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KR20110123741A - Ｐ３８ ｍａｐｋ 억제제로서 유용한 피리미도피리다진 유도체 - Google Patents

Ｐ３８ ｍａｐｋ 억제제로서 유용한 피리미도피리다진 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20110123741A
KR20110123741A KR1020117018673A KR20117018673A KR20110123741A KR 20110123741 A KR20110123741 A KR 20110123741A KR 1020117018673 A KR1020117018673 A KR 1020117018673A KR 20117018673 A KR20117018673 A KR 20117018673A KR 20110123741 A KR20110123741 A KR 20110123741A
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KR
South Korea
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formula
compound
compounds
iic
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020117018673A
Other languages
English (en)
Inventor
아만다 베스윅
보흐단 와스즈코우비스즈
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. filed Critical 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Publication of KR20110123741A publication Critical patent/KR20110123741A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

다음 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, P38 MAP 키나아제로서의 이들의 용도가 제공된다.
Figure pct00016

상기 식 중, 각 치환체는 청구 범위에 정의된 바와 같다.

Description

Ｐ３８ ＭＡＰＫ 억제제로서 유용한 피리미도피리다진 유도체 {PYRIMIDOPYRIDAZINE DERIVATIVES USEFUL AS P38 MAPK INHIBITORS}
본 발명은 특히 호흡기 질병의 치료에 있어 항 염증제로서 유용한 p38 MAPK 억제제인 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
미토겐 활성화 단백질 키나아제 [Mitogen activated protein kinases; MAPK]는 이중 인산화에 의하여 그들의 기질을 활성화시키는 프롤린 작동성 세린/트레오닌 키나아제 패밀리 중 하나의 구성원이다. 알려진 인간 p38 MAP 키나아제의 이소폼으로는 4 가지, 즉, p38α, 38β, 38γ, 38δ가 있다. 사이토킨 억제 항염증 약물 결합 단백질 (CSBP), 스트레스 활성화 단백질 키나아제 (SAPK) 및 RK로도 알려져 있는 p38 키나아제는 인산화 (Stein et al ., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) 및 전사 인자 (가령, ATF-2, MAX, CHOP 및 C/ERPb) 활성화 및 다른 키나아제 (가령, MAPKAP-K2/3 또는 MK2/3) 활성화를 담당하고, 이들 자체로 물리 화학적 스트레스 (가령, 자외선, 삼투압), 염증 촉진성 사이토카인 및 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 활성화된다 (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). p38 인산화 생성물은 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 인터류킨-1 (IL-1), 사이클로옥시게나아제-2 (COX-2)를 비롯한 염증 사이토카인의 생성을 매개하는 것으로 알려져 있다. IL-1 및 TNFα는 IL-6 및 IL-8 등의 기타 염증 촉진 사이토카인의 생성을 자극하는 것으로도 알려져 있다.
IL-1 및 TNFα는 단핵구 또는 마크로파지 등의 다양한 세포에 의하여 생성되는 생물학적 물질이다. IL-1은 면역 조절과, 염증 등의 다른 생리학적 증상에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각되는 다양한 생물학적 활성을 매개하는 것으로 증명되었다 (예컨대, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). 과도하거나 조절되지 않은 TNF 생성 (특히 TNFα)은 각종 질병을 매개하거나 악화시키고, TNF는 일반적으로 염증을 일으키거나 염증 효과에 기여하는 것으로 여겨진다. IL-8은 단핵구, 섬유 세포, 내피 세포 및 케라티노사이트를 비롯한 다양한 세포에 의하여 생성되는 주화학성 인자이다. 내피 세포로부터의 IL-8의 생성은 IL-1, TNF, 또는 리포폴리사카라이드 (LPS)에 의하여 유도된다. IL-8은 생체외 (in vitro )에서 각종 기능을 자극한다. IL-8은 호중구, T-림프구 및 호염기구에 대하여 주화학성 특성을 가지는 것으로 알려져 있다. IL-8 생성 증가는 생체내 (in vivo)에서 염증 부위를 향한 호중구의 주화학성을 담당한다.
전술한 IL-1, TNF 및 IL-8 이외에도, p38을 경유한 신호 전달 억제는 여러 가지 추가의 염증 촉진 단백질 (예컨대, IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나아제 및 스트로멜리신)의 합성 및/또는 활성에 요구되며, 면역계의 과도하고 파괴적인 활성화를 조절하기 위한 매우 효율적인 메카니즘인 것으로 예상된다. 이러한 예상은 p38 키나아제 억제제에 대하여 설명된 효과적이고 다양한 항염증 활성에 의하여 뒷받침된다 (Badger et al ., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453 -1461; Griswold et al, Pharmacol. Comm.,1996, 7, 323-229). 특히, p38 키나아제 억제제는 류마티스성 관절염 치료를 위한 잠재적 치료제로서 설명되어 왔다. p38 활성화와 만성 염증 및 관절염 간의 관계 외에도, 특히 COPD 및 천식 등의 기도 질병의 발병에 있어서 p38에 대한 역할을 나타내는 데이터가 있다. 스트레스 자극 (흡연, 감염체 또는 산화성 생성물 포함)은 폐 환경 내부의 염증을 유발시킬 수 있다. p38의 억제제는 LPS 및 오발알부민 유도성 기도 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 및 IL-13를 억제하는 것으로 증명되었다 (Haddad et al , Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al ., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al ., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). 더욱이, 이들은 호중구를 억제하고, LPS, 오존 또는 담배 연기 동물 모델에서 MMP-9의 방출을 유의하게 억제한다. 또한, 폐와 관련있을 수 있는 p38 키나아제의 억제의 잠재적 이점을 강조하는 유의한 임상적 데이터가 있다 (Lee et al., lmmunopharmacology, 2000, 47, 185-200). 그러므로, p38 활성화의 치료적 억제는 기도 염증의 조절에 있어 중요할 수 있다.
