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KR20110017456A - 호흡기 장애의 치료를 위한 베타2-아드레날린성 수용체 효능제로서 작용하는 벤족사지논 유도체 - Google Patents

호흡기 장애의 치료를 위한 베타2-아드레날린성 수용체 효능제로서 작용하는 벤족사지논 유도체 Download PDF

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KR20110017456A
KR20110017456A KR1020117001144A KR20117001144A KR20110017456A KR 20110017456 A KR20110017456 A KR 20110017456A KR 1020117001144 A KR1020117001144 A KR 1020117001144A KR 20117001144 A KR20117001144 A KR 20117001144A KR 20110017456 A KR20110017456 A KR 20110017456A
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KR
South Korea
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phenethoxy
added
ethyl
compound
propanamide
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020117001144A
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English (en)
Inventor
로저 빅터 본너트
스테펜 콘놀리
안토니 로날드 쿡
리차드 에반스
피오트르 라우보
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20110017456A publication Critical patent/KR20110017456A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00368

상기 식 중, W, R1, R2 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

호흡기 장애의 치료를 위한 베타2-아드레날린성 수용체 효능제로서 작용하는 벤족사지논 유도체 {BENZOXAZINONE DERIVATIVES ACTING AS BETA2-ADRENORECEPTOR AGONIST FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS}
본 발명은 벤족사지논 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
아드레날린성 수용체는 일군의 G-단백질 커플링된 수용체로서, 2가지 주요 하위 패밀리인 α 및 β로 분류된다. 이들 하위 패밀리는 하위 유형들로 세분되며, 이 중 β 하위 패밀리는 적어도 3가지 구성원 β1, β2 및 β3을 갖는다. β2 아드레날린성 수용체 (이하, β2 수용체라 지칭함)는 평활근 세포에서 주로 발현된다.
기도 평활근에 대한 β2 수용체의 효능작용은 이완 및 이에 따른 기관지확장을 유발한다. 이러한 메카니즘을 통해, β2 효능제는 천연 발생 히스타민 및 아세틸콜린 뿐만 아니라 실험 물질인 메타콜린 및 카르바콜과 같은 모든 기관지수축 성분에 대하여 기능적 길항제로서 작용한다. β2 효능제는 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 비롯한 기도 질환의 치료에 널리 사용되고 있으며, 이것은 문헌에서 광범위하게 검토되어 있고, 이러한 질환 치료를 위한 국가 정책에 포함되어 있다 (천식 관리에 대한 영국 정책(British Guideline on the Management of Asthma), COPD 관리에 대한 NICE 정책 제12번).
β2 효능제는 단기-작용성 또는 장기-작용성으로 분류된다. 살부타몰과 같은 단기-작용성 β2 효능제 (SABA)의 작용 지속시간은 2 내지 4시간이다. 이들은 급성 기관지수축 기간 동안의 구급 의약용으로는 적합하지만, 이들 약물의 유리한 효과가 밤 동안에 사라지기 때문에 지속적 의약으로는 적합하지 않다. 장기-작용성 β2 효능제 (LABA)는 현재 작용 지속시간이 약 12시간이며, 1일 2회 투여되어 지속적인 기관지확장을 제공한다. 이들은 흡입용 코르티코스테로이드와 조합으로 투여되는 경우에 특히 효과적이다. 흡입용 코르티코스테로이드를 SABA와 병용하는 경우에는 이러한 이점이 나타나지 않는다 (문헌 [Kips and Pauwels, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001,164, 923-932]). LABA는 천식에 대해 이미 흡입용 코르티코스테로이드를 수용시킨 환자에게 야간 각성을 줄이고 질환의 악화율을 감소시키기 위한 추가(add-on) 요법으로 권장된다. 코르티코스테로이드 및 LABA는 단일 흡입기에서 편리하게 공동 투여되어 환자 순응도를 개선시킨다.
기존의 LABA에는 단점이 있으며, 이러한 부류의 새로운 약물이 요구된다. 통상적으로 사용되는 LABA인 살메테롤은 안전성 한도가 좁고, β2 수용체의 전신 효능작용과 관련된 부작용 (예컨대 떨림, 저칼륨혈증, 빈박 및 고혈압)이 흔히 나타난다. 살메테롤은 또한 작용 개시 시간이 길어서 구급 요법 및 유지 요법 둘 다에서 그의 사용이 제외된다. 현재 모든 LABA는 1일 2회 투여되며, 치료 및 환자 순응도를 개선시킬 수 있는 1일 1회 치료제가 의학적으로 필요하다. 코르티코스테로이드와 공동 투여되는 이러한 1일 1회 화합물은 천식 치료의 근간이 될 것이다 (문헌 [Barnes, Nature Reviews, 2004, 3, 831-844]). COPD에 있어서 1일 1회 기관지확장제 치료의 이점은 비-선택적 무스카린성 길항제인 티오트로퓸을 사용하여 입증된 바 있다 (문헌 [Koumis and Samuel, Clin. Ther. 2005, 27(4), 377-92]). 그러나, 티오트로퓸과 같은 항-무스카린제의 부작용을 피하기 위해서는 COPD 치료용 1일 1회 LABA가 요구된다.
따라서, 본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식 중,
W는 0, 1 또는 2개의 CH3 기에 의해 치환된 CH2이고;
R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 CH(CH3)(C1 -6 알킬)이고;
R2는 고리 산소 원자를 임의로 갖는 5원의 질소-함유 헤테로아릴이고, R2는 C1 -6 알킬 (그 자체가 C1 -6 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, CF3, C1 -4 알콕시, OCF3 또는 시아노이다.
알킬, 또는 알콕시의 알킬 잔기는 선형 또는 분지형이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 tert-부틸이다.
기 CH(CH3)(C1 -6 알킬)은 예를 들어 CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)(CH2)2CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2)3CH3 또는 CH(CH3)C(CH3)3이다.
할로겐은 예를 들어 불소, 염소 또는 브롬이다.
고리 산소 원자를 임의로 갖는 5원의 질소-함유 헤테로아릴은 예를 들어 2, 3 또는 4개 (예컨대 2 또는 3개)의 고리-헤테로원자 원자를 포함하는 5원의 고리이다. 이것은 예를 들어 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 테트라졸릴이다.
본 발명의 화합물은 선택적 β2 수용체 효능제이고, 이들을 신속한 작용 개시, 1일 1회 투여 및 최소 전신 노출에 적합하게 하는 특성을 보유한다.
- 특히, 본 발명의 모든 화합물은 α1, β1 또는 도파민 (D2) 수용체에 비해 β2 수용체에서 10배 이상 더 효능이 있다.
- 특정 화합물은 또한, 본 발명의 화합물의 환자에게로의 투여와, 화합물에 의해 제공되는 증상 완화 사이의 시간 간격인 작용의 개시를 신속하게 하는데 탁월하다. 개시는 기니아 피그 또는 인간으로부터 단리된 기관을 이용함으로써 시험관내에서 예측될 수 있다.
- 특정 화합물은 인간에서 적절한 지속시간을 갖도록 최적화되었다. 지속시간은 포유동물 시스템에서의 약력학 반감기 또는 포유동물 시스템에서의 약동학 모델로부터 예측될 수 있다.
- 특정 화합물은 CYP (예를 들어 CYP3A4) 억제를 감소시킨다.
- 본 발명의 특정 화합물은 또한 높은 혈장 단백질 결합을 갖는 것을 특징으로 하며, 이것은 혈장 중에 더 적은 유리 화합물이 존재하여 전신 부작용 (예를 들어, 떨림 또는 저칼륨혈증)의 감소를 유도한다는 것을 의미한다.
한 특정 측면에서 본 발명은 W가 0, 1 또는 2개의 CH3 기에 의해 치환된 CH2이고; R1이 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 CH(CH3)(C1 -6 알킬)이고; R2가 고리 산소 원자를 임의로 갖는 5원의 질소-함유 헤테로아릴이고, R2가 C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환되고; R3이 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, CF3, C1 -4 알콕시, OCF3 또는 시아노인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 산과의 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염의 이온성 성질은 전체 양성자 전이 (예를 들어 강산과의 염 형성 시)에서 공결정 (화학식 I의 화합물이 약산과 회합되는 경우)인 범위에 있다. 본 발명은 이러한 모든 물리적 형태를 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 염은 예를 들어 산 부가염, 예컨대 클로라이드 (예를 들어 모노클로라이드 또는 디클로라이드), 브로마이드 (예를 들어 모노브로마이드 또는 디브로마이드), 트리플루오로아세테이트 (예를 들어 모노-트리플루오로아세테이트 또는 디-트리플루오로아세테이트), 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트 (예를 들어 헤미푸마르산 염), 말레에이트, 타르트레이트 (예컨대 L-(+) 타르트레이트), 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 비술페이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말로네이트, 크시나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), 이세티오네이트 (2-히드록시에틸술포네이트), 2-메시틸렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, D-(-)-만델레이트, S-(+) 또는 L-만델레이트, 2,5-디클로로벤젠술포네이트, 신나메이트, 벤조에이트 또는 1-히드록시-2-나프테노에이트이다.
또 다른 측면에서 적합한 제약상 허용되는 염은 예를 들어 산 부가염, 예컨대 클로라이드 (예를 들어 모노클로라이드 또는 디클로라이드), 브로마이드 (예를 들어 모노브로마이드 또는 디브로마이드), 트리플루오로아세테이트 (예를 들어 모노-트리플루오로아세테이트 또는 디-트리플루오로아세테이트), 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 비술페이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말로네이트, 크시나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), 이세티오네이트 (2-히드록시에틸술포네이트), 2-메시틸렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 2,5-디클로로벤젠술포네이트, 신나메이트 또는 벤조에이트이다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체 (회전장애이성질체를 포함함) 및 라세미체를 비롯한 이들의 혼합물의 사용을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 호변이성질체 및 그의 혼합물의 사용 역시 본 발명의 한 측면을 구성한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물 (예컨대 수화물)로서 존재할 수 있고, 본 발명은 임의의 비율의 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
한 특정 측면에서 본 발명은 R1이 시클로헥실인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 CH(CH3)(C1 -6 알킬) (예를 들어, CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)(CH2)2CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2)3CH3 또는 CH(CH3)C(CH3)3)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 CH(CH3)CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2)3CH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서 본 발명은 W가 비치환된 CH2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서 본 발명은 R2가 C1 -6 알킬에 의해 임의로 치환된 5원의 질소-함유 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R2가 고리-질소 상에 C1 -6 알킬기를 수반하는 C-연결된 5원의 질소-함유 헤테로아릴 (예를 들어 2, 3 또는 4개 (예컨대 2 또는 3개)의 고리-질소 원자를 포함함)인 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 이것은 예를 들어 고리-질소 상에 C1 -6 알킬기 (예컨대 메틸 또는 에틸)을 수반하는, C-연결된 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 테트라졸릴이다. 이것은 예를 들어 1-(C1 -4 알킬)피라졸-4-일이다. 추가 측면에서 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필이다. 또 다른 추가의 측면에서 알킬기는 메틸이다.
추가 측면에서 본 발명은 R2가 고리 질소 상에 메틸을 수반하는 C-연결된 피라졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 측면에서 본 발명은 하기 각각의 개별 화합물을 제공한다:
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 헤미-푸마르산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
3-(3-(2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로펜틸-3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(펜탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
(R)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로펜틸-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염; 또는,
N-시클로헥실-3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염.
또 다른 추가 측면에서 본 발명은 하기 각각의 개별 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드;
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)프로판아미드;
3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
3-(3-(2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로펜틸-3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드;
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(펜탄-2-일)프로판아미드;
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
(R)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드;
N-시클로펜틸-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드;
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드; 또는
N-시클로헥실-3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드.
또 다른 측면에서 본 발명은 N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 헤미-푸마르산 염)을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 문헌에 공지된 합성 방법의 적용에 의해, 본원의 하기에 기술된 합성 방법의 이용 또는 적용에 의해, 또는 하기의 경로 A, B, C 및 D에 나타낸 방법의 이용 (화학식 I에서 W가 CH2인 경우) 또는 적용에 의해 제조될 수 있고, 여기서, 하기 약어가 이용된다:
SCX : 술폰산 흡착제를 사용하는 고체상 추출
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
THF: 테트라히드로푸란
DMF 디메틸포름아미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
트리톤 B 벤질트리메틸암모늄 히드록시드
DCM 디클로로메탄
TFA 트리플루오로아세트산
DIPEA 디이소프로필에틸아민
TEA 트리에틸아민
T3P 2-프로판포스폰산 무수물
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
BOC 무수물 디-tert-부틸디카르보네이트
Pd-118 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 (II) 디클로라이드
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
화학식 I의 화합물은 표준 절차를 이용하여 화학식 I의 추가의 화합물로 전환될 수 있다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 시약의 특정 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아미노기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는, 적절한 단계에서, 하나 이상의 보호기의 제거 (예를 들어, 문헌 방법에 의해 또는 하기 실시예에서 사용된 기술을 적용함으로써)를 포함할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기의 화학식 I의 화합물은 당업계에서 기술된 실시예 또는 방법에서 사용된 방법의 이용 또는 적용에 의해 그의 제약상 허용되는 염으로 변환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 하기의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡기도: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지성 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발성 천식, 약물-유발성 천식 (아스피린 및 NSAID-유도성 천식 포함) 및 먼지-유발성 천식 (간헐성 및 지속성 천식 및 모든 중증도의 천식 포함), 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유종; 사르코이드증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증, 및 기타 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 계절성 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 통상적인 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 또는 아데노바이러스에 의한 감염; 또는 호산구성 식도염;
2. 골 및 관절: 골관절염/골관절증과 관련되거나 또는 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 모두), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 경추 및 요추 척추염, 및 요통 및 경부통; 골다공증; 류마티스양 관절염 및 스틸병; 혈청반응음성 척추관절병증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증, 및 골 장애, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠 질환 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유발성 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 활액낭 및 활막 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화 결합 조직 질환; 염증성 근병증, 예컨대 피부근염 및 다발성근염; 류마티스성 다발성 근육통; 연소성 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없음), 및 류마티스성 열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거세포 동맥염, 다카야스 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염, 및 바이러스 감염, 과민 반응, 한랭 글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군, 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치 질환; 약물-유발성 관절통, 건염 및 근병증;
3. 손상 [예를 들어 스포츠 손상] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 리모델링: 관절염 (예를 들어, 류마티스양 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악관절 변성), 골 리모델링 질환 (예컨대 골다공증, 파제트병 또는 골괴사), 다발성연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평 태선, 경화 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병변; 약물-유발성 장애, 예컨대 고정 약진;
5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 통년성 및 봄철 알레르기성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 사르코이드증; 감염, 예컨대 바이러스성, 진균성 및 박테리아성 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염 (궤양성 결장염, 현미경적 결장염 및 불확정성 결장염 포함), 직장염, 항문 소양증, 셀리악병, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 및 장으로부터 원격적으로 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역 간염, 알콜성 간염 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 둘다),
8. 비뇨생식기: 신장염, 예를 들어 간질성 신장염 및 사구체신염; 신증후군; 방광염, 예를 들어 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 음문질염; 페이로니병; 발기부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후 또는 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
10. CNS: 알쯔하이머병 및 기타 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 지적 아테롬성동맥경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 지속성 통증), 예컨대 내장 통증, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면 통증, 관절통 및 골 통증, 암 및 종양 침윤으로 인한 통증, 신경병증성 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 포진후 및 HIV-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨 질환, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반증, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군;
12. 염증성 또는 면역학적 요소와 관련된 기타 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 및 부신생물성 증후군;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성동맥경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 사르코이드; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성 (예컨대 매독성); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심부 정맥 혈전증, 및 정맥류의 합병증;
14. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식계에 영향을 주는 악성종양, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한 통상적 암의 치료 (전이성 질환 및 종양 재발, 및 부신생물성 증후군의 예방 및 치료 포함).
