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KR20110137336A - 시나칼세트 및 그의 염의 제조방법, 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 - Google Patents

시나칼세트 및 그의 염의 제조방법, 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체 Download PDF

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KR20110137336A
KR20110137336A KR1020117023217A KR20117023217A KR20110137336A KR 20110137336 A KR20110137336 A KR 20110137336A KR 1020117023217 A KR1020117023217 A KR 1020117023217A KR 20117023217 A KR20117023217 A KR 20117023217A KR 20110137336 A KR20110137336 A KR 20110137336A
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KR
South Korea
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salt
naphthylethylamine
cinacalcet
acid
mandelic acid
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KR1020117023217A
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Inventor
라젠드라 나라얀라오 칸칸
다르마라즈 라마찬드라 라오
딜리프 람다스 비라리
Original Assignee
시플라 리미티드
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Publication date
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Abstract

1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체와 만델산 또는 그의 유도체와의 염의 제조방법이 제공되며, 상기 제조방법은 라세믹 1-나프틸에틸아민을 만델산 또는 그의 유도체와 반응시켜 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체와 상기 산과의 염(III)을 얻는 것을 포함한다. 상기 염은 또한 본 발명의 일 태양을 형성한다. 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체와 만델산 또는 그의 유도체와의 염이 또한 제공된다. 시나칼세트(I) 또는 그의 염의 제조방법이 또한 제공되며, 상기 제조방법은 에스테르(II)를 (R)-1-나프틸에틸아민 또는 (R)-1-나프틸에틸아민과 만델산 또는 그의 유도체와의 염과 반응시켜 시나칼세트를 얻고, 선택적으로 상기 시나칼세트를 그의 염으로 전환하는 것을 포함한다.

Description

시나칼세트 및 그의 염의 제조방법, 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체{PROCESS FOR THE PREPARATION OF CINACALCET AND SALTS THEREOF, AND INTERMEDIATES FOR USE IN THE PROCESS}
본 발명은 시나칼세트 및 그의 염의 제조방법, 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
시나칼세트(I)는 칼슘유사작용제(calcimimetic agents)의 부류에 속하며, 칼슘 수용체를 활성화시킴으로써 부갑상선 호르몬("PTH")의 분비를 감소시킨다.
Figure pct00001
시나칼세트는 (R)-N-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-1-(1-나프틸)에틸아민으로 명명될 수 있다.
SENSIPAR™로서 판매되는 시나칼세트 염산염은 부갑상선기능항진증을 치료하는데 사용된다. 칼슘유사작용제는 칼슘에 대한 칼슘 수용체의 민감도를 증가시키며, 부갑상선 호르몬의 유리를 억제하고 단시간 내에 부갑상선 호르몬 수준을 낮춘다.
US 6,011,068은 무기 이온 수용체들, 특히 칼슘 수용체를 개시하고 있다.
US 6,211,244는 시나칼세트, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 복합체, 및 그의 제조방법을 구체적으로 개시하고 있다. 그러나, US 6,211,244에 개시된 제조방법은 티타늄 이소프로폭시드, 에탄올성 또는 메탄올성 시아노보로하이드라이드와 같은 가연성이고 독성인 시약의 사용을 포함한다.
상기 선행기술 제조방법에 의해 얻어진 시나칼세트는 완전히 순수하지는 않다는 것이 관찰되었다. 이는 미량의 출발물질, 용매 오염, 반응 과정 중에 생성된 부산물(side products) 및 부생성물(byproducts)을 함유할 수 있다. 이러한 불순물은 최종 생성물의 순도 감소를 야기하며, 따라서 바람직하지 않다.
X. Wang 등, Tetrahedron Letters 45 (2004) 8355-8358은 이들이 두가지의 새로운 이성체성 디히드로나프탈렌 불순물을 동정하였음을 교시하고 있다.
US20070060645의 발명자들은 시나칼세트의 합성 과정에서 생성된 불순물을 동정하였으며, 이를 시나칼세트 카르바메이트 불순물로서 지정하였다. US20070060645는 또한 상기 카르바메이트 불순물을 검출하기 위한 HPLC 방법을 기술하고 있다. 그러나, 상기 US20070060645는 상기 카르바메이트 불순물을 최소화하기 위한 어떠한 방법도 제공하고 있지 않다.
WO2008058236은 시나칼세트의 합성 과정에서 생성된 데스플루오로 불순물을 개시하고 있으며, 이는 HPLC 분석과정에서 0.9의 상대적 체류시간(relative retention time, RRT)에서 검출될 수 있다.
상기 선행기술 문헌에 기술된 모든 불순물은 바람직하지 않으며, 더욱 높은 순도의 최종 생성물을 얻기 위하여 제거될 것을 필요로 한다. 따라서, 간단하고, 불순물 생성을 회피하고, 규모증대가 용이하고, 또한 다루기 쉽고 안전한 시약의 사용을 포함하는, 시나칼세트의 제조방법을 개발할 필요성이 존재한다.
