KR20110015587A

KR20110015587A - 활성제의 조절된 방출을 위한 안과용 장치

Info

Publication number: KR20110015587A
Application number: KR1020107027100A
Authority: KR
Inventors: 쯔이강 리; 미쉘 제이. 트레짜; 머린 제이. 보지아; 아루나 나탄; 브레트 에이. 콜드렌
Original assignee: 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드
Priority date: 2008-05-07
Filing date: 2009-05-07
Publication date: 2011-02-16
Also published as: IL208947A0; AU2009244191B2; AR071691A1; ES2408163T3; BRPI0912252A2; RU2010150095A; US20110022007A1; US8377042B2; JP2011522575A; TWI542338B; EP2285321A1; US20090306608A1; TW201006452A; AU2009244191A1; PL2285321T3; WO2009137673A1; CN102014817A; EP2285321B1; HK1153636A1; CN102014817B

Abstract

본 발명은 조절된 방식으로 활성제를 눈에 전달하기에 유용한 장치를 제공한다. 본 발명의 장치에서, 활성제는 장치 내에 연속적 또는 불연속적 농도 구배로 존재한다.

Description

활성제의 조절된 방출을 위한 안과용 장치{OPHTHALMIC DEVICES FOR THE CONTROLLED RELEASE OF ACTIVE AGENTS}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2008년 5월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/051,085호에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명은 눈, 코 및 인후 중 하나 이상에 물질을 전달하기에 적합한 장치에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 소정 기간에 걸쳐 조절된 방식으로 하나 이상의 활성제를 전달할 수 있는 장치에 관한 것이다.

활성제는 종종 눈의 질병 및 질환의 치료를 위해 눈에 투여된다. 눈에 활성제를 전달하기 위한 종래의 수단은 눈 표면에의 국소 적용을 포함한다. 눈은, 적절하게 구성될 경우 국소 적용된 활성제가 각막을 통해 침투하여 눈 내부에서 치료적 농도 수준까지 상승할 수 있으므로, 국소 투여에 독특하게 적합하다. 눈의 질병과 질환을 위한 활성제는 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있으나, 경구 투여에서 활성제가 원하는 약리학적 효과를 갖기에는 너무 낮은 농도로 눈에 도달할 수 있으며 그들의 사용이 상당한 전신성 부작용에 의해 복잡해지며 주사는 감염 위험을 제기한다는 점에서 그러한 투여 경로는 불리하다.

눈 활성제의 대다수는 현재 점안제를 이용하여 국소적으로 전달되며, 점안제는 일부 용도에 효과적이기는 하지만 비효율적이다. 액체 점적제가 눈에 가해질 경우, 액체 점적제는 눈과 눈꺼풀 사이의 포켓인 결막낭을 과잉충전시켜, 눈꺼풀 가장자리에서 뺨으로 흘러넘침으로 인하여 상당 부분의 점적제가 손실되도록 한다. 또한, 눈 표면에 남아 있는 점적제의 상당 부분은 누점 내로 배출되어, 약물의 농도를 희석시킨다.

활성제를 전달하기 위하여, 누점과 같은, 개인의 눈의 오리피스 중 하나 이상 내로 삽입될 수 있는 장치를 사용하는 것이 알려져 있다. 제제를 전달하기 위하여 그러한 장치를 사용하는 것의 한 가지 불리한 점은 시간이 지남에 따라 제제가 보다 선형으로 전달되기보다는 오히려 많은 제제가 장치를 눈 내로 삽입할 때 처음의 큰 볼루스로 전달될 수 있다는 것이다.

<도 1>
도 1은 본 발명의 제1 실시 형태를 도시한 도면.
<도 2>
도 2는 본 발명의 제2 실시 형태를 도시한 도면.
<도 3>
도 3은 본 발명의 제3 실시 형태를 도시한 도면.
<도 4>
도 4는 시간이 지남에 따른 활성제 방출의 그래프.
<도 5>
도 5는 균일한 농도에 있어서의 농도와 유량의 그래프.
<도 6>
도 6은 두 개의 섬유를 가진 누점 마개에 있어서의 농도와 유량의 그래프.
<도 7>
도 7은 세 개의 섬유를 가진 누점 마개에 있어서의 농도와 유량의 그래프.
<도 8>
도 8은 본 발명의 제4 실시 형태를 도시한 도면.
<도 9>
도 9는 도 8에서와 같은 누점 마개에 있어서의 농도와 유량의 그래프.