각종 질병과 p38 MAPK 경로의 연관성은 다음 문헌, [P. Chopra et al ., (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425)]에서 검토되었다. 본 발명의 화합물은 다음 질병과 같은 p38 매개 질병을 치료하는 데 사용할 수 있을 것으로 생각된다: 천식, 만성 또는 급성 기관지 수축염, 기관지염, 급성 폐 상처 및 기관지 확장증, 폐 동맥 고혈압, 투베르쿨로시스, 폐암, 일반적 염증 (예컨대, 염증성 장 질병), 관절염, 신경 염증, 통증, 열, 섬유성 질병, 폐 질환 및 질병 (예컨대, 고농도 산소 폐 손상), 심근경색증, 허혈증 후 재관류 상처 및 충혈성 심부전, 심근증, 뇌졸중, 허혈, 재관류 상처, 신장 재관류 상처, 뇌부종, 신경 외상 및 뇌 트라우마, 신경 퇴행성 질환, 중추 신경계 질환, 간질환 및 신염, 위장관 증상, 궤양성 질환, 크론병, 안과 질병, 안과 증상, 녹내장, 눈 조직에 대한 급성 상처 및 안과 트라우마, 당뇨병, 당뇨병성 신장 질환, 피부 관련 증상, 감염으로 인한 근육통, 인플루엔자, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가 면역 질환, 이식 거부, 골 재흡수 질병, 다발성 경화증, 건선, 습진, 여성 생식계 질환, 병원성 (악성이 아닌 것) 증상; 가령, 혈관종, 코인두의 맥관섬유종 및 뼈의 무혈성 괴사와, 암, 백혈병, 림프종, 전신 루푸스 홍반 (SLE)을 비롯한 양성 및 악성 종양/암과, 종양, 출혈, 응집, 조사선 손상 및/또는 대사를 포함한 혈관 신생이 있다. 활성 TNF의 만성 방출은 카켁시아 (cachexia) 및 거식증을 유발할 수 있고, TNF는 치사를 유발할 수 있다. TNF는 감염성 질병에 관여하여 왔다. 감염성 질병으로는 예컨대, 말라리아, 미코박테리아 감염 및 수막염이 있다. 감염성 질병으로는 또한 HIV, 인플루엔자 바이러스와, 헤르페스 단순 바이러스 타입-1 (HSV-1), 헤르페스 단순 바이러스 타입-2 (HSV-2), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6 (HHV-6), 인간 헤르페스바이러스-7 (HHV7), 인간 헤르페스바이러스-8 (HHV-8), 슈도라비스 및 리노트라키티스와 같은 헤르페스 바이러스 등의, 바이러스 감염이 있다.
알려져 있는 P38 키나아제 억제제는 다음 문헌 [G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al . (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) and L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467)]에서 검토된 바 있다. 트리아자나프탈레논 링 시스템을 함유하는 P38 억제제도, 예컨대 WO1998/027098로부터 알려져 있다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 p38α 키나아제를 비롯한 p38 미토겐 활성화 단백질 키나아제 ("p38 MAPK", "p38 키나아제" 또는 "p38")의 억제제이고, TNFα및 IL-8 생성을 비롯한 사이토카인 및 케모카인 생성의 억제제이다. 이들은 염증성 질환, 특히 알러지성 및 비알러지성 기도 질병, 더욱 구체적으로 말하면 만성 폐쇄성 폐 질병 ("COPD") 및 천식 등의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병에 있어서 다양한 치료 용도를 가진다. 그러므로 이들은 코 또는 구강을 통한 흡입으로 폐로 전달하기에 특히 적합하다.
본 발명에 따르면 본 발명은 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물과, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 식 중,
R 2a , R 2b , R 2c 은 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
Y는 -O- 또는 -S(O)p-인데, 여기서, p는 0, 1 또는 2이며,
R 1 은 다음 화학식 (IIA), (IIB), (IIC) 또는 (IID)의 라디칼인데,
Figure pct00002
상기 식 중, m은 0 또는 1이고,
T는 -N 또는 -CH이며,
R 3 은 H 또는 F이고,
R 4 는 -CH3; -C2H5; -CH2OH, CH2SCH3; -SCH3 또는 -SC2H5이며,
R 5 는 -CH3 또는 -C2H5이고,
R 6 은 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다음 화학식 (IIIA), (IIIB) 및 (IIIC)의 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체를 나타내며,
Figure pct00003
상기 식 중,
R 61a 및 R 61b 는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R61a 및 R61b는 질소 원자와 함께 서로 결합하여 N 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 6원 헤테로사이클릭 링을 형성하고,
p는 1 또는 2이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물의 하위 부류에는 다음에 기재된 사항의 가능한 조합을 가지는 화합물이 있다.
즉, Y는 -S-이고,
R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 H, F, 및 Cl로부터 선택되는데, 예컨대, R2a가 H이면, R2b는 2-클로로 또는 2-플루오로이고, R2c는 6-클로로 또는 6-플루오로이며,
R1은 화학식 (IIC)의 라디칼이고, 여기서 R3은 불소이고,
R1은 (IIC)의 라디칼이고, 여기서 T는 -C이다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 특히 바람직한 것은 폐 투여를 위하여 흡입에 적합한 조성물이다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 p38 MAP 키나아제 활성이 억제되면 유리한 질병 또는 증상의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병의 치료가 양호한 용도이다. 모든 형태의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병이 본 발명의 화합물로 치료 가능하고, 특히 만성 호산구성 폐렴, 천식, COPD와, 만성 기관지염, 폐 기종 또는 COPD와 관련 있거나 관련 없는 호흡 곤란을 포함하는 COPD와, 비가역적, 진행성 기도 폐쇄가 특징인 COPD와, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 다른 약물 치료의 결과로서의 기도 과민 반응의 악화 및 폐 고혈압과 관련된 기도 질병과, 낭포성 섬유증, 기관지 확장증 및 폐 섬유증 (특발성)을 비롯한 만성 염증 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병은 본 발명의 화합물로 치료 가능하다. p38 키나아제 억제제를 폐에 국소적으로 (예컨대, 흡입 또는 비강내 전달) 또는 전신 경로로 (예컨대, 경구, 정맥내 및 피하 전달) 전달하였을 때 효능이 예상된다.