(R)-1-나프틸에틸아민은 시나칼세트 및 그의 염의 합성에 있어서 핵심 중간체이다. 이는 라세믹 1-나프틸에틸아민의 광학분할에 의해 얻어질 수 있다. US 2,996,545는 메탄올의 존재하에서 d-타르타르산을 사용하여 1-나프틸에틸아민을 광학분할하여 대응하는 타르트레이트 염을 얻는 방법을 개시하고 있다. 상기 타르트레이트 염은 분별 결정화(fractional crystallization)에 의해 정제되어 결정형의 광학적으로 순수한 (R)-1-나프틸에틸아민을 얻는다. 상기 결정화 단계는 일정한 광회전성(optical rotation) 및 원하는 광학 순도가 얻어질 때까지 수회 반복되는 것을 필요로 한다. 반복된 결정화는 산업적으로 수행하기 곤란하고, 또한 물질 손실을 야기한다. 또한, 상기 (R)-1-나프틸에틸아민은 오일성 잔사(oily residue)로서 얻어지며, 이는 증류에 의해 추가로 단리될 필요가 있다. 이는 생성물의 최종 수율에 영향을 미친다.
US 2,996,545는 또한 L-말산(L-malic acid) 및 D-캠포산(D-camphoric acid)이 라세믹 아민류의 광학분할에 사용되었음을 개시하고 있다. 이들 광학적으로 활성인 산은 모두 고가이다. US 2,996,545는 또한 L-말산이 고가이고, 재사용을 위한 회수가 곤란하고, 물질의 손실이 높기 때문에, 특히 나프틸에틸아민의 광학분할을 위해 바람직하지 않다는 것을 발견하였음을 기술하고 있다. 또한, 아민 말레이트 염의 정제는 장황하고, 비용이 많이 소요되며, 완전하지 않아 부분적으로 광학분할된 아민을 야기한다.
JP58024545는 1-나프틸에틸아민의 광학분할을 위한 광학분할제로서 시스-2-벤즈아미도시클로헥산 카르복실산의 사용을 개시하고 있다.
1-나프틸에틸아민의 광학분할을 위한 간단하고 또한 산업적으로-적합한 방법을 개시하는 문헌은 없다. 본 발명은 1-나프틸에틸아민의 광학분할 방법을 제공하며, 또한 시나칼세트 및 그의 염의 새로운 합성방법을 기술한다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 태양에 따라, 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체의 키랄산과의 염의 제조방법이 제공되며, 상기 제조방법은 라세믹 1-나프틸에틸아민을 키랄산과 반응시켜 상기 산과 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체 염을 얻는 것을 포함하고, 상기 키랄산은 만델산 또는 그의 유도체이다. 따라서, 본 발명은 (R)-1-나프틸에틸아민 만델레이트 또는 (S)-1-나프틸에틸아민 만델레이트의 제조방법을 제공한다. 선택적인 태양에서, 상기 방법은 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체의 만델산 유도체와의 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 키랄산은 만델산, 바람직하게는 D-(-)-만델산이다.
일 구현예에서, 상기 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 아세톤이다.
일 구현예에서, 상기 용매는 에탄올이고, 상기 반응의 생성물은 (R)-이성체의 염이다. 선택적인 구현예에서, 상기 용매는 이소프로필 알코올 또는 아세톤이고, 상기 반응의 생성물은 (S)-이성체의 염이다.
일 구현에에서, 상기 산은 (D)-(-)-만델산이고, (R)- 또는 (S)-1-나프틸에틸아민에 대한 D-(-)-만델산의 몰비는 0.4 내지 1.2, 바람직하게는 0.7 내지 1.0 몰당량의 범위이고, 가장 바람직하게는 상기 비는 1.0 몰당량이다.
다른 구현예에서, 상기 (R)- 또는 (S)-1-나프틸에틸아민의 염은 상기 염의 제조를 위하여 사용된 용매와 동일한 용매, 예를 들어 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 아세톤을 사용하여 정제될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 (R)- 또는 (S)-1-나프틸에틸아민 염은 상기 용매 중에 현탁되고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 50 내지 60℃ 범위의 온도로 가열된다. 상기 맑은 용액은 이후 25 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각시켜 (R)-1-나프틸에틸아민 염을 단리할 수 있다.
일 구현예에서, 얻어진 상기 (R)- 또는 (S)-1-나프틸에틸아민 염은 실질적으로 순수한 이성체 형태이다. 본 발명의 범위 내에서, "실질적으로 순수한 이성체 형태"라 함은 1-나프틸에틸아민의 다른 이성체 형태가 필수적으로 없다는 것을 의미한다. "실질적으로 순수한 이성체 형태"는 원하지 않는 이성체 불순물을 5% 이하, 바람직하게는 3% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하, 가장 바람직하게는 0.5% 이하로 갖는 것을 의미할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 (R)- 또는 (S)-1-나프틸에틸아민 만달레이트 염은 적어도 99.0%, 바람직하게는 적어도 99.3%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.5%의 키랄 순도를 갖는다. 본 명세서에서, 키랄 순도는 다음과 같이 계산된다:
100 x [(R-이성체)/(R-이성체 + S-이성체)]
상기 식에서 "(R-이성체)"는 상기 R-이성체의 몰량을 말하고, 상기 식에서 "(S-이성체)"는 상기 S-이성체의 몰량을 말한다. 키랄 순도는 키랄 컬럼을 사용하여 측정될 수 있다. 상기 에탄티오머들의 동정은 표준물질로서 순수한 표준품의 체류시간(retention time)에 근거한다. 상기 계산은 피크 면적 표준화 방법(peak area normalisation method)에 의한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체의 키랄산과의 염이 제공되며, 상기 키랄산은 만델산 또는 그의 유도체이다.
