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CN102388025A - 用作p38mapk抑制剂的嘧啶并哒嗪衍生物 - Google Patents

用作p38mapk抑制剂的嘧啶并哒嗪衍生物 Download PDF

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CN102388025A
CN102388025A CN2010800078218A CN201080007821A CN102388025A CN 102388025 A CN102388025 A CN 102388025A CN 2010800078218 A CN2010800078218 A CN 2010800078218A CN 201080007821 A CN201080007821 A CN 201080007821A CN 102388025 A CN102388025 A CN 102388025A
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acid
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A·贝斯韦克
B·沃斯科夫斯基
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Chiesi Farmaceutici SpA
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Abstract

式(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐(其中取代基如在权利要求中定义)及其作为P38 MAP激酶的用途。

Description

用作P38MAPK抑制剂的嘧啶并哒嗪衍生物
技术领域
本发明涉及作为p38 MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们可在呼吸道疾病以及其它疾病的治疗中用作抗炎剂。
背景技术
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38 MAP激酶存在4种已知的人类同种型：p38α、p38α、p38γ和p38δ。p38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人，Ann.Rep.Med Chem.，1996，31，289-298)和活化转录因子(诸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(诸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.& Brown Z.，Molecular Medicine Today，1999，5，439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-)-1和环加氧酶-2(COX-2))的生成。还已知IL-1和TNFα会刺激其它促炎细胞因子(诸如IL-6和IL-8)的生成。
IL-1和TNFα是由多种细胞(诸如单核细胞或巨噬细胞)生成的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(诸如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人，Rev.Infect.Disease，1984，6，51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNFα)已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8生成的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。
几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于p38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461；Griswold等人，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示p38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13(Haddad等人，Br.J.Pharmacol.，2001，132(8)，1715-1724；Underwood等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.2000，279，895-902；Duan等人，2005 Am.J.Respir.Crit.Care Med.，171，571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.，2000，131，173-176；Underwood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人，lmmunopharmacology，2000，47，185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。
P.Chopra等人已经综述了p38 MAPK途径在不同疾病中的牵涉(Expert Opinion on Investigational Drugs，2008，17(10)，1411-1425)。据信，本发明的化合物可用于治疗p38介导的疾病，诸如：哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高血压、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(诸如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类疱疹病毒7(HHV-7)、人类疱疹病毒8(HHV-8))；假性狂犬病及鼻气管炎等。