본 발명의 화합물은 1가지 이상의 기하 이성질체 형태, 광학 이성질체 형태, 에난티오머 형태, 부분 입체 이성질체 형태 및 토토머 형태로 존재할 수 있고, 그러한 것들로는 시스- 및 트랜스- 형태, E- 및 Z- 형태, R-, S- 및 메소- 형태, 케토- 및 에놀- 형태가 있으나, 이러한 것들로 제한되는 것은 아니다. 별달리 언급하지 않은 한, 특정 화합물을 말할 때에는 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물을 비롯한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것이다. 적당한 경우에, 이러한 이성질체는 알려진 방법 (예컨대, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술)을 적용함으로써 이들의 혼합물로부터 분리할 수 있다. 적당한 경우에, 이러한 이성질체는 알려진 방법 (예컨대, 비대칭 합성)을 적용함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "염"이라는 용어는 염기 첨가 염, 산 첨가 염 및 암모늄 염을 포함하는 것이다. 위에서 간단히 설명한 바와 같이, 산성인 본 발명의 화합물은 알칼리 금속 하이드록사이드 (가령, 소듐 및 포타슘 하이드록사이드), 알칼리 토금속 하이드록사이드 (가령, 칼슘, 바륨 및 마그네슘 하이드록사이드) 등의 염기와, 유기 염기 (가령, N-메틸-D-글루카민, 클로린 트리스(하이드록시메틸)아미노-메탄, L-아르지닌, L- 라이신, N-에틸 피페리딘, 디벤질 아민 등의 유기 염기와 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 본 발명의 화합물은 무기 산, 가령 할로겐화 수소산 (가령, 하이드로클로로산 또는 하이드로브롬산), 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산과, 그리고 유기 산 (가령, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산, 및 만델산 등)과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 비롯한 염을 형성할 수 있다. 염기성 질소를 가지는 화합물 (I)은 암모늄, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포르메이트, p-톨루엔술포네이트, 숙시네이트, 헤미-숙시네이트, 나프탈렌-비스 술포네이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 지나포에이트 (xinafoate) 등의 약학적으로 허용 가능한 반대 이온과 함께 4차 암모늄 염을 형성할 수 있다. 염에 관한 것은 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection , and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조하면 된다.
본 발명의 화합물은 수화물 및 용매화물 형태로 제조될 것으로 예상된다. 청구 범위를 비롯한 본 명세서 내에서 사용될 때 "본 발명이 고려하고 있는 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 "본 화합물" 등의 용어는 이러한 화합물의 수화물 염 및 용매화물도 포함하는 것이다. 본 명세서에서 "용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물과, 화학량론적 양의 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자, 가령, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 말하는 것이다. "수화물"이라는 용어는 전술한 용매가 물인 경우를 말하는 것이다.
본 발명의 개별적인 화합물은 다양한 다형으로 존재할 수 있고, 상이한 결정 특성을 가진 것으로서 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 이 화합물의 프로드럭 형태로 투여될 수 있다. 그러므로, 이들의 고유한 라이트 (right)에서 활성일 수 있거나 그들 자체로는 약리학적 활성이 거의 없거나, 약리학적 활성이 아예 없을 수 있는 화합물의 특정 유도체는 체내에 투여되었을 때, 예컨대 가수 분해에 의하여 원하는 활성을 나타내는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "프로드럭 (prodrug)" 이라고 불린다. 프로드럭의 사용에 관한 다른 정보는 다음 문헌 [Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V.J. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. Ostergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd Edition, 2002, Taylor and Francis)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭은 예컨대 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적당한 작용기를 예컨대, 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 '프로-모이어티 (pro-moiety)'로 기재되어 있는 바와 같은 작용기 등의, 해당 기술 분야에 알려져 있는 특정 잔기로 치환함으로써 제조할 수 있다. 이러한 예들은 카르복실기 (예컨대, 앰피실린의 피브앰피실린 프로드럭에 사용되는 -CO-O-CH2-O-CO-tBu), 아미드기 (-CO-NH-CH2-NAlk2) 또는 아미딘기 (-C(=N-O-CH3)-NH2)의 프로드럭일 수 있다.
용도
전술한 바와 같이 본 발명의 화합물은 p38 MAPK 억제제이고, 그러므로 본 발명의 화합물은 p38 효소를 억제하면 유리한 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 질병 및 증상은 문헌에 이미 알려져 있고, 몇 가지는 앞에서 설명하였다. 그러나, 본 발명의 화합물은 일반적으로 항염증제로서 사용되고, 특히, 호흡기 질병의 치료에 사용된다. 특히, 이 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 또는 흡연 유도성 기종, 내인성 (비알러지성) 천식 및 외인성 (알러지성) 천식, 약한 천식, 중간 정도의 천식, 중증 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식 및 박테리아 감염 후 천식, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증 및 기관지 확장증의 치료에 사용될 수 있다.
조성물
전술한 바와 같이, 본 발명이 고려하는 화합물은 p38 키나아제 억제제이고, 예컨대, 호흡기의 염증성 질병 등의 몇몇 질병의 치료에 유용하다. 이러한 질병의 예로는 전술한 것들이 있고, 천식, 비염, 알러지성 기도 증후군, 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐렴이 있다.
