KR20120013346A

KR20120013346A - 누점 마개

Info

Publication number: KR20120013346A
Application number: KR1020117025338A
Authority: KR
Inventors: 빅터 러스트; 필립 킹 파넬; 빈센트 맥카티어; 브라이언 슈왐; 해슨 카오크
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
Priority date: 2009-03-31
Filing date: 2010-03-29
Publication date: 2012-02-14
Also published as: WO2010117722A1; RU2011143792A; TWI495459B; SG174972A1; BRPI1014062A2; UY32538A; US20100256578A1; EP2413853A1; AU2010234879A1; SG10201401086VA; CA2758054A1; TW201039805A; CN102448412A; AR077739A1; JP2012521858A

Abstract

치료제를 전달하기 위한 누점 마개는 몸체, 치료제가 보유되는 부분, 몸체 둘레의 권취부, 및 단부에서의 확대된 부분 또는 앵커를 갖는다.

Description

누점 마개{PUNCTAL PLUGS}

본 발명은 눈, 코 및 인후 중 하나 이상에 물질을 전달하기에 적합한 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 하나의 활성제를 전달하기 위한 누점 마개에 관한 것이다.

인간의 눈물은 누선에 의해 분비되며, 눈의 표면을 가로질러서, 눈꺼풀들이 그들의 안쪽 단부에서 합쳐지는 곳에 위치하는, 누호(lacrimal lake)로 알려진, 얕은 웅덩이로 흐른다. 그곳으로부터, 각각 상누점(superior lacrimal punctum) 및 하누점(inferior lacrimal punctum)이라고 불리는, 각각의 윗눈꺼풀 및 아랫눈꺼풀의 작은 개구를 통해 눈물이 배출된다. 상누점 및 하누점으로부터, 눈물은 누낭(lacrimal sac)으로 이르는 덕트형 통로인, 각각의 상누소관 및 하누소관으로 각각 들어간다. 누낭은 비루관의 상측 팽창부이며, 비강 시스템으로 눈물을 배출한다. 따라서 비루관으로 이르는 누소관을 통해 활성제가 코 및 인후로 전달될 수 있다.

활성제는 종종 눈의 질병 및 질환의 치료를 위해 눈에 투여된다. 눈에 활성제를 전달하기 위한 종래의 수단은 눈 표면에의 국소 적용을 포함한다. 적절하게 구성될 경우, 국소 적용된 활성제가 각막, 결막 또는 공막을 통해 침투하여 눈 내부에서 치료적 농도 수준까지 상승할 수 있으므로, 눈은 독특하게 국소 투여에 적합하다. 눈의 질병과 질환을 위한 활성제는 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있으나, 경구 투여에서는 활성제가 원하는 약리학적 효과를 갖기에는 너무 낮은 농도로 눈에 도달할 수 있으며 그들의 사용이 상당한 전신성 부작용에 의해 복잡해지는 한편, 주사는 감염 위험, 불편함, 안구의 출혈 또는 천공을 일으킨다는 점에서 그러한 투여 경로는 불리하다.

눈 활성제의 대다수는 현재 점안제를 이용하여 국소적으로 전달되며, 점안제는 일부 용도에 효과적이기는 하지만 비효율적이다. 액체 점적제가 눈에 가해질 경우, 액체 점적제는 눈과 눈꺼풀 사이의 포켓인 결막낭을 과잉충전시켜, 눈꺼풀 가장자리에서 뺨으로 흘러넘침으로 인하여 상당 부분의 점적제가 손실되도록 한다. 또한, 눈 표면에 남아 있는 점적제의 상당 부분은 누점 내로 배출되어, 약물의 농도를 희석시킨다.

발명의 일 태양에서, 누점 마개는 제1 단부, 제2 단부, 및 두 단부들 사이에서 연장하는 측면 표면과, 몸체 내에 포함되고 적어도 하나의 개구를 갖는 저장부를 가지며, 적어도 하나의 활성제를 갖는 활성제-함유 물질을 포함한다. 제2 단부는 삽입되는 조직 내에서의 유지를 위한 앵커 및 측면 표면 둘레의 나선형 또는 권취형 부분을 갖거나 이에 부착된다.

<도 1>
도 1은 확대된 세그먼트 또는 앵커(4)를 갖는 몸체(1), 치료제를 포함하는 몸체(2) 내의 저장부(2), 및 칼라렛이 부착되어 있을 수 있는 개구(3)를 갖는, 본 발명에 따른 누점 마개의 단면도이다. 권취부(5)가 몸체(1)로부터 외부로 연장한다.

본 명세서에 기재된 누점 마개는 비루관 및 눈의 누액(tear fluid) 중 하나 또는 둘 모두에 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 제1 단부 및 제2 단부를 갖는 몸체; 두 단부들 사이에서 연장하는 측면 표면; 몸체 내에 포함되는 저장부를 포함하고, 그로 본질적으로 이루어지고, 그로 이루어지는 누점 마개를 제공하며, 여기서 저장부는 적어도 하나의 개구를 포함하고, 그로 본질적으로 이루어지고, 그로 이루어지며, 적어도 하나의 활성제를 포함하고, 그로 본질적으로 이루어지고, 그로 이루어지는 물질을 포함하며; 몸체는 활성제에 대해 불투성이다.