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 달리 특정하게 언급하지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적"과 "치료학적으로"은 이에 따라 해석되어야 한다.
예방은 특히 해당 질환 또는 상태의 에피소드를 이미 앓은 적이 있거나, 또는 다르게는 그의 위험이 높다고 여겨지는 사람의 치료와 관련이 있다고 예상된다. 특정 질환 또는 상태의 발병 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력을 갖거나, 또는 유전자 검사 또는 스크리닝을 통해 그 질환 또는 상태의 발병에 특별한 감수성이 있다고 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태 (가역적 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 포함)의 치료 또는 그 위험도의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태 (가역적 폐쇄성 기도 질환 또는 상태 포함)을 치료하거나 그 위험도를 감소시키는 방법도 추가로 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 및 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 언급한 치료 용도의 경우에, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 해당 장애에 따라 달라질 것이 당연하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 흡입하는 경우 0.05 마이크로그램/체중 킬로그램 (㎍/kg) 내지 100 마이크로그램/체중 킬로그램 (㎍/kg)의 범위일 수 있다. 다르게는, 화합물을 경구로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 0.01 마이크로그램/체중 킬로그램 (㎍/kg) 내지 100 밀리그램/체중 킬로그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수도 있지만, 일반적으로는 화학식 I의 화합물/염 (활성 성분)을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Pharmaceuticals-The Science of Dosage From Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99％w (중량％), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80％w, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70％w, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50％w의 활성 성분을 포함하는 것이 바람직할 것이며, 여기서의 모든 중량 백분율(％)은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어, 크림제, 용액제, 현탁제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제제 (예를 들어, 터부헬러®로 알려져 있는 흡입기 장치에서의 제제)의 형태로 국소적으로 (예를 들어, 피부로 또는 폐 및/또는 기도로) 투여되거나; 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해 투여되거나; 용액제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여에 의해 투여되거나; 피하 투여에 의해 투여되거나; 좌제의 형태로 직장 투여되거나; 또는 경피 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸제는 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 미분된 화합물은 바람직하게는 10 ㎛ 미만의 질량 중앙 직경을 가지며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 그의 염 (예를 들어, 올레산), 담즙염, 인지질, 알킬 사카라이드, 퍼플루오르화 또는 폴리에톡실화 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 보조에 의해 추진제 혼합물에 현탁될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 작동식 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 모노-, 디- 또는 폴리사카라이드, 당 알콜 또는 또 다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 다르게는, 미분된 화합물을 또 다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 목적하는 용량의 활성 화합물을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분산시킬 수 있다.
또 다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구로 가공하는 것이다. 이 구형화 분말은 예를 들어 투여 단위에 의해 목적하는 용량이 계측된 다음, 환자에 의해 흡입되는, 터부헬러®로 공지된 다중투여 흡입기의 약물 저장소에 충전될 수 있다. 이 시스템을 이용하여 활성 성분을 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달한다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅 정제가 필요한 경우에는, 상기 기재한 바와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 정제는 높은 휘발성의 유기 용매 중에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용한 상기 화합물의 과립제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액제의 형태일 수 있다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린, 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 상태의 치료를 위해 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 열거된 상태 중 하나 이상을 치료하기 위한 또 다른 치료제(들)과의 조합 제제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, 염증성 질환, 예컨대 (이에 한정되지는 않지만) 류마티스양 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기의 작용제와 조합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신 적용됨) (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여되거나 그렇지 않음); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 시토킨, 또는 시토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조절제와 같이 시토킨 신호전달 경로에 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 IL17, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예컨대, 인플릭시맙, 아달리무맙 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 면역글로불린 분자 (예컨대, 에타네르셉트) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린과의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, B-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시맙), MRA-aILl6R) 또는 T-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 케모카인 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 패밀리의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리의 경우)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤족살라민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적 PDE 동종효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴 (경구, 국소 또는 비경구 적용됨)과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 히스타민 제4형 수용체의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린성 수용체 효능제 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항콜린제, 예를 들어 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들어, 오말리주맙)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 또 다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 아미노살리실레이트과 술파피리딘의 조합물, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마클로리드, 베타-락탐, 플로로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 심혈관 작용제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린성 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, CNS 작용제, 예를 들어 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 또는 뉴런성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알쯔하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 중추-작용 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와 같은 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 비경구 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항-골다공증 작용제, 예컨대 랄록시펜과 같은 호르몬 작용제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트와 조합하여 사용될 수도 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제의 억제제 (예컨대 Btk, Itk, Jak3 또는 MAP의 억제제, 예를 들어 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대 시클린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B.sub1.- 또는 B.sub2.-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀; (xii) 요산뇨배설촉진제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK.sub1. 또는 NK.sub3. 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 주화인자 수용체-상동성 분자 (예컨대 CRTH2 길항제); (xxiv) p38의 억제제; (xxv) 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR)의 기능을 조절하는 작용제; (xxvi) P2X7과 같은 퓨린원성 수용체의 활성을 조절하는 작용제; (xxvii) 전사 인자, 예컨대 NFkB, API 또는 STATS 활성화 억제제; 또는 (xxviii) 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제와의 조합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과,
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
ㆍ 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어 M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적 M3 길항제), 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제 (예컨대 CCR1 수용체 길항제);
ㆍ 스테로이드 (예컨대 부데소니드); 또는
ㆍ 키나제 기능 억제제 (예를 들어 IKK2 또는 p38)
를 포함하는 목록으로부터 선택된 하나 이상의 작용제와의 조합물 (예컨대, COPD, 천식 또는 알레르기성 비염의 치료를 위한 조합물)을 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제1 활성 성분의 제제, 및 하기 제2 활성 성분의 제제를 포함하는 키트를 제공한다:
ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
ㆍ 이소형 PDE4D의 억제제를 비롯한 PDE4 억제제;
ㆍ 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어 M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적 M3 길항제), 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제 (예컨대 CCR1 수용체 길항제);
ㆍ 스테로이드 (예컨대 부데소니드); 또는
ㆍ 키나제 기능 억제제 (예를 들어 IKK2 또는 p38);
및 그를 필요로 하는 환자에게 상기 제제를 동시 또는 개별 투여하기 위한 지침서.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 암 치료를 위한 기존의 치료제와 함께 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 작용제에는 하기가 포함된다:
(i) 종양 의학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤 억제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주맙, 또는 항-erbb1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것 (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 또는 WO 98/13354에 개시된 화합물) 또는 또 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제, 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상 작용제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 또는 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨을 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 시토킨-형질감염된 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
이제, 본 발명은 하기하는 예시적인 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다.
<일반적 방법>
1H NMR 스펙트럼은 배리안 유니티이노바 기기(Varian UnityInova instrument) 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (CDCl3; δH 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d6 (d6-DMSO; δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4 (CD3OD; δH 3.31 ppm), 또는 테트라메틸실란의 내부 표준 (TMS; δH 0.00 ppm)의 중앙 피크 중 하나를 기준으로 사용하였다.
질량 스펙트럼은 애질런트(Agilent) MSD (+ 및 - APCI 및 EI) 또는 워터스(Waters) ZMD (+ 및 - EI) 상에서 기록한 다음 애질런트 1100 상의 분석용 HPLC로 기록하였다.
플래쉬 크로마토그래피는 바이오타지 플래쉬(Biotage FLASH)™ 또는 등가물, 예를 들어 바이오타지 플래쉬마스터(Biotage Flashmaster)™ 또는 이솔루트(Isolute) 컬럼을 유도하는 실리카 상에서 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 출발 물질은 시판되는 것이었다. 모든 용매 및 시판 시약은 실험실용 등급이었으며, 입수한 대로 사용하였다.
정제용 HPLC는 또한 수성 암모니아 또는 수성 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴을 사용하는 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 5 μm, 워터스 엑스테라(Waters Xterra) C8 5 μm 또는 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) C8 5 μm을 이용하거나; 또는 수성 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴을 사용하는 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18 5 μm를 이용하여 수행하였다.
XRPD는 패널리티컬 큐빅스 프로(PANalytical CubiX PRO) 기계 상에서, 2° 내지 40°2Ø 의 스캔 범위에 걸쳐 0.02° 증분 당 100 초 노출을 이용하는 Ø - Ø 형태로 수행하였다. X-선은 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 미세 장초점 튜브에 의해 생성시켰다. 구리 X-선의 파장은 1.5418 Å였다. 약 2 mg의 화합물을 놓은 제로 백그라운드(zero background) 홀더에서 데이터를 수집하였다. 상기 홀더는, 비-회절면을 따라 절단한 후에 광학 무광칠로 연마처리한 규소의 단결정으로부터 제조하였다. 이 표면 상의 X-선 입사를 브래그 소광에 의해 무효화시켰다.
DSC 온도기록도는 알루미늄 팬 및 관통형 덮개가 있는, TA Q1000 시차 주사 열량계를 이용하여 측정하였다. 샘플 중량은 0.3 내지 5 mg으로 다양하였다. 절차는 질소 기체 (50 ml/분)의 흐름 하에, 및 1분 당 10℃의 일정 비율의 온도 증가에서 25 내지 300℃의 연구 온도하에서 수행하였다.
제조예 및 실시예에 사용된 약어 또는 용어는 하기 의미를 갖는다:
SCX: 술폰산 흡착제를 사용하는 고체상 추출
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
THF: 테트라히드로푸란
DMF 디메틸포름아미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
트리톤 B 벤질트리메틸암모늄 히드록시드
DCM 디클로로메탄
TFA 트리플루오로아세트산
DIPEA 디이소프로필에틸아민
TEA 트리에틸아민
T3P 2-프로판포스폰산 무수물
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
BOC 무수물 디-tert-부틸디카르보네이트
Pd-118 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 (II) 디클로라이드
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
제조예 1
8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure pct00002
단계 i) 1-(2,4-디히드록시-3-니트로페닐)에타논　　
Figure pct00003
2-니트로벤젠-1,3-디올 (24.5 g)을 니트로벤젠 (325 mL) 중 염화알루미늄 (46.3 g)의 격렬하게 교반된 용액에 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 아세트산 무수물 (15.65 mL)을 추가 15분에 걸쳐 혼합물에 적가한 후에, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙냉 2M 염산 (300 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 에테르 (2 x 500 mL)로 추출한 후에, 합한 에테르 추출물을 2M 수성 수산화나트륨 (2 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 염기성 추출물을 에테르 (4 x 500 mL)로 세척한 후에, 2M 염산 (700 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 황색/갈색 고체로서 수득하였다 (29.5 g).
Figure pct00004
단계 ii) 1-(4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논
Figure pct00005
리튬 tert-부톡시드 (4.06 g)를 DMF (100 mL) 중 1-(2,4-디히드록시-3-니트로페닐)에타논 (10 g)의 교반 용액에 질소하에 첨가하면서, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 추가 10분 동안 주위 온도에서 교반한 후에, 벤질 브로마이드 (6.03 mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가 20시간 동안 교반하였다. 추가의 벤질 브로마이드 (3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, 1M 수성 수산화나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (2 x 300 mL)로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과하여 분리를 보조하였다. 염기성 용액을 얼음/물 중에서 냉각시키고, 빙냉 2M 염산 (200 mL)으로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 1시간 동안 에탄올 (100 mL)로 슬러리화시키고, 고체를 여과하고, 저온 에탄올 (20 mL)로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (6.8 g).
Figure pct00006
단계 iii) 1-(3-아미노-4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)에타논
Figure pct00007
아연 분진 (5.5 g)을 아세트산 (55 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논 (5.5 g)의 현탁액에 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하면서, 내부 온도를 얼음 배스로 40℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 주위 온도가 되도록 하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 (고온이 되는 것을 주의하고, 건조되지 않도록 함), 아세트산으로 세척하고, 여과액을 얼음/물 (500 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (4.8 g).
Figure pct00008
단계 iv) 8-아세틸-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00009
2-클로로아세틸 클로라이드 (1.77 mL)를 DMF (30 mL) 중 1-(3-아미노-4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)에타논 (5.2 g) 및 탄산수소나트륨 (3.74 g)의 교반 혼합물에 적가한 후에, 추가 2시간 동안 교반하였다. 탄산세슘 (7.90 g)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (500 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하고, 물 (3 x 300 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과하고, 건조시켜 부표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (5.7 g).
Figure pct00010
단계 v) 5-(벤질옥시)-8-(2-클로로아세틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00011
벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 (14.17 g)를 디클로로메탄 (100 mL), 아세트산 (33 mL) 및 물 (5.5 mL)의 혼합물 중 8-아세틸-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (5.5 g)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 중아황산나트륨 (100 mL 중 5.78 g)으로 처리하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과하고, 물 및 추가의 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 부표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (5.6 g).
Figure pct00012
단계 vi) 8-(2-아지도아세틸)-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00013
나트륨 아지드 (1.18 g)를 DMF (50 mL) 중 5-(벤질옥시)-8-(2-클로로아세틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (4.8 g)의 현탁액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다 (4.6 g).
Figure pct00014
단계 vii) 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
Figure pct00015
절차 A
아세트산 (20 mL) 중 10％ 탄소상 팔라듐 (1 g)의 슬러리를 아세트산 (280 mL) 중 8-(2-아지도아세틸)-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (5.65 g)의 부분 용액에 첨가하였다. 이어서, 진한 염산 (14.34 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 6시간 동안 수소화시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하여 임의의 고체를 용해시킨 다음, 추가의 10％ 탄소상 팔라듐 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 추가 20시간 동안 수소화시켰다. 추가의 10％ 탄소상 팔라듐 (1 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가 20시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시키고, 아세토니트릴과 공비혼합시켰다. 고체 잔류물을 에테르로 처리하고, 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 부표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.2 g).
절차 B
아세트산 (45 mL), 진한 염산 (10.2 mL) 및 물 (45 mL)을 8-(2-아지도아세틸)-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (5 g) 및 10％ 탄소상 팔라듐 (2.5 g)을 함유한 수소화 용기에 첨가하여 슬러리를 얻었다. 혼합물을 4.7 bar 및 25℃에서 2시간 20분 동안 수소화시켜 부분 용액을 얻었다. 이어서, 용액을 40℃로 가온시키고, 4.7 bar에서 68시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 GF/F 필터지를 통해 여과하고, 여과액을 50 mL로 증발시켰다. 1-부탄올 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 50 mL로 재증발시켰다. 1-부탄올 (50 mL)을 첨가하여 현탁액을 얻고, 이것을 50 mL로 재증발시켜 현탁액을 얻고, 이것을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후에 여과하고, 1-부탄올 (2.5 mL)로 세척하고, 진공 오븐 내 55℃에서 밤새 건조시켜 부표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.2 g).
Figure pct00016
제조예 2
8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (상기 제조예 1에서도 또한 제조됨)에 대한 별도 제조 방법
단계 i) 1-(2,4-디히드록시-3-니트로페닐)에타논
추출 용매는 디에틸 에테르에서 디-이소프로필 에테르로 변경시킬 수 있다. 예를 들어:
니트로벤젠 (87.5 mL)을 알루미늄 트리클로라이드 (46.33 g)에 첨가하였다.