일 구현예에서, 상기 염은 (R)-1-나프틸에틸아민의 상기 키랄산과의 염이다. 선택적인 구현예에서, 상기 염은 (S)-1-나프틸에틸아민의 상기 키랄산과의 염이다.
일 구현예에서, 상기 키랄산은 만델산, 바람직하게는 D-만델산이다. 바람직하게는, D-만델산과 (R)-1-나프틸에틸아민의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 1-나프틸에틸아민의 (R)- 및 (S)-이성체를 상호전환하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 (R)- 또는 (S)- 이성체는 라세믹 1-나프틸에틸아민으로 라세믹화한 다음, 상기에서 기술된 제조방법에 따라 원하는 이성체로 전환된다. 일 구현예에서, 적절한 상호전환 방법은: (i) 상기에서 기술된 바와 같이 (R)-나프틸에틸아민의 만델산과의 염을 제조하고, (S)-나프틸에틸아민이 풍부화된 모액을 얻는 단계; (ii) 단계(i)로부터 얻어진 (S)-나프틸에틸아민을 라세믹 나프틸에틸아민으로 전환하는 단계; 및 (iii) 원할 경우, 상기에서 기술된 제조방법에서 단계(ii)로부터 얻어진 라세믹 (S)-나프틸에틸아민을 사용하는 단계를 포함한다.
시나칼세트는 R-에난티오머 형태의 화합물이다. 일 구현예에서, 상기 1-나프틸에틸아민의 염은 (R)-에나티오머의 형태이다. 상기 (R)-에난티오머는 시나칼세트의 제조방법에서 사용될 수 있다. 상기 제조방법은 아래와 같이 기술될 수 있다. 선택적으로, 상기 1-나프틸에틸아민의 염은 (S)-에난티오머의 형태이다. 상기 (S)-에난티오머는 시나칼세트의 반대 에난티오머인 화합물의 제조방법에서 사용될 수 있으며, 시나칼세트의 반대 에난티오머의 제조방법은 하기에서 기술된 제조 단계 및 조건에 따라 수행된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 에스테르 (II)를 (R)-1-나프틸에틸아민 또는 (R)-1-나프틸에틸아민의 키랄산과의 염과 반응시켜 시나칼세트를 얻는 단계, 및 선택적으로 상기 시나칼세트를 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 시나칼세트(I) 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다.
Figure pct00002
바람직하게는, 상기 에스테르 (II)와 (R)-1-나프틸에틸아민 또는 그의 염과의 반응을 위한 용매는 물이다.
일 구현예에서, 상기 방법은 (R)-1-나프틸에틸아민을 에스테르 (II)와 용매로서 물의 존재하에서 반응시키는 것을 포함한다. 적합하게는, 어떠한 유기 용매도 상기 반응 혼합물에 존재하지 않는다.
일 구현예에서, 상기 키랄산은 만델산, 만델산의 유도체, 타르타르산, 타르타르산의 유도체, 말산 또는 D-캠포산이다. 상기 산은 키랄적이며, 따라서 상기 산은 이성체 형태이게 된다. 그러므로, 상기 키랄 산은 D- 또는 L-만델산, 만델산 유도체의 D- 또는 L-이성체, D- 또는 L-타르타르산, 타르타르산 유도체의 D- 또는 L-이성체, D- 또는 L-말산, 혹은 D- 또는 L-캠포산일 수 있다. 적합하게는, 상기 키랄산은 D-만델산, L-말산 또는 D-캠포산일 수 있다.
바람직하게는, 상기 키랄산은 만델산 또는 만델산의 유도체이다. 더욱 바람직하게는, 상기 키랄산은 만델산의 이성체이다. (R)-1-나프틸에틸아민의 (D)-만델산과의 염은 놀랍게도 유리한 성질을 가지며, 따라서 바람직하게는 상기 제조방법에서 사용되는 키랄산은 D-(-)-만델산이다.