특정한 환자에 대한 특정한 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 섭생, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 복합 치료 여부 및 치료 받고 있는 질병의 중증도 여부를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 최적의 투여량 및 투여 빈도는 임상 시험에 의하여 약학 분야에서 요구되는 바에 따라 정해질 것이다. 일반적으로, 경구 투여를 위한 1일 투여량 범위는 한번에 투여하든, 또는 나누어 투여하든, 사람 체중 1kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg이고, 종종 체중 1kg당 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예컨대, 체중 1kg당 0.1 내지 10 mg이다. 일반적으로, 흡입 투여를 위한 1일 투여량은 한번에 투여하든, 또는 나누어 투여하든, 사람 체중 1kg당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg 범위, 좋기로는 0.1 ㎍ 내지 50 ㎍ 범위이다. 반면, 일부 경우에는 이러한 범주 밖의 용량을 사용해야 할 필요가 있다. 본 발명의 목적상, 흡입 투여가 좋다.
본 발명이 고려하는 화합물은 약동학적 특성과 일치하는 경로로 투여하도록 제조될 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 액, 또는 겔 제형, 가령, 경구용, 국소용 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 단위 투여형 형태일 수 있고, 결합제 (가령, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔쓰, 또는 폴리비닐-피롤리돈), 충진재 (가령, 락토스, 당, 옥수수 녹말, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신), 타정용 윤활제 (가령, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제 (가령, 감자 녹말 또는 소듐 라우릴 술페이트 등의 허용 가능한 습윤제) 등의 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 약학 제제 분야에 알려져 있는 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제형은 예컨대, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있고, 또는 물 또는 다른 적당한 비히클로 사용 전에 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예컨대, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 포도당 시럽, 젤라틴 수소화된 식용 유지), 에멀젼화제 (가령, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아), 비수성 비히클 (식용 오일을 포함 가능한 것), 가령, 아몬드 오일, 분획화된 코코넛 오일, 글리세린 등의 오일 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜, 보존제 (가령, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등의 통상적인 첨가제와, 필요한 경우 통상의 향료 또는 색소를 함유할 수 있다.
피부에 국소 적용하기 위해서는, 약물은 크림, 로션 또는 연고로 만들어질 수 있다. 약으로 사용할 수 있는 크림 또는 연고 제형은 이 기술 분야에 잘 알려져 있는 통상의 제형인데, 가령, 영국 약전 등의 약학 분야의 기본 교과서에 기재된 대로의 제형이다.
활성 성분은 멸균 담체 중의 형태로 비경구 투여할 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 약물은 비히클 중에서 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소적인 마취제, 보존제 및 완충제 등의 보조제가 비히클 중에 용해될 수 있다.
그러나, 호흡기 염증 질병의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 흡입용으로, 가령, 코 스프레이로, 또는 건조 분말 또는 에어로졸 흡입기 등으로도 제형될 수 있다. 흡입 전달을 위해서는 활성 화합물은 좋기로는 미세 입자 형태이다. 이들은 분무 건조, 동결 건조 및 마이크로화 (micronisation) 등의 다양한 기술로 제조될 수 있다. 에어로졸 생성은 예컨대, 가압 유도 제트 아토마이저 또는 초음파 아토마이저를 사용하여, 좋기로는 프로펠런트 유도 계측 에어로졸 또는 예컨대 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터의 프로펠런트 (propellant) 무함유 마이크로화된 활성 화합물의 투여를 사용하여 수행할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 네뷸라이저로 전달하기 위한 현탁액으로서, 또는 가압 계측 용량 흡입기 (PMDI)에서 사용하기 위한 액체 프로펠런트 중의 에어로졸로서 제조될 수 있다. PMDI에 사용하기에 적합한 프로펠런트는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 그러한 것들로는 CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) 및 HFA-152 (CH4F2 및 이소부탄)가 있다.
본 발명의 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 조성물은 건조 분말 흡입기 (DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 다양한 타입의 DPI는 알려져 있다.
투여에 의하여 전달하기 위한 미세 입자는 전달 및 방출을 보조하는 부형제와 함께 제형될 수 있다. 예컨대, 건조 분말 제형에서, 미세 입자는 DPI로부터 폐로의 흐름을 돕는 크기가 큰 담체 입자와 함께 제형될 수 있다. 적당한 담체 입자들은 알려져 있고, 이러한 것들로는 락토스 입자가 있으며, 이들은 질량 중위 공기역학적 직경 (mass median aerodynamic diameter)이 90 ㎛ 보다 클 수 있다.
에어로졸 기반 제형의 경우, 한 가지 예를 들어 보면 다음과 같다.
본 발명의 화합물 24 mg / 캐니스터
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg / 캐니스터
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g / 캐니스터
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g / 캐니스터.
활성 화합물은 사용되는 흡입기에 따라 그 양이 정해질 수 있다. 투여형은 활성 화합물 뿐만 아니라, 프로펠런트 (가령, 계측된 에어로졸의 경우 Frigen), 계면 활성 물질, 에멀젼화제, 안정화제, 보존제, 향료, 충진재 (예컨대, 분말 흡입기의 경우 락토즈) 등의 부형제와, 적절한 경우 다른 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
흡입을 위해서는 환자에게 적합한 흡입 기술을 사용하여, 최적 입자 크기를 생성 및 투여시킬 수 있는 다수의 시스템을 사용할 수 있다. 계측된 에어로졸을 위해서, 어댑터 (스페이서, 익스팬더) 및 배 (pear) 모양 용기 (예컨대, Nebulator®, Volumatic®) 및 퍼퍼 스프레이 (puffer spray)를 방사하는 자동 장치 (Autohaler®)를 사용하는 것 외에도, 특히 분말 흡입기의 경우에, 다수의 방법이 사용 가능하다 (예컨대, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 EP-A-0505321에 설명되어 있는 흡입기 등). 아울러, 본 발명의 화합물은 복합 치료제를 전달하기 위한 다중 챔버 장치를 통하여 전달할 수도 있다.