도 1을 참조하면, 누점 마개 몸체(1)는 적어도 하나의 개구를 포함하는 저장부(2)를 가지며, 예를 들어, 물질의 속성에 따라, 활성제-함유 물질, 바람직하게는 중합체 물질이 용해되거나, 분해되거나, 또는 활성제가 단순히 확산되거나, 또는 활성제가 연계되거나, 흡수되거나, 달리 결합된 물질로부터 방출될 때, 활성제(도시하지 않음)가 개구(3)를 통해 방출된다. 마개로부터 활성제가 방출되는 개구는 마개 몸체의 제1 단부, 제2 단부, 또는 제1 및 제2 단부 둘 모두에, 또는 그의 측면 표면을 따라 위치될 수 있다. 바람직하게는, 개구는 제1 및 제2 단부 중 하나 또는 둘 모두에 위치된다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 예를 들어 도 1에 나타낸 바와 같이, 누점 마개는 누점 마개를 누소관 내에 고정하기에 적합한 크기 및 형상인, 몸체(1)의 확대된 세그먼트(4)를 포함한다.

활성제를 눈의 누액 내로 전달하기 위해서는, 누점 마개가 누소관 내로 삽입되고 활성제가 눈의 누액 내로 방출된다. 바람직하게는 누점 마개의 몸체(1) 상에 칼라렛이 제공되며 누점 마개가 누소관 내로 삽입될 때 칼라렛은 누점의 외부에 놓인다. 활성제를 비루관 내로 전달하기 위해서는, 누점 마개가 누소관 내로, 바람직하게는 깊이, 삽입되며 활성제가 비루관 내로 방출된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "누점 마개"는 하누점 또는 상누점을 통해 눈의 하누소관 또는 상누소관 내로 삽입하기에 적합한 크기와 형상을 갖는 장치를 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활성제"는 질환 또는 질병을 치료, 억제 또는 예방할 수 있는 제제를 말한다. 예시적인 활성제는 제한 없이 의약품 및 건강 기능 식품(nutraceutical)을 포함한다. 바람직한 활성제는 눈, 코 및 인후 중 하나 이상의 질환 또는 질병을 치료, 억제 또는 예방할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "적어도 부분적으로 수용성인 물질"은 수성 환경에 노출 시 물질의 검출가능한 용해를 야기하기에 충분한, 물에서의 용해도 수준을 나타내는 물질을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "생분해성인 물질"은 전형적으로 포유류에 존재하는 생물학적으로 활성인 물질에 노출 시 검출가능한 정도로 분해되는 물질을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "물에 불용성인 물질"은 물에 노출 시 실질적인 정도로 용해하지 않는 물질을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "비생분해성인 물질"은 전형적으로 포유류에 존재하는 생물학적으로 활성인 물질에 노출 시 실질적인 정도로 분해하지 않는 물질을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "활성제에 불투성인 몸체"는 단지 비실질적인 양의 활성제만 통과할 수 있는 몸체를 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체 물질"은 적어도 하나의 활성제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 중합체가 용해 또는 분해될 때, 활성제가 중합체로부터 확산될 때, 또는 활성제가 중합체에 부착되며 그 후 물질로부터 분리됨으로써 방출되는 프로드러그가 사용될 때, 활성제를 방출할 수 있는, 하나 이상의 유형의 중합체로 제조된 물질을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "개구"는 활성제가 통과할 수 있는 크기와 형상의, 누점 마개의 몸체 내의 개구를 말한다. 바람직하게는, 활성제만이 개구를 통과할 수 있다. 개구는, 예를 들어, 막, 메시, 그리드(grid)로 덮인 구멍일 수 있거나, 또는 덮이지 않을 수 있다. 막, 메시, 또는 그리드는 다공성, 반다공성, 투과성, 반투과성, 및 생분해성 중 하나 이상일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가요성 물질"은 그리드가 아니며 물질과 접촉하는 어떠한 대상의 표면에도 실질적으로 부합되는 물질을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "저장부와 몸체는 공통 경계를 갖는(coterminous)다"는 저장부가 몸체의 실질적으로 전부임을 나타낸다. 저장부와 몸체가 공통 경계를 갖는 경우에 칼라렛이 몸체에 부착될 수 있으나, 칼라렛은 몸체의 일부로 간주되지 않을 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "활성제로 재충전됨"은 임의의 검출가능한 양의 활성제를 누점 마개의 저장부에 첨가하는 것을 말한다.

본 발명은 눈의 누액 및 비루관 중 하나 또는 둘 모두에 활성제를 전달하기 위한 누점 마개를 망라한다. 누점 마개는 바람직하게는 하누소관, 상누소관, 또는 하누소관과 상누소관 둘 모두 내로 삽입된다. 누점 마개가 눈의 누액으로 활성제를 전달하기 위해 사용되는 경우, 누점 마개는 바람직하게는 몸체의 한 단부에 칼라렛을 갖는다. 이 칼라렛은, 칼라렛의 적어도 일부가 누점 마개의 누소관 내로의 삽입 후 누점을 넘어 연장하여 누점 외부에 있도록 하는 크기 및 형상을 가지며 그리고 그렇게 하기에 충분한 정도로 몸체의 한 단부로부터 바깥쪽으로 방사상으로 연장하는 누점 마개의 일 부분이다. 전형적으로, 칼라렛은 마개 몸체를 약 0.2 내지 약 1 ㎜ 넘어서 연장할 것이다. 칼라렛이 없는 누점 마개의 부분은 하누점 또는 상누점 중 하나 내로 삽입된다. 도 1을 참조하면, 확대된 세그먼트(5) 및 몸체(1)가 하나의 누점 내로 삽입되고, 칼라렛은 누점의 외부에 대해 놓여 누점 마개가 누소관 내로 미끄러져 들어가는 것을 억제하므로, 누점 마개와 눈의 누액 사이의 접촉이 유지된다.

