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KR20110028450A - 새로운 상승 효과 - Google Patents

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KR20110028450A
KR20110028450A KR1020107028061A KR20107028061A KR20110028450A KR 20110028450 A KR20110028450 A KR 20110028450A KR 1020107028061 A KR1020107028061 A KR 1020107028061A KR 20107028061 A KR20107028061 A KR 20107028061A KR 20110028450 A KR20110028450 A KR 20110028450A
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KR
South Korea
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cell
antibody
cells
cancer cells
pharmaceutical composition
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020107028061A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 제이. 루츠
캐슬린 알. 화이트맨
Original Assignee
이뮤노젠 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이뮤노젠 아이엔씨 filed Critical 이뮤노젠 아이엔씨
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 콘쥬게이트 및 하나 이상의 화학요법제의 복합물이 투여되었을 때, 예상치 못한 강화된 치료요법적 효과를 발휘하는 복합물을 포함한다. 복합물의 치료요법적 효과는 콘쥬게이트 단독으로 또는 콘쥬게이트 없이 하나 이상의 의약만을 사용하였을 때의 효과보다 더 크다. 본 발명은 적어도 하나의 콘쥬게이트 및 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 조성물, 적어도 하나의 콘쥬게이트 및 적어도 하나 이상의 화학요법제를 이용한 암 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 선택된 세포 집단 예를 들어, 암 세포의 성장을 조절하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 하나 이상의 화학요법제 및 적어도 하나의 콘쥬게이트의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 각 경우에, 이와 같은 복합물은 항암제를 단독으로 사용하였을 경우보다 암 치료에서 치료요법적으로 상승 효과를 가지거나 치료요법적 지수를 개선한다.

Description

새로운 상승 효과{NOVEL SYNERGISTIC EFFECTS}
본 출원은 2008년 6월 16일자로 출원된 미국 가출원 61/061,886을 우선권으로 주장하며, 이의 전문은 참고문헌으로 통합됨을 명백히 한다.
본 발명은 항암 복합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 암의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 하나의 세포 결합제 의약 콘쥬게이트 (예, 면역콘쥬게이트)와, 프로테아좀 억제제 (예, 보르테조미브), 면역조절제/항-맥관형성제 (예, 탈리도미드 또는 레날리도미드), 및 DNA 알킬화제 (예, 멜파란)로부터 선택된 하나 이상의 화학요법제과 임의로 코르티코스테로이드 (예, 덱사메타손)가 추가된 복합물이 투여되면 항암제가 단독으로 사용된 경우보다 암 치료에서 치료 지수를 개선하거나 치료학적 상승효과(synergistic)를 가진다는 발견에 근거한다. 본 발명은 또한 암 세포와 같은 선택된 세포 집단의 성장을 조정하는 방법도 제공하는데, 이 방법은 치료적 유효량의 상기 복합물을 투여하는 것이다.
임상 전에, 항암 의약들의 복합 효과는 세포주에 대해 실험실 내에서 또는 상이한 종양 모델에서 생체 내에서 연구될 수 있다. 전형적으로, 상이한 사멸 기전, 예를 들어, 세포내 상이한 표적들을 가지는 항암 의약들이 복합된다. 이와 같은 실험적 시스템에서, 독립적인 표적들을 가지는 항암 의약(상호 배타적 의약)은 부가적, 상승적 또는 길항적 방식으로 거동한다. Chou and Talalay ( Adv . Enzyme Regul . 1984, 22 :27-55)는 실험에 의한 발견을 정량적 및 정성적 방식으로 정확하게 설명할 수 있는 수학적 방법을 개발하였다. 상호 배타적 의약의 경우, 일반화된 이소볼(isobol) 방정식이 임의의 약효도에 적용된다(Chou and Talalay , p52 참고). 이소볼 또는 약효등효도(isobologram)는 동일한 약효도를 가진 두 가지 의약의 동량 조합을 그래프로 나타낸 것으로, 예를 들어, 두 가지 세포독성 의약의 복합물은 세포 사멸의 20% 또는 50%와 같은 동일한 수준의 세포 사멸을 가질 것이다. 이 식은 임의의 약효도에 유효하며, 그래프 표시도 동일한 모양을 가질 것이며(Chou and Talalay, p54 ;1), 도 11D에 나타내고 있다(Chou and Talalay , p5). 약효등효도에서, 직선은 부가적(additive) 효과를 나타내고, 오목한 곡선(직선 아래 곡선)은 상승(synergistic) 효과를 나타내고, 볼록한 곡선(직선 위의 곡선)은 길항(antagonistic) 효과를 나타낸다. 이들 곡선은 또한 두 가지 상호 배타적 의약의 복합물은 이와 같은 조합이 부가적, 상승적 또는 길항적이든간에 전체 농도 범위에서 동일한 형태의 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. 대부분의 의약 복합물은 부가적 효과를 보인다. 그러나, 일부 경우, 복합물은 부가적 효과보다 못하거나 그 이상을 보인다. 이들 복합물은 차례로 길항적 또는 상승적이라고 한다. 길항적 또는 상승 효과는 예측할 수 없는 것이며, 예상하지 못한 실험적 발견이다. 최적의 약량으로 이용된 구성분의 하나 또는 다른 것들보다 치료요법적으로 우수하다면 복합물은 치료요법적으로 상승 효과를 분명히 가진다(T. H. Corbett et al ., Cancer Treatment Reports , 66, 1187 (1982)참고). Tallarida RJ (J Pharmacol Exp Ther . 2001 Sep ; 298 (3):865-72)는 "명백하게 유사한 효과를 내는 두 가지 의약이 동시에 사용된 경우 가끔 비정상적으로 확대된 효과 또는 감소된 효과를 가질 수 있다. 단순한 부가적 작용으로부터 이런 경우를 구별하기 위한 정량적인 평가가 필요하다"라고 하였다.
길항적 또는 상승 효과의 예측불가함은 본 기술분야에 잘 알려진 것으로, 몇 가지 다른 연구에서도 설명되었는데, 예를 들면, Knight et al . 참고 BMC Cancer 2004, 4:83이다. 이 연구에서, 저자들은 유방, 직장, 식도 및 난소암, 원발 부위를 모르는 암종, 피부 및 포도막 흑색종, 비-소세포 폐암(NSCLC) 및 육종을 포함한 다양한 충실성 종양에 대한 게피티니브(Iressa로 알려지기도 함)의 단독 작용 또는 다른 세포 독성 의약 (시스플라틴, 겜시타빈, 옥살플라틴 및 트레오술판)과 복합된 경우의 활성을 측정하였다.
이들은 단일 게피티니브로 종양을 테스트하였을 때 관찰되는 종양 성장 억제(TGI) 정도가 이질성(heterogeneity)이 있다는 것을 발견하였다. 종양의 7% (6/86)에서 종양 성장 억제가 관찰되었지만, 대부분에서는 다소 중간정도의 반응 즉, 낮은 TGI를 보였다. 흥미로운 것은, 게피티니브는 세포독성 의약과 복합되었을 때, 양성 및 음성 효과 두 가지 모두 가졌다. 테스트된 종양의 59% (45/76)에서, 게피티니브를 추가하면, 세포독성 치료제 또는 복합물질의 효과를 강화시키는 것으로 나타났다(이들 중 11% (5/45)는 Indexsum에서 >50% 감소를 가진다). 종양의 38%에서, 게피티니브+세포독성 의약의 복합물이 사용되면, 세포독성 의약이 단독으로 사용된 경우와 비교하였을 때, TGI가 감소되었다. 나머지 3% (2/76)에서는 변화가 관찰되지 않았다.
저자들은 상이한 세포독성 치료제(시스플라틴; 겜시타빈; 옥살플라틴; 트레오술판 및 트레오술판+겜시타빈)와 게피티니브가 복합되면 양날의 칼이 되고; 성장률에서 이들의 효과는 일부 종양이 수반되는 세포독성 화학요법에 더 저항성을 가지도록 만들 수도 있고, 사이토킨 매개된 세포 생존(항-세포사멸) 기전에 대한 이들 효과는 다른 개체들의 종양에서 동일한 의약에 대해 감응성을 강화시킬 수도 있다고 결론내렸다.(Knight et al ., BMC Cancer 2004, 4:83의 p7 결론, 도 3 참고)
따라서, 본 연구는 동일한 목적에 이용되는 것으로 알려진 두 가지 화합물이 동일한 목적을 위해 복합되면, 동일한 목적을 필수적으로 실행하지 못할 수도 있다는 것을 증명한다.
그러나, 매우 효과적인 복합물, 예를 들어, 활성제의 상승적 혼합물을 발견하는 것은 도전해 볼만하다. 물질의 가망 복합수가 엄청나게 많기 때문에 우연한 발견은 설득력 있는 방법이 아니다. 예를 들면, 5000 가지 가망 물질의 상대적으로 작은 범위의 복합물은 1조(trillion)의 5배가 된다. 기전에 관한 지식을 사용하여 가능한 복합물을 유추한다는 다른 정상적인 발견 전략 또한 제한적인데 그 이유는 살아있는 유기체의 많은 생물학적 목적은 다중 경로에 의해 영향을 받기 때문이다. 이들 경로들 또한 일부는 아직 밝혀지지 않았고, 알려진 경우에도 생물학적으로 목적하는 효과를 만들기 위하여 경로들이 상호작용하는 것 또한 밝혀지지 않는 것들도 흔하다.
이전에, 우리는 단클론 항체에 연결된 메이탄시노이드 화합물과 단클론항체에 연결된 탁산(taxane) 화합물, 에포틸론(epothilone) 화합물, 플라티늄(platinum) 화합물, 에피토도필로톡신(epipodophyllotoxin) 화합물 및 캄포테신(camptothecin) 화합물을 포함하는 메이탄시노이드 면역콘쥬게이트의 상승적 복합물을 설명하였다.
이미 설명되었지만, 의약 복합물의 상승적 용도들로 인하여 새로운 상승적 복합물을 찾아내어야 하는 필요가 없어지는 것은 아닌데, 그 이유는 상승 효과가 예측불가한 것이며, 기대하지 않은 실험적 발견이기 때문이다. 예를 들면, 매우 활성이 큰 항-레트로바이러스 요법(HAART)이 연루된 자가면역 결핍 증후군(AIDS) 치료에서, HIV-1 바이러스 역 전사효소 (RT)의 억제제와 바이러스 프로테아제 (PR)의 혼합물이 바이러스 복제를 상승적으로 억제한다고 본다. 그 뒤, 흥미를 끄는 것은, 두 가지 종류의 억제제에서 상승효과가 관찰되었는데 - 즉, 뉴클레오시드 RT 억제제 (NRTI)는 PR 억제제 없이, 비-뉴클레오시드 RT 억제제 (NNRTI)와 함께 상승효과를 보여주었다. 예를 들면, NRTI, AZT (지도부딘) 및 NNRTI, 네비라핀은 복합되면 상승효과를 보인다(Basavapathruni A et al ., J. Biol . Chem ., Vol . 279, Issue 8, 6221-6224, February 20, 2004).
따라서, 암과 같은 소모성 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 이용될 수 있는, 상승효과를 보이는 의약 복합물을 찾아야 할 필요는 여전히 존재한다.
본 발명은 적어도 하나의 세포 결합제 의약 콘쥬게이트 (예, 면역콘쥬게이트)-이하 "콘쥬게이트"라 통칭함-와 프로테아좀 억제제 (예, 보르테조미브), 면역조절제/항-맥관형성제 (예, 탈리도미드 또는 레날리도미드) 및 DNA 알킬화제 (예, 멜파란)로부터 선택된 적어도 하나의 치료제, 및 임의로 코르티코스테로이드 (예, 덱사메타손)가 복합된 것을 포함하는 복합물을 투여하면, 면역콘쥬게이트를 단독으로 사용할 경우, 또는 면역콘쥬게이트 없이, 화학요법제를 단독으로 사용할 경우, 또는 또 다른 화학요법제와 복합하여 사용할 경우와 비교하였을 때, 암 치료에서 치료요법적 지수를 개선하거나 치료요법적으로 상승효과를 가진다는 발견에 기초한다.
바람직한 구체예에서, 콘쥬게이트 및 화학요법제는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타손과 복합되어 투여된다. 예를 들면, 면역콘쥬게이트, 예를 들어, 인간화 항체 N901-메이탄시노이드 콘쥬게이트 (huN901-DM1)는 탈리도미드/덱사메타손, 레날리도미드/덱사메타손 또는 보르테조미브/덱사메타손과 함께 복합 투여되는데, 이와 같은 복합물은 면역콘쥬게이트를 단독으로 사용할 경우, 또는 면역콘쥬게이트 없이 화학요법제를 단독으로 사용할 경우, 또는 또 다른 화학요법제와 복합하여 사용할 경우와 비교하였을 때, 암 치료에서 치료요법적 지수를 개선하거나 치료요법적으로 상승효과를 가진다.
또 다른 구체예에서, 2개 이상의 화학요법제가 면역콘쥬게이트와 복합되어 이용된다. 예를 들면, 보르테조미브 및 레날리도미드는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 덱사메타손 존부하에 huN901 메이탄시노이드 콘쥬게이트와 복합되어 사용되는데, 이때 이와 같은 복합물은 면역콘쥬게이트를 단독으로 사용할 경우, 또는 면역콘쥬게이트 없이 화학요법제를 단독으로 사용할 경우, 또는 또 다른 화학요법제와 복합하여 사용할 경우와 비교하였을 때, 암 치료에서 치료요법적 지수를 개선하거나 치료요법적으로 상승효과를 가진다.
