H),2.14-2.28(m,1H),4.11(q,J=16.5 Hz,2H),5.19(q,J=9.6 Hz,1H),5.33(d,J=9.0 Hz,1H),6.57(d,J=8.7 Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(d,J=6.3 Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.51(t,J=6.9 Hz,1H),7.61(t,J=6.9 Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,5.1 Hz,1H),7.85(d,J=7.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 392.45(M+H)+。
實施例14
N-(7-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體10(200 mg，0.761 mmol)與1-萘基乙酸(171 mg，0.913 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.141 mmol)、HOBt(176 mg，1.141 mmol)和三乙胺(317 μl，2.283 mmol)存在下、於THF(5 ml)中進行製備，得到250 mg白色固體產物；IR(KBr) 3236,2945,1638,1412,1223,788 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.47-1.55(m,2H),1.72-1.78(m,2H),2.09(t,J=7.8 Hz,3H),2.16-2.26(m,1H),4.09(q,J=6.9 Hz,2H),5.11-5.19(m,1H),5.29(d,J=8.4 Hz,1H),6.55(s,2H),6.66(s,1H),7.35-7.42(m,2H),7.49-7.59(m,2H),7.77(d,J=7.2 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),7.98(d,J=7.8 Hz,1H)；APCI-MS(m/z)392.12(M+H)+。
實施例15
N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體3(100 mg，0.448 mmol)與1-萘基乙酸(99 mg，0.531 mmol)在EDCI‧HCl(128 mg，0.672 mmol)、HOBt(102 mg，0.672 mmol)和三乙胺(185 μl，2.022 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到100 mg白色固體產物；IR(KBr) 3271,2938,1636,1449,1244,778 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.78(m,5H),2.11-2.30(m,3H),4.09(q,J=16.8 Hz,2H),5.23(q,J=9.3 Hz,1H),5.46(d,J=7.8 Hz,1H),6.52(t,J=7.2 Hz,1H),6.60(d,J=7.2 Hz,1H),7.07(d,J=7.8 Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.48-7.59(m,2H),7.77(t,J=6.3 Hz,1H),7.84(d,J=7.8 Hz,1H),7.99(d,J=8.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 392.59(M+H)+。
實施例16
N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體4(150 mg，0.668 mmol)與1-萘基乙酸(149 mg，0.801 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.008 mmol)、HOBt(154 mg，1.008 mmol)和三乙胺(279 μl，2.004 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到150 mg灰白色固體產物；IR(KBr) 3275,2939,1636,1244,778 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.61-1.79(m,5H),2.10-2.30(m,3H),4.08(q,J=16.5 Hz,2H),5.22(q,J=8.7 Hz,1H),5.43(d,J=8.1 Hz,1H),6.52(t,J=7.2 Hz,1H),6.60(d,J=7.2 Hz,1H),7.07(d,J=7.8 Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.48-7.60(m,2H),7.77(t,J=6.3 Hz,1H),7.84(d,J=7.8 Hz,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 392.63(M+H)+。
實施例17
N-(5-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺：
步驟1：N-(5-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺：如實施例1中所述，標題化合物由中間體11(872 mg，2.954 mmol)與1-萘基乙酸(500 mg，2.685 mmol)在EDCI‧HCl(772 mg，4.027 mmol)、HOBt(411 mg，2.685 mmol)和三乙胺(1.123 ml，2.274 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到420 mg白色固體產物；IR(KBr)3293,2929,1638,1466,1120,778 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.25-1.35(m,2H),1.45-1.52(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.94-2.00(m,2H),2.15-2.25(m,2H),3.64-3.70(m,1H),3.98-4.04(m,1H),4.87-5.02(m,2H),5.23-5.30(m,2H),6.34-6.40(m,2H),7.00-7.07(m,3H),7.28-7.39(m,7H),7.67-7.75(m,2H),7.85-7.91(m,1H);APCIMS(m/z) 464.5(M+H)+。
步驟2：N-(5-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺：在Paar儀器中，於65 psi壓力下，使用處於甲醇(70 ml)中的50% Pd/C(80 mg)經8 h完成步驟1中間體(400 mg，0.863 mmol)的脫保護。將反應混合物通過矽藻土床進行過濾。減壓濃縮濾液，得到粗制的殘餘物，通過矽膠柱色譜法對該殘餘物進行純化，得到115 mg白色固體產物；IR(KBr) 3293,2972,1608,1469,1120,775 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.26-1.35(m,1H),1.89-1.96(m,2H),2.12-2.22(m,2H),3.64-3.70(m,1H),3.98-4.04(m,1H),4.85-4.91(m,1H),5.00-5.08(m,1H),5.20-2.30(m,2H),6.33-6.42(m,2H),6.99-7.07(m,2H),7.28-7.42(m,5H),7.68(d,J=7.5 Hz,1H),7.75-7.86(m,1H),10.02(br s 1H);ESI-MS(m/z) 374.37(M+H)+。
實施例18
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-萘基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.764 mmol)與2-萘基乙酸(213 mg，1.141 mmol)在EDCI‧HCl(213 mg，1.145 mmol)、HOBt(176 mg，1.145 mmol)和三乙胺(425 μl，3.052 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到193 mg白色固體產物；IR(KBr) 3262,2933,1643,1474,1230,816 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.77(m,2H),1.84-1.92(m,2H),1.95-2.02(m,2H),2.16-2.36(m,2H),3.82(s,2H),5.24(q,J=9.6 Hz,1H),5.50(d,J=8.7 Hz,1H),6.65(d,J=8.4 Hz,1H),7.00(d,J=9.3 Hz,2H),7.39(d,J=8.4 Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.73(s,1H),7.78-7.86(m,3H);ESI-MS(m/z) 392.58(M+H)+。
實施例19
(2S)-N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(200 mg，0.769 mmol)與(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(213 mg，0.923 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.153 mmol)、HOBt(176 mg，1.153 mmol)和三乙胺(321 μl，2.307 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到112 mg白色固體產物；IR(KBr) 3351,2938,1652,1518,1482,1261,857 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.64(s,3H),1.66(s,2H),1.80-1.90(m,2H),2.08-2.14(m,3H),2.21-2.27(m,1H),3.76(q,J=6.9 Hz,1H),3.89(s,3H),5.16-5.24(m,1H),5.47(d,J=8.4 Hz,1H),6.60-6.67(m,1H),6.94-7.02(m,1H),7.10-7.16(m,3H),7.36(dd,J=1.5 Hz,1.5 Hz,1H),7.64-7.72(m,3H);APCI-MS(m/z) 436.29(M+H)+。
實施例20
(2S)-N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(200 mg，0.769 mmol)與(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(213 mg，0.923 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.153 mmol)、HOBt(176 mg，1.153 mmol)和三乙胺(321 μl，2.307 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到103 mg白色固體產物；IR(KBr) 3267,2932,1638,1477,1263,814 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.65(s,3H),1.68-1.74(m,2H),1.84-1.90(m,1H),2.13(t,J=7.8 Hz,3H),2.27-2.37(m,2H),3.74(q,J=6.9 Hz,1H),3.89(s,3H),5.22(d,J=9.9 Hz,1H),5.50(d,J=8.4 Hz,1H),6.60(d,J=9.0 Hz,1H),6.70-6.76(m,1H),6.94(dd,J=1.8,2.1 Hz,1H),7.10-7.16(m,2H),7.39(d,J=8.7 Hz,1H),7.67-7.76(m,3H);APCI-MS(m/z) 436.37(M+H)+。
實施例21
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫化萘-1-基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(212 mg，0.951 mmol)與5,6,7,8-四氫化萘-1-基乙酸(150 mg，0.791 mmol)在EDCI‧HCl(227 mg，1.663 mmol)、HOBt(121 mg，0.791 mmol)和三乙胺(330 μl，2.371 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到154 mg白色固體產物；IR(KBr) 3278,2935,1637,1474,1263,818 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-1.87(m,6H),2.03-2.18(m,3H),2.20-2.46(m,3H),2.60-2.70(m,1H),2.77(br s,2H),3.47(br s,2H),5.27(q,J=9.3 Hz,1H),5.45(d,J=7.8 Hz,1H),6.70(d,J=8.7 Hz,1H),7.05-7.18(m,6H);ESI-MS(m/z) 394.76(M-H)-。
實施例22
N-[(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-2-(1,2,3,4-四氫化萘-2-基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(218 mg，1.053 mmol)與1,2,3,4-四氫化萘-2-基乙酸(200 mg，1.053 mmol)在EDCI‧HCl(302 mg，1.585 mmol)、HOBt(241 mg，1.585 mmol)和三乙胺(439 μl，3.165 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到40 mg白色固體產物；IR(KBr) 3250,2931,2343,1635,1474,1232,738 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.82(m,3H),1.83-1.95(m,2H),2.21-2.29(m,3H),2.30-2.39(m,4H),2.48-2.59(m,1H),2.85-2.96(m,3H),5.32(q,J=7.8 Hz,1H),5.59(d,J=7.8 Hz,1H),6.73(d,J=8.4 Hz,1H),6.73(d,J=8.4 Hz,1H),7.08-7.14(m,6H);ESI-MS(m/z) 396.95(M+H)+。
實施例23
2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.892 mmol)與1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基乙酸(161 mg，0.881 mmol)在EDCI‧HCl(256 mg，1.343 mmol)、HOBt(205 mg，1.343 mmol)和三乙胺(366 μl，2.683 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到125 mg白色固體產物；IR(KBr) 3059,2941,1634,1488,1243,1045 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.72(m,2H),1.83-1.89(m,1H),2.00-2.07 (m,1H),2.12-2.18(m,2H),2.25-2.38(m,2H),3.55(d,J=2.4 Hz,2H),5.21(q,J=9.9 Hz,1H),5.49(d,J=8.1 Hz,1H),5.94(s,2H),6.68-6.76(m,4H),6.93(s,1H),7.04(dd,J=2.4,6.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z)384.16(M-H)-。
實施例24
N-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體6(200 mg，0.963 mmol)與(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)乙酸(200 mg，0.963 mmol)在EDCI‧HCl(276 mg，1.145 mmo)、HOBt(221 mg，1.145 mmol)和三乙胺(401 μl，3.003 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到18 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.52-1.74(m,4H),1.88-1.95(m,2H),2.08-2.25(m,2H),2.40(s,3H),3.70(s,2H),5.23(q,J=8.7 Hz,1H),5.68(d,J=9.0 Hz,1H),6.61-6.66(m,2H),6.72-6.89(m,2H),7.07-7.18(m,2H),8.01(s,1H);ESI-MS(m/z) 397.33(M+H)+。
實施例25
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.896 mmol)與(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸(195 mg，0.896 mmol)在EDCI‧HCl(256 mg，1.345 mmol)、HOBt(205 mg，1.345 mmol)和三乙胺(374 μl，3.003 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到35 mg白色固體產物；IR(KBr) 3383,2934,2343,1648,1475,1217,820 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.50-1.65(m,5H),1.83-1.95(m,3H),2.40(s,3H),3.73(s,3H),3.82(s,2H),5.23(q,J=9.6 Hz,1H),5.76(d,J=8.7 Hz,1H),6.62(d,J=8.4 Hz,1H),6.77(dd,J=2.4,6.6 Hz,1H),6.82-6.89(m,2H),6.98(dd,J=2.1,6.3 Hz,1H),7.14(d,J=8.4 Hz,1H),7.84(s,1H);ESI-MS(m/z) 423.58(M-H)-。
實施例26
2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[(4R)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(200 mg，0.763 mmol)與1,2-苯并異噁唑-3-基乙酸(148 mg，0.839mmol)在EDCI‧HCl(219 mg，1.145 mmol)、HOBt(175 mg，1.145 mmol)和三乙胺(425 μl，3.053 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到176 mg白色固體產物；IR(KBr) 3314,2940,1654,1533,1235,749 cm-1;1HNMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.61-1.68(m,1H),1.77-1.87(m,2H),2.03-2.14(m,3H),2.29-2.38(m,2H),4.06(s,2H),5.24(q,J=7.2 Hz,1H),6.34(d,J=8.7 Hz,1H),6.68(d,J=8.4 Hz,1H),6.92(s,1H),7.02(d,J=9.0 Hz,1H),7.28-7.38(m,1H),7.57(s,2H),7.80(d,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 383.50(M+H)+。
實施例27