누점 마개가 비루관으로 활성제를 전달하기 위해 사용되는 경우, 누점 마개가 누소관들 중 하나 또는 둘 모두 내에 충분한 깊이로 삽입되어 활성제가 누낭 내로 배출될 수 있도록 누점 마개는 칼라렛을 갖지 않을 수 있다. 본 발명의 누점 마개 각각은 다양한 특징 및 이점을 갖는다. 예를 들어, 소정 누점 마개는 제1 단부, 제2 단부, 및 두 단부들 사이에서 연장하는 측면 표면을 갖는 몸체를 갖는다. 측면 표면은 바람직하게는 그 형상이 실질적으로 원형인 외경을 가지며, 따라서 몸체는 바람직하게는 원통형을 가진다. 다시 도 1을 참조하면, 권취부(5)가 몸체의 적어도 일부분에 부착된다. 이러한 권취부는 권취부가 삽입되는 조직과 접촉하는 하나 이상의 표면을 제공하며, 따라서, 마개가 일단 삽입되면 제자리에서 유지될 가능성을 증가시킨다. 권취부(5)는 스터드 형성(studded) 부분을 갖는 것과 같이 불연속적인 방식으로 몸체에 부착될 수 있다. 가장 바람직하게는, 권취부는 나선과 같이 몸체의 길이의 둘레에 권취된 연속적인 편부이다. 바람직하게는, 권취부(5)는 몸체로부터 (즉, 몸체의 횡축에 대략 접하여) 20 내지 150 ㎛, 가장 바람직하게는 80 내지 120 ㎛ 외부로 연장한다. 권취부(5)는 평평하거나, 끌(chisel) 형상이거나, 경사지거나, 직사각형이거나, 사다리꼴이거나, 또는 제조, 구조적 완결성, 또는 관에서의 유지에 도움이 되는 임의의 다른 기하학적 형상을 가질 수 있다. 권취부는 몸체 주위에서 촉각적 형태를 취할 수 있다. 결합 부재가 나선형인 경우, 권취부는 가장 바람직하게는 몸체 주위에 적어도 2개의 회전부를 형성하나, 오직 하나, 하나 초과, 둘 초과, 또는 임의의 수의 회전부를 형성할 수 있다. 권취부는 아교, 용접, 접착제, 또는 임의의 다른 편리한 방법에 의해서 부착될 수 있으나, 동시 성형(co-mold) 또는 오버 성형(over-mold)될 수 있더라도, 성형 공정의 일부로서 형성되는 것이 가장 바람직하다. 확대된 부분(4)은 바람직하게는 몸체로부터 5 내지 15㎛ 외부로 연장된다. 소정의 누점 마개의 몸체의 일부분은 바람직하게는 측면 표면의 나머지의 외경보다 큰 외경을 갖는다. 측면 표면의 확대된 부분(5)은 누점 마개를 누소관 내에 고착시키거나 고정시킨다. 확대된 부분이 누점 마개를 누소관 내에 적어도 부분적으로 고착시키기만 한다면, 확대된 부분은 임의의 크기 또는 형상일 수 있으며, 측면 표면의 임의의 부분 상에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 확대된 부분은 마개의 한 단부에 있다. 편리하게는, 확대된 부분은 도 1에 도시된 바와 같이 평탄화된 정점을 가진 역삼각형의 형상을 취할 수 있거나, 단부에서 둥글게 된 비테이퍼형 몸체를 가질 수 있거나, 또는 둥글게 된 점을 가진 일 단부에서 테이퍼형 형상을 가질 수 있다.

본 발명의 누점 마개의 몸체(1)는 임의의 형상과 크기를 취할 수 있다. 바람직하게는, 몸체는 신장된 원통 형상이다. 몸체는 길이가 약 0.8 내지 약 5 ㎜, 바람직하게는 길이가 약 1.2 내지 약 2.5 ㎜일 것이다. 몸체의 폭은 약 0.2 내지 약 3, 바람직하게는 0.3 내지 약 1.5 ㎜ 일 것이다.

마개의 몸체는 전체적으로 또는 부분적으로 투명하거나 불투명할 수 있다. 선택적으로, 몸체는 마개가 누점에 놓여질 때 마개가 보다 용이하게 보이게 하는 틴트 또는 안료를 포함할 수 있다.

누점 마개의 몸체는 실리콘, 실리콘 블렌드, 실리콘 공중합체, 예를 들어, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트("pHEMA"), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 글리세롤의 친수성 단량체, 및 실리콘 하이드로젤 중합체, 예를 들어, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제5,962,548호, 제6,020,445호, 제6,099,852호, 제6,367,929호, 및 제6,822,016호에 개시된 것들을 제한 없이 포함하는 임의의 적합한 생체적합성 물질로 제조될 수 있다. 다른 적합한 생체적합성 물질은 예를 들어, 폴리우레탄; 폴리메틸메타크릴레이트; 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리(비닐 알코올); 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트); 폴리(비닐피롤리돈)("PVP") ; 폴리아크릴산; 폴리(에틸옥사졸린); 폴리(다이메틸 아크릴아미드); 인지질, 예를 들어, 포스포릴 콜린 유도체; 폴리설포베타인; 아크릴 에스테르, 다당류 및 탄수화물, 예를 들어, 하이알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 및 알지네이트; 단백질, 예를 들어, 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 및 오브알부민; 폴리아미노산; 플루오르화된 중합체, 예를 들어, 폴리테트라플루오로에틸렌("PTFE"), 폴리비닐리덴 플루오라이드("PVDF"), 및 테플론; 폴리프로필렌; 폴리에틸렌; 나일론; 폴리/에틸비닐 아세테이트("EVA"); 폴리/카프로락톤; 및 폴리/에틸렌 비닐 알코올("EVOH")을 포함한다.