여기에서 사용된 것과 같이, "치료요법적 상승효과(Therapeutically synergy)"는 콘쥬게이트와 하나 이상의 화학요법제의 복합물이 콘쥬게이트와 하나 이상의 화학요법제의 복합물의 부가적 효과이상으로 더 큰 치료요법적 효과를 가진다는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료를 요하는 환자에서 암을 완화시키거나 치료하는 방법을 설명하는데, 이 방법은 적어도 하나의 콘쥬게이트 (예, 면역콘쥬게이트)와 하나 이상의 화학요법제, (예, 프로테아좀 억제제, 면역조절제/항-맥관형성제, 또는 DNA 알킬화제)의 치료적 유효량과, 코르티코스테로이드 (예, 덱사메타손)가 임의로 추가된 복합물을 투여하는 것이며, 이와 같은 복합물은 면역콘쥬게이트 없이 항암제 단독 또는 복합하여 사용할 경우와 비교하였을 때, 암 치료에서 치료요법적 지수를 개선하거나 치료요법적으로 상승효과를 가진다.
추가 측면에서, 본 발명은 콘쥬게이트 (예, 면역콘쥬게이트) 및 하나 이상의 화학요법제 (예, 프로테아좀 억제제, 면역조절제/항-맥관형성제, 또는 DNA 알킬화제)의 유효량과, 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 암의 치료 또는 세포의 비정상적인 증식으로 야기된 임의의 질환의 치료에서 동시에, 순차적으로 또는 별도 투여되는 병용 요법의 의약 조제를 위하여 콘쥬게이트 (예, 면역콘쥬게이트)와 화학요법제 (예, 프로테아좀 억제제, 면역조절제/항-맥관형성제, 또는 DNA 알킬화제)와 임의로 추가된 코르티코스테로이드의 용도를 제공한다. 예를 들면, 콘쥬게이트와 의약의 각 물질에 대해 최적의 투약 과정을 이용하여 동일한 날에 또는 다른 날에 투여될 수 있다. 예를 들면, 한 구체예에서, 두 가지 화합물들은 서로 10일 이내에 투여될 수 있고, 또 다른 구체예에서, 두 화합물들은 서로 5일 이내에 투여될 수 있으며, 또 다른 구체예에서, 두 화합물들은 서로 24시간 이내에 또는 동시에 투여될 수도 있다. 대안으로, huN901-DM1, 화학요법제, 코르티코스테로이드 또는 임의의 이들 복합물은 격일 또는 교대로 또는 주단위 또는 0 내지 7일(예, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일) 사이의 시간대 또는 0 내지 4 주(예, 0, 1, 2, 3 또는 4 주, 1주 또는 그 이상의 주가 추가되는 날을 포함하여) 사이의 시간대로 투여될 수 있다. 일부 경우에는 화학요법제가 먼저 투여되고, 이어서 콘쥬게이트가 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 보르테조미브가 0일 시점에 투여되고, 3일 시점에 huN901-DM1가 투여된다. 임상적 상황이 타당하다면 당업자가 의약 투여를 결정할 수 있다.
본 발명은 선택된 세포 집단, 예를 들어 암세포의 성장을 조절하는 방법을 설명하는데, 이 방법은 적어도 하나의 콘쥬게이트 (예, 면역콘쥬게이트) 및 하나 이상의 화학요법 의약 (예, 프로테아좀 억제제, 면역조절제/항-맥관형성제, 또는 DNA 알킬화제)의 치료요법적으로 유효량과, 임의로 코르티코스테로이드를 추가한 복합물을 투여하는 것을 포함하고, 이와 같은 복합물은 면역콘쥬게이트 없이 항암제 단독 또는 복합하여 사용할 경우와 비교하였을 때, 암 치료에서 치료요법적 지수를 개선하거나 치료요법적으로 상승효과를 가진다. 콘쥬게이트는 선택된 세포 집단을 사멸시키기 위하여 세포 결합제 및 적어도 하나의 치료제를 포함한다.
이와 같은 본원 발명의 측면 및 기타 측면들은 여기에서 상세하게 설명된다.
본 발명은 적어도 하나의 콘쥬게이트 및 하나 이상의 화학요법제의 복합물이 투여되었을 때, 콘쥬게이트 단독으로 또는 콘쥬게이트 없이 하나 이상의 의약만을 사용하였을 때의 효과보다 더 크다.
본 발명의 상기한 복합물은 항암제를 단독으로 사용하였을 경우보다 암 치료에서 치료요법적으로 상승 효과를 가지거나 치료요법적 지수를 개선한다.
도 1a에서는 Molp-8 다발성 골수종 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1과 멜파란의 복합물을 보여준다.
도 1b는 이들 데이터를 보여주는 표(표 1)다.
도 2a에서는 Molp-8 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1와 탈리도미드의 복합물을 보여준다.
도 2b는 이들 데이터를 보여주는 표(표 2)다.
도 3a에서는 OPM2 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1과 보르테조미브의 복합물을 보여준다.
도 3b는 이들 데이터를 보여주는 표(표 3)다.
도 4a에서는 거대 H929 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1와 보르테조미브 (저-약량)의 복합물을 보여준다.
도 4b는 이들 데이터를 보여주는 표(표 4a)다.
도 4c에서는 거대 H929 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1와 보르테조미브 (고-약량)의 복합물을 보여준다.
도 4d는 이들 데이터를 보여주는 표(표 4b)다.
도 5a에서는 OPM2 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1와 레날리도미드의 복합물을 보여준다.
도 5b는 이들 데이터를 보여주는 표(표 5)다.
도 6에서는 huN901-DM1와 보르테조미브의 항-종양 활성의 일정 의존성을 보여준다.
도 7a에서는 MOLP-8 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1과 레날리도미드 및 저약량의 덱사메타손으로 구성된 3중 복합물을 보여준다.
도 7b는 이 데이터를 보여주는 표(표 7a)다.
도 8a에서는 MOLP-8 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1과 레날리도미드 및 저약량의 덱사메타손으로 구성된 3중 복합물로 치료후 아폽토시스(apoptosis) 마커, 카스파제-3의 면역조직화학적 분석을 보여준다.
도 8b에서는 MOLP-8 다발성 골수종 이종이식편에서 huN901-DM1과 레날리도미드 및 저약량의 덱사메타손으로 구성된 3중 복합물로 처리된 경우, 종양 세포 아폽토시스에서 이들 치료제 각각을 별도로 처리한 경우와 비교하였을 때, 통계학적으로 유의적인 상승적 증가가 있음을 보여준다.
본 발명은 적어도 하나의 콘쥬게이트 (예, 면역콘쥬게이트)와 적어도 하나의 화학요법 의약 (예, 프로테아좀 억제제, 면역조절제/항-맥관형성제, 또는 DNA 알킬화제), 및 임의로 추가된 코르티코스테로이드(덱사메타손)을 투여하면 암의 치료에 있어서 면역콘쥬게이트를 단독으로 사용할 경우, 또는 면역콘쥬게이트 없이 화학요법제를 단독으로 사용할 경우, 또는 또 다른 화학요법제와 복합하여 사용할 경우와 비교하였을 때, 치료요법적 지수를 개선하거나 치료요법적으로 상승효과를 가진다는 예상하지 못한 발견에 기초된다.
콘쥬게이트( Conjugate )
본 발명의 콘쥬게이트는 세포 결합제에 연결된 선택된 세포 집단을 사멸시키기 위한 적어도 하나의 치료제를 포함한다.
선택된 세포 집단의 사멸을 위한 치료제는 항세포분열성(antimitotic) 물질이 바람직하다. 항세포분열제는 당업계에서는 튜블린 중합화, 즉, 미소관 형성을 억제시킴으로써 세포를 사멸시키는 것으로 알려져 있다. 메이탄시노이드, 빈카(vinca) 알카로이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 크립토피신, 튜불리신, 및/또는 튜블린 중합화를 억제시켜 세포를 사멸시키는 임의의 물질을 포함한 본 기술분야에 공지된 항세포분열제가 본 발명에 이용될 수 있다. 바람직하게는, 항세포분열제는 메이탄시노이드이다.
세포 결합제는 세포, 일반적으로 및 바람직하게는 동물 세포(예, 인간 세포)에 결합하는 임의 적절한 물질이 될 수 있다. 세포 결합제는 펩티드 또는 폴리펩티드가 바람직하다. 적합한 세포 결합제에는 예를 들면, 항체(예, 단클론 항체 및 이의 단편), 림포킨, 호르몬, 성장 인자, 영양 운반 분자(예, 트란스페린)이 포함된다. 선택된 세포 집단을 사멸시키기 위한 치료제와 면역콘쥬게이트의 일부분이 될 수 있는 세포 결합제는 하기에서 자세하게 설명된다.
메이탄시노이드( Maytansinoid )
본 발명에 이용될 수 있는 메이탄시노이드는 본 기술분야에 잘 알려진 것으로, 공지된 방법에 따라 자연 원료로부터 분리시키거나 또는 공지된 방법에 따라 합성하여 준비될 수 있다.
적합한 메이탄시노이드에는 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체가 포함된다. 적합한 메이탄시놀 유사체의 예로는 변형된 방향족 링을 가지는 것과 다른 위치에서 변형이 있는 것들이 포함된다.
변형된 방향족 링을 가지는 적합한 메이탄시놀 유사체는 하기를 포함한다:
(1) C-19-데클로로(U.S. 특허 번호 4,256,746) (안사미토신 P2의 LAH 환원에 의해 제조됨);
(2) C-20-하이드록시 (또는 C-20-데메틸)+/-C-19-데클로로 (U.S. 특허 번호 4,361,650 및 4,307,016) (스트렙토미세스 또는 악티노미세스를 이용한 메틸제거반응에 의해 준비되어나 또는 LAH를 이용한 염소제거반응에 의해 제조됨); 및
(3) C-20-데메톡시, C-20-아실옥시 (-OCOR),+/-데클로로 (U.S. 특허 번호 4,294,757) (아실 클로라이드를 이용한 아실화반응에 의해 제조됨).
다른 위치에 변형을 가지는 적합한 메이탄시놀의 유사체의 특정 실시예는 하기를 포함한다:
(1) C-9-SH (U.S. 특허 번호 4,424,219) (H2S 또는 P2S5와 메이탄시놀의 반응에 의해 제조됨);
(2) C-14-알콕시메틸 (데메톡시/CH2OR) (U.S. 특허 번호 4,331,598);
(3) C-14-하이드록시메틸 또는 아실옥시메틸 (CH2OH 또는 CH2OAc) (U.S. 특허 번호 4,450,254) (노르카디아(Nocardia)로부터 제조됨);
(4) C-15-하이드록시/아실옥시 (U.S. 특허 번호 4,364,866) (스트렙토미세스(Streptomyces)에 의한 메이탄시놀의 전환에 의해 제조됨);
(5) C-15-메톡시 (U.S. 특허 번호 4,313,946 및 4,315,929) (트레위아 누디플로라(Trewia nudiflora)로부터 분리됨);
(6) C-18-N-데메틸 (U.S. 특허 번호 4,362,663 및 4,322,348) (스트렙토미세스(Streptomyces)에 의한 메이탄시놀의 메틸제거반응에 의해 제조됨); 및
(7) 4,5-데옥시 (U.S. 특허 번호 4,371,533) (메이탄시놀의 삼염화티타늄/LAS 환원에 의해 제조됨).
본 발명에 이용될 수 있는 티올 함유 메이탄시노이드의 합성은 U.S. 특허 번호 5,208,020, 5,416,064, 6,333,410, 7,276.497 및 7.301.019에서 상세하게 설명된다.
C-3, C-14, C-15 또는 C-20 위치에 티올 모이어티를 가진 메이탄시노이드는 모두 유용할 것으로 기대된다. C-3 위치가 바람직하며, 메이탄시올의 C-3 위치가 특히 바람직하다. 또한, N-메틸-알라닌을 포함하는 C-3 티올 모이어티 메이탄시노이드 및 N-메틸-시스테인 함유 C-3 티올 모이어티 메이탄시노이드 및 이들 각 유도체도 바람직하다.
본 발명에 유용한 N-메틸-알라닌 함유 C-3 티올 모이어티 메이탄시노이드 유도체들의 특정 예는 화학식 Ml , M2 , M3 , M6 및 M7로 나타낸다.
화학식 M1
Figure pct00001
상기 식에서,
l은 1 내지 10의 정수이며;
May는 메이탄시노이드이다.
화학식 M2
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 H, CH3 또는 CH2CH3이며, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
May는 메이탄시노이드이다.
화학식 M3
Figure pct00003
상기 식에서,
n은 3 내지 8의 정수이며;
may는 메이탄시노이드이다.
화학식 M6
Figure pct00004
상기 식에서,
l은 1, 2 또는 3이며;
Y0는 Cl 또는 H이며;
X3는 H 또는 CH3이다.
화학식 M7
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 H, CH3 또는 CH2CH3이며, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
May는 메이탄시노이드이다.
본 발명에 이용되는 N-메틸-시스테인 함유 C-3 티올 모이어티 메이탄시노이드 유도체의 특정 예는 화학 구조식 M4 및 M5로 나타낸다.
화학식 M4
Figure pct00006
상기 식에서,
o는 1, 2 또는 3이며;
p는 0 내지 10의 정수이며;
may는 메이탄시노이드이다.
화학식 M5
Figure pct00007
상기 식에서,
o는 1, 2 또는 3이며;
q는 0 내지 10의 정수이며;
Y0는 Cl 또는 H이며;
X3는 H 또는 CH3이다.
바람직한 메이탄시노이드는 US 특허 5,208,020; 5,416,064; 6,333,410; 6,441,163; 6,716,821; RE39,151 및 7,276,497에서 설명되어 있다.
