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KR20120087902A - ｐＨ 조절제를 포함하는 탁산의 약학적 용액 및 이의 제조 방법 - Google Patents

ｐＨ 조절제를 포함하는 탁산의 약학적 용액 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20120087902A
KR20120087902A KR1020127006519A KR20127006519A KR20120087902A KR 20120087902 A KR20120087902 A KR 20120087902A KR 1020127006519 A KR1020127006519 A KR 1020127006519A KR 20127006519 A KR20127006519 A KR 20127006519A KR 20120087902 A KR20120087902 A KR 20120087902A
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pharmaceutical solution
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탄진 탈시 그룹 컴퍼니 리미티드
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Abstract

탁산의 약학적 용액, 이의 제조 방법, 상기 용액을 함유하는 조성물 및 이의 약학적 결합 패키지를 기술한다. 상기 약학적 용액은 탁산, pH 조절제 및 용매를 포함하는데 여기에서, 상기 pH 조절제는 수용성 산(acid)이다.

Description

ｐＨ 조절제를 포함하는 탁산의 약학적 용액 및 이의 제조 방법 {Pharmaceutical solution of taxanes comprising pH regulator and preparation method thereof}
본 발명은 약학적 제조 기술에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 pH 조절제를 포함하는 탁산의 약학적 용액 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
탁산은 FDA에 의해 승인받은 두 가지 타입의 탁산 항암제인 파클리탁셀(상품명: 탁솔) 및 도세탁셀(상품명: 탁소템)을 포함한다. 상기 두 약 모두 물에 거의 용해되지 않는 불용성(대략 4 μg/ml의 수용성) 약품 군에 속하고, 경구 투여 시 2-4% 만이 흡수된다. 따라서 정맥으로만 투여 가능하다. 파클리탁셀의 수용성을 강화하기 위해서, 이용가능한 파클리탁셀 주사는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(polyoxyethylene castor oil)과 무수 에탄올을 50:50 (v/v)으로 혼합하여 제조된 무색의 비스코스 농축액이다. 혼합 용매로 인해 파클리탁셀의 가용성이 강화되더라도, 이 주사에 함유된 가용화제, 특히 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일에 의한 연속적인 부작용이 쉽게 초래된다. 투약 후 이용가능한 파클리탁셀 조제용 물질의 부작용들은 심각하다: 호흡곤란, 안면홍조, 심계항진 및 피부 가려움과 같은 알러지 반응 등으로, 이는 많은 안전사고의 원인으로 환자를 고통스럽게 한다. 이와 유사하게, 이용가능한 도세탁셀 조제용 물질에 문제점이 있다. 도세탁셀의 임상적 조제용 물질은 트윈-80(Tween-80) 용액과 13%의 에탄올 용액으로 구성된다. 정맥 내 점적을 통해 환자에게 투여 시 보통의 식염수가 첨가되어 도세탁셀의 용해력은 개선되었지만, 이 주사액에 가용화제로 여전히 트윈-80을 이용하므로, 어느 정도의 용혈 작용이 나타난다. 따라서, 이용가능한 도세탁셀 조제용 물질은 임상 적용 시 낮은 약제 안정성을 갖는다. 이용가능한 임상 적용 시 많은 결점들을 고려하여, 탁산 주사제 제조에 관한 연구는 더욱 활성화된다.
포트너 등(Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584)은 약학적 용액을 제조하기 위해, 주사용으로 적합한 용매에 이를 용해하고, 정맥 주사를 통해 환자에게 투여 시 주사용 에멀전을 첨가하는, 불용성 약물에 대한 새로운 복용 형태를 보고했다. 이러한 복용 형태는 이전보다 더 중요하게 다루어진다.
비. 에스 앤더슨이 출원한 출원서 “Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation”(중국 특허: 97196934.5)에는, 약학적 용액의 용매가 PEG-400과 디메틸아세트아미드를 3대 1의 비율로 구성된다. 이때, 디메틸아세트아미드는 가용화제로써 약품의 가용성을 강화시키는 것을 도와, 유독성 및 부작용이 제조의 효과로 증대되었다. 따라서, 가용화제로 이용된 디메틸아세트아미드는 제조에 대해 유독성 및 부작용을 가증시킬 수 있다. 조 리안팡 등은(Research progress on the toxicity of dimethylacetamide [j]. China Occupational Medicine, (2009), 36(1):66-67), 디메틸아세트아미드가 실험 쥐들에게 심각한 폐, 위, 간 및 신장 등의 심각한 손상과 같은, 체중 감소, 망막 위축, 뇌파 변화와 같은 여러 심각한 장애를 일으킬 수 있다고 지적했다.
타케다 코이치 등이 출원한 출원서 “Pharmaceutical composition containing hardly water soluble medicament”(중국 출원 번호: 200680007345.3)에는, 약학적 용액의 용매가 주로 PEG-400 및 올레산으로 구성된다. R.C. 로세(Handbook of Pharmaceutical Excipients, original 4th edition: 476)가 지적하듯이, 올레산은 용혈로 명명되는 적혈구의 파괴를 일으킬 수 있다. 이는 비-주입 조제용 물질로만 영국에서 허용된다.
후 유팡이 출원한 출원서 “A concentrated emulsion containing taxane compound and its using method“(중국 출원 번호: 200410025522.3)에 따르면, 약학적 용액은 트윈-80(Tween-80), PVP 및 레시틴(lecithin) 등과 같은 계면활성제(surfactant)를 함유하는 혼합 용매로 제조된다. 상기 두 개의 계면활성제는 둘 다 용혈화 및 통증을 일으킨다.
여기에서, 핵심이 되는 주요 기술은 생체 적합성, 생체 내 면역성 및 복용 형태의 안정성과 같은 선택된 물질의 속성이다. 여러 연구를 통해 몇몇 복용 형태가 개발되었지만, 임상 적용을 위해, 여전히 낮은 함유량 및 짧은 안정화 시간으로 제한되고 있다. 따라서 효율적인 치료법상의 농도에 도달하기는 불가능하다. 본 특허의 발명자에 의해 개발된 출원서 “A taxane intravenous infusion preparation and its preparative method” (중국 특허 번호: 200810100234.8)에서는, 해당 안전성 및 안정성을 현저하게 향상시키는, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 트윈-80, 디메틸아세트 아미드, 올레산 및 PVP 등과 같은 비 독성의 가용화제를 함유하고 있다.