2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[(4S)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(200 mg，0.763 mmol)與1,2-苯并異噁唑-3-基乙酸(148 mg，0.839 mmol)在EDCI‧HCl(219 mg，1.145 mmol)、HOBt(175 mg，1.145 mmol)和三乙胺(425 μl，3.053 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到176 mg白色固體產物；IR(KBr) 3314,2940,1654,1533,1235,749 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.67(m,1H),1.79-1.87(m,2H),2.05-2.18(m,3H),2.29-2.38(m,2H),4.05(s,2H),5.24(q,J=7.2 Hz,1H),6.34(d,J=8.7 Hz,1H),6.68(d,J=8.4 Hz,1H),6.92(s,1H),7.02(d,J=9.0 Hz,1H),7.28-7.38(m,1H),7.57(s,2H),7.80(d,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 383.50(M+H)+。
實施例28
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基苯基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.779 mmol)與3-(2-環戊氧基苯基)丙酸(181 mg，0.779 mmol)在EDCI‧HCl(222 mg，1.152 mmol)、HOBt(177 mg，1.152 mmol)和三乙胺(427 μl，3.116 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到150 mg白色固體產物；IR(KBr) 3316,2952,1651,1488,749 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.58-1.65(m,3H),1.72-1.87(m,8H),2.02-2.12(m,3H),2.26-2.36(m,2H),2.56(t,J=6.9 Hz,2H),2.95(t,J=7.5 Hz,2H),4.72(br s,1H),5.15(q,J=8.7 Hz,1H),5.59(d,J=7.8 Hz,1H),6.69(d,J=8.4 Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),7.04(dd,J=2.4,5.7 Hz,1H),7.14(d,J=7.5 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 440.34(M)+。
實施例29
N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(3-環戊氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(100 mg，0.448 mmol)與3-(3-環戊氧基苯基)丙酸(105 mg，0.448 mmol)在EDCI‧HCl(128 mg，0.672 mmol)、HOBt(102 mg，0.672 mmol)和三乙胺(187 μl，1.344 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到105 mg白色固體產物；IR(KBr) 3019,2400,2973,1663,1215,761 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.64-1.70(m,4H),1.80-1.88(m,7H),2.00-2.08(m,1H),2.15(t,J=8.1 Hz,2H),2.25-2.32(m,2H),2.55(q,J=6.9 Hz,2H),2.97(t,J=6.6 Hz,2H),4.72(br s,1H),5.17(q,J=4.2 Hz,1H),5.40(d,J=7.8 Hz,1H),6.68-6.78(m,4H),6.93(s,1H),7.05(d,J=6.6 Hz,1H),7.18(t,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 440.54(M+H)+。
實施例30
N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(3-環戊氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(104 mg，0.444 mmol)與3-(3-環戊氧基苯基)丙酸(100 mg，0.444 mmol)在EDCI‧HCl(128 mg，0.672 mmol)、HOBt(102 mg，0.672 mmol)和三乙胺(186 μl，1.344 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到100 mg白色固體產物；IR(KBr) 3293,2934,1694,1532,1216,756 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.70(m,6H),1.78-1.85(m,5H),2.04-2.16(m,3H),2.28-2.32(m,2H),2.54(d,J=6.9 Hz,2H),2.90-2.99(m,2H),4.72(br s,1H),5.18(q,J=5.7 Hz,1H),5.37(d,J=7.5 Hz,1H),6.71-6.77(m,3H),6.92(s,1H),7.04(d,J=7.8 Hz,1H),7.10-7.18(m,2H);ESI-MS(m/z) 440.55(M+H)+。
實施例31
N-[(4R)-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-[2-(環戊氧基)-1-苯基]丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體3(100 mg，0.448 mmol)與3-(2-環戊氧基苯基)丙酸(125 mg，0.536 mmol)在EDCI‧HCl(128 mg，0.672 mmol)、HOBt(102 mg，0.672 mmol)和三乙胺(186 μl，1.344 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到142 mg白色固體產物；IR(KBr) 3321,2950,1646,1453,1239,989 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.75(m,11H),2.05-2.17(m,3H),2.36-2.46(m,2H),2.56(t,J=7.2 Hz,2H),2.96(t,J=6.6 Hz,2H),4.72(br s,1H),5.22(q,J=8.7 Hz,1H),5.55(d,J=8.7 Hz,1H),6.69(s,2H),6.78-6.88(m,2H),7.14-7.19(m,3H);ESI-MS(m/z) 440.34(M+H)+。
實施例32
N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁-4-基]-3-[2-(環戊氧基)苯基]丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體4(100 mg，0.448 mmol)與3-(2-環戊氧基苯基])丙酸(115 mg，0.494 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.674 mmol)、HOBt(103 mg，0.674 mmol)和三乙胺(187 μl，1.348 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到211 mg白色固體產物；IR(KBr) 3321,2950,1646,1453,1239,989cm -1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.75(m,11H),2.05-2.17(m,3H),2.36-2.46(m,2H),2.56(t,J=7.2 Hz,2H),2.96(t,J=6.6 Hz,2H),4.72(br s,1H),5.22(q,J=8.7 Hz,1H),5.55(d,J=8.7 Hz,1H),6.69(s,2H),6.78-6.88(m,2H),7.14-7.19(m,3H);ESI-MS(m/z) 440.34(M+H)+。
實施例33
7-苄氧基-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基苯基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體12(200 mg，0.603 mmol)與3-(2-環戊氧基苯基)丙酸(169 mg，0.723 mmol)在EDCI．HCl(173 mg，0.904 mmol)、HOBt(138 mg，0.904 mmol)和三乙胺(335 μl，2.413 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到163 mg白色固體產物；IR(KBr) 3324,2954,1647,1239,1171,745cm -1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.66-1.79(m,11H),2.04-2.12(m,4H),2.25-2.32(m,2H),2.52(t,J=7.2 Hz,2H),2.94(t,J=7.5 Hz,2H),4.69(br s,1H),4.98(s,2H),5.17(q,J=5.7 Hz,1H),5.48(d,J=9.3 Hz,1H),6.39-6.46(m,2H),6.67(d,J=8.7 Hz,1H),6.75-6.85(m,2H),7.10-7.16(m,2H),7.29-7.37(m,4H);ESI-MS(m/z) 510.34(M+H)+。
實施例34
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-[(異丙基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
步驟1：(2E)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-[(異丙基磺醯基)胺基]苯基}丙烯醯胺：如實施例1中所述，該化合物由中間體2(150 mg，0.576 mmol)與(2E)-3-{2-[(2-異丙基磺醯基)胺基]苯基}丙烯酸(186 mg，0.692 mmol)在EDCI‧HCl(165 mg，0.865 mmol)、HOBt(132 mg，0.865 mmol)和三乙胺(240 μl，1.732 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到125 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.82-0.90(m,2H),1.20-1.26(m,4H),1.74-1.85(m,3H),2.10-2.20(m,3H),2.46-2.52(m,2H),3.29(t,J=6.3 Hz,1H),3.34-3.40(m,1H),6.00-6.06(m,1H),6.40(d,J=15.6 Hz,1H), 6.72((d,J=8.4 Hz,1H),7.05-7.18(m,3H),7.33(d,J=7.8 Hz,2H),7.49(d,J=7.5 Hz,1H),7.57(d,J=7.8 Hz,1H),8.08(d,J=15.9 Hz,1H)。
步驟2：N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-[(異丙基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：在Paar儀器中於30 psi壓力下，使用處於乙酸乙酯中的5% Pd/C(30 mg)，將步驟1中間體(110 mg，0.232 mmol)還原1.5 h。將反應混合物通過矽藻土進行過濾，減壓濃縮濾液，得到粗制的化合物；使用處於石油醚中的13%丙酮，將該化合物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到51 mg白色固體產物；IR(Neat) 3343,2936,1651,1537,1475,1320,1102,756 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.40-1.50(m,5H),1.56-1.62(m,2H),1.65-1.71(m,2H),1.85-1.91(m,1H),2.10-2.20(m,3H),2.27-2.33(m,2H),2.60-2.68(m,2H),3.04-3.12(m,2H),3.32-3.38(m,1H),5.15(br s,1H),5.60(br s,1H),6.66-6.72(m,2H),7.03(d,J=6.9 Hz,1H),7.12-7.20(m,2H),7.47(d,J=7.8 Hz,1H),8.22(s,1H);ESI-MS(m/z) 477.95(M)+。
實施例35
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-2-基苯基)丙醯胺：
步驟1：(2E)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-2-基苯基)丙烯醯胺：如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(300 mg，1.153 mmol)與(2E)-3-(2-吡啶-2-基苯基)丙烯酸(260 mg，1.153 mmol)在EDCI‧HCl(332 mg，1.730 mmol)、HOBt(177 mg，1.153 mmol)和三乙胺(402 μl，2.884 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到400 mg白色固體產物；IR(Neat) 3228,2935,1651,1540,1475,1264,759 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.80-1.90(m,2H),2.08-2.20(m,4H),2.35-2.49(m,2H),3.46(q,J=7.2 Hz,1H),5.34(q,J=9.3 Hz,1H),5.84(d,J=8.7 Hz,1H),6.37(d,J=15.0 Hz,1H),6.73(d,J=8.1 Hz,1H),7.08(d,J=8.4 Hz,1H),7.14(s,1H),7.33-7.43(m,4H),7.61-7.70(m,3H),8.55-8.61(m,2H);ESI-MS(m/z)431.24(M+H)+。
步驟2：N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-2-基苯基)丙醯胺：在Paar儀器中於40 psi壓力下，使用處於甲醇中的Pd/C(50 mg)將步驟1中間體(300 mg，0.696 mmol)還原3 h。將反應混合物通過矽藻土床進行過濾，減壓濃縮濾液，得到粗制的化合物；使用處於石油醚中的25%乙酸乙酯，將該化合物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到231 mg白色固體產物；IR(KBr) 3270,2972,1674,1635,1449,775cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.65-1.71(m,2H),1.81-1.89(m,1H),1.92-2.04(m,3H),2.07-2.14(m,4H),3.01(q,J=4.2 Hz,2H),5.13(q,J=9.3 Hz,1H),5.39(d,J=7.8 Hz,1H),6.70(d,J=8.7 Hz,1H),6.85(s,1H),7.05(d,J=9.0 Hz,1H),7.20(d,J=7.2 Hz,1H),7.30-7.37(m,4H),7.67(d,J=7.8 Hz,1H),8.55(s,2H);ESI-MS(m/z) 433.48(M+H)+。
實施例36
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-3-基苯基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(100 mg，0.340 mmol)與3-(2-吡啶-2-基苯基)丙酸(85 mg，0.374 mmol)在EDCI‧HCl(97 mg，0.509 mmol)、HOBt(78 mg，0.511 mmol)和三乙胺(142 μl，2.884 mmol)存在下、於二氯甲烷(5 ml)中進行製備，得到59 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.71-1.79(m,4H),1.98-2.07(m,2H),2.22-2.39(m,4H),2.76-2.84(m,2H),4.90-5.05(m,1H),6.83(br s,1H),7.29-7.49(m,5H),7.78(d,J=7.2 Hz,1H),8.28(s,2H),8.50-8.58(m,2H)。
實施例37
N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體5(113 mg，0.604 mmol)與3-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]丙酸(150 mg，0.604 mmol)在EDCI‧HCl(172 mg，0.906 mmol)、HOBt(137 mg，0.906 mmol)和三乙胺(249 μl，1.835 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到125 mg白色固體產物；IR(KBr) 3282,2949,1640,1454,1232,753 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.78(m,11H),2.05-2.15(m,3H),2.28-2.39(m,2H),2.55(t,J=6.6 Hz,2H),2.98(t,J=6.6 Hz,2H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.19(q,J=6.9 Hz,1H),5.64(d,J=7.8 Hz,1H),6.73-6.80(m,5H),6.95(t,J=7.8 Hz,1H),7.08(t,J=7.5 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 433.30(M-H)-。
實施例38
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2,3-二甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.898 mmol)與3-(2,3-二甲氧基苯基)丙酸(207 mg，0.988 mmol)在EDCI‧HCl(258 mg，1.348 mmol)、HOBt(206 mg，1.348 mmol)和三乙胺(372 μl，2.695 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到246 mg白色固體產物；IR(KBr) 3051,2942,1642,1475,1263,750 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.69(m,2H),1.82-1.89(m,1H),2.09-2.17(m,3H),2.25-2.36(m,2H),2.57(t,J=6.9 Hz,2H),3.00(t,J=6.9 Hz,2H),3.81(s,6H),5.16(q,J=8.7 Hz,1H),5.62(d,J=7.8 Hz,1H),6.68(d,J=9.0 Hz,1H),6.79-6.86(m,3H),7.00(q,J=7.2 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 416.16(M+H)+。
實施例39
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-異丙氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.898 mmol)與3-(2-異丙氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(235 mg，0.988 mmol)在EDCI‧HCl(258 mg，1.348 mmol)、HOBt(206 mg，1.348 mmol)和三乙胺(372 μl，2.695 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到157 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.23(s,6H),1.87(br s,2H),2.13-2.26(m,6H),2.58(br s,2H),3.01(br s,2H),3.79(s,3H),4.49(br s,1H),5.15(br s,1H),5.84(br s,1H),6.67(d,J=7.8 Hz,1H),6.79-6.86(m,3H),6.97-7.04(m,2H)。