빈카 알칼로이드 화합물 (예, 빈크리스틴), 돌라스타틴 화합물, 및 크립토피신 화합물들은 WO 01/24763에서 설명되고 있다. 아우리스타틴은 아우리스타틴 E, 아우리스타틴 EB (AEB), 아우리스타틴 EFP (AEFP), 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)를 포함하며, U.S. Pat . No . 5,635,483, Int . J. Oncol . 15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics , vol . 3, No . 8, pp . 921-932 (2004); U.S. 출원11/134826. US 공개 20060074008, 2006022925에서 설명되고 있다. 튜불리신 화합물들은 US 공개 20050249740에서 설명되고 있다. 열거된 물질들 중 많은 것들이 의도된 경우라면, 화학요법제로 이용될 수도 있다.
세포 결합제
본 발명에 이용된 세포 결합제는 암 세포에 있는 표적 항원에 특이적으로 결합되는 단백질(예, 면역글로블린 및 비-면역글로블린 단백질)이다. 이들 세포 결합제들은 하기를 포함한다:
- 하기를 포함하는 항체:
- 재생(resurfaced) 항체(U.S. 특허 번호 5,639,641);
- 인간화 또는 완전 인간 항체(인간화 또는 완전 인간 항체는 huMy9-6, huB4, huC242, huN901, DS6, CD38, IGF-1R, CNTO 95, B-B4, 트라스투주마브, 비바투주마브, 시브로부주마브, 퍼투주마브 및 리토시마브(예, U.S. 특허 번호 5,639,641, 5,665,357 및 7,342,110; U.S. 가특허출원 60/424,332, 국제 특허 출원 WO 02/16,401, U.S. 특허 공개 번호 20060045877, U.S. 특허 공개 번호 20060127407, U.S. 특허 공개 번호 20050118183, Pedersen et al ., (1994) J. Mol . Biol. 235, 959-973, Roguska et al ., (1994) Proceedings of the National Academy of Sciences , VoI 91, 969-973, Colomer et al ., Cancer Invest ., 19: 49-56 (2001), Heider et al ., Eur . J. Cancer , 31A: 2385-2391 (1995), Welt et al, J Clin . Oncol , 12: 1193-1203 (1994), and Maloney et al ., Blood , 90: 2188-2195 (1997).); 및
- sFv, Fab, Fab' 및 F(ab')2 와 같은 항체의 에피토프 결합 단편들(Parham , J Immunol. 131 :2895-2902 (1983); Spring et al , J Immunol . 113:470-478 (1974); Nisonoff et al , Arch . Biochem . Biophys . 89:230-244 (1960)).
추가적인 세포 결합제에는 기타 세포 결합 단백질 및 폴리펩티드, 예를 들면 하기가 포함되나 이에 한정되지 않는다:
- 안키린(Ankyrin) 반복 단백질 (DARPins ; Zahnd et al ., J Biol . Chem ., 281, 46, 35167-35175, (2006); Binz , H.K., Amstutz , P. & Pluckthun , A. (2005) Nature Biotechnology, 23, 1257-1268) 또는 안키린 유사 반복 단백질 또는 U.S. 특허 공개 번호 20070238667: U.S. 특허 번호 7,101,675; WO/2007/147213; 및 WO/2007/062466에서 설명되는 합성 펩티드들);
- 인터페론(예, α, β, γ);
- 림포카인 예를 들어, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6;
- 호르몬, 예를 들어, 인슐린, TRH (티로트로핀 방출 호르몬), MSH (멜라닌 세포 자극 호르몬), 스테로이드 호르몬, 예를 들어, 안드로겐 및 에스트로겐; 및
- 성장 인자 및 콜로니 자극 인자 예를 들어, EGF, TGF-α, IGF-1, G-CSF, M-CSF 및 GM-CSF (Burgess , Immunology Today 5:155-158 (1984)).
세포 결합제가 항체인 경우(예, 단일사슬 항체, 표적 세포에 결합하는 항체 단편, 단클론 항체, 단일사슬 단클론 항체, 또는 단클론 항체 단편, 키메라 항체, 키메라 항체 단편, 도메인 항체, 도메인 항체 단편, 재생 항체, 재생된 단일사슬 항체, 또는 재생 항체 단편, 인간 항체 또는 인간 항체 단편, 인간화 항체 또는 재생 항체, 인간화 단일사슬 항체, 또는 인간화 항체 단편), 항체는 폴리펩티드이며, 막통과 분자(예, 수용체) 또는 성장 인자와 같은 리간드도 될 수 있는 항원에 결합한다. 예시적인 항원에는 하기가 포함된다; 레닌과 같은 분자; 예를 들어, 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬을 포함하는 성장 호르몬; 성장 호르몬 방출 인자; 부갑상선 호르몬; 갑상선 자극 호르몬; 지질단백질; α-1-안티트립신; 인슐린 A-사슬; 인슐린 B-사슬; 프로인슐린; 난포 자극 호르몬; 칼시토닌; 황체화 호르몬; 글루카곤; 응고 인자 예를 들어, 인자 vmc, 인자 IX, 조직 인자 (TF), 및 본 빌레브란트(von Willebrands) 인자; 항-응고 인자 예를 들어, 단백질 C; 심방 이뇨(atrial natriuretic) 인자; 폐 계면활성제; 플라스미노겐 활성제, 예를 들어, 우로키나제 또는 인간 뇨 또는 조직-타입 플라스미노겐 활성제(t-PA); 봄베신; 트롬빈; 조혈 성장 인자; 종양 괴사 인자-α 및 β; 엔케팔리나제; RANTES (regulated on activation normally T-cell expressed and secreted); 인간 대식세포 염증 단백질(MIP-1-α); 혈청 알부민, 예를 들어, 인간 혈청 알부민; 무엘레리안(Muellerian) 억제 물질; 릴랙신 A-사슬; 릴렉신 B-사슬; 프로릴렉신; 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드; 미생물 단백질 예를 들어, β-람타마제; DNase; IgE; 세포독성 T-임파세포 연합된 항원(CTLA), 예를 들어, CTLA-4; 인히빈; 악티빈; 맥관 내피 성장 인자(VEGF); 호르몬 또는 성장 인자의 수용체; 단백질 A 또는 D; 류마토이드 인자; 신경영양성 인자 예를 들어, 소에서 유도된 신경영양성 인자 (BDNF), 뉴로트로핀-3, 뉴로트로핀-4, 뉴로트로핀-5, 또는 뉴로트로핀-6 (NT-3, NT4, NT-5, 또는 NT-6), 또는 신경 성장 인자 예를 들어, NGF-β; 혈소판 유도된 성장 인자 (PDGF); 섬유아세포 성장 인자 예를 들어, aFGF 및 bFGF; 상피 성장 인자 (EGF); 형질변형 성장 인자 (TGF) 예를 들어, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, TGF-β4 또는 TGF-β5를 포함한 TGF-α 및 TGF-β; 인슐린 유사 성장 인자-I 및 -II (IGF-I 및 IGF-II); des(l-3)-IGF-I (뇌 IGF-I), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질, EpCAM, GD3, FLT3, PSMA, PSCA, MUC1, MUC 16, STEAP, CEA, TENB2, EphA 수용체, EphB 수용체, 엽산 수용체, FOLR1, 메조테린, 크립토, 인테그린, VEGF, VEGFR, 트란스패린 수용체, IRTA1, IRTA2, IRTA3, IRTA4, IRTA5; CD 단백질 예를 들어, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD11, CD14, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD26, CD28, CD30, CD33, CD36, CD37, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD56, CD59, CD70, CD79, CD80, CD81, CD103, CD105, CD134, CD137, CD138, CD152; 에리트로포에틴; 골유도성 인자; 면역독소; 골 형성 단백질(BMP); 인터페론 예를 들어, 인터페론-α, 인터페론-β, 및 인터페론-γ; 콜로니 자극 인자 (CSFs), 예를 들어, M-CSF, GM-CSF, 및 G-CSF; 인터루킨 (ILs), 예를 들어, IL-1 내지 IL-10; 수퍼옥시드 디스무타제; T-세포 수용체; 표면 막 단백질; 부식 가속화 인자; 바이러스 항원 예를 들어, 예를 들면, HIV 외피의 일부분; 운반 단백질; 호밍(homing) 수용체; 어드레신(addressins); 조절 단백질; 인테그린, 예를 들어, CD11a, CD11b, CD11c, CD18, ICAM, VLA-4 및 VCAM; 종양 연합된 항원 예를 들어, HER2, HER3 또는 HER4 수용체; 및 상기 나열된 폴리펩티드 중 임의의 단편들, 항체 모방 아데넥틴 (US 출원 20070082365), 또는 US 공개 20080171040 또는 US 공개 20080305044(이들 문헌은 전문이 참고문헌으로 통합됨)에서 설명된 하나 이상의 종양 연관 항원 또는 세포-표면 수용체에 결합하는 항체를 포함한다.
추가로, 골수 세포에 결합하는 GM-CSF는 급성 골수성 백혈병의 질병이 있는 세포에서 세포 결합제로 이용될 수 있다. 활성화된 T-세포에 결합하는 IL-2는 이식편 이식 거부의 예방, 이식편-숙주 질환의 치료 및 예방, 급성 T-세포 백혈병의 치료에 이용될 수 있다. 멜라닌 세포에 결합하는 MSH는 흑색종 치료에 이용될 수 있다. 엽산은 난소 및 기타 종양에서 발현되는 엽산염 수용체를 표적화하는데 이용될 수 있다. 상피 성장 인자는 편평상피암, 예를 들어, 폐, 머리 및 목의 편평상피암을 표적화하는데 이용될 수 있다. 소마토스태틴은 신경아세포종 및 다른 타입의 종양을 표적화하는데 이용될 수 있다.
유방 및 고환암은 세포 결합제로 각각 에스트로겐(또는 에스트로겐 유사체) 또는 안드로겐(또는 안드로겐 유사체)으로 성공적으로 표적화시킬 수 있다.
본 발명에 포함되는 항체에 대한 바람직한 항원에는 CD 단백질 예를 들어, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD8, CD11, CD14, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD26, CD28, CD30, CD33, CD36, CD37, CD38, CD40, CD44, CD52, CD55, CD56, CD70, CD79, CD80, CD81, CD103, CD105, CD134, CD137, CD138, 및 CD152; ErbB 수용체 패밀리의 멤버 예를 들어, EGF 수용체, HER2, HER3 또는 HER4 수용체; 세포 흡착 분자들 예를 들어, LFA-1, Macl, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, EpCAM, α4/β7 인테그린, 및 αv/β3 인테그린(이의 α 또는 β 소단위)(예, 항-CD11a, 항-CD18 또는 항-CD11b 항체); 성장 인자 예를 들어, VEGF; 조직 인자 (TF); TGF-β; α 인터페론 (α-IFN); 인터루킨 예를 들어, IL-8; IgE; 혈액형 항원 Apo2, 사멸 수용체; flk2/flt3 수용체; 비만 (OB) 수용체; mpl 수용체; CTL A-4; 단백질 C 등이 포함된다. 여기에서 가장 바람직한 표적은 IGF-1R, CanAg, EphA2, MUC1, MUC 16, VEGF, TF, CD19, CD20, CD22, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, CD138, CA6, Her2/neu, EpCAM, CRIPTO (인간 유방암 세포 대부분에서 상승된 수준으로 생산되는 단백질), 다르핀(darpins), αv/β3 인테그린, αv/β5 인테그린, αv/β6 인테그린, TGF-β, CD11a, CD18, Apo2 및 C242 또는 하나 이상의 US 공개 20080171040 또는 US 공개 20080305044(이들 문헌은 전문이 참고문헌으로 통합됨)에서 설명된 하나 이상의 종양 연관 항원 또는 세포-표면 수용체에 결합하는 항체를 포함한다.
본 발명에 포함되는 항체에 대한 바람직한 항원에는 CD 단백질 예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD34, CD37, CD38, CD46, CD56 및 CD138; ErbB 수용체 패밀리의 멤버 예를 들어, EGF 수용체, HER2, HER3 또는 HER4 수용체; 세포 흡착 분자들 예를 들어, LFA-1, Macl, pl50.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, EpCAM, α4/β7 인테그린, 및 αv/β3 인테그린(이의 α 또는 β 소단위 포함) (예, 항-CD11a, 항-CD18 또는 항-CD11b 항체); 성장 인자 예를 들어, VEGF; 조직 인자 (TF); TGF-β; α 인터페론 (α-IFN); 인터루킨, 예를 들어, IL-8; IgE; 혈액형 항원 Apo2, 사멸 수용체; flk2/flt3 수용체; 비만 (OB) 수용체; mpl 수용체; CTLA-4; 단백질 C등이 포함된다. 가장 바람직한 표적 항원은 IGF-1R, CanAg, EGF-R, EphA2, MUC1, MUC16, VEGF, TF, CD19, CD20, CD22, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, CD138, CA6, Her2/neu, CRIPTO (인간 유방암세포의 대부분에서 상승된 수준으로 생산되는 단백질), αv/β3 인테그린, αv/β5 인테그린, TGF-β, CD11a, CD18, Apo2, EpCAM 및 C242이다.
단클론 항체 기술로 단클론 항체로 특정 세포 결합제를 생산한다. 마우스, 쥐, 햄스터 또는 임의의 다른 동물에 관심 항원, 예를 들어, 고유 표적 세포, 표적세포로부터 분리된 항원, 전체 바이러스, 감쇠된 전체 바이러스 및 예를 들어, 바이러스 단백질 예를 들어, 바이러스 피복 단백질과 같은 항원으로 면역주사하여 생산되는 단클론 항체를 만드는 기술은 본 기술분야에 잘 공지되어 있다. 감작화(Sensitized)된 인간 세포도 이용될 수 있다. 단클론 항체를 만드는 또 다른 방법은 sFv (단일사슬 가변 부위)의 파아지 라이브러리, 특히 인간 sFv (예, Griffiths et al , U.S. 특허 5,885,793; McCafferty et al , WO 92/01047; Liming et al , WO 99/06587)를 이용하는 것이다.