일 구현예에서, 상기 시나칼세트 또는 그의 염은 95% 이상, 바람직하게는 97% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 더욱더 바람직하게는 99.5% 이상의 HPLC 순도를 갖는다. 바람직하게는, 시나칼세트 염산염의 선행기술 합성과정에서 생성되는 불순물이 본 발명의 생성물에서 검출되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 시나칼세트는 그의 염으로 전환된다. 적합하게는, 상기 시나칼세트는 시나칼세트 염산염으로 전환된다. 시나칼세트는 상기 시나칼세트를 HCl과 반응시킴으로써 시나칼세트 염산염으로 전환될 수 있다. 상기 HCl은 이소프로필 알코올과의 용액의 형태이거나 또는 건조 HCl 가스의 형태일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 시나칼세트 또는 그의 염은 단리되고, 이어서 예를 들어 재결정에 의해 정제된다. 전형적으로, 상기 시나칼세트는 시나칼세트 염산염으로 전환되고, 이는 다시 적절한 유기 용매 중에 상기 용매의 환류 온도에서 용해시키고, 예를 들어 20 내지 30℃ 범위의 온도로 전형적으로는 교반하면서 상기 용액을 냉각하고, 선택적으로 예를 들어 10℃ 이하의 온도로 상기 용액을 추가로 냉각하고, 침전된 고체를 단리함으로써 재결정된다.
유리하게는, 상기 정제된 시나칼세트 또는 그의 염의 HPLC에 따른 순도는 99.0% 이상, 바람직하게는 99.5% 이상, 더욱 바람직하게는 99.9% 이상이다.
적합하게는, 상기 반응은 염기의 존재하에서 수행된다. 상기 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 상기 유기 염기는 지방족 또는 방향족 아민일 수 있다. 바람직하게는 상기 지방족 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘이다. 바람직하게는 상기 무기 염기는 알칼리 금속 히드록사이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 금속 바이카르보네이트이다. 바람직하게는, 상기 알칼리 카르보네이트는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 가장 바람직하게는, 사용되는 상기 염기는 탄산칼륨이다.
일 구현예에서, 상기 에스테르 (II)와 (R)-1-나프틸에틸아민의 염과의 반응은 유기 용매 비존재하에서 수행된다.
일 구현예에서, 상기 에스테르 (II)는 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올을 에스테르화하여 상기 에스테르를 얻음으로써 제조된다. 상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올은 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산을 환원시켜 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올을 얻음으로써 얻어질 수 있다. 상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산은 3-트리플루오로메틸 신남산을 환원시킴으로써 얻어질 수 있다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 에스테르 (II)는 3-트리플루오로메틸 신남산을 환원시켜 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산을 얻고, 상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산을 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올로 환원시키고, 상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올을 에스테르화함으로써 제조된다.
Figure pct00003
상기 3-트리플루오로메틸 신남산의 환원은 예를 들어 이산화 백금, 라니 니켈, 또는 Pd/C를 촉매로서 사용하는 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있으며, 또는 환원제 예를 들어 소듐 보로하이드라이드 혹은 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 환원은 촉매적 수소화에 의해 수행된다. 바람직한 촉매는 Pd/C이다.
상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산의 환원은 적절한 환원제의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 환원제는 보란 가스, 디보란, 보란 디메틸 설파이드로부터 선택될 수 있다. 바람직한 환원제는 보란 디메틸 설파이드이다. 상기 반응 혼합물은 전형적으로는 HCl을 사용하여 산성화시킬 수 있고, 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올은 적절한 유기 용매를 사용하여 반응 혼합물을 추출함으로써 단리될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 보란 디메틸 설파이드의 존재하에서 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산을 환원시켜 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올을 얻는 단계, 및 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올을 에스테르화하여 상기 에스테르를 얻는 단계를 포함하는, 에스테르 (II)의 제조방법이 제공된다.
Figure pct00004
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 시나칼세트 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 시나칼세트 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 시나칼세트 또는 그의 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 약제에서의 사용을 위한, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 시나칼세트 또는 그의 염 또는 상기에서 기술된 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 부갑상선기능항진증의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 시나칼세트 또는 그의 염 또는 상기에서 기술된 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 부갑상선기능항진증을 치료하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 시나칼세트 또는 그의 염 또는 상기에서 기술된 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 제조방법 중 어느 하나에 따라 제조된 시나칼세트 또는 그의 염의 치료학적으로 허용가능한 양을 부갑상선기능항진증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부갑상선기능항진증의 치료방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
시나칼세트의 합성 과정에서 다양한 불순물이 생성될 수 있다는 것은 선행기술 문헌으로부터 명백하다. 이들 불순물은 시나칼세트와의 밀접한 구조적 유사성 때문에 통상의 방법에 의해 분리하기가 곤란하다. 이들 불순물들의 구조는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00005
본 발명은 상기 불순물들이 생성되지 않는, 간단하고 또한 산업적으로 규모증대가 가능한 시나칼세트의 제조방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 시나칼세트 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 시나칼세트 활성 에스테르 (II)를 (R)-1-나프틸에틸아민 또는 그의 키랄 염과 반응시켜 시나칼세트 또는 그의 염을 얻는 것을 포함한다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 반응을 하기 반응식 1에 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00006
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물과 (R)-1-나프틸에틸아민 또는 그의 키랄 염과의 반응에 사용되는 용매는 물이다. 본 발명의 제조방법은 상기 반응을 위해 어떠한 유기용매의 사용도 회피하며, 이는 상기 제조방법을 환경친화적이게 한다. 용매로서 물의 사용은 선행기술 제조방법에 의해 생성되는 불순물의 형성을 제거하는데 도움을 준다.