니트로벤젠 (112.5 mL) 중 2-니트로레조르시놀 (25 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물 (15.68 mL)을 첨가하면서, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 후에, 5℃로 냉각시켰다. 냉각된 (3℃) 3M 수성 염화수소 (200 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 20℃로 가열한 후에, 디-이소프로필에테르 (200 mL)를 충전시켰다. 수성상을 제거하고, 유기상을 2 M 수성 수산화나트륨 (200 mL)으로 추출하였다. 수성상을 디-이소프로필에테르 (200 mL)로 세척하였다. 수성상을 제거하고, 50℃로 가열하였다. 3 M 수성 염화수소 (467.5 mL)를 충전시키고, 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (31.14 g).
최종 여과를 향상시키기 위해, 다음의 변형을 이용할 수 있다: 디-이소프로필에테르 세척 후에, 수성상을 동량의 사전-가열된 (50℃) 3 M 수성 염화수소에 첨가할 수 있다. 20℃로 냉각되면 현탁액을 여과하여 부표제 화합물을 수득할 수 있다.
단계 ii) 1-(4-(벤질옥시)-2-히드록시-3-니트로페닐)에타논
염기는 실온에서의 DMF 중 리튬 tert-부톡시드에서, 환류에서의 아세토니트릴 중 중탄산나트륨으로 변경시킬 수 있고, 여기서 반응은 완료를 이룰 때까지 2일 대신 6 내지 8시간이 소요된다. 이 절차를 이용하여, 물 첨가에 따라 생성물을 침전시켰다. 예를 들어:
아세토니트릴 (700 mL)을 제조예 2 단계 i)의 생성물 (100 g) 및 중탄산나트륨 (49.0 g)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 벤질 브로마이드 (75.62 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하였다. 6.5시간 후에 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 물 (450 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃ 미만으로 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (450 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 적어도 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (250 mL)에 이어 에탄올 (250 mL)로 세척하고, 표제 화합물을 습윤 고체로서 수득하였다 (155.65 g). 별법으로 물질을 진공하에 건조시킬 수 있다.
단계 iii) 1-(3-아미노-4-(벤질옥시)-2-히드록시페닐)에타논
환원 조건은 아세트산 중 아연 분진을 사용하는 것에서 차콜-상-백금 촉매를 사용하는 테트라히드로푸란 중의 촉매 수소화로 변경시킬 수 있다. 예를 들어:
테트라히드로푸란 (1000 mL) 및 트리에틸아민 (9.70 mL)을 제조예 2 단계 ii)의 생성물 (100 g) 및 탄소상 백금 (1％; 존슨-매티(Johnson-Matthey) 유형 18MA) (6 g)에 첨가하였다. 혼합물을 완결시까지 50℃ 및 4 bar에서 수소화시킨 다음, 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 혼합물을 최초 부피의 대략 절반으로 진공하에 농축시키고, 메틸 이소부틸 케톤 (500 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 최초 부피의 절반으로 진공하에 농축시킨 다음, 메틸 이소부틸 케톤 (500 mL)을 충전시켰다. 생성된 혼합물을 다음 단계에서 바로 사용하거나 또는 건고상태로 증발시켜 부표제 화합물을 갈색 고체로서 수득할 수 있다.
단계 iv) 8-아세틸-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
염기는 탄산세슘 및 중탄산나트륨을 사용하는 것에서 중탄산칼륨 만을 사용하는 것으로 변경시킬 수 있다. 이 절차에 따라, 용매는 디메틸포름아미드에서 2-메틸 펜탄-4-온/물로 변경시켜, 추출성 후처리를 필요로 하기보다는 생성물을 직접 침전시켰다. 예를 들어:
제조예 2 단계 iii)의 생성물 (62.69 g, 메틸 이소-부틸 케톤 414 mL 중에서 단계 iii)에서와 같이 제조됨)에 메틸 이소부틸 케톤 (150 mL)을 충전시켰다. 중탄산칼륨을 충전시키고, 혼합물을 50℃로 가열한 후에, 메틸 이소부틸 케톤 (62.69 mL) 중 클로로-아세틸 클로라이드 (21.30 mL)를 충전시켰다. 30분 후에, 추가의 클로로-아세틸 클로라이드 (3.87 mL)를 충전시켰다. 추가 30분 후에, 클로로-아세틸 클로라이드 (3.87 mL)를 충전시켰다. 15분 후에, 물 (344.79 mL) 중 중탄산칼륨 (60.98 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 후에, 19℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (94.04 mL)에 이어 에탄올 (94.04 mL)로 세척한 후에, 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 수득하였다 (58.4 g).
단계 v) 5-(벤질옥시)-8-(2-클로로아세틸)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
용매는 디클로로메탄, 아세트산 및 물에서 에탄올/물로 변경시켜, 추출성 후처리를 필요로 하기보다는 생성물을 직접 침전시킬 수 있다. 이 절차에 따라서는 수성 중아황산나트륨 세척을 사용할 필요가 없다. 예를 들어:
제조예 2 단계 iv)로부터의 생성물 (23 g) 및 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트 (53.85 g)에 에탄올 (230 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후에, 50℃로 냉각시키고, 물 (230 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (46 mL) 및 이어서 에탄올 (69 mL)로 세척하였다. 습윤 고체에 에틸 아세테이트 (460 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후에, 20℃로 냉각시키고, 적어도 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (115 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 수득하였다 (61.0 g).
단계 vi) 8-(2-아지도아세틸)-5-(벤질옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
용매는 DMF에서 NMP로 변경시킬 수 있다. 예를 들어:
제조예 2 단계 v)로부터의 생성물 (101.0 g)에 N-메틸피롤리돈 (303 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 나트륨 아지드 (29.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 물 (1820 mL) 내에 첨가하였다. N-메틸피롤디온의 라인 세척액 (10.10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (505 mL), 이소프로필 알콜 (202 mL)로 세척한 후에 건조시켜 부표제 화합물을 수득하였다 (96.064 g).
단계 vii) 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드
아세트산 대 물의 비율은 6:1에서 2:1 또는 1:1로 변경시킬 수 있다. 이 절차에 따라, 출발시 물을 첨가하고, 촉매를 한번에 충전시켰다. 생성물을 n-부탄/물로부터 결정화시킬 수 있다. 예를 들어:
제조예 2 단계 vi)로부터의 생성물 (5 g), 탄소상 팔라듐 (60％ 수분, 존슨-매티 10R39) (2.5 g)에 아세트산 (45.0 mL), 36 wt％ 수성 염화수소 (10.21 mL) 및 물 (45.0 mL)을 첨가하였다. 수소 1 mole이 소비될 때까지 혼합물을 22-25℃, 4.7 bar에서 수소화시켰다. 이어서, 반응물을 완결시까지 45℃, 4.7 bar에서 수소화시킨 후에, 22℃로 냉각시키고 여과하였다. 용매의 대략 2/3의 제거시까지 용액을 진공하에 농축시켰다. 1-부탄올 (50 mL)을 충전시키고, 대략 절반의 용매가 제거될 때까지 용액을 진공하에 농축시켰다. 1-부탄올 (50 mL)을 충전시키고, 대략 절반의 용매가 제거될 때 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 적어도 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 1-부탄올 (2.5 mL)로 세척하고, 건조시켜 부표제 화합물을 수득하였다 (2.90 g).
제조예 3
3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
Figure pct00017
단계 i) tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00018
절차 A)
톨루엔 (197.8 mL) 중 2-(3-브로모페닐)에탄올 (98.9 g) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (88.9 mL)의 용액을 50℃로 가온시켰다. 트리톤 B (물 중 40％ 용액으로서, 96.3 mL)를 4시간에 걸쳐 50℃에서 첨가한 후에, 혼합물을 밤새 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (395.6 mL)으로 희석하고, 3M 염산 (395.6 mL)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기층을 다음 단계에 바로 사용하였다.
절차 B)
2-(3-브로모페닐)에탄올 (5 g)의 용액을 톨루엔 (30 mL) 중에 교반한 후에, 메탄올 중 트리톤-B (0.57 mL)를 첨가하였다. 약 10 mL가 남을 때까지 휘발성 물질을 제거하였다. 이 용액에 tert-부틸 아크릴레이트 (3.94 mL)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반되도록 두었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소헥산-10％ 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 부표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (6.7 g).
Figure pct00019
단계 ii) 3-(3-브로모페네톡시)프로판산
Figure pct00020
절차 A)
p-톨루엔술폰산 일수화물 (9.2 g)을 이전 단계로부터 톨루엔 (약 590 mL) 중 tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 (132 g, 제조예 3, 단계 I), 절차 A에서와 같이 제조함)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류로 및 환류에서 1.5시간 동안 가열한 후에, 20℃로 냉각되도록 하였다. 2-메틸테트라히드로푸란 (197.8 mL)을 첨가하고, 용액을 물 (194.4 mL) 및 1M 수산화나트륨 (725.3 mL)으로 추출하였다. 분리된 수성층을 2-메틸테트라히드로푸란 (593.4 mL)으로 희석하고, 3M 염산 (483.5 mL)으로 추출하고, 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 건고상태로 증발시켜 부표제 화합물 (99.6 g)을 무색 오일로서 수득하거나 또는 용액을 다음 단계에서 바로 사용할 수 있다.
절차 B)
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 (6.7 g, 제조예 3, 단계 i), 절차 B에서와 같이 제조함)에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 무색 오일을 수득하였다 (5.63 g). 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00021
단계 iii) 3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
Figure pct00022
아세토니트릴 (60 mL) 중 3-(3-브로모페네톡시)프로판산 (3.3 g, 제조예 3, 단계 ii), 절차 B에서와 같이 제조함)의 교반 용액에 TEA (20.21 mL) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (2.26 g)을 첨가하였다. 이어서, T3P (THF 중 1.56M, 15.39 mL)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 후처리하고, 이것을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기물을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 정제하였다 (5％ 에틸 아세테이트/ 이소헥산→20％ 에틸 아세테이트/이소헥산). 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다 (4.5 g).
Figure pct00023
Figure pct00024
제조예 4
(R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메틸부탄-2-아민
Figure pct00025
메탄올 (50 mL) 중 (R)-3-메틸부탄-2-아민 (10.50 g) 및 2,2-디메톡시아세트알데히드 (18.18 mL)의 용액을 물 (3.0 mL) 중 탄소상 팔라듐 (3 g)에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5 bar 하에 25℃에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메틸부탄-2-아민을 무색 액체로서 수득하였다 (16.40 g).
Figure pct00026
제조예 5
N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민
Figure pct00027
2-클로로-1,1-디메톡시에탄 (206 mL)을 시클로헥산아민 (575 mL)으로 처리하고, 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 질소 분위기 하에 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 물 400 mL 중 수산화나트륨 (100 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, 층을 분리하였다. 유기 분획을 감압하에 증류로 정제하여 (b.p. 105-107℃, 13 mm Hg) 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (280 g).
Figure pct00028
제조예 6
N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵탄아민
Figure pct00029
　　　
메탄올 (20 mL) 중 시클로헵탄아민 (8.62 g)의 교반 용액에 2,2-디메톡시아세트알데히드 (11.49 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 10％ 탄소상 팔라듐 (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 16시간 동안 수소화시켰다. 이것을 여과하고, 진공하에 농축시켜 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵탄아민을 오일로서 수득하였다 (15.26 g).
Figure pct00030
제조예 7
N-(2,2-디에톡시에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민
Figure pct00031
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.30 g)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 아미노아세트알데히드 디에틸 아세탈 (2.91 mL) 및 피발알데히드 (2.21 mL)의 0℃에서 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 온도를 주위 조건으로 가온되도록 하였다. 물 (50 mL)을 첨가한 후에, 중탄산나트륨 (8.40 g)을 조금씩 첨가하여, 비등을 일으켰다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반한 후에, 분배되도록 하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 수성상을 추가의 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 N-(2,2-디에톡시에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (3.79 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00032
제조예 8
(R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-2-아민
Figure pct00033
2,2-디메톡시아세트알데히드 (7.54 mL)를 메탄올 (20 mL) 중 (R)-3,3-디메틸부탄-2-아민 (5.06 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10％, 200 mg)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 66시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-2-아민 (8.78 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00034
제조예 9
N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민
Figure pct00035
메탄올 (20 mL) 중 시클로펜탄아민 (5 g)의 교반 용액에 물 중 2,2-디메톡시아세트알데히드 60％ (8.86 mL)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10％, 200 mg)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 16시간 동안 수소화시켰다. 이것을 여과하고, 진공하에 농축시켜 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 (9.44 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00036
제조예 10
(R)-N-(2,2-디메톡시에틸)펜탄-2-아민
Figure pct00037
2,2-디메톡시아세트알데히드 (0.59 mL)를 메탄올 (4 mL) 중 (R)-펜탄-2-아민 히드로클로라이드 (0.48 g) 및 트리에틸아민 (0.54 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 mL) 중 탄소상 팔라듐 (10％, 20 mg)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 20시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 여과하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하고, 생성된 백색 고체를 추가의 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 분획을 진공하에 농축시켜 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)펜탄-2-아민 (0.745 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00038
제조예 11
N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메틸부탄-1-아민
　　　
Figure pct00039
MeOH (10 mL) 중 3-메틸부탄-1-아민 (1.33 mL) 및 2,2-디메톡시아세트알데히드 (1.73 mL)의 용액을 물 (0.5 mL) 중 탄소상 팔라듐 (0.366 g)에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5 bar 하에 25℃에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메틸부탄-1-아민 (1.8 g)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct00040
제조예 12
N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-1-아민
　　　
Figure pct00041
MeOH (10 mL) 중 3,3-디메틸부탄-1-아민 (1.33 mL) 및 2,2-디메톡시아세트알데히드 (1.5 mL)의 용액을 물 (0.5 mL) 중 탄소상 팔라듐 (0.316 g)에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5 bar 하에 25℃에서 3시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-1-아민 (1.85 g)을 액체로서 수득하였다.
Figure pct00042
제조예 13
(R)-N-(2,2-디메톡시에틸)헥산-2-아민
Figure pct00043
2,2-디메톡시아세트알데히드 (7.54 mL)를 메탄올 (20 mL) 중 (R)-헥산-2-아민 (5.06 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5 mL) 중 10％ 탄소상 팔라듐 (200 mg)의 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 5 bar에서 16시간 동안 수소화시킨 후에, 여과하고, 진공하에 농축시켜 부표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (9.22 g).
Figure pct00044
실시예 1
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00045
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00046
교반기가 있는 35 mL 마이크로파 튜브 내의 3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (1.4 g) (제조예 3 단계 iii)에서와 같이 제조됨)에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.92 g), 탄산칼륨 (0.88 g) 및 Pd(Ph3P)4 (0.18 g)에 이어 메탄올 (8 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, CEM 디스커버(Discover) 마이크로파 내 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 물질을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.52 g).