적절한 세포 결합제의 선택은 표적이 되는 특정 세포 집단에 따라 달라지는 선택의 문제지만, 적절한 것이 이용가능하다면 일반적으로 단클론 항체 및 이의 에피토프 결합 단편들이 바람직하다.
예를 들면, 단클론 항체 My9는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 발견되는 CD33 항원에 특이적인 뮤린 IgG2a 항체이며(Roy et al . Blood 77:2404-2412 (1991)), AML 환자를 치료하는데 이용될 수 있다. 유사하게, 단클론 항체 항-B4는 B 세포상에서 발견되는 CD19항원에 결합하는 뮤린 IgG1이며 (Nadler et al , J Immunol . 131 :244-250 (1983)), 표적 세포가 예를 들어, 비-호지킨 림프종 또는 만성 림프성 백혈병에서 이들 항원이 발현되는 B 세포 또는 질병이 있는 세포 인 경우 이용될 수 있다. 항체 N901는 소세포 폐암종 세포 및 신경내분비 기원의 다른 종양의 세포에서 볼 수 있는 CD56에 결합하는 뮤린 단클론 IgG1 항체이고(Roy et al . J Nat . Cancer Inst . 88:1136-1145 (1996)); huC242는 CanAg 항원에 결합하는 항체가며; 트라스투주마브(Trastuzumab)는 HER2/neu에 결합하는 항체가며; 항-EGF 수용체 항체는 EGF 수용체에 결합한다.
화학요법제
본 발명에 이용되는 의약은 화학요법제를 포함한다. "화학요법제"은 암 치료에 유용한 화합물이다. 바람직한 화학요법제의 예는 프로테아좀 억제제, 면역조절제, 항-맥관형성제, 알킬화제 또는 이의 복합물이다.
프로테아좀 억제제
프로테아좀 억제제는 단백질을 분해시키는 세포 복합체 프로테아좀의 작용을 차단하는 의약이다. 본 발명의 한 구체예에서, 프로테아좀 억제제는 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택된다: a) C-말단 에폭시 케톤 구조를 가지는 펩티드 유도체, β-락톤 유도체, 아클로아시노마이신 A, 락타시스틴, 클라스톨악타시스테인을 포함하는 자연 발생적 프로테아좀 억제제; b) 변형된 펩티드 알데히드 예를 들어, N-카르보벤조옥시-L-루시닐-L-루시닐-루시날(MGl32 또는 zLLL로 부르기도 함), 또는 MG232의 붕산 유도체, N-카르보벤즈옥시-Leu-Nva-H (MGl15로 부르기도 함), N-아세틸-L-루시닐-L-루시닐-L-노르루시날(LLnL로 부르기도 함), N-카르보벤즈옥시-Ile-Glu(OBut)-Ala-Leu-H (PSl로 부르기도 함)을 포함하는 합성 프로테아좀 억제제; c) α,β-에폭시케톤-구조, 비닐-술폰 예를 들어, 카르보벤즈옥시-L-루시닐-L-루시닐-L-루이신-비닐-술폰, 또는 4-하이드록시-5-요오드-3-니트로페닐아세틸-L-루시닐-L-루시닐-L-루이신-비닐-술폰(NLVS)을 포함하는 펩티드; d) 글리옥살- 또는 붕산 잔기 예를 들어, 피라질-CONH(CHPhe)CONH(CH이소부틸)B(OH)2 및 디펩티딜-붕산 유도체; e) 피나콜-에스테르 예를 들어, 벤질옥시카르보닐(Cbz)-Leu-leuboro-Leu-피나콜-에스테르. Am J Clin Pathol 116(5):637-646, 2001 또는 미국 출원 번호 10/522706 (2003년 7월 31일자 제출됨)에서 설명되는 프로테아좀 억제제 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 바람직한 구체예에서, 프로테아좀 억제제는 PS-341/보르테조미브 (Velcade™)이다.
면역조절제( Immunomodulatory agents )
"면역조절 의약 또는 제제"란, 예를 들어, 면역계의 세포 예를 들면, T-세포, B-세포, 대식세포 또는 항원 제공 세포(APC)의 세포 활성을 자극 또는 억제시킴으로써 면역계에 직간접적으로 작용하는 물질, 또는 면역계 외부의 성분에 작용하여 면역계를 자극, 억제 또는 조절하는 물질, 예를 들면, 호르몬, 수용체 항진제 또는 길항제 및 신경전달물질이며; 면역조절제는 예를 들어, 면역억제제 또는 면역자극제가 될 수 있다. "항-염증성 의약"이란, 손상에 대한 조직 반응과 같은 염증성 반응을 치료하는 물질, 예를 들어, 면역계, 혈관계 또는 림프계를 치료하는 물질을 의미한다.
항-염증성 또는 면역조절 의약 또는 본원 발명에 이용되기에 적합한 물질에는 하기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다; 인터페론 유도체, 예를 들어, β세론, β 인터페론; 프로스탄 유도체, 예를 들어, PCT/DE93/0013에서 설명된 화합물들, 예를 들어, 이로프로스트, 시카프로스트; 글루코코르티토이드, 예를 들어, 코르티졸, 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 덱사메타손; 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린 A, FK-506, 메토옥살렌, 탈리도미드, 술파살라진, 아자티오프린, 메토트렉세이트; 리폭시게나제 억제제, 예를 들어, 지루톤, MK-886, WY-50295, SC-45662, SC-41661A, BI-L-357; 루코트리엔 길항제, 예를 들어, DE 40091171, 독일 특허 출원 P 42 42 390.2에서 설명된 화합물들; WO 9201675; SC-41930; SC-50605; SC-51146; LY 255283 (D. K. Herron et al ., FASEB J. 2: Abstr . 4729, 1988); LY 223982 (D. M. Gapinski et al . J. Med . Chem . 33: 2798-2813, 1990); U-75302 및 유사체, 예를 들어, J. Morris et al ., Tetrahedron Lett . 29: 143-146, 1988, C. E. Burgos et al ., Tetrahedron Lett . 30: 5081-5084, 1989; B. M. Taylor et al ., Prostaglandins 42: 211-224, 1991에서 설명된 것들; U.S. Pat. No. 5,019,573에서 설명된 화합물들; ONO-LB-457 및 유사체 예를 들어, K. Kishikawa et al ., Adv . Prostagl. Thombox . Leukotriene Res . 21: 407-410, 1990; M. Konno et al ., Adv . Prostagl. Thrombox . Leukotriene Res . 21: 411-414, 1990 에서 설명된 것들; WF-11605 및 유사체 예를 들어, U.S. Pat. No. 4,963,583에서 설명된 화합물들; WO 9118601, WO 9118879; WO 9118880, WO 9118883에서 설명된 화합물들, 항염증성 물질 예를 들어, L. Noronha - Blab . et al ., Gastroenterology 102 ( Suppl .) A 672, 1992에서 설명된 NPC 16570, NPC 17923; R. M. Burch et al ., Proc . Nat . Acad . Sci. USA 88: 355-359, 1991; S. Pou et al ., Biochem . Pharmacol . 45: 2123-2127, 1993에서 설명된 NPC 15669 및 유사체; 펩티드 유도체, 예를 들어, ACTH 및 유사체; 가용성 TNF-수용체; TNF-항체; 인터루킨의 가용성 수용체, 기타 사이토킨, T-세포-단백질; 인터루킨 수용체, 기타 사이토킨 및 T-세포-단백질의 수용체에 대한 항체. 면역조절제의 추가 예로는 하기의 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다; 메토트렉세이트, 레플루노미즈, 사이클로스포파미드, 사이클로스포린 A, 및 마크로리드 항생제 (예, FK506 (타크로리무스)), 메틸프레드니졸론(MP), 코르티코스테로이드, 스테로이드, 미코페놀레이트 모페틸, 라파마이신(시로리무스), 미조리빈, 데옥시스페르구아린, 브레퀴나르, 말론니트릴로아미드(예, 레플룬아미드), T 세포 수용체 조절제, 및 사이토킨 수용체 조절제. T 세포 수용체 조절제 및 사이토킨 수용체 조절제에 대해서는 단락 3.1을 참고한다. T 세포 수용체 조절제의 예로는 하기가 포함되나 이에 한정되지 않는다; 항-T 세포 수용체 항체 (예, 항-CD4 단클론 항체, 항-CD3 단클론 항체, 항-CD8 단클론 항체, 항-CD40 리간드 단클론 항체, 항-CD2 단클론 항체) 및 CTLA4-면역글로블린. 사이토킨 수용체 조절제의 예로는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다; 가용성 사이토킨 수용체 (예, TNF-α 수용체 또는 이의 단편, IL-1β 수용체의 세포외도메인 또는 이의 단편, IL-6 수용체의 세포외도메인 또는 이의 단편), 사이토킨 또는 이의 단편(예, 인터루킨(IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-1O, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ, 및 GM-CSF), 항-사이토킨 수용체 항체 (예, 항-IL-2 수용체 항체, 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체, 및 항-IL-12 수용체 항체), 항-사이토킨 항체 (예, 항-IFN 수용체 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 및 항-IL-12 항체). 미국 특허 출원 11/454559 (2006년 6월 16자로 제출됨)에 열거된 물질들. 바람직한 면역조절 의약은 다발성 골수종, 혈액, 혈장 또는 골-관련 암의 치료에 효과적이다. 바람직한 구체예에서, 면역조절제는 탈리도미드 (Thalomid) 및 레날리도미드 (Revlimid)이다.
항-맥관형성제( Anti - angiogenic Agents )
항-맥관형성제에는 하기가 포함되나 이에 한정되지 않는다; 미국 특허 출원 11/ 612744 (2006년 12월 19일자로 제출됨) 또는 10/443254 (2003년 5월 22일자로 제출됨)에서 설명된 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTKi); 혈관생성 코르티센; MMP 억제제; 인테그린 억제제; PDGF 길항제; 항증식물질; HIF-1 억제제; 섬유아세포 성장 인자 억제제; 상피 성장 인자 억제제; TIMP 억제제; 인슐린 유사 성장 인자 억제제; TNF 억제제; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 항-VEGF 항체, VEGF 트랩, NSAID, 스테로이드, SiRNA 등, 및 상기 언급된 물질중 임의의 프로드럭. 본 발명의 조성물 및 방법에 유용할 수 있는 기타 물질에는 항-VEGF 항체 (예, 베바시주마브 또는 라니비주마브); VEGF 트랩; 티로신 키나제 수용체 중 2개 이상을 표적으로 하는 siRNA 분자들 또는 이의 혼합물; 글루코코르티코이드(예, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 메드리존, β메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 프레디니존, 프레디니졸론, 하이드로코르티존, 리맥솔론 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프레드니카르베이트, 데플라자코르트, 할로메타손, 티소코르톨, 프레드닐리덴 (21-디에틸아미노아세테이트), 프레드니발, 파라메타존, 메틸프레드니졸론, 메프레드니존, 마지프레돈, 이소플루프레돈, 할로프레돈 아세테이트, 할시노니드, 포르모코르탈, 플루란드레놀리드, 플루프레드니졸론, 플루프레드니딘 아세테이트, 플루페로론 아세테이트, 플루코르톨론, 플루코르틴 부틸, 플루시노니드, 플로시놀론 아세토니드, 플루니졸리드, 플루메타존, 플루드로코르티존, 플로클로리니드, 엔옥솔론, 디플루프레드네이트, 디플루코르톨론, 디플루라존 디아세테이트, 데스옥시메타존(데스옥시메타존), 데조니드, 데스시놀론, 코르티바졸, 코르티코스테론, 코르티존, 클로프레드놀, 클로코르톨론, 클로베타존, 클로베타졸, 클로로프레드니존, 카페스톨, 부데조니드, 베클로메타존, 암시노니드, 알로프레그난 아세토니드, 아클로메타존, 21-아세톡시프레그네노론, 트라로니드, 디플로라존 아세테이트, 데아실코르티바졸, RU-26988, 부데조니드, 및 데아실코르티바졸 옥세타논; 나프토하이드로퀴논 항생제(예, 리파마이신); 및 NSAIDs (예, 네파페낙, 암페낙)이 포함된다. 바람직한 구체예에서, 항-맥관형성제는 탈리도미드 (Thalomid) 및 레날리도미드 (Revlimid)로부터 선택된다. 항-맥관형성제중 많은 것들, 예를 들어, 레날리도미드 및 탈리도미드가 면역조절제로도 작용하여, 이들은 이중 작용 기전을 가진다.
알킬화제
여기에서 사용된 것과 같이, 알킬화제 또는 DNA 알킬화제는 DNA를 손상시켜 작용된다. 하기의 기전중 임의의 한 가지에 의해 DNA 손상이 이루어질 수 있다: 제 1 기전으로, 알킬화제가 DNA 염기에 알킬을 부착시킨다. 이와 같은 변형에 의하여 알킬화된 염기를 복귀시키기 위하여 복구 효소에 의해 DNA가 분절화되게 되는 결과가 초래된다. 알킬화제가 DNA 손상을 야기하는 제 2 기전은 DNA상의 원자들간에 교차-다리, 결합을 만드는 것이다. 이와 같은 과정에서, 두 군데 DNA 결합 부위를 가지는 알킬화제에 의해 두 개 염기가 연결된다. 교차-연결은 DNA가 합성 또는 전사를 위하여 분리되는 것을 방해한다. 알킬화제의 제 3 기전은 돌연변이를 유도하는 뉴클레오티드의 미스페이링(misparing)이다.