G.J.Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents，1997，7，729-733)、J Hynes等人(Current Topics in Medicinal Chemistry，2005，5，967-985)、C.Dominguez等人(Expert Opinions on Therapeutics Patents，2005，15，801-816)以及L.H.Pettus和R.P.Wurtz(Current Topics inMedicinal Chemistry，2008，8，1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三氮杂萘酮环系统的P38抑制剂是本领域已知的，例如WO 1998/027098。
发明内容
本发明的化合物是包括p38α激酶在内的p38促分裂原活化蛋白激酶(“p38 MAPK”、“p38激酶”或“p38”)的抑制剂，且是细胞因子和趋化因子生成(包括TNFα和IL-8生成)的抑制剂。它们具有许多治疗用途，用于治疗炎性疾病、尤其是变应性和非变应性气道疾病、更特别是阻塞性或炎性气道疾病诸如慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)和哮喘。它们因此特别适合肺递送(通过鼻或嘴吸入)。
根据本发明，提供了式(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐；
其中：
R2a、R2b、R2c独立地选自：H、卤素和C1-C6烷基；
Y是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；且
R1是式(IIA)、(IIB)、(IIC)或(IID)的基团(radical)；
Figure BDA0000083469140000042
其中
m是0或1；
T是-N或-CH；
R3是H或F；
R4是-CH3；-C2H5；-CH2OH、CH2SCH3；-SCH3或-SC2H5；
R5是-CH3或-C2H5；
R6是H，或表示一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自：C1-C6烷基、羟基、卤素和式(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)的基团：
Figure BDA0000083469140000051
其中
R61a和R61b独立地是H或C1-C6烷基，或R61a和R61b与它们连接的氮一起形成6-元杂环，所述杂环任选地含有选自N和O的其它杂原子；
p是1或2。
目前，本发明化合物的优选亚类包括：这样的化合物，其中，存在下述任意相容的组合：
Y是-S-；
R2a、R2b和R2c独立地选自：H、F和Cl，例如当R2a是H、R2b是2-氯或2-氟、且R2c是6-氯或6-氟时；
R1是式(IIC)的基团，其中R3是氟；
R1是式(IIC)的基团，其中T是-C。
在另一个方面，本发明包括药物组合物，其含有本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。特别优选的是适合吸入进行肺给药的组合物。
在另一个方面，本发明包括本发明化合物用于治疗从p38 MAP激酶活性的抑制中获益的疾病或病症的用途。优选的用途为阻塞性或炎性气道疾病的治疗。使用本发明的化合物可潜在地治疗所有形式的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，包括慢性支气管炎、肺气肿或与COPD有关或无关的呼吸困难的COPD，以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所发生的气道反应过度的恶化，以及与肺动脉高血压(pulmonary hypertension)有关的气道疾病，包括囊性纤维化病在内的慢性炎性疾病，支气管扩张和肺纤维化(特发性的)。当局部地向肺(例如通过吸入和鼻内递送)或通过全身途径(例如，口服、静脉内和皮下递送)施用p38激酶抑制剂时，预见到效力。
本发明的化合物可能以一种或多种几何异构、光学异构、对映异构、非对映异构和互变异构的形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮-和烯醇-形式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如色谱技术和重结晶技术)，可以从它们的混合物中分离出这样的异构体。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如不对称合成)，可以制备这样的异构体。
发明描述
本文使用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和铵盐。如上面简单提及的，本发明的酸性化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。本发明的那些碱性化合物可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。具有碱性氮的那些化合物(I)也可以与药学上可接受的反荷离子形成季铵盐，诸如氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵、对甲苯磺酸铵、琥珀酸铵、半-琥珀酸铵、萘-二磺酸铵、甲磺酸铵、三氟乙酸铵、昔萘酸铵等。关于盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
预见到，本发明的化合物可以以水合物和溶剂化物的形式制备。在本文中、包括在本文的权利要求中提及的任意“本发明有关的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等，都包括这样的化合物的盐、水合物和溶剂化物。术语‘溶剂化物’在本文中用于描述这样的分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
本发明的个别化合物可以以几种多晶型存在，且可以以不同的晶体习性得到。
所述化合物也可以以其前药的形式施用。因此，可能自身是有活性的或可能本身几乎不具有或根本不具有药理学活性的某些化合物衍生物在施用进体内或到体表上时，可以转化为具有希望的活性的本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息，参见：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和V.J.Stella)和Bioreversible Carriersin Drug Design，Pergamon Press，1987(E.B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association；C.S.Larsen和J.