마개 본체의 표면은 전체적으로 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 코팅은 삽입을 돕기 위한 윤활성, 조직 적합성을 개선하기 위한 점막-밀착성, 및 마개를 누점 내에 고착시키는 것을 돕기 위한 텍스쳐(texture) 중 하나 이상을 제공할 수 있다. 적합한 코팅의 예는 젤라틴, 콜라겐, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, PVP, PEG, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 하이알루론산, 합성 및 천연 단백질, 및 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 키토산 및 폴리아크릴산의 티올화 유도체, 티오머, 다당류 등 및 이들의 조합을 제한 없이 포함한다.

본 발명의 누점 마개의 소정의 실시 형태는 접촉하는 것이 무엇이든 그 형상에 부합되는 가요성 물질로 제조된 몸체를 갖는다. 선택적으로, 마개는 몸체보다 덜 가요성인 물질 또는 접촉하는 것이 무엇이든 그 형상에 너무 잘 부합되는 물질로 형성된 칼라렛을 가질 수 있다. 가요성 몸체와 덜 가요성인 칼라렛을 가진 누점 마개가 누소관 내로 삽입될 경우, 칼라렛은 누점의 외부에 위치하며 누점 마개의 몸체는 누소관의 형상에 부합한다. 그러한 누점 마개의 저장부 및 몸체는 바람직하게는 공통 경계를 갖는다. 즉, 그러한 누점 마개의 저장부는 바람직하게는 칼라렛을 제외하고는 몸체의 전체를 구성한다.

가요성 몸체와 칼라렛 중 하나 또는 이들 둘 모두가 사용되는 실시 형태에서는, 가요성 몸체와 가요성 칼라렛은 나일론, 폴리에틸렌 테레프탈레이트("PET"), 폴리부틸렌 테레프탈레이트("PBT"), 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 실리콘, 가교결합제 및 촉매의 도움으로 다수의 전구체로부터 제조된 실리콘, PTFE, PVDF, 및 폴리올레핀을 제한 없이 포함하는 물질로 제조될 수 있다. 나일론, PET, PBT, 폴리에틸렌, PVDF, 또는 폴리올레핀으로 제조된 누점 마개는 전형적으로 예를 들어 그리고 제한 없이 압출, 사출 성형 또는 열성형에 의해 제조된다. 라텍스, 폴리우레탄, 실리콘, 또는 PTFE로 제조된 누점 마개는 전형적으로 용액 캐스팅 공정을 이용하여 제조된다.

본 발명의 누점 마개는 몸체 내에 저장부를 포함하며, 저장부는 활성제-함유 물질을 포함한다. 물질은 마개에 의해 전달될 활성제 또는 활성제들과 상용성이며 활성제를 원하는 방식으로, 예를 들어, 물질의 용해 또는 분해에 의해 또는 물질로부터 활성제의 확산에 의해 방출할 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 중합체 물질, 천연물 및 합성물 둘 모두, 유리 및 점토를 제한 없이 포함하는 비중합체 물질, 유기 물질, 다공성 세라믹, 지질, 왁스 등을 제한 없이 포함하는 무기 물질, 및 그 조합을 제한 없이 포함하는 임의의 수의 물질이 활성제-함유 물질로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 활성제-함유 물질은 중합체 물질이며, 적어도 하나의 활성제가 그 상에 배치되거나, 그 전반에 분산되거나, 또는 달리 포함된다. 몸체는 바람직하게는 활성제에 불투성이며, 저장부는 적어도 하나의 개구를 가지고, 활성제가 그를 통해 방출된다.

몸체는 도 1에 나타낸 바와 같이 제1 단부에서, 제2 단부에서(도시하지 않음), 또는 몸체의 다른 위치에서 저장부와 연통하는 하나 이상의 개구를 갖는다. 본 발명의 특정 실시 형태에서, 그러한 누점 마개가 누소관 내로 삽입되고 눈을 향하는 몸체의 단부에 개구를 갖는 경우, 활성제는 눈의 누액 내로 방출된다. 대안적으로, 마개가 비루관을 향하는 몸체의 단부에 개구를 갖는 경우, 활성제는 비루관 내로 방출된다. 마개가 눈을 향하는 몸체의 단부에 개구를 갖고 비루관을 향하는 몸체의 단부에 다른 개구를 갖는 그러한 실시 형태에서, 활성제는 눈의 누액 및 비루관 둘 모두로 방출된다. 칼라렛을 갖는 그러한 누점 마개의 경우, 그러한 누점 마개의 개구는 바람직하게는 칼라렛 내에, 바람직하게는 칼라렛의 중심부에 위치한다. 그러한 누점 마개가 누소관 내로 삽입될 때, 개구는 눈을 향하고, 활성제는 눈의 누액 내로 방출된다.