상기 반응은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 바람직한 유기 염기는 지방족 및 방향족 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 지방족 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘이다. 바람직한 무기 염기는 알칼리 금속 히드록사이드 또는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 금속 바이카르보네이트이다. 바람직하게는, 상기 알칼리 카르보네이트는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 가장 바람직하게는, 사용되는 상기 염기는 탄산칼륨이다.
일 구현예에서, 물 및 상기 염기가 화학식 (II)의 화합물에 20-30℃의 온도에서 교반하면서 가해진다. 상기 혼합물을 60-70℃의 온도로 가열하여 현탁액을 얻는다. 반응이 종료될 때까지 60-70℃의 온도를 유지하면서, 상기 현탁액에 (R)-1-나프틸에틸아민 또는 그의 키랄 염을 교반하면서 가한다. 반응의 종료 후, 상기 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디클로로메탄, 헵탄, 또는 헥산 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 유기 용매를 사용하여 추출한다. 유기층을 분리하고, 진공하에서의 증류에 의해 용매를 상기 유기층으로부터 완전히 제거하여 시나칼세트 염기(I)를 얻는다.
시나칼세트(I)는 예를 들어 20-30℃의 온도에서 IPA/HCl 또는 건조 HCl 가스와 함께 시나칼세트를 교반함으로써 시나칼세트 염산염으로 전환될 수 있다. 50-60℃의 온도에서 증류하여 잔사를 얻음으로써 반응 혼합물로부터 상기 용매를 완전히 제거한다. 상기 잔사를 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에 추가로 현탁시키고, 상기 용매 또는 상기 용매 혼합물의 환류 온도로 가열하여 맑은 용액을 얻는다. 상기 맑은 용액을 교반하고, 10℃ 이하의 온도로 냉각한다. 바람직하게는, 상기 냉각 온도는 0-10℃의 범위, 가장 바람직하게는 0-5℃의 범위이며, 이에 의해 시나칼세트 염산염이 침전된다. 적합하게는, 상기 침전된 고체를 여과하고 50-65℃의 온도에서 건조하여 시나칼세트 염산염을 얻는다.
상기 용매는 에틸 아세테이트일 수 있으며, 또는 에탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합물, 메탄올과 헵탄의 혼합물, 이소프로필 알코올과 헵탄의 혼합물, 톨루엔과 헥산의 혼합물과 같은 용매 혼합물일 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다.
시나칼세트 염산염은 적절한 유기 용매 중에 상기 용매의 환류온도에서 용해시키고, 20-30℃의 온도로 교반하면서 냉각함으로써, 추가로 재결정될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 10℃ 이하, 바람직하게는 0-10℃ 범위, 가장 바람직하게는 0-5℃ 범위의 온도로 추가로 냉각시켜 고체를 얻을 수 있다. 상기 고체는 진공하에서 건조시켜 순수한 시나칼세트 염산염(HPLC 순도 >99.9%)을 얻는다.
다른 태양에서, 본 발명은 1-나프틸에틸아민의 (R)-이성체 염 형태로 1-나프틸에틸아민의 광학분할 방법을 제공한다. 상기 방법은 라세믹 1-나프틸에틸아민을 키랄산과 반응시켜 대응하는 (R)-1-나프틸에틸아민과 상기 산과의 염(III)을 얻는 것을 포함한다. 상기 생성물은 상기에서 기술된 바와 같은 시나칼세트의 합성에 있어서의 핵심 중간체로서 사용된다.
(R)-1-나프틸에틸아민 염의 제조방법은 하기 반응식 2로서 나타낼 수 있다.
반응식 2
Figure pct00007
일 구현예에서, (R)-1-나프틸에틸아민(III)의 광학분할에 사용되는 상기 키랄산은 만델산의 이성체 또는 그의 유도체, 타르타르산의 이성체 또는 그의 유도체로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 사용되는 상기 키랄산은 D-(-)-만델산이다. 상기 광학분할 방법 및 그의 생성물은 간단하고 또한 높은 순도로 생성물을 제공하므로 매우 유리하다. 만델산이 가장 바람직한 산이다.
1-나프틸에틸아민에 대한 D-(-)-만델산의 몰비는 0.4 내지 1.2, 바람직하게는 0.7 내지 1.0 몰 당량이고, 가장 바람직하게는 상기 비는 1.0 몰 당량이다.
또다른 구현예에서, 상기 (R)-1-나프틸에틸아민의 키랄 염은 상기에서 기술된 동일한 용매를 사용하여 정제될 수 있다. 상기 (R)-1-나프틸에틸아민 염은 상기 용매 중에서 현탁되고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 50-60℃의 온도에서 가열된다. 상기 맑은 용액은 이후 25-30℃로 서서히 냉각시켜 (R)-1-나프틸에틸아민 염을 단리한다.