Figure pct00047
단계 ii) N-시클로헥실-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00048
N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 (0.5 g)를 DCM (10 mL) 중에서 교반한 다음, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.43 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 수성상을 제거하고, 남아있는 유기상을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 목적 물질을 오일로서 수득하였다 (0.48 g). 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00049
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00050
NMP (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N-시클로헥실-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 (448 mg)의 교반 용액에 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (303 mg) 및 중탄산나트륨 (104 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (358 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 이것을 DCM으로 3회 추출하였다. 용매를 진공하에서 모은 유기물로부터 제거한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (50 mL), 중탄산나트륨에 이어 BOC 무수물을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 모은 유기물을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 2회 정제하였다. 용매를 제거하여 일-보호 및 이-보호 물질의 혼합물 200 mg을 수득하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (20 mL) 중에 녹인 다음, 디옥산 중 4M 염산 (2 mL)을 첨가하고, 이것은 백색 고체를 즉시 형성시켰다. 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 녹인 다음, 디옥산 중 4M 염산 (4 mL)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (180 mg). 이 물질을 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, 이것을 DCM으로 3회 추출하였다. 모은 유기물을 TFA 0.5 mL로 산성화시키고, 휘발성 물질을 제거하여 TFA 염을 수득하였다. 이 물질을 역상 정제용 HPLC (0.2％ TFA/아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 게미니(Gemini) 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 2
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00052
단계 i) 3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00053
아세톤 (30 mL) 중 3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (1.5 g)의 교반 용액에 2M 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거한 다음, 물을 첨가하였다. 수성상을 DCM으로 3회 추출하고, 모은 DCM을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 목적 물질을 수득하였다 (1.5 g). 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 ii) tert-부틸 2-(3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
　　　
Figure pct00054
NMP (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 (1.5 g)의 교반 용액에 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (1.02 g) 및 중탄산나트륨 (0.35 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.20 g)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 이어서 이것을 DCM으로 3회 추출하였다. 혼합물을 증발시켜 NMP 중의 생성물을 수득하고, 이것을 DCM 50 mL로 희석시킨 다음, BOC 무수물 (0.88 mL) 및 트리에틸아민 (0.53 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 1회 추출하였다. DCM 상을 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 NMP로 오염된 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이것을 이후에 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 40％ 에틸 아세테이트/이소헥산을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 옅은 갈색/황색 오일 (700 mg)을 수득하였고, 이것은 일-보호 및 이-보호 물질의 혼합물로 구성되었다. 이 물질을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00055
35 mL 마이크로파 바이알 내 tert-부틸 2-(3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 (500 mg)에 에탄올 (10 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (181 mg), 탄산칼륨 (201 mg) 및 Pd(Ph3P)4 (42 mg)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 교반하면서 디스커버 마이크로파 내에서 40분 동안 110℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이것을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 순수한 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 보호된 생성물 (250 mg)을 수득하였다. 이 물질을 DCM 중에 녹인 다음, 디옥산 중 4M 염산을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 물질 (330 mg)을 수득하였다. 이것을 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, 이것을 DCM으로 3회 추출하였다. 모은 유기물을 TFA 0.5 mL로 산성화시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 2a
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 헤미-푸마르산 염
　　　
Figure pct00057
단계 i) 3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00058
2-메틸테트라히드로푸란 (142.1 mL)을 Pd-118 (4.52 g)에 첨가하여 적색 용액을 얻었다. 이 용액에 물 (473.5 mL) 중 수산화나트륨 (41.6 g)의 용액에 이어 2-메틸테트라히드로푸란 (142.1 mL) 중 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (81.81 g)의 용액을 첨가한 다음, 2-메틸테트라히드로푸란 중 3-(3-브로모페네톡시)프로판산 (94.7 g, 제조예 3, 단계 (ii)에서와 같이 제조함)의 용액 (용액 부피 585 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류로 및 환류에서 30분 동안 가열한 후에, 20℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 GF/F 필터지를 통해 여과한 후에, 층을 분리하였다. 20％ w/w 시트르산 (568.2 mL)을 분리된 수성층에 첨가한 다음, 2-메틸테트라히드로푸란 (568.2 mL)을 첨가하였다. 혼합 후에, 층을 분리하고, 유기층을 2-메틸테트라히드로푸란 (용액을 950 mL 이하로 제조함)로 희석하고, 여과하여 소량 샘플의 부표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (5.63 g). 여과액 800 mL (총 부피 930 mL)를 차콜을 함유한 카트리지 필터를 통해 통과시켰다. 용액을 진공하에 부분적으로 증발시켜 490 mL로 측정되는 용액을 얻고, 2개 부분으로 나누었다. 처음에는, 용액의 절반을 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 디부틸 에테르 (400 mL)에 첨가하여 침전물을 얻고, 이것을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디부틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 수득하였다 (34.1 g). 용액의 두번째 절반을 65℃에서 디부틸 에테르 (400 mL)에 첨가하여 침전물을 얻고, 이것을 65℃에서 10분 동안 유지한 다음, 15℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디부틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (30.5 g).
Figure pct00059
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00060
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (21.5 g)의 용액을 테트라히드로푸란 (105 mL) 중 3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산의 용액에 20℃에서 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (15 mL)을 첨가한 다음, 트리에틸아민 (51.8 mL)에 이어, 테트라히드로푸란 중 T3P의 용액을 (1.62M 용액 121.9 mL)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 10℃로 냉각시켰다. 사전-냉결된 (10℃) 0.5M 중탄산나트륨 용액 (225 mL)을 첨가한 다음, 이소-프로필 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 혼합한 후에 층을 분리하고, 유기층을 20％ w/w 염화나트륨 용액 (150 mL)으로 세척한 후에, 건고상태로 증발시켜 부표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (48.6 g).
Figure pct00061
단계 iii) N-시클로헥실-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00062
테트라히드로푸란 (150.9 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 (50.3 g)의 용액을 테트라히드로푸란 (100.1 mL) 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 (86.3 g)의 용액에 20℃에서 첨가하여 용액을 얻었다. 이어서, 테트라히드로푸란의 라인 세척액 (50.3 mL)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (502.9 mL) 중 수산화나트륨 (19.6 g) 및 염화나트륨 (100.6 g)의 용액에 ≤5℃에서 첨가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란의 라인 세척액 (25.1 mL)을 첨가하고, 용액을 20℃로 가온시켰다. 1-부탄올 (100.6 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 건고상태로 증발시켜 부표제 화합물을 오렌지색/갈색 오일로서 수득하거나 또는 용액을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure pct00063
단계 iv) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 헤미-푸마르산 염.
　　　
Figure pct00064
테트라히드로푸란/1-부탄올 (약 480 mL) 중 N-시클로헥실-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 (45.1 g으로 가정됨)의 용액을 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (25.0 g)에 첨가하고, 테트라히드로푸란 (25.1 mL)으로 세척하였다. 물 (221.3 mL)을 첨가한 다음, 탄소상 팔라듐 수산화물 (20％ w/w 탄소상 팔라듐 10.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 2 bar 및 20℃에서 26.5시간 동안 수소화시킨 다음, 여과하여 촉매를 제거하였다. 메틸 이소부틸 케톤 (251.4 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 분리된 유기층을 10％ w/w 수성 중탄산칼륨 (3 x 251.4 mL)으로 3회 세척한 다음, 물 (2 x 251.4 mL)로 2회 세척한 후에, 1 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 이어서, 이소프로판올/물 (물 중 이소프로판올 10 vol％ 용액 111 mL) 중 푸마르산 (3.7 g)의 용액을 20℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 헤미-푸마르산 염 (25 mg)으로 시딩하고, 주위 온도에서 21.5시간 동안 교반하여 침전물을 얻고, 이것을 테트라히드로푸란 (251.4 mL)으로 세척하면서 여과하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 부표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (32.6 g).
Figure pct00065
실시예 2a에 대한 고체 상태 데이터
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 헤미-푸마르산 염 (XRPD - 도 1 참조)
Figure pct00066
Figure pct00067
<도 1>
Figure pct00068
실시예 2b
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드:
벤젠술폰산 염, 염산 염, 브롬화수소산 염, 메탄술폰산 염, 벤젠술폰산 염, p-톨루엔술폰산 염, 말레산 염, 시트르산 염, 1-히드록시-2-나프토산 염, 벤조산 염, (R)-(-)-만델산 염 또는 L-(+)-타르타르산 염
p-톨루엔술폰산 일수화물 (5.31 g)을 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 (7.74 g, 실시예 2a, 단계 ii)에서와 같이 제조함)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (4.27 g), 중탄산나트륨 (4.40 g), 물 (6 mL) 및 NMP (60 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (9.25 g) 및 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 (100 mL)으로 중성화시키고, 에틸 아세테이트 (5 x 100 mL) 내로 추출하였다. 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 유기물을 물 및 포화 염수의 1:1 혼합물 (2 x 70 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 50→100％ 이소헥산의 용리 구배, 이어서 디클로로메탄 중 2→10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하여 N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 (5.38 g)를 검으로서 수득하였다.
에탄올 (8 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 (0.160 g)의 용액을 상응하는 산 (벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 일수화물, 메탄술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 벤조산, (R)-(-)-만델산에 대해 1당량; L-(+)-타르타르산, 말레산에 대해 0.5당량, 또는 시트르산에 대해 0.33당량)과 혼합하였다. 용액을 각각 개별 바이알 내로 8개 분취액 (1 mL)으로 분할하고, 용매를 질소 기류하에 55℃에서 증발되도록 하였다.
에탄올 (8 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 (0.160 g)의 용액을 염산 (0.3 mL) 또는 브롬화수소산 (0.2 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 에탄올 (8 mL)을 각각의 염에 첨가하고, 용액을 각각 개별 바이알 내로 8개 분취액 (1 mL)으로 분할하고, 용매를 질소 기류하에 55℃에서 증발되도록 하였다.
이어서, 용매 (에탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 2-프로판올, 니트로메탄, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산; 각각 1 mL)를 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 7일 동안 슬러리화하여 상응하는 염을 형성하였다. 형성되는 경우, 고체를 원심분리로 미세여과 카트리지를 이용하여 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
실시예 3
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00069
tert-부틸 2-(3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 (200 mg) [실시예 2, 단계 ii], 탄산칼륨 (80 mg), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (91 mg) 및 Pd(Ph3P)4 (30 mg)에 에탄올 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 내에서 30분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 상에서 정제하였다. 용매를 제거하여 물질 130 mg을 수득하였다. 이 물질을 DCM 5 mL 중에 녹인 다음, TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거하고, 톨루엔과 1회 공비혼합하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 메탄올 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC (게미니 컬럼, 아세토니트릴/0.2％ TFA 이동상)로 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 소량의 에테르를 첨가하고, 이것을 고진공하에 제거하여 표제 화합물 (46 mg) 염을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 4
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00071
단계 i) tert-부틸 3-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00072
tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 (1.5 g), 트리에틸아민 (6 mL), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.92 mL), Pd(Ph3P)4 (0.26 g) 및 구리 (I) 요오다이드 (0.04 g)를 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 5분에 걸쳐 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0-10％ 에틸 아세테이트 용리 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페네톡시)프로파노에이트를 황색 액체로서 수득하였다 (1.56 g).
Figure pct00073
단계 ii) tert-부틸 3-(3-에티닐페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00074
탄산칼륨 (1.20 g)을 DCM (20 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-((트리메틸실릴)에티닐)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 4, 단계 i)] (2.09 g)에 25℃에서 질소하에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 3-(3-에티닐페네톡시)프로파노에이트 (1.65 g)를 수득하였다.
Figure pct00075
단계 iii) tert-부틸 3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00076
에틸 요오다이드 (0.216 mL)를 tert-부틸 3-(3-에티닐페네톡시)프로파노에이트 [실시예 4, 단계 ii)] (564 mg), 나트륨 아지드 (160 mg), tert-부탄올 (0.25 mL), 물 (1 mL) 및 구리 (I) 요오다이드 (39 mg)의 혼합물에 한번에 첨가하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 6시간에 걸쳐 마이크로파 반응기 내에서 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 35％ 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배, 이어서 에틸 아세테이트 중 0-10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (396 mg).
Figure pct00077
단계 iv) 3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00078
tert-부틸 3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 4, 단계 iii)] (382 mg), DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (625 mg).
Figure pct00079
단계 v) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00080
THF (1.57M) 중에 용해시킨 T3P (1.41 mL)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (0.24 mL), 3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 4, 단계 iv)] (0.45 g) 및 트리에틸아민 (1.86 mL)의 교반 용액에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0-70％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (0.46 g).
Figure pct00081
단계 vi) tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미도)에틸)카르바메이트
　　　
Figure pct00082
p-톨루엔술폰산 일수화물 (377 mg)을 DCM (5 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 4, 단계 v)] (455 mg)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이 용액을 NMP (5.0 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (267 mg) 및 DIPEA (0.551 mL)의 제조된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (526 mg)를 한번에 첨가하고, 생성된 슬러리를 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (10 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 BOC 무수물 (0.36 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 3회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 50-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (245 mg). 고체를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 vii) N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00083
tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미도)에틸)카르바메이트 [실시예 4, 단계 vi)] (245 mg), DCM (5 mL) 및 TFA (2.5 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 15-60％ 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스(Phenomenex) 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (62.3 mg).
Figure pct00084
실시예 5
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00085
단계 i) tert-부틸 3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00086
메틸 요오다이드 (0.20 mL)를 tert-부틸 3-(3-에티닐페네톡시)프로파노에이트 [실시예 4, 단계 ii)] (682 mg), 나트륨 아지드 (194 mg), tert-부탄올 (0.750 mL), 물 (3 mL) 및 구리 (I) 요오다이드 (47 mg)의 혼합물에 한번에 첨가하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 2시간에 걸쳐 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 35％ 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배, 이어서 에틸 아세테이트 중 0-10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (500 mg).
Figure pct00087
단계 ii) 3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00088
tert-부틸 3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 5, 단계 i)] (880 mg), DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 부표제 화합물을 검으로서 진공하에 농축시켰다 (1315 mg).
Figure pct00089
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00090
THF (1.57M) 중에 용해시킨 T3P (1.656 mL)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (0.28 mL), 3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 5, 단계 ii)] (0.51 g) 및 트리에틸아민 (2.17 mL)의 교반 용액에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (20 mL)으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배, 이어서 에틸 아세테이트 중 0-10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (0.59 g).
Figure pct00091
단계 iv) tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-시클로헥실-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미도)에틸)카르바메이트
　　　
Figure pct00092
p-톨루엔술폰산 일수화물 (504 mg)을 DCM (8 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 5, 단계 iii)] (59 mg)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. NMP (3.0 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (357 mg) 및 DIPEA (0.74 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (702 mg)를 한번에 첨가하고, 생성된 슬러리를 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (10 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 BOC 무수물 (0.34 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 물 (50 mL)로 3회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 50-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (290 mg).
Figure pct00093
단계 v) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00094
tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-시클로헥실-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미도)에틸)카르바메이트 [실시예 5, 단계 iv)] (290 mg), DCM (5 mL) 및 TFA (2.5 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 15-60％ 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (94 mg).
Figure pct00095
실시예 6
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00096
단계 i) N-시클로헵틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00097
THF (1.57M) 중에 용해시킨 T3P (1.656 mL)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵탄아민 (0.30 mL), 3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 5, 단계 ii)] (0.51 g) 및 트리에틸아민 (2.17 mL)의 교반 용액에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0-70％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (0.51 g).
Figure pct00098
단계 ii) tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-시클로헵틸-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미도)에틸)카르바메이트
　　　
Figure pct00099
p-톨루엔술폰산 일수화물 (415 mg)을 DCM (5 mL) 중 N-시클로헵틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 6, 단계 i)] (500 mg)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. NMP (5.0 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (293 mg) 및 DIPEA (0.61 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (578 mg)를 한번에 첨가하고, 생성된 슬러리를 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (10 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 BOC 무수물 (0.25 mL)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 물 (50 mL)로 3회 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 50-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (300 mg). 이 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 iii) N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00100
tert-부틸 2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸(2-(N-시클로헵틸-3-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미도)에틸)카르바메이트 (280 mg), DCM (5 mL) 및 TFA (2.50 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 15-60％ 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (84 mg).
Figure pct00101
실시예 7
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00102
단계 i) tert-부틸 3-(3-시아노페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00103
Pd(PPh3)4 (0.53 g)를 DMF (35 mL) 중 tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 [제조예 3, 단계 i)] (3.00 g) 및 시안화아연 (1.68 g)에 질소하에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이소헥산 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 (4 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0-20％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (2.30 g).