복합 치료
본 발명의 화합물은 염증성 질병, 특히 호흡기 질병의 예방 및 치료를 위하여 다른 화합물과 함께 복합적으로 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 본 발명의 화합물 치료 유효량과 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 화합물과 함께 복합 치료하기에 적합한 다른 치료제로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다: (1) 코르티코스테로이드, 예컨대, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 퓨로에이트, 모메타손 퓨로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 시클레소니드, 부데소니드, GSK 685698, GSK 870086, QAE 397, QMF 149, TPI-1020; (2) β2-아드레노 수용체 아고니스트, 가령, 살부타몰, 알부테롤, 터부탈린, 페노테롤, 및 장기간 작용 β2-아드레노 수용체 아고니스트, 가령, 살메테롤, 인다카테롤, 포르모테롤 (포르모테롤 퓨마레이트 포함), 아르포르모테롤, 카르모테롤, GSK 642444, GSK 159797, GSK 159802, GSK 597501, GSK 678007, AZD3199; (3) 코르티코스테로이드/ 장기간 작용 β2 아고니스트 복합 생성물, 가령 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트 (Advair/Seretide), 포르모테롤/부데소니드 (Symbicort), 포르모테롤/플루티카손 프로피오네이트 (Flutiform), 포르모테롤/시클레소니드, 포르모테롤/모메타손 퓨로에이트, 인다카테롤/모메타손 퓨로에이트, 인다카테롤/QAE 397, GSK 159797/GSK 685698, GSK 159802/GSK 685698, GSK 642444/GSK 685698, GSK 159797/GSK 870086, GSK 159802/GSK 870086, GSK 642444/GSK 870086, 아르포르모테롤/시클레소니드;(4) 항콜린제, 예컨대 무스카리닉-3 (M3) 수용체 안타고니스트, 가령 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 아클리디늄 (LAS-34273), NVA-237, GSK 233705, 다로트로피움, GSK 573719, GSK 961081, QAT 370, QAX 028; (5) 양쪽 약물 (dual pharmacology) M3-항콜린제/β2-아드레노 수용체 아고니스트, 가령 GSK961081; (6) 류코트리엔 모듈레이터, 예컨대, 몬테루카스트, 자피룰라스트 또는 프란루카스트 등의 류코트리엔 안타고니스트 또는 질루톤 (Zileuton)이나 BAY-1005 등의 류코트리엔 생합성 억제제, 또는 아메루반트 (Amelubant) 등의 LTB4 안타고니스트, 또는 GSK 2190914, AM-103 등의 FLAP 억제제; (7) 로플루밀라스트 (roflumilast), 실로밀라스트 (cilomilast), 오글레밀라스트 (Oglemilast), ONO-6126, 테토밀라스트 (Tetomilast), 토피밀라스트 (Tofimilast), UK 500,001, GSK 256066 등의 포스포디에스테라아제-IV (PDE-IV) 억제제 (경구 또는 흡입제); (8) 항히스타민제, 가령 선택적 히스타민-1 (H1) 수용체 안타고니스트 (예컨대, 펙소페나딘, 시티리진, 로라티딘 또는 아스테미졸) 또는 듀얼 H1/H3 수용체 안타고니스트 (가령, GSK 835726, GSK 1004723); (9) 진해제, 가령, 코데인 또는 덱스트라모르판; (10) 점액 용해제, 예컨대, N-아세틸 시스테인 또는 푸도스테인; (11) 거담제/점액 동력학적 조절제 (mucokinetic mudulator), 예컨대 암브록실, 고장액 (예컨대, 담수 또는 만니톨) 또는 계면 활성제; (12) 펩티드성 점액 용해제, 예컨대 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (도르나제-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘; (13) 항생제, 예컨대, 아지트로마이신, 토브라마이신 및 아즈트레오남; (14) 비선택적 COX-1 / COX-2 억제제, 가령 이부프로펜 또는 케토프로펜; (15) COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕십 및 로페콕십; (16) VLA-4 안타고니스트, 가령 WO97/03094 및 WO97/02289에 기재된 것들; (17) TACE 억제제 및 TNF-α 억제제, 예컨대, 항-TNF 모노클로날 항체 (가령, Remicade 및 CDP-870) TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자 (가령, Enbrel); (18) 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제 (예컨대, MMP-12); (19) 인간 호중구 엘라스타제 억제제 (가령, ONO-6818 또는 WO2005/026124, WO2003/053930 및 WO06/082412에 기재되어 있는 것들); (20) A2b 안타고니스트 (가령, WO2002/42298에 기재되어 있는 것들); (21) 케모카인 수용체 기능의 모듈레이터, 예컨대, CCR3 및 CCR8의 안타고니스트; (22) 다른 프로스타노이드 수용체의 작용을 조절하는 화합물, 예컨대, 트롬복산 A2 안타고니스트; DP1 안타고니스트 (가령, MK-0524), CRTH2 안타고니스트 (가령, ODC9101 및 AZD1981) 및 혼합된 DP1/CRTH2 안타고니스트 (가령, AMG 009); (23) PPAR 알파 아고니스트 (가령, 페노피브레이트), PPAR 델타 아고니스트, PPAR 감마 아고니스트 (가령, 피오글리탁존, 로시글리탁존 및 발라글리탁존)를 비롯한 PPAR 아고니스트; (24) 티오필린 또는 아미노필린 등의 메틸잔틴 및 티오필린/부데소니드, 티오필린/플루티카손 프로피오네이트, 티오필린/시클레소니드, 티오필린/모메타손 퓨로에이트 및 티오필린/베클로메타손디프로피오네이트 등의 메틸잔틴/코르티코스테로이드 복합체; (25) EP1052264 및 EP1241176에 기재된 바와 같은 A2a 아고니스트; (26) SCH 527123 또는 GSK 656933 등의 CXCR2 또는 IL-8 안타고니스트; (27) 키네레트 및 ACZ 885 등의 IL-R 신호 전달 모듈레이터; (28) ABN-912 등의 MCP-1 안타고니스트.