본 발명은 조절된 방식으로 눈에 활성제를 전달하기 위해 사용될 수 있는 장치 및 그 제조 방법을 제공한다. 따라서, 일 실시 형태에서, 본 발명은 제1 단부 및 제2 단부를 가진 몸체와; 상기 두 단부들 사이에서 연장하는 표면과; 상기 몸체 내에 포함되며 적어도 하나의 개구, 활성제-함유 물질 및 활성제를 포함하고, 그로 본질적으로 이루어지고, 그로 이루어지는 저장부를 포함하고, 그로 본질적으로 이루어지고, 그로 이루어지는 안과용 장치를 포함하며, 여기서 활성제는 상기 활성제 함유 물질 내에 연속적 또는 불연속적 농도 구배로 존재한다.

바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 비루관 중 하나 또는 둘 모두에 그리고 눈의 누액에 활성제를 전달하기 위해 사용될 수 있는 누점 마개를 제공한다. 이 실시 형태는 제1 단부 및 제2 단부를 가진 몸체와; 상기 두 단부들 사이에서 연장하는 표면과; 상기 몸체 내에 포함되며 적어도 하나의 개구, 활성제-함유 물질 및 활성제를 포함하고, 그로 본질적으로 이루어지고, 그로 이루어지는 저장부를 포함하고, 그로 본질적으로 이루어지고, 그로 이루어지는 누점 마개를 제공하며, 여기서 활성제는 활성제 함유 물질 내에 연속적 또는 불연속적 농도 구배로 존재한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "활성제"는 질환 또는 질병을 치료, 억제 또는 예방할 수 있는 제제를 말한다. 예시적인 활성제는 제한 없이 의약품 및 건강 기능 식품(nutraceutical)을 포함한다. 바람직한 활성제는 눈, 코 및 인후 중 하나 이상의 질환 또는 질병을 치료, 억제 또는 예방할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "누점 마개"는 각각 하부 또는 상부 눈물점을 통해 눈의 하부 또는 상부 누소관 내로 삽입하기에 적합한 크기와 형상의 장치를 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "개구"는 활성제가 통과할 수 있는 크기와 형상의 본 발명의 장치의 몸체 내의 개구를 말한다. 바람직하게는, 활성제만이 개구를 통과할 수 있다. 개구는 막, 메시(mesh), 그리드(grid)로 덮일 수 있거나, 또는 개구는 덮이지 않을 수 있다. 막, 메시, 또는 그리드는 다공성, 반다공성, 투과성, 반투과성, 및 생분해성 중 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 장치는 활성제 함유 물질과 그 내부의 활성제가 있는 저장부를 갖는다. 활성제는 활성제 함유 물질 전체에 걸쳐 분산되거나 또는 상기 물질 내에 용해될 수 있다. 대안적으로, 활성제는 활성제 함유 물질 내에 봉입체, 미립자, 소적으로 함유되거나 또는 상기 물질 내에 미세캡슐화될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 활성제는 활성제 함유 물질에 공유 결합되고 가수분해, 효소적 분해 등에 의해 방출될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 활성제는 활성제 함유 물질 내의 저장부 내에 있을 수 있다.

활성제가 조절된 방식으로 방출될 수 있다는 것이 본 발명의 발견이며, 이는 활성제가 활성제 함유 물질 전체에 걸쳐 연속적 농도 구배로 존재하는 활성제 함유 물질의 사용에 의해 또는 불연속적 농도 구배의 사용에 의해 시간에 따른 것임을 의미한다. 이것은 시간이 지남에 따른 평균 방출 속도보다 큰 활성제 양의 삽입시에 "버스트(burst)" 또는 즉시 방출을 나타내는 장치와 대조적이다.

어떠한 특정 이론에도 구애됨이 없이, 활성제의 방출에 요구되는 시간 동안 유의한 화학적 분해를 일으키지 않는 활성제 함유 물질은 매트릭스를 통한 확산에 의해 장치의 방출 표면에 활성제를 방출할 것이며, 이는 활성제 함유 물질의 표면이 사람의 체액과 접촉함을 의미하는 것으로 여겨진다. 픽스 법칙(Fick's Law)에 따르면, 활성제 함유 물질을 통한 활성제의 확산 수송량 또는 유량 J는 국소 농도 구배, 당해 물질의 활성제의 확산성 D, 및 장치의 단면의 기하형태의 공간적 변이에 의해 각 지점에서 그리고 각 시점에서 조절된다.