實施例40
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(3-氯-4-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.763 mmol)與3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸(198 mg，0.923 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.153 mmol)、HOBt(175 mg，1.153 mmol)和三乙胺(321 μl，2.307 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到136 mg白色固體產物；IR(KBr) 3272,2972,1645,1484,1226,794 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.60-1.73(m,1H),1.85-1.91(m,1H),2.03-2.17(m,3H),2.22-2.32(m,2H),2.44-2.56(m,2H),2.91-2.96(m,2H),3.86(s,3H),5.22(q,J=8.4 Hz,1H),5.49(d,J=8.4 Hz,1H),6.69(d,J=8.7 Hz,1H),6.83-6.90(m,2H),7.05(t,J=7.8 Hz,2H),7.21(s,1H);ESI-MS(m/z) 456.38(M+H)+。
實施例41
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.769 mmol)與3-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(232 mg，0.923 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.153 mmol)、HOBt(176 mg，1.153 mmol)和三乙胺(321 μl，2.307 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到134 mg白色固體產物；IR(KBr) 3262,2938,1641,1476,1263,1082,820 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.26(d,J=4.8 Hz,2H),0.51-0.57(m,2H),1.16-1.23(m,1H),1.63-1.71(m,4H),1.85-1.89(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.23-2.36(m,2H),2.61(t,J=7.2 Hz,2H),3.03(t,J=7.5 Hz,2H),3.76(s,3H),3.80(s,2H),5.15(q,J=12.0 Hz,1H),5.77(d,J=8.7 Hz,1H),6.67(d,J=8.7 Hz,1H),6.77-6.83(m,3H),6.95-7.04(m,2H);ESI-MS(m/z) 456.38(M+H)+。
實施例42
N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(150 mg，0.674 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(213 mg，0.674 mmol)在EDCI．HCl(193 mg，1.011 mmol)、HOBt(154 mg，1.011 mmol)和三乙胺(281 μl，2.021 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到167 mg白色固體產物；IR(KBr) 3274,2956,1643,1475,1263,1079 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.71-1.78(m,8H),2.04-2.16(m,6H),2.22-2.39(m,2H),2.54-2.59(m,2H),2.97(t,J=6.6 Hz,2H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.14(q,J=8.7 Hz,1H),5.78(d,J=8.4 Hz,1H),6.67(d,J=8.4 Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),6.94-7.00(m,2H);ESI-MS(m/z) 392.35(M+H)+.
實施例43
N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(150 mg，0.674 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(195 mg，0.741 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.011 mmol)、HOBt(154 mg，1.011 mmol)和三乙胺(281 μl，2.022 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到113 mg白色固體產物；IR(KBr) 3316,2955,1650,1477,1264,1078 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.72(m,8H),1.74-1.82(m,6H),2.22-2.39(m,2H),2.54-2.59(m,2H),2.97(t,J=7.5 Hz,2H),3.80(s,3H),4.85(br s,1H),5.14(q,J=6.3 Hz,1H),5.76(d,J=8.4 Hz,1H),6.67(d,J=8.4 Hz,1H),6.77-6.84(m,3H),6.94-7.00(m,2H);ESI-MS(m/z) 470.42(M)+。
實施例44
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-乙氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(150 mg，0.571 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-乙氧基苯基)丙酸(177 mg，0.631 mmol)在EDCI‧HCl(166 mg，0.863 mmol)、HOBt(133 mg，0.863 mmol)和三乙胺(241 μl，1.734 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到180 mg白色固體產物；IR(KBr) 3327,2953,1646,1476,1263,1071 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.39-1.46(m,4H),1.64-1.81(m,10H),2.06-2.16(m,3H),2.22-2.32(m,2H),2.57(t,J=7.2 Hz,2H),2.97(t,J=7.5 Hz,2H),3.99(q,J=6.3 Hz,2H),4.84(br s,1H),5.14(q,J=5.4 Hz,1H),5.76(d,J=9.3 Hz,1H),6.66-6.91(m,4H),7.01(d,J=8.4 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 484.28(M)+。
實施例45
N-(7-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體10(200 mg，0.769 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(243mg，0.923 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.543 mmol)、HOBt(176 mg，1.543 mmol)和三乙胺(321 μl，2.307 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到121 mg白色固體產物；IR(KBr) 3263,2938,1641,1480,1270,1081,966 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.59-1.77(m,10H),2.13-2.27(m,5H),2.57(br s,2H),2.97(br s,2H),3.47(s,1H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.12-5.19(m,1H),5.69-5.77(m,1H),6.60-6.66(m,2H),6.74-6.79(m,3H),6.89-6.95(m,1H);ESI-MS(m/z) 470.23(M)+。
實施例46
N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-乙氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體1(200 mg，0.893 mmol)與3-(2-乙氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(240 mg，1.074 mmol)在EDCI‧HCl(257 mg，1.346 mmol)、HOBt(205 mg，1.346 mmol)和三乙胺(497 μl，3.563 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到132 mg白色固體產物；IR(KBr) 3263,2936,1649,1451,1243,749 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.33(t,J=6.9 Hz,3H),1.63-1.74(m,2H),1.85-1.91(m,1H),2.03-2.17(m,3H),2.22-2.32(m,2H),2.40-2.50(m,2H),3.00(t,J=6.6 Hz,2H),3.80(s,3H),4.00(q,J=6.9 Hz,2H),5.21(q,J=8.7 Hz,1H),5.65(d,J=8.1 Hz,1H),6.63-6.70(m,2H),6.77-6.84(m,2H),6.88-6.97(m,1H),6.99-7.17(m,1H);ESI-MS(m/z) 430.31(M+H)+。
實施例47
N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體3(150 mg，0.674 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(213 mg，0.824 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.511 mmol)、HOBt(154 mg，1.511 mmol)和三乙胺(279 μl，2.001 mmol)存在下、於THF(10 ml)中進行製備，得到207 mg白色固體產物；IR(KBr) 3247,2960,1634,1450,1276,1084,746 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.22-1.27(m,1H),1.68-1.91(m,9H),2.08-2.31(m,4H),2.40-2.48(m,2H),2.57(t,J=6.9 Hz,2H),2.95(t,J=6.9 Hz,2H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.20-5.30(m,1H),5.72(d,J=8.1 Hz,1H),6.62-6.70(m,2H),6.78-6.85(m,2H),6.95(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=6.3 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 470.58(M)+。
實施例48
N-[(4S)-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體4(150 mg，0.676 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(212 mg，0.892 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.013 mmol)、HOBt(154 mg，1.013 mmol)和三乙胺(203 μl，2.107 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到141 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.22-1.27(m,1H),1.68-1.91(m,9H),2.08-2.31(m,4H),2.40-2.48(m,2H),2.57(t,J=6.9 Hz,2H),2.95(t,J=6.9 Hz,2H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.20-5.30(m,1H),5.72(d,J=8.1 Hz,1H),6.62-6.70(m,2H),6.78-6.85(m,2H),6.95(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(d,J=6.3 Hz,1H)；ESI-MS(m/z) 470.68(M)+。
實施例49
N-(6-氯-7-甲基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體14(200 mg，0.841 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(222 mg，0.841 mmol)在EDCI‧HCl(242 mg，1.262 mmol)、HOBt(129 mg，0.841 mmol)和三乙胺(351 μl，2.524 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到72 mg白色固體產物：IR(KBr) 3060,2939,1643,1475,1158,1080,882 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.63-1.78(m,12H),2.03-2.25(m,3H),2.20-2.25(m,4H),2.55(t,J=7.2 Hz,2H),2.97(t,J=7.5 Hz,2H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.14(q,J=9.3 Hz,1H),5.70(d,J=8.4 Hz,1H),6.63(s,1H),6.78(d,J=7.8 Hz,2H),6.85(s,1H),6.96(d,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 484.61(M)+。
實施例50
N-(5-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺；
如實施例1中所述，標題化合物由中間體11(246 mg，0.833 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(200 mg，0.758 mmol)在EDCI‧HCl(218 mg，1.137 mmol)、HOBt(116 mg，0.756 mmol)和三乙胺(316 μl，2.274 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到170 mg白色固體產物；IR(KBr) 3293,2956,1631,1465,1120,776 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.59-1.70(m,4H),1.88-1.92(m,5H),2.00-2.06(m,5H),2.23-2.36(m,4H),2.78-2.84(m,2H),3.75(s,3H),4.77(br s,1H),4.99(s,2H),5.20(q,J=3.0 Hz,1H),5.63(d,J=6.0 Hz,1H),6.43-6.50(m,2H),6.67(d,J=7.8 Hz,2H),6.83-6.89(m,1H),7.07-7.13(m,2H),7.25-7.31(m,4H);ESI-MS(m/z) 542.38(M+H)+。
實施例51
N-(5-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
在Paar儀器中於45 psi壓力下，使用處於甲醇中的Pd/C(28 mg)，對實施例50(140 mg，0.258 mmol)在氮氣下進行4 h的脫保護。將反應混合物通過矽藻土床進行過濾。減壓濃縮濾液，得到粗制化合物；使用處於石油醚中的25%乙酸乙酯，將該化合物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到51 mg白色固體產物；IR(KBr) 3275,2955,1638,1463,1117,783 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.20-1.30(m,4H),1.76-1.88(m,5H),2.05-2.17(m,5H),2.50-2.56(m,4H),2.92(t,J=6.6 Hz,2H),3.80(s,3H),4.87(br s,1H),5.02-5.10(m,1H),5.96(d,J=8.7 Hz,1H),6.33(d,J=7.8 Hz,1H),6.41(d,J=8.4 Hz,1H),6.68-6.74(m,2H),6.86(t,J=7.8 Hz,1H),7.00(t,J=8.4 Hz,1H),10.02(br s,1H,可與D2O互換);ESI-MS(m/z) 452.51(M+H)+。
實施例52
N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-5-甲氧基-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體15(165 mg，0.757 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(200 mg，0.757 mmol)在EDCI‧HCl(218 mg，1.137 mmol)、HOBt(116 mg，0.757 mmol)和三乙胺(317 μl，2.273 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到80 mg白色固體產物；IR(KBr) 3286,2957,1632,1471,1122,775 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.64-1.89(m,8H),1.98-2.09(m,6H),2.22-2.32(m,2H),2.41-2.46(m,2H),2.93(t,J=7.8 Hz,2H),3.70(s,3H),3.78(s,3H),4.81(br s,1H),5.14(q,J=3.6 Hz,1H),5.54(d,J=6.3 Hz,1H),6.36(d,J=7.8 Hz,1H),6.46(d,J=8.1 Hz,1H),6.70-6.80(m,2H),6.91(t,J=7.8 Hz,1H),7.11(t,J=8.4 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 466.17(M+H)+。
實施例53
(4R)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(100 mg，0.449 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲基苯基)丙酸(122 mg，0.491 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.675 mmol)、HOBt(103 mg，0.673 mmol)和三乙胺(187 μl，1.346 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到126 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-1.81(m,8H),2.06-2.33(m,11H),2.64(d,J=6.0 Hz,2H),3.03(t,J=6.3 Hz,2H),4.74(br s,1H),5.18(q,J=6.0 Hz,1H),5.99(d,J=7.8 Hz,1H),6.72(d,J=8.7 Hz,1H),6.87(s,1H),6.97-7.05(m,4H)。
