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KR20110133599A - 인공 경질막 및 인공 경질막의 제조방법 - Google Patents

인공 경질막 및 인공 경질막의 제조방법 Download PDF

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KR20110133599A
KR20110133599A KR1020117023555A KR20117023555A KR20110133599A KR 20110133599 A KR20110133599 A KR 20110133599A KR 1020117023555 A KR1020117023555 A KR 1020117023555A KR 20117023555 A KR20117023555 A KR 20117023555A KR 20110133599 A KR20110133599 A KR 20110133599A
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KR
South Korea
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layer
electrospinning
hydrophobic
hydrophilic
electrospinning layer
Prior art date
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KR1020117023555A
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Inventor
타오 쑤
유유 위안
Original Assignee
메드프린 리제너레이티브 메디컬 테크놀러지스 컴퍼니 리미티드
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Publication date
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Priority claimed from CN200910039687.9A external-priority patent/CN101559242B/zh
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Abstract

이 발명은 일종의 인공경질막을 제공하였는데 이는 정전기스피닝 방법으로 제조되는 전기방사층으로 구성되며 상기 전기방사층은 최소 1층의 소수성 전기방사층으로 구성된다. 이 소수성 전기방사층에는 최소 1층의 친수성 전기방사층을 추가로 설치할 수 있다. 상기 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층 사이에 과도층도 설치할 수 있다. 상기 인공경질막의 각 층에는 모두 세포인자 또는 약물이 혼방될 수 있다. 이 외에, 생체 인쇄(bio-printing) 기술을 이용하여 상기 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층에 세포인자 또는 약물을 부착시킬 수 있다. 이 발명이 제공한 인공경질막은 양호한 생체조직 상용성, 뇌막조직의 재생 촉진, 양호한 보수효과, 유착 방지, 완전 흡수가능, 양호한 역학 기계적 성능, 낮은 감염률, 기타 치료성 물질의 혼입 가능 등의 특성을 가지고 있다. 또한, 이 발명은 상기 인공경질막의 제조방법도 제공하였다.

Description

인공 경질막 및 인공 경질막의 제조방법{Artificial dura mater and manufacturing method thereof}
이 발명은 인공 생체막(artificial biofilms)과 그 제조방법에 관한 것으로 특히 인공 경질막과 그 제조방법에 관한 것이다.
경질막의 손상은 신경외과의 임상작업에서 흔하게 볼 수 있으며 개방형 뇌손상(공업, 교통, 전쟁 등), 종양의 침식, 선천적 뇌막결손 및 기타 뇌질환은 모두 경질막의 결손을 일으킬 수 있다. 경질막 결손은 즉시 보수 작업을 진행하여 뇌척수액의 누출을 막고 뇌탈출증(encephalocele,)과 대기압의 압박을 방지해야 한다. 그렇지 않으면 생명의 위험이 생길 수도 있다.
현재, 경질막의 대체물은 많이 있으나 경질막 보수재는 자체근막, 동종이계재료, 천연 및 인공합성재료, 이종재료(異種材料)의 네 가지가 있다. 그러나 이러한 재료들은 임상상의 응용시 높은 감염률 등 불가피한 결함을 갖는다. 통계에 의하면, 개두(開頭)수술의 감염률은 4%이고 돼지의 소장점막을 원료로 한 경질막의 감염률은 3.4%이며 교원질 소재의 뇌막은 감염률이 3.8%이다. 또한, 혈뇌장벽에 의해서 두개골 내에 감염이 된 경우 두개골 내부의 혈중 약물 농도가 기대 수준에 이르기가 어려워 감염에 대한 제어가 어려워진다. 그러나 현재 사용되는 인공뇌막은 보통 뇌막 내에 약물을 주입할 수 없어서 수술 후의 감염에 대해 제어할 수가 없다.
이외에 뇌종양의 침식작용에 인해 뇌막이식 보수수술을 많이 실시하는데 이것은 뇌막 보수수술을 하게 되는 주원인 중 하나이다. 뇌종양은 50% 이상의 경우 완전히 제거될 수 없어서 보통 수술 후에 항암치료를 받아야 한다. 대부분 화학약물은 독성이 크고 혈뇌장벽을 침투하지 못하여 유효한 농도에 달하지 못해 치료효과에 한계가 있다.
현재, 인공뇌막엔 보통 치료성 약물이 함유되어 있지 않다. 인공뇌막의 소스에 따라 자체 근막은 약물을 첨가할 수 없고 동종(同種) 이계(異系) 재료는 약물의 탑재가 어려우며 인공합성재료는 설계상의 장점으로 약물 탑재가 가능하다. 그리고 약물 첨가방법의 한계로 인해 모든 가공방법이 약물을 인공뇌막에 순조롭게 고정시키고 뇌막이식 후에 체내에서 방출하여 치료의 목적을 이룰 수 있는 것은 아니다. 현재 항감염제의 첨가방법은 보통 항감염제에 담그는 것인데 이런 방법으로 첨가된 약물은 대부분이 인공뇌막 기초재료의 표면에만 부착되어 유실되기가 쉬울 뿐만 아니라 방출에 대한 제어도 어려운 실정이다.
위의 내용을 종합해보면 현재의 인공경질막은 감염률이 높고 생물 상용성이 낮으며 인체로부터의 완전한 흡수가 불가능하고 치료 약물의 첨가도 어려우며 약물 방출에 대한 제어가 어렵다는 등의 단점이 있다.
미국 특허 US 7,051,654
상술한 기술문제를 하나라도 해결하기 위하여 이 발명은 일종의 인공경질막을 제공하였는데 이는 뛰어난 생체조직 상용성, 유착 방지, 완전한 흡수, 양호한 역학적 기계성능, 저감염률, 기타 치료성 물질 첨가가능 등의 특징이 있다.
더불어, 이 발명은 인공경질막의 제조방법도 제공하였다.
이 발명에서 제공하는 인공경질막은 정전기스피닝을 통해서 제조된 전기방사층으로 제조되었으며 이 전기방사층은 적어도 한층의 소수성(疏水性)전기방사층으로 구성된다. 소수성전기방사층은 한 가지 또는 여러 가지의 소수성 중합체을 정전기스피닝을 통해서 제조될 수 있으며 상기 소수성 중합체은 다음과 같은 그룹에서 선정될 수 있다: 소수성 지방족 폴리에스테르, 폴리에테르 에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 폴리포스페이진, 폴리아미노산, 또는 상기 중합체 중 2중이상의 공중합체 또는 혼합물질.
또한, 상술한 소수성 지방족 폴리에스테르는 다음 중에서 최소 1종이 선택된다: 폴리락트산, 폴리글리콜리드(PGA), 폴리카프롤락톤(Polycaprolactone), 폴리하이드록시부틸레이트(PHB). 상술한 폴리에테르 에스테르는 다음 중에서 최소 1종이 선택된다: 폴리디옥사논(polydioxanone), 에틸알코올/락트산공중합체, 에틸알코올/PBT수지공중합체. 상술의 폴리에테르 에스테르는 다음 중에서 최소 1종이 선택된다: 폴리세바스산-헥사데칸이산 무수물, Ⅰ형 폴리안하이드라이드 (Polyanhydride), Ⅱ형 폴리안하이드라이드, Ⅲ형 폴리안하이드라이드, Ⅳ형 폴리안하이드라이드.
소수성 전기방사층소재의 인공경질막은 강도가 인간의 경질막과 유사하므로 조직 자체의 경막이 재생되기 전에 뇌를 밀봉시키고 뇌척수액의 누출을 방지하며 뇌를 보호하는 역할을 한다. 소수성 소재의 전기방사층은 세포의 진입을 어렵게 하여 서로 유착되는 것을 방지할 수 있다. 실제의 수요에 따라 여러 층의 소수성 전기방사층을 설치할 수 있으며 여러 강도의 수요를 충족시킬 수 있다.
또한, 이 발명이 제공하는 인공경질막에서 상기 소수성 전기방사층에는 최소 한 층의 친수성 전기방사층을 추가로 설치할 수 있다. 이 친수성 전기방사층은 한 가지 또는 여러 가지의 친수성 중합체을 정전기스피닝을 통하여 제조한 것이며 상술한 친수성 중합체은 다음 물질을 포함하는 그룹에서 선정된다: 황산콘드로이친, 헤파린, 한천, 글루칸, 알긴산, 변성 셀룰로오스, 전분, 셀룰로오스, 젤라틴, 피브린, 실크피브로인, 탄력단백질 생체모방의 펩타이드 폴리머, 콜라겐, 키토산, 개질 키토산, 친수성 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴레이트수지, PHBV, P(3HB), 폴리비닐 알코올 또는 폴리랙타이드, 그리고 이 재료들로 구성된 2종 이상의 혼합물.
이 경질막이 뇌의 특정된 부분에 이식되었을 때, 소수성 전기방사층은 대뇌 표면에 설치되어 유착을 방지하는 역할을 한다. 친수성 전기방사층은 대뇌와 멀리 떨어진 곳에 설치되어 세포의 유착, 이전, 증식, 분화에 양호한 나노세포지지체를 제공한다. 이 층에는 생체 상용성이 좋은 친수성 재료로 제조되었기 때문에 줄기세포와 섬유아세포의 진입을 유효하게 유도할 수 있어 자체의 경질막 성장을 촉진한다. 실제 수요에 따라 친수성 전기방사층은 여러 층으로 다양한 수요를 충족할 수 있다.
이 발명의 실시방법 중 하나에 의하여 이 발명에서 제공하는 인공경질막은 상술한 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층 사이에 과도층도 설치할 수 있다. 이 과도층은 한 종 또는 여러 종의 중합체을 정전기스피닝을 통하여 제조되었으며 과도층의 친수성은 소수성 전기방사층에서부터 친수성 전기방사층 방향으로 점차 증가한다. 과도층의 설치는 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사간의 친화력을 강화할 수 있다.