국소 구배는 활성제 함유 물질 내의 한 위치에 더 많은 활성제를 다른 위치에 비하여 위치시킴으로써 조절될 수 있다. 예를 들어, 농도 프로파일은 활성제 함유 물질의 한 단부로부터 다른 한 단부까지의 연속적 구배일 수 있다. 대안적으로, 매트릭스는 불연속적 구배를 가질 수 있으며, 이는 활성제 함유 물질의 한 섹션이 제1 농도를 가지며 농도가 매트릭스의 인접한 섹션에서 제2의 상이한 농도로 갑자기 변함을 의미한다. 활성제의 확산성은 또한 활성제 함유 물질의 화학적 조성, 다공성, 및 결정성 중 하나 이상을 변화시킴으로써 공간적으로 조절될 수 있다.

부가적으로, 활성제 함유 물질의 단면의 기하형태의 공간적 변이를 이용하여 확산성을 조절할 수 있다. 예를 들어, 만일 활성제 함유 물질이 균일한 활성제 농도를 가진 직선 로드 형태라면, 확산성은 활성제 함유 물질의 개방 단부의 면적이 전체 활성제 함유 물질의 평균보다 유의하게 작을 때 감소될 것이다. 바람직하게는, 장치의 개방 단부에서의 활성제 함유 물질 면적은 상기 물질의 평균 단면적의 1/2 이하이며, 이는 단면이 활성제 수송 용도의 주요 치수에 수직한 것으로 결정된다는 것을 의미한다.

당업자는 국소 농도 구배, 당해 물질로부터 활성제의 확산성 D, 및 장치의 단면의 기하형태의 공간 변이 중 하나 이상을 어떻게 변화시키는가에 따라, 1차, 2차, 2상, 생체 리듬형(pulsatile) 등을 제한 없이 포함하는 다양한 방출 프로파일이 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 활성제의 농도 및 확산성 중 어느 하나 또는 이들 둘 모두는 더 많은 초기 방출을 성취하기 위하여 활성제 함유 물질의 표면으로부터 그 중심으로 증가할 수 있다. 대안적으로, 생체 리듬형 방출 프로파일을 성취하기 위하여 상기의 어느 하나 또는 이들 둘 모두가 활성제 함유 물질 내에서 증가되거나 감소된 후 다시 증가될 수 있다. 국소 농도 구배, 활성제의 확산성, 및 단면 기하형태의 공간 변이를 변화시켜 다양한 방출 프로파일을 성취하는 능력은 장치에서 속도 조절(rate-limiting) 막의 필요성을 제거할 수 있다.

본 발명의 장치는 몸체 내의 저장부를 포함하며, 저장부는 적어도 하나의 활성제 함유 물질을 함유한다. 몸체는 바람직하게는 활성제에 불투과성이며, 이는 미량(insubstantial amount)의 활성제만이 몸체를 통과할 수 있음을 의미하고, 몸체는 활성제가 방출되는 적어도 하나의 개구를 가진다. 본 발명의 장치에 유용한 활성제 함유 물질은 활성제를 함유할 수 있으며, 활성제의 화학적 특징을 변경시키지 않으며, 안액과 접촉하도록 위치될 때 유의하게 화학적으로 분해되지 않거나 물리적으로 용해되지 않는 임의의 물질이다. 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 비-생분해성이며, 이는 전형적으로 포유류에 존재하는 생물학적 활성 물질에의 노출시에 활성제 함유 물질이 상당한 정도로 분해되지 않음을 의미한다. 부가적으로, 활성제 함유 물질은 확산, 분해, 또는 가수분해 중 하나 이상에 의해 활성제를 방출할 수 있다. 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 중합체 물질이며, 이는 활성제 함유 물질이 한 가지 이상의 유형의 중합체로 만들어진 물질임을 의미한다.

활성제 함유 물질이 활성제와 조합될 경우, 활성제 함유 물질은 물에 불용성이고 비-생분해성이지만 그로부터 활성제가 확산될 수 있는 하나 이상의 물질을 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 만일 활성제 함유 물질이 중합체 물질이라면, 상기 물질은 물에 불용성이며 비-생분해성인 하나 이상의 중합체로 구성될 수 있다.