합성 방법
화학식 (I)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00004
일반적인 실험 세부 사항
실시예 부분에 사용된 약어는 다음과 같다.
DCM = 디클로로메탄;
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트;
DIPEA = 디이소프로필에틸아민;
DMF = N,N-디메틸포름아미드;
DMF-DMA = N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈;
DMSO = 디메틸 술폭사이드;
EtOAc = 에틸 아세테이트;
EtOH = 에탄올;
HATU = (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트);
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피;
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광기;
MeOH = 메탄올; min = 분;
RT = 실온;
Rt = 체류 시간;
SCX = 강 양이온 교환 크로마토그래피;
TFA = 트리플루오로아세트산;
THF = 테트라하이드로퓨란
구조식 명명은 ACD/Labs version 12.0를 사용하여 할당하였다.
NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 탐침을 구비한 배리안 유니티 이노바 400 (Varian Unity Inova 400) 스펙트로미터, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 TXI 탐침을 구비한 브루커 아반스 DRX 400 (Bruker Avance DRX 400) 스펙트로미터, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 이중 주파수 탐침을 구비한 브루커 아반스 DPX 300 스펙트로미터에서 얻었다. 쉬프트 (shift)는 테트라메틸실란에 대비하여 ppm 단위로 얻었다.
생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 경우에, "플래쉬 실리카"란 0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (예컨대, Fluka 실리카 겔 60)의, 10 p.s.i. 가속화 컬럼 용리까지 질소로 가압된 크로마토그래피를 위한 실리카 겔을 말하거나, CombiFlash® Companion 정제 시스템 또는 Biotage SP1 정제 시스템의 사용을 말한다. 박막 크로마토그래피 (TLC)를 사용한 경우, 이는 보통 형광 인디케이터 (254 nm) (예컨대, Fluka 60778)를 갖춘 알루미늄 호일 플레이트 상의 3 x 6 cm 실리카 겔인 플레이트를 사용하는 실리카겔 TLC를 말한다. 모든 용매 및 시판 시약은 받은 그대로 사용하였다.
예비 HPLC에 의하여 정제된 화합물을 Phenomenex Luna 페닐 C6-역상 컬럼 (250 x 21.20 mm 5 ㎛ 입자 크기)을 사용하여 정제하였다. 용리 A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산. 검출 - 220 nM 파장으로 셋팅된 인라인 (inline) UV 검출기.
필요한 생성물을 함유하는 분획 (TLC 및/또는 LCMS 분석으로 확인)을 모으고, 증발시켜 유기 분획을 제거하고, 남아 있는 수성 분획을 동결 건조시켜, 최종 생성물을 얻었다.
액체 크로마토그래피 질량 분광기 (LCMS) 및 HPLC 시스템을 사용하였다.
방법 1
C18-역상 컬럼 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)이 장착된 Waters Platform LC Quadrupole 질량 분광기, 용리 - A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산. 구배:
구배-시간 유속 mL/min %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인라인 UV 검출기를 갖춘 MS까지 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온).
방법 2
C18-역상 컬럼 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)이 장착된 Waters ZMD quadrupole 질량 분광기, 용리 - A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산. 구배:
구배-시간 유속 mL/min %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인라인 UV 검출기를 갖춘 MS까지 200 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온 및 음이온).
방법 3
C18-역상 컬럼 (100 x 3.0 mm Higgins Clipeus, 5 ㎛ 입자 크기)이 장착된 Waters Micromass ZQ2000, 용리 - A: 물 + 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산. 구배:
구배-시간 유속 mL/min %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
검출 - MS, ELS, UV (인라인 UV 검출기를 갖춘 MS까지 100 ㎕ 스플릿). MS 이온화법 - 일렉트로스프레이 (양이온).
실시예 1
N -[2-({6-[2-아미노-1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 옥소에틸 ] 피리다진 -3-일} 술파닐 )벤질]-3- 플루오로 -5-(모르폴린-4-일) 벤즈아미드
Figure pct00005
a. 2-[2-( 트리틸술파닐 )벤질]-1 H - 이소인돌 -1,3(2 H )- 디온
Figure pct00006
0℃ 아르곤 분위기 하에서, THF (70 ml) 중의 (2-트리틸술파닐페닐)-메탄올 (4.7 g, 12.3 mmol), 프탈아미드 (2.29 g, 15.6 mmol) 및 티페닐포스핀 (4.09 g, 15.6 mmol) 용액에 DEAD (2.4 mL, 15 mmol)를 서서히 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 교반한 다음에, NaHCO3 및 EtOA 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음에, 여과물을 진공 농축시켜, 황색 포말인 표제 화합물을 얻었다 (4.7 g, 75%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.82 (2 H, m), 7.70 (2 H, m), 7.38-7.33 (5 H, m), 7.27-7.22 (10 H, m), 7.12 (1 H, dd, J 1.4, 0.5), 7.08 (1 H, dt, J 1.4, 0.5), 6.96 (1 H, dd, J 7.6, 1.5), 6.88 (1 H, dt, J 7.6, 1.5), 4.47 (2 H, s).
b. 1-[2-( 트리틸술파닐 ) 페닐 ] 메탄아민
Figure pct00007
2-[2-(트리틸술파닐)벤질]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (4.7 g, 9.19 mmol)을 EtOH (150 mL) 중에 현탁시키고, 히드라진 모노하이드레이트 65% (4.66 mL, 62 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 환류 하에 1.5시간 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음에 침전물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc로 연마하고 (triturated), 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 무색 오일인 표제 화합물을 얻었다 (3.0 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.28 (6 H, m), 7.26-7.18 (9 H, m), 7.15 (2 H, m), 7.10 (1 H, m), 6.93-6.85 (1 H, m), 3.40 (2 H, s).