Figure pct00104
단계 ii) tert-부틸 3-(3-(2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00105
트리에틸아민 히드로클로라이드 (2.09 g)를 tert-부틸 3-(3-시아노페네톡시)프로파노에이트 [실시예 7, 단계 i)] (1.74 g), 나트륨 아지드 (0.99 g) 및 tert-부탄올 (12.64 mL)의 혼합물에 한번에 첨가하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 2시간에 걸쳐 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M 염산 (5 mL)으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배, 이어서 DCM 중 0-10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (1.77 g).
Figure pct00106
단계 iii) tert-부틸 3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 및 tert-부틸 3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00107
디에틸 에테르 중 트리메틸실릴디아조메탄 (4.5 mL)을 DCM (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 7, 단계 ii)] (0.72 g)의 얼음 배스 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 10-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 검으로서 수득하고 (0.51 g),
Figure pct00108
tert-부틸 3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트를 검으로서 수득하였다 (0.14 g).
Figure pct00109
단계 iv) 3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00110
tert-부틸 3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 7, 단계 iii)] (500 mg), DCM (4 mL) 및 TFA (4 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (612 mg).
Figure pct00111
단계 iv) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00112
THF (1.57M) 중에 용해시킨 T3P (1.91 mL)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (0.33 mL), 3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판산 [실시예 7, 단계 iii)] (0.41 g) 및 트리에틸아민 (2.51 mL)의 교반 용액에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배, 이어서 에틸 아세테이트 중 0-10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (0.66 g).
Figure pct00113
단계 v) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00114
p-톨루엔술폰산 일수화물 (565 mg)을 DCM (5 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 7, 단계 iv)] (662 mg)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 NMP (5 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (473 mg) 및 DIPEA (0.88 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (787 mg)를 한번에 첨가하고, 생성된 슬러리를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가 부분의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (310 mg)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (10 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 BOC 무수물 (0.53 mL, 2.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 3회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하고, 순수한 분획을 건고상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 및 TFA (2 mL)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (36.9 mg).
Figure pct00115
실시예 8
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00116
단계 i) 3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00117
tert-부틸 3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 7, 단계 iii)] (135 mg), DCM (4 mL) 및 TFA (4 mL)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00118
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00119
THF (1.57M) 중에 용해시킨 T3P (0.52 mL)의 용액을 아세토니트릴 (2 mL) 중 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (0.09 mL), 3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판산 [실시예 8, 단계 i)] (0.11 g) 및 트리에틸아민 (0.69 mL)의 교반 용액에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (20 mL)으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (0.10 g).
Figure pct00120
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00121
p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.09 g)을 DCM (2 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 8, 단계 ii)] (0.1 g)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 용액을 NMP (2 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (0.07 g) 및 DIPEA (0.13 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.15 g)를 한번에 첨가하고, 생성된 슬러리를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.05 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가 부분의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (135 mg)를 첨가하고, 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (10 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 BOC 무수물 (0.14 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 3회 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 건고상태로 증발시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (14 mg).
Figure pct00122
실시예 9
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00123
단계 i) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드
　　　
Figure pct00124
THF (1.57M) 중에 용해시킨 T3P (1.86 mL)의 용액을 아세토니트릴 (6 mL) 중 3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 2a, 단계 i)] (567 mg), (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메틸부탄-2-아민 [제조예 4] (307 mg) 및 트리에틸아민 (2.44 mL)의 교반 용액에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배, 이어서 에틸 아세테이트 중 5-10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (210 mg).
Figure pct00125
단계 ii) (R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00126
p-톨루엔술폰산 일수화물 (181 mg)을 DCM (2 mL) 중 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 [실시예 9, 단계 i)] (205 mg)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 용액을 NMP (2.0 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (138 mg) 및 DIPEA (0.27 mL)의제조된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (252 mg)를 한번에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 (3 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 BOC 무수물 (0.303 mL)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 3회 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 50-100％ 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 0-10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 건고상태로 증발시키고, DCM (4 mL)을 첨가한 다음, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (45.9 mg).
Figure pct00127
실시예 10
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00128
단계 i) 3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00129
DMF (30 mL) 중 3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 (4 g) [제조예 3]에 시안화아연 (1.59 g) 및 Pd(Ph3P)4 (0.52 g)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 질소로 플러슁한 다음, 질소하에 1시간 동안 교반하면서 130℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 후처리하고, 이것을 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 황색 오일/검으로서 얻었다. 10-40％ 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용리하여 실리카 상에서 추가 정제하여 부표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (3.44 g).
Figure pct00130
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-포르밀페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00131
아세트산 (6 mL), 피리딘 (9 mL) 및 물 (6 mL) 중 3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 10, 단계 i)] (600 mg)에 나트륨 하이포포스파이트 일수화물 (1964 mg) 및 라니 (R) 니켈 (397 mg)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에 2시간 동안 45℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물/에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이것을 물로 세척한 후에, 염수 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올과 1회 공비혼합하여 밝은 황색 오일을 수득하였다 (600 mg).
Figure pct00132
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00133
10 ml 마이크로파 바이알 내 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-포르밀페네톡시)프로판아미드 [실시예 10, 단계 ii)] (600 mg)에 톨루엔술포닐메틸 이소시아니드 (329 mg), 탄산칼륨 (233 mg) 및 메탄올 (2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 내에서 80℃에서 40분 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 물을 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 목적 물질을 수득하고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다.
Figure pct00134
단계 iv) N-시클로헥실-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00135
아세톤 (30 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 10, 단계 iii)] (660 mg)의 교반 용액에 2M 염산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 후에, 용매를 제거한 다음, 염기성까지 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모은 유기 분획을 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 부표제 화합물을 수득하였다 (525 mg). 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 v) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00136
NMP (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (200 mg)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (68.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후에, N-시클로헥실-3-(3-(옥사졸-5-일)페네톡시)-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 [실시예 10, 단계 iv)] (346 mg)를 첨가하고, 15분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (346 mg)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후에, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 이것을 DCM으로 3회 추출하였다. 모은 유기 분획을 농축시키고, TFA/아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 역상 정제용 HPLC를 통해 정제하였다. 용매를 제거한 다음, 디에틸에테르를 첨가하고, 이것을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (14 mg).
Figure pct00137
실시예 11
3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00138
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00139
35 mL 마이크로파 바이알 내 3-(3-시아노페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 10, 단계 i)] (1.5 g)에 탄산칼륨 (0.80 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.402 g), 물 (2.5 mL) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 3일 동안 교반한 후에, 90℃에서 총 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 이것을 모으고, 물로 2회, 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 무색 검을 수득하였다 (1.7 g). 이 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 ii) 3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00140
10 mL 마이크로파 바이알 내 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(N-히드록시카르밤이미도일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 11, 단계 i)] (530 mg)에 트리메틸 오르토포르메이트 (1 mL)를 첨가하고, 밀봉하고, 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 바이알을 3시간 동안 120℃로 가열한 후에, p-톨루엔술폰산 (3 mg)을 첨가하고, 이어서 추가 60분 동안 120℃로 가열하였다. 에탄올 (30 mL)을 첨가하고, 용매를 증발시켜 부표제 화합물을 수득하였다 (500 mg).
Figure pct00141
단계 iii) 3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00142
NMP (4 mL) 중 3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 11, 단계 ii)] (500 mg)에 p-톨루엔술폰산 (441 mg)을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 후처리 후에 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 iv) 3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00143
　　　
물 (0.5 mL) 및 NMP (5 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (284 mg)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (292 mg) 및 3-(3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-옥소에틸)프로판아미드 [실시예 11, 단계 iii)] (447 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (492 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 이것을 DCM으로 3회 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 TFA/아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 역상 정제용 HPLC를 통해 정제하였다. 용매를 제거한 다음, 디에틸 에테르를 첨가하고, 이것을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (110 mg).
Figure pct00144
실시예 12
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00145
단계 i) tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00146
2-요오도프로판 (0.168 mL)을 tert-부틸 3-(3-에티닐페네톡시)프로파노에이트 [실시예 4, 단계 ii)] (383 mg), 나트륨 아지드 (109 mg), tert-부탄올 (0.75 mL), 물 (3 mL) 및 구리(I) 요오다이드 (26.6 mg)의 혼합물에 한번에 첨가하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 3시간에 걸쳐 마이크로파 반응기 내에서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 35％ 암모니아 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기물을 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (291 mg).
Figure pct00147
단계 ii) 3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00148
부표제 화합물 (777 mg)을 tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 12, 단계 i)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00149
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00150
부표제 화합물 (230 mg)을 3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 12, 단계 ii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민으로부터 실시예 4, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법 및 이소헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00151
단계 iv) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염.
　　　
Figure pct00152
p-톨루엔술폰산 일수화물 (156 mg)을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 12, 단계 iii)] (242 mg)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 용액을 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (146 mg), 중탄산나트륨 (129 mg), 물 (0.3 mL) 및 NMP (3 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (271 mg) 및 아세트산 (0.03 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 (20 ml)으로 중성화시키고, 에틸 아세테이트/MeOH (10％, 3x 50 ml) 내로 추출하였다. 유기물을 물 및 포화 염수의 1:1 혼합물 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0→10％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하고, 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산을 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 재정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (175 mg).
Figure pct00153
Figure pct00154
실시예 13
N-시클로헥실-3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00155
단계 i) 메틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)아세테이트
　　　
Figure pct00156
디에틸 에테르 중 (디아조메틸)트리메틸실란 (12.87 mL)의 용액을 디클로로메탄 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)아세트산 (3 g)의 얼음-배치 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 메틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)아세테이트 (3.20 g)를 얻고, 이것을 다음 단계에 정제없이 사용하였다.
Figure pct00157
단계 ii) 메틸 2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아세테이트
　　　
Figure pct00158
Pd-118 (0.201 g)을 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 교반한 후에, 탄산칼륨 (5.34 g), 물 (20 mL) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.95 g)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 다음, MeCN (2 mL) 중 메틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)아세테이트 [실시예 13, 단계 i)] (3.18 g)를 첨가하고, 반응물을 가열 블록 (80℃)에서 25분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM (100 mL) 내로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→60％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (3.36 g).
Figure pct00159
단계 iii) 2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올
　　　
Figure pct00160
디클로로메탄 중 디이소부틸알루미늄 수소화물의 용액 (1M, 35 mL)을 반응 혼합물의 온도를 온건한 환류에서 유지하면서 디클로로메탄 (15 mL) 중 메틸 2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아세테이트 [실시예 13, 단계 ii)] (3.36 g)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, MeOH (3 mL)를 적가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 2M HCl (100 mL)에 붓고, 혼합물을 DCM/MeOH (9:1, 5 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올 (2.2 g)을 수득하고, 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00161
단계 iv) tert-부틸 3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00162
트리톤-B (0.4 ml, 0.88 mmol)를 2-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올 [실시예 13, 단계 iii)] (1.7 g) 및 tert-부틸 아크릴레이트 (8 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간에 걸쳐 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 (2.65 g)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00163
단계 v) 3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00164
부표제 화합물 (4.32 g)을 tert-부틸 3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 13, 단계 iv)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00165
단계 vi) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00166
부표제 화합물 (3.3 g)을 3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 13, 단계 v)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민으로부터 실시예 12, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00167
단계 vii) N-시클로헥실-3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00168
표제 화합물 (324 mg)을 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 13, 단계 vi)]로부터 실시예 12, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00169
실시예 14
3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00170
단계 i) tert-부틸 3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00171
시클로프로필 브로마이드 (0.177 mL)를 tert-부틸 3-(3-에티닐페네톡시)프로파노에이트 [실시예 4, 단계 ii)] (506 mg), 나트륨 아지드 (144 mg), tert-부탄올 (0.5 mL), 물 (2 mL) 및 구리(I) 요오다이드 (35.1 mg)의 혼합물에 한번에 첨가하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 3시간에 걸쳐 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 35％ 암모니아 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기물을 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (470 mg).
Figure pct00172
단계 ii) 3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00173
부표제 화합물 (713 mg)을 tert-부틸 3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 14, 단계 i)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00174
단계 iii) 3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00175
부표제 화합물 (584 mg)을 tert-부틸 3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 4, 단계 iii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민으로부터 실시예 12, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법 (이소헥산 중 20→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00176
단계 iv) tert-부틸 2-(3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
　　　
Figure pct00177
p-톨루엔술폰산 일수화물 (236 mg)을 DCM (3 mL) 중 3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 14, 단계 iii)] (292 mg)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 교반하고, 이 혼합물을 NMP (3 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (152 mg) 및 아세트산 (0.05 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. DIPEA (0.325 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (380 mg)를 한번에 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 유기물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5.0 mL) 및 탄산칼륨 (171 mg)으로 처리하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (296 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 3회 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (225 mg).
Figure pct00178
단계 v) 3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00179
tert-부틸 2-(3-(3-(1-알릴-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [실시예 14, 단계 iv)] (220 mg), 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (126 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31 mg)을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 90분에 걸쳐 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (63.5 mg).
Figure pct00180
실시예 15
3-(3-(2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00181
단계 i) tert-부틸 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 및 tert-부틸 3-(3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00182
알릴 브로마이드 (0.4 mL)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 7, 단계 ii)] (1.05 g) 및 탄산칼륨 (905 mg)에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물 tert-부틸 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 (427 mg) 및 tert-부틸 3-(3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트 (136 mg)를 수득하였다.
tert-부틸 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트:
Figure pct00183
tert-부틸 3-(3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트:
Figure pct00184
단계 ii) 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00185
부표제 화합물 (500 mg)을 tert-부틸 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로파노에이트로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00186
단계 iii) 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00187
부표제 화합물 (450 mg)를 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)프로판산 [실시예 7, 단계 ii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민으로부터 실시예 14, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00188
단계 iv) tert-부틸 2-(3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트
　　　
Figure pct00189
p-톨루엔술폰산 일수화물 (179 mg)을 DCM (3 mL) 중 3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 15, 단계 iii)] (222 mg)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 용액을 NMP (3 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (120 mg) 및 아세트산 (0.05 mL)의 교반 용액에 첨가하였다. DIPEA (0.246 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (261 mg)를 한번에 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM 내로 추출하였다. 유기물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 및 탄산칼륨 (140 mg)에 이어 디-tert-부틸디카르보네이트 (230 mg)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 3회 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 표제 화합물을 검으로서 정제하였다 (173 mg).
Figure pct00190
단계 iv) 3-(3-(2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00191
tert-부틸 2-(3-(3-(2-알릴-2H-테트라졸-5-일)페네톡시)-N-시클로헥실프로판아미도)에틸(2-(5-(tert-부톡시카르보닐옥시)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸)카르바메이트 [실시예 15, 단계 v)] (170 mg), 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (97 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24 mg, 0.02 mmol)을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내 30분에 걸쳐 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (41.8 mg).
Figure pct00192
실시예 16
N-시클로헥실-3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00193
단계 i) 1-브로모-2-플루오로-3-(2-메톡시비닐)벤젠
　　　
Figure pct00194
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (톨루엔 중 0.5 M, 31.5 mL)을 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (5.07 g)의 얼음 배스 냉각된 교반 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (5 + 3 mL) 중 3-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2 g)의 용액을 적가하고, 냉각 배스를 제거하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (70 mL) 내로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 냉장고에 두었다. 고체를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→20％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 액체로서 수득하였다 (1.84 g). (이성질체의 5:3 혼합물).
Figure pct00195
단계 ii) 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00196
메탄술폰산 (0.4 mL)을 1-브로모-2-플루오로-3-(2-메톡시비닐)벤젠 [실시예 16, 단계 i)] (1.8 g), 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물에 첨가하고, 마이크로파 튜브 내에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기 내 90분에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 중탄산나트륨 (654 mg)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (295 mg)을 조금씩 첨가하고 (기체 발생), 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 내에 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→30％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 액체로서 수득하였다 (1.26 g).