활성제 함유 물질에 적합한 중합체 물질은 소수성 및 친수성의 흡수성 및 비흡수성 중합체를 제한 없이 포함한다. 적합한 소수성의 비흡수성 중합체는 에틸렌 비닐 알코올("EVA"), 폴리테트라플루오로에틸렌("PTFE") 및 폴리비닐리덴 플루오라이드(" PVDF")를 제한 없이 포함하는 플루오르화된 중합체, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아이소부틸렌, 나일론, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 폴리비닐 팔미테이트, 폴리비닐 스테아레이트, 폴리비닐 미리스테이트, 시아노아크릴레이트, 에폭시, 실리콘, 이들과 소수성 또는 친수성 단량체의 공중합체, 및 이들과 친수성 또는 소수성 중합체 및 부형제의 블렌드를 제한 없이 포함한다.

본 발명에 유용한 친수성의 비흡수성 중합체는 가교결합된 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(비닐 알코올), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리아크릴산, 폴리(에틸옥사졸린), 및 폴리(다이메틸 아크릴아미드), 이들과 소수성 또는 친수성 단량체의 공중합체, 및 이들과 친수성 또는 소수성 중합체 및 부형제의 블렌드를 제한 없이 포함한다.

사용될 수 있는 소수성의 흡수성 중합체는 지방족 폴리에스테르, 지방산으로부터 유도된 폴리에스테르, 폴리(아미노산), 폴리(에테르-에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리아미드, 폴리(이미노카르보네이트), 폴리카르보네이트, 폴리오르토에스테르, 폴리옥사에스테르, 폴리아미도에스테르, 아민기를 함유한 폴리옥사에스테르, 포스포에스테르, 폴리(언하이드라이드), 폴리프로필렌 푸마레이트, 폴리포스파젠, 및 이들의 블렌드를 제한 없이 포함한다. 유용한 친수성의 흡수성 중합체의 예는 가교결합된 알지네이트, 하이알루론산, 덱스트란, 펙틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 케라틴 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트를 제한 없이 포함하는 다당류 및 탄수화물, 및 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 알부민 및 오브알부민을 제한 없이 포함하는 단백질, 및 포스포릴 콜린 유도체 및 폴리설포베타인을 제한 없이 포함하는 인지질을 제한 없이 포함한다.

더욱 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 폴리카프로락톤인 중합체 물질이다. 더욱 더 바람직하게는, 활성제 함유 물질은 약 10000 내지 800000의 분자량의 에틸렌 비닐 아세테이트 및 폴리(입실론-카프로락톤)이다. 약 0 내지 약 100 중량%의 폴리카프로락톤 및 약 100 내지 약 0 중량%의 에틸렌 비닐 아세테이트가 중합체 물질의 총 중량을 기준으로 사용되며, 바람직하게는 약 50%의 각각의 폴리카프로락톤 및 에틸렌 비닐 아세테이트가 사용된다.

사용되는 중합체 물질은 바람직하게는 순도가 약 99% 초과이며 활성제는 바람직하게는 순도가 약 97% 초과이다. 당업자는 배합에 있어서 활성제가 당해 공정에 의해 분해되지 않는 것을 보장하기 위하여 배합이 실시되는 조건에서 활성제의 특징이 고려될 필요가 있을 것임을 인식할 것이다. 폴리카프로락톤 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 바람직하게는 요구되는 활성제 또는 활성제들과 조합되고, 미세배합되고, 이어서 압출된다.

바람직한 실시 형태에서, 활성제 함유 물질은 하나 이상의 섬유 또는 섬유-유사 구조를 형성하기 위하여 적어도 하나의 활성제와 조합되는 중합체 물질이며, 섬유의 치수는 실질적으로 저장부의 치수이거나 그러한 치수보다 작을 수 있다. 섬유 또는 섬유 유사 구조 중 하나 이상은 몸체 내의 개구를 통해 저장부 내로 삽입될 수 있으며, 따라서 섬유 또는 섬유 유사 구조는 개구 내로 삽입하기에 적합한 크기 및 형상의 것일 수 있다. 장치가 누점 마개인 실시 형태에서, 섬유 또는 섬유 유사 구조는 바람직하게는 길이가 약 0.5 내지 약 5 ㎜이고 직경이 약 0.05 내지 약 2 ㎜이다. 더욱 바람직하게는, 섬유의 치수는 섬유가 저장부 내로 안전하게 잘 맞으며 장치가 착용자의 눈에서 사용 중일 때 저장부 내에 남아있도록 한다. 본 발명의 장치들 중 임의의 장치에서, 섬유는 저장부의 형상에 따라 대칭적이거나 비대칭적일 수 있다. 저장부의 내부 벽은 실질적으로 평활할 수 있거나, 또는 내부 벽에 홈(groove), 톱니모양(indentation), 거친 부분(roughness) 등을 갖는 표면을 제한 없이 포함하는, 저장부 내에 섬유를 유지하는 것을 돕는 특징부(feature)를 포함할 수 있다.