實施例54
(4S)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(100 mg，0.449 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲基苯基)丙酸(122 mg，0.491 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.675 mmol)、HOBt(103 mg，0.673 mmol)和三乙胺(187 μl，1.346 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到89 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-1.81(m,8H),2.06-2.33(m,11H),2.64(d,J=6.0 Hz,2H),3.03(t,J=6.3 Hz,2H),4.74(br s,1H),5.18(q,J=6.0 Hz,1H),5.99(d,J=7.8 Hz,1H),6.72(d,J=8.7 Hz,1H),6.87(s,1H),6.97-7.05(m,4H)。
實施例55
N-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙醯胺：
步驟1：(2E)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺：如實施例1中所述，該化合物由中間體2(500 mg，1.938 mmol)與(2E)-3-[2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]丙烯酸(575 mg，2.023mmol)在EDCI‧HCl(555 mg，2.897 mmol)、HOBt(443 mg，2.897 mmol)和三乙胺(806 μl，5.791 mmol)存在下、於二氯甲烷(15 ml)中進行製備，得到633 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ 1.70-1.84(m,3H),2.11-2.22(m,3H),2.35-2.47(m,2H),3.89(s,3H),5.02(q,J=11.4 Hz,2H),5.34(q,J=9.9 Hz,1H),5.44(d,J=8.4 Hz,1H),6.59(d,J=15.6 Hz,1H),6.75(d,J=8.4 Hz,1H),6.92-6.96(m,1H),7.04-7.10(m,4H),7.19-7.29(m,3H),7.41(d,J=6.6 Hz,2H),7.69(d,J=16.2 Hz,1H)。
步驟2：N-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙醯胺：在Paar儀器中於45 psi壓力下，使用處於乙酸乙酯(20 ml)中的5% Pd/C(50 mg)，將步驟1中間體(200 mg，0.408 mmol)在氮氣下進行4 h的脫保護和還原。將反應混合物通過矽藻土床進行過濾。減壓濃縮濾液，得到粗制的化合物；使用處於氯仿中的1%甲醇，將該化合物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到121 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.57-1.69(m,2H),1.83-1.88(m,1H),2.11-2.17(m,3H),2.26-2.36(m,2H),2.62(t,J=6.9 Hz,2H),3.02(t,J=6.6 Hz,2H),3.85(s,3H),5.17(q,J=9.9 Hz,1H),5.60(d,J=7.8 Hz,1H),6.07(s,1H),6.67-6.76(m,4H),6.82-6.86(m,1H),7.04(dd,J=6.3,1.8 Hz,1H)。
實施例56
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-苄氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
在室溫下，向實施例55 N-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙醯胺(150 mg，0.371 mmol)在二甲基甲醯胺(5 ml)中攪拌後的溶液中滴加K2CO3和溴化苄(70 mg，0.411 mmol)，並在相同溫度攪拌過夜。將所得反應混合物進行過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水(2×20 ml)、鹽水(20 ml)洗滌，通過Na2SO4乾燥並濃縮。使用處於石油醚中的10%丙酮，將得到的粗產物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到130 mg白色固體產物；IR(KBr) 3283,2939,1644,1476,1263,1082,820 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.86(m,2H),2.02(br s,1H),2.11-2.36(m,5H),2.41(t,J=7.2 Hz,2H),2.88(t,J=7.8 Hz,2H),3.86(s,3H),4.99(s,2H),5.06(q,J=6.0 Hz,1H),5.40(d,J=7.8 Hz,1H),6.67-6.83(m,4H),6.95-7.04(m,2H),7.21-7.30(m,3H),7.35(d,J=7.2 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 492.14(M)+。
實施例57
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(100 mg，0.384 mmol)與3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙酸(116 mg，0.384 mmol)在EDCI‧HCl(111 mg，0.576 mmol)、HOBt(59 mg，0.384 mmol)和三乙胺(134 μl，0.961 mmol)存在下、於二氯甲烷(5 ml)中進行製備，得到122 mg白色固體產物；IR(KBr)3331,2950,1645,1473,1140,984 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.35(d,J=4.8 Hz,6H),1.65-1.72(m,2H),1.89-1.95(m,1H),2.10-2.18(m,3H),2.31-2.38(m,2H),2.59(t,J=7.5 Hz,2H),3.00(s,5H),4.22-4.28(m,1H),5.21(q,J=6.3 Hz,1H),5.60(d,J=8.7 Hz,1H),6.71(d,J=9.0 Hz,1H),6.86(s,1H),6.95(d,J=9.3 Hz,2H),7.01-7.08(m,2H),7.37(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 507.39(M+H)+。
實施例58
N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體1(100 mg，0.384 mmol)與3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基)丙酸(116 mg，0.384 mmol)在EDCI‧HCl(111 mg，0.576 mmol)、HOBt(59 mg，0.384 mmol)和三乙胺(134 μl，0.961 mmol)存在下、於二氯甲烷(5 ml)中進行製備，得到121 mg白色固體產物；IR(KBr)3302,2937,1643,1449,1151,978 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.34(d,J=3.9 Hz,6H),1.68-1.79(m,2H),1.89-1.95(m,1H),2.18-2.25(m,3H),2.36-2.46(m,2H),2.58(t,J=7.2 Hz,2H),2.99(s,5H),4.23-4.29(m,1H),5.25(q,J=6.9 Hz,1H),5.58(d,J=9.0 Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),6.85(s,1H),6.96(d,J=6.6 Hz,1H),7.04(t,J=8.1 Hz,1H),7.19(s,1H),7,37(d,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 507.46(M+H)+。
實施例59
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(150 mg，0.511 mmol)與3-[2-(環戊氧基-3-甲氧基)苯基]丙酸(127 mg，0.511 mmol)在EDCI‧HCl(147 mg，0.766 mmol)、HOBt(78 mg，0.511 mmol)和三乙胺(249 μl，1.788 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到85 mg白色固體產物；IR(KBr) 3277,2956,1644,1451,1246,1080,970 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.68(m,3H),1.74-1.88(m,8H),2.04-2.27(m,4H),2.58-2.61(m,3H),2.96(d,J=6.9 Hz,2H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.17(q,J=9.3 Hz,1H),5.81(d,J=8.1 Hz,1H),6.77(d,J=8.4 Hz,3H),6.96(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(s,1H);ESI-MS(m/z) 504.16(M)+。
實施例60
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{[2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(100 mg，0.339 mmol)與3-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}丙酸(102 mg，0.407 mmol)在EDCI‧HCl(97 mg，0.509 mmol)、HOBt(78 mg，0.509 mmol)和三乙胺(141 μl，1.017 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到57 mg白色固體產物；IR(KBr) 3273,2938,1651,1539,1454,1268,1247,1081,957 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.17-1.25(m,3H),1.63-1.74(m,2H),1.91(br s,1H),2.14-2.22(m,2H),2.27(s,6H),2.30-2.36(m,2H),2.44-2.51(m,1H),2.60-2.71(m,4H),2.95-3.02(m,2H),3.81(s,1H),4.05-4.11(m,2H),5.17-5.26(m,1H),6.63(d,J=7.8 Hz,1H),6.79(d,J=7.5 Hz,2H),6.97(t,J=7.8 Hz,1H),7.16(s,1H);APCI-MS(m/z) 507.81(M+H)+。
實施例61
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(100 mg，0.339 mmol)與3-{3-[(甲基磺醯基)胺基]-2-丙氧基苯基}丙酸(103 mg，0.339 mmol)在EDCI‧HCl(98 mg，0.509 mmol)、HOBt(52 mg，0.339 mmol)和三乙胺(119 μl，0.848 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到119 mg白色固體產物；IR(KBr) 3305,2937,1644,1451,1141,986 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.08(t,J=7.5 Hz,3H),1.68-1.75(m,2H),1.82-1.89(m,3H),2.14-2.20(m,3H),2.32-2.38(m,1H),2.42-2.50(m,1H),2.60(t,J=7.5 Hz,2H),3.04(s,5H),3.81(t,J=6.9 Hz,2H),5.24(q,J=6.3 Hz,1H),5.62(d,J=8.7 Hz,1H),6.81(s,1H),6.86(s,1H),6.97(d,J=7.8 Hz,1H),7.07(t,J=7.8 Hz,1H),7.20(s,1H),7.38(d,J=7.5 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 541.67(M)+。
實施例62
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-5-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(100 mg，0.339 mmol)與3-{2-異丙氧基-5-[(甲基磺醯基)胺基]苯基)丙酸(112 mg，0.372 mmol)在EDCI‧HCl(98 mg，0.509 mmol)、HOBt(78 mg，0.509 mmol)和三乙胺(142 μl，1.017 mmol)存在下、於二氯甲烷(5 ml)中進行製備，得到90 mg白色固體產物；IR(KBr) 3275,2935,1648,1497,1152,960 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.30(s,6H),1.58-1.64(m,2H),1.70-1.76(m,2H),2.10-2.17(m,2H),2.38-2.45(m,2H),2.58-2.65(m,2H),2.90-3.02(m,4H),4.49(br s,1H),5.21(br s,1H),5.74(br s,1H),6.50-6.55(m,1H),6.73-6.79(m,2H),6.98-7.08(m,2H),7.22(d,J=15.6 Hz,2H);APCI-MS(m/z) 541.60(M+H)+。
實施例63
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-丁氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(100 mg，0.339 mmol)與3-{2-丁氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基)丙酸(107 mg，0.339 mmol)在EDCI‧HCl(98 mg，0.509 mmol)、HOBt(52 mg，0.339 mmol)和三乙胺(119 μl，0.848 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經3h得到107 mg白色固體產物；IR(KBr) 3289,2935,1647,1451,1156,979 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.99(t,J=7.2 Hz,3H),1.47-1.54(m,2H),1.68-1.80(m,4H),1.83-1.98(m,1H),2.04-2.16(m,3H),2.32-2.45(m,2H),2.60(t,J=6.9 Hz,2H),3.04(s,4H),3.84(t,J=6.3 Hz,2H),5.24(q,J=6.6 Hz,1H),5.62(d,J=9.3 Hz,1H),6.80(s,1H),6.85(s,1H),6.97(d,J=7.8 Hz,1H),7.07(t,J=7.8 Hz,1H),7.20(s,1H),7.37(d,J=7.8 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 555.32(M)+。
實施例64
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-(環丙基甲氧基)-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(100 mg，0.339 mmol)與3-{2-(環丙基甲氧基)-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙酸(107 mg，0.339 mmol)在EDCI‧HCl(98 mg，0.509 mmol)、HOBt(52 mg，0.339 mmol)和三乙胺(119 μl，0.848 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到140 mg白色固體產物；IR(KBr) 3303,2934,1644,1451,1140,982 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 0.35(d,J=6.9 Hz,2H),0.69(d,J=5.4 Hz,2H),1.22-1.26(m,2H),1.68-1.80(m,2H),1.83-1.98(m,1H),2.12-2.20(m,3H),2.32-2.45(m,2H),2.60(t,J=7.2 Hz,2H),3.03(s,4H),3.73(d,J=6.9 Hz,2H),5.24(q,J=5.7 Hz,1H),5.62(d,J=8.4 Hz,1H),6.87(s,1H),6.97-7.07(m,3H),7.20(s,1H),7.37(d,J=7.2 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 553.60(M)+。
實施例65
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(100 mg，0.339 mmol)與3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基)丙酸(103 mg，0.339 mmol)在EDCI‧HCl(98 mg，0.509 mmol)、HOBt(52 mg，0.339 mmol)和三乙胺(119 μl，0.848 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經3h得到85 mg白色固體產物；IR(KBr) 3292,2935,1648,1451,1155,979 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.35(d,J=5.7 Hz,6H),1.71(t,J=3.4 Hz,2H),1.82-1.90(m,1H),2.12-2.20(m,3H),2.32-2.39(m,1H),2.40-2.48(m,1H),2.60(t,J=7.5 Hz,2H),3.01(s,5H),4.22-4.28(m,1H),5.19(q,J=9.0 Hz,1H),5.61(d,J=9.0 Hz,1H),6.86(s,2H),6.96(d,J=7.8 Hz,1H),7.06(t,J=8.4Hz,1H),7.20(s,1H),7.36(d,J=8.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 540.86(M)+。
實施例66
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.896 mmol)與1-萘基丙酸(178 mg，0.896 mmol)在EDCI‧HCl(256 mg，1.345 mmol)、HOBt(205 mg，1.345 mmol)和三乙胺(371 μl，2.690 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到160 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.43-1.51(m,1H),1.63-1.69(m,1H),1.81-1.97(m,2H),2.09-2.26(m,4H),2.64-2.70(m,2H),3.50(t,J=7.2 Hz,2H),5.14(q,J=9.9 Hz,1H),5.26(d,J=8.4 Hz,1H),6.65(d,J=8.7 Hz,1H),6.82(s,1H),7.01(dd,J=2.4,8.7 Hz,1H),7.35-7.54(m,4H),7.73(d,J=6.9 Hz,1H),7.84(d,J=7.5 Hz,1H),8.04(d,J=8.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 406.34(M+H)+。