이 발명의 다른 실시방법에 의하여 소수성 전기방사층, 친수성 전기방사층, 과도층 중의 임의의 한 층 또는 여러 개 층은 모두 세포인자 또는 약물을 첨가할 수 있다. 혼합전기방사층이 뇌조직에 이식된 후, 전기방사층 중합체의 흡수에 따라 혼합된 세포인자 또는 약물은 방출되어 각자의 역할을 하게 돼 국부감염예방, 유착방지, 뇌종양재발방지 , 자체경막보수 촉진 등의 효과를 볼 수 있다.
이 발명의 또 다른 실시방법에 의하여 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층에는 세포인자 또는 약물이 부착될 수 있다.
이 발명에서의 세포인자는 섬유아세포의 유착, 진입, 증식, 분화에 작용하는 인자로서 다음과 같은 물질에서 선정된다: 인터루킨, 집락자극인자, 종양괴사인자, 혈소판유래성장인자, 염기성 섬유모세포생장인자, 그리고 상기 인자 중 2종 이상의 혼합물. 세포인자의 역할은 생체 자신의 경막화를 가속시킬 수 있다.
이 발명에 있어서 상기 약물은 항생제, 지혈제, 블록킹방지제, 항종양약물 중의 일종 또는 여러종에서 선정된다. 이러한 약물은 실제 수요에 따라 이 발명에서 제공한 인공경질막에 설치된다. 이식 시술 후 약물은 중합체의 흡수와 조직자체의 경막화에 따라 점차 특정 부위로 방출되어 치료 및 예방의 역할을 하며 혈뇌장벽의 약물에 대한 차단작용을 극복한다.
또한, 세포인자와 약물은 히드로겔에 매입할 수 있다. 히드로겔의 점착작용과 고정작용을 통하여 특정부위에 대한 처리방법에 따라 약물의 균등 및 지정방출을 실시한다. 상기 히드로겔은 다당류 중합체, 펩타이드계 폴리머, 친수성중합체 중의 한 종 또는 여러 종일 수 있다.
이 발명의 실시방법 중 하나에 의하면, 상기 인공경질막에 소수성 전기방사층의 섬유직경은50~1000nM이다. 이 발명의 실시방법 중 하나에 의하여, 소수성 전기방사층의 구경(口徑)은 3㎛보다 작다. 친수성 전기방사층의 섬유 직경은 5~200㎛이고 구경은 20~200㎛이다. 정전기방사섬유의 구경 크기분포는 크게 섬유의 직경에 의해 결정되어 섬유의 직경이 작아지면 구경도 따라서 작아지기 때문에 섬유직경에 대한 제어를 통하여 전기방사층의 구경을 제어할 수 있다. 인체세포의 직경은 평균 10~20㎛이며 뇌막에는 주로 섬유아세포와 이에 의해 분비된 콜라겐 섬유가 분포되어 있는데 섬유아세포의 직경은 보통 20~30㎛이다. 소수성 전기방사층의 구경은 3㎛이하로 제어시켜 세포의 진입을 차단하고 뇌의 유착을 방지한다. 친수성 전기방사층의 구경은 세포의 크기와 같거나 보다 큰 것으로 제어하여 세포의 이전과 성장을 촉진한다.
이 발명의 실시방법 중 다른 부분에 의하여, 본 방명은 인공경질막의 제조방법도 제공하고 있으며 그 절차는 다음과 같다. a) 소수성 중합체을 용매에 용해시켜 소수성 고분자 정기방사용액을 제작한다. 상기 소수성 중합체은 다음과 같은 물질에서 선택된다: 소수성 지방성 폴리에스테르 , 폴리에테르 에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 폴리포스페이진, 폴리아미노산, 또는 상기 중합체 중 2중 이상의 공중합체 또는 혼합물질. b） 정전기스피닝을 통하여 상기 소수성 중합체의 전기방사용액을 막모양의 소수성 전기방사층으로 제작하여 인공경질막을 형성한다.
또한, 상기 소수성 지방성 폴리에스테르는 다음과 같은 물질에서 최소 한 종이 선택된다: 폴리락트산, 폴리글리콜리드(PGA), 폴리카프롤락톤(Polycaprolactone), 폴리하이드록시부틸레이트(PHB). 상술한 폴리에테르 에스테르는 다음 중에서 최소 한 종이 선택된다: 폴리디옥사논(polydioxanone), 에틸알코올/락트산공중합체, 에틸알코올/PBT수지공중합체. 상술한 폴리에테르 에스테르는 다음 중에서 최소 한 종이 선택된다: 폴리세바스산-헥사데칸이산 무수물, Ⅰ형 폴리안하이드라이드 (Polyanhydride), Ⅱ형 폴리안하이드라이드, Ⅲ형 폴리안하이드라이드, Ⅳ형 폴리안하이드라이드.
이 발명에서 제공된 방법은 정전기스피닝 원리를 이용하여 특정 종류의 중합체을 흡수하여 인공경질막으로 제작하는 것인데 이를 이식한 후 뇌의 유착을 효과적으로 방지할 수 있다.
뇌의 유착을 보다 방지하기 위하여 섬유의 직경 제어를 통해 전기방사층의 구경을 제어할 수 있으며 이를 통해 세포의 진입을 막을 수 있다. 이 발명 중에 소수성 전기방사층의 섬유직경은 50~1000nM로 제한될 수 있다. 이 발명의 실시방법에 의하여 소수성 전기방사층의 구경은 3㎛보다 작아야 한다.
상술한 방법 중에 절차b에서 기술한 정전기스피닝의 작업 매개 변수는 다음과 같이 설정할 수 있다. 마이크로주입펌프의 속도가 0.1~5.0㎖／h이고, 고전압발생장치의 전압이 5~40 KV이며, 접수거리가 5.0~30.0㎝이다.
보다 나은 임상적 치료효과를 얻기 위해서 이 발명은 상기 소수성 전기방사층과 유사한 정전기스피닝기법을 통하여 친수성 전기방사층을 형성시키는 절차도 제공한다. a') 친수성중합체를 용매에 용해시켜 친수성 중합체의 전기방사용액을 제작한다. 상기 친수성 중합체은 다음과 같은 물질에서 선정된다. 황산콘드로이친, 헤파린, 한천, 글루칸, 알기산, 변성 셀룰로오스, 전분, 셀룰로오스, 젤라틴, 피브린, 실크피브로인, 탄력단백질 생체모방의 펩타이드 폴리머, 콜라겐, 키토산, 개질 키토산, 친수성 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴레이트수지, PHBV, P(3HB), 폴리비닐 알코올 또는 폴리랙타이드, 그리고 이 재료들로 구성된 2종 이상의 혼합물. b')정전기스피닝을 통하여 상기 친수성 중합체의 전기방사용액을 상기 소수성 전기방사층에 접수시켜 친수성 전기방사층을 형성한다.
친수성 전기방사층은 대뇌와 멀리 떨어진 곳에 설치하고 그 목적은 세포의 진입을 촉진하여 자체의 신생 경막을 형성시키는 것이다. 세포의 진입을 보다 촉진시키기 위해서는 친수성 전기방사층의 섬유직경을 5~200㎛로, 구경을 20~200㎛로 설정하여도 좋다.
친수성 전기방사층이 형성되는 과정에서 절차 b'에서의 정전기스피닝의 작업 매개 변수는 다음과 같다. 마이크로주입펌프의 속도는 0.1~20.0㎖／h이고, 고전압발생장치의 전압은 10~45KV이며, 접수거리는 5.0~30.0㎝이다.
정전기스피닝 과정에서 통상적으로 소수성 중합체 또는 친수성 중합체를 먼저 적당한 용매에 용해시켜 전기방사용액를 제작하여야 하는데 이러한 용액은 통상적으로 휘발성 용액으로서 다음과 같은 물질이 포함될 수 있으나 이 범위에 한정되지 않는다. 포름산, 초산, 에틸알코올, 아세톤, 다이메틸폼아마이드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAC), 테트라히드로푸란(THF), 다이메틸설폭시화물(DMSO), 헥사플루오로이소프로판올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 디클로로메탄, 클로로폼, 메틸알코올, 에틸알코올, 클로로포름(chloroform), 1,4-다이옥세인, 1,1,1-트리플루오로에탄, 트리플루오로아세트산(TFA), 또는 상술 중합체 용액 중 2종 이상의 혼합액. 휘발성 유기용매는 전기방사층이 형성되는 과정에서 빨리 휘발될 수 있어 마지막에는 전기방사층에 유기용매가 잔류되지 않게 한다. 어떤 경우에는 물을 용매로 할 수도 있는데 이 경우에는 불이나 그늘에서 말리는 방식으로 전기방사층이 형성된 다음에 제거한다.
또한, 이 발명에서 제공되는 인공경질막의 제작방법은 친수성 전기방사층이 형성되기 전에 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층 사이에 정전기스피닝을 통에 과도층을 형성시키는 방법도 있다. 과도층의 친수성은 소수성 전기방사층에서부터 친수성 전기방사층 방향으로 점차 증가한다. 정전기스피닝을 통해 제작된 과도층의 중합체, 용매, 정전기스피닝의 작업 매개변수 설정은 실제 상황에 따라 통상적인 기술로 확정시킬 수 있으며 과도층의 형성은 전기방사층과 친수성 전기방사간의 친화력을 강화할 수 있다.