대안적으로, 활성제 또는 활성제들을 함유하는 섬유가 형성될 수 있으며 장치는 섬유 주변에 캐스팅된다. 또 다른 대안으로서, 섬유와 활성제는 용융물로서 마개 저장부 내로 투입되어 고형화될 수 있다. 또 다른 대안으로서, 중합체와 활성제는 용액으로서 도입될 수 있다. 용액은 조사, 산화환원, 및 열적 라디칼 중합 중 하나 이상을 통한 가교결합에 적합한 단량체, 예비-중합체 등을 함유할 수 있다. 또 다른 대안으로서, 섬유는 장치에 삽입되기 전 또는 후에 활성제에 간단히 침지될 수 있다. 하나보다 많은 섬유가 사용되는 경우에는, 각각의 섬유는 다른 섬유 중 하나 이상과 상이한 단면 형상 또는 직경을 가질 수 있다.

도 1을 참고하면, 본 발명의 누점 마개(10)인 장치가 도시되어 있다. 마개(10)는 하나 이상의 개구(16)를 포함하는 저장부(12)를 내부에 가진 몸체(11)를 가진다. 본 발명의 목적을 위하여, 마개의 바닥은 삽입시에 누소관 내로 먼저 삽입되는 마개 부분이며 상부 부분은 마개의 반대편 단부이다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 그리고 도시된 바와 같이, 마개의 바닥은 확대된 부분을 포함할 것이다. 또한 선택적으로 그리고 바람직하게는, 그리고 도시된 바와 같이, 상부는 환상반(14)을 포함할 수 있다. 이 환상반은, 환상반의 적어도 일부가 누점 마개의 누소관 내로의 삽입 후 눈물점을 넘어 연장하여 눈물점 외부에 있도록 하는 크기 및 형상을 가지며 그리고 그렇게 하기에 충분한 정도로 몸체의 한 단부로부터 바깥쪽으로 방사상으로 연장하는 누점 마개의 일 부분이다. 전형적으로, 환상반은 마개 몸체를 약 0.2 내지 약 1 ㎜ 넘어서 연장할 것이다. 환상반 아래의 누점 마개 부분은 하부 눈물점 또는 상부 눈물점 중 하나 내로 삽입된다. 확대된 부분과 환상반은 마개의 상부가 삽입시에 누소관의 개구에 또는 상기 개구 위에 남아있는 것을 용이하게 한다. 누점 마개가 비루관에 활성제를 전달하기 위해 사용된다면, 누점 마개는 활성제가 눈물 주머니 내로 방출되도록 누소관 중 하나 또는 둘 모두 내에 충분한 깊이로 누점 마개가 삽입될 수 있게 환상반을 갖지 않을 수 있다.

활성제(18)는 활성제 함유 물질(15) 내에 함유되며 방출 표면(17)이 예시되어 있다. 도시된 바와 같이, 활성제 함유 물질(15)은 일정 구배의 활성제를 포함하며, 이때 활성제의 최고 농도는 저장부의 바닥에 위치하고, 이는 저장부의 당해 부분이 마개의 바닥에 또는 그 근처에 위치함을 의미한다. 농도는 마개(10)의 상부에 위치한 방출 표면으로부터 마개의 바닥을 향해 이동하면서 활성제 함유 물질 내에서 점진적으로 그리고 연속적으로 증가한다.

사용된 불연속적 구배가 있는 실시 형태에서는, 불연속적 구배는 임의의 편리한 방식으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 하나보다 많은 활성제 함유 물질이 사용될 수 있다. 이 실시 형태에서, 각각의 활성제 함유 물질은 각각의 다른 물질과 동일하거나 상이한 물질로부터 제조될 수 있으며 다른 물질 중 하나 이상과 동일한 크기 및 형상 또는 상이한 크기 및 형상일 수 있다. 각각의 활성제 함유 물질 중 활성제의 농도는 서로 상이할 수 있으며 바람직하게는 상이할 것이지만, 하나의 활성제 함유 물질로부터 다른 물질로 이동하면서 농도의 급격한 변화가 있어야 한다. 대안적으로, 활성제 농도는 동일한 활성제 함유 물질 내에서 급격하게 변할 수 있다. 예를 들어, 물질의 제1 영역은 높은 농도를 가질 수 있으며, 동일 물질의 다른 인접한 영역은 보다 낮은 농도를 가질 수 있으며, 제2 영역에만 인접한 제3 영역은 제2 영역의 농도보다 높은 농도를 가질 수 있다. 바람직하게는, 농도의 차이는 약 5%, 더욱 바람직하게는 25%, 그리고 가장 바람직하게는 50%일 것이다.