Figure pct00197
단계 iii) tert-부틸 3-(3-브로모-2-플루오로페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00198
부표제 화합물 (1.99 g)을 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)에탄올 [실시예 16, 단계 ii)]로부터 실시예 13, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법 및 이소헥산 중 0-10％ 에틸 아세테이트의 용리 구배를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00199
단계 iv) tert-부틸 3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00200
Pd-118 (104 mg)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 교반한 후에, 탄산칼륨 (2.364 g), 물 (10 mL) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.305 g)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 다음, tert-부틸 3-(3-브로모-2-플루오로페네톡시)프로파노에이트 [실시예 16, 단계 iii)] (1.98 g)를 첨가하고, 반응물을 가열 블록 (80℃)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 내로 추출하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→60％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (1.480 g).
Figure pct00201
단계 v) 3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00202
부표제 화합물 (2.45 g)을 tert-부틸 3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 16, 단계 iv)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00203
단계 vi) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00204
부표제 화합물 (1.6 g)을 3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 16, 단계 v)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민으로부터 실시예 12, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00205
단계 vii) N-시클로헥실-3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00206
표제 화합물 (333 mg)을 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(2-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 16, 단계 vi)]로부터 실시예 12, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 17
N-시클로헥실-3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00208
단계 i) 메틸 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트
　　　
Figure pct00209
부표제 화합물 (1.0 g)을 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)아세트산으로부터 실시예 13 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00210
단계 ii) 메틸 2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아세테이트
　　　
Figure pct00211
부표제 화합물 (1.09 g)을 메틸 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)아세테이트 [실시예 17, 단계 i)]로부터 실시예 13 단계 ii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00212
단계 iii) 2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올
　　　
Figure pct00213
부표제 화합물 (0.98 g)을 메틸 2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아세테이트 [실시예 17, 단계 ii)]로부터 실시예 13 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00214
단계 iv) tert-부틸 3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00215
부표제 화합물 (1.05 g)을 2-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄올 [실시예 17, 단계 iii)]로부터 실시예 13 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00216
단계 v) 3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00217
부표제 화합물 (1.05 g)을 tert-부틸 3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 17, 단계 vi)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00218
단계 vi) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00219
부표제 화합물 (3.3 g)을 3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 17, 단계 v)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민으로부터 실시예 12, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00220
단계 vii) N-시클로헥실-3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00221
표제 화합물 (345 mg)을 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 17, 단계 vi)]로부터 실시예 12, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 18
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00223
단계 i) tert-부틸 3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00224
Pd-118 (51.7 mg)을 아세토니트릴 (8 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 교반한 후에, 탄산칼륨 (1.1 g), 물 (8 mL), 및 MeCN (1 mL) 중 1-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (750 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 후에, tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 (870 mg, 제조예 3, 단계 i)에서와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하고, 반응물을 가열 블록 (80℃)에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 내로 추출하였다. 유기물을 상분리 카트리지를 이용하여 분리하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 이소헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배를 사용하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (1 g).
Figure pct00225
단계 ii) 3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00226
부표제 화합물 (1.65 g)을 tert-부틸 3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 18, 단계 i)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00227
단계 iii) N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00228
THF 중에 용해시킨 T3P (0.637 mL, 1.57M)의 용액을 아세토니트릴 (2 mL) 중 3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 18, 단계 ii)] (151 mg), 트리에틸아민 (0.906 mL) 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 [제조예 9] (106 mg)의 교반 용액에 22℃에서 공기하에 건조시켰다. 생성된 용액을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨으로 중성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 상분리 카트리지를 통해 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 이소헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배를 사용하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 부표제 화합물을 오일로서 정제하였다 (150 mg).
Figure pct00229
단계 iv) N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00230
표제 화합물 (65 mg)을 N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 18, 단계 iii)]로부터 실시예 12, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00231
실시예 19
N-시클로펜틸-3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00232
단계 i) 1-(시클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
　　　
Figure pct00233
수소화나트륨 (0.195 g)을 무수 THF 2 mL로 세척하였다. DMF (4 mL)를 첨가한 다음, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.63 g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, (브로모메틸)시클로프로판 (0.313 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 50분 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트 (70 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 물로 세척하였다 (4x). 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질의 1-(시클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (717 mg)을 수득하고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00234
단계 ii) tert-부틸 3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00235
Pd-118 (28.6 mg)을 아세토니트릴 (6 mL) 중에 용해시키고, 5분 동안 교반한 후에, 탄산칼륨 (606 mg), 물 (6 mL), 및 MeCN (1 mL) 중 1-(시클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 [실시예 19, 단계 i)] (435 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 다음, tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 (481 mg, 제조예 3, 단계 i)에서와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하고, 반응물을 가열 블록 (80℃)에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 내로 추출하였다. 유기물을 상분리 카트리지를 이용하여 분리하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (398 mg).
Figure pct00236
단계 iii) 3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00237
부표제 화합물 (0.65 g)을 tert-부틸 3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 19, 단계 ii)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00238
단계 iv) N-시클로펜틸-3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00239
부표제 화합물 (246 mg)을 3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 19, 단계 iii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 (제조예 9에서와 같이 제조됨)으로부터 실시예 18, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00240
단계 v) N-시클로펜틸-3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00241
표제 화합물 (82 mg)을 N-시클로펜틸-3-(3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 19, 단계 iv)]로부터 실시예 12, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00242
실시예 20
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00243
단계 i) 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
　　　
Figure pct00244
수소화나트륨 (0.412 g, 오일 중 60％)을 무수 THF 2 mL로 세척하였다. DMF (6 mL)를 첨가한 다음, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1 g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2-요오도프로판 (1.546 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 50분 동안 및 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트 (70 ml)를 켄칭하였다. 혼합물을 물로 세척하였다 (4 x). 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 0→60％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (840 mg).
Figure pct00245
단계 ii) tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00246
부표제 화합물 (1.03 g)을 tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 [제조예 3, 단계 i)] 및 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 [실시예 20, 단계 i)]로부터 실시예 18, 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00247
단계 iii) 3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00248
부표제 화합물 (1.84 g)을 tert-부틸 3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 20, 단계 ii)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00249
단계 iv) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드
　　　
Figure pct00250
부표제 화합물 (105 mg)을 3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 20, 단계 iii)] 및 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-메틸부탄-2-아민 (제조예 4에서와 같이 제조됨)으로부터 실시예 18, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00251
단계 v) (R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00252
p-톨루엔술폰산 일수화물 (69.5 mg)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 [실시예 20, 단계 iv)] (105 mg)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (64.3 mg), 중탄산나트륨 (57.6 mg), 물 (0.2 mL) 및 NMP (2 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (121 mg) 및 아세트산 (0.01 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 (8 mL)으로 중성화시키고, 에틸 아세테이트/MeOH (10％, 3 x 5 mL) 내로 추출하였다. 유기물을 물 및 포화 염수의 1:1 혼합물 (3 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0→15％ 메탄올의 용리 구배)로 정제하고, 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC (메탄올 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산을 용리액으로서 사용함)로 재정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (40.4 mg).
Figure pct00253
실시예 21
(R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(펜탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00254
단계 i) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(펜탄-2-일)프로판아미드
　　　
Figure pct00255
부표제 화합물 (100 mg)을 3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 20 단계 iii)] 및 ((R)-N-(2,2-디메톡시에틸)펜탄-2-아민 [제조예 10]으로부터 실시예 18, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00256
단계 ii) (R)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(펜탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00257
표제 화합물 (58 mg)을 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(펜탄-2-일)프로판아미드 [실시예 21, 단계 i)]로부터 실시예 20, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00258
실시예 22
N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00259
단계 i) N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00260
부표제 화합물 (140 mg)을 3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 20 단계 iii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 [제조예 9]으로부터 실시예 18, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00261
단계 ii) N-시클로펜틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00262
표제 화합물 (31 mg)을 N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 22, 단계 i)]로부터 실시예 20, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00263
실시예 23
(R)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00264
단계 i) tert-부틸 3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00265
부표제 화합물 (0.64 g)을 tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 [제조예 3, 단계 i)] 및 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 18, 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하엿다.
Figure pct00266
단계 ii) 3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00267
부표제 화합물 (1.12 g)을 tert-부틸 3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 23, 단계 i)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00268
단계 iii) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드
　　　
Figure pct00269
부표제 화합물 (133 mg)을 3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 23, 단계 ii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 [제조예 4]으로부터 실시예 18, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 반응 시간을 2시간으로 확장시켜 제조하였다.
Figure pct00270
단계 iv) (R)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00271
표제 화합물 (31 mg)을 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(3-메틸부탄-2-일)프로판아미드 [실시예 23, 단계 iii)]로부터 실시예 20, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00272
실시예 24
N-시클로펜틸-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00273
단계 i) N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00274
부표제 화합물 (138 mg)을 3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 23 단계 ii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로펜탄아민 [제조예 9]으로부터 실시예 18, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여, 반응 시간을 1시간으로 확장시켜 제조하였다.
Figure pct00275
단계 ii) N-시클로펜틸-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00276
표제 화합물 (53 mg)을 N-시클로펜틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 24, 단계 i)]으로부터 실시예 20, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00277
실시예 25
(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00278
단계 i) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00279
DMF (3 mL) 중 3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 23, 단계 ii)] (115 mg) 및 DIPEA (0.349 mL)의 용액에 HATU (183 mg)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-2-아민 (83 mg, 제조예 8)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. HATU (144 mg) 및 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-3,3-디메틸부탄-2-아민 (90 mg)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기물을 물, 이어서 염수로 잘 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 25-30％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (130 mg).
Figure pct00280
단계 ii) (R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00281
표제 화합물 (33 mg)을 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 25, 단계 i)]으로부터 실시예 20, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00282
실시예 26
(R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00283
단계 i) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00284
표제 화합물 (415 mg)을 (3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 2a 단계 i)]으로부터 실시예 24, 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00285
단계 ii) (R)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00286
표제 화합물 (81 mg)을 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 26, 단계 i)]으로부터 실시예 20, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00287
실시예 27
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00288
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00289
부표제 화합물 (100 mg)을 실시예 11 단계 ii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 1,1,1-트리메톡시에탄을 사용하여 제조하였다. p-톨루엔술폰산 일수화물 (3 mg)을 첨가한 후에 반응물을 30분 동안 120℃로 가열하였다. 조 생성물을 이소헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00290
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00291
p-톨루엔술폰산 일수화물 (55.5 mg)을 THF (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 27, 단계 i)] (100 mg)에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (54.9 mg)를 NMP (3 mL), 물 (0.3 mL) 및 중탄산나트륨 (47.1 mg) 중에서 20분 동안 교반한 후에, THF 용액에 첨가하였다. 합한 용액을 20분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (95 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에, 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg).
Figure pct00292
실시예 28
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
Figure pct00293
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00294
부표제 화합물 (1.11 g)을 실시예 1 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다. 반응물을 25분 동안 100℃로 가열하였다. 조 생성물을 이소헥산 중 60％ 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00295
단계 ii) N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
Figure pct00296
THF (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 28, 단계 i)] (374 mg)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (202 mg)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하여 알데히드를 형성하였다. 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (200 mg)를 NMP (3.00 mL), 물 (0.3 mL) 및 중탄산나트륨 (172 mg) 중에서 20분 동안 교반한 후에, 알데히드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (346 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 모은 유기물을 황산나트륨 및 용매 상에서 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 6％ MeOH/DCM을 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 재정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg).
Figure pct00297
실시예 29
N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00298
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00299
에틸아민 (물 중 70％, 0.526 mL)에 이어 옥살알데히드 (물 중 40％, 0.889 mL) 및 암모늄 아세테이트 (473 mg)를 메탄올 (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-포르밀페네톡시)프로판아미드 [실시예 10, 단계 ii)] (400 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 50％ - 100％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (98 mg).
Figure pct00300
단계 ii) N-시클로헥실-3-(3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00301
표제 화합물 (98 mg)을 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 29, 단계 i)]로부터 실시예 27 단계 ii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. THF 용액을 9시간 동안 교반한 후에, NMP 용액을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한 후에 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다.
Figure pct00302
실시예 30
(R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00303
단계 i) (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(헥산-2-일)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00304
부표제 화합물 (234 mg)을 제조예 3 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 2a, 단계 i)] 및 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)헥산-2-아민 [제조예 13]으로부터 제조하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 사용된 용리 구배는 이소헥산 중 30-50％ 에틸 아세테이트였다.
Figure pct00305
단계 iv) (R)-N-(헥산-2-일)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00306
표제 화합물 (150 mg)을 (R)-N-(2,2-디메톡시에틸)-N-(헥산-2-일)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 30, 단계 i)]로부터 실시예 27 단계 ii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. THF 용액을 2시간 동안 교반한 후에, NMP 용액을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한 후에 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물로 희석하였다.
Figure pct00307
실시예 31
N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00308
단계 i) N-시클로헵틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00309
부표제 화합물 (1.2 g)을 3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 2a, 단계 i)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헵탄아민 [제조예 6]으로부터, 제조예 3 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였고, 사용된 용리 구배는 이소헥산 중 50-80％ 에틸 아세테이트였다.
Figure pct00310
단계 ii) N-시클로헵틸-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00311
표제 화합물 (270 mg)을 N-시클로헵틸-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 31, 단계 i)]로부터 실시예 27 단계 ii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가한 후에 혼합물을 2시간 동안 교반하였다.
Figure pct00312
실시예 32
N-시클로헥실-3-(3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00313
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00314
MeOH (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-포르밀페네톡시)프로판아미드 [실시예 10, 단계 ii)] (450 mg)에 암모늄 아세테이트 (532 mg) 및 비아세틸 (0.502 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 물을 첨가하고 이것을 DCM을 사용하여 추출함으로써 반응물을 후처리하였다. 용매를 유기상으로부터 제거하고, 3％ MeOH/DCM을 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 정제하여 부표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (416 mg).
Figure pct00315
단계 ii) N-시클로헥실-3-(3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
　　　
Figure pct00316
표제 화합물 (120 mg)을 N-시클로헥실-3-(2,2-디플루오로-2-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)에톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [실시예 32, 단계 i)]로부터 실시예 27 단계 ii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하고, 5％ MeOH/1％ NH3/DCM을 용리액으로서 사용하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 재정제하였다.
Figure pct00317
실시예 33
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00318
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00319
표제 화합물 (231 mg)을 메틸 아민 및 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-포르밀페네톡시)프로판아미드 [실시예 10 단계 ii]으로부터 실시예 28 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 이어 2.5 ％ MeOH/DCM을 사용하여 실리카 상에서 정제하였다.
Figure pct00320
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00321
DCM (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 33, 단계 i)] (231 mg)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (297 mg)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 알데히드를 형성하였다. 물 (0.3 mL) 및 NMP (3 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (127 mg) 및 중탄산나트륨 (184 mg)을 20분 동안 교반한 후에, 알데히드 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (221 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 모은 유기물을 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 구배를 용리액으로서 사용하여 역상 정제용 HPLC - 게미니 컬럼을 통해 정제하고, 6％ MeOH/1％ NH3/DCM를 사용하여 실리카 상에서 재정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (90 mg).
Figure pct00322
실시예 34
N-시클로헥실-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
Figure pct00323
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00324
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.095 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (0.138 g)를 질소하에 10분 동안 무수 디메틸술폭사이드 (5.97 mL) 중에서 교반하였다. 칼륨 아세테이트 (0.998 g), 무수 디메틸술폭사이드 (5.97 mL) 중에 용해시킨 3-(3-브로모페네톡시)-N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)프로판아미드 [제조예 3] (1.5 g), 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.145 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 20％ - 100％ 에틸 아세테이트/이소헥산 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 부표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.489 g).