이 발명의 실시방법에 의하여 정전기스피닝을 통해 각 전기방사층을 형성시키는 과정 중에서, 해당 고분자 전기방사용액에 세포인자 또는 약물을 첨가할 수 있다. 혼합방사기술의 도입으로 형성된 전기방사층은 중합체과 세포인자 또는 약물로 구성된 혼합전기방사층으로 임상적의 수요에 더욱 적합하며 치료효과도 제고시킬 수 있다.
이 외에, 이 발명에서 제공한 인공경질막 제작방법은 상기 소수성 전기방사층과 친구성 전기방사층에 생체인쇄로 세포인자 또는 약물을 분포시키는 절차도 포함된다. 여기서 생체인쇄는 소수성 전기방사층 또는 친수성 전기방사층을 지지체(생체종이조각)로 하여 세포인자 또는 약물을 프린트하는 것이다.
세포인자 또는 약물을 골고루 또는 명확하게 전기방사층에 분포시키기 위해서 상기 세포인자와 약물을 히드로겔에 매입할 수 있다
구체적으로 이 발명에서 사용한 세포인자 또는 약물의 생체인쇄(bio-printing)는 다음과 같은 절차로 할 수 있다. a'')히드로겔용액과 세포인자 또는 약물를 혼합시켜 혼합용액을 제작한다. b'')생체인쇄 기술로 상기 혼합용액을 상기 소수성 전기방사층 또는 친수성 전기방사층에 프린트한다.
이 발명에서, 히드로겔용액은 다당류 중합체, 펩타이드계 폴리머, 친수성중합체로 제작된 수용액이 될 수 있다. 그 중, 상기 다당류 중합체은 전분, 셀룰로오스, 알기산 또는 히알루론산이나 키토산을 포함할 수 있으나 이러한 물질에 한정되지 않는다. 상기 펩타이드계 폴리머는 콜라겐, L-라이신 또는 폴리-L-글루타민산을 포함할 수 있으나 이러한 물질에 한정되지 않는다. 상기 합성 친수성 중합체은 폴리아크릴릭산, 폴리메타크릴산, 폴리아크릴아미드 또는 N-치환아크릴아미드를 포함할 수 있으나 이러한 물질에 한정되지 않는다.
히드로겔은 일반적으로 액체이며 적온 또는 특정 조건하에서는 단기간에 젤리모양으로 되어 양호한 부착력을 가진다. 이 발명에 의하여 일부 히드로겔은 가교제의 참여가 필요하기 때문에 상기 프린팅 절차 전에 상기 소수성 전기방사층 또는 친수성 전기방사층을 가교제용액으로 전처리를 실시하는 절차가 포함된다. 가교제용액으로 전처리를 실시하여 가교제가 전기방사층에 부착되게 한다. 히드로겔용액에 적량의 세포인자 또는 약물을 혼합시켜 프린트 헤드에 주입한다. 프린트 실행시, 헤드내부의 세포인자 및 약물이 혼합되어 있는 히드로겔용액이 전기방사층을 접촉한 후 응고하여 전기방사층에 부착된다. 프린트 실행시, 균일프린트 방법으로 세포인자나 약물을 골고루 방출되게 할 수도 있고 환자의 실제상황에 의해 국부적 집중프린트방법을 사용하여 세포인자나 약물이 특정 부위에 집중적으로 방출되게 할 수도 있다. 가교제의 선정은 히드로겔의 종류와 관련되며, 예를 들어, 히드로겔이 알긴산일 때, 가교제는 염화칼슘이고 히드로겔이 섬유소일 때, 가교제는 응혈효소이다.
기존의 기술과 비교할 때, 이 발명은 아래와 같은 장점이 있다.
(1) 기계적 특성은 인장강도 및 유연성에 대한 요구를 충족하며 침수, 유착을 방지한다.
(2) 막에 사용되는 재료는 인체에 무독무해하며 양호한 생체조직 상용성을 가지고 있어 이식한 후에 완전 흡수될 수 있기 때문에 막의 암유발을 방지할 수 있다.
(3) 막 자체는 생체 성분으로 구성되지 않아서 이것으로 인한 면역거부, 바이러스 감염, 질병 감염 등의 위험을 면할 수 있다.
(4) 쌍층의 설계방안은 유착을 방지하는 동시에 자체 세포의 증식도 촉진시킬 수 있어 자체의 회복을 촉진할 수 있다.
(5) 생체인쇄 기술을 결합하여 막에 치료효과가 있는 물질을 첨가하여 이식한 후에 이러한 물질을 방출시킬 수 있어 치료의 효과가 커진다.
(6) 재료의 소스가 풍부하고 원가가 낮으며 저장 및 운송이 간단하다.
(7) 제작방법의 작업절차가 간단하고 원가가 낮아 산업화생산이 용이하다.
(8) 임상응용이 간단하고 환자의 개인 상황에 따라 차별화된 설정을 할 수 있다.
이 발명의 부가적인 일부분의 내용과 장점은 아래 부분에서 설명한다. 일부분의 내용은 아래의 설명이나 이 발명의 실시를 통해서 더 명확히 알아볼 수 있다.
이 발명에서, 상기한 또는 부가적인 내용과 장점은 아래의 도면을 참고하면 더욱 이해하기 쉽다.
도 1은 이 발명에서 기술한 인공경질막의 정전기스피닝 작업설명도이다.
도 2는 이 발명에서 기술한 인공경질막에 대해 정전기스피닝과 생체인쇄기술을 결합시키는 작업설명도이다.
도 3은 이 발명에서 기술한 소수성 전기방사층으로 구성된 인공경질막의 설명도이다.
도 4는 이 발명에서 기술한 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층으로 구성된 인공경질막의 설명도이다.
도 5는 이 발명에서 기술한 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층 사이에 과도층이 있는 인공경질막의 설명도이다.
도 6a는 이 발명에서 기술한 혼합방사를 기초로 하는 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층이 있는 인공경질막의 설명도이다.
도 6b는 도 6a의 국부 Ⅰ구역 확대 설명도이다.
도 7a는 이 발명에서 기술한 혼합방사를 기초로 하는 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층, 그리고 과도층이 있는 인공경질막의 설명도이다.
도 7b는 도 7a의 국부 Ⅱ구역 확대설명도이다.
도 8a는 이 발명에서 기술한 생체인쇄 기술을 이용하여 제작된 인공경질막의 설명도이다.
도 8b는 도 8a의 국부 Ⅲ구역 확대 설명도이다.
< 구체적인 실시방법 >
이하, 실시예를 들어 이 발명을 설명한다. 기술되는 실시예의 범례는 도면에서 표시되며 그 중 처음부터 끝까지 같거나 유사한 기호는 같거나 유사한 구성요소, 또는 같거나 유사한 기능을 가지는 구성요소이다. 이하, 도면으로 설명하는 실시예는 예시로서 이 발명을 설명하는데 목적이 있으며 이 발명을 한정시키는 것은 아니다.
이하, 도 1 ~ 8에 따라 이 발명에서 제공한 인공경질막 및 제작방법을 설명한다.
도 1은 이 발명에서 기술한 인공경질막의 정전기스피닝 작업설명도이다. 정전기스피닝헤드(1)에는 중합체용액이 담겨져 있고 고전압전원(3)의 고전압단자는 정전기스피닝헤드(1)에 연결되어 있다. 접수장치(4)는 원기둥모양으로 실제 조작에 의해 원기둥의 원심을 중심으로 회전하거나 원기둥의 긴 축 좌우 방향에 따라 이동할 수 있다. 접수장치(4)의 이동설정은 컴퓨터를 통해서 관련된 프로그램을 이용하여 실현할 수 있어 전기방사층이 균일한 두께를 얻도록 할 수 있다. 실제상황에서 접수장치는 표면이 평평한 평면으로 설치할 수도 있으며 평면의 좌우 또는 전후로의 이동을 통하여 균일한 접수를 이룰 수 있다. 접수장치(4)는 고전압전원(3)의 저전압 단자와 연결되며 정전기스피닝헤드(1)와 접수장치(4) 사이에 비교적 큰 전압차를 형성하게 한다.
정전기스피닝단계가 시작되기 전에 우선 적합한 정전기스피닝 용액을 제작하여야 한다.
이 과정에서는 소수성 중합체의 전자방사용액을 사용할 수 있으며 이러한 용액은 소수성 중합체을 적당한 용매에 용해시켜 제작된 것이다. 이러한 소수성 중합체은 소수성 지방성 폴리에스터(폴리락트산, 폴리글리콜리드, 폴리카프롤락톤, 폴리하이드록시부틸레이트), 폴리에테르 에스테르(폴리디옥사논 등), 폴리오르토에스테르, 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드(폴리세바스산-헥사데칸이산 무수물), 폴리포스페이진, 폴리아미노산, 또는 상기 중합체 중 2종 이상의 공중합체 또는 혼합물질을 포함할 수 있으며 이에 한정되지는 않는다.
설계 수요에 의하여 소수성 전기방사층이 형성된 후, 그 위에 친수성 전기방사층도 설치해야 하는 경우에는 친수성 중합체의 전기방사용액을 제작하여야 하며 이러한 용액은 친수성 중합체을 적당한 용매에 용해시켜 제작된 것이다. 상기 친수성 중합체은 황산콘드로이친, 헤파린, 한천, 글루칸, 알기산, 변성 셀룰로오스, 전분, 셀룰로오스, 젤라틴, 피브린, 실크피브로인, 탄력단백질 생체모방의 펩타이드 폴리머, 콜라겐, 키토산, 개질 키토산, 친수성 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴레이트수지, PHBV, P(3HB), 폴리비닐 알코올 또는 폴리랙타이드, 그리고 이 재료들로 구성된 2종 이상의 혼합물.