본 발명은 중국 특허 출원서(출원 번호: 200810100234.8)를 기반으로 확장된 연구이다. pH 값이 특정 범위에 있는 약학적 용액에서 에멀전의 분산은 안정화 시간 및 형태에 대해 기대 이상의 긍정적 결과를 만들어 낼 수 있음을 알았다. 안정화 시간은 현저히 연장되었고; 분산된 용액의 표면상 부유(floating oil)는 없었으며 알맞은 형태였다. 임상적으로, 약의 안정성 및 유효성이 현저히 향상되었다. 결과적으로, 본 발명은 탁산의 향상된 정맥 주입 조제용 물질 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 탁산의 약학적 용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 탁산의 약학적 용액의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 탁산의 약학적 용액 및 에멀전을 포함하는 탁산의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 탁산의 약학적 용액 및 에멀전을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 두 가지 약학적 조제용 물질로 제조되는 탁산의 약학적 조성물을 제공한다: 탁산의 약학적 용액 및 에멀전. 약학적 용액은 pH 조절제를 포함하는데, 이 조절제는 pH 값을 2.0에서 4.0 사이의 값으로 조절하기 위해 사용한다. 본 발명은 약학적 용액과 상기 에멀전을 1:10~100 (v/v) 사이의 비율로 혼합하여 얻어진다. 1:20~50 (v/v)이 바람직하고, 1:25 (v/v)의 비율로 혼합하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르면, 탁산의 약학적 용액은 사용하기 전, pH 조절제를 첨가하여 pH를 2.0~4.0으로 조절하기 때문에, 주사용 에멀전과 혼합한 후, 강한 안정성을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 탁산의 약학적 용액은 탁산, pH 조절제 및 용매를 포함한다.
바람직하게, 상기 성분의 비율은
탁산 1~8% (g/ml);
pH 조절제 pH 값을 2.0~4.0으로 조절하기 위해 충분한 양; 및
용매 잔량;이되, 필요한 경우 부가적인 약학 보조제를 포함한다.
더욱 바람직하게, 상기 성분의 비율은
탁산 1~6% (g/ml);
pH 조절제 pH 값을 2.0~3.98로 조절하기 충분한 양; 및
용매 잔량;이되, 필요한 경우 부가적인 약학 보조제를 포함한다.
여기에서, 부가적인 약학 보조제는 약학적 용액의 제조 시 필요 요건에 따라 첨가된 물질로, 가용화제, 등장성 조절제(isotonic regulator), 계면활성제(surfactant) 및 킬레이트 시약(chelating agent) 등이 있다. 사실상, 상기 약학 보조제의 첨가 여부는 탁산, pH 조절제 및 용매의 속성에 따라 달라진다.
바람직하게, 본 발명의 pH 값은 3.0~3.98로 조절된다.
본 발명에 따르면, 탁산은 바람직하게 시판 중인 파클리탁셀 또는 도세탁셀 중의 하나이다.
본 발명에 따르면 상기 pH 조절제는 시트르산(citric acid), 락트산(lactic acid), 말산(malic acid), 염산(hydrochloric acid), 아세트산(acetic acid), 인산(phosphoric acid) 및 타르타르산(tartaric acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 수용성 산(acid)이고, 바람직하게는 시트르산이다.
본 발명에 따르면, 상기 용매는 PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-600, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세롤(glycerol), 무수 에탄올(anhydrous ethanol) 및 주사용수로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 포함하고, 바람직하게는 PEG-400이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 용액을 제조하는 방법은 탁산 및 pH 조절제를 용매에 용해하는 단계들을 포함한다. 필요한 경우 부가적인 약학 보조제가 첨가될 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 칭량하는 단계; 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 용매에 첨가하는 단계; 50~100℃로 가열하며, 교반하거나 또는 쉬어링(shearing)하여 용해시키는 단계; 상기 혼합물을 용매로 희석하는 단계; pH 조절제로 pH 값을 2.0~4.0으로 조절하는 단계; 0.01~3%(g/ml)의 활성탄을 첨가하고 25~100℃로 15~120분 동안 가열하여 흡착시키는 단계; 및 탁산의 약학적 용액을 얻기 위한 여과, 별도 포장, 밀봉 및 살균하는 단계.
본 발명에 따르면, 본 발명은 임상 적용을 위해, 결합되는 방식으로 구비되는 두 개의 분리된 용기에 실린, 탁산의 약학적 용액과 에멀전을 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 키트는 탁산의 약학적 용액 및 의학적 에멀전이 1:10 ~ 10:1로 구성되며, 1:1의 구성이 바람직하다. 이는 동일한 하나의 큰 용기 안에 결합되는 방식으로 구비되는 두 개의 분리된 플라스틱 또는 유리병에 담긴다. 일반적으로, 상기 키트는 바람직하게 1회 복용량으로 고안된다.
본 발명에 따르면, 상기 에멀전은 오일-물 혼합 에멀전화 제제이다. 즉, 오일 또는 액체 방울의 형태인 분산매질의 오일 용액을 분산하여 형성된, 불균일하게 분산된 시스템이다. 이는 경구용 에멀전과 정맥 주입용 에멀전을 포함한다. 본 발명의 상기 에멀전은 정맥 주입용 에멀전이며, 바람직하게는 20% 긴/중간 사슬 지방 에멀전(long/medium chain fat emulsion), 20% 긴 사슬 지방 에멀전(long chain fat emulsion) 등의 정맥 주입용 지방 에멀전이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 에멀전은 주사용으로 시판 중인 에멀전 또는 선행 기술에 따라 제조된 에멀전으로, 일반적으로 주사용 오일, 에멀전화제, 항산화제(antioxidant), 등장성 조절제(isotonic regulator), pH 조절제 및 주사용수로 구성된다.
본 발명에 따르면, 주사용 오일은 농도가 1~30%(g/ml)인 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride), 카프릴릭 모노글리세라이드(caprylic monoglyceride), 카프릴릭 디글리세라이드(caprylic diglyceride), 카프릴릭 트리글리세라이드(caprylic triglyceride), 적영지 포자 오일(Ganoderma lucidum spore oil), 카프릭 모노글리세라이드(capric monoglyceride), 카프릭 디글리세라이드(capric diglyceride), 카프릭 트리글리세라이드(capric triglyceride), 카프릴릭 카프릭 모노글리세라이드(caprylic capric monoglyceride), 의이인 씨앗 오일(coix seed oil), 아담자 오일(Brucea Javanica oil), 헤르바 아르테미시애 아누누애 오일(Herba Artemisiae Annuae oil), 카프릴릭 카프릭 디글리세리라이드(caprylic capric diglyceride), 대두유(soybean oil), 어유(fish oil), 아마인유(linseed oil), 해바라기씨 오일(helianthus annuus seed oil), 달맞이유(evening primrose oil), 산자나무유(sea buckthorn oil), 제도어리 튜메릭 오일(Zedoary turmeric oil), 홍화씨유(safflower seed oil), 참기름(sesame oil), 옥수수유(corn oil), 엘리메네 오일(elemene oil) 및 마늘유(garlic oil)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 오일일 수 있다. 에멀전에서 오일의 농도(g/ml)는 에멀전의 밀리리터 당 오일의 그램 수로 표시한다.
바람직하게, 주사용 오일은 농도가 10~30%(g/ml)인 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride) 및 대두유(soybean oil)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 오일이다.