實施例67
N-[4R-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(100 mg，0.449 mmol)與3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸(113 mg，0.494 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.677 mmol)、HOBt(103 mg，0.677 mmol)和三乙胺(187 μl，1.348 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到91 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.38-1.50(m,1H),1.62-1.69(m,1H),1.89-2.10(m,5H),2.20-2.30(m,1H),2.65(t,J=7.2 Hz,2H),3.43-3.49(m,2H),3.83(s,3H),5.08(q,J=9.3 Hz,1H),5.76(d,J=8.1 Hz,1H),6.67(d,J=8.7 Hz,1H),6.83(s,1H),7.03(dd,J=2.4,6.3 Hz,1H),7.30(s,1H),7.33-7.37(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.76(t,J=8.4 Hz,2H),7.98(d,J=8.4 Hz,1H)。
實施例68
N-[4S-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(100 mg，0.449 mmol)與3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸(113 mg，0.494 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.677 mmol)、HOBt(103 mg，0.677 mmol)和三乙胺(187 μl，1.348 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到117 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.38-1.50(m,1H),1.62-1.69(m,1H),1.89-2.10(m,5H),2.20-2.30(m,1H),2.65(t,J=7.2 Hz,2H),3.43-3.49(m,2H),3.83(s,3H),5.08(q,J=9.3 Hz,1H),5.76(d,J=8.1 Hz,1H),6.67(d,J=8.7 Hz,1H),6.83(s,1H),7.03(dd,J=2.4,6.3 Hz,1H),7.30(s,1H),7.33-7.37(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.76(t,J=8.4 Hz,2H),7.98(d,J=8.4 Hz,1H)。
實施例69
N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(100 mg，0.449 mmol)與3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酸(102 mg，0.449 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.677 mmol)、HOBt(103 mg，0.677 mmol)和三乙胺(187 μl，1.348 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經4 h得到110 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.69(m,1H),1.89-1.95(m,2H),2.09-2.26(m,5H),2.64(t,J=5.4 Hz,2H),3.41(t,J=7.5 Hz,2H),3.96(s,3H),5.14(q,J=8.1 Hz,1H),5.26(d,J=8.7 Hz,1H),6.65(d,J=8.7 Hz,1H),6.73(d,J=7.8 Hz,1H),6.84(s,1H),7.00(d,J=9.0 Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.43-7.55(m,2H),7.95(d,J=8.1 Hz,1H),8.28(d,J=8.1 Hz,1H)。
實施例70
N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(100 mg，0.449 mmol)與3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酸(102 mg，0.449 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.677 mmol)、HOBt(103 mg，0.677 mmol)和三乙胺(187 μl，1.348 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經4 h得到100 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.62-1.69(m,1H),1.89-1.95(m,2H),2.09-2.26(m,5H),2.64(t,J=5.4 Hz,2H),3.41(t,J=7.5 Hz,2H),3.96(s,3H),5.14(q,J=8.1 Hz,1H),5.26(d,J=8.7 Hz,1H),6.65(d,J=8.7 Hz,1H),6.73(d,J=7.8 Hz,1H),6.84(s,1H),7.00(d,J=9.0 Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.43-7.55(m,2H),7.95(d,J=8.1 Hz,1H),8.28(d,J=8.1 Hz,1H)。
實施例71
(4R)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(100 mg，0.447 mmol)與3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙酸(142 mg，0.536 mmol)在EDCI‧HCl(128 mg，0.671 mmol)、HOBt(102 mg，0.671 mmol)和三乙胺(124 μl，0.894 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到89 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.53-1.64(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.13-2.25(m,5H),2.63-2.69(m,2H),3.47(t,J=7.5 Hz,2H),5.17(q,J=5.7 Hz,1H),5.32(d,J=6.3 Hz,1H),6.65(t,J=8.7 Hz,1H),6.86(d,J=6.6 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),7.31(d,J=7.2 Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),8.03(d,J=7.5 Hz,1H),8.21(d,J=7.5 Hz,1H)。
實施例72
(4S)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(100 mg，0.449 mmol)與3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙酸(142 mg，0.536 mmol)在EDCI‧HCl(128 mg，0.671 mmol)、HOBt(102 mg，0.671 mmol)和三乙胺(124 μl，0.894 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到62 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.53-1.64(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.13-2.25(m,5H),2.63-2.69(m,2H),3.47(t,J=7.5 Hz,2H),5.17(q,J=5.7 Hz,1H),5.32(d,J=6.3 Hz,1H),6.65(t,J=8.7 Hz,1H),6.86(d,J=6.6 Hz,1H),7.02(d,J=8.4 Hz,1H),7.11(d,J=7.8 Hz,1H),7.31(d,J=7.2 Hz,1H),7.55-7.60(m,2H),8.03(d,J=7.5 Hz,1H),8.21(d,J=7.5 Hz,1H)。
實施例73
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(100 mg，0.506 mmol)與3-(2-萘基)丙酸(103 mg，0.506 mmol)在EDCI‧HCl(143 mg，0.751 mmol)、HOBt(114 mg，0.751 mmol)和三乙胺(209 μl，1.518 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經3h得到101 mg白色固體產物；IR(KBr) 3287,2937,1645,1475,1234,817 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.41-1.48(m,1H),1.80-1.86(m,2H),2.06-2.26(m,4H),2.56-2.68(m,2H),3.19(t,J=7.2 Hz,2H),3.47(s,1H),5.17(q,J=9.0 Hz,1H),5.35(d,J=7.8 Hz,1H),6.65(d,J=8.7 Hz,1H),6.91(s,1H),7.01(d,J=8.4 Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.65(s,1H),7.77(d,J=8.1 Hz,3H)；ESI-MS(m/z) 406.56(M+H)+。
實施例74
N-[4R-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(150 mg，0.674 mmol)與3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(170 mg，0.741 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.017 mmol)、HOBt(154 mg，1.011 mmol)和三乙胺(281 μl，2.022 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到190 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.42-1.50(m,1H),1.80-1.86(m,2H),2.06-2.20(m,4H),2.54-2.68(m,2H),3.15(t,J=6.6 Hz,2H),3.89(s,3H),5.15(q,J=6.0 Hz,1H),5.35(d,J=7.8 Hz,1H),6.65(d,J=7.8 Hz,1H),6.89(s,1H),7.05(d,J=7.8 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,2H),7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.57(s,1H),7.65(d,J=7.8 Hz,2H)。
實施例75
N-[4S-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(150 mg，0.674 mmol)與3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(170 mg，0.741 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.017 mmol)、HOBt(154 mg，1.011 mmol)和三乙胺(281 μl，2.022 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到127 mg白色固體產物；IR(KBr) 3293,2956,1631,1465,1120,776 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.42-1.50(m,1H),1.80-1.86(m,2H),2.06-2.20(m,4H),2.54-2.68(m,2H),3.15(t,J=6.6 Hz,2H),3.89(s,3H),5.15(q,J=6.0 Hz,1H),5.35(d,J=7.8 Hz,1H),6.65(d,J=7.8 Hz,1H),6.89(s,1H),7.05(d,J=7.8 Hz,1H),7.09(d,J=8.4 Hz,2H),7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.57(s,1H),7.65(d,J=7.8 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 542.38(M+H)+。
實施例76
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(喹啉-2-基)丙醯胺：
步驟1：(2E)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-喹啉-2-基丙烯醯胺：如實施例1中所述，該化合物由中間體2(200 mg，0.894 mmol)和(2E)-3-喹啉-2-基丙烯酸(213 mg，1.073 mmol)在EDCI‧HCl(257 mg，1.342 mmol)、HOBt(205 mg，1.342 mmol)和三乙胺(248 μl，2.684 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到167 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.69-1.92(m,3H),2.04-2.16(m,3H),2.27-2.41(m,2H),5.20(q,J=10.2 Hz,1H),6.81(d,J=9.0 Hz,1H),7.10-7.20(m,2H),7.27(d,J=15.6 Hz,1H),7.60(t,J=7.8 Hz,1H),7.73-7.77(m,2H),7.92-7.99(m,2H),8.29(s,1H),8.40(d,J=8.1 Hz,1H),8.88(d,J=8.4 Hz,1H)。
步驟2：N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(喹啉-2-基)丙醯胺：在Paar儀器中於50 psi壓力下，使用處於乙酸乙酯(25 ml)中的10% Pd/C(50 mg)，對步驟1中間體(150 mg，0.388 mmol)在氮氣下進行2 h的還原。將反應混合物通過矽藻土床進行過濾，減壓濃縮濾液，得到粗制的化合物；使用處於氯仿中的1%甲醇，將該化合物通過矽膠柱色譜法進行純化，得到121 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.64-1.77(m,3H),2.00-2.07(m,3H),2.19-2.28(m,2H),2.67-2.82(m,2H),3.17-3.26(m,2H),5.02(br s,1H),6.72(d,J=9.0 Hz,1H),6.94(s,1H),7.10(d,J=8.4 Hz,1H),7.44-7.54(m,2H),7.69(t,J=7.5 Hz,1H),7.91(d,J=7.2 Hz,2H),8.25(d,J=8.1 Hz,1H),8.40(d,J=8.4 Hz,1H)。
實施例77
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.894 mmol)與3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(187 mg，0.988 mmol)在EDCI‧HCl(258 mg，1.345 mmol)、HOBt(206 mg，1.345 mmol)和三乙胺(375 μl，2.684 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到121 mg白色固體產物；IR(KBr) 3395,2926,1642,1474,1234,748 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.78-1.96(m,2H),2.09-2.26(m,6H),2.63(t,J=6.3 Hz,2H),3.17-3.21(m,2H),5.15(q,J=9.6 Hz,1H),5.34(d,J=8.4 Hz,1H),6.65(d,J=8.7 Hz,1H),6.77(s,1H),6.99-7.14(m,4H),7.35(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),8.05(s,1H);ESI-MS(m/z) 395.63(M+H)+。
實施例78
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.896 mmol)與3-(2-甲基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-基)丙酸(209 mg，0.896 mmol)在EDCI‧HCl(256 mg，1.345 mmol)、HOBt(205 mg，1.345 mmol)和三乙胺(371 μl，2.690 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經4h得到60 mg白色固體產物；IR(KBr)3395,2972,1642,1515,1423,1235,775 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.41-1.61(m,4H),1.90-1.98(m,4H),2.46(s,3H),2.55-2.62(m,2H),3.96(s,3H),5.10-5.16(m,1H),5.26(d,J=8.4 Hz,2H),6.40-6.46(m,1H),6.60-6.70(m,3H),6.83(s,1H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.02(d,J=7.5 Hz,1H);ESI-MS(m/z)395.63(M+H)+。
實施例79
N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙醯胺；
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(200 mg，0.894 mmol)與3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-4-基)丙酸(252 mg，1.078 mmol)在EDCI‧HCl(258 mg，1.345 mmol)、HOBt(206 mg，1.345 mmol)和三乙胺(375 μl，2.684 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到231 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.47-1.55(m,1H),1.63-1.74(m,2H),1.84-1.99(m,5H),2.09-2.18(s,3H),2.52-2.57(m,2H),3.11-3.16(m,2H),3.95(s,3H),5.14(q,J=9.3 Hz,1H),5.30(d,J=7.8 Hz,1H),6.42(s,1H),6.64-6.68(m,2H),6.83(s,1H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.02(dd,J=2.4,6.9 Hz,1H).