전기방사용액의 용매는 물이나 휘발성의 유기용매로 할 수 있으며 다음과 같은 물질로도 할 수 있으나 이 범위 내로 한정되지 않는다. 포름산, 초산, 에틸알코올, 아세톤, 다이메틸폼아마이드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMAC), 테트라히드로푸란(THF), 다이메틸설폭시화물(DMSO), 헥사플루오로이소프로판올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 디클로로메탄, 클로로폼, 메틸알코올, 에틸알코올, 클로로포름(chloroform), 1,4-다이옥세인, 1,1,1-트리플루오로에탄, 트리플루오로아세트산(TFA).
전기방사용액이 준비된 후, 매개변수를 설정하고 전원을 켜 전기방사장치를 작동시킨다. 정전기방사(2)가 점차 정전기스피닝헤드에서 인출됨에 따라 접수장치(4)는 설정된 프로그램에 따라 이동하여 균일한 전기방사막구조가 형성하도록 한다.
소수성 전기방사층이 형성되는 작업 매개 변수는 일반적으로 다음과 같이 설정한다. 마이크로주입펌프의 속도가 0.1~5.0㎖／h이고, 고전압발생장치의 전압이 5~40 KV이며, 접수거리가 5.0~30.0㎝이다. 소수성 전기방사층의 섬유직경은 50~1000nM로, 구경은 3㎛보다 작게 제한될 수 있다.
친수성 전기방사층이 형성되는 작업 매개 변수는 다음과 같이 설정한다. 마이크로주입펌프의 속도가 0.1~20.0㎖／h이고, 고전압발생장치의 전압이 10~45 KV이며, 접수거리가 5.0~30.0㎝이다. 친수성 전기방사층의 섬유직경은 5~200㎛로, 구경은 20~200㎛이다.
작업과정에서 실제수요에 따라 상기 정전기스피닝 과정을 여러 번 반복하여 여러 층의 소수성 전기방사층 또는 친수성 전기방사층을 형성시킬 수 있다. 도 3과 도 4에서 설명한 바와 같다.
도 3은 3개 층의 소수성 전기방사층으로 구성된 인공경질막인데 그 강도는 인간의 경질막과 유사하다. 해당 층은 소수성 재료로 제작되었으므로 세포의 침입이 어렵다. 또한, 모두 재료가 무독성으로 안전하며 인체에 흡수될 수 있어 유착현상을 방지할 수 있다.
도 4는 2개 층의 소수성 전기방사층 A와 3개 층의 친수성 전기방사층 B로 구성된 인공경질막이다. 이 경질막이 뇌의 특정 부위에 이식되었을 때, 유착방지작용을 하는 소수성 전기방사층 A는 대뇌와 가까운 부분에 설치되고 친구성 전기방사층 B는 대뇌와 거리가 먼 곳에 설치되며 세포의 유착, 이전, 증식, 분화에 양호한 나노세포 지지체를 제공할 수 있다. 해당 층은 생체 상용성이 좋은 친수성 재료로 제작되었으므로 공경이 커서 줄기세포나 섬유아세포의 진입을 촉진하여 자체 경질막의 성장을 촉진할 수 있다.
전기방사층이 형성된 후, 전기방사용액의 성분에 따라 이에 적합한 건조절차(불에 건조 또는 그늘에 건조)를 진행한다. 전기방사용액의 용매가 일부 휘발성의 유기용매로 선택되었을 때, 예컨대 헥사플루오로이소프로판올, 정전기방사(2)는 전압차에 의해 접수장치(4)에 부착되는 과정에서 용매는 완전 휘발되어 건조의 절차를 생략해도 된다.
소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층은 물에 대한 친화력의 차이가 크므로 사용시 구조상의 안정을 취하기가 어려워질 수 있다. 이러한 문제를 해소하고 두 부분 사이의 친화력을 증가하기 위하여 두 부분 사이에 과도층을 형성시킬 수 있다. 과도층의 친수성은 소수성 전기방사층에서부터 친수성 전기방사층 방향으로 점차 증가된다. 실제상황에서는 친수성의 수요에 따라 한 종 또는 여러 종의 적합한 중합체 및 상응하는 용매를 선택하여 해당 정전기스피닝헤드 내에 설치할 수 있다. 상술한 방법에 따라 친수성 전기방사층이 형성되기 전에 과도층이 형성된다. 과도층의 전기방사 작업매개변수는 다음과 같이 설정할 수 있다. 마이크로주입펌프의 속도가 0.1~5.0㎖／h이고, 고전압발생장치의 전압이 5~40 KV이며, 접수거리가 5.0~30.0㎝이다.
과도층이 있는 인공경질막은 도 5에서 설명한 바와 같다. 그림 중에 소수성 전기방사층 A는 2개 층 구조이고 친수성 전기방사층 B는 3개 층 구조이며 소수성 전기방사층 A와 친수성 전기방사층 B 사이에는 2개 층 구조의 과도층 C가 설치되어 있다. 그 중 소수성 전기방사층 A와 가까운 층은 친수성 전기방사층 B와 가까운 층보다 친수성이 낮다.
또한, 인공경질막에 세포인자나 약물을 첨가하기 위해서는 혼합방사기술로 이룰 수 있다. 구체적으로, 소수성 전기방사층, 친수성 전기방사층, 과도층 중의 임의의 한 층 또는 여러 층에는 모두 세포인자 또는 약물이 혼방될 수 있다. 세포인자 또는 약물은 수요에 따라 해당되는 전기방사용액에 참가되어 상술한 방법에 따라 정전기스피닝을 실시한다. 세포인자나 약물은 정전기방사(2)의 형성에 따라 이에 혼입되고 접수장치(4)에 균일한 막구조를 형성하게 된다. 마찬가지로, 이러한 과정도 여러 번 반복할 수 있으며 매번 혼입한 세포인자 또는 약물은 같거나 다를 수도 있다. 제작된 인공경질막은 도 6에서 설명한 것과 같다. 도 6a중에 소수성 전기방사 A는 2개 층 구조이고 친수성 전기방사층 B는 3개 층 구조이다. 도 6b중에서 볼 수 있듯이, 소수성 전기방사(7)에는 약물(8)이 혼합되어 있고 친수성 전기방사(9)에는 세포인자(10)가 혼합되어 있다.
도 7a는 도 6의 구조에서 2개 층의 과도층 C를 추가로 설치한 것으로 소수성 전기방사층 A에 가까운 층은 친수성 전기방사층 B와 가까운 층보다 친수성이 떨어진다. 도 7b에서 볼 수 있듯이, 소수성 전기방사(7)에는 약물(8)이 혼입되어 있고 친수성 전기방사(9)에는 세포인자(10)가 혼입되어 있으며 2개 층의 과도층 전기방사(11)에는 각각 약물(8)과 세포인자(9)가 혼입되어 있다.
이 외에, 이 발명은 정전기스피닝기술과 생체인쇄기술을 결합하여 인공경질막을 제작하는 방법도 제공하였다. 생체인쇄기술은 최근 몇 년에 새로 나타난 신기술로서 특별 제작된 세포용액과 생체 활성이 있는 세포인자용액을 "생물카트리지"로 하여 예정된 계획에 따라 인체내의 분해가능한 생물종이조각에 정밀하게 프린트하는 기술을 의미한다. 프린트가 끝난 후 종이조각들을 일정한 순서대로 겹친다. 프린팅기술을 사용하였기 때문에 세포나 세포인자로 구성된 생물카트리지를 정확하게 예정 부위에 결합시킬 수 있다. 특정한 방법으로 쌓은 생물종이조각은 3차원구조를 가지게 된다.
구체적인 작업방법은 도 2에서 설명한 것과 같다. 도 1에서 설명한 장치의 기초상에서 생체인쇄헤드(5)를 장착한 것이다. 이 생체인쇄헤드(5)는 기존의 잉크젯프린터를 바탕으로 개조한 것이다. 예를 들어, 미국 특허 US 7,051,654에서 공개된 방법을 참조할 수 있다. 헤드에는 세포인자와 약물이 들어있고 헤드의 프린트 방식과 프린트 위치는 컴퓨터의 프로그램에 의해 사전 설정할 수 있다. 구체적인 생체인쇄 절차는 기존의 기술에 의해 진행하면 된다.
이 발명의 실시방법에 의하여, 세포인자 또는 약물은 약물을 히드로겔에 매입할 수 있으며 히드로겔 용액은 다당류 중합체, 펩타이드계 폴리머, 친수성중합체로 제작된 수용액이 될 수 있다. 그 중, 상기 다당류 중합체은 전분, 셀룰로오스, 알기산 또는 히알루론산 키토산을 포함할 수 있으나 이러한 물질에 한정되지 않는다. 상기 펩타이드계 폴리머는 콜라겐, L-라이신 또는 폴리-L-글루타민산을 포함할 수 있으나 이러한 물질에 한정되지 않는다. 상기 합성 친수성 중합체은 폴리아크릴릭산, 폴리메타크릴산, 폴리아크릴아미드 또는 N-치환아크릴아미드를 포함할 수 있으나 이러한 물질에 한정되지 않는다. 히드로겔은 보통 상태에서 액체이며 적온 또는 특정 조건하에서는 단기간에 젤리모양으로 되어 양호한 부착력을 가져 세포인자 또는 약물이 균일하게 또는 명확하게 전기방사층에 분포하게 한다.