본 발명에 따르면, 에멀전화제는 농도가 0.5~5%(g/ml)인 대두 인지질(soybean phospholipid), 난황 인지질(yolk phospholipid), 디미리스토일 포스파티딜콜린(dimyristoyl phosphatidyl choline, DMPC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC), 디스테아로일 포스파티딜콜린(distearoyl phosphatidylcholine, DSPC), 디올레오일-포스파티딜콜린(dioleoyl-phosphatidylcholine, DOPC), 팔미토일-올레오일 포스파틸콜린(palmitoyl-oleoyl phosphatidylcholine), 디스테아로일 포스파티딜에탄올아민(distearoyl phosphatidylethanolamine, DSPE) 및 폴록사머 188(poloxamer 188)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 에멀전화제일 수 있다. 가장 바람직한 에멀전화제는 농도가 0.8~3%(g/ml)인 대두 인지질(soybean phspholipid) 및 난황 인지질(yolk phospholipid)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 종류이다. 에멀전에서 에멀전화제의 농도(g/ml)는 에멀전의 밀리리터 당 에멀전화제의 그램 수로 표시한다.
본 발명에 따르면, 항산화제(antioxidant)는 농도가 0~0.5%(g/ml)인 토코페롤이고, 바람직하게는 0~0.3%(g/ml)이다.
본 발명에 따르면, 등장성 조절제(isotonic regulator)는 글리세롤, 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 포도당(glucose) 및 염화나트륨(sodium chloride)등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 종류일 수 있고, 바람직하게는 글리세롤이다.
본 발명에 따르면, pH 조절제는 시트르산(citric acid), 말산(malic acid), 염산(hydrochloric acid), 아세트산(acetic acid), 락트산(lactic acid), 탄산나트륨(sodium carbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 및 수산화나트륨(sodium hydroxide)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 종류일 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨(sodium hydroxide)이다. pH 조절제로 pH 값을 6.0~9.0으로 조절한다. pH 값은 6.5~8.5가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 정맥 주입 에멀전은 선행 기술에 기재된 일반적인 방법: 주사용 오일을 항산화제와 혼합하여 50~90℃로 가열한 다음, 에멀전화제를 첨가하고 교반하거나 쉬어링(shearing)하여 용해시켜 유상(oil phase)이 나타나도록 한다; 등장성 조절제(isotonic regulator) 및 안정화제(stabilizer)를 적절한 양의 주사용수에 첨가하여 50~90℃로 가열시키며, 교반하여 용해시켜 수상(water phase)이 나타나도록 한다; 나타난 유상 및 수상을 50~90℃에서 혼합한 다음, 회전 속도 5000-30000 rpm으로 5-60분 동안 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 사용하거나 유화를 교반하여 1차 에멀전을 얻는다. 얻어진 1차 에멀전이 더 유화되면, 주사용수의 부피에 대해 희석하여, 1차 에멀전의 pH 값을 6.0~9.0으로 조절한다. 최종 에멀전은 여과시켜, 별도로 분리하여 포장하고, 밀봉 및 살균한다. 따라서, 상기 정맥 주입용 에멀전이 얻어진다.
일반적으로, 에멀전을 제조하는 방법은 주사용 오일 또는 수액 중 하나에 에멀전화제를 용해하는 단계들을 포함한다. 본 발명과 관련하여, 1차 에멀전은 5000-25000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizers)로 더 많이 유화된다. 에멀전의 제조 시 살균 방법으로 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer), 순환 증기(circulating vapor) 또는 마이크로-다공성 필터 막(micro-porous filter membrane)을 이용한다. 고열 살균 온도는 100~121℃이고, 시간은 8~45분이다. 여과 장치는 마이크로-다공성 필터 막(micro-porous filter membrane), 모래-여과 막대(sand-filter rod), 소결 필터 깔대기(sintered filter funnel), 캡슐 필터 등을 포함하지만 이 장치로만 제한되지는 않는다. 최종 에멀전은 유백광(opalescence)을 갖는 흰색 또는 황백색(off-white)의 유화된 용액이고, 에멀전 마이크로 입자의 평균 입자 크기 범위는 100 내지 500 nm이며, pH 값은 6.0~9.0이다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 탁산의 약학적 용액을 약용 에멀전으로 1:10~100 부피비로 분산, 바람직하게는 1:25 부피비로 분산시키고, 정맥 내 점적을 위해 잘 흔들어 주는 것을 포함하는, 탁산의 약학적 용액을 사용하는 방법을 제공한다. 대안적으로, 에멀전에 분산된 상기 약학적 용액은 사용 시, 주사를 위해서 생리 식염수(normal saline) 또는 포도당 용액에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 탁산의 약학적 용액은 분산 용액의 안정화 시간이 길고, 부유가 나타나지 않으므로, 탁산을 포함하는 약학적 조성물의 제조에 유용하다.
본 발명의 장점은 다음의 실험 데이터와 같이 나타난다.
1. 투여 전 파클리탁셀 정맥 주사의 분산 용액에 대한 안정성 평가
실시예 1의 방법에 따라 제조된 파클리탁셀 정맥 주사는 약물 성분, 입자 크기 및 형태의 다양한 변화를 연구하기 위해 일례로 사용하였다.
연구 방법: 4 ml의 약학적 용액을 100 ml 에멀전에 분산하고 잘 흔들었다. 약물 성분과 분산 용액의 입자크기는 HPLC 및 입자 크기 분석기(particle size analyzer)에 의해 다른 시간 포인트에서 각각 측정되었다; 다른 시간 포인트에서 약물 성분을 측정할 때, 적절한 양의 분산 용액을 주사기로 추출하여, 먼저 0.45 μm 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러낸 다음, 약물 결정이 침전되는지 안되는지를 예측하기 위해 사용한, 분류된 백분율 양을 계산하기 위해서 여과된 액체에서 약물 성분을 측정하였다; 입자 크기는 바로 측정되었으며; 형태는 육안으로 관찰했다. 상기 연구 결과는 표 1에 요약되어 있다.
표 1. 실시예 1에서 나타나는 투입 전 파클리탁셀 정맥 주사의 분산 용액에 대한 안정성 연구 (분산을 위한 에멀전은 자체 제조하였다.)
Figure pct00001

토론:
표 1의 결과에서 나타나듯이, 투입 전 5일 동안, 실시예 1의 방법에 따라 제조된, 파클리탁셀 정맥 주사의 분산 용액 내 약물 성분에는 어떠한 변화도 거의 나타나지 않았다. 이는 파클리탁셀 결정 침전물이 해당 기간 동안 발생 되지 않았음을 나타낸다. 이와 유사하게, 안정화 시간 동안 입자 크기는 어떠한 확연한 변화도 나타내지 않았다. 이러한 결과와 같이, 본 발명의 파클리탁셀 정맥 주사는 임상 적용을 위한 필요 요건을 완벽하게 준수했다.
2. 투여 전 도세탁셀 정맥 주사의 분산 용액에 대한 안정성 평가
실시예 2의 방법에 따라 제조된 도세탁셀 정맥 주사는 약물 성분, 입자 크기 및 형태의 다양한 변화를 연구하기 위해 일례로 사용하였다.
연구방법: 4 ml 약학적 용액을 100 ml 에멀전에 분산시키고 잘 흔들었다. 분산된 용액의 약물 성분과 입자 크기는 HPLC 및 입자 크기 분석기(particle size analyzer)에 의해 다른 시간 포인트에서 각각 측정되었다; 다른 시간 포인트에서 약물 성분을 측정할 때, 적절한 양의 분산 용액을 주사기로 추출하여, 맨 먼저 0.45 μm 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러낸 다음, 약물 결정이 침전되는지 안되는지를 예측하기 위해 사용한, 분류된 백분율 양을 계산하기 위해서 여과된 액체에서 약물 성분을 측정하였다; 입자 크기는 바로 측정되었으며; 형태는 육안으로 관찰했다. 상기 연구 결과는 표 2에 요약되어 있다.