6가지 군의 알킬화제가 있다: 질소 무스타드; 에틸렌이민; 알킬술포네이트; 트리아젠; 피페라진; 및 니트로조우레아. 알킬화제의 예로는 하기가 포함되나 이에 한정되지 않는다; 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXAN™); 알킬 술포네이트 예를 들어, 부술판, 이프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예를 들어, 벤조도파, 카르보퀴논, 카르무스틴, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜아민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜아민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄포테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8 포함). 바람직한 알킬화제는 멜파란 및 사이클로포스파미드로부터 선택된다.
코르티코스테로이드( Corticosteroids )
코르티코스테로이드는 부신피질(부신의 외층)에서 자연적으로 생산되는 호르몬인 코르티졸에 밀접하게 관련된 의약이다. 코르티코스테로이드 의약에는 하기가 포함된다: β메타손(Celestone), 부데소니드(Entocort EC), 코르티손(Cortone), 덱사메타손 (Decadron), 하이드로코르티손(Cortef), 메틸프레드니졸론(Medrol), 프레드니졸론(Prelone), 프레드니존(Deltasone), 및 트리암시노론(Kenacort, Kenalog). 바람직한 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (덱사메타손 인산나트륨염 및 덱사메타손 아세테이트와 같은 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않음)이다. 코르티코스테로이드는 경구로 제공되거나, 정맥 또는 근육으로 주사되거나, 피부를 통하여 국소적으로 제공되거나, 직접 주사(예, 염증이 있는 관절)될 수 있다. 코르티코스테로이드는 다른 의약과 병용될 수 있으며, 단기 및 장기적으로 처방될 수 있다(예, 펄스 약량(pulse doses)으로 제공되거나 단기간으로 투여되는 약량, 설정된 간격을 두고 반복 투여). 코르티코스테로이드의 추천되는 약량은 0.5 내지 100 mg/day이다. 예를 들면, 덱사메타손은 치료법에서 각 28일 주기로 된 첫 4회 순환 주기에서 같은 날 또는 상이한 날짜, 예를 들면 1일 내지 4일 시점, 9일 내지 12일 시점 및 17일 내지 20일 시점에 투여를 위하여 0.5 내지 100 mg/day의 범위, 바람직하게는 10 내지 80 mg/day의 범위, 더욱 바람직하게는 15 내지 70 mg/day의 범위 또는 가장 바람직하게는 20 내지 60mg/day의 범위가 되며, 이어서 28일마다 1일 내지 4일 시점에 40 mg/day 가 경구로 투여된다. 투여량은 임상적 및 실험실의 상황에 근거하여 유지되거나 변형될 수 있다. 예를 들면, 약량은 초기에 매우 높으며 그 다음 점진적으로 낮추거나 또는 그 반대가 될 수 있으며, 또는 권장되는 양보다 더 높거나 더 낮을 수도 있으며, 치료될 포유류(예, 인간)의 체중에 따라 변화될 수도 있다.
의약 콘쥬게이트는 생화학적 방법에 의해 준비될 수 있다. 항체에 의약 또는 프로드럭을 연결시키기 위하여 연결기(linking group)가 이용된다. 적합한 연결기는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 2황화물 기, 산 불안정 기, 광 불안정 기, 펩티다제 불안정 기, 티오에테르 기 및 에스테라제 불안정 기가 포함된다. 바람직한 연결기는 2황화물 및 티오에테르기다. 예를 들면, 콘쥬게이트는 적절하게 변형된 항체와 의약 또는 프로드럭사이에 2황화물 교환 반응을 이용하여 만들거나, 또는 티올 함유 의약에 말레이미도 기를 포함하도록 변형된 항체를 반응시켜 만들 수 있다. 대안으로, 의약이 말레이미도 기를 포함하고, 항체는 티올 모이어티를 포함할 수 있다. 콘쥬게이트를 준비하는 방법은 본 기술분야에 설명되어 있다(US 특허 5,208,030; 5,416,064; 6,333,410; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7,276,497 및 US 출원 No.2005/0169933 참고). 의약 분자는 혈청 알부민과 같은 중간 담체 분자를 통하여 세포 결합제에 연결되기도 한다.
본 발명에 따르면, 세포 결합제는 2기능성(bifunctional) 교차연결 시약과 세포 결합제를 반응시켜 변형시킴으로써 세포 결합제에 링커 분자가 공유적으로 부착되게 된다. 여기에서 사용된 바와 같이, "2기능성 교차연결 시약"은 의약, 예를 들어, 여기에서 설명된 의약에 세포 결합제를 공유적으로 연결시키는 임의의 화학적 모이어티이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 연결 모이어티의 일부분은 의약에 의해 제공된다. 이에 대해, 의약은 의약에 세포 결합제를 결합시키는데 이용되는 더 큰 연결 분자의 일부가 되는 연결 모이어티를 포함한다. 예를 들면, 메이탄시노이드 DM1 또는 DM4를 형성시키기 위하여, 메이탄신의 C-3위치에서 에스테르 측쇄는 자유 설퍼하이드릴기(SH)를 가지도록 변형된다(US 특허 5,208,020; 6,333,410; 7,276,497에서 설명됨). 이와 같이 티올화된 메이탄신은 변형된 세포 결합제와 반응하여 콘쥬게이트를 만들 수 있다. 따라서, 최종 링커는 두 성분으로부터 결집되는데, 즉, 하나는 교차연결 물질에 의해 제공되고, 다른 하나는 DM1 또는 DM4의 측쇄로 제공된다.
임의의 적합한 2기능성 교차연결 시약은 링커 시약이 치료요법적, 예를 들어, 세포독성, 및 의약 및 세포 결합제의 표적화 특징을 보유하는 한, 본 발명에 이용될 수 있다. 바람직하게는 링커 분자는 (상기에서 설명된 것과 같은) 화학 결합을 통하여 의약을 세포 결합제에 연결시켜, 의약과 세포 결합제가 서로 화학적으로 결합(예, 공유 결합) 되도록 한다. 바람직하게는, 연결 시약은 절단가능한 링커가 된다. 더 바람직하게는, 링커는 관대한 조건하에 절단되는데, 예를 들면, 의약의 활성에 영향을 주지 않는 세포내 조건에서 절단된다. 적합한 절단가능한 링커에는 2황화물 링커, 산 불안정 링커, 광 불안정 링커, 펩티다제 불안정 링커, 및 에스테라제 불안정-링커가 포함된다. 2황화물 함유 링커는 생리학적 조건하에서 발생될 수 있는 2황화물 교환을 통하여 절단되는 링커다. 산 불안정 링커는 산성 pH에서 절단되는 링커다. 예를 들면, 특정 세포내 격실, 예를 들어, 엔도좀 및 리소좀은 산성 pH (pH 4-5)를 가지고 있어, 산 불안정 링커가 절단되는데 적합한 환경을 제공한다. 광 불안정 링커는 빛이 근접할 수 있는 신체 표면 및 많은 신체 강(cavities)에서 유용하다. 더욱이, 적외선은 조직을 침투할 수 있다. 펩티다제 불안정 링커는 세포 내부 또는 외부의 특정 펩티드를 절단시키는데 이용될 수 있다(Trouet et al ., Proc. Natl . Acad . Sci . USA , 79: 626-629 (1982), and Umemoto et al ., Int . J. Cancer, 43: 677-684 (1989) 참고).
바람직하게는, 의약은 2황화물 결합 또는 티오에테르 결합을 통하여 세포 결합제에 연결된다. 링커 분자들은 세포 결합제와 반응할 수 있는 반응성 화학기를 포함한다. 세포 결합제와 반응할 수 있는 바람직한 반응성 화학 기는 N-숙시니미딜 에스테르 및 N-술포숙시니미딜 에스테르다. 추가적으로, 링커 분자는 반응성 화학기, 바람직하게는, 이황화 결합을 형성하기 위해 의약과 반응할 수 있는 디티오피리딜 기를 포함한다. 특히 바람직한 링커 분자에는 예를 들면, N-숙시니미딜 3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP) (예, Carlsson et al ., Biochem . J., 173: 723-737 (1978) 참고), N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트(SPDB) (예, U.S. 특허 4,563,304 참고), N-숙시니미딜 4-(2-피리딜디티오)펜타노에이트(SPP) (예, CAS Registry number 341498-08-6 참고) 및 U.S. 특허 6,913,748(전문이 참고문헌으로 통합됨)에서 설명된 기타 반응성 교차-링커를 포함한다.
본 발명의 방법에 절단가능한 링커가 바람직하게 이용되지만, 절단 불가능한 링커가 이용되어 상기에서 설명된 콘쥬게이트를 만들 수도 있다. 절단 불가능한 링커는 안정적인 공유적인 방법으로 의약, 예를 들어, 메이탄시노이드, 빈카 알칼로이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴 또는 크립토피신을 세포 결합제에 연결시킬 수 있는 임의의 화학적 모이어티다. 따라서, 절단 불가능한 링커는 의약 또는 세포 결합제가 활성을 유지하는 환경에서 산에 의해 유도된 절단, 광에 의해 유도된 절단, 펩티다제에 의해 유도된 절단, 에스테라제에 의해 유도된 절단 및 2황화물 결합의 절단에 실질적으로 저항성을 가진다.
의약과 세포 결합제 사이에 절단 불가능한 링커를 만드는데 적합한 교차연결시약은 본 기술분야에 잘 공지되어 있다. 절단 불가능한 링커의 예로는 세포 결합제와 반응하기 위한 N-숙시니미딜 에스테르 또는 N-술포숙시니미딜 에스테르 모이어티를 가지는 링커뿐만 아니라 의약과 반응할 수 있는 말레이미도- 또는 할로아세틸-계 모이어티를 가지는 링커가 포함된다. 말레이미도-계 모이어티를 포함하는 교차연결 시약에는 N-숙시니미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥산카르복시레이트(SMCC), N-숙시니미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카르복시-(6-아미도카르포에이트)를 포함하며-SMCC의 "장쇄" 유사체(LC-SMCC)이며, κ-말레이미도운데카논산 N-숙시니미딜 에스테르 (KMUA), γ-말레이미도부틸산 N-숙시니미딜 에스테르 (GMBS), ε-말레이미도카프론산 N-하이드록시숙시니미드 에스테르 (EMCS), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙시니미드 에스테르 (MBS), N-(α-말레이미도아세톡시)-숙시니미드 에스테르 (AMAS), 숙시니미딜-6-(β-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트(SMPH), N-숙시니미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트(SMPB), 및 N-(p-말레이미도페닐)이소시아네이트(PMPI)가 포함된다. 할로아세틸-계 모이어티를 포함하는 교차-연결 시약에는 N-숙시니미딜-4-(요오드아세틸)-아미노벤조에이트(SIAB), N-숙시니미딜 요오드아세테이트(SIA), N-숙시니미딜 브로모아세테이트(SBA), 및 N-숙시니미딜 3-(브로모아세타아미도)프로피오네이트(SBAP)가 포함된다.
절단 불가능한 링커를 형성하는 황 원자가 없는 기타 교차연결시약이 본 발명에 이용될 수도 있다. 이와 같은 링커들은 디카르복실산 계 모이어티로부터 유도될 수 있다. 적합한 디카르복실산 계 모이어티에는 하기의 식(IX)의 α,ω-디카르복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00008
상기 식에서, X는 2 내지 20개 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가 되며, Y는 3개 내지 10개 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 기가 되며, Z는 6 내지 10개 탄소 원자를 가지는 치환안된 방향족 기 또는 치환된 방향족 기, 또는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클 기, 상기 식에서, 헤테로 원자는 N, O 또는 S로부터 선택되며; l, m, n 가 모두 동시에 0이 되지 않는 조건에서, 1, m 및 n는 각각 0 또는 1이 된다.
여기에서 설명된 많은 절단 불가능한 링커는 U.S. 특허 출원 No. 10/960,602에서 상세하게 설명되어 있다. 본 발명에서 이용될 수 있는 기타 링커에는 전하를 띈 링커 또는 친수성 링커가 포함되며, 차례로 U.S. 특허 출원 12/433,604 및 12/433,668에서 설명된다.
대안으로, U.S. 특허 6,441,163 Bl에서 설명된 것과 같이, 세포 결합제와 반응시키는데 적합한 반응성 에스테르를 의약에 도입시키기 위하여 의약이 먼저 변형될 수 있다. 활성화된 링커 모이어티를 가지는 이와 같은 메이탄시노이드와 세포 결합제의 반응은 절단가능한 또는 절단 불가능한 세포 결합제 메이탄시노이드 콘쥬게이트를 만드는 또 다른 방법을 제공한다.
본 발명의 면역콘쥬게이트 및 화학요법제는 예를 들면, 폐, 혈액, 혈장, 유방, 결장, 전립선, 신장, 췌장, 뇌, 골, 난소, 고환 및 림프 기관의 세포를 포함하는 선택된 세포 집단의 성장을 조절하기 위하여; 자가면역 질환, 예를 들어, 전신 낭창, 류마티스 관절염 및 다발성 경색; 이식 거부 예를 들어, 신장 이식 거분, 간 이식 거부, 폐 이식 거부, 심장 이식 거부 및 골수 이식 거부; 이식편 대 숙주 질환; 바이러스 감염, 예를 들어, CMV 감염, HIV 감염, 및 AIDS; 및 기생충 감염, 예를 들어, 람블편모충증(giardiasis), 아메바증, 주혈흡충병(schistosomiasis), 및 이와 유사한 것을 치료하기 위하여, 실험실 내, 생체내 및/또는 생체외로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 면역콘쥬게이트 및 화학요법제는 암 환자를 치료하거나 및/또는 암 세포의 성장을 조절하기 위하여 실험실 내, 생체내 및/또는 생체외로 투여되는데, 예를 들면, 혈액, 혈장, 폐, 유방, 결장, 전립선, 신장, 췌장, 뇌, 골, 난소, 고환 및 림프 기관 암을 포함하며; 바람직하게는, 암 세포는 유방암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 결장암 세포, 다발성 골수종 세포, 난소암 세포, 신경아세포종 세포, 신경내분비암 세포, 위암 세포, 편평상피암 세포, 소(small)-세포 폐암 세포, 또는 고환암 세포 또는 이의 복합 암이 된다.