히드로겔을 이용한 생체인쇄의 절차는 다음과 같다. 생체인쇄헤드(5)에 해당 히드로겔 수용액이 혼입된 세포인자 또는 약물을 넣는다. 전기방사층이 형성된 후, 잉크젯프린터는 설정된 프로그램에 따라 전기방사층에 프린트를 한다. 선택한 히드로겔에 따라 적합한 조건을 주면 히드로겔은 신속하게 부착력이 좋은 젤형태로 변환되며 이의 내부에 매입되어 있는 세포인자 또는 약물을 전기방사층에 부착시킨다. 프린트할 때, 균일프린팅 방법을 이용하여 설정한 후, 인공경질막을 형성시킬 수 있다. 도 8a에서 설명한 바와 같이, 각 층의 소수성 전기방사층 구조에는 모두 약물을 프린트할 수 있으며 각 층의 친수성 전기방사층 구조에도 세포인자를 프린트할 수 있다. 부분확대도면 8b에서 설명한 바와 같이, 생체인쇄에 의해 형성된 막은 혼방기술로 제작된 것과는 달리 세포인자 또는 약물은 소수성 전기방사(7)와 친수성 전기방사(9)의 표면에 칠해져 있다. 이러한 경질막이 체내로 이식된 후, 세포인자와 약물은 골고루 방출될 수 있다. 이 외에, 환자의 치료수요에 따라 부분적으로 집중 프린트하는 방법을 이용할 수 있는데 인체 내에 이식된 후, 세포인자와 약물은 필요한 부위에 집중적으로 방출된다.
일부 히드로겔은 가교제의 참여가 필요한데, 이런 경우에는 히드로겔을 이용하여 생체인쇄하는 절차는 구체적으로 다음과 같다. 용기(6)에 적량의 가교제를 넣고 정전기스피닝이 시작되면 접수장치(4)는 축선에 따라 회전하거나 좌우로 이동한다. 이 과정에서 접수장치는 용기(6) 안의 가교제와 접촉하게 되어 형성된 전기방사층에 가교제 분자가 부착되게 한다. 상술의 방법으로 생체인쇄을 진행할 때, 생체인쇄헤드(5) 안의 액체 히드로겔이 전기방사층의 가교제와 접촉하면 신속하게 젤형태로 전환되어 이의 내부에 매입되어 있는 세포인자 또는 약물을 전기방사층에 부착시킨다. 가교제의 선정은 히드로겔의 종류와 관련되며, 예를 들어, 히드로겔이 알긴산일 때, 가교제는 염화칼슘이고 히드로겔이 섬유소일 때, 가교제는 응혈효소이다.
이 발명의 실시방법에 의하여, 상기 소수성 중합체의 전기방사용액은 소수성의 L-폴리유산과 ε-카프로락톤으로 할 수 있으며 양자의 중량의 비는 50：50 또는 30:70 또는 70:30이다. 공중합된 중합체로서 수평균분자량은 150000~500000로 하고 헥사플루오로이소프로판올 또는 디클로로메탄에 용해된다. 혼방공법이 필요될 때, 소수성 중합체의 전기방사용액에는 다음과 같은 내용물을 첨가할 수 있다. 0.01~3%의 항생제용액, 또는 0.001~3%의 지혈 및 유착방지 약물, 그리고 L-폴리유산과 ε-카프로락톤을 혼합하여 제작된 균일한 용액.
이 발명의 다른 실시방법에 의하여, 친수성 중합체의 전기방사용액은 친수성의 폴리우레탄과 천연 젤라틴 또는 황산콘드로이친 또는 폴리에틸렌 글리콜이 될 수 있으며 양자의 중량의 비는 20：80 또는 80:20으로 방사액은 용액 총중량의 3~15%를 차지한다. 혼방시, 친수성 중합체의 전기방사용액에는 염기성 섬유아세포 인자용액을 첨가할 수도 있으며 세포인자의 농도가 0.001~0.5%가 되도록 한다.
혼방 또는 생체인쇄 과정에서 첨가하는 약물은 구체적인 상황에 의하여 항생제, 지혈 또는 유착방지의 약물을 사용할 수 있으며 뇌종양의 침식에 인한 뇌막이식의 경우, 뇌종양 항암약물을 사용할 수도 있다.
항생제는 세팔로스포린류, 암피실린, 스피라마이신, 술파닐아미드 퀴놀론(quinolone)류 항생제 등이 될 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 그 중 세프트리악손이 가장 바람직하다. 뇌막수술은 통상적으로 개두수술인데 현재 대부분의 개두수술 이후의 감염은 세균성이다. 감염을 유발하는 주요 세균은 황색포도구균, 연쇄상 구균, 폐렴(肺炎)쌍구균, 대장균, 살모넬라[속], 녹농균 등이 포함되지만 그 중 황색포도구균이 가장 흔하고 임상적 통계에 의하면 보통 세프트리악손의 임상적 치료효과가 가장 좋다.
항종양약물은 니무스틴(Nimustine), 로무스틴(CCNU), 리포좀화 독소루비신, 액티노마이신 D, 빈크리스틴이 될 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 그 중 빈크리스틴이 가장 바람직하다.
지혈 또는 유착방지의 약물은 상처의 치유를 빠르게 할 수 있고 유착현상을 방지하는데 지혈인자(물질의 지혈효능을 추가), 콜라겐합성효소의 억제제(예들 들어 트레닐라스트와 페미로라스트는 콜라겐 합성효소 히스타민과 프로스타글란딘의 방출을 억제하여 콜라겐의 재생을 억제), 항응혈제(디쿠마린, 헤파린 소디움, 수질소 등), 소염제(프로메타진, 덱사메타손, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 이부프로펜, 옥시펜부타존 등), 칼슘채널차단제(염산딜티아젬, 니페디핀, 염산베라파밀 등), 세포성장억제제(플루러유러실 등), 가수분해효소(히알루로니다아제, 스트렙토키네이즈, 우로키나아제, 펩신, tPA 등), 산화환원효소(메틸렌블루 등) 등을 들 수 있고 이들에 한정되지 않는다.
이 발명의 실시예 중 하나에 의하여, 혼방과정에서 전기방사용액에 약물 또는 인자를 첨가하는 방안은 다음과 같다. 전기방사용액 중량의 0.001~0.05%인 염기성 섬유모세포생장인자, 전기방사용액 중량의 3%인 암피실린, 전기방사용액 중량의 0.001~0.05%인 지혈인자, 뇌종양으로 인한 뇌막보수수술의 경우, 0.01-5%의 니무스틴을 포함할 수 있다.
제작된 인공경질막은 세척, 살균, 포장 등의 과정을 거쳐 마지막으로 저장한다.
실시예1.
L-폴리유산과 ε-카프로락톤을 선택하여 양자의 중량의 비가 50：50, 수평균분자량이 260000이 되도록 하고 헥사플루오로이소프로판올에 용해하여 소수성 전기방사용액을 제작한 후 정전기스피닝헤드 내에 넣는다. 마이크로주입펌프를 조정하여 소수성 전기방사용액의 수출속도가 5㎖/h가 되도록 하고 고전압발생장치를 조절하여 전압이 30KV가 되도록 하며 접수장치를 조절하여 접수거리가 20㎝가 되도록 한 후, 섬유를 막모양의 구조로 접수하여 섬유의 평균 직경이 300nm인 소수성 전기방사층이 되도록 한다. 접수가 끝난 후, 정전기스피닝 장치를 정지시킨다.
제작된 인공뇌막을 에틸알코올 및 증류수에 5번 이상 세척하고 얼림 건조한 후 진공포장하고 25kGy의 코발트-60에 의한 살균과정을 거친 후 영하 20℃의 온도에 저장한다.
실시예2
소수성 전기방사층의 제작방법은 실시예1과 같다.
친수성 전기방사층은 폴리에틸렌 글리콜과 황산콘드로이친의 질량비가 70:30이고 방사액의 질량%가 9%이다.
정전기스피닝장치를 시동시켜 실시예1에서 제작된 소수성 전기방사츠에 친수성 전기방사층을 제조한다. 접수거리는 11㎝이고 전압은 20KV이며 제작된 친수성 전기방사층의 섬유 평균직경은 10μm이다.
세척 및 저장방법은 실시예1과 같다.
실시예3
소수성 전기방사층의 제작방법은 실시예1과 같다.
과도층 제작과정에서 사용하는 용액은 다음과 같다. 폴리우레탄과 히알루론산의 질량비가 70:30이고 질량분수가 10%이다. 정전기스피닝장치를 작동시켜 접수거리는 11㎝, 전압은 20KV, 섬유의 평균직경은 5㎛로 하여 제작된 소수성 전기방사층에서 과도층을 제작한다.
그리고 과도층에서 친수성 전기방사층을 제작하는데 친수성 전기방사층의 실시방법은 실시예4와 같다. 정전기스피닝 장치를 중지시킨다.
세척 및 저장방법은 실시예1과 같다.
실시예4
(1) 소수성 전기방사층을 제작한다. 소수성인 폴리카프롤락톤을 사용하고 클로로포름/메틸알코올의 비율은 1:1로 한다. 세프트리악손을 혼입하여 농도 1%의 균일 용액을 제조한다.
상기 용액을 정전기스피닝헤드에 주입하고 마이크로주입펌프를 조정하여 소수성 전기방사용액의 수출속도가 0.8㎖/h가 되도록 하고 고전압발생장치를 조절하여 전압이 12KV가 되도록 하며 접수장치를 조절하여 접수거리가 15㎝가 되도록 한 후, 섬유를 막모양의 구조로 접수하여 섬유의 평균 직경이 600nm인 소수성 전기방사층이 되도록 한다.
정전기스피닝 장치를 정지시킨다.
(2) 친수성 전기방사층을 제작한다. 친수성 피브로인과 천연 젤라틴을 사용하여 비율이 20~80:80~20으로 하고 방사액의 질량%를 9%로 한다.
염기성 섬유아세포성장인자용액을 제작하여 상기 전기방사용액과 혼합시켜 세포인자의 최종 농도가 0.001%가 되도록 하고 접수거리가 10㎝, 전압을 20 KV로 한후, 정전기스피닝장치를 시동시켜 제작된 소수성 전기방사층 위에 친수성 전기방사층을 제조한다. 이렇게 하여 제작된 친수성 전기방사층의 섬유 평균직경은 ㎛급이다.