표 2. 실시예 2에서 나타나는 투입 전 도세탁셀 정맥 주사의 분산 용액에 대한 안정성 연구 (분산을 위한 에멀전은 자체 제조하였다.)
Figure pct00002

토론:
표 2의 결과에서 나타나듯이, 투입 전 최소 10일 동안, 실시예 2의 방법에 따라 제조된, 도세탁셀 정맥 주사의 분산 용액 내 약물 성분에는 어떠한 변화도 거의 나타나지 않았다. 15일 이후, 이 샘플은 다시 분석되었고 약물 성분에는 여전히 변화가 없었다. 시작 일로부터 20일째 되는 날, 분석 시 표시된 백분율이 90.2%로 감소했다. 도세탁셀 결정 침전물은 최소 15일 동안에는 발생하지 않았다. 이와 유사하게, 안정화 시간 동안 입자 크기는 어떠한 확연한 변화도 나타내지 않았다. 이러한 결과와 같이, 본 발명의 도세탁셀 정맥 주사는 임상 적용을 위한 필요 요건을 완벽하게 준수했다.
3. 특정 pH 값 범위에 있는 에멀전의 분산 용액에 대한 안정성 평가
본 발명의 중요한 특성 및 기대 이상의 결과를 보여주기 위해서, pH가 특정화된 (pH-specified) 약학적 용액 및 pH가 일반화된 (pH-routine) 약학적 용액 간의 분산 용액에 대한 안정성을 비교했다. 본 발명에서, 특정화된 pH 값의 범위는 2.0~4.0인 반면에, 일반 용액의 pH 값은 4.0 또는 그 이상이었다.
a)실험군 샘플의 제조
실시예 16의 방법을 따라, 4 개의 약학적 용액을 제조했다. pH 값을 시트르산을 사용하여 각각 2.04, 2.68, 3.20 및 3.98로 조절했고, 유사하게, 실시예 16의 방법을 고려하여, 상기 약학적 용액들을 1:25의 부피비로 시판 중인 에멀전에 분산시키고 잘 흔들어 실험군 샘플을 얻었다.
b) 대조군 샘플의 제조
실시예 16의 방법에 따라, 4 개의 약학적 용액을 제조했다. pH 값을 수산화나트륨 및 염산을 사용하여 각각 4.50, 5.61, 6.87 및 7.53으로 조절했고, 유사하게, 실시예 16의 방법을 고려하여, 상기 약학적 용액들을 1:25의 부피비로 시판중인 에멀전에 분산시키고, 잘 흔들어 약물 성분을 측정하여 대조군 샘플을 얻었다.
c) 분산 용액의 안정성에 대한 비교 결과
실험군 및 대조군의 약물 성분 및 입자 크기는 HPLC 및 입자 크기 분석기를 사용하여 다른 시간 포인트에서 각각 측정되었다. 다른 시간 포인트에서 약물 성분을 결정할 때, 적절한 양의 분산 용액을 주사기로 추출하여 먼저 0.45 μm 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러낸 다음, 약물 결정이 침전되는지 안되는지를 예측하기 위해 사용한, 분류된 백분율 양을 계산하기 위해서 여과된 액체에서 약물 성분을 측정하였다. 또한, 입자 크기는 바로 측정하였고, 모양은 육안으로 관찰하였다. 상기 연구 결과는 표 3에 요약되어 있다.
표 3. 대조군과 실험군 간 분산 용액의 안전성 연구 (분산을 위한 에멀전은 시판중인 에멀전이었다.)
A. 백분율 비교
Figure pct00003

B. 입자 크기 비교
Figure pct00004

C. 형태 비교
Figure pct00005
YES = 부유 (floating oil); NO = 부유 없음 (no floating oil);
MORE = 더 많은 양의 부유 (more floating oil); SEVERE = 심각한 부유 (severe floating oil)
토론:
pH 값이 2~4 범위에 있는 본 발명의 약학적 용액의 에멀전 분산 용액에 대한 안정화 시간은 pH 값이 4 또는 그 이상인 대조군 분산 용액보다 더 길었다. 형태에 대해 말하자면, pH 값이 2~4의 범위에 있는 본 발명의 분산 용액에서는 부유가 발생되지 않았고, 이는 더 나은 형태 및 기대 이상으로 부유의 결점을 해소한 반면에, pH 값이 4 또는 그 이상인 대조군의 분산 용액에 나타난 더 많은 양의 부유는 많은 양의 기름기가 벽면에 부착되었고, 시간이 경과 될수록 부유의 양이 증가했다. 나아가, 약물이 침전되기 이전에, 입자 크기에는 눈에 띄게 큰 변화가 나타나지 않았으나, 약물 침전과 함께 입자의 크기가 커지는 경향이 나타났다.
모든 상기 정보는 pH 값이 2~4의 범위에 있는 약학적 용액의 에멀전 분산이, pH 값이 4 또는 그 이상의 범위에 있는 대조군 분산 용액과 비교하여 크게 향상된 안전성을 나타냈음을 보여준다. 더욱 중요한 것은, 분산 용액의 안정화 시간이 길어졌고 부유의 결점이 해소된 것이다. 따라서, 본 발명의 제조 품질이 현저하게 향상되어, 임상 적용을 위한 안전성 및 효험이 강화되었다.
4. 본 발명과 디메틸아세틸아미드가 함유된 비교 특허 간의 안정성 비교 실험
중국특허(특허 번호: 97196934.5)에서 제안한 바와 같이, 함량이 25 mg/ml인 약물과 함께, 디메틸아세틸아미드를 PEG-400에 1:3의 비율로 첨가하였다. 약학적 용액은 본 특허의 방법에 따라 대조군 용액으로 제조하였고, 실험군 용액은 실시예 16에 따라 제조하였다. 실시예 16에서 4 ml의 실험군 및 대조군 용액을 시판 중인 에멀전 100 ml에 각각 분산시키고 잘 흔들어 측정 샘플을 얻었다. 분산 용액의 약물 성분은 HPLC에 의해 각각 다른 시간 포인트에서 측정되었다. 다른 시간 포인트에서 약물 성분을 측정할 때, 적절한 양의 분산 용액을 주사기로 추출하여, 먼저 0.45 μm 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러낸 다음, 약물 결정이 침전되는지 안되는지를 예측하기 위해 사용한, 분류된 백분율 양을 계산하기 위해서 여과된 액체에서 약물 성분을 측정하였다. 또한, 형태는 육안으로 관찰했다. 상기 연구 결과는 표 4에 요약되어 있다.
표 4. 본 발명의 제조 및 디메틸아세틸아미드 함유하는 비교 특허의 제조에서 분산 용액의 안정성 평가 (분산을 위한 에멀전은 시판 중인 에멀전이었다.)