"선택된 세포 집단의 성장을 조절하는"이란 다발성 골수종의 선택된 세포 집단(예, MOLP-8 세포, 0PM2 세포, H929 세포 및 이와 유사한 세포)이 더 많은 세포를 만들기 위해 분할되는 증식을 억제; 처리안된 세포와 비교되었을 때, 세포 분열시에 세포의 증가 비율 감소; 선택된 세포 집단의 사멸; 및/또는 선택된 세포 집단(예, 암 세포)의 전이를 방해하는 것을 포함한다. 선택된 세포 집단의 성장은 실험실 내, 생체내 및/또는 생체외로 조절될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 면역콘쥬게이트 및 화학요법제는 실험실 내, 생체내 및/또는 생체외로 투여되거나 동일한 조성물의 성분으로써 투여될 수 있다. 복합 투여에는 별도 제제를 이용한 또는 단일 약제학적 제제를 이용한 공동-투여 및 임의 순서로 연속 투여되며, 이때 바람직하게는, 모든 활성제가 동시에 이들의 생물학적 활성을 발휘하는 시기가 있다. 바람직하게는, 이와 같은 복합 투여로 상승적 치료요법적 효과를 얻는다. 투여될 수 있는 항암 의약에는 DNA 알킬화제, 예를 들어, 멜파란; 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 보르테조미브 (Velcade); 및 면역조절제, 항-맥관형성제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 덱사메타손과 함께, 탈리도미드 및 레날리도미드 (Revlimid)가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 항체-메이탄시노이드 콘쥬게이트는 상기 언급된 화학요법제들 중 하나만 또는 상기 언급된 두 개 또는 그 이상의 화학요법제의 복합물과 복합될 수 있다. 예를 들면, 항체-메이탄시노이드 콘쥬게이트는 보르테조미브와 레날리도미드와 복합되거나 또는 덱사메타손 존부하에 탈리도미드와 복합될 수 있다. 유사하게, 항체-메이탄시노이드 콘쥬게이트는 멜파란 및 보르테조미브와 복합되거나, 또는 덱사메타손 존부하에 레날리도미드와 복합될 수 있다. 각 물질의 투여 순서 및 약량은 개별 물질에 대한 승인된 투여 일정을 이용하여 당업자가 용이하게 결정한다(예를 들면, Physicians Desk Reference , ( PDR ) 2006에서는 탈리도미드 (p 979-983), 벨카데(p 2102-2106) 및 멜파란 (p 976-979)에 대한 치료 및 투약 일정에 바람직한 약량이 개시되어 있다.
면역콘쥬게이트 및 화학요법제는 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 이용될 수 있으며, 이들은 잘 공지되어 있고, 임상적 상황에 따라 당업자가 결정할 수 있다. 적절한 담체, 희석제 및/또는 부형제에는 하기가 포함된다; (1) Dulbecco 인산염 완충 염, pH 약 6.5, 약 1 mg/ml 내지 25 mg/ml 인간 혈청 알부민이 포함될 수도 있다, (2) 0.9% 염(0.9% w/v NaCl), 및 (3) 5% (w/v) 덱스트로즈.
여기에서 설명된 화합물 및 조성물은 적절한 형태로 투여될 수 있는데, 바람직하게는, 장관외로 투여될 수 있고, 더 바람직하게는, 정맥으로 투여될 수 있다. 장관외 투여를 위하여, 화합물 또는 조성물은 수용성 또는 비-수용성 멸균 용액, 현탁액 또는 에멸젼이 될 수 있다. 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레이트가 용매 또는 비이클로 이용될 수 있다. 조성물은 어주번트, 유화제 또는 분산제를 포함할 수도 있다.
조성물은 멸균수 또는 임의의 기타 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태가 될 수도 있다.
여기에서 설명되는 화학요법제 및 면역콘쥬게이트의 "치료요법적으로 유효량"은 선택된 세포 집단의 증식을 억제하는 및/또는 환자의 질환을 치료하기 위한 약량 섭생을 말하며, 환자의 나이, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 질병의 중증도, 투여 경로 및 약리학적 고려사항 예를 들어, 이용되는 특정 화합물의 활성, 효과, 약동학 및 독성 프로파일 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. "치료적 유효량"은 표준 의료 서적 예를 들어, Physicians Desk Reference 2004을 참고하여 결정할 수도 있다. 환자는 바람직하게는 동물이며, 더욱 바람직하게는, 포유류이며, 가장 바람직하게는 인간이 된다. 환자는 남성 또는 여성일 수 있으며, 영아, 어린이 또는 성인이 될 수도 있다.
면역콘쥬게이트 투여를 위한 적합한 프로토콜의 예는 하기와 같다. 면역콘쥬게이트는 약 5일간 매일 제공되는데, 예를 들면, 약 5일간 매일 정맥 투여 또는 약 5일간 연속 주입으로 제공될 수 있다.
대안으로, 6주 또는 그 이상의 기간동안 일주일에 1회 투여될 수도 있다. 또 다른 대안으로, 2주마다 또는 3주마다 1회 투여될 수도 있다. 일시 투여량(Bolus doses)은 24시간 동안 약 25 내지 약 50 ml의 인간 혈청 알부민이 첨가된, 약 50 내지 약 400 ml의 표준 염으로 제공될 수도 있다. 연속 주입은 약 25 내지 약 50 ml의 인간 혈청 알부민이 첨가된, 약 250 내지 약 500 ml의 표준 염으로 제공될 수 있다. 투여량은 1인당 약 10 pg 내지 약 1000 mg/kg, i.v. (약 100 ng 내지 약 10 mg/kg)가 될 수 있다.
치료후 약 1주 내지 약 4주 후에, 환자는 치료의 두 번째 과정을 받을 수 있다. 투여 경로, 부형제, 희석제, 투여량 및 시간에 대한 특정 임상적 프로토콜은 임상적 상황에 따라 당업자가 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 면역콘쥬게이트 및 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 약제학적 화합물 및/또는 조성물의 하나 이상의 성분이 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 키트를 제공한다. 이와 같은 키트는 화합물 및/또는 조성물을 투여하는 장치, 기타 화합물 및/또는 조성물, 및 약품 또는 생물학적 제품의 제조, 이용 또는 판매를 관리하는 정부 기관에 의해 규정되는 형태의 지침서도 포함할 수 있다.
암 요법 및 이들 투여량, 투여 경로 및 권장된 용도는 본 기술분야에 공지되어 있고, Physician's Desk Reference ( PDR )와 같은 문헌에서 설명되고 있다. PDR에서는 다양한 암의 치료에 이용되는 물질의 약량을 기술한다. 치료요법적으로 효과가 있는 상기 언급된 화학요법 의약의 투약 섭생 및 투여량은 치료될 특정 암, 질병의 정도 및 당업자에 친숙한 기타 인자들에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. PDR의 내용은 참고문헌으로 여기에 첨부된다. Physician's Desk Reference ( PDR )의 2006년 판은 탈리도미드 (p 979-983) 벨카드(p 2102-2106) 및 멜파란 (p 976-979)에 대한 작용 기전, 바람직한 치료 약량 및 투약 일정에 대해 설명하고 있다. PDR의 내용은 참고문헌으로 여기에 첨부된다. 당업자는 하나 이상의 하기 변수들을 이용하여, PDR를 검토함으로써 본 발명의 내용에 따라 이용될 수 있는 화학요법제 및 콘쥬게이트의 투약 섭생 및 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 이들 변수들에는 하기가 포함된다:
1. 포괄적 지수
a) 제조업자
b) 제품 (회사 또는 상표화된 의약 이름)
c) 범주 지수(예를 들면, "프로테아좀 억제제", "DNA 알킬화제," "멜파란" 등)
d) 일반/화학적 지수 (상표가 아닌 통상의 의약 이름)
2. 의약의 색깔 이미지
3. FDA 라벨링과 일치되는 제품 정보
a) 화학적 정보
b) 기능/작용
c) 지시 및 금기
d) 실험 연구, 부작용, 경고
유사체 및 유도체
치료제, 예를 들어, 세포독성 치료제 또는 화학요법제 분야의 당업자는 여기에서 설명되는 각 물질은 출발 화합물의 특이성 및/또는 활성은 유지시키면서 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 당업자는 또한 이와 같은 화합물들 중 많은 것들이 여기에서 설명되는 치료제에 대체하여 이용될 수 있다는 것도 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 치료제에서 여기에서 설명되는 화합물의 유사체 및 유도체도 포함된다.
여기에서 언급된 참고문헌들과 하기에 이어지는 실시예에서 언급된 모든 참고문헌들은 전문이 참고문헌으로 첨부된다.
실시예
본 발명은 이제 비제한적 실시예를 참고하여 설명될 것이다. 다른 언급이 없는 한, 모든 비율 및 백분율은 용적을 기준으로 한다.
마우스에게 인간 다발성 골수종 종양 세포주를 접종시키고, 치료전에 종양 세포주들이 정착되도록 하였다(평균 종양 크기는 약 100 ㎣). 콘쥬게이트 투약은 DM1 농도에 기초하여 설명된다. 효과는 처리된 것과 대조군(T/C %)에서 종양 성장 비율(%)로 기록되며, 세포 사멸 로그값(LCK)는 종양 배가 시간 및 처리로 인한 종양 성장 지연에 대해 결정된다. T/C %값이 42% 미만 및/또는 LCK 값이 0.5 또는 그 이상인 경우 활성이 있는 것으로 간주하며; T/C %값이 10% 미만은 매우 활성이 큰 것으로 간주한다(Bissery et al ., Cancer Res , 51 : 4845-4852 (1991)).
실시예 1. 인간 다발성 골수종 ( MOLP -8) 이종이식편과 huN901 - DM1 및 멜파란 과의 병용 요법의 항-종양 효과
다발성 골수종의 피하 이종이식편이 정착된 모델에서 huN901-DM1 및 멜파란의 복합물에 대한 항-종양 효과가 평가되었다. Balb/c 누드 마우스(20마리)에게 우측 어깨로 피하를 통하여 MOLP-8 인간 다발성 골수종 세포 (1×107 개의 세포/동물)가 접종되었다. 종양의 크기가 약 150㎣에 도달되면(종양 세포 접종후 21일 시점), 마우스를 무작위로 4개 그룹(한 그룹당 5마리씩)으로 나누었다. 제1 그룹의 마우스는 정맥으로 투여된 huN901-DM1 (DM1, 단일 주사 200 μg/kg, 종양 세포 접종후 22일 시점)으로 처리되었다. 제2 그룹은 복막으로 투여된 멜파란 (12 mg/kg, 단일 주사, 종양 세포 접종후 23일 시점)으로 처리되었다. 제3 그룹 마우스는 복막으로 투여를 받았다(단일 주사, 종양 세포 접종후 23일 시점). 제3 그룹에는 제1 그룹 및 제2 그룹과 동일한 약량, 투여 과정 및 투여 경로를 이용하여 huN901-DM1 및 멜파란의 복합물이 제공되었다. 대조군은 제 1 그룹 및 제 2 그룹과 동일한 약량, 투여 과정 및 투여 경로를 이용하여 인산염-완충염(PBS)를 제공받았다. 종양 성장은 일주일에 2회 종양 크기를 측정하여 모니터되었다. 종양 크기는 하기와 같은 식으로 계산된다:
길이×폭×높이×½
도 1a에서는 종양 성장 데이터를 보여준다. 대조군 동물에서, 약 33일 시점에 종양은 1000 ㎣로 성장되었다. huN901-DM1 또는 멜파란 단독 처리되면, 종양의 성장이 11일 및 14일 지연되었다. 대조적으로, 멜파란 및 huN901-DM1의 복합물로 처리되면, 종양의 성장이 35일 지연되었고, 이는 NCI 기준에 따라 매우 활성이 큰것이었다(T/C = 4%, 표 1 (도 1b) 참고).
복합 처리의 세포 사멸 로그값(LCK)은 2.1이었고, 개별 의약에 대한 LCK의 총 합보다 더 큰 것으로, 이는 상승적 활성을 나타낸다.