Figure BDA0000083469140000071
Design andapplication of prodrugs，见Textbook of Drug Design and Discovery，第3版，2002，Taylor and Francis)。
例如，通过用本领域技术人员已知的称作为‘前部分(pro-moieties)’的某些部分(例如，在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所描述的)替换在式(I)化合物中存在的适当官能团，可以制备根据本发明的前药。这样的实例可以是羧基(诸如在氨苄西林的匹氨西林前药中使用的-CO-O-CH2-O-CO-tBu)、酰胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或 脒(-C(＝N-O-CH3)-NH2)的前药。
实用性
如上所述，本发明的化合物是p38 MAPK抑制剂，因而可以用于治疗从p38酶的抑制中获益的疾病或病症。这样的疾病和病症可从文献中获知，且在上面已经提到几种。但是，所述化合物通常用作抗炎剂，尤其是用于治疗呼吸性疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿或吸烟诱发的肺气肿、固有的(非变应性的哮喘)和非固有的(变应性的)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、类固醇抵抗型哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、囊性纤维化病、肺纤维化和支气管扩张。
组合物
如上所述，本发明涉及的化合物是p38激酶抑制剂，且可用于治疗几种疾病，例如呼吸道的炎性疾病。这样的疾病的实例在上面有所提及，包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合征、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病。
应当理解，任意特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合以及正在治疗的特定疾病的严重性。如药学领域所要求的，通过临床试验确定给药的最佳剂量水平和频率。一般而言，对于口服给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.001mg至约100mg/kg人体重、经常0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg的范围内。一般而言，对于吸入给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.1μg至约1mg/kg人体重、优选0.1μg至50μg/kg的范围内。另一方面，在有些情况下，可能必须使用在这些限度以外的剂量。对于本发明的目的，吸入给药是优选的。
可以制备本发明涉及的化合物，用于通过与它们的药代动力学性质相一致的任意途径进行给药。可口服给药的组合物可以是片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，例如口服的、局部的或无菌的肠胃外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量呈现形式，并且可含有常规赋形剂，例如：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如月桂基硫酸钠。根据普通医药实践中公知的方法，可以将片剂包衣。口服的液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以作为在使用前用水或其它合适的媒介物重配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，例如：助悬剂，例如山梨醇、糖浆剂、甲基纤维素、葡萄糖糖浆剂、明胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯(如甘油)、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及在需要时的常规调味剂或着色剂。
为了局部施用于皮肤，可以将所述药物制成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于所述药物的乳膏剂或软膏剂制剂是本领域公知的常规制剂，例如如在药剂学的标准教科书(如英国药典)中所述。
活性成分还可在无菌介质中肠胃外地给药。根椐所使用的媒介物和浓度，所述药物可以悬浮或溶解在媒介物中。有利地，还可将佐剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解在媒介物中。
但是，对于呼吸道的炎性疾病的治疗，本发明的化合物也可以配制成用于吸入，例如作为鼻喷雾剂、或干粉或气溶胶吸入器。对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术，可以制备这些微粒。使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，可以产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶或微粉化的活性化合物的不含推进剂的给药(来自例如吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统)。
例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或制备为液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂为熟练技术人员所已知，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI是已知的。
可以用辅助递送和释放的赋形剂配制用于给药递送的微粒。例如，在干粉制剂中，可以用有助于从DPI流向肺的大载体颗粒来配制微粒。合适的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径(mass median aerodynamic diameter)。
在基于气溶胶的制剂的情况下，一个实施例是：
Figure BDA0000083469140000101
可根据所用的吸入器系统，如前所述地给予活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。
对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如
Figure BDA0000083469140000102
Figure BDA0000083469140000103
)和发射吹气(puffer)喷雾的自动装置
Figure BDA0000083469140000104
之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如