Figure pct00006
토론:
상기 결과에서 나타나는 바와 같이, 시판 중인 동일한 에멀전을 용매로 분산한, 양쪽의 분산 용액은 다른 안정화 시간을 나타내었다: 본 발명의 제조는 17 시간 또는 그 이상의 안정화 시간을 가진 반면에, 디메틸아세틸아미드를 함유하는 대조군 제조의 안정화 시간은 6시간 보다 적게 나타났다. 따라서, 본 발명이 중국 특허(97196934.5)와 비교하여 더욱 큰 장점 및 기대 이상의 효과가 있음이 명확해졌다. 형태에 대해 말하자면, 본 발명의 분산 용액에서는 부유가 나타나지 않은 반면에, 디메틸아세틸아미드를 함유하는 대조군 제조에는 약간의 기름기가 벽에 부착될 정도로 부유가 나타났다.
5. 본 발명과 올레산을 함유하는 비교 특허 간의 안정성 비교 실험
중국 특허 출원서(특허 출원 번호: 200680007345.3)에서 제안한 바와 같이, PEG-400에 따라 올레산을 0.01~5% 첨가했다. 이와 관련하여, 0.3%, 1.0% 및 5.0%의 올레산/PEG-400 용액이 각각 제조되었고, 대조군 용액으로 25 mg/ml의 파클리탁셀 용액을 제조에 대한 용매로 사용했다. 실시예 16에 따라, 약학적 용액이 실험군 용액으로 제조되었다. 실시예 16에서 4 ml의 실험군 용액 및 대조군 용액을 각각 시판중인 에멀전 100 ml에 각각 분산시키고, 잘 흔들어 측정 샘플을 얻었다. 분산 용액의 약물 성분은 HPLC에 의해 다른 시간 포인트에서 측정되었다. 다른 시간 포인트에서 약물 성분을 측정할 때, 적절한 분산 용액의 양을 주사기로 추출하여, 먼저 0.45 μm 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러낸 다음, 약물 결정이 침전되는지 안되는지를 예측하기 위해 사용한, 분류된 백분율 양을 계산하기 위해서 여과된 액체에서 약물 성분을 측정하였다. 또한, 형태는 육안으로 관찰했다. 상기 연구 결과는 표 5에 요약되어 있다.
표 5. 본 발명의 제조 및 올레산을 함유하는 비교 특허의 제조에서 분산 용액의 안정성 평가 (분산을 위한 에멀전은 시판 중인 에멀전이었다.)
Figure pct00007

토론:
상기 결과에서 나타나는 바와 같이, 시판 중인 동일한 에멀전을 용매로 분산한, 양쪽의 분산 용액은 다른 안정화 시간을 나타내었다: 올레산을 함유하는 대조군 제조는 6시간 보다 적었고 이것의 안정화는 희석한 후 증가한 올레산의 양과 함께 감소했다. 이는 올레산이 제조의 안정성에 파괴적인 영향을 미치고 있음을 제시했다. 이와 반대로, 본 발명의 제조에 대한 안정성은 17 시간 또는 그 이상만큼 길게 나타났다. 따라서, 본 발명이 중국 특허 출원서(특허 출원 번호: 200680007345.3)와 비교하여 더욱 큰 장점 및 기대 이상의 효과가 있음이 명확해졌다. 형태에 대해 말하자면, 본 발명의 분산 용액에서는 부유가 나타나지 않은 반면에, 대조군 제조에는 약간의 기름기가 벽에 부착될 정도로 부유가 나타났다.
6. 본 발명과 계면활성제를 함유하는 비교 특허 간의 안정성 비교 실험
중국 특허 출원서(특허 출원 번호: 200410025522.3)에서 제안한 바와 같이, 이는 파클리탁셀, 트윈-80(Tween-80), PVP, 레시틴(lecithin) 및 주사용 용매로 주로 구성되었다. 본 발명과 가장 근접한 방법은 1.8 g의 파클리탁셀, 22 g의 인지질(phospholipid), 40 g의 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 100 ml에 대한 무수 에탄올 잔량의 제제를 갖는, 실시예 3이다. 이와 관련하여, 약학적 용액은 대조군 용액으로 제조되었고, 파클리탁셀 용액은 본 발명의 실시예 16의 방법을 따라 실험군 용액으로 제조되었다. 실시예 16에서 4 ml의 실험군 용액 및 대조군 용액을 시판 중인 에멀전 100 ml에 각각 분산시키고, 이를 잘 흔들어 측정 샘플을 얻었다. 분산 용액의 약물 성분은 HPLC에 의해 다른 시간 포인트에서 측정되었다. 다른 시간 포인트에서 약물 성분을 측정할 때, 적절한 양의 분산 용액을 주사기로 추출하여, 먼저 0.45 μm 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러낸 다음, 약물 결정이 침전되는지 안되는지를 예측하기 위해 사용한, 분류된 백분율 양을 계산하기 위해서 여과된 액체에서 약물 성분을 측정하였다. 또한, 형태는 육안으로 관찰했다. 상기 연구의 결과는 표 6에 요약되어 있다.
표 6. 본 발명의 제조 및 계면활성제를 함유하는 비교 특허의 제조에서 분산 용액의 안정성 평가 (분산을 위하여 에멀전은 시판중인 에멀전이다.)
Figure pct00008
토론:
상기 결과에서 나타나는 바와 같이, 시판 중인 동일한 에멀전을 용매로 분산한, 양쪽의 분산 용액은 다른 안정화 시간을 나타내었다: 계면활성제를 함유하는 대조군 제조는 안정화 시간이 8 시간 보다 적은 반면에, 본 발명의 제조는 안정화 시간이 17 시간 또는 그 이상이었다. 형태에 대해 말하자면, 본 발명의 분산 용액에서는 부유가 나타나지 않은 반면에, 계면활성제를 포함하는 대조군 제조에서 약간의 기름기가 벽에 부착될 정도로 부유가 나타났다. 따라서, 본 발명이 중국 특허 출원서(특허 출원 번호: 200410025522.3)와 비교하여 더욱 큰 장점 및 기대 이상의 효과가 있음이 명확해졌다.
본 발명의 탁산 정맥 주입 제조는 다음과 같은 장점을 제공한다:
(1) 본 발명의 제조는 탁월한 안전성을 가진다. 본 발명의 제조는 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(polyoxyethylene castor oil), 트윈-80(Tween-80), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide), 올레산 및 폴리비던(polyvidone) 등과 같은 독성 및 부작용을 가지는 어떠한 가용화제도 함유하고 있지 않다. 상기 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(polyoxyethylene castor oil)과 트윈-80(Tween-80)은 안전성이 낮아 심각한 용혈 및 알러지 반응을 일으킨다. 쥐에 대한 디메틸아세트아미드의 경구 LD50은 4.620 g/kg이다. 이와 비교하여, 비 독성 및 무자극 PEG-400은 본 발명에서 주사용 용매로 바람직하게 사용되고, 쥐에 대한 LD50은 28.9 g/kg이다. 이는 디메틸아세트아미드의 양보다 6.3배 높다. 따라서, PEG-400은 주사용으로 안전한 용매임이 입증된다. 또한, 알.씨. 로쉐(Handbook of pharmaceutical excipients, original 4th edition:p476)가 지적하듯이, 올레산은 용혈 작용인, 적혈구의 파괴를 일으킬 수 있어, 비 주사용 조제로만 사용이 허가된다. 결과적으로, 독성 및 부작용이 나타나는 가용화제의 부재가 본 발명에서 가장 두드러지는 부분이다.