개구의 크기는 약 0.05 ㎜ 내지 약 2.5 ㎜ 및 바람직하게는 약 0.15 ㎜ 내지 약 0.8 ㎜일 것이다. 임의의 한 위치에서의 하나의 큰 개구 대신, 다수의 작은 개구가 사용될 수 있다.

본 발명에 유용한 누점 마개를 제조하는 방법은 잘 알려져 있다. 전형적으로, 마개는 사출 성형, 캐스트 성형, 전사 성형 등에 의해 제조된다. 바람직하게는, 마개의 제조 후에, 저장부는 적어도 하나의 활성제 및 활성제-함유 물질 중 하나 또는 이들 둘 모두로 충전된다. 부가적으로, 하나 이상의 부형제는 단독의 또는 중합체 물질과 조합된 활성제와 조합될 수 있다.

선택된 활성제-함유 물질에 따라, 활성제는 물질로부터 거의 즉시 방출될 수 있거나, 또는 활성제는 원하는 기간에 걸쳐 지속적인 방식으로 방출될 수 있다. 예를 들어, 물에 적어도 부분적으로 용해성인 하나 이상의 중합체로 구성되는 중합체 물질이 사용될 수 있다. 그러한 중합체 물질은 누소관 또는 누액의 수성 환경에 노출될 때, 바람직하게는 용해될 것이고 용해될 때 활성제를 방출할 것이다. 중합체 물질을 이루는 하나 이상의 중합체의 물에서의 용해도는 전형적으로 그의 용해율에 정비례할 것이다. 물에 적어도 부분적으로 용해성인 적합한 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리(비닐 알코올); 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트); 폴리(비닐피롤리돈); 폴리아크릴산; 폴리(에틸옥사졸린); 폴리(다이메틸 아크릴아미드); 예를 들어, 포스포릴 콜린 유도체와 같은 인지질; 폴리설포베타인; 하이알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 및 알지네이트를 제한 없이 포함하는 다당류 및 탄수화물; 예를 들어, 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 및 오브알부민과 같은 단백질; 및 폴리아미노산을 제한 없이 포함한다. 이러한 목록의 중합체 물질은 전형적으로 소수성 중합체 및 단량체 중 하나 또는 둘 모두와 공중합되거나 블렌딩될 수 있다.

대안으로서, 지질, 왁스, 또는 무기 물질을 제한 없이 포함하는 비-중합체 물질이 사용될 수 있다. 적합한 비-중합체 물질은 라놀린, 파라핀, 소르베이트, 레시틴, 비타민 A, D, 및 E, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 스테아레이트, 지방산, 루테인, 제아잔틴, 타우린, 글루타티온 등을 제한 없이 포함한다.

대안적으로, 활성제-함유 물질은, 예를 들어, 포유류에 전형적으로 존재하는 생물학적 활성 물질에 노출 시 부분적으로 또는 전체적으로 화학 분해되는 하나 이상의 생분해성 중합체일 수 있다. 생분해성 물질은 바람직하게는 생체 내 조건 하에서 가수분해성이다. 생분해는 용해보다 더 느리게 일어날 수 있으며, 그에 따라서, 활성제의 더 느리고 더 지속적인 방출이 요구되는 경우, 물질은 하나 이상의 생분해성 중합체를 구성할 수 있다.

적합한 생분해성 중합체는 비-독성인 물질을 생성하거나 체내에서 정상적인 대사산물로서 존재하는, 글리콜라이드, 락타이드, 락톤, 및 다른 하이드록시 산의 중합체 및 올리고머와, 다른 생물학적 분해성 중합체를 제한 없이 포함한다. 바람직한 폴리(알파-하이드록시 산)은 폴리(글리콜산), 폴리(2-다이옥사논); 폴리(DL-락트산) 및 폴리(L-락트산)이다. 다른 유용한 중합체는 폴리(아미노산), 폴리카르보네이트, 폴리(언하이드라이드), 폴리(오쏘에스테르), 폴리(포스파진) 및 폴리(포스포에스테르)를 포함한다. 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(델타-카프로락톤), 폴리(델타-발레로락톤) 및 폴리(감마-부티로락톤)을 제한 없이 포함하는 폴리락톤이 또한 유용하며, 키토산, 알지네이트, 콜라겐, 및 젤라틴이 유용하다. 본 발명의 특정 태양에서, 활성제를 포함하는 중합체 물질은 하나 이상의 용해성 및 생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다.

바람직한 실시 형태에서, 활성제-함유 물질은 하나 이상의 섬유 또는 섬유-유사 구조체를 형성하도록 적어도 하나의 활성제와 조합되는 중합체 물질이며, 섬유의 치수는 실질적으로 저장부의 치수이거나 그러한 치수보다 작을 수 있으며, 하나 이상의 섬유 또는 섬유-유사 구조체는 마개 몸체의 개구를 통해 저장부 내로 삽입된다. 섬유 또는 섬유-유사 구조체는 개구 내로 삽입하기에 적합한 크기 및 형상일 수 있으며 길이가 약 0.5 내지 약 5 ㎜일 수 있고 직경이 0.05 내지 약 2 ㎜일 수 있다. 오직 하나의 섬유 또는 섬유-유사 구조체가 사용되는 경우, 바람직하게는, 섬유의 치수는 마개가 착용자의 누점에서 사용 중일 때 섬유가 저장부 내에 안전하게 잘 맞아서 저장부 내에 유지되도록 하는 것이다. 따라서, 섬유는 저장부의 형상에 따라 대칭적이거나 비대칭적일 수 있다. 저장부의 내부 벽은 실질적으로 평활할 수 있거나, 또는 내부 벽에 홈(groove), 톱니모양(indentation), 거친 부분(roughness) 등을 갖는 표면을 제한 없이 포함하는, 저장부 내에 섬유를 유지하는 것을 돕는 특징부(feature)를 포함할 수 있다.