實施例80
N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體9(200 mg，0.898 mmol)與3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙酸(252 mg，1.078 mmol)在EDCI‧HCl(258 mg，1.347 mmol)、HOBt(206 mg，1.347 mmol)和三乙胺(375μl，2.698 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到199 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.47-1.55(m,1H),1.63-1.74(m,2H),1.84-1.99(m,5H),2.09-2.18(s,3H),2.52-2.57(m,2H),3.11-3.16(m,2H),3.95(s,3H),5.14(q,J=9.3 Hz,1H),5.30(d,J=7.8 Hz,1H),6.42(s,1H),6.64-6.68(m,2H),6.83(s,1H),6.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.02(dd,J=2.4,6.9 Hz,1H)。
實施例81
3-(1,4-苯并二噁英-6-基)-N-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體6(200mg，0.963 mmol)與3-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)丙酸(187 mg，0.963 mmol)在EDCI‧HCl(276 mg，1.441 mmol)、HOBt(221 mg，1.441 mmol)和三乙胺(403 μl，2.891 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到16 mg白色固體產物；IR(KBr) 3307,2951,1869,1643,1508,1257,1071,817 cm-1;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ 1.13-1.23(m,1H),1.66-1.78(m,3H),2.04-2.13(m,3H),2.18-2.27(m,2H),2.42-2.49(m,1H),2.72-2.79(m,2H),4.17(s,4H),5.01(br s,1H),6.54(d,J=11.1 Hz,1H),6.38-6.74(m,4H),6.93(t,J=8.1 Hz,1H),8.25(d,J=8.4 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 396.66(M-H)-。
實施例82
3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-[6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(150 mg，0.679 mmol)與3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)丙酸(169 mg，0.892 mmol)在EDCI‧HCl(192 mg，1.005 mmol)、HOBt(154 mg，1.005 mmol)和三乙胺(135 μl，1.341 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到137 mg白色固體產物；IR(KBr) 3314,2940,1640,1456,1243,1064 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.72(m,2H),1.85-1.89(m,1H),2.04-2.17(m,3H),2.27-2.37(m,2H),2.58(t,J=6.9 Hz,2H),2.96-3.02(m,2H),5.20(q,J=9.3 Hz,1H),5.54(d,J=8.7 Hz,1H),5.87(d,J=8.7 Hz,2H),6.69-6.80(m,4H),6.92(s,1H),7.05(d,J=8.7 Hz,1H)。
實施例83
3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體1(150 mg，0.679 mmol)與3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)丙酸(169 mg，0.892 mmol)在EDCI‧HCl(192 mg，1.005 mmol)、HOBt(154 mg，1.005 mmol)和三乙胺(135 μl，1.341 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到56 mg白色固體產物；IR(KBr) 3371,2940,1651,1461,1245,1064,934 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.77(m,2H),1.90-1.95(m,1H),2.06-2.20(m,3H),2.32-2.47(m,2H),2.58(t,J=7.5 Hz,2H),2.96-3.02(m,2H),5.26(q,J=9.3 Hz,1H),5.55(d,J=8.7 Hz,1H),5.85(d,J=13.8 Hz,2H),6.66-6.80(m,5H),7.18(d,J=6.9 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 400.58(M+H)+。
實施例84
3-(1,4-苯并二噁英-5-基)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.769 mmol)與3-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-5-基)丙酸(191 mg，0.923 mmol)在EDCI‧HCl(221 mg，1.153 mmol)、HOBt(176 mg，1.153 mmol)和三乙胺(321 μl，2.307 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到141 mg白色固體產物；IR(KBr) 3276,2935,1639,1474,1262,1094 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.63-1.71(m,3H),1.89(br s,1H),2.13-2.27(m,2H),2.33-2.37(m,2H),2.57(t,J=7.5 Hz,2H),2.96(t,J=6.9 Hz,2H),4.19(d,J=6.3 Hz,4H),5.19(q,J=8.7 Hz,1H),5.62(d,J=8.1 Hz,1H),6.69-6.74(m,4H),6.95(s,1H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 414.47(M+H)+。
實施例85
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.896 mmol)與3-二苯并[b,d]呋喃-4-基丙酸(214 mg，0.896 mmol)在EDCI‧HCl(256 mg，1.345 mmol)、HOBt(205 mg，1.345 mmol)和三乙胺(371 μl，2.690 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，經4h得到215 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.81-1.91(m,3H),2.08-2.13(m,3H),2.17-2.26(m,2H),2.72-2.79(m,2H),3.35-3.41(m,2H),5.16(q,J=9.3 Hz,1H),5.44(d,J=8.7 Hz,1H),6.63(d,J=8.7 Hz,1H),6.82(s,1H),6.99(dd,J=6.3,1.8 Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.42(t,J=6.9 Hz,1H),7.53(d,J=8.7 Hz,1H),7.82(d,J=6.3 Hz,1H),7.91(d,J=8.7 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 446.29(M+H)+。
實施例86
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環戊]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體16(200 mg，0.841 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(266 mg，1.009 mmol)在EDCI‧HCl(241 mg，1.261 mmol)、HOBt(193 mg，1.261 mmol)和三乙胺(351 μl，2.504 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到197 mg白色固體產物；IR(Neat) 3276,2959,1642,1475,1262,1082 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.74-2.05(m,18H),2.56(t,J=6.3 Hz,2H),2.96(t,J=6.3 Hz,2H),3.79(s,3H),4.58(br s,1H),5.14(q,J=9.0 Hz,1H),5.73(d,J=8.4 Hz,1H),6.63(d,J=8.7 Hz,1H),6.77(d,J=7.8 Hz,2H),6.95-7.00(m,3H);ESI-MS(m/z) 484.64(M)+。
實施例87
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環己]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體17(209 mg，0.833 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(200 mg，0.758 mmol)在EDCI‧HCl(116 mg，0.756 mmol)、HOBt(218 mg，1.137 mmol)和三乙胺(316 μl，2.274 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到250 mg白色固體產物；IR(KBr) 3269,2935,1644,1475,1261,1080,970 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.29-1.51(m,5H),1.70-1.78(m,8H),2.02-2.08(m,5H),2.56-2.62(m,4H),2.96(t,J=6.0 Hz,2H),3.79(s,3H),4.85(br s,1H),5.14(q,J=9.9 Hz,1H),5.71(d,J=9.0 Hz,1H),6.69(d,J=8.7 Hz,1H),6.77(d,J=7.8 Hz,2H),6.93-7.04(m,3H);ESI-MS(m/z) 498.06(M)+。
實施例88
N-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體18(200 mg，1.129 mmol)與3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙酸(328 mg，1.242 mmol)在EDCI‧HCl(324 mg，1.671 mmol)、HOBt(259 mg，1.671 mmol)和三乙胺(471 μl，3.383 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到187 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.27(s,3H),1.36(s,3H),1.48-1.79(m,8H),2.02-2.10(m,1H),2.55(t,J=7.5 Hz,2H),2.92-2.99(s,2H),3.80(s,3H),4.80(br s,1H),5.18(q,J=9.9 Hz,1H),5.67(d,J=8.7 Hz,1H),6.70-6.80(m,5H),6.94(t,J=8.1 Hz,1H),7.08(t,J=7.2 Hz,1H)。
實施例89
N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體19(100 mg，0.423 mmol)與3-[2-[(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丙酸(134 mg，0.508 mmol)在EDCI‧HCl(121 mg，0.635 mmol)、HOBt(97 mg，0.635 mmol)和三乙胺(176 μl，1.270 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到113 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.57-1.80(m,8H),1.90-1.96(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.50-2.56(m,2H),2.75-2.85(m,2H),2.90-2.98(m,2H),3.79(s,3H),4.82(br s,1H),5.02(br s,1H),5.92(br s,1H),6.72-6.80(m,2H),6.91-6.98(m,3H),7.03-7.10(m,1H)。
實施例90
N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體19(100 mg，0.423 mmol)與3-(2-甲氧基-1-萘基)丙酸(146 mg，0.508 mmol)在EDCI‧HCl(121 mg，0.635 mmol)、HOBt(97 mg，0.635 mmol)和三乙胺(176 μl，1.270 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到67 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.79-1.87(m,1H),2.07-2.14(m,1H),2.52-2.70(m,4H),3.38-3.45(m,2H),3.80(s,3H),4.97(br s,1H),5.95(d,J=6.9 Hz,1H),6.92-6.98(m,2H),7.04-7.10(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.33(t,J=7.5 Hz,1H),7.48(t,J=8.4 Hz,1H),7.75(t,J=9.3 Hz,2H),7.95(d,J=8.4 Hz,1H)。
實施例91
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(150 mg，0.579 mmol)與4-(2-環戊氧基苯基)丁酸(158 mg，0.639 mmol)在EDCI‧HCl(166 mg，0.863 mmol)、HOBt(133 mg，0.863 mmol)和三乙胺(241 μl，2.043 mmol)存在下、於二氯甲烷(5 ml)中進行製備，得到153 mg白色固體產物；IR(KBr) 3300,2943,1646,1474,1238,749 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-2.00(m,12H),2.24-2.41(m,7H),2.64-2.70(m,2H),3.47(s,1H),4.75(br s,1H),5.25(d,J=6.0 Hz,1H),5.50(d,J=6.9 Hz,1H),6.71(d,J=8.4 Hz,1H),6.79-6.85(m,2H),7.05-7.12(m,4H);ESI-MS(m/z) 454.30(M)+。
實施例92
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(200 mg，0.772 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(214 mg，0.772 mmol)在EDCI‧HCl(222 mg，1.158 mmol)、HOBt(118 mg，0.772 mmol)和三乙胺(273 μl，2.702 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到210 mg白色固體產物；IR(KBr) 3019,2970,1665,1475,1215,769 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-1.80(m,11H),1.97-2.04(m,2H),2.14-2.20(m,5H),2.30-2.42(m,2H),2.71(t,J=6.9 Hz,2H),3.81(s,3H),4.80(br s,1H),5.24(br s,1H),5.55(d,J=8.7 Hz,1H),6.70-6.77(m,3H),6.94(t,J=7.2 Hz,1H),7.06(d,J=9.9 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 482.44(M-H)-.