c. 3- 플루오로 -5-(모르폴린-4-일)- N -[2-( 트리틸술파닐 )벤질] 벤즈아미드
Figure pct00008
DMF (15 mL) 중의 1-[2-(트리틸술파닐)페닐]메탄아민 (335 mg, 0.88 mmol), 3-플루오로-5-모르폴린-4-일-벤조산 (WO 2004/089929) (237 mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA (0.38 mL, 2.19 mmol) 현탁액을 HATU (400 mg, 1.05 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 45분 교반한 다음에 NaHCO3 및 EtOAc 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 여과물을 진공 농축시켜, 회백색 고체인 표제 화합물 (정량적)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.35-7.29 (6 H, m), 7.27-7.19 (10 H, m), 7.17 (2 H, m), 7.10 (1 H, t, J 1.7), 6.98-6.92 (1 H, m), 6.73-6.64 (2 H, m), 5.98 (1 H, br t, J 6), 4.21 (2 H, d, J 6), 3.84 (4 H, t, J 4.8), 3.19 (4 H, t, J 4.8).
d. 3- 플루오로 -5-(모르폴린-4-일)- N -(2- 술파닐벤질 ) 벤즈아미드
Figure pct00009
3-플루오로-5-(모르폴린-4-일)-N-[2-(트리틸술파닐)벤질]벤즈아미드 (517 mg, 0.88 mmol)를 트리에틸실란/TFA/DCM (10 mL, 1/9/10) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 98:2)로 정제하여, 황색 오일인 표제 화합물을 얻었다 (219 mg, 72%). 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.36-7.31 (2 H, m), 7.21-7.15 (3 H, m), 6.85 (1 H, ddd, J 8.5, 2.2, 1.4), 6.69 (1 H, dt, J 11.6, 2.3), 6.57 (1 H, br t, J 5.7), 5.39 (1 H, br s), 4.66 (2 H, d, J 5.7), 3.84 (4 H, t, J 4.9), 3.20 (4 H, t, J 4.9).
e. N -[2-({6-[시아노(2,6- 디클로로페닐 ) 메틸 ] 피리다진 -3-일} 술파닐 )벤질]-3-플루오로-5-(모르폴린-4-일) 벤즈아미드
Figure pct00010
DMF (3 mL) 중의 3-플루오로-5-(모르폴린-4-일)-N-(2-술파닐벤질)벤즈아미드 (80　mg, 0.23 mmol) 용액을 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 8.8 mg, 0.22 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 5분 교반하고, DMF (1 mL) 중의 (6-클로로-피리다진-3-일)-(2,6-디클로로-페닐)-아세토니트릴 (63 mg, 0.21 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 45분 가열하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 및 EtOAc 포화 수용액 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 한 데 모은 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음에, 여과물을 진공 농축시켰다. 역상 예비 HPLC (물/아세토니트릴 + 0.1% HCO2H 50% 등용매 용리)로 정제하여, 황색 오일인 표제 화합물을 얻었다 (32 mg, 25%). LCMS (방법 3): Rt 11.77 min, m/z 608 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.67-7.58 (2 H, m), 7.53-7.47 (1 H, m), 7.45-7.32 (4 H, m), 7.31-7.20 (2 H, m), 7.09 (1 H, t, J 1.7), 6.75 (1 H, br t, J 5.6), 6.71-6.61 (2 H, m), 6.33 (1 H, s), 4.76 (2 H, m), 3.86 (4 H, t, J 4.8), 3.21 (4 H, t, J 4.8).
f. N -[2-({6-[2-아미노-1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 옥소에틸 ] 피리다진 -3-일}술파닐)벤질]-3- 플루오로 -5-(모르폴린-4-일) 벤즈아미드
Figure pct00011
N-[2-({6-[시아노(2,6-디클로로페닐)메틸]피리다진-3-일}술파닐)벤질]-3-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤즈아미드 (92 mg, 0.15 mmol)를 진한 황산 (2 ml)으로 처리하고, 이 혼합물을 70℃에서 30분 교반하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음물로 냉각시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 97.3:2.7 내지 95:5)로 정제하여, 표제 화합물(63 mg, 67%)을 얻었는데, 이 표제 화합물은 아미드 및 에놀-아민의 혼합물인 용액 중에 동시 존재하였다. LCMS (방법 3): Rt 10.15 & 11.27 min, m/z 626 [MH-]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) (아미드/에놀-아민 비 1:0.8): 7.65 (1 H, dd, J 7.6, 1.2), 7.57-7.43 (5.4 H, m), 7.42-7.37 (3.6 H, m), 7.36-7.29 (3.6 H, m), 7.21 (0.8 H, t, J 1.8), 7.17-7.13 (2 H, m), 6.99 (0.8 H, ddd, J 9, 2.3, 1.4), 6.95-6.93 (1 H, m), 6.85-6.80 (1.8 H, m), 6.58 (0.8 H, d, J 9.9), 6.15 (0.8 H, d, J 9.9), 5.98 (1 H, s), 4.73 (1.6 H, s), 4.71 (2 H, d, J 1.8), 3.82 (7.2 H, t, J 4.8), 3.22-3.17 (7.2 H, m).