(2) 본 발명의 제조는 탁월한 안정성을 가진다. 본 발명의 용매를 이용하여 제조된 분산 용액의 안전성이 뚜렷하게 향상되었다. 이는 분산 용액의 안정화 시간을 현저히 확장시켜, 기대 이상의 부유 문제를 해결하고 분산 용액의 향후 안정성을 향상시킨다.
본 발명의 최대 장점 및 기대 이상의 효과를 설명하기 위해서, 본 발명은 다음의 실시예에 따라 실행되었으나, 이러한 예로만 본 발명이 제한되지는 않는다.
실시예 1 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.24로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 100 g의 대두유(soybean oil) 및 100 g의 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride)를 중탕조에서 70℃로 가열시켜, 주사용 대두 인지질 20 g을 첨가하고 쉬어링(shearing)하여 용해시키고, 교반하여 유상(oil phase)을 얻었다; 22.5 g의 글리세롤 및 10 g의 폴록사머 188(poloxamer 188)을 750 ml의 주사용수에 첨가하고, 상기 글리세롤과 폴록사머 188이 용해되도록 70℃에서 교반하여 수상(water phase)을 얻었다; 상기 유상과 수상을 70℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 15000 rpm의 회전 속도로 15분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 15000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 7.50으로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 130 nm로 측정되었고, pH 값이 6.99이었다.
앞서 얻은 파클리탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 파클리탁셀 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 약용 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다; 또는, 먼저 상기 약학적 용액을 에멀전에 첨가한 다음, 예정량의 생리 식염수 또는 주사용 포도당 용액을 포함하는 생리 식염수를 첨가하여 주사를 놓는다.
실시예 2 도세탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 도세탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 80℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.50으로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 0.22 μm 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 200 g의 주사용 대두유(soybean oil)를 중탕조에서 80℃로 가열시켜, 주사용 난황 인지질 12 g을 첨가하고, 교반하여 용해시켜 유상을 얻었다; 22.5 g의 글리세롤을 680 ml의 주사용수에 첨가하고 교반하여 용해시키고, 80℃로 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 80℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 18000 rpm의 회전 속도로 15분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 20000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 7.10으로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 210 nm로 측정되었고, pH 값이 6.57이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 3 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 3 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 교반하여 용해시키기 위해 90℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.14로 조절하였고, 0.5 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 45분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 50 g의 대두유(soybean oil) 및 50 g의 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride)의 혼합물을 중탕조에서 55℃로 가열시켜, 주사용 난황 인지질 12 g을 첨가하고 쉬어링하여 용해시켜 유상을 얻었다; 25 g의 글리세롤을 800 ml의 주사용수에 첨가하고, 상기 글리세롤이 용해되도록 55℃에서 교반하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 55℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 22000 rpm의 회전 속도로 20분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 18000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 7.80으로 조절했다. 상기 에멀전을 캡슐 필터로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 178.1 nm로 측정되었고, pH 값이 7.18이었다.
앞서 얻은 파클리탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:50의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 4 도세탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 4.0 g의 도세탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 55℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.04로 조절하였고, 1.0 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 60℃에서 15분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 150 g의 대두유(soybean oil), 150 g의 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride) 및 2 g의 토코페롤을 혼합하여 중탕조에서 85℃로 가열시켜, 주사용 난황 인지질 10 g 및 대두 인지질 10 g을 첨가하고 쉬어링(shearing)하여 용해시켜 유상을 얻었다; 22 g의 글리세롤 및 10 g의 폴록사머-188을 650 ml의 주사용수에 첨가하여 85℃로 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 85℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 5000 rpm의 회전 속도로 30분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 25000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 7.51로 조절했다. 상기 에멀전을 모래-여과 막대(sand-filter rod)로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 280.2 nm로 측정되었고, pH 값이 7.05이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:30의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 5 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 4.0 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 82℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.98로 조절하였고, 0.05 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 80℃에서 20분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 모래-여과 막대(sand-filter rod)로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 100℃에서 45분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 200 g의 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride)를 중탕조에서 65℃로 가열시켜 유상을 얻었다; 대두 인지질(soybean phospholipid) 9g, 난황 인지질(yolk phospholipid) 9 g 및 글리세롤 22.5 g을 700 ml의 주사용수에 첨가하고 교반하여 65℃에서 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 65℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 6000 rpm의 회전 속도로 28분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 10000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 6.58로 조절했다. 상기 에멀전을 소결된 여과 깔대기(sintered filter funnel)로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 8분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 150 nm로 측정되었고, pH 값이 6.01이었다.
앞서 얻은 파클리탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:70의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 6 도세탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 50 g의 PEG-400 및 35 g의 무수 에탄올(aanhydrous ethanol)의 혼합물에 5.0 g의 도세탁셀을 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 55℃로 가열하고, 무수 에탄올(anhydrous ethanol)로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 염산을 첨가하여 pH 값을 2.02로 조절하였고, 1.0 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 90℃에서 110분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 증기를 100℃에서 45분 동안 순환 살균하여 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 70 g의 아마인유(linseed oil), 80 g의 해바라기씨 오일(helianthus annuus seed oil), 50 g의 카프릴릭 모노글리세라이드(caprylic monoglyceride), 50 g의 카프릴릭 트라이글리세라이드(caprylic triglyceride) 및 4 g의 토코페롤의 혼합물을 중탕조에서 75℃로 가열시켜, 5 g의 DMPC 및 3 g의 DPPC를 첨가하고, 교반하여 용해시켜 유상을 얻었다; 21.0 g의 글리세롤을 620 ml의 주사용수에 첨가하고 75℃로 가열하고 교반하여 용해시켜 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 75℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 30000 rpm의 회전 속도로 8분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 12000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 9.00으로 조절했다. 상기 에멀전을 소결된 여과 깔대기(sintered filter funnel)로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 10분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 259 nm로 측정되었고, pH 값이 8.48이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:80의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 7 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 30 g의 프로필렌 글리콜, 60 g의 PEG-200 및 5 g의 주사용수의 혼합물에 1.0 g의 파클리탁셀을 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, 주사용수로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 염산을 첨가하여 pH 값을 2.54로 조절하였고, 2.6 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 90분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 소결된 필터 깔대기(sintered filter funnel)로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 100℃에서 45분 동안 증기를 순환 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 6 g의 의이인 씨앗 오일(coix seed oil), 6 g의 아담자 오일(Brucea Javanica oil), 10 g의 카프릭 모노글리세라이드(capric monoglyceride), 3 g의 옥수수유(corn oil), 5 g의 카프릴릭 디글리세라이드(caprylic diglyceride) 및 0.5 g의 토코페롤을 혼합하여 중탕조에서 70℃로 가열시키고, 교반하여 유상을 얻었다; 1 g의 주사용 폴록사머, 4 g의 난황 인지질, 1 g의 DSPE 및 25 g의 글리세롤을 850 ml의 주사용수에 첨가하고, 용해되도록 70℃에서 쉬어링(shearing)하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 70℃에서 혼합한 다음, 10분 동안 교반하여 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 7000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 8.75로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 110 nm로 측정되었고, pH 값이 8.31이었다.