실시예 2. 인간 다발성 골수종 ( MOLP -8) 이종이식편과 huN901 - DM1 및 탈리도미드와의 병용 요법의 항-종양 효과
huN901-DM1 및 탈리도미드의 복합물의 항-종양 효과는 다발성 골수종의 피하 이형이식편이 정착된 모델에서 평가되었다. SCID 마우스(36마리 동물)의 우측 어깨 피하로 MOLP-8 인간 다발성 골수종 세포 (1×107 개의 세포/동물)가 접종되었다. 종양의 크기가 약 150㎣에 도달되면 (종양 세포 접종후 15일 시점), 마우스를 무작위로 6개 그룹(한 그룹당 6마리씩)으로 나누었다. 두 그룹의 마우스는 정맥으로 투여된 단일 제제 huN901-DM1로 DM1 약량 100㎍/kg 및 250㎍/㎏ (1qw×2, 종양 세포 접종후 16일 및 23일 시점)으로 각각 처리되었다. 제3 그룹 마우스에게 단일 제제 탈리도미드 200㎎/㎏ 약량(종양 세포 접종후 16일, 18-22일 및 25-29일 시점에 총 11회 투약량)이 1% 카르복시메틸셀룰로오즈/PBS에 현탁액으로 복막에 투여된다. 두 그룹은 단일 제제 처리된 그룹에 이용된 것과 동일한 약량, 투여 과정 및 투여 경로를 이용하여 huN901-DM1(100㎍/kg 또는 250㎍/㎏)+탈리도미드의 복합물로 처리되었다. 대조군은 정맥으로 PBS를 제공받았다(1qw×2, 종양 접종 후 16일 및 23일 시점). 종양 성장은 일주일에 2회 종양 크기를 측정하여 모니터되었다. 종양 크기는 하기와 같은 식으로 계산된다:
길이×폭×높이×½
도 2a에서는 종양 성장 데이터를 보여준다. huN901-DM1+탈리도미드의 복합물은 MOLP-8 이종이식편에서 활성이 있었고, 부가적 내지 상승적 활성을 가졌다(표 2 (도 2b)). huN901-DM1+탈리도미드의 복합물은 단일 제제(100㎍/kg huN901-DM1, 200 mg/kg 탈리도미드)이 활성을 보이지 않는 약량에서 NCI 표준에 따라 활성을 가졌다(T/C = 26 %; 표 2 (도 2b)).
huN901-DM1 (250 ㎍/kg)+탈리도미드 (200 mg/kg)의 복합물은 세포 사멸 로그 값이 1.0으로 매우 활성이 큰 조합이며(T/C=7%), 이 값은 개별 의약의 LCK 값의 합보다 더 크다.
실시예 3. 인간 다발성 골수종 ( OPM2 ) 이종이식편과 huN901 - DM1 + 보르테조미브와의 병용 요법의 항-종양 효과
huN901-DM1 및 보르테조미브 (Velcade, Millennium Pharmaceuticals)의 복합물의 항-종양 효과는 다발성 골수종의 피하 이형이식편이 정착된 모델에서 평가되었다. SCID 마우스(36마리 동물)의 우측 어깨 피하로 OPM2 인간 다발성 골수종 세포 (1×107 개의 세포/동물)가 접종되었다. 종양의 크기가 약 70㎣에 도달되면 (종양 세포 접종후 12일 시점), 마우스를 무작위로 6개 그룹(한 그룹당 6마리씩)으로 나누었다. 두 그룹의 마우스는 정맥으로 투여된 단일 제제 huN901-DM1 (차례로 DM1 약량 100㎍/kg 및 200㎍/㎏)(종양 세포 접종후 12일 시점)로 처리되었다. 제3 그룹 마우스에게 단일 제제 보르테조미브 1㎎/㎏ 약량(종양 세포 접종후 13일 및 16일 시점)이 정맥으로 투여되었다. 두 그룹은 단일 제제 처리된 그룹에 이용된 것과 동일한 약량, 투여 과정 및 투여 경로를 이용하여 huN901-DM1(100㎍/kg 또는 250㎍/㎏)+보르테조미브의 복합물로 처리되었다. 대조군은 정맥으로 PBS를 제공받았다(종양 접종 후 12일 시점). 종양 성장은 일주일에 2회 종양 크기를 측정하여 모니터되었다. 종양 크기는 하기와 같은 식으로 계산된다:
길이×폭×높이×½
huN901-DM1+보르테조미브의 복합물은 OPM2 이종이식편에서 매우 활성이 컸고, 복합 약량 모두에서 상승적 활성을 가졌다. huN901-DM1 단독으로 처리되면, 91일 시점에 100㎍/kg 및 200㎍/㎏ 약량에서 각각 차례로 6마리 중 1마리, 6마리 중 3마리는 종양이 없었다(표 3 (도 3b)). 보르테조미브 단일 제제 처리군에서는 이 시점에서 종양이 없는 마우스는 없었다. huN901-DM1+보르테조미브(1㎎/㎏)의 복합물로 처리되면, 종양 측정 최종시점인 91일까지 6마리 중 6마리 모두에서 종양이 없는 상태가 유지되어, 완벽한 종양 퇴화 결과를 초래하였다. 종양 성장 곡선은 도 3a에서 보여주고 있다.
huN901-DM1+보르테조미브의 복합물은 매우 활성이 큰 복합물로써, 상승적 결과가 초래되었다.
실시예 4. 인간 다발성 골수종 ( H929 ) 큰 종양 이종이식편과 huN901 - DM1 + 보르테조미브와의 병용 요법의 항-종양 효과
huN901-DM1 및 보르테조미브의 복합물의 항-종양 효과는 다발성 골수종의 피하 이형이식편이 정착된 모델에서 평가되었다. SCID 마우스(54마리 동물)의 우측 어깨 피하로 H929 인간 다발성 골수종 세포 (1×107 개의 세포/동물)가 접종되었다. 종양의 크기가 약 300㎣에 도달되면 (종양 세포 접종후 34일 시점), 마우스를 무작위로 11개 그룹(한 그룹당 6마리씩)으로 나누었다. 두 그룹의 마우스는 정맥으로 투여된 단일 제제 huN901-DM1 (차례로 DM1 약량 50㎍/kg 및 1000㎍/㎏)(종양 세포 접종후 34일 시점)로 처리되었다. 두 그룹 마우스에게 단일 제제 보르테조미브 0.5㎎/㎏의 저약량 및 1㎎/㎏ 고약량(종양 세포 접종후 35일 및 38일 시점)가 정맥으로 투여되었다. 4가지 복합 그룹이 평가되었는데, 단일 제제 처리된 그룹에 이용된 것과 동일한 약량, 투여 과정 및 투여 경로를 이용하여 huN901-DM1+저약량 또는 고약량의 보르테조미드의 각 약량의 복합물로 처리되었다. 대조군은 정맥으로 PBS를 제공받았다(종양 접종 후 34일 시점). 종양 성장은 일주일에 2회 종양 크기를 측정하여 모니터되었다. 종양 크기는 하기와 같은 식으로 계산된다:
길이×폭×높이×½
huN901-DM1+저약량의 보르테조미브의 복합물은 H929 종양에서 상승적이었다. huN901-DM1+보르테조미브의 복합물은 단일 제제로는 활성이 없었던 약량(50㎍/kg의 huN901-DM1, 0.5㎎/㎏의 보르테조미브)에서 NCI 기준에 따르면 활성이 있었다(T/C = 38 %; 표 4a (도 4b)). huN901-DM1 (100 μg/kg)+보르테조미브 (0.5 mg/kg)의 복합물 또한 활성 복합물이었다(T/C = 17%, 119일의 연구 종료시점에서 6마리 중 1마리는 종양이 없음; 도 4a).
huN901-DM1+고약량 보르테조미브의 복합물 또한 H929 종양에서 상승적이었다. 고약량의 보르테조미브 (1.0 mg/kg)는 H929 거대 종양 모델에서 단일 제제로 활성이 있다(T/C = 11%, 119일의 연구 종료시점에서 6마리 중 1마리는 종양이 없음; 표 4b (도 4d)). 고약량 보르테조미브+huN901-DM1 (50㎍/kg 및 100㎍/kg)의 복합물 처리의 경우 또한 차례로 7% 및 0%의 낮은 T/C 값을 가지는 것으로 나타난 것과 같이 매우 활성이 높았다; 고약량 보르테조미브+huN901-DM1 100㎍/kg의 복합물은 119일 시점에서 6마리 중 5마리 마우스에서 종양이 없는 결과를 초래하였다(도 4c 참고). huN901-DM1+보르테조미브의 복합 또한 상승적인 매우 활성이 큰 조합이 되었다.
실시예 5. 인간 다발성 골수종 ( OPM2 ) 이종이식편과 huN901 - DM1 + 레날리도미드와의 병용 요법의 항-종양 효과
다발성 골수종의 피하 이종이식편이 정착된 모델에서 huN901-DM1 및 레날리도미드의 복합물에 대한 항-종양 효과가 평가되었다. SCID 마우스(20마리)에게 우측 어깨로 피하를 통하여 OPM2 인간 다발성 골수종 세포 (1×107 개의 세포/동물)가 접종되었다. 종양의 크기가 약 130㎣에 도달되면(종양 세포 접종후 16일 시점), 마우스를 무작위로 4개 그룹(한 그룹당 5마리씩)으로 나누었다. 제1 그룹의 마우스는 정맥으로 투여된 단일 제제 huN901-DM1 (200㎍/kg, 종양 세포 접종후 16일 시점)으로 처리되었다. 제2 그룹에는 단일 제제 레날리도미드(100mg/kg, 종양 세포 접종후 16-20, 22-26일 시점)를 1% 카르복시메틸셀룰로오즈/PBS에 현탁액으로 복막 주사되었다. 제3 그룹 마우스에는 단일 제제 처리 그룹과 동일한 약량, 투여 과정 및 투여 경로를 이용하여 huN901-DM1+레날리도미드 복막 복합물이 제공되었다. 대조군은 PBS를 정맥으로 제공받았다(종양 세포 접종후 16일 시점). 종양 성장은 일주일에 2회 종양 크기를 측정하여 모니터되었다. 종양 크기는 하기와 같은 식으로 계산된다:
길이×폭×높이×½
huN901-DM1 (200㎍/kg, 16일 시점) 단독 처리는 OPM2 다발성 골수종 이종이식편 (T/C = 26%, LCK = 0.9; 표 5 (도 5b))에 활성이 있었고; 단일 제제의 레날리도미드의 활성(100 mg/kg, 16-20일 시점, 23-27일 시점)도 필적할 정도였다(T/C = 28%, LCK = 0.9). huN901-DM1+레날리도미드의 복합물은 매우 활성이 컸고(T/C = 1.4%, LCK = 1.7), 연구 종료시점에서 5마리 중 1마리 마우스는 종양이 없었고; huN901-DM1 또는 레날리도미드/덱사메타손 처리 군에서는 종양이 없는 살아있는 마우스는 없었다. 이 연구 결과에서, 복합물 처리는 단일 제제로 의약을 사용한 것보다 더 큰 활성을 보이는 상승 효과를 보여주었다. 종양 성장 데이터는 표 5 (도 5b) 및 도 5a에 나타내고 있다.
실시예 6. huN901 - DM1 + 보르테조미브의 복합물의 항-종양 효과의 일정 의존성
huN901-DM1 및 보르테조미브 (Velcade, Millennium Pharmaceuticals)의 복합물의 항-종양 효과는 다발성 골수종의 피하 이형이식편이 정착된 모델에서 평가되었다. 본 연구의 목적은 병용 요법의 최적 일정을 결정하기 위한 것이었다. SCID 마우스(18마리 동물)의 우측 어깨 피하로 OPM2 인간 다발성 골수종 세포 (1×107 개의 세포/동물)가 접종되었다. 종양의 크기가 약 70㎣에 도달되면 (종양 세포 접종후 12일 시점), 마우스를 무작위로 3개 그룹(한 그룹당 6마리씩)으로 나누었다. 첫 그룹은 0일 시점에 보르테조미브 1㎎/㎏으로 처리되고, 이어서 3일 시점에 huN901-DM1 약량 13㎎/kg으로 처리되었고, 두 번째 그룹은 0일 시점에 huN901-DM1 약량 13㎎/kg으로 처리되고, 이어서 3일 후(3일 시점과 6일 시점) 보르테조미브 1㎎/㎏으로 처리되었다. 대조군은 정맥으로 PBS를 제공받았다(종양 접종 후 12일 시점). 종양 성장은 일주일에 2회 종양 크기를 측정하여 모니터되었다. 종양 크기는 하기와 같은 식으로 계산된다:
길이×폭×높이×½
예상외로, huN901-DM1+보르테조미브의 복합물은 보르테조미브가 먼저 투여된 경우에만 OPM2 이종이식편에서 매우 활성이 높았다(도 6 참고). 따라서, 이와 같은 일정은 120일 시점에서 6마리 마우스 중 5마리는 종양이 없어, 종양을 완전하게 퇴행시키는 결과를 가져왔다. 보르테조미브가 두 번째 투여되었을 때(예, huN901-DM1의 투여 후), 종양 성장이 중간 수준으로 지연되는 결과만이 초래되었고, 30일 시점에서 종양이 없는 동물은 없었다. 이와 같은 데이터는 보르테조미브+면역콘쥬게이트의 병용 요법에서, 투여 일정이 중요하다는 것을 보여준다. 보르테조미브로 전-처리되면, 면역콘쥬게이트 huN901-DM1에 의해 사멸될 종양 세포가 민감화될 수 있을 것으로 생각해볼 수 있다.