대안적으로, 활성제 또는 활성제들을 함유하는 섬유가 형성될 수 있으며 마개는 섬유 주변에 캐스팅된다. 또 다른 대안으로서, 섬유와 활성제는 용융물로서 마개 저장부 내로 투입되거나 나노 투입되고 고형화될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 중합체와 활성제는 용액으로서 도입될 수 있다. 용액은 조사, 산화환원, 및 열적 라디칼 중합 중 하나 이상을 통한 가교결합에 적합한 단량체, 예비-중합체 등을 함유할 수 있다. 또 다른 대안으로서, 섬유는 마개 내에 삽입되기 전 또는 후에 활성제에 간단히 침지될 수 있거나, 또는 실리콘 또는 EVA 마개 전반에 접합될 수 있다.

바람직하게는, 섬유 또는 섬유-유사 구조체는 중합체 물질, 더욱 바람직하게는 폴리카프로락톤, 더욱 더 바람직하게는 폴리(엡실론-카프로락톤)인 중합체 물질, 및 분자량이 약 10,000 내지 80,0000인 에틸렌 비닐 아세테이트로 구성된다. 중합체 물질의 총 중량을 기준으로 약 0 내지 약 100 중량%의 폴리카프로락톤과 약 100 내지 약 0 중량%의 에틸렌 비닐 아세테이트가 사용되며, 바람직하게는, 각각 약 50%의 폴리카프로락톤과 에틸렌 비닐 아세테이트가 사용된다. 사용되는 중합체 물질은 바람직하게는 순도가 약 99% 초과이며 활성제는 바람직하게는 순도가 약 97% 초과이다. 당업자는 배합에 있어서 활성제가 당해 공정에 의해 분해되지 않는 것을 보장하기 위하여 배합이 실시되는 조건에서 활성제의 특징이 고려될 필요가 있을 것임을 인식할 것이다. 폴리카프로락톤 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 바람직하게는 원하는 활성제 또는 활성제들과 조합되고, 미세배합되고, 이어서 섬유로서 압출된다. 이어서 섬유는 원하는 길이로 절단되어 하나 이상의 마개 개구를 통해 저장부 내로 삽입된다.

본 발명의 마개에 사용되는 활성제의 양은 선택된 활성제 또는 활성제들, 누점 마개를 통해 전달될 원하는 용량, 원하는 방출 속도, 및 활성제 및 활성제-함유 물질의 융점에 따라 좌우될 것이다. 바람직하게는, 사용되는 양은 치료적 유효량이며, 이는 원하는 치료, 억제 또는 예방 효과를 성취하기에 효과적인 양을 의미한다. 전형적으로, 약 0.05 내지 약 8,000 마이크로그램의 활성제 양이 사용될 수 있다.

본 발명의 소정 태양에서, 저장부는 실질적으로 모든 활성제-함유 물질이 용해되거나 분해되고 활성제가 방출된 후, 물질로 재충전될 수 있다. 예를 들어, 새로운 활성제-함유 물질은 이전의 중합체 물질과 동일하거나 상이할 수 있으며, 이전의 활성제와 동일하거나 상이한 적어도 하나의 활성제를 함유할 수 있다. 특정 응용을 위해 사용되는 소정의 누점 마개는 바람직하게는 누점 마개가 누소관에 여전히 삽입된 채로 있는 동안 물질로 재충전될 수 있는 반면에, 다른 누점 마개는 전형적으로 누소관으로부터 제거되고, 새로운 물질이 첨가되고, 이어서 누점 마개가 누소관 내로 재삽입된다.

활성제-함유 물질이 활성제와 조합될 경우, 활성제-함유 물질은 물에 불용성이고 비-생분해성이지만 그로부터 활성제가 확산될 수 있는 하나 이상의 물질을 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 물질이 중합체 물질인 경우, 상기 물질은 물에 불용성이며 비-생분해성인 하나 이상의 중합체로 구성될 수 있다. 이러한 유형의 적합한 중합체는, 예를 들어, 가교결합된 중합체, 예를 들어, 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜). 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(비닐 알코올), 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리아크릴산, 폴리(에틸옥사졸린), 및 폴리(다이메틸 아크릴아미드)를 포함한다. 이러한 중합체는 소수성 중합체 및 단량체 중 하나 또는 둘 모두와 공중합되거나 블렌딩될 수 있다. 물에 불용성이며 비-생분해성인 추가의 중합체는 실리콘; 실리콘 블렌드; pHEMA, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 글리세롤의 친수성 단량체를 제한 없이 포함하는 실리콘 공중합체; 실리콘 하이드로젤 중합체, 예를 들어, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제5,962,548호, 제6,020,445호, 제6,099,852호, 제6,367,929호, 및 제6,822,016호에 기재된 것들; 포스포릴 콜린 유도체를 제한 없이 포함하는 인지질; 폴리설포베타인; 하이알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 및 헤파린을 제한 없이 포함하는 다당류 및 탄수화물; 알부민 및 오브알부민을 제한 없이 포함하는 단백질; 폴리아미노산; PTFE, PVDF, 및 테플론을 제한 없이 포함하는 플루오르화 중합체; 폴리프로필렌; 폴리에틸렌; 나일론; 및 EVA를 제한 없이 포함한다. 물에 불용성인 것과 비-생분해성인 것 중 어느 하나이거나 또는 둘 모두인 적합한 중합체의 추가의 예는 실리콘, 친수성 코팅, 폴리우레탄, 시아노아크릴레이트, 및 폴리아크릴산을 제한 없이 포함한다.