Figure pct00325
단계 ii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드
Figure pct00326
MeOH (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 34, 단계 i)] (390 mg), 탄산칼륨 (220 mg), Pd(Ph3P)4 (46 mg) 및 2-브로모-1,4-디메틸-1H-이미다졸 (279 mg)을 마이크로파 바이알 상에 로딩하고, 질소로 플러슁하고, 밀봉하였다. 바이알을 디스커버 마이크로파 내 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물 및 여과액을 DCM으로 세척하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 20％ - 100％ EtOAc/이소 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (358 mg).
Figure pct00327
단계 iii) N-시클로헥실-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드
Figure pct00328
DCM (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 34, 단계 i)] (358 mg)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (406 mg)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 알데히드를 형성하였다. 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (174 mg)를 NMP (3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중에 교반하면서 중탄산나트륨 (251 mg)을 첨가하고, 60분 동안 교반한 후에, 알데히드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (301 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC - 게미니 컬럼 (0.1％ TFA aq/아세토니트릴 용리액)으로 정제하고, 5％ MeOH/ DCM/ 1％ NH3 aq.을 사용하여 실리카 상에서 재정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (122 mg).
Figure pct00329
실시예 35
N-시클로헥실-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
　　　
Figure pct00330
단계 i) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00331
MeOH (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 34 단계 i)] (360 mg), 탄산칼륨 (203 mg), Pd(Ph3P)4 (42.5 mg) 및 4-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다졸 (193 mg)을 마이크로파 바이알에 로딩하고, 질소로 플러슁하고, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 디스커버 마이크로파 내 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 DCM으로 세척하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 50％-100％ EtOAc/이소헥산 및 이어서 5％ MeOH/DCM을 사용하여 실리카 상에서 정제하여 부표제 화합물을 수득하였다 (250 mg).
Figure pct00332
단계 ii) N-시클로헥실-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00333
DCM (3 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 35 단계 i)] (250 mg)에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (312 mg)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 알데히드를 형성하였다. 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드 (134 mg) 및 중탄산나트륨 (193 mg)을 NMP (3 mL) 중에 교반하고, 물 (0.3 mL)을 60분 동안 교반한 후에, 알데히드 용액에 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반한 후에, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (232 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC - 선파이어(Sunfire) 컬럼 (0.1％ TFA aq/아세토니트릴 용리액)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (164 mg).
Figure pct00334
실시예 36
N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00335
단계 i) 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00336
부표제 화합물 (732 mg)을 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 실시예 20 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00337
단계 ii) tert-부틸 3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
　　　
Figure pct00338
부표제 화합물 (834 mg)을 tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 [제조예 3, 단계 i)] 및 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 18, 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00339
단계 iii) 3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00340
부표제 화합물 (1.34 g)을 tert-부틸 3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 36 단계 ii)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00341
단계 iv) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00342
부표제 화합물 (267 mg)을 3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 36 단계 ii)] 및 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민으로부터 실시예 18, 단계 iii)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00343
단계 v) N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00344
표제 화합물 (60 mg)을 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 36 단계 iii)]로부터 실시예 20, 단계 v)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00345
실시예 37
N-시클로헥실-3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00346
단계 i) tert-부틸 3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트
Figure pct00347
부표제 화합물 (804 mg)을 tert-부틸 3-(3-브로모페네톡시)프로파노에이트 [제조예 3, 단계 i)] 및 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 18, 단계 i)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00348
단계 ii) 3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산
　　　
Figure pct00349
부표제 화합물 (960 mg)을 tert-부틸 3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로파노에이트 [실시예 37 단계 i)]로부터 실시예 4, 단계 iv)에 기술된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure pct00350
단계 iii) N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드
　　　
Figure pct00351
DMF (4 mL) 중 3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판산 [실시예 37 단계 ii)] (0.3 g) 및 DIPEA (0.545 mL)의 용액에 HATU (0.475 g)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 N-(2,2-디메톡시에틸)시클로헥산아민 (0.214 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 물, 이어서 염수로 잘 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (이소헥산 중 20-70％ 에틸 아세테이트의 용리 구배)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.185 g).
Figure pct00352
단계 iv) N-시클로헥실-3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00353
p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.308 g)을 DCM (10 mL) 중 N-시클로헥실-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-(3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페네톡시)프로판아미드 [실시예 37 단계 iii)] (0.185 g)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 포화 중탄산나트륨 용액 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 3.5시간 동안 교반하고, 상분리 카트리지를 통해 통과시켜 물을 제거하였다. 여과액을 건고상태로 증발시켰다. 잔류물을 NMP (2 mL) 중에 용해시키고, NMP (5 mL) 중 8-(2-아미노에틸)-5-히드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온.히드로클로라이드 (0.119 g), 중탄산나트륨 (0.041 g) 및 물 (0.5 mL)의 얼음 냉각된 미리 제조된 용액 (이것을 20분 동안 사전에 교반함)에 첨가하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.129 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온이 되도록 하고, 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기상을 물로 잘 세척한 후에, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올 중 수성 0.1％ 트리플루오로아세트산의 65-30％ 구배를 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 게미니 컬럼 상에서 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (38 mg).
Figure pct00354
<생물학적 검정>
아드레날린성 β2 매개의 cAMP 생산
세포 제제
H292 세포를 37℃, 5％ CO2의 225 cm2 플라스크 인큐베이터 내에서 10％ (v/v) FBS (태아 소 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유한 RPMI 배지 중에서 성장시켰다.
실험 방법
부착성 H292 세포를 15분 동안 아쿠타제(Accutase)™ 세포 탈착 용액으로 처리하여 조직 배양 플라스크로부터 회수하였다. 플라스크를 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 탈착된 세포를 RPMI 배지 (10％ (v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유) 중에 1×106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 μL 중 10000개의 세포를 조직-배양-처리된 96웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 세포를 밤새 37℃, 5％ CO2의 가습 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 배양 배지를 제거하고, 세포를 검정 완충액 100 μL로 2회 세척하고, 검정 완충액 (10 mM HEPES pH7.4 및 5 mM 글루코스를 함유한 HBSS 용액) 50 μL로 교체하였다. 세포를 실온에서 20분 동안 두고, 그 시간 후에 롤리프람 25 μL (1.2 mM, 2.4％ (v/v) 디메틸술폭시드를 함유한 검정 완충액 중에 제조됨)를 첨가하였다. 세포를 10분 동안 롤리프람과 함께 인큐베이션하고, 그 시간 후에 시험 화합물을 첨가하고, 세포를 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정에서의 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었고, 최종 비히클 농도는 1.6％ (v/v) 디메틸술폭시드였다. 상청액을 제거하고, 검정 완충액 100 μL로 1회 세척하고, 용균 완충액 50 μL로 교체함으로써 반응을 중단시켰다. 세포 단일층을 -80℃에서 30분 (또는 밤새) 동안 동결시켰다.
알파스크린(AlphaScreen)™ cAMP 검출
세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도는 알파스크린™ 방법을 이용하여 측정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20분 동안 해동시키고, 그 후에 세포 용해물 10 μL을 96웰 백색 플레이트에 옮겼다. 비오티닐화된 cAMP와 함께 미리 인큐베이션된 혼합된 알파스크린™ 검출 비드 40 μL를 각 웰에 첨가하고, 상기 플레이트를 암실에서 10시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린™ 신호를 제조자 권장 설정의 엔비젼(EnVision) 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.(Perkin-Elmer Inc.))를 이용하여 측정하였다. cAMP 농도는 표준 cAMP 농도를 이용하여 동일한 실험에서 측정된 검정 곡선을 기준으로 측정하였다. 효능제에 대한 농도 반응 곡선을 구축하고, 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 적합화하여 pEC50 및 내인성 활성을 측정하였다. 내인성 활성은 각각의 실험에서 포르모테롤에 대해 측정된 최대 활성에 대한 분율로 표현하였다. 본 발명의 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에서 발견된다.
선택성 검정
아드레날린성 α1D
막 제조
재조합 인간 α1D 수용체를 발현하는 인간 태아 신장 293 (HEK293) 세포로부터 막을 제조하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이에 투명창(clear window)을 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-프라조신 (최종 농도 0.3 nM) 10 μL 및 시험 화합물 (10x 최종 농도) 10 μL를 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 각각의 검정 플레이트에 대해, 비히클 (검정 완충액 중 10 ％(v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 10 μL 또는 BMY7378 (최종 농도 10 μM; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 μL의 존재하에서 [3H]-프라조신 결합을 위해 8벌의 복제물을 얻었다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 μL가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96-웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여, PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액 중에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠) 상에서 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4) 250 μL로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 패커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 μL)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 패커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
총 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 차감하여 결정하였다. 또한 다른 모든 웰로부터의 값으로부터 NSB 값을 차감하였다. 이들 데이터는 B0의 백분율로 표현하였다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-프라조신 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 연속 희석액을 사용하여 측정하였다. 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 적합화하여 화합물 효능을 측정하였으며, 이는 pIC50 ([3H]-프라조신 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 표현하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
아드레날린성 β1
막 제조
재조합 인간 아드레날린성 베타 1 수용체를 함유하는 막을 유로스크린(Euroscreen)으로부터 입수하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이의 투명창을 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [125I]-요오도시아노핀돌롤 (최종 농도 0.036 nM) 10 μL 및 시험 화합물 (10x 최종 농도) 10 μL를 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 각각의 검정 플레이트에 대해, 비히클 (검정 완충액 중 10％(v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 10 μL 또는 프로프라놀롤 (최종 농도 10 μM; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 μL의 존재하에서 [125I]-요오도시아노핀돌롤 결합을 위해 8벌의 복제물을 얻었다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 μL가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96-웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여, PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액 중에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠) 상에서 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 μL로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 패커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 μL)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 패커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
총 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 차감하여 결정하였다. 또한 다른 모든 웰로부터의 값으로부터 NSB 값을 차감하였다. 이들 데이터는 B0의 백분율로 표현하였다. 화합물 농도-효과 곡선 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 연속 희석액을 사용하여 측정하였다. 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 적합화하여 화합물 효능을 측정하였으며, 이는 pIC50 ([125I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 표현하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
도파민 D2
막 제조
재조합 인간 도파민 아형 D2s 수용체를 함유하는 막을 퍼킨-엘머로부터 입수하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여, 최대 특이적 결합과 최소 특이적 결합 사이의 투명창을 제공하는 최종 농도의 막을 제공하였다.
실험 방법
검정은 U자-바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [3H]-스피페론 (최종 농도 0.16 nM) 30 μL 및 시험 화합물 (10x 최종 농도) 30 μL를 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 각각의 검정 플레이트에 대해, 비히클 (검정 완충액 중 10 ％(v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 30 μL 또는 할로페리돌 (최종 농도 10 μM; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 30 μL의 존재하에서 [3H]-스피페론 결합을 위한 8벌의 복제물을 얻었다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 300 μL가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후에, 96-웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여, PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 (검정 완충액 중에 1시간 동안 미리 침지시켜 둠) 상에서 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250 μL로 5회 세척하여 미결합 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 패커드 플레이트 밀봉기를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50 μL)를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 패커드 바이오사이언스)로 3-분 계수 프로토콜을 이용하여 측정하였다.
총 특이적 결합 (B0)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 차감하여 결정하였다. 또한 다른 모든 웰로부터의 값으로부터 NSB 값을 차감하였다. 이들 데이터는 B0의 백분율로 표현하였다. 화합물 농도-효과 곡선 ([3H]-스피페론 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 연속 희석액을 사용하여 측정하였다. 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 적합화하여 화합물 효능을 측정하였으며, 이는 pIC50 ([3H]-스피페론 결합의 50％ 억제를 유도하는 음의 로그 몰 농도)으로 표현하였다.
선택된 대표적인 실시예 화합물에 대해 얻은 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
Figure pct00355
Figure pct00356
재조합 인간 효소에서 CYP 3A4의 억제
P450 동종효소, CYP 3A4 및 그의 상응하는 리덕타제를 공동 발현하는 이. 콜라이(E. coli) 막은 시펙스(CYPEX, 영국 던디)로부터 구입하였다. DMSO (1％), 미다졸람 (2.5 mM), NADPH (1 mM), 이. 콜라이 발현된 3A4 막 (5 pmol/ml) 및 시험 억제제 케토코나졸을 함유한 0.1 M 포스페이트 완충액 (37℃에서 pH 7.4) 중에서 인큐베이션을 수행하였다. 테칸 제네시스(Tecan Genesis) 로봇 샘플 프로세서 상에서 미세 역가 플레이트에서 검정을 수행하였다. NADPH를 첨가하고, 시약을 혼합하고, 플레이트를 예비 인큐베이션하여 검정을 시작하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. MeOH (1:1)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 샘플을 원심분리하고, 깨끗한 플레이트에 옮기고, 콰트로 울티마(Quattro Ultima) 질량 분석계 상의 LC MS/MS로 분석하였다. 생성물 (1'-히드록시미다졸람)의 형성을 모니터링하였다. 시험 화합물에 대해 사용된 농도는 50, 15, 5, 1.5, 0.5 및 0.15 mM이었다. DMSO 중 시험 억제제의 5 mM 원액을 사용하여 상기 농도를 달성하였다. 케토코나졸을 표준 억제제로서 사용하고, 0.1-0.0003 mM에서 인큐베이션하였다. MS/MS 면적 단위를 측정함으로써 각각의 반응에 대한 반응 속도를 계산하였다. 슈도 힐(Hill) 플롯을 이용하고 자동화 스프레드시트를 활용하여 데이터를 선형화함으로써 데이터 분석을 수행하였다. IC50은 표준 억제제 케토코나졸에 대한 IC50과 함께 평가하였으며, 이는 IC50 값이 0.0015 mM 내지 0.004 mM의 범위에 있는 경우 허용가능한 것으로 추정된다.
개시 분석
던킨-할틀리(Dunkin-Hartley) 기니아 피그 (배급시 200 내지 300 g)는 지정된 사육 수칙에 따라 공급되었다. 기니아 피그를 경추 탈구로 사망시키고, 기관을 분리하였다. 부착된 결합 조직을 제거하고, 각각의 기관을 4개의 고리로 절단하였다. 이어서, 조직 고리를 등거리 변환기에 부착시켰다. 조직을 세척하고, 각각의 고리에 1 g의 힘을 가하였다. 모든 실험에서는 쌍으로 된 곡선 설계를 사용하였다. 상기 조직에 초회 용량 1 μM의 메타콜린을 가하였다. 이어서, 조직을 세척하고 (3회, 세척 사이의 간격은 1분), 1 g의 휴지 장력을 다시 가하고, 조직을 1시간 동안 휴지시켜 평형화시켰다. 이어서, 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, 일단 안정된 반응이 얻어지면, 이소프레날린 (10-9 M 내지 10-5 M)에 대한 누적 농도 반응 곡선을 구축하였다. 이어서, 조직을 세척하고 (3회, 세척 사이의 간격은 1분), 1시간 동안 그대로 두었다. 휴지기 말미에 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 조직이 최대 이완에 도달하면, 30×p[A]50 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 조직 반응이 평탄역에 도달하면, 30 μM 소탈롤을 배스에 첨가하여 이완이 β2 매개된 것인지를 확인하였다.
데이터는 에이디인스트루먼츠 차트5 포 윈도우즈(ADInstruments chart5 for windows) 소프트웨어를 이용하여 수집하였으며, 이로부터 효능제의 각 농도에서 생성된 최대 장력을 측정하였다.