실시예 7. 인간 다발성 골수종 ( MOLP -8) 이종이식편과 huN901 - DM1 + 레날리도미드 + 저약량 덱사메타손과의 3중 병용 요법의 항-종양 효과
huN901-DM1+레날리도미드+저약량 덱사메타손의 3중 복합물의 항-종양 효과는 다발성 골수종의 피하 이형이식편이 정착된 모델에서 평가되었다. SCID 마우스의 우측 어깨 피하로 MOLP-8 인간 다발성 골수종 세포 (1.5×107 개의 세포/동물)가 접종되었다. 종양의 크기가 약 100㎣에 도달되면 (종양 세포 접종후 13일 시점), 24마리 마우스를 무작위로 4개 그룹(한 그룹당 6마리씩)으로 나누었다. 접종 후 13일-이 시점을 처리 1일로 나타냄-에 처리를 시작하였다. 한 그룹의 마우스는 단일 제제 huN901-DM1 (약량 150㎍/kg, 1일과 8일 시점에 정맥으로 투여됨)으로 처리되었다. 두 번째 그룹 마우스는 레날리도미드+저약량 덱사메타손(레날리도미드 100㎎/㎏의 약량은 1% 카르복시메틸셀룰로오즈/PBS에 현탁액으로 1-5일 시점, 8-12일 시점에 복막 주사; 덱사메타존 1.5㎎/㎏의 약량은 1일 및 8일 시점에서 피하로 투여됨)으로 처리되었다. 제3 그룹은 단일 제제로 처리된 그룹에 이용된 것과 동일한 약량, 투여 과정 및 투여 경로를 이용하여 huN901-DM1+레날리도미드+저약량 덱사메타손의 3중 복합물로 처리되었다. 대조군은 정맥으로 PBS를 제공받았다(1일 및 8일 시점). 종양 성장은 일주일에 2회 종양 크기를 측정하여 모니터되었다. 종양 크기는 하기와 같은 식으로 계산된다:
길이×폭×높이×½
huN901-DM1 (150㎍/kg, qw×2) 또는 레날리도미드+덱사메타손으로 처리되면 MOLP-8 종양 (T/C = 33%, LCK = 0.5; 표 7 (도 7b))에 대해 동등한 활성이 나타났다. huN901-DM1/레날리도미드/덱사메타손의 3중 복합물은 매우 활성이 컸고(T/C = 0%, LCK = 1.4), huN901-DM1 또는 레날리도미드/덱사메타손 처리군의 종양 퇴행이 없는 것과 비교할 때, 모든 마우스(6/6)는 부분적인 종양 퇴행을 경험하였고, 6마리 중 4마리(4/6)는 완벽하게 종양 퇴행을 경험하였다. 종양 성장 데이터는 표 7 (도 7b) 및 도 7a에 나타내고 있다.
MOLP-8 종양을 가진 마우스(그룹당 3 마리 동물)의 보조 처리 그룹은 효과 연구와 병행하여 처리되고, 3일 시점(처리후 48시간 후)에 희생시키고, 종양은 절단된 카스파제-3에 대한 항체와 면역조직화학분석을 위해 수거되어, 세포사멸을 평가하였다. huN901-DM1/레날리도미드/덱사메타손의 3중 복합물로 처리된 마우스에서 취한 종양에는 대조군과 비교하여 카스파제-3이 상당히 증가되었고, 단일-처리 그룹들은 기저수준 또는 거의 기저수준의 세포사멸 수준을 가지고 있었다(데이타는 도 8a에 나타냄). 3중 복합물에서 세포사멸의 급격한 증가는 항종양 활성 연구에서 종양 용적에서 임의의 변화가 탐지되기 전, 처리 상의 초기에 분명하게 나타난다.
이들 연구의 결과들은 huN901-DM1/레날리도미드/덱사메타손의 3중 복합 처리가 상승적이며, 별도 요법으로 물질이 사용된 것보다 종양 세포에서 세포사멸이 상당히 증가되었으며, 더 큰 항-종양 활성을 가진다는 것을 보여준다.

Claims (28)

  1. 적어도 하나의 화학요법제와 적어도 하나의 면역콘쥬게이트의 상승적 복합물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 면역콘쥬게이트는 적어도 하나의 세포 결합제 및 적어도 하나의 항세포분열제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 코르티코스테로이드인 제3 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학요법제는 프로테아좀 억제제, 면역조절제, 항-맥관형성제, DNA 알킬화제, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학요법제는 라파마이신, 베바시주마브, 보르테조미브, 탈리도미드, 레날리도미드, 멜파란, 사이클로포스파미드 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 화학요법제는 보르테조미브, 탈리도미드, 레날리도미드, 멜파란, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물인 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 세포 결합제는 항체, 단일사슬 항체, 표적 세포에 결합하는 항체 단편, 단클론 항체, 단일사슬 단클론 항체, 또는 표적 세포에 결합하는 단클론 항체 단편, 키메라 항체, 표적 세포에 결합하는 키메라 항체 단편, 도메인 항체, 표적 세포에 결합하는 도메인 항체 단편, 림포카인, 호르몬, 비타민, 성장 인자, 콜로니 자극 인자, 또는 영양소 운반 분자인 약제학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 항체는 재생(resurfaced) 항체, 재생 단일사슬 항체, 또는 재생 항체 단편인 약제학적 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 항체는 단클론 항체, 단일사슬 단클론 항체, 또는 단클론 항체 단편인 약제학적 조성물.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 항체는 키메라 항체, 키메라 항체 단편, 도메인 항체, 또는 도메인 항체 단편인 약제학적 조성물.
  10. 청구항 6에 있어서, 상기 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 재생 항체, 인간화 단일사슬 항체, 또는 인간화 항체 단편인 약제학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 항체는 My9-6, B4, C242, N901, DS6, EpCAM, EphA2, CD38, IGF-1R, CNTO 95, B-B4, 트라스투주마브, 비바투주마브, 시브로투주마브, 페르투주마브 또는 리투시마브인 약제학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 세포 결합제는 종양 세포, 바이러스 감염된 세포, 미생물 감염된 세포, 기생충 감염된 세포, 자가면역 세포, 활성화된 세포, 골수 세포, 활성화된 T-세포, B 세포, 또는 멜라닌 세포; IGF-1R, CanAg, EGFR, EphA2, MUC1, MUC 16, VEGF, TF, MY9, 항-B4, EpCAM, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD1l, CD11a, CD18, CD19, CD20, CD22, CD26, CD30, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, CD79, CD105, CD138, EphA, EphB, EGFr, EGFRvIII, HER2/neu, HER3, 메조테린, 크립토, αvβ3; 인테그린, αvβ5 인테그린, αvβ6 인테그린, Apo2, 또는 C242 항원 중 하나 이상을 발현시키는 세포; 및 인슐린 성장 인자 수용체, 상피 성장 인자 수용체, 또는 엽산 수용체를 발현시키는 세포로부터 선택된 표적 세포들에 결합하는 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 증식성 장애는 암, 자가면역 질환, 이식 거부, 이식편대 숙주 질환, 바이러스 감염 및 기생충 감염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 암은 유방암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 결장암 세포, 다발성 골수종 세포, 난소암 세포, 신경아세포종 세포, 신경내분비암 세포, 위암 세포, 편평상피암 세포, 소-세포 폐암 세포 또는 고환암 세포로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 항세포분열제는 메이탄시노이드, CC-1065 유사체, 모르폴리노 독소루비신, 탁산, 칼리케아미신, 아우리스타틴, 피롤로벤조디아제핀 다이머, siRNA 또는 이의 복합물, 및 임의의 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 면역콘쥬게이트는 하기 식의 적어도 하나의 메이탄시노이드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure pct00009

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4는 H, CH3 또는 CH2CH3이며, 동일하거나 상이할 수 있으며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    May는 메이탄시노이드이다.
  17. (i) 보르테조미브, 탈리도미드, 레날리도미드, 멜파란, 사이클로포스파미드, 또는 이들의 2개 이상의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화학요법제; 및
    (ii) 메이탄시노이드와, 유방암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 결장암 세포, 다발성 골수종 세포, 신경아세포종 세포, 신경내분비암 세포, 위암 세포, 편평상피암 세포, 소-세포 폐암 세포 또는 고환암 세포에 의해 발현되는 항원에 결합하는 인간화 단클론 항체 또는 이의 단편을 포함하는 면역콘쥬게이트
    의 상승적 복합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 코르티코스테로이드인 제3 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 메이탄시노이드는 하기의 구조식의 화합물인 약제학적 조성물:
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4는 H, CH3 또는 CH2CH3이며, 동일하거나 상이할 수 있으며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    May는 메이탄시노이드이다.
  20. 청구항 2 또는 18에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손 또는 프레드니존로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  21. 청구항 1 또는 17에 따른 상승적 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 선택된 세포 집단의 성장을 치료 또는 조절하는 방법에 있어서, 청구항 1 또는 17에 따른 조성물의 치료적 유효량을 상기 선택된 세포 집단에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 치료적 유효량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 청구항 20에 있어서, 상기 선택된 세포 집단은 암, 자가면역 질환, 이식 거부, 이식편대 숙주 질환, 바이러스 감염 및 기생충 감염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 세포를 포함하는 방법.
  25. 청구항 20에 있어서, 상기 암은 유방암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포, 결장암 세포, 다발성 골수종 세포, 난소암 세포, 신경아세포종 세포, 신경내분비암 세포, 위암 세포, 편평상피암 세포, 소-세포 폐암 세포 또는 고환암 세포로부터 선택되는 방법.
  26. 청구항 1 내지 19 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약.
  27. 청구항 1 또는 17에 있어서, 코르티코스테로이드를 부가적으로 추가로 포함하는 의약.
  28. 증식성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, 청구항 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물의 용도.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0316101A (pt) * 2002-11-07 2005-09-27 Immunogen Inc Anticorpos anticd33 e processo para tratamento de leucemia melóide aguda usando os mesmos
AU2004224925C1 (en) * 2004-08-30 2011-07-21 Biotest Ag Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
US7993918B2 (en) * 2006-08-04 2011-08-09 Anthrogenesis Corporation Tumor suppression using placental stem cells
US20100172830A1 (en) * 2007-03-29 2010-07-08 Cellx Inc. Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof
KR20230133952A (ko) 2008-04-30 2023-09-19 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
UY32560A (es) 2009-04-29 2010-11-30 Bayer Schering Pharma Ag Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos
AU2013201618B2 (en) * 2009-05-06 2016-06-02 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting CD138
JP2012526079A (ja) * 2009-05-06 2012-10-25 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト Ｃｄ１３８を標的とする免疫複合体の使用
IN2012DN02826A (ko) * 2009-10-21 2015-07-24 Immunogen Inc
AU2010333753B2 (en) 2009-12-23 2013-06-13 Gradalis, Inc. Furin-knockdown and GM-CSF-augmented (FANG) cancer vaccine
CN102812041A (zh) * 2010-01-21 2012-12-05 英穆尔诺基公司 治疗卵巢癌的组合物及方法
WO2011112978A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Immunogen, Inc. Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
EA024730B1 (ru) * 2010-04-15 2016-10-31 Медимьюн Лимитед Пирролбензодиазепиновые соединения, их конъюгаты, фармацевтические композиции, содержащие указанные конъюгаты, и применение указанных конъюгатов
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
JP6087283B2 (ja) * 2010-09-27 2017-03-01 モルフォシス・アー・ゲー 多発性骨髄腫およびｎｈｌ治療用の抗ｃｄ３８抗体およびレナリドミドまたはボルテゾミブ
EP2629801B3 (en) 2010-10-22 2019-11-27 Seattle Genetics, Inc. Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the pi3k-akt mtor pathway
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
WO2012092485A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
WO2012135740A2 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Immunogen, Inc. Cd37-binding molecules and immunoconjugates thereof
EP3443968A1 (en) 2011-06-01 2019-02-20 Celularity, Inc. Treatment of pain using placental stem cells
WO2013085925A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-13 Igenica, Inc. Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods
KR20140100571A (ko) 2011-12-08 2014-08-14 바이오테스트 아게 Ｃｄ１３８을 타겟팅하는 면역접합체의 용도
WO2013187967A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Case Cancer Center ("Fox Chase Cancer Center") Sensitization of cancer cells to dna damage by inhibiting kinases essential for dna damage checkpoint control
US10159735B2 (en) 2012-06-26 2018-12-25 The Curators Of The University Of Missouri Photocleavable drug conjugates
EP2766048B1 (en) 2012-10-12 2014-12-10 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
IL292978A (en) * 2013-03-13 2022-07-01 Univ California Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib
CA2901941C (en) 2013-03-13 2020-04-07 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9649390B2 (en) 2013-03-13 2017-05-16 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2935774C (en) 2014-01-08 2023-06-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted therapy for small cell lung cancer
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3302561A4 (en) 2015-06-08 2019-02-06 Debiopharm International SA COMBINATIONS OF ANTI-CD37 IMMUNOCONJUGATE AND ANTI-CD20 ANTIBODIES
US11104740B2 (en) 2015-08-28 2021-08-31 Debiopharm International, S.A. Antibodies and assays for detection of CD37
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
EP3464318B1 (en) 2016-06-02 2021-04-21 AbbVie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
EP3535297B1 (en) 2016-11-02 2022-08-10 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-cd37 immunoconjugate therapy
HUE054689T2 (hu) 2017-02-08 2021-09-28 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepin-antitest konjugátumok
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2018192944A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
RU2020117698A (ru) 2017-12-01 2022-01-04 Эббви Инк. Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
WO2019142147A2 (en) * 2018-01-18 2019-07-25 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the depletion of cd134+ cells
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA3101790A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Debiopharm International, S.A. Anti-cd37 immunoconjugate dosing regimens
JP2022523100A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ベランタマブマフォドチンおよび抗ｏｘ４０抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法
MX2021010477A (es) 2019-03-15 2021-10-01 Medimmune Ltd Dimeros de azetidobenzodiazepina y conjugados que los comprenden para uso en el tratamiento de cancer.
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
TWI870415B (zh) 2019-06-10 2025-01-21 日商武田藥品工業股份有限公司 使用抗cd38抗體之組合療法
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843937A (en) * 1996-05-23 1998-12-01 Panorama Research, Inc. DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US8034904B2 (en) * 2002-06-14 2011-10-11 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
US20040126379A1 (en) * 2002-08-21 2004-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
NZ569957A (en) * 2006-02-10 2012-03-30 Genentech Inc Anti-FGF19 antibodies and methods using same
CN101686971B (zh) * 2006-08-07 2013-09-11 艾伯特生物治疗学公司 用于治疗多发性骨髓瘤的药物产品及其用途

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