본 명세서에 개시된 누점 마개는 많은 질병, 알러지 및 질환의 치료, 억제 및 예방 중 하나 이상을 위해 다양한 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 각각의 누점 마개는 적어도 하나의 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있으며 상이한 유형의 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 누점 마개는 알러지의 치료, 억제 및 예방 중 하나 이상을 위하여 알카프타딘(alcaftadine), 아젤라스틴 HCl, 에마다스틴 다이푸메레이트, 에피나스틴 HCl, 케토티펜 푸메레이트, 레보카바스틴 HCl, 올로파타딘 HCl, 페니라민 말레에이트, 및 안타졸린 포스페이트를 전달하는 데 사용될 수 있다. 누점 마개는 비만 세포 안정제, 예를 들어, 크로몰린 소듐, 로독사미드 트로메타민, 네도크로밀 소듐, 및 페르미롤라스트 포타슘을 전달하는 데 사용될 수 있다.

마개가 활성제로 충전된 후, 마개는 에틸렌 옥사이드, 오토클레이빙, 조사 등 및 그 조합을 제한 없이 포함하는 임의의 편리한 방법에 의해 살균된다. 바람직하게는, 살균은 감마 방사선 또는 에틸렌 옥사이드의 사용을 통해 실시된다.

누점 마개는 아트로핀 설페이트, 호마트로핀, 스코폴라민 HBr, 사이클로펜톨레이트 HCl, 트로피카미드, 및 페닐에프린 HCl을 제한 없이 포함하는 산동제 및 조절마비제(cycloplegic)를 전달하는 데 사용될 수 있다. 누점 마개는 로즈 벤갈(rose bengal), 리사민 그린(lissamine green), 인도시아닌 그린(indocyanine green), 플루오렉손, 및 플루오레세인을 제한 없이 포함하는 안과용 염료를 전달하는 데 사용될 수 있다.

누점 마개는 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 플루오로메탈론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 메드리손, 리멕솔론, 및 플루오시놀론 아세토나이드를 제한 없이 포함하는 코르티코스테로이드를 전달하는 데 사용될 수 있다. 누점 마개는 플루르바이프로펜 소듐, 수프로펜, 다이클로페낙 소듐, 케토롤락 트로메타민, 사이클로스포린, 라파마이신 메토트렉세이트, 아자티오프린, 및 브로모크립틴을 제한 없이 포함하는 비스테로이드계 항염증제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

누점 마개는 토브라마이신, 목시플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 시프로플록사신, 젠타마이신, 설피속사졸론 다이올아민, 소듐 설프아세트아미드, 네오마이신, 프로파미딘, 클로르헥시딘, PHMB, 반코마이신, 폴리믹신 B, 아미카신, 노르플록사신, 레보플록사신, 설피속사졸 다이올아민, 소듐 설프아세트아미드 테트라사이클린, 독시사이클린, 다이클록사실린, 세파렉신, 아목시실린/클라불란테, 세프트리악손, 세픽심, 에리트로마이신, 오플록사신, 아지트로마이신, 젠타마이신, 설파다이아진, 및 피리메타민을 제한 없이 포함하는 항감염제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

누점 마개는, 예를 들어, 디피베프린을 포함하는 에피네프린; 예를 들어, 아프로클로니딘 및 브리모니딘을 포함하는 알파-2 아드레날린 수용체; 베탁솔올, 카르테올올, 레보부놀올, 메티프라놀올, 및 티몰올을 제한 없이 포함하는 베타차단제; 예를 들어, 카르바콜 및 피로카르핀을 포함하는 직접 동공축소제; 피소스티그민 및 에코티오페이트를 제한 없이 포함하는 콜린에스테라아제 억제제; 예를 들어, 아세트아졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드, 및 메타졸아미드를 포함하는 카보닉 언하이드라아제 억제제; 라타노프로스트, 비마토프로스트, 우라보프로스트, 및 우노프로스톤 시도포비르를 제한 없이 포함하는 프로스토글란딘 및 프로스타미드를 제한 없이 포함하는, 녹내장의 치료, 억제 및 예방 중 하나 이상을 위한 제제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

누점 마개는 포미비르센 소듐, 포스카르넷 소듐, 간시클로비르 소듐, 발간시클로비르 HCl, 트라이플루리딘, 아시클로비르, 및 팜시클로비르를 제한 없이 포함하는 항바이러스제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 누점 마개는 테트라케인 HCl, 프로파라케인 HCl, 프로파라케인 HCl 및 플루오레세인 소듐, 베녹시네이트 및 플루오레세인 소듐, 및 베녹스네이트 및 플루오렉손 다이소듐을 제한 없이 포함하는 국소 마취제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 누점 마개는 예를 들어, 플루코나졸, 플루시토신, 암포테리신 B, 이트라코나졸, 나타마이신 및 케토카오나졸을 포함하는 항진균제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