일 구현예에서, 상기 (R)-1-나프틸에틸아민 만달레이트 염은 적어도 99.5%의 키랄 순도를 갖는다.
일 구현예에서, 1-나프틸에틸아민 염의 (S)-이성체는 라세믹 1-나프틸에틸아민을 키랄산과 이소프로필 알코올 또는 아세톤의 존재하에서 반응시켜 대응하는 (S)-1-나프틸에틸아민 키랄 염(III)을 얻음으로써 얻어질 수 있다. 이러한 (S)-이성체는 (S)-시나칼세트의 합성에 있어서 중간체로서 사용될 수 있다.
상기 1-나프틸에틸아민 염의 (R)- 및 (S)-이성체는 먼저 라세믹 1-나프틸에틸아민 염을 형성시킨 다음, 이를 적절한 용매를 사용하여 원하는 이성체로 전환함으로써 상호전환시킬 수 있다.
하기 표 1은 1-나프틸에틸아민 만달레이트 염의 광학분할에 대한 용매의 효과를 기술한다.
용매 생성물 키랄 순도(%)
에탄올 R-(+)-이성체 >99.6%
이소프로필 알코올 S-(-)-이성체 >99.2%
아세톤 S-(-)-이성체 > 98.1%
에틸 아세테이트 라세믹 혼합물
본 발명의 제조방법에서 사용되는 다른 중요한 중간체는 화학식 (II)의 화합물이다. 이는 하기 반응식 3에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00008
출발물질 즉, 3-트리플루오로메틸 신남산을 환원시켜 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산을 얻는다. 상기 환원은 예를 들어 촉매로서 이산화백금, 라니 니켈 또는 Pd/C를 사용한 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있으며, 또는 환원제 예를 들어 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 환원은 촉매적 수소화에 의해 수행된다. 바람직한 촉매는 Pd/C이다.
전형적으로, 상기 환원은 20-30℃의 온도에서 수행된다. H2 압력은 전형적으로 1 kg/cm2 이다. 적형적으로, 상기 환원은 5 내지 15 시간 범위의 시간 동안 수행된다.
상기 환원반응에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은 C1 -6 알코올일 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올이다.
3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산은 적절한 환원제를 사용하여 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올로 추가로 환원될 수 있다. 상기 환원제는 보란 가스, 디보란, 보란 디메틸 설파이드로부터 선택될 수 있다. 바람직한 환원제는 보란 디메틸 설파이드이다.
상기 환원에 사용되는 용매는 테트라히드로퓨란 또는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 혹은 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 에테르 용매로부터 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로퓨란이다.
상기 환원은 10℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 냉각 온도는 0 내지 10℃, 가장 바람직하게는 0 내지 5℃의 범위이다.
상기 반응 혼합물은 전형적으로는 HCl을 사용하여 산성화될 수 있으며, 상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올은 적절한 유기 용매를 사용하여 반응 혼합물을 추출함으로써 단리될 수 잇다. 상기 용매는 예를 들어 증류에 의해 제거되어 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로판-1-올을 잔사로서 얻을 수 있다.
상기 용매는 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 탄화수소 용매일 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔일 수 있다.
3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올을 적절한 용매 중에 추가로 현탁시키고, 20 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각시킬 수 있다. 상기 반응의 온도를 유지하면서, 적절한 염기 및 에스테르화제가 상기 반응 혼합물에 교반하면서 가해질 수 있다.
반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 분리할 수 있다. 상기 유기층은 전형적으로는 HCl을 사용하여 산성화시킬 수 있다. 화학식 (II)의 생성물은 예를 들어 상기 반응 혼합물로부터 상기 용매를 증류제거함으로써 잔사로서 단리될 수 있다.
상기 에스테르화를 위한 용매는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔, 헥산, 또는 헵탄과 같은 탄화수소 용매일 수 있으며, 바람직하게는 톨루엔일 수 있다.
에스테르화를 위해 사용되는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 바람직한 유기 염기는 지방족 및 방향족 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 지방족 아민은 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이다. 가장 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
에스테르화제는 메탄 설포닐 클로라이드, p-톨루일 설포닐 클로라이드와 같은 산 할라이드로부터 선택될 수 있다.
화학식 (II)의 상기 단리된 활성 에스테르 화합물은 시나칼세트의 합성에 있어서 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 비-제한적인 설명을 위하여 하기 실시예가 기술된다.
실시예 1
3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 프로파노익산의 제조
3-트리플루오로메틸 신남산(0.463 moles, 100 gms)을 1.0 lt.의 메탄올에 용해시키고, 수소화 용기(hydrogenating vessel)에 넣었다. 5% Pd/C (3 gms)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 kg/cm2의 H2 압력에서, 25℃의 온도에서 약 10 시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응의 종료 후, 상기 용기 중의 내용물을 여과하고, 메탄올(100 ml)로 세척하였다. 메탄올을 여과된 물질로부터 증발시켜 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산의 잔사를 얻었다(100 gms, 수율 100%).