Figure BDA0000083469140000105
或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。另外，本发明的化合物可以在多室装置中递送，从而允许递送联合药剂。
组合
其它化合物可以与本发明涉及的化合物相组合，用于预防和治疗炎性疾病，尤其是呼吸系统疾病。因而，本发明也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。适用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括、但不限于：(1)皮质甾类，例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、GSK 685698、GSK 870086、QAE 397、QMF 149、TPI-1020；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂诸如沙丁胺醇(salbutamol)、沙丁胺醇(albuterol)、特布他林、非诺特罗，和长效β2-肾上腺素能受体激动剂诸如沙美特罗、茚达特罗、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗、卡莫特罗、GSK 642444、GSK 159797、GSK 159802、GSK 597501、GSK678007、AZD3199；(3)皮质甾类/长效β2激动剂组合产品，诸如沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair/Seretide)、福莫特罗/布地奈德(Symbicort)、福莫特罗/丙酸氟替卡松(Flutiform)、福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE 397、GSK 159797/GSK685698、GSK 159802/GSK 685698、GSK 642444/GSK 685698、GSK159797/GSK 870086、GSK 159802/GSK 870086、GSK 642444/GSK870086、阿福特罗/环索奈德；(4)抗胆碱能药，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、Aclidinium(LAS-34273)、NVA-237、GSK 233705、Darotropium、GSK 573719、GSK 961081、QAT 370、QAX028；(5)双重药理学M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素能受体激动剂诸如GSK961081；(6)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂诸如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特，或白三烯生物合成抑制剂诸如齐留通或BAY-1005，或LTB4拮抗剂诸如阿美卢班，或FLAP抑制剂诸如GSK 2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服或吸入)，例如罗氟司特、西洛司特、奥米司特、ONO-6126、Tetomilast、妥非司特、UK 500,001、GSK 256066；(8)抗组胺剂，例如选择性的组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定、citirizine、氯雷他定或阿司咪唑，或双重H1/H3受体拮抗剂诸如GSK 835726、GSK 1004723；(9)镇咳药，例如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(10)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或弗多司坦；(11)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴素、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；(14)非选择性的COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(16)VLA-4拮抗剂，例如在WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如注射用英利昔单抗和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人嗜中性粒细胞弹性酶抑制剂，例如ONO-6818或在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的那些；(20)A2b拮抗剂诸如在WO2002/42298中所述的那些；(21)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(22)调节其它类前列腺素受体的作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂诸如MK-0524，CRTH2拮抗剂诸如ODC9101和AZD1981，和混合的DP1/CRTH2拮抗剂诸如AMG 009；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(诸如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂，例如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮；(24)甲基黄嘌呤诸如茶碱或氨茶碱，和甲基黄嘌呤/皮质甾类组合诸如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/二丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂诸如在EP1052264和EP1241176中所述的那些；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂诸如SCH 527123或GSK 656933；(27)IL-R信号传递调节剂诸如kineret和ACZ 885；(28)MCP-1拮抗剂诸如ABN-912。
合成方法
根据下述的一般方案，可以制备式(I)的化合物。
方案1
Figure BDA0000083469140000121
一般实验细节
在实验部分中使用的缩写：
DCM＝二氯甲烷；
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯；
DIPEA＝二异丙基乙胺；
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；
DMF-DMA＝N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