이소프레날린 누적 농도 곡선의 각 농도에서, 반응을 메타콜린-유도성 수축의 이완율 (％)로 계산하였다. 메타콜린-유도성 수축의 억제율 (％)에 대한 log10[효능제](M)의 곡선을 플로팅하였다. 이어서, 이들 데이터를 비-선형 회귀 곡선 적합성에 적합화시켰다. 각각의 실험에서, E/[A] 곡선 데이터를 하기 형태의 4-파라미터 로지스틱 함수를 이용하여 적합화시켰다:
Figure pct00357
E 및 [A]는 각각 효능제의 약리 효과 (이완율 (％)) 및 농도이고, α, β, [A]50 및 m은 각각 점근선, 기준선, 위치 및 기울기 파라미터이다. 각 이소프레날린 곡선의 p[A]50 및 IA을 이 적합성으로부터 결정하여, 조직이 시험 화합물에 대한 개시 시간을 산출하는데 이용가능한지를 결정하였다.
각각 p[A]50 농도의 시험 화합물에 대해, 반응을 메타콜린-유도성 수축의 이완율 (％)로 계산하였다. 결과를 시간에 대한 이완율(％)로 플로팅하고, 90％ 이완율 수치에 도달하는데 소요되는 시간을 계산하여 "개시 시간"으로서 기록하였다.
30×p[A]50 농도의 첨가는 개개의 조직 내에서 화합물의 최대 효과를 판단할 수 있게 한다. 이에 따라, p[A]50 농도에서의 ％ 최대 화합물 효과를 계산하여 기록하였다.
기니아 피그 β2 개시 시간 검정으로부터의 데이터는 개시 시간이 효능제의 효능과 관련되어 있음을 보여주며, 효능이 높을수록 개시 시간을 저속화시킨다. 이러한 관찰은 결과적으로 매우 낮은 농도로 투약되는 고효능의 화합물로 인한 것으로 여겨지며, 결론적으로 기관 조직을 통해 상기 화합물을 수송하기 위해 낮은 농도의 구배가 존재한다. 기니아 피그 기관 조직에서의 Log(기니아 피그 개시 시간) 및 pEC50 사이의 대략적인 선형 관계는 하기 반응식에 따라 밝혀졌다:
Figure pct00358
많은 화합물이 인간과 기니아 피그 β2 효능에서 상당한 차이를 나타내기 때문에, 효능 차이는 종간의 개시 시간의 차이를 유도할 것으로 예측된다. 따라서, 관찰된 기니아 피그 개시 시간으로부터 인간 개시 시간을 예측하는 경우 이러한 점을 고려하는 것이 중요하다. 이것은 하기의 반응식을 이용하여 달성될 수 있으며, 이 방정식은 효능 및 개시 데이터가 기니아 피그 및 인간 조직 둘다에서 사용가능한 일부분의 화합물에 대해 인간 개시 시간을 우수하게 예측함을 밝혀냈다.
Log(인간 개시 시간) = Log(기니아 피그 개시 시간) + 0.38(인간 β2 pEC50 - GPT pEC50)
마취시킨 기니아 피그에서의 폐 기능 평가
수컷 던킨-하틀리 기니아 피그 (300 내지 600 g)의 체중을 측정하고, 회복가능한 기체 마취제 (산소 중 5％ 할로탄) 하에 기관내 경로를 통해 실험 프로토콜에 따라 비히클, 또는 적절한 비히클 중의 화합물을 투약하였다. 투약 후에, 동물에게 보충 산소를 투여하고, 완전 회복까지 모니터링하였다. 전형적으로, 0.5 mL/kg의 투약 부피를 기관내 경로에 사용하였다. 투약 반응 연구에서, ED80 (히스타민의 기관지 수축 효과를 80％ 억제하는 화합물의 용량)을 생성하기 위해, 동물에게 화합물 또는 비히클을 투약한지 2시간 후에 히스타민을 투여하였다. 연구 지속기간 동안 화합물 ED80 용량 또는 비히클을 투여하고, 2시간 내지 72시간 후에 히스타민 챌린지를 투여할 것이다.
시험 화합물 군은 상이한 용량의 동일한 화합물 또는 단일 용량의 여러 상이한 화합물일 수 있다.
기니아 피그를 펜토바르비톤 (60 mg/mL 용액 1 mL/kg, 복막내)으로 마취시키키고, 대략 30분 후에 1차 기관지수축제를 투여하였다. 기관에 캐뉼라 (포르텍스(Portex) 정맥내 캐뉼라, 200/300/070 (오렌지색) 또는 200/300/060 (황색))를 삽입하고, 정적 호흡 펌프 (하버드 로덴트 벤틸레이터(Harvard Rodent Ventilator) 모델 683)를 이용하여 60회 호흡/분의 속도 및 5 ml/kg의 호흡 용적으로 동물에게 산소를 공급하였다. 히스타민 투여 및 마취제 유지 (펜토바르비톤 용액 0.1 mL, 60 mg/mL, 필요에 따름)를 위해 목 정맥에 캐뉼라 (포르텍스 정맥내 카테터 200/300/010 (녹색))를 삽입하였다.
이어서, 동물을 플렉시벤트 시스템(Flexivent System) (SCIREQ, 캐나다 몬트리얼)에 옮겨 기도 저항을 측정하였다. 동물에게 60회 호흡/분으로 호흡 용적 5 mL/kg으로 산소를 공급하였다 (준-S자형 산소 공급 패턴). 2-3 cmH2O의 호기말양압을 적용하였다. 호흡 저항성은 플렉시벤트(Flexivent) "스냅샷" 장치 (1초 지속기간, 1 Hz 주파수)를 이용하여 측정하였다. 안정한 기준 저항값이 얻어지면, 동물에게 상승 용량의 히스타민 디히드로클로라이드 (히스타민; 0.5, 1, 2, 3 및 5 ㎍/kg, i.v)를 경정맥 카테터를 통해 대략 4-분 간격으로 주입하였다. 히스타민의 각 투여 후 피크 저항값을 기록하였다.
저항성에 대한 3개 기준값의 평균을 계산한 직후에, 각각의 히스타민을 투여하였다. 히스타민의 각 용량에 대해, 기도 저항성 (cmH2O.s/mL)에서의 최대 백분율 변화를 기준선으로부터 계산하였다.
Figure pct00359
각 용량의 히스타민에서의 저항성에서 최대 변화율 (％)은 처리군에 걸쳐 평균화하였다.
화합물에 의해 생성된 기관지보호 백분율은 히스타민의 각 용량에서 하기와 같이 계산하였다.
Figure pct00360
상기 식에서, ％변화 R비히클은 비히클 처리군에서 기도 저항의 최대 변화율 (％)의 평균이다.
용량 반응 연구를 위해, 80％ 기관지보호를 생성하는 화합물의 농도 (ED80 값)를 계산하였다. ED80 값은 (보통 5 ㎍/kg 히스타민 용량 수준으로) 투약 후 2시간에 80％ 기관지보호를 생성하는 화합물의 용량으로서 측정하였다. 이 값은 4-파라미터 로지스틱 곡선을 데이터에 대해 적합화하고 (민시스(Meansys), 아스트라제네가 독점 프로그램), 이어서 상기 곡선을 이용하여 하기와 같이 ED80 값을 계산함으로써 계산하였다:
Figure pct00361
여기서, K는 50％ 기관지보호를 생성하는 농도이고, ymax 및 ymin은 S자형 곡선의 최대 및 최소값이고, n은 힐 기울기이다. 이러한 4개 파라미터는 측정된 데이타로부터 민시스에 의해 계산된다. ED는 y％ 기관지보호를 생성하기 위해 요구되는 용량이다. ED80을 계산하기 위해, y는 80％로 설정한다.
모든 지속시간 연구는 ED80 용량을 사용하여 수행하여, 화합물의 등가 용량이 투여되도록 한다. 화합물을 다양한 시점에서 투여한 후에 히스타민 챌린지하였다. 폐 기능 측정을 완료한 후에, 펜토바르비톤 나트륨 (유테탈(Euthatal)) 대략 1.0 mL를 정맥내로 주사하여 기니아 피그를 안락사시켰다.
래트에서의 약동학
적합한 투여 비히클을 사용하여 시험 화합물의 투여 용액을 제조하였다. 투여 용액 중 화합물의 농도는, 분취액을 50 ㎍ㆍmL-1의 공칭 농도로 희석하고, 이 농도에서의 표준 용액 및 QC 표준의 2벌 주입에 대해 보정하여 분석하였다. 화합물을 250 내지 350 g의 래트 3마리 군에게 볼루스로 꼬리 정맥에 정맥내 투여하였다 (대략 1 mLㆍkg-1). 경구 투여의 경우에는, 2마리 또는 3마리 동물의 개별 군에게 경구 위관영양법으로 투여하였다 (3 mLㆍkg-1). 전달된 용량은 중량 손실로 추정하였다. 필요에 따라 이 효과를 조사하기는 하였지만, 투약 이전에 통상적으로 동물로부터 음식물을 회수하지는 않았다.
꼬리 정맥으로부터의 혈액 샘플 (0.25 mL)을 1 mL 주사기로 채취하여 EDTA 튜브에 옮기고, 샘플 수집 후에 바로 원심분리 (13000 rpm에서 5분)하여 혈장을 제조한 후에 -20℃에서 보관하였다. 전형적인 샘플링 시간은 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 (분)이거나, 또는 최종 t1/2가 정확하게 기재될 때까지의 시간이다.
정량적 질량 분석기를 이용하여 혈장 내에서 분석물(들)의 농도를 측정하였다. 표준 및 품질 대조군 원액 용액을 메탄올 중 1 mg/ml의 농도로 제조하였다. 연속 희석시켜 생산된 일련의 표준 및 QC 원액을 대조군 래트 혈장에 첨가하였다 (50 ㎕). 농도 범위는 래트 샘플에 존재하는 분석물 수준의 범위를 포괄한다. 표준, QC 및 샘플은 분석물과 매우 유사하도록 선택된 내부 표준물-함유 유기 용매 100 ㎕ 및 유기 용매 50 ㎕를 사용하여 액체 추출을 행하였다. 이어서, 샘플을 반복하여 뒤집어서 혼합하여, 적어도 1시간 동안 -20℃에 보관하고, 원심분리기에서 20분 동안 3500 rpm으로 원심분리하였다. LC-MSMS를 이용하는 분석을 위해 각 샘플의 분취량 (120 ㎕)을 옮겼다. 시험 샘플에서 발견되는 농도 범위를 포함하는 표준 및 품질 대조군 샘플은 공칭 농도가 25％ 이내였다.
윈놀린(WinNonlin)을 이용하여 약동학적 데이터를 분석하였다. Tmax, Cmax, 람다_z, t1/2_람다_z, AUCall, AUCINF(관측치), Cl(관측치), Vss(관측치)와 같은 파라미터를 평가하기 위해 표준 비구획 분석을 이용하였다.
혈장 단백질 결합의 측정
혈장 단백질 결합의 정도를 37℃에서 인간/동물 혈장과 수성 완충액 간의 화합물 평형 투석을 통해 측정하고, 혈장 및 완충액 중의 화합물의 농도를 HPLC-MS/MS에 의해 측정하였다.
방법
투석 세포 (분자량 컷-오프 5000)를 물로 헹군 다음, 투석 완충액 중에 최소 1시간 동안 침지시켜 제조하였다. 투석 완충액은 pH 7.4의 등장성 완충 염수였다. 디메틸술폭시드 중 화합물의 원액 용액을 0.5 mM의 농도로 제조하였다.
화합물의 DMSO 원액 용액을 혈장 각 ml 당 DMSO 10 μl의 비로 혈장에 첨가하였다. 이로써 5 μM 농도의 각 화합물을 갖는 혈장 용액 중에 1％ DMSO를 제공하였다. 이어서, 투석 세포를 제조하고, 세포의 1/2을 투석 완충액 750 μl로 충전하고, 세포의 나머지 1/2을 화합물의 혈장 용액 750 μl로 충전하였다. 제조시, 세포를 밀봉하고, 37℃의 인큐베이터 박스에 넣었다. 이어서, 이들 세포를 최소 4시간 동안 회전시켜 평형화하였다.
평형화 후, 완충액 샘플 500 μl를 제거하고, 혈장 100 μl와 함께 HPLC 바이알에 첨가하고 (6배 희석된 혈장 중의 샘플), 혈장 샘플 100 μl를 제거하고, 투석 완충액 500 μl와 함께 HPLC 바이알에 첨가하였다 (6배 희석된 혈장 중의 샘플).
이어서, 샘플을 HPLC-MS/MS를 이용하여 분석하였다. 원액 용액을 6배 희석된 혈장으로 0.013 μM, 0.05 μM, 0.25 μM 및 1.25 μM의 농도로 희석하여 4점 검정 곡선을 수득하고, 상기 순서대로, 그다음 완충액 샘플, 이어서 혈장 샘플을 주사하였다.
계산
보정 곡선을 자동으로 계산하여 분석물 중 화합물의 농도를 외삽하는 매스링스(MassLynx) 버젼 4.1 소프트웨어 (워터스/마이크로매스 제조)를 사용하여 샘플 중의 화합물의 농도를 측정하였다. 혈장 단백질 결합을 하기 식을 이용하여 상기 측정된 농도로부터 혈장 중 결합된 화합물의 백분율 (％결합)로서 측정하였다.
Figure pct00362
합성 경로 A 및 B
Figure pct00363
합성 경로 C (R은 C1 -6 알킬임)
Figure pct00364
합성 경로 D
Figure pct00365

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00366

    상기 식 중,
    W는 0, 1 또는 2개의 CH3 기에 의해 치환된 CH2이고;
    R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 CH(CH3)(C1 -6 알킬)이고;
    R2는 고리 산소 원자를 임의로 갖는 5원의 질소-함유 헤테로아릴이고, R2는 C1 -6 알킬 (그 자체가 C1 -6 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 할로겐, C1 -4 알킬, CF3, C1 -4 알콕시, OCF3 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 시클로헥실인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 CH(CH3)CH(CH3)2 또는 CH(CH3)(CH2)3CH3인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W가 비치환된 CH2인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 고리-질소 상에 C1 -6 알킬기 (예컨대 메틸 또는 에틸)를 수반하는, C-연결된 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 또는 테트라졸릴인 화합물.
  7. R2가 고리 질소 상에 메틸을 수반하는 C-연결된 피라졸릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 화합물 N-시클로헥실-N-(2-(2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)에틸아미노)에틸)-3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)펜에톡시)프로판아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. β2 아드레날린성 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  13. β2 아드레날린성 수용체 활성의 조절이 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 이의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, β2 아드레날린성 수용체 활성의 조절이 유익한 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 이의 위험도를 감소시키는 방법.
  14. 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 이의 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 증상을 치료하거나 또는 이의 위험도를 감소시키는 방법.
  15. 제7항 또는 제8항에 있어서, 질환 또는 상태가 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염인 방법.
  16. 화학식 I의 화합물, 및
    ㆍ 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제;
    ㆍ 스테로이드;
    ㆍ PDE4 억제제;
    ㆍ 무스카린성 수용체 길항제;
    ㆍ 케모카인 수용체 기능 조절제; 또는
    ㆍ 키나제 기능 억제제
    를 포함하는 목록으로부터 선택된 하나 이상의 작용제
    를 포함하는 조합물.
  17. 하기 화학식의 중간체 화합물:
    Figure pct00367

    상기 식 중, R*은 C1 -4 알킬이다.
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