실시예 2
3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 프로판-1-올의 제조
실시예 1로부터 얻어진 화합물(0.463 moles,100 gms)을 500 ml의 테트라히드로퓨란에 교반하면서 현탁시켰다. 상기 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 94% 용액의 보란 디메틸 설파이드 용액(0.62 moles, 50 ml)을 온도를 0-5℃로 유지하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25-30℃에서 약 10 시간 동안 교반하였다. 10% HCl(100 ml)을 상기 반응 혼합물에 25-30℃에서 약 2 시간에 걸쳐 적가한 다음, 톨루엔으로 추출하였다(2x 250 ml). 유기층을 분리하고, 물로 세척하였다(5 x 500 ml). 진공 증류에 의해 상기 유기층으로부터 톨루엔을 완전히 제거하여 표제 화합물을 오일로서 단리하였다 (85 gms, 수율 90%).
실시예 3
3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 프로판-1-메탄 설포네이트 - 에스테르 ( II )의 제조
실시예 2의 표제 화합물(0.416 moles, 85 gms)을 톨루엔 중에 25-30℃에서 현탁시키고, 20℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(0.75 moles, 105 ml)을 20-25℃에서 교반하면서 가하였다. 톨루엔 중의 메탄 설포닐 클로라이드의 용액(0.55 moles, 90 ml 중 63 gms)을 상기 반응 혼합물에 2 시간 내에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 톨루엔으로 세척하였다(2x100 ml). 유기층을 분리하고, 1N HCl로 세척한 다음(2 x100 ml), 물로 세척하였다. 상기 유기층으로부터 톨루엔을 진공하에서 증류제거하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다(110 gms, 수율 93%).
실시예 4
(R)-1- 나프틸에틸아민 만달레이트 염의 제조
라세믹 1-나프틸에틸아민(2.63 moles, 450 gms)을 에탄올(3.1 lts) 중에 현탁시켰다. D-만델산(2.63 moles, 400 gms)을 교반하면서 가하였다. 순수한 (R)-나프틸에틸아민 만달레이트(3-4 gms)를 시드(seed)로서 가하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 55-60℃에서 가열하였다. 상기 용액을 25-30℃로 서서히 냉각하고, 약 12 시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 에탄올(2.3 lts)에 현탁시키고, 55-60℃의 온도에서 약 30분 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 25-30℃로 서서히 냉각하고, 교반하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 에탄올로 세척하고, 50-55℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다(250 gms, 수율 70%, 키랄 순도 >99.0%).
실시예 5
(S)-1- 나프틸에틸아민 만달레이트 염의 제조
라세믹 1-나프틸에틸아민(2.63 moles, 450 gms)을 이소프로필 알코올(3.1 lts) 중에 현탁시켰다. D-만델산(1.32 moles, 200 gms)을 교반하면서 가하고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 55-60℃에서 가열하였다. 상기 용액을 25-30℃로 서서히 냉각하고, 약 12 시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 이소프로필 알코올(2.3 lts)에 현탁시키고, 55-60℃의 온도에서 약 30분 동안 가열하였다. 상기 현탁액을 25-30℃로 서서히 냉각하고, 교반하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 이소프로필 알코올로 세척하고, 50-55℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다(225 gms, 수율 62%, 키랄 순도 >99.0%).
실시예 6
시나칼세트 염기의 제조 - (R)-1- 나프틸에틸아민의 염으로부터
정제수(400 ml)를 반응 용기에 취하였다. 탄산칼륨(0.77 moles, 107 gms) 및 실시예 3의 생성물(0.39 moles, 110 gms)을 교반하면서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60-65℃로 가열하였다. 실시예 4로부터 얻어진 화합물(0.26 moles, 83 gms)을, 반응 혼합물의 온도를 60-65℃에서 유지하면서, 20 시간 동안 교반하면서 가하였다. 상기 혼합물을 20-25℃의 온도로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(850 ml)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하여 정제수로 세척한 다음(2 x 400 ml), 포화 염수로 세척하였다(2 x 400 ml). 진공하에서의 증류에 의해 상기 유기층으로부터 용매를 제거하여 시나칼세트 염기를 얻었다(91 gms, 수율 100%).
실시예 7
시나칼세트 염기의 제조 - (R)-1- 나프틸에틸아민의 자유 염기로부터
정제수(375 ml)를 반응 용기에 취하였다. 탄산칼륨(0.88 moles, 121 gms) 및 실시예 3의 생성물(0.53 moles, 150 gms)을 교반하면서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60-65℃로 가열하였다. (R)-1-나프틸에틸아민(0.44 moles, 75 gms)을, 반응 혼합물의 온도를 60-65℃에서 유지하면서, 약 17 시간 동안 교반하면서 가하였다. 상기 혼합물을 20-25℃의 온도로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(2 x 250 ml)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하여 정제수로 세척한 다음(2 x 300 ml), 포화 염수로 세척하였다(2 x 300 ml). 진공하에서의 증류에 의해 상기 유기층으로부터 용매를 제거하여 시나칼세트 염기를 얻었다(97 gms).