세척 및 저장방법은 실시예1과 같다.
실시예5
(1) 소수성 전기방사층을 제작한다. 소수성인 폴리카프롤락톤을 사용하고 클로로포름/메틸알코올의 비율은 1:1로 한다. 빈크리스틴을 혼입하여 농도 100ng/ml의 균일 용액을 제조한다.
상기 용액을 정전기스피닝헤드에 주입하고 마이크로주입펌프를 조정하여 소수성 전기방사용액의 수출속도가 0.8㎖/h가 되도록 하고 고전압발생장치를 조절하여 전압이 12KV가 되도록 하며 접수장치를 조절하여 접수거리가 15㎝가 되도록 한 후, 섬유를 막모양의 구조로 접수하여 섬유의 평균 직경이 600nm인 소수성 전기방사층이 되도록 한다.
정전기스피닝 장치를 정지시킨다.
(2) 과도층을 제작한다. 폴리우레탄과 히알루론산을 사용하여 양자의 질량비가 70:30으로, 질량%를 10%가 되도록 한다. 암피실린을 혼입하여 농도가 3%인 균일 용액이 되도록 한다.
정전기방사장치를 작동시켜 제작된 소수성 전기방사츠에 과도층을 제조한다.
접수거리는 11㎝, 전압은 20KV, 섬유의 평균직경은 5㎛로 한다.
정전기스피닝장치를 중지시킨다.
(3) 친수성 전기방사층을 제작한다. 친수성 피브로인과 천연 젤라틴을 사용하여 비율이 20~80:80~20으로 하고 방사액의 질량%를 9%로 한다. 암피실린 용액을 제작하여 상기 전기방사용액과 혼합시켜 항생제의 최종 농도가 3%가 되도록 하고 접수거리가 10㎝, 전압을 20 KV로 한후, 제작된 소수성 전기방사츠에 친수성 전기방사층을 제조한다. 이렇게 하여 제작된 친수성 전기방사층의 섬유 평균직경은 ㎛급이다.
세척 및 저장방법은 실시예1과 같다.
실시예6
(1) 생체인쇄방법을 이용한 소수성 전기방사층을 제조한다.
소수성 전기방사용액은 소수성의 L-폴리유산과 ε-카프로락톤으로 선택하여 양자의 비율이 50：50, 수평균분자량이 260000이 되도록 하며 헥사플루오로이소프로판올에 용해시킨다.
가교제용액은 0.1M의 염화칼슘용액으로 한다.
세포인자를 함유하는 수용액은 지혈인자의 알긴산염용액을 사용하고 상기 세포인자의 알긴산염용액 중에 지혈인자의 질량백분율 농도는 10ppm이다.
제작된 0.1M의 염화칼슘용액을 직경이 150㎜인 세포배양접시에 넣은 후, 정전기방사장치와 프린트장치의 공용 접수장치를 배양접시에 두어 접수장치가 전기방사층을 형성할 때, 배양접시 중의 용기와 접촉하도록 한다. 생체인쇄헤드는 전기방사장치 박스 내에 전기방사침의 바로 아래에 설치하여 지혈인자의 지정 프린팅을 실시한다. 제작된 세포인자의 알긴산염용액을 잉크젯프린터의 카트리지에 주입한다. 이 실시예에서 사용한 카트리지의 모델명은 HP51626A이다.
소수성 전기방사용액을 정전기 스피닝헤드에 주입한 후, 마이크로주입펌프를 조정하여 속도가 5㎖/h가 되도록 하고 고전압발생장치를 조절하여 전압이 30KV가 되도록 하며 접수장치를 조절하여 접수거리가 20㎝가 되도록 한 후, 섬유를 막모양의 구조로 접수한다. 정전기스피닝 과정이 20분 유지된 후 정전기스피닝 장치를 정지시킨다.
잉크젯프린터로 세포인자를 함유하는 히드로겔용액을 상기 나노생체지지체에 프린트한다. 히드로겔이 응고되면 제작이 끝난다.
(2) 생체인쇄방법을 이용한 친수성 전기방사층을 제조한다.
전기방사용액과 약물을 함유하는 히드로겔용액과 가교제용액을 제작한다.
친수성 물질인 폴리에틸렌 글리콜과 황산콘드로이친으로 선택하여 양자의 비율이 70：30, 방사액의 질량분수가 9%가 되도록 하며 가교제용액은 0.1M의 염화칼슘용액으로 한다.
세포인자를 함유하는 수용액은 염기성 섬유아세표성장인자의 알긴산염용액을 사용하고 상기 세포인자의 알긴산염용액 중에 염기성 섬유아세포성장인자의 질량백분율 농도가 100ppm이다.
정전기스피닝의 작업매개변수를 조정하여, 마이크로주입펌프 속도가 0.8㎖/h가 되도록 하고 고전압발생장치의 전압이 20KV가 되도록 하며 접수장치의 접수거리가 11㎝가 되도록 한다. 기타 제작방법은 위의 절차와 같다. 친수성 전기방사층 섬유를 막모양의 구조로 접수한 후, 잉크젯프린터로 염기성 섬유세포성장인자를 함유하는 히드로겔용액을 상기 나노생체지지체에 프린트한다. 히드로겔이 응고되면 제작이 끝난다.
세척 및 저장반법은 실시예1과 같다.
실시예7
(1) 생체인쇄방법을 이용한 소수성 전기방사층을 제조한다.
절차는 실시예6과 동일하다.
(2) 생체인쇄방법을 이용한 과도층을 제조한다.
과도층 제작과정에서 사용하는 용액은 다음과 같다. 폴리우레탄과 히알루론산의 질량비가 70:30이고 질량분수가 10%이다. 암피실린을 혼입하여 농도가 3%인 균일 용액이 되도록 한다.
가교제용액은 0.1M의 염화칼슘용액으로 한다.
세포인자를 함유하는 수용액은 지혈인자의 알긴산염용액을 사용하고 상기 세포인자의 알긴산염용액 중에 지혈인자의 질량백분율 농도가 10ppm이다.
정전기스피닝의 작업매개변수를 조정하여, 마이크로주입펌프 속도가 4㎖/h가 되도록 하고 고전압발생장치의 전압이 20KV가 되도록 하며 접수장치의 접수거리가 11㎝가 되도록 한다. 기타 제작방법은 위의 절차와 같다. 섬유를 막모양의 구조로 접수한 후, 잉크젯프린터로 염기성 섬유세포성장인자를 함유하는 히드로겔용액을 상기 과도층에 프린트한다. 히드로겔이 응고되면 제작이 끝난다.
(3) 생체인쇄방법을 이용한 친수성 전기방사층을 제조한다.
절차는 실시예6과 동일하다.
세척 및 저장반법은 실시예1과 같다.
실험예1
실시예1에서 제작된 경질막을 개의 동물실험에 투입하였으며, 대조 집단(control)은 이미 상품화된 임상사용의 동물성 뇌막보수재이다. 3마리의 건강한 개를 선택하였는데 암수는 가리지 않고 체중이 10-15kg이며 관찰기간이 nn2-3개월이다. 피실험개에 대해 전신마취를 실시하고 개두시킨다. 두개골 양측 부분에 경질막손상 및 뇌조직손상을 인위적으로 만들고 실시예1에서 제작된 경질막 및 대조 집단을 사용하여 같은 개의 좌우 양측 뇌에 각각 경질막 보수 수술을 실시한다. 수술한 후, 피실험개는 상규적인 사양 및 관찰을 실시하며 각 관찰기 만료시에 보수재 부위에서부터 표본을 채취하여 각 조의 표본을 대략적 및 조직차원으로 나누어서 비교해 본다. 각 피실험동물을 특정 시간까지 사육한 후 마취시킨다. 상술의 개두방법으로 두골을 노출시키고 노출된 보수재의 외부 표면을 분리시킨다. 정맥에 공기를 주입하는 방법으로 피실험개를 죽인 뒤, 두골을 톱으로 잘라서 열어, 보수재 및 주위의 조직을 채취한다. 육안으로 보수재의 외부표면, 재질, 주위 조직과의 관계, 낭종과 경화종의 존재여부, 내부표면과 뇌조직의 유착정도를 관찰한다. 표본을 병에 담고 포르말린 고정액에 담가, 병에 라벨을 붙인다. 실온에서 포르말린용액으로 1주일동안 고정시킨 후, 수술부위의 부분조직을 채취하여 파라핀으로 처리하고 HE 조직절편 염색을 시행한다.
수술한 후, 3마리의 피실험개는 모두 양호하게 회복되었으며 상처부위가 잘 아물어 기타 분비물이 없었다. 시술 후의 음식, 음수, 실외활동은 모두 정상이었고 운동상의 장애는 발견되지 않았다. 3개월 후에 정맥 공기주입으로 개를 죽이고 수술한 부위를 중심으로 수술 부위보다 1㎝ 큰 범위에서 표본을 채취하여, 표본이 보수재와 주위의 경질막 및 내부 뇌조직을 포함하도록 하였다. 표본을 절취한 후, 뇌골과 뇌막을 층에 따라 분리시켰는데 실험조에서 이식한 부위의 뇌막이 온전하게 되어 있는 것을 볼 수 있었으며 재료가 이식된 곳은 이미 섬유조직으로 대체되었고 이식된 재료와 원생뇌막이 통합되어 경계를 확인할 수 없었다. 이식부위의 뇌막 내부표면에는 유착현상이 일어나지 않았으며 이와 대응하는 뇌조직의 표면은 반들반들하며 역시 유착현상이 일어나지 않았다. 그러나 대조 집단의 이식부위는 분해가 되지 않은 보수재를 발견할 수 있었으며 이식된 곳의 뇌막 내부표면에는 소규모의 유착현상을 확인할 수 있었다.