DMSO＝二甲亚砜；
EtOAc＝乙酸乙酯；
EtOH＝乙醇；
HATU＝(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA0000083469140000131
六氟磷酸盐)；
HPLC＝高效液相色谱法；
LCMS＝液相色谱法质谱法；
MeOH＝甲醇；
min＝分钟；
RT＝室温；
Rt＝保留时间；
SCX＝强阳离子交换色谱法；
TFA＝三氟乙酸；
THF＝四氢呋喃
使用ACD/Labs 12.0版，指定结构的命名。
在Varian Unity Inova 400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，或在Bruker Avance DRX 400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振TXI探头)上，或在BrukerAvance DPX 300波谱仪(具有运行在300MHz的标准5mm双频率探头)上，得到NMR谱。按照相对于四甲基硅烷的ppm，给出迁移。
在通过快速柱色谱法纯化产物的情况下，‘快速二氧化硅’表示用于色谱法的硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，并施加高达10 p.s.i的氮压力来加速柱洗脱，或使用
Figure BDA0000083469140000132
伴侣(Companion)纯化系统或使用Biotage SP1纯化系统。在已经使用薄层色谱法(TLC)的情况下，它表示使用平板的硅胶TLC，通常是在铝箔板上的3×6cm硅胶，其含有荧光指示剂(254nm)，(例如Fluka 60778)。所有溶剂和商业试剂按照接收时的状态使用。
使用Phenomenex Luna Phenyl C6-反相柱(250×21.20mm 5μm粒度)，纯化通过制备型HPLC纯化的化合物，洗脱液为A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。检测-设定在220nM波长的线内(in-line)紫外检测器。
合并含有目标产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴别)，通过蒸发，去除有机级分，将剩余的水性级分低压冻干，得到终产物。
使用的液相色谱法质谱法(LCMS)和HPLC系统：
方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒度)的Waters Platform LC四极质谱仪，洗脱液为A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
Figure BDA0000083469140000141
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有线内紫外检测器的MS)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒度)的Waters ZMD四极质谱仪，洗脱液为A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
Figure BDA0000083469140000142
Figure BDA0000083469140000151
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有线内紫外检测器的MS)。
MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法3
具有C18-反相柱(100×3.0mm Higgins Clipeus，5μm粒度)的Waters Micromass ZQ2000，洗脱液为A：水+0.1％甲酸；B：乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(100μL分流至具有线内紫外检测器的MS)。
MS电离方法-电喷雾(阳离子)
实施例1
N-[2-({6-[2-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-2-氧代乙基]哒嗪-3-基}硫烷基)苄基]-3-氟-5-(吗啉-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000083469140000153
a.2-[2-(三苯甲基硫烷基)苄基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure BDA0000083469140000161
在氩气氛下，向0℃的(2-三苯甲基硫烷基苯基)-甲醇(4.7g，12.3mmol)、邻苯二酰胺(2.29g，15.6mmol)和三苯基膦(4.09g，15.6mmol)在THF(70mL)中的溶液中，缓慢地加入DEAD(2.4mL，15mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(4.7g，75％)，为黄色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(2H，m)，7.70(2H，m)，7.38-7.33(5H，m)，7.27-7.22(10H，m)，7.12(1H，dd，J1.4，0.5)，7.08(1H，dt，J 1.4，0.5)，6.96(1H，dd，J 7.6，1.5)，6.88(1H，dt，J7.6，1.5)，4.47(2H，s)。
b.1-[2-(三苯甲基硫烷基)苯基]甲胺
Figure BDA0000083469140000162
将2-[2-(三苯甲基硫烷基)苄基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.7g，9.19mmol)悬浮于EtOH(150mL)中，并用一水合肼65％(4.66mL，62mmol)处理。将该混合物在回流下加热1.5h，冷却至室温，并过滤沉淀物。浓缩滤液，与EtOAc一起研磨，并过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(3.0g，86％)，为无色的油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-7.28(6H，m)，7.26-7.18(9H，m)，7.15(2H，m)，7.10(1H，m)，6.93-6.85(1H，m)，3.40(2H，s)。
c.3-氟-5-(吗啉-4-基)-N-[2-(三苯甲基硫烷基)苄基]苯甲酰胺
Figure BDA0000083469140000171