실시예 8
시나칼세트 염산염의 제조
시나칼세트(0.25 moles, 91 gms)를 반응 용기에 취하고, IPA/HCl(85 ml)을 적가하고 약 15분 동안 교반하였다. 50-55 ℃에서 용매를 진공 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(516 ml)에 현탁시키고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류 온도로 가열하고, 상기 용액을 약 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0-5℃로 냉각하고 교반하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고(2 x 85 ml), 55-60℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다(70 gms, 수율 70%, HPLC 순도=98.5%).
실시예 9
시나칼세트 염산염의 제조
정제수(200 ml)를 반응 용기에 취하였다. 탄산칼륨(0.39 moles, 54 gms) 및 실시예 3의 생성물(0.19 moles, 55 gms)을 교반하면서 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60-65℃로 가열하였다. 실시예 4로부터 얻어진 화합물(0.13 moles, 42 gms)을, 반응 혼합물의 온도를 60-65℃에서 유지하면서, 20 시간 동안 교반하면서 가하였다. 상기 혼합물을 20-25℃의 온도로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(420 ml)를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하여 정제수로 세척한 다음(2 x 200 ml), 포화 염수로 세척하였다(2 x 200 ml). 상기 유기층에 IPA/HCl(45 ml)을 적가하고 약 30분 동안 교반하였다. 50-55 ℃에서 용매를 진공 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(260 ml)에 현탁시키고, 맑은 용액이 얻어질 때까지 환류 온도로 가열하고, 상기 용액을 약 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 0-5℃로 냉각하고 교반하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고(2 x 45 ml), 55-60℃에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다(36 gms).
실시예 10
시나칼세트 염산염의 정제
시나칼세트 염산염(70 gms)을 환류온도에서 에틸 아세테이트(700 ml)에 용해시켰다. 용매를 80℃에서 부분적으로 증류하였다. 상기 현탁액을 냉각하고, 약 2-3 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 0-5 ℃로 추가로 냉각하고, 약 2 시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고 55-60℃에서 건조하여 시나칼세트 염산염을 얻었다(64 gms, HPLC 순도 = 99.96%, 키랄 순도 = 99.0%).
본 발명이 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (25)

  1. 라세믹 1-나프틸에틸아민을 만델산과 반응시켜 상기 산과 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체 염을 얻는 것을 포함하는, 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체의 만델산과의 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응을 위한 용매가 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 아세톤인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 에탄올이고, 상기 반응의 생성물이 (R)-이성체의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 이소프로필 알코올 또는 아세톤이고, 상기 반응의 생성물이 (S)-이성체의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 1-나프틸에틸아민의 (R)- 또는 (S)-이성체의 만델산과의 염.
  6. 제5항에 있어서, (R)-1-나프틸에틸아민의 만델산과의 염인 것을 특징으로 하는 염.
  7. 제5항에 있어서, (S)-1-나프틸에틸아민의 만델산과의 염인 것을 특징으로 하는 염.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 만델산이 D-만델산인 것을 특징으로 하는 염.
  9. 에스테르 (II)를 (R)-1-나프틸에틸아민의 만델산과의 염과 반응시켜 시나칼세트를 얻는 단계, 및 선택적으로 상기 시나칼세트를 그의 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 시나칼세트(I) 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure pct00009
  10. 제9항에 있어서, 상기 에스테르 (II)와 상기 염과의 반응을 위한 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 키랄 산이 D-(-)-만델산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시나칼세트를 그의 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 시나칼세트를 시나칼세트 염산염으로 전환하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시나칼세트 또는 그의 염을 단리하고, 이어서 재결정하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 유기 염기 및 무기 염기로부터 선택된 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염기가 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 (II)가 3-트리플루오로메틸 신남산을 환원시켜 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산을 얻고, 상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로파노익산을 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올로 환원시키고, 상기 3-(3-트리플루오로메틸페닐) 프로판-1-올을 에스테르화함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    Figure pct00010
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르 (II)와 상기 (R)-1-나프틸에틸아민의 염과의 반응이 유기 용매 비존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-1-나프틸에틸아민의 만델산과의 염이 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 시나칼세트 또는 그의 염의 제조에 있어서의 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  21. (i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따라 (R)-나프틸에틸아민의 만델산과의 염을 제조하고, (S)-나프틸에틸아민이 풍부화된 모액을 얻는 단계; (ii) 단계(i)로부터 얻어진 (S)-나프틸에틸아민을 라세믹 나프틸에틸아민으로 전환하는 단계; 및 (iii) 원할 경우, 제1항, 제2항 또는 제4항에 따른 제조방법에서 단계(ii)로부터 얻어진 라세믹 (S)-나프틸에틸아민을 사용하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 방법.
  23. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 시나칼세트 또는 그의 염.
  24. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 (R)-1-나프틸에틸아민의 만델산과의 염.
  25. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 (S)-1-나프틸에틸아민의 만델산과의 염.
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