실험예2
실시예2에서 제작된 경질막을 개의 동물실험을 실시한다. 피실험개의 체중의 15~20 KG이고 나이는 1.5~2세이며 암수는 가리지 않고 총 5마리이다. 케타민을 근육에 주입하는 방식으로 전신마취시킨 후, 제모하고 동물은 수술대 위에 엎드려 눕힌다. 2%의 요오드팅크와 75%의 알코올로 소독한다. 동물의 머리 중앙에서 종방향으로 절개한다. 스트리퍼로 골막을 분리시키고 두부의 뇌골판을 노출시킨 후 고속드릴로 두개골을 뚫은 후 두골의 상부에는 골창(骨窓)을 형성하였다. 작은 가위로 양측은 상부 3 cm×3 cm의 사각형모양의 경질막을 잘라내어 상부 경질막의 결손을 만들어낸다. 노출된 뇌의 표면에 전기로 화상을 입혀 6개의 1 mm×1 mm 크기의 손상 부위를 만든다. 이 발명의 실시예2에서 제작한 인공뇌막을 유사한 크기와 모양으로 잘라서 뇌막의 보수재로 하여, 소수성 전기방사층은 뇌의 표면방향으로 4／0 무손상견사로 봉합하여 4 mm 바늘 간격으로 개의 두부 결손을 덮는다. 원침 4호크기의 실로 근육을 봉합한다. 대조 집단은 이미 상품화된 임상사용의 동물성 뇌막보수재이다. 수술 후에 동물에 대해 상규적인 사양을 실시하고 관찰하였다. 수술한 후, 동물의 회복이 양호하고 절개구가 잘 아물었으며 뇌척수액의 누출이 없었고 간질이 없었다. 수술한 후의 음식, 음수, 실외활동은 모두 정상이었고 운동상의 장애는 발견되지 않았으며 예상된 기간까지 살아남았다.
수술 후의 18개월에, 수술한 부위를 중심으로 수술 부위보다 1㎝ 큰 범위에서 표본을 채취하여, 표본이 보수재와 주위의 경질막 및 내부 뇌조직을 포함하도록 하였다. 표본을 절취한 후, 인공뇌막과 경질막의 연결부분이 원활한 것으로 나타났고 경계가 없으며 완전히 아물어 봉합시의 실만 보였다. 원생경질막 사이에는 두드러진 충혈, 출혈 등 거부반응이 없었다. 그러나 대조 집단의 이식부위는 분해가 되지 않은 보수재를 발견할 수 있었으며 이식된 곳의 뇌막 내부표면에는 소규모의 유착현상을 확인할 수 있었다.
실험예3
실시예3에서 만든 경질막으로 뉴질랜드 토끼의 동물실험을 실시하였다.
피실험동물을 개두시키고 인위적으로 부분적인 경질막 결손 및 뇌조직손상을 가한 후, 인공뇌막으로 각각 경질막보수수술을 실시한다. 수술 후에 동물에 대해 상규적인 사양을 실시하고 관찰하였다. 수술 후의 18개월에, 수술한 부위를 중심으로 수술 부위보다 1㎝ 큰 범위에서 표본을 채취하여, 표본이 보수재와 주위의 경질막 및 내부 뇌조직을 포함하도록 하였다. 표본을 절취한 후, 내부 표면이 상피세포로 덮여 있는 것을 확인할 수 있었고 상피 아래는 섬유조직의 증식과 섬유모세포의 증식이 보이며, 교원질섬유가 증가하여 재료 내부의 신생조직이 증식하게 하였으며 숙주의 신생조직이 침입하고 재료가 분해되었으며 양이 현저하게 감소되었고 내부에는 모세혈관이 보인다. 보수의 경계에는 중성입자세포, 림프세포 등 염증세포의 반응이 보이지 않았고 낭벽(囊壁)의 형성이 없었다. 거미막과 뇌조직은 모두 정상이다.
실시예4
실시예4에서 제작한 경질막으로 개의 동물실험을 실시하였으며 구체적인 실험방법은 실험예2와 동일하다. 수술 후의 15개월에, 수술한 부위를 중심으로 수술 부위보다 1㎝ 큰 범위에서 표본을 채취하여, 표본이 보수재와 주위의 경질막 및 내부 뇌조직을 포함하도록 하였다. 표본을 절취한 후, 인공뇌막과 경질막의 연결부분이 원활한 것으로 나타났고 경계가 없으며 완전히 아물어 봉합시의 실만 보였다. 원생경질막 사이에는 두드러진 충혈, 출혈 등의 거부반응이 없었다.
실험예5
실시예5에서 만든 경질막으로 뉴질랜드 토끼의 동물실험을 실시하였는데 대조 집단은 이미 상품화된 임상사용의 동물성 뇌막보수재이다.
구체적인 실험방법은 실시예3과 동일하다. 수술 후의 15개월에, 수술한 부위를 중심으로 표본을 절취하였는데 구체적인 방법은 싱시예3과 동일하다. 표본을 절취한 후, 내부 표면이 상피세포로 덮여 있는 것을 확인할 수 있었고 상피 아래는 섬유조직의 증식과 섬유모세포의 증생이 보이며, 교원질섬유가 증가하여 재료 내부의 신생조직이 증식하게 하였으며 숙주의 신생조직이 침입하고 재료가 분해되었으며 양이 현저하게 감소되었고 내부에는 모세혈관이 보인다. 보수의 경계에는 중성입자세포, 림프세포 등 염증세포의 반응이 보이지 않았고 낭벽(囊壁)의 형성이 없었다. 거미막과 뇌조직은 모두 정상이다. 그러나 대조 집단의 이식부위는 분해가 되지 않은 보수재를 발견할 수 있었으며 이식된 곳의 뇌막 내부표면에는 소규모의 유착현상을 확인할 수 있었다.
실험예6
실시예6에서 만든 경질막으로 개의 동물시험을 실시한다.
구체적인 실험방법은 실험예2와 동일하다.
수술 후의 12개월에, 수술한 부위를 중심으로 수술 부위보다 1㎝ 큰 범위에서 표본을 채취하여, 표본이 보수재와 주위의 경질막 및 내부 뇌조직을 포함하도록 하였다. 표본을 절취한 후, 인공뇌막과 경질막의 연결부분이 원활한 것으로 나타났고 경계가 없으며 완전 아물어 봉합시의 실만 보였다. 원생경질막 사이에는 두드러진 충혈, 출혈 등의 거부반응이 없었다.
실험예7
실시예7에서 만든 경질막으로 뉴질랜드 토끼의 동물실험을 실시하였다.
구체적인 실험방법은 실험예3과 동일하다. 수술 후의 12개월에, 수술한 부위를 중심으로 수술 부위보다 1㎝ 큰 범위에서 표본을 채취하여, 표본이 보수재와 주위의 경질막 및 내부 뇌조직을 포함하도록 하였다. 표본을 절취한 후, 내부 표면이 상피세포로 덮여 있는 것을 확인할 수 있었고 상피 아래는 섬유조직의 증식과 섬유모세포의 증식이 보이며, 교원질섬유가 증가하여 재료 내부의 신생조직이 증식하게 하였으며 숙주의 신생조직이 침입하고 재료가 분해되었으며 양이 현저하게 감소되었고 내부에는 모세혈관이 보인다. 보수의 경계에는 중성입자세포, 림프세포 등 염증세포의 반응이 보이지 않았고 낭벽(囊壁)의 형성이 없었다. 거미막과 뇌조직은 모두 정상이다.
상술한 실시예로 이 발명을 설명하였지만 해당분야의 일반 기술전문가는 이 발명의 원리 및 정신에 벗어나지 아니하는 경우에 이러한 실시예에 대해 여러가지 변화, 수정, 대체, 변형을 진행시킬 수 있다. 아울러 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 이 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
도면 중에서 표시된 기호의 의미는 다음과 같다.
1. 정전기스피닝헤드
2. 정전기방사
3. 고전압전원
4. 접수장치
5. 생체인쇄헤드
6. 용기
7. 소수성 전기방사
8. 약물
9. 친수성 전기방사
10. 세포인자
11. 과도층 전기방사
A. 소수성 전기방사층
B. 친수성 전기방사층
C. 과도층

Claims (35)

  1. 정전기스피닝 방법(electrocspinning technology)으로 제조된 전기방사층(electrospun layer)으로 구성되는 인공 경질막(artificial dura mater)에서,
    위 전기방사층은 최소 1층의 소수성 전기방사층(hydrophobic electrospun layer)을 포함하는 것이 특징인, 인공경질막.
  2. 제 1항에서, 상기 전기방사층은 소수성 지방족 폴리에스터(hydrophobic aliphatic polyester), 폴리에테르 에스테르(polyetherester), 폴리오르토에스테르(polyorthoester), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리포스페이진(polyphosphazene), 폴리아미노산(polyamino acid), 공중합체(copolymers ) 및 이들의 혼합물(mixtures)로 이루어진 그룹에서 선정되는 하나 이상의 소수성 중합체(hydrophobic polymers)로부터 정전기스피닝을 포함한 방법에 의해 제조되는 것이 특징인, 인공경질막.
  3. 제 2항에서, 위 소수성 지방족 폴리에스테르는 적어도 폴리락트산(polylactic acid), 폴리글리콜리드(polyglycolide), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리하이드록시부틸레이트(polyhydroxybutyrate)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것이 특징인, 인공경질막.
  4. 제 2항에서, 위 폴리에테르 에스테르는 적어도 폴리디옥사논(polydioxanone), 글리콜/락트산 공중합체(glycol/lactic acid copolymer) 및 글리콜/테레프탈산-폴리부틸레체 테레프탈레이트 공중합체(glycol/terephthalic acid-polybutylece terephthalate copolyer)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 특징인, 인공경질막.