用HATU(400mg，1.05mmol)处理1-[2-(三苯甲基硫烷基)苯基]甲胺(335mg，0.88mmol)、3-氟-5-吗啉-4-基-苯甲酸(WO2004/089929)(237mg，1.05mmol)和DIPEA(0.38mL，2.19mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液。将该混合物在室温搅拌45min，然后在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(定量)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.29(6H，m)，7.27-7.19(10H，m)，7.17(2H，m)，7.10(1H，t，J 1.7)，6.98-6.92(1H，m)，6.73-6.64(2H，m)，5.98(1H，br t，J 6)，4.21(2H，d，J 6)，3.84(4H，t，J 4.8)，3.19(4H，t，J 4.8)。
d.3-氟-5-(吗啉-4-基)-N-(2-硫烷基苄基)苯甲酰胺
用三乙基硅烷/TFA/DCM溶液(10mL，1/9/10)处理3-氟-5-(吗啉-4-基)-N-[2-(三苯甲基硫烷基)苄基]苯甲酰胺(517mg，0.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌20min，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(DCM∶MeOH 98∶2)纯化残余物，得到标题化合物(219mg，72％)，为黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36-7.31(2H，m)，7.21-7.15(3H，m)，6.85(1H，ddd，J 8.5，2.2，1.4)，6.69(1H，dt，J 11.6，2.3)，6.57(1H，br t，J5.7)，5.39(1H，br s)，4.66(2H，d，J 5.7)，3.84(4H，t，J 4.9)，3.20(4H，t，J4.9)。
e.N-[2-({6-[氰基(2，6-二氯苯基)甲基]哒嗪-3-基}硫烷基)苄基]-3-氟-5-(吗啉-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000083469140000181
用氢化钠(60％在矿物油中，8.8mg，0.22mmol)处理3-氟-5-(吗啉-4-基)-N-(2-硫烷基苄基)苯甲酰胺(80mg，0.23mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将该混合物搅拌5min，并用(6-氯-哒嗪-3-基)-(2，6-二氯-苯基)-乙腈(63mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的溶液处理。将该反应混合物在100℃加热45min，冷却至室温，并在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水层，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩滤液。通过反相制备型HPLC(水/乙腈+0.1％HCO2H 50％等度(isocratic))，进行纯化，得到标题化合物(32mg，25％)，为黄色油。LCMS(方法3)：Rt 11.77min，m/z 608[MH+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.67-7.58(2H，m)，7.53-7.47(1H，m)，7.45-7.32(4H，m)，7.31-7.20(2H，m)，7.09(1H，t，J 1.7)，6.75(1H，br t，J 5.6)，6.71-6.61(2H，m)，6.33(1H，s)，4.76(2H，m)，3.86(4H，t，J 4.8)，3.21(4H，t，J 4.8)。
f.N-[2-({6-[2-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-2-氧代乙基]哒嗪-3-基}硫烷基)苄基]-3-氟-5-(吗啉-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000083469140000182
用浓硫酸(2mL)处理N-[2-({6-[氰基(2，6-二氯苯基)甲基]哒嗪-3-基}硫烷基)苄基]-3-氟-5-(吗啉-4-基)苯甲酰胺(92mg，0.15mmol)，并将混合物在70℃搅拌30min。将溶液冷却至室温，用冰-水淬灭，并萃取进DCM中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱法(DCM∶MeOH从97.3∶2.7至95∶5)进行纯化，得到标题化合物(63mg，67％)，其作为酰胺和烯醇-胺的混合物共存于溶液中。LCMS(方法3)：Rt 10.15 & 11.27min，m/z 626[MH-]。1HNMR(400MHz，CD3OD)(酰胺/烯醇-胺之比为1∶0.8)：7.65(1H，dd，J 7.6，1.2)，7.57-7.43(5.4H，m)，7.42-7.37(3.6H，m)，7.36-7.29(3.6H，m)，7.21(0.8H，t，J 1.8)，7.17-7.13(2H，m)，6.99(0.8H，ddd，J 9，2.3，1.4)，6.95-6.93(1H，m)，6.85-6.80(1.8H，m)，6.58(0.8H，d，J 9.9)，6.15(0.8H，d，J 9.9)，5.98(1H，s)，4.73(1.6H，s)，4.71(2H，d，J 1.8)，3.82(7.2H，t，J 4.8)，3.22-3.17(7.2H，m)。
实施例2
N-(2-{[5-(2，6-二氯苯基)-6-氧代-6H-嘧啶并[1，6-b]哒嗪-2-基]硫烷基}苄基)-3-氟-5-(吗啉-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0000083469140000191
在氩气氛下，用DMF-DMA(0.042mL，0.315mmol)处理N-[2-({6-[2-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-2-氧代乙基]哒嗪-3-基}硫烷基)苄基]-3-氟-5-(吗啉-4-基)苯甲酰胺(91mg，0.145mmol)在甲苯(4mL)中的溶液。将该混合物在100℃加热1.75h，然后冷却至室温，并通过过滤，分离沉淀物，得到标题化合物(77mg，84％)，为黄色粉末。LCMS(方法3)：Rt 9.8min，m/z636[MH+]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.01(1H，t，J 5.7)，8.82(1H，d，J 0.7)，7.70(1H，dd，J 7.7，1.2)，7.60(2H，m)，7.58-7.52(2H，m)，7.49(1H，dd，J 8.9，7.3)，7.42(1H，td，J 7.3，2)，7.23(1H，br t，J 1.6)，7.04-6.98(2H，m)，6.93-6.86(2H，m)，4.66(2H，d，J 5.6)，3.73(4H，t，J 4.7)，3.17(4H，t，J4.7)。
生物学试验
p38激酶试验