누점 마개는 아세트아미노펜 및 코데인, 아세트아미노펜 및 하이드로코돈, 아세트아미노펜, 케토롤락, 이부프로펜, 및 트라마돌을 제한 없이 포함하는 진통제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 누점 마개는 에페드린 염산염, 나파졸린 염산염, 페닐에프린 염산염, 테트라하이드로졸린 염산염, 및 옥시메타졸린을 제한 없이 포함하는 혈관수축제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 마지막으로, 누점 마개는 비타민 A, D 및 E, 루테인, 타우린, 글루타티온, 제아잔틴, 지방산 등을 제한 없이 포함하는 비타민, 산화방지제, 및 건강 기능 식품을 전달하는 데 사용될 수 있다.

누점 마개에 의해 전달되는 활성제는 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, PAA(폴리아크릴산), 하이드록시메틸 셀룰로오스, 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴, 프로필렌글리콜, 하이드록시프로필 구아, 글루캄-20, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 소르비톨, 덱스트로스, 폴리소르베이트, 만니톨, 덱스트란, 개질된 다당류 및 검, 인지질, 및 설포베타인을 비롯한 합성 및 천연 중합체를 제한 없이 포함하는 부형제를 함유하도록 제형될 수 있다.

본 발명은 하기의 비한정적인 실시예를 고려함으로써 더욱 명확해질 것이다.

실시예

실시예 1

미국 미시간주 아드리안 소재의 와커 실리콘스(Wacker Silicones)로부터 입수한 가교결합제 및 촉매를 갖는 2액형 실리콘 고무 혼합물 0.35 내지 0.75 ㎎을 사출 성형하여 도 1에 도시된 바와 같은 누점 마개를 형성하였다. 마개의 치수는 다음과 같았다: 총 길이는 1.85 ㎜였고, 몸체의 길이는 1.00 ㎜였고, 플랜지 및 화살촉 형상부 둘 모두의 직경 또는 반경은 1.2 ㎜였고, 중심축으로부터의 오프셋 양은 5 내지 15 ㎛였고, 보어 직경이 약 0.4 ㎜인 2 내지 5개의 나사산이 있었다.

삽입력 및 제거력을 표 1에 요약한다:

Claims

제1 단부, 제2 단부, 상기 두 단부들 사이에서 연장하는 측면 표면을 갖는 몸체; 적어도 하나의 개구를 포함하고, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 활성제-함유 물질을 포함하는, 상기 몸체 내에 포함된 저장부; 및 상기 몸체 둘레의 권취부(winding)를 포함하는 누점 마개.
제1항에 있어서, 상기 몸체의 측면 표면은 형상이 실질적으로 원형인 외경을 가지며, 상기 측면 표면의 일부분은 외경이 상기 측면 표면의 나머지의 외경보다 더 큰 누점 마개.
제1항에 있어서, 상기 활성제-함유 물질은 적어도 부분적으로 수용성이고, 시간이 지남에 따라 용해되며, 용해 시 상기 저장부의 개구를 통해 상기 활성제를 방출하는 누점 마개.
제1항에 있어서, 상기 활성제-함유 물질은 생분해성이고, 시간이 지남에 따라 분해되며, 분해 시 상기 저장부의 개구를 통해 상기 활성제를 방출하는 누점 마개.
제1항에 있어서, 상기 활성제-함유 물질은 물에 불용성이며 비-생분해성이고, 상기 활성제는 상기 저장부의 개구를 통해 상기 물질로부터 수동적(passive)으로 확산되는 누점 마개.
제2항에 있어서, 상기 권취부는 상기 누점 마개가 누소관 내에 삽입될 때 상기 누점 마개를 누소관 내에 고정하는 누점 마개.
제2항에 있어서, 상기 누점 마개가 눈의 누소관 내로 삽입될 때, 상기 저장부의 개구는 눈을 향하고 상기 활성제는 눈의 누액(tear fluid) 내로 방출되는 누점 마개.
제7항에 있어서, 상기 누점 마개가 눈의 누소관 내로 삽입될 때, 상기 저장부의 개구는 비루관을 향하고 상기 활성제는 비루관 내로 방출되는 누점 마개.
제1항에 있어서, 칼라렛(collarette)을 갖는 누점 마개.
제1항에 있어서, 상기 권취부는 나선형인 누점 마개.
제10항에 있어서, 상기 권취부는 상기 몸체 둘레에서 불연속적인 누점 마개.
제11항에 있어서, 상기 저장부 및 상기 몸체는 공통 경계를 갖는(coterminous) 누점 마개.
제12항에 있어서, 상기 누점 마개가 누소관 내로 삽입될 때, 상기 저장부의 개구는 눈을 향하고 상기 활성제는 눈의 누액 내로 방출되는 누점 마개.
제10항에 있어서, 상기 권취부는 상기 몸체 둘레에서 1 회전을 이루는 누점 마개.
제11항에 있어서, 상기 권취부는 상기 몸체 둘레에서 적어도 1과 1/2 회전을 이루는 누점 마개.
제10항에 있어서, 상기 권취부는 상기 몸체로부터 20 내지 150 ㎛ 외부로 연장하는 누점 마개.
제10항에 있어서, 상기 권취부는 상기 몸체로부터 80 내지 120 ㎛ 외부로 연장하는 누점 마개.