  5. 제 2항에서, 위 폴리안하이드라이드는 적어도 폴리세바스산 안하이드라이드-폴리세탄 이산(2酸) 안하이드라이드(polysebacic anhydride-polycetane diacid anhydride), Ⅰ형 폴리안하이드라이드, Ⅱ형 폴리안하이드라이드, Ⅲ형 폴리안하이드라이드, Ⅳ형 폴리안하이드라이드로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것이 특징인, 인공경질막.
  6. 제 1항에서, 상기 소수성 전기방사층 위에 적어도 1층의 친수성(hydrophilic) 전기방사층이 더 배치되는 것이 특징인, 인공경질막.
  7. 제 6항에서, 위 친수성 전기방사층은 황산콘드로이친(chondroitine sulfate), 헤파린(heparin), 한천(agar), 글루칸(glucan), 알긴산(algin), 변성 셀룰로오스(modified cellulose), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 전분(starch), 셀룰로오스, 젤라틴(gelatin), 피브린(fibrinogen), 비단실 단백질(silk protein), 경단백질-모방성 펩티드 중합체(elastin-mimicry peptide polymer), 콜라겐(collagen), 키토산(chitosan), 변성 키토산(modified chitosan), 친수성 폴리우레탄(hydrophilic polyurethane), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리메틸메타크릴레이트수지(polymethylmethacrylate), PMMA, PHBV, PHBHHx, 폴리비닐 알콜(polyvinyl alcohol), 폴리락티드(polylactide) 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 친수성 중합체로부터 전기방사를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것이 특징인, 인공경질막.
  8. 제 6항에서, 위 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층 사이에 과도층(transition layer)을 더 포함하는 것이 특징인, 인공경질막.
  9. 제 8항에서, 위 과도층은 하나 이상의 중합체로부터 정전기스피닝을 포함한 방법을 통하여 제조되며 과도층의 물에 대한 친화력은 소수성 전기방사층에서부터 친수성 전기방사층 방향으로 점차 증가하는 것이 특징인, 인공경질막.
  10. 제 2항, 제 7항 또는 제 9항에서, 위 중합체는 사이토카인(cytokine) 및/또는 약물(medicine)과 혼합되어 있는 것이 특징인, 인공경질막.
  11. 제 1항 또는 제 6항에서, 위 소수층 전기방사층 또는 친수성 전기방사층에 부착되는 사이토카인 또는 약물을 더 포함하는 것이 특징인, 인공경질막.
  12. 제 11항에서, 위 사이토카인은 인터류킨(interleukin), 집락자극인자(colony stimulating factor), 종양괴사인자(tumor necrosis factor), 혈소판유래증식인자(platelet derived growth factor), 기본적인 섬유아세포 성장 인자 (basic fibroblast factor) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 특징인, 인공경질막.
  13. 제 11항에서, 위 약물은 항생제(antibiotic), 지혈제(hemostat), 블록킹방지제(anti-adhesion agent), 항종양약물(anti-tumor drug)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상인 것이 특징인, 인공경질막.
  14. 제 11항에서, 위 사이토카인 및/또는 약물은 히드로겔(hydrogel)에 포함되는 것이 특징인, 인공경질막.
  15. 제 14항에서, 위 히드로겔은 다당류 중합체(polysaccharide polymer), 폴리펩타이드 중합체(polypeptide polymer), 합성 친수성 고분자 중합체(synthetic hydrophilic high molecular polymer)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것이 특징인, 인공경질막.
  16. 제 1항, 제 6항 또는 제 8항 가운데 어느 한 항에서, 위 소수성 전기방사층은 직경 50~1000nM의 섬유를 포함하는 것이 특징인, 인공경질막.
  17. 제 16항에서, 위 소수성 전기방사층은 3㎛보다 작은 크기의 공경(pores)을 포함하는 것이 특징인, 인공경질막.
  18. 제 6항 또는 제 8항에서, 위 친수성 전기방사층의 섬유직경은 5~200㎛이고 공경은 20~200㎛인 것이 특징인, 인공경질막.
  19. a) 소수성 중합체를 용매(solvent)에 용해시켜 소수성 정기방사용액(hydrophobic electrospinning solution)을 만들고, 이때 위 소수성 중합체를 소수성 지방족 폴리에스테르(hydrophobic aliphatic polyester), 폴리에테르에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 폴리포스페이진, 폴리아미노산, 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택하는 단계; 및
    b） 정전기스피닝 방법에 의해 위 소수성 전기방사용액으로부터 막모양의 소수성 전기방사층을 제조하고 이것에 의해 인공경질막을 만드는 단계;
    를 포함하여 이루어지는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  20. 제 19항에서, 위 소수성 지방족 폴리에스테르는 적어도 폴리락트산, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시부틸레이트로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  21. 제 19항에서, 위 폴리에테르에스테르는 적어도 폴리디옥사논, 글리콜/락트산 공중합체 및 글리콜/폴리부틸레체 테레프탈레이트 공중합체로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  22. 제 19항에서, 위 폴리에테르에스테르는 적어도 폴리세바스산-세탄 이산 안하이드라이드, Ⅰ형 폴리안하이드라이드, Ⅱ형 폴리안하이드라이드, Ⅲ형 폴리안하이드라이드, Ⅳ형 폴리안하이드라이드로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  23. 제 19항에서, 위 소수성 전기방사층의 섬유직경은 50~1000nM인 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  24. 제 23항에서, 위 소수성 전기방사층의 공경은 3㎛보다 작은 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  25. 제 19항에서, 위 b 단계에서 위 기술한 정전기스피닝은 마이크로-주입펌프(micro-injection pump)가 0.1~5.0㎖／h의 속도에서 동작하고, 고전압발생장치가 5~40 KV의 전압에서 동작하고, 수신거리가 5.0~30.0㎝일 때 수행되는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  26. 제 19항에서, 위 소수성 전기방사층 위에 친수성 전기방사층을 형성시키는 단계를 더 포함하며, 이 친수성 전기방사층의 형성단계는
    a') 친수성 중합체를 용매에 용해시켜 친수성 중합체의 전기방사용액을 얻으며, 이때 위 친수성 중합체는 황산콘드로이친, 헤파린, 한천(agar), 글루칸, 알긴산, 변성 셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 전분, 셀룰로오스, 젤라틴, 피브린, 비단실 단백질, 경단백질-모방성 펩티드 중합체, 콜라겐, 키토산, 변성 키토산, 친수성 폴리우레탄, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메틸메타크릴레이트수지, PMMA, PHBV, PHBHHx, 폴리비닐 알콜, 폴리락티드(polylactide) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 단계; 및
    b') 정전기스피닝법에 의해 위 친수성 전기방사용액을 위 소수성 전기방사층 위에 설치하여 친수성 전기방사층을 형성하는 단계;
    를 포함하여 이루어지는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  27. 제 26항에서, 위 친수성 전기방사층의 섬유직경은 5~200㎛이고, 공경은 20~200㎛인 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  28. 제 26항에서, 위 b' 단계에서 위 정전기스피닝은 마이크로-주입펌프(micro-injection pump)가 0.1~20.0㎖／h의 속도에서 동작하고, 고전압발생장치가 10~45 KV의 전압에서 동작하고, 수신거리가 5.0~30.0㎝일 때 수행되는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  29. 제 19항 또는 제 26항에서, 위 용매는 의산(methanoic acid), 초산(acetic acid), 에틸알콜(ethyl alcohol), 아세톤(acetone), 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), 디메틸 아세트아미드(dimethyl acetamide), 디히드로푸란(dihydrofuran), 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide), 헥사플루오로 이소프로필 알콜(hexafluoro isopropyl alcohol), 트리플루오로에틸 알콜(trifluoroethyl alcohol), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane), 메틸알콜, 에틸알콜, 클로로포름, 디옥산(dkoxane), 트리플루오로에탄, 트리플루오로에틸 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  30. 제 26항에서, 상기 친수성 전기방사층이 형성되기 전에 소수성 전기방사층과 친수성 전기방사층 사이에 하나 또는 다수개의 중합체를 포함하는 각각의 소수성 전기방사용액을 정전기스피닝함으로써 과도층을 형성시키는 단계를 더 포함하며, 이때 상기 과도층의 물에 대한 친화력은 소수성 전기방사층에서부터 친수성 전기방사층 방향으로 점차 증가하는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  31. 제 19항, 제 26항 또는 제 30에서, 상기 중합체 전기방사용액은 싸이토카인 및/또는 약물을 더 포함하는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  32. 제 19항 또는 제 26항에서, 상기 소수성 전기방사층 및/또는 친수성 전기방사층 위에 생체 인쇄(bio-printing)로 싸이토카인 및/또는 약물 분포를 형성시키는 절차를 더 포함하는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  33. 제 32항에서, 상기 생체 인쇄는
    a") 히드로겔 용액(hydrogel solution)과 상기 싸이토카인 및/또는 약물을 혼합시켜 혼합용액을 만드는 단계; 및
    b") 생체인쇄 기술로 상기 혼합용액을 상기 소수성 전기방사층 및/또는 친수성 전기방사층 위에 인쇄하는 단계;
    를 포함하는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  34. 제 33항에서, 생체인쇄를 하기 전에 상기 소수성 전기방사층 및/또는 친수성 전기방사층을 가교제(cross-linking agent)를 포함하는 용액으로 전처리하는 단계를 더 포함하는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
  35. 제 33항에서, 상기 히드로겔 용액은 다당류 중합체(polysaccharide polymer), 폴리펩타이드 폴리머, 합성 친수성 고분자 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것이 특징인, 인공경질막 제조방법.
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