将人重组p38酶(在大肠杆菌中表达，并通过与MKK6酶(Calbiochem #559324)一起温育进行活化)用作酶活性的来源。
在已经用重组ATF-2(Biosource #PHF0043)包被的高结合的、澄清的、平底96孔试验板中进行试验。与p38激酶一起温育实验化合物2h，然后如下开始激酶试验：加入ATP，以得到250μM的试验浓度。使用ELISA，检测和定量ATF-2的磷酸化。这包括，在有抗-磷酸-ATF2、生物素化的抗-IgG和链霉抗生物素-HRP存在下的连续温育。与HRP生色底物(TMB)一起温育，带来与产生的磷酸化的底物的量成比例的吸光度。使用多孔板读数器，检测吸光度。
在DMSO中稀释化合物，然后加入到试验缓冲液中，试验中的最终DMSO浓度是1％。
将IC50定义为特定化合物实现对照的50％抑制时的浓度。
  实施例  p38α抑制
  1  ++++
  2  +++
在上表中，如下指示p38α结合效力(IC50值)：＜100nM‘+++’；＜10nM‘++++’。测试的所有化合物表现出＜100nM的IC50值。NT＝未测试。

Claims (10)

1.式(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000083469130000011
其中：
R2a、R2b、R2c独立地选自：H、卤素和C1-C6烷基；
Y是-O-或-S(O)p-，其中p是0、1或2；且
R1是式(IIA)、(IIB)、(IIC)或(IID)的基团；
Figure FDA0000083469130000012
其中
m是0或1；
T是-N或-CH；
R3是H或F；
R4是-CH3；-C2H5；-CH2OH、CH2SCH3；-SCH3或-SC2H5；
R5是-CH3或-C2H5；
R6是H，或表示一个或多个取代基，所述取代基各自独立地选自：
C1-C6烷基、羟基、卤素和式(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)的基团：
Figure FDA0000083469130000021
其中
R61a和R61b独立地是H或C1-C6烷基，或R61a和R61b与它们连接的氮一起形成6-元杂环，所述杂环任选地含有选自N和O的其它杂原子；且
p是1或2。
2.如权利要求1要求保护的化合物，其中R1是式(IIC)的基团，其中R3是氟。
3.如权利要求1或权利要求2要求保护的化合物，其中R1是式(IIC)的基团，其中T是-C。
4.如前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中Y是-S-。
5.如前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R2a、R2b和R2c独立地选自：H、F和Cl。
6.如权利要求1-4中任一项要求保护的化合物，其中R2a是H，R2b是2-氯或2-氟，且R2c是6-氯或6-氟。
7.药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
8.如权利要求7要求保护的组合物，其适合吸入进行肺给药。
9.本发明化合物用于治疗从p38 MAP激酶活性的抑制中获益的疾病或病症的用途。
10.如权利要求9要求保护的用途，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸粒细胞性肺炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、因其它药物治疗所发生的气道反应过度的恶化或与肺动脉高血压有关的气道疾病。
CN2010800078218A 2009-02-17 2010-02-16 用作p38mapk抑制剂的嘧啶并哒嗪衍生物 Pending CN102388025A (zh)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103483338A (zh) 2009-02-17 2014-01-01 奇斯药制品公司 作为p38map激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
AR096532A1 (es) 2013-06-06 2016-01-13 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US11479770B2 (en) 2017-10-05 2022-10-25 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of DUX4

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017204A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
CN1519240A (zh) * 1996-12-18 2004-08-11 ��̩��˹ҩ��ɷ����޹�˾ 作为p38蛋白激酶抑制剂的取代的含氮杂环
WO2009015000A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Array Biopharma Inc. Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
JPH11508583A (ja) 1995-07-06 1999-07-27 ゼネカ・リミテッド ペプチド系のフィブロネクチン阻害薬
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL145277A0 (en) * 1999-03-17 2002-06-30 Astrazeneca Ab Amide derivatives
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
ES2271365T3 (es) 2001-12-20 2007-04-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
GB0308511D0 (en) 2003-04-14 2003-05-21 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1519240A (zh) * 1996-12-18 2004-08-11 ��̩��˹ҩ��ɷ����޹�˾ 作为p38蛋白激酶抑制剂的取代的含氮杂环
WO2000017204A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
WO2009015000A1 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Array Biopharma Inc. Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors

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