實施例93
N-(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體8(100 mg，0.449 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(124 mg，0.449 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.672 mmol)、HOBt(69 mg，0.450 mmol)和三乙胺(157 μl，1.123 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到105 mg白色固體產物；IR(KBr) 3019,2970,1665,1475,1215,769 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-1.80(m,11H),1.97-2.04(m,2H),2.14-2.20(m,5H),2.30-2.42(m,2H),2.71(t,J=6.9 Hz,2H),3.81(s,3H),4.80(br s,1H),5.24(br s,1H),5.55(d,J=8.7 Hz,1H),6.70-6.77(m,3H),6.94(t,J=7.2 Hz,1H),7.06(d,J=9.9 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 482.44(M-H)-。
實施例94
N-{(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基}-4-[(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體(100 mg，0.449 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(132 mg，0.474 mmol)在EDCI‧HCl(129 mg，0.672 mmol)、HOBt(69 mg，0.450 mmol)和三乙胺(157 μl，1.123 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到140 mg白色固體產物；IR(KBr) 3019,2970,1665,1475,1215,769 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-1.80(m,11H),1.97-2.04(m,2H),2.14-2.20(m,5H),2.30-2.42(m,2H),2.71(t,J=6.9 Hz,2H),3.81(s,3H),4.80(br s,1H),5.24(br s,1H),5.55(d,J=8.7 Hz,1H),6.70-6.77(m,3H),6.94(t,J=7.2 Hz,1H),7.06(d,J=9.9 Hz,2H);ESI-MS(m/z) 482.44(M-H)-.
實施例95
(4R)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體3(150 mg，0.619 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(205 mg，0.739 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.012 mmol)、HOBt(154 mg，1.012 mmol)和三乙胺(279 μl，2.043 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到149 mg白色固體產物；IR(KBr) 3315,2945,1642,1438,1244,1040 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.57-1.70(m,10H),1.97-2.04(m,4H),2.14-2.20(m,4H),2.40-2.47(m,2H),2.66-2.72(m,2H),3.80(s,3H),4.79(br s,1H),5.28(d,J=6.3 Hz,1H),5.56(d,J=8.4 Hz,1H),6.66-6.77(m,3H),6.90-7.04(m,2H),7.14-7.20(m,1H);ESI-MS(m/z) 484.26(M)+。
實施例96
(4S)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體4(150 mg，0.619 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(205 mg，0.739 mmol)在EDCI‧HCl(193 mg，1.012 mmol)、HOBt(154 mg，1.012 mmol)和三乙胺(279 μl，2.043 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到153 mg白色固體產物；IR(KBr) 3316,2946,1642,1538,1451,1084 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.70-1.80(m,10H),1.97-2.04(m,4H),2.05-2.12(m,4H),2.39-2.49(m,2H),2.70(t,J=7.2 Hz,2H),3.81(s,3H),4.80(br s,1H),5.29(q,J=6.3 Hz,1H),5.55(d,J=7.5 Hz,1H),6.76-6.79(m,3H),6.91-7.05(m,4H),7.20(s,1H);ESI-MS(m/z) 484.21(M)+。
實施例97
N-(8-氯-6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體20(200 mg，0.719 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(200 mg，0.719 mmol)在EDCI‧HCl(207 mg，1.079 mmol)、HOBt(110 mg，0.719 mmol)和三乙胺(250 μl，1.798 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到105 mg白色固體產物；IR(KBr) 3313,2956,1645,1463,1214,1083,742 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.65-1.79(m,9H),1.99-2.05(m,4H),2.08-2.18(m,5H),2.38-2.43(m,2H),2.71(t,J=6.3 Hz,2H),3.81(s,3H),4.80(br s,1H),5.27(q,J=6.6 Hz,1H),5.54(d,J=7.8 Hz,1H),6.66-6.75(m,3H),6.91-6.96(m,2H);ESI-MS(m/z) 500.38(M-H)-。
實施例98
N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體13(150 mg，0.511 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(142 mg，0.511 mmol)在EDCI‧HCl(147 mg，0.766 mmol)、HOBt(78 mg，0.511 mmol)和三乙胺(178 μl，1.277 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到105 mg白色固體產物；IR(KBr) 3283,2954,1644,1451,1220,1083 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.72-1.82(m,10H),1.97-2.01(m,3H),2.12-2.20(m,5H),2.36-2.42(m,2H),2.71(t,J=6.6 Hz,2H),3.80(s,3H),4.80(br s,1H),5.24(q,J=6.3 Hz,1H),5.53(d,J=7.8 Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),6.91-6.96(m,1H),7.01(s,1H),7.20(s,1H);ESI-MS(m/z) 518.17(M)+。
實施例99
N-(7-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體12(200 mg，0.603 mmol)與3-[(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(167 mg，0.603 mmol)在EDCI‧HCl(173 mg，0.904 mmol)、HOBt(138 mg，0.904 mmol)和三乙胺(335 μl，2.413 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到156 mg白色固體產物；IR(KBr) 3254,2960,1639,1269,1134,1019cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.81(m,11H),1.97-2.02(m,4H),2.18-2.25(m,4H),2.32-2.37(m,2H),2.69(t,J=7.2 Hz,2H),3.81(s,3H),4.79(br s,1H),4.99(s,2H),5.17(q,J=6.0 Hz,1H),5.49(d,J=8.1 Hz,1H),6.41(s,1H),6.50(d,J=8.7 Hz,1H),6.62-6.74(m,2H),6.96-7.04(m,2H),7.29-7.37(m,4H);ESI-MS(m/z) 554.40(M-H)-。
實施例100
N-(7-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例17步驟2所述，標題化合物通過在50 psi壓力下，通過處於甲醇(10 ml)中的10% Pd/C(30 mg)經2小時對實施例99(100 mg，0.181 mmol)在氮氣下完成脫苄基作用進行製備，得到53 mg白色固體產物；IR(KBr) 3254,2960,1639,1474,1134,1019 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.25-1.32(m,3H),1.62-1.72(m,4H),1.78-1.85(m,5H),1.94-1.99(m,2H),2.12-2.17(m,4H),2.26-2.35(m,2H),2.69(t,J=6.9 Hz,2H),3.81(s,3H),4.79(br s,1H),5.15(q,J=5.7 Hz,1H),5.52(d,J=8.4 Hz,2H),6.26-6.34(m,2H),6.72-6.76(m,2H),6.91-6.96(m,2H);ESI-MS(m/z) 554.40(M-H)-。
實施例101
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-氧代-4-(4-甲氧基萘基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體2(250 mg，0.965 mmol)與4-(4-甲氧基-1-萘基)-4-氧代丁酸(274 mg，1.062 mmol)在EDCI‧HCl(277 mg，1.451 mmol)、HOBt(221 mg，1.459 mmol)和三乙胺(403 μl，2.905 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到311 mg白色固體產物；IR(KBr) 3204,2972,1632,1523,1230,757 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.73(m,2H),2.06-2.31(m,6H),2.66-2.71(m,2H),3.31-3.39(m,2H),4.05(s,3H),5.05(br s,1H),6.77(d,J=9.0 Hz,1H),7.03(d,J=8.4 Hz,1H),7.14(d,J=8.4 Hz,1H),7.20(s,1H),7.53-7.61(m,2H),8.20-8.28(m,2H),8.43(d,J=8.4 Hz,1H),8.86(d,J=8.7 Hz,1H);ESI-MS(m/z) 464.17(M+H)+。
實施例102
N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-羥基-4-(4-甲氧基萘基)丁醯胺：
在0℃下，使用處於四氫呋喃(10 ml)和甲醇(5 ml)中的硼氫化鈉(932 mg，0.864 mmol)將實施例101(200 mg，0.431 mmol)還原3 h來製備標題化合物。將反應混合物加熱至室溫並濃縮，得到31 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.76(m,3H),2.02-2.09(m,3H),2.25-2.42(m,7H),3.35(br s,1H),3.89(s,3H),5.14(br s,1H),5.36(br s,1H),6.61-6.73(m,2H),6.96-7.05(m,2H),7.34-7.41(m,2H),7.42-7.55(m,1H),7.96(br s,1H),8.17(d,J=8.7 Hz,1H)。
實施例103
N-(6-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體21(200 mg，0.941 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(261 mg，0.941 mmol)在EDCI‧HCl(270 mg，1.411 mmol)、HOBt(144 mg，0.941 mmol)和三乙胺(328 μl，2.352 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到173 mg白色固體產物；IR(KBr) 3302,2958,1645,1475,1261,1085 cm-1;1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.29(s,3H),1.39(s,3H),1.71-1.79(m,8H),1.95-2.02(m,2H),2.12-2.20(m,3H),2.70(t,J=6.6 Hz,3H),3.81(s,3H),4.80(br s,1H),5.25(q,J=6.3 Hz,1H),5.51(d,J=7.8 Hz,1H),6.67-6.77(m,3H),6.90-6.97(m,1H),7.05-7.13(m,2H);ESI-MS(m/z) 472.32(M+H)+。
實施例104
N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺：
如實施例1中所述，標題化合物由中間體19(100 mg，0.423 mmol)與4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁酸(141 mg，0.508 mmol)在EDCI‧HCl(121 mg，0.635 mmol)、HOBt(97 mg，0.635 mmol)和三乙胺(176 μl，1.270 mmol)存在下、於二氯甲烷(10 ml)中進行製備，得到87 mg白色固體產物；1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ 1.58-1.68(m,4H),1.75-1.85(m,4H),1.90-2.00(m,2H),2.10-2.20(m,4H),2.63-2.70(m,2H),2.95-3.01(m,2H),3.81(s,3H),4.79(br s,1H),5.13(br s,1H),5.60-5.66(m,1H),6.72(d,J=7.2 Hz,2H),6.92(t,J=7.8 Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.17(s,1H)。
藥理活性
根據(a) Tth，A.等人，Life Sciences，2003，73，487-498中記載的改進過程篩選本發明的示例性實施例的TRPV3活性。可通過本領域技術人員已知的其他方法和過程進行化合物的篩選。這類篩選可見於下述文獻：Hu,H-Z.,等人，J. Biol. Chem.(2004),279,35741-35748;Smith,G.D等人. Nature(2002),418,186-190以及Peier,A. M.,等人，Science(2002),296,2046-2049.