실시예 2
N -(2-{[5-(2,6- 디클로로페닐 )-6-옥소-6 H - 피리미도[1,6- b ]피리다진 -2-일
] 술파닐 }벤질)-3- 플루오로 -5-(모르폴린-4-일)벤즈아미드
Figure pct00012
아르곤 분위기하에서 톨루엔 (4 ml) 중의 N-[2-({6-[2-아미노-1-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸]피리다진-3-일}술파닐)벤질]-3-플루오로-5-(모르폴린-4-일)벤즈아미드 (91 mg, 0.145 mmol) 용액을 DMF-DMA (0.042 mL, 0.315 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 100℃에서 1.75시간 가열한 다음에, 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과법으로 분리하여, 황색 분말인 표제 화합물을 얻었다 (77 mg, 84%) LCMS (방법 3): Rt 9.8 min, m/z 636 [MH+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.01 (1 H, t, J 5.7), 8.82 (1 H, d, J 0.7), 7.70 (1 H, dd, J 7.7, 1.2), 7.60 (2 H, m), 7.58-7.52 (2 H, m), 7.49 (1 H, dd, J 8.9, 7.3), 7.42 (1 H, td, J 7.3, 2), 7.23 (1 H, br t, J 1.6), 7.04-6.98 (2 H, m), 6.93-6.86 (2 H, m), 4.66 (2 H, d, J 5.6), 3.73 (4 H, t, J 4.7), 3.17 (4 H, t, J 4.7).
생물학적 분석
p38 키나아제 분석
대장균 (E. coli )에서 발현되고, MKK6 효소와 함께 인큐베이션하여 활성화된 인간 재조합 p38 효소(Calbiochem #559324)를 효소 활성의 급원으로서 사용하였다.
이 분석법은 재조합 ATF-2 (Biosource #PHF0043)로 코팅한 고결합, 투명, 편평 바닥 96 웰 분석 플레이트에서 수행한다. 시험 화합물은 ATP를 첨가하여 키나아제 분석을 시작하기 2시간 전에 p38 키나아제와 함께 인큐베이팅함으로써 250 μM의 분석 농도를 얻었다. ATF-2의 인산화를 검출하고, ELISA를 사용하여 정량 분석한다. ELISA는 항-포스포-ATF2, 비오틴화된 항-IgG 및 스트렙타비딘-HRP의 존재하에 순차적 인큐베이션하는 것으로 이루어진다. HRP 발색 기질 (TMB)과 함께 인큐베이션하면, 생성된 인산화된 기질의 양에 비례하는 흡광도를 유발한다. 흡광도는 다중웰 플레이트 판독기를 사용하여 검출한다.
DMSO 중에 화합물을 희석하고, 분석 완충액을 첨가하며, 분석 중 최종 DMSO 농도는 1%이다.
IC50은 대조군의 50% 억제를 달성하는 주어진 화합물의 농도로서 정의한다.
실시예 p38 α억제
1 ++++
2 +++
상기 표에서, p38α 결합 능력 (IC50 값)을 다음과 같이 나타내었다. <100 nM '+++', <10nM '++++'. 시험된 모든 화합물은 IC50 값 <100　nM을 나타내었다. NT = 시험되지 않음.

Claims (10)

  1. 다음 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (IA)] [화학식 (IB)]
    Figure pct00013

    상기 식 중,
    R 2a , R 2b , R 2c 은 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고,
    Y는 -O- 또는 -S(O)p-인데, 여기서, p는 0, 1 또는 2이며,
    R 1 은 다음 화학식 (IIA), (IIB), (IIC) 또는 (IID)의 라디칼인데,
    [화학식 (IIA)] [화학식 (IIB)] [화학식 (IIC)] [화학식 IID]
    Figure pct00014

    상기 식 중, m은 0 또는 1이고,
    T는 -N 또는 -CH이며,
    R 3 은 H 또는 F이고,
    R 4 는 -CH3; -C2H5; -CH2OH, CH2SCH3; -SCH3 또는 -SC2H5이며,
    R 5 는 -CH3 또는 -C2H5이고,
    R 6 은 H이거나, 또는 C1-C6 알킬, 하이드록시, 할로겐 및 다음 화학식 (IIIA), (IIIB) 및 (IIIC)의 라디칼로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체를 나타내며,
    [화학식 (IIIA)] [화학식 (IIIB)] [화학식 (IIIC)]
    Figure pct00015

    상기 식 중,
    R 61a 및 R 61b 는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R61a 및 R61b는 질소 원자와 함께 서로 결합하여 N 및 O로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 6원 헤테로사이클릭 링을 형성하고,
    p는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 화학식 (IIC)의 라디칼이고, R3은 불소인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1은 화학식 (IIC)의 라디칼이고, T는 -C인 것인 화합물.
  4. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y는 -S-인 것인 화합물.
  5. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2a, R2b 및 R2c는 독립적으로 H, F 및 Cl로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2a는 H이고, R2b는 2-클로로 또는 2-플루오로이며, R2c는 6-클로로 또는 6-플루오로인 것인 화합물.
  7. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 폐 투여를 위한 흡입에 적합한 것인 조성물.
  9. p38 MAP 키나아제 활성을 억제함으로써 질병 또는 증상의 치료를 할 수 있는본 발명의 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질병 또는 증상은 만성 호산구 폐렴, 천식, COPD, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 다른 약물 치료의 결과로서의 기도 과민 반응의 악화 또는 폐 고혈압과 관련된 기도 질병인 것인 용도.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG174134A1 (en) 2009-02-17 2011-10-28 Chiesi Farma Spa Triazolopyridine derivatives as p38 map kinase inhibitors
HK1220459A1 (zh) 2013-06-06 2017-05-05 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
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Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6034057A (en) 1995-07-06 2000-03-07 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
AR023659A1 (es) * 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
TR200102568T2 (tr) * 1999-03-17 2002-05-21 Astrazeneca Ab Amid türevleri.
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
ES2271365T3 (es) 2001-12-20 2007-04-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
GB0308511D0 (en) 2003-04-14 2003-05-21 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
US8202899B2 (en) 2007-07-25 2012-06-19 Array Biopharma Inc. Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors

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