앞서 얻은 파클리탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:10의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 8 도세탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 60 g의 PEG-600, 10 g의 글리세롤 및 20 g의 무수 에탄올(anhydrous ethanol)의 혼합물에 3.0 g의 도세탁셀을 첨가하고, 교반하여 용해시키기 위해 85℃로 가열하고, 무수 에탄올(anhydrous ethanol)로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 염산을 첨가하여 pH 값을 2.68로 조절하였고, 1.4 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 50℃에서 60분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 200 g의 어유(fish oil) 및 2 g의 토코페롤을 혼합하여 중탕조에서 80℃로 가열시키고 교반하여 유상을 얻었다; 난황 인지질 12 g 및 글리세롤 22.5 g을 800 ml의 주사용수에 첨가하고 쉬어링(shearing)하여 용해시키고, 80℃로 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 80℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 7000 rpm의 회전 속도로 25분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 25000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 8.10으로 조절했다. 상기 에멀전을 캡슐 필터로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 208.5 nm로 측정되었고, pH 값이 7.60이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 9 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 4.0 g의 파클리탁셀을 80 g의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 78℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH 값을 3.30으로 조절하였고, 0.3 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 30℃에서 70분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 12분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 60 g의 헤르바 아르테미시애 안누애 오일(Herba Artemisiae Annuae oil), 30 g의 카프릴릭 카프리 디글리세라이드(caprylic capric diglyceride), 65 g의 카프릭 트리글리세라이드(capric triglyceride), 65 g의 카프릴릭 카프릭 모노글리세라이드(caprylic capric monoglyceride), 32 g의 홍화씨유(safflower seed oil), 30 g의 참기름(sesami oil), 18 g의 산자나무유(sea buckthorn oil) 및 4.5 g의 토코페롤을 혼합하고, 중탕조에서 78℃로 가열시키고, 교반하여 유상을 얻었다; 22.5 g의 글리세롤, 40 g의 난황 인지질 및 10 g의 폴록사머 188(poloxamer 188)을 600 ml의 주사용수에 첨가하고 쉬어링하여, 70℃에서 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 78℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 8500 rpm의 회전 속도로 20분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 25000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 6.86으로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 10분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 287.2 nm로 측정되었고, pH 값이 6.55이었다.
앞서 얻은 파클리탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:60의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 10 도세탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 도세탁셀을 90 g의 PEG-400에 첨가하고, 교반하여 용해시키기 위해 80℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH 값을 3.30으로 조절하였고, 0.5 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 45분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다; 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 150 g의 주사용 대두유(soybean oil) 및 50 g의 적영지 포자 오일(ganoderma lucidum spore oil)을 혼합하여 중탕조에서 70℃로 가열시켜, 주사용 난황 인지질 12 g을 첨가하고 쉬어링(shearing)하여 용해시켜 유상을 얻었다; 22.5 g의 글리세롤을 680 ml의 주사용수에 첨가하고 교반하여 용해시키고, 70℃로 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 70℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 27000 rpm의 회전 속도로 5분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 15000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 8.52로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure sterilizer)로 117℃에서 20분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 220 nm로 측정되었고, pH 값이 8.02이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:100의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 11 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 85℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 2.84로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 에멀전의 제조: 100 g의 주사용 카프릴릭 카프리 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride)) 및 100 g의 대두유(soybean oil)를 혼합하고, 중탕조에서 70℃로 가열시켜, 주사용 대두 인지질(soybean phospholipid) 20 g을 첨가하고 쉬어링(shearing) 및 교반하여 용해시켜 유상을 얻었다; 22.5 g의 글리세롤을 750 ml의 주사용수에 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 70℃에서 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 70℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 15000 rpm의 회전 속도로 15분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 15000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 8.10으로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 240 nm로 측정되었고, pH 값이 7.68이었다.
앞서 얻은 파클리탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:25 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 12 도세탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 도세탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.14로 조절하였고, 0.5 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 60분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 50 g의 주사용 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 및 50 g의 대두유(soybean oil)를 혼합하여, 중탕조에서 70℃로 가열시켜, 주사용 대두 인지질 12 g을 첨가하고 쉬어링(Shearing) 및 교반하여 용해시켜 유상을 얻었다; 22.5 g의 글리세롤을 780 ml의 주사용수에 첨가하여 교반하여 용해시키고, 75℃로 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 75℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 12000 rpm의 회전 속도로 10분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 15000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 8.80으로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 210 nm로 측정되었고, pH 값이 8.17이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:20의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 13 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 90℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.40으로 조절하였고, 0.1 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 60℃에서 15분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 150 g의 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride) 및 150 g의 대두유(soybean oil)를 혼합하고, 중탕조에서 70℃로 가열시켜, 주사용 난황 인지질 12 g을 첨가하고 쉬어링하여 용해시키고, 교반하여 유상을 얻었다; 10 g의 폴록사머-188(poloxamer-188) 및 22.5 g의 글리세롤을 650 ml의 주사용수에 첨가하고, 용해되도록 교반하고, 70℃에서 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 70℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 10000 rpm의 회전 속도로 15분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 20000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 6.67로 조절했다. 상기 에멀전을 캡슐 필터로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 12분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 340 nm로 측정되었고, pH 값이 6.41이었다.
앞서 얻은 파클리탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:50의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 14 도세탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 4.0 g의 도세탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 85℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.94로 조절하였고, 0.05 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 90분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 200 g의 주사용 대두유(soybean oil)를 중탕조에서 65℃로 가열시켜, 주사용 난황 인지질 12 g을 첨가하고 쉬어링(shearing) 및 교반하여 용해시키고 유상을 얻었다; 22.5 g의 글리세롤을 750 ml의 주사용수에 첨가하여 교반하여 용해시키고, 65℃로 가열하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 65℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 15000 rpm의 회전 속도로 15분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 20000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 6.50으로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 207 nm로 측정되었고, pH 값이 6.12이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:75의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 15 파클리탁셀 정맥 주입 제제 및 이의 키트
a)약학적 용액의 제조: 5.0 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 말산(malic acid)을 첨가하여 pH 값을 3.50으로 조절하였고, 1 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 증기를 100℃에서 45분 동안 순환, 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b)에멀전의 제조: 100 g의 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드(caprylic capric triglyceride) 및 100 g의 대두유(soybean oil)를 중탕조에서 70℃로 가열시켜, 주사용 대두 인지질 20 g을 첨가하고 쉬어링(shearing) 및 교반하여 용해시키고, 유상을 얻었다; 10 g의 폴록사머-188(poloxamer-188) 및 22.5 g의 글리세롤을 750 ml의 주사용수에 첨가하고, 상기 글리세롤과 폴록사머-188이 용해되도록 70℃에서 교반하여 수상을 얻었다; 상기 유상과 수상을 70℃에서 혼합한 다음, 쉬어 유화 장치(shear emulsifying machine)를 이용하여 10000 rpm의 회전 속도로 20분 동안 유화시켜 1차 에멀전을 얻었다. 이 1차 에멀전을 15000 psi의 압력 하에서 고압 균질기(high-pressure homogenizer)로 좀 더 유화시켰다. 상기 에멀전을 1000 ml의 주사용수에 희석시키고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값을 7.40으로 조절했다. 상기 에멀전을 마이크로-다공성 필터 막으로 여과시킨 다음, 여액을 별도로 분리하여 포장, 질소로 충전, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여 최종 에멀전을 얻었다. 최종 에멀전의 마이크로 입자의 평균 크기는 150 nm로 측정되었고, pH 값이 6.84이었다.