使用45鈣吸收分析篩選TRPV3拮抗劑
以對放射性鈣的2-APB誘導的細胞吸收的抑制，考察TRPV3受體激活的抑制。將測試化合物溶解在DMSO中，製備20 mM的原液(stock solution)，然後使用含有0.1% BSA和1.8 mM CaCl2的基礎培養基(plain medium)稀釋，獲得所需濃度。反應中的DMSO終濃度為0.5%(v/v)。表達CHO細胞的人TRPV3在含有10%FBS、1%青黴素-鏈黴素溶液和400 μg/ml G-418的F-12 DMEM培養基中生長。在分析之前24 h，將細胞接種在96孔板中，使得在實驗當天獲得~50,000個細胞/孔。用測試化合物將細胞處理10分鐘，然後用4分鐘加入終濃度為500 μM的2-APB和5 μCi/ml 45Ca+2。使用含有1% Triton X-100、0.1%脫氧膽酸鹽和0.1%SDS的緩衝液洗滌並裂解細胞。在加入液體閃爍劑(scintillant)後，在Packardt Top count中測量裂解液中的放射性。
繪製濃度響應曲線，做為在缺少測試拮抗劑下獲得的最大響應%。使用GraphPad PRISM軟件，通過非線性回歸分析，可以從濃度響應曲線計算出IC50值。
使用上述分析過程測試製備的各化合物，獲得的結果示於表2。對於選定的實施例，濃度為1.0 μM和10.0 μM下的抑制%連同IC50(nM)值示於表中。
化合物的IC50(nM)值示於表2，其中“A”是指IC50值小於500 nM，“B”是指IC50值為500.0-1000.0 nM，“C”是指IC50值為1000.01-2000.0 nM。“D”是指IC50值大於2000.0 nM。

Claims (10)

  1. 一種式(I)所述的化合物， 或其類似物、互變異構體、區域異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽，其中，R1選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的環烷基；其中芳基、雜芳基和雜環環為單環、雙環或三環，並且全部或部分為芳族的；其中，芳基、雜芳基、雜環環和環烷基上的取代基獨立地選自於由下述基團所組成的組：鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的雜芳基、-S(O)pRa、-NHS(O)pRa、-O(CH2)mNRaRb、-C(O)-Ra或-C(O)NRaRb；R2選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫、硝基、氰基、鹵素、-ORe、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團；Re選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；R3和R4獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基；‘m’為選自1-4的整數；‘n’為選自0-3的整數；‘p’為選自0-2的整數；但是Rb不為選自-ORe、-NR3R4或C(O)NR3R4的基團；其中：較佳係R3和R4為氫；或者R3和R4中之一為氫，另一個為羥基或烷基(甲基)；較佳係Ra、Rb、Rc和Rd中任一個為氫或鹵素，其中鹵素為氟或氯；較佳係Ra、Rc和Rd中任一個為氫、羥基、烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)或芳基烷氧基(苄氧基)；較佳係R1為取代的苯基、苯基、取代或未取代的萘基、四氫化萘、吡啶、吲哚、苯并間二氧雜環戊烯、苯并異噁唑、苯并呋喃、喹啉、苯并二噁英或二苯并呋喃，其中取代基包括羥基、鹵素(F、Cl、Br或I)、烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基或異丙氧基)、鹵代烷氧基(全部或部分取代，較佳為OCHF2)、環烷氧基(環戊氧基)、環烷基烷氧基(環丙基甲氧基)、芳基烷氧基(苄氧基)、烷基磺醯胺基(-NHS(O)2CH3或NHS(O)2CH(CH3)2)、烷基胺基烷氧基(-OCH2CH2N(CH3)2)或雜芳基(吡啶)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所述化合物為由式(II)表示的化合物： 或其類似物、互變異構體、區域異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽，其中，R1選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的環烷基；其中芳基、雜芳基和雜環環為單環、雙環或三環，並且部分或全部為芳族的；其中，芳基、雜芳基、雜環環和環烷基上的取代基獨立地選自於由下述基團所組成的組：鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的雜芳基、-S(O)pRa、-NHS(O)pRa、-O(CH2)mNRaRb、-C(O)-Ra或-C(O)NRaRb；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫、硝基、氰基、鹵素、-ORe、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團；Re選自由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；R3和R4獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基；‘m’為選自1-4的整數；‘n’為選自0-3的整數；‘p’為選自0-2的整數；但是Rb為不為選自-ORe、-NR3R4或C(O)NR3R4的基團。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中所述化合物選自於由下列化合物所組成的組：N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-苯基乙醯胺(化合物編號1)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醯胺(化合物編號2)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-[(甲磺醯基)胺基]苯基}乙醯胺(化合物編號3)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基)乙醯胺(化合物編號4)；N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙醯胺(化合物編號5)；N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基乙醯胺(化合物編號6)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯胺(化合物編號7)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-吡啶-2-基乙醯胺(化合物編號8)；N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號9)；N-(6-氟-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號10)；N-[(4R)-6,8-二氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號11)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號12)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號13)；N-(7-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號14)；N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號15)；N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號16)；N-(5-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1-萘基)乙醯胺(化合物編號17)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(2-萘基)乙醯胺(化合物編號18)；(2S)-N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號19)；(2S)-N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號20)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(1,2,3,4-四氫化萘-1-基)乙醯胺(化合物編號21)；N-[(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-2-(1,2,3,4-四氫化萘-2-基)乙醯胺(化合物編號22)；2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺(化合物編號23)；N-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯胺(化合物編號24)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺(化合物編號25)；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[(4R)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺(化合物編號26)；2-(1,2-苯并異噁唑-3-基)-N-[(4S)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)乙醯胺(化合物編號27)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基苯基)丙醯胺(化合物編號28)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(3-環戊氧基)苯基丙醯胺(化合物編號29)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(3-環戊氧基)苯基丙醯胺(化合物編號30)；N-[(4R)-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-[2-(環戊氧基)苯基]丙醯胺(化合物編號31)；N-[(4S)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁-4-基]-3-[2-(環戊氧基)苯基]丙醯胺(化合物編號32)；7-苄氧基-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基苯基)丙醯胺(化合物編號33)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-[(異丙基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號34)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-2-基苯基)丙醯胺(化合物編號35)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-吡啶-3-基苯基)丙醯胺(化合物編號36)；N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號37)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2,3-二甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號38)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-異丙氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號39)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(3-氯-4-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號40)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環丙基甲氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號41)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號42)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號43)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-乙氧基)苯基丙醯胺(化合物編號44)；N-(7-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號45)；N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-乙氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號46)；N-[(4R)-8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)]-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號47)；N-[(4S)-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號48)；N-(6-氯-7-甲基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號49)；N-(5-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號50)；N-(5-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號51)；N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-5-甲氧基-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號52)；(4R)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲基)苯基丙醯胺(化合物編號53)；(4S)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲基)苯基丙醯胺(化合物編號54)；N-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙醯胺(化合物編號55)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-苄氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號56)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號57)；N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號58)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號59)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{[2-(二甲基胺基)乙氧基-3-甲氧基]苯基}丙醯胺(化合物編號60)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號61)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-5-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號62)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-丁氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號63)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-(環丙基甲氧基)-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號64)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-{2-異丙氧基-3-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}丙醯胺(化合物編號65)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(1-萘基)丙醯胺(化合物編號66)；N-[4(S)-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號67)；N-[4S-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號68)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號69)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號70)；(4R)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號71)；(4S)-6-氯-N-(3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(4-二氟甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號72)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-萘基)丙醯胺(化合物編號73)；N-[4R-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號74)；N-[4S-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯胺(化合物編號75)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(喹啉-2-基)丙醯胺(化合物編號76)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺(化合物編號77)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(2-甲基-7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-基)丙醯胺(化合物編號78)；N-[(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙醯胺(化合物編號79)；N-[(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]-3-(7-甲氧基-2-甲基-1-苯并呋喃-5-基)丙醯胺(化合物編號80)；3-(1,4-苯并二噁英-6-基)-N-(6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺(化合物編號81)；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-[6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基]丙醯胺(化合物編號82)；3-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺(化合物編號83)；3-(1,4-苯并二噁英-5-基)-N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)丙醯胺(化合物編號84)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-3-(二苯并[b,d]呋喃-4-基)丙醯胺(化合物編號85)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環戊]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)丙醯胺(化合物編號86)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環己]-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號87)；N-(2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丙醯胺(化合物編號88)；N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-3-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丙醯胺(化合物編號89)；N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-3-(2-甲氧基-1-萘基)丙醯胺(化合物編號90)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基苯基)丁醯胺(化合物編號91)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-[2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丁醯胺(化合物編號92)；N-(4R)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號93)；N-{(4S)-6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基}-4-[(2-(環戊氧基)-3-甲氧基苯基]丁醯胺(化合物編號94)；(4R)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號95)；(4S)-N-(8-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號96)；N-(8-氯-6-氟-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號97)；N-(6,8-二氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號98)；N-(7-苄氧基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號99)；N-(7-羥基-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號100)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-氧-4-(4-甲氧基萘基)丁醯胺(化合物編號101)；N-(6-氯-3,4-二氫螺[色烯-2,1'-環丁]-4-基)-4-羥基-4-(4-甲氧基萘基)丁醯胺(化合物編號102)；N-(6-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基)苯基丁醯胺(化合物編號103)；和N-(6-氯-3,4-二氫-2H-硫代色烯-4-基)-4-(2-環戊氧基-3-甲氧基苯基)丁醯胺(化合物編號104)；或上述化合物的類似物、互變異構體、幾何異構體、立體異構體、對映異構體、非對映異構體或藥學上可接受的鹽。
  4. 一種包含如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物和藥學上可接受的賦形劑之藥物組成物，所述化合物做為游離堿或藥學上可接受的鹽的形式；其中較佳係所述藥學上可接受的賦形劑為載體或稀釋劑。
  5. 一種在有需要的受試者體內預防、改善或治療香草素受體介導的疾病、障礙或綜合征之方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中所述的香草素受體介導的疾病、障礙或綜合征為由TRPV3介導的疼痛或炎性疾病、障礙或綜合征。
  7. 如申請專利範圍第5項之方法，其中所述與TRPV3功能有關的疾病、障礙、綜合征或病症的症狀選自於由下述症狀所組成的組：疼痛；急性疼痛；慢性疼痛；傷害感受性疼痛；神經性疼痛；術後疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏頭痛引起的疼痛；關節痛；神經病變；神經痛；三叉神經痛；神經損傷；糖尿病神經病變；神經退行性疾病；視網膜病變；神經性皮膚障礙；中風；膀胱過敏症；尿失禁；外陰痛；胃腸障礙，如腸易激綜合征、胃-食管反流病、腸炎、回腸炎、胃-十二指腸潰瘍、炎性腸病、克羅恩氏病、乳糜瀉；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障礙，如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮膚、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙癢症，如尿毒癥瘙癢；發熱；肌肉痙攣；嘔吐；運動障礙；抑鬱症；亨廷頓氏舞蹈病；記憶力減退；腦功能受限；肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)；癡呆；關節炎；骨關節炎；糖尿病；肥胖症；蕁麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脫毛症；美尼爾氏病；耳鳴；聽覺過敏；焦慮症；和良性前列腺增生。
  8. 一種在有需要的受試者體內治療疼痛之方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，較佳係所述疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或術後疼痛。
  9. 一種在有需要的受試者體內治療神經性疼痛或發炎之方法，其係包括給予所述受試者治療有效量的如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物。
  10. 一種製備式(I)化合物之方法， 其中，R1選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團或者取代或未取代的環烷基；其中芳基、雜芳基和雜環環為單環、雙環或三環，並且全部或部分為芳族的；其中，芳基、雜芳基、雜環環和環烷基上的取代基獨立地選自於由下述基團所組成的組；鹵素、羥基、硝基、氰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳基烷氧基、取代或未取代的雜環基團、取代或未取代的雜芳基、-S(O)pRa、-NHS(O)pRa、-O(CH2)mNRaRb、-C(O)-Ra或-C(O)NRaRb；R2為氫；Ra、Rb、Rc和Rd獨立地選自氫、硝基、氰基、鹵素、-ORe、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環基團；Re選自於由下述基團所組成的組：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基團；R3和R4獨立地選自氫、鹵素、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷基、全部或部分取代的鹵代烷基、取代或未取代的鹵代烷氧基、全部或部分取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烷氧基、取代或未取代的環烷基烷基、取代或未取代的環烷基烷氧基、取代或未取代的芳基；‘m’為選自1-4的整數；‘n’為選自0-3的整數；‘p’為選自0-2的整數；但是Rb不為選自-ORe、-NR3R4或C(O)NR3R4的基團；所述方法包括如下步驟：在適合的偶聯劑組合和適合的溶劑存在下，通過將式(1)的化合物與式(2)的化合物偶聯，得到式(I)的化合物(當R2為H時)： 其中，較佳係偶聯劑組合選自下組：1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和三乙胺；較佳係適合的溶劑為二氯甲烷；較佳係堿為三乙胺。
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