앞서 얻은 도세탁셀 용액 및 약용 에멀전은 각각 플라스틱 또는 유리병에 담겨졌고, 이는 동일한 크기의 용기에 1:1의 비율로 포장되었다.
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 상기 에멀전에 1:50의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 16 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 85℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.20으로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 100 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0809034; 제조사: 광저우 박스터-치아오광 제약 회사(Guangzhou Baxter-Qiaoguang Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 17 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 4.0 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 85℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.20으로 조절하였고, 0.15 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 45분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 100 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0809034; 제조사: 광저우 박스터-치아오광 제약 회사(Guangzhou Baxter-Qiaoguang Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:40의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 18 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.45로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): 80BM072; 제조사: 후아루이 제약회사(Huarui Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:15의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 19 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 4.0 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 90℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 염산을 첨가하여 pH 값을 3.04로 조절하였고, 0.5 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 60℃에서 15분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 캡슐 필터로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): F090203C2; 제조사: 쓰촨 켈룬 제약 합자 회사(Sichuan Kelun Pharmaceutical Joint Stock Company)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:60의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 20 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 85℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.24로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): F090203C2; 제조사: 쓰촨 켈룬 제약 합자 회사(Sichuan Kelun Pharmaceutical Joint Stock Company)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 21 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.24로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 20% 긴 고리 지방 에멀전(long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): 0811212-1; 제조사: 제지앙 캉글라이테 제약회사(Zhejiang Kanglaite Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 22 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 6.0 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.24로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): 8192A181; 제조사: 베이랑 제약회사(Beilang Pharmaceutical Inc, 독일)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:80의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 23 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.24로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 115℃에서 30분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0810022; 제조사: 광저우 박스터-치아오광 제약 회사(Guangzhou Baxter-Qiaoguang Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 24 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 70℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.32로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 30% 긴 고리 지방 에멀전(long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0810022; 제조사: 후아루이 제약회사(Huarui Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 25 도세탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 도세탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 95℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.40으로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 100 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0809034; 제조사: 광저우 박스터-치아오광 제약 회사(Guangzhou Baxter-Qiaoguang Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 26 도세탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 2.5 g의 도세탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 60℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.32로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내었고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉 및 회전식 고압 증기 살균기(rotary high-pressure steam sterilizer)로 121℃에서 15분 동안 살균하여, 상기 도세탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 250 ml, 30% 긴 고리 지방 에멀전(long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0810022; 제조사: 후아루이 제약회사(Huarui Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:25의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 27 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 5.0 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 95℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 시트르산을 첨가하여 pH 값을 3.5로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 25℃에서 30분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 0.22 μm의 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내어 살균하였고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉하여 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 100 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0809034; 제조사: 광저우 박스터-치아오광 제약 회사(Guangzhou Baxter-Qiaoguang Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:50의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.
실시예 28 파클리탁셀 정맥 주입 제조
a)약학적 용액의 제조: 5.0 g의 파클리탁셀을 적절한 양의 PEG-400에 첨가하고, 쉬어링(shearing)하여 용해시키기 위해 80℃로 가열하고, PEG-400으로 100 ml가 되도록 희석시켰다. 락트산을 첨가하여 pH 값을 3.28로 조절하였고, 0.2 g의 주사용 활성탄을 첨가하여 30℃에서 45분 동안 흡착시켰다. 그 다음, 상기 용액을 0.22 μm의 마이크로-다공성 필터 막으로 걸러내어 살균하였고, 여액을 별도로 분리하여 포장, 밀봉하여 상기 파클리탁셀 용액을 얻었다;
b) 시판 중인 에멀전: 명세: 100 ml, 20% 중간/긴 고리 지방 에멀전(medium/long chain fat emulsion); 제조단위번호(Batch No.): GM0809034; 제조사: 광저우 박스터-치아오광 제약 회사(Guangzhou Baxter-Qiaoguang Pharmaceutical Inc.)
사용 시, 약학적 용액은 바로 정맥 내 점적을 행하기 위해, 시판 중인 상기 에멀전에 1:70의 부피비로 첨가되고 균일하게 분산될 수 있다.

Claims (12)

  1. 탁산(Taxanes), pH 조절제 및 용매를 포함하는 탁산의 약학적 용액.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 성분들의 비율은
    탁산 1~8% (g/ml);
    pH 조절제 pH 값을 2.0~4.0으로 조절하기 위해 충분한 양; 및
    용매 잔량;이되 필요한 경우 부가적인 약학 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 성분들의 비율은
    탁산 1~6% (g/ml);
    pH 조절제 pH 값을 2.0~3.98로 조절하기 위해 충분한 양; 및
    용매 잔량;이되, 필요한 경우 부가적인 약학 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 pH 값은 pH 조절제를 이용하여 3~3.98로 조절되는 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)인 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액.
  6. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 pH 조절제는 수용성 산(acid)인 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 수용성 산은 시트르산, 락트산, 말산, 염산, 아세트산, 인산 및 타르타르산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하며, 바람직하게는 시트르산인 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액.
  8. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-600, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 무수 에탄올 및 주사용수로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매를 포함하며, 바람직하게는 PEG-400 인 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액.
  9. 탁산 및 pH 조절제를 용매에 용해하는 단계; 및
    필요한 경우 부가적인 약학 보조제를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 탁산의 약학적 용액의 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    파클리탁셀 또는 도세탁셀을 칭량하는 단계;
    파클리탁셀 또는 도세탁셀을 용매에 첨가하는 단계;
    50~100℃로 가열하며, 교반하거나 또는 쉬어링(shearing)하여 용해시키는 단계;
    상기 혼합물을 용매로 희석하는 단계;
    pH 조절제로 pH를 2.0~4.0으로 조절하는 단계;
    0.01~3%(g/ml) 주사용 활성탄을 첨가하고 25~100℃로 15~120분 동안 가열하여 흡착시키는 단계; 및
    탁산의 약학적 용액을 얻기 위한 여과, 별도 포장, 밀봉 및 살균하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 탁산의 약학적 용액의 제조 방법.
  11. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 탁산의 약학적 용액; 및
    에멀전을 포함하되, 상기 탁산의 약학적 용액은 에멀전과 함께 1:10~100 부피비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 상기 두 가지 약학적 조제용 물질에 의해 제조되는 탁산의 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 탁산의 약학적 용액 및 에멀전을 포함하되, 상기 탁산의 약학적 용액 및 에멀전은 결합되는 방식으로 구비되는 두 개의 분리된 용기에 실리는 것을 특징으로 하는 키트.
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