도 2에서는 불연속적 구배가 있는 본 발명의 제2 실시 형태가 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 누점 마개(20)는 그 안에 개구(23)를 가진 저장부(22)를 가진다. 제1 농도의 활성제(28)를 함유한 제1 활성제 함유 물질(21)은 저장부의 최상부에 위치하며 제1 물질(21)의 농도보다 높은 제2 농도의 활성제(28)를 함유한 제2 활성제 함유 물질(24)은 저장부(22)의 바닥 부분에 제공된다.

불연속적 구배가 있는 본 발명의 실시 형태에서, 하나보다 많은 활성제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 활성제 함유 물질은 제2 활성제 함유 물질 내의 활성제와 상이한 활성제를 그 안에 가질 수 있다.

본 발명의 장치에서, 방출 조정 구성요소가 포함될 수 있다. 방출 조정 구성요소는 마개로부터 활성제의 방출을 조정하는 작용을 하는 임의의 구성요소일 수 있다. 적합한 조정 구성요소는 하나 이상의 생분해성 또는 비-생분해성 반투과성 막, 하나 이상의 기공, 또는 그 조합을 제한 없이 포함한다. 도 3에서는 불연속적 구배와 조정 구성요소가 있는 본 발명의 제3 실시 형태가 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 누점 마개(30)는 그 안에 개구(34)를 가진 저장부(32)를 가진다. 제1 농도의 활성제(35)를 함유하는 제1 활성제 함유 물질(33)은 저장부의 최상부에 위치되며 제2 농도의 활성제(35)를 함유하는 제2 활성제 함유 물질(36)은 저장부(32)의 바닥 부분에 제공된다. 제1 활성제 함유 물질(33)에 인접하여 그리고 마개(30)의 상부와 관련하여 제1 활성제 함유 물질(33)보다 위에 위치하는 막(31)이 도시되어 있다. 더욱 바람직한 실시 형태에서는, 구배 외에, 활성제의 방출이 활성제 로딩 향상제 및 방출 향상제 중 하나 또는 이들 둘 모두의 사용에 의해 조절된다.

본 발명의 불연속적 구배 실시 형태에서는, 둘 이상의 섬유 섹션이 용융되거나 다르게는 함께 부착될 수 있다. 이것은 섬유 섹션의 기계적 안정성과 및 제조 동안 그리고 약물 전달 장치의 사용 내내 일관된 확산 접촉이라는 이점을 제공한다. 섬유는 임의의 편리한 방법에 의해 용융되거나 함께 부착될 수 있다. 예를 들어, 활성제 농도가 약 50 중량%이며 길이가 약 0.75 내지 약 1.25 ㎜인 하나의 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트 섬유가 누점 마개 내로 삽입될 수 있다. 약물 농도가 약 35%이고 길이가 약 1.25 내지 약 1.75 ㎜인 두 번째 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트 섬유는 제1 섬유의 상부에 위치하도록 마개 내로 후속적으로 삽입된다. 이어서 마개는 오븐 내에 두어지고 약 60초 동안 약 57 내지 62℃의 온도에서 가열된다.

활성제 로딩 프로파일 외에 또는 그 대신에, 방출 동력학은 활성제 함유 물질의 분해성 및 약물 투과성의 특성의 공간적 구배를 통해 조절될 수 있다. 예를 들어, 약물 방출 동력학이 물질 분해 속도에 의해 지배되는 경우에, 상이한 단량체들 비의 폴리락티드-글리콜리드 공중합체들, 인접한 폴리글리콜리드 및 폴리카프로락톤 층 등을 제한 없이 포함하는 물질 화학에서의 공간적 분해는 앞부분 물질 분해가 장치를 통해 이동할 때 공간적 구배 및 다양한 방출 속도로 이어지게 된다. 추가 예로서, 물질이 제1 외부 물질에서는 처음에 더 천천히 부식되고 제2 내부 물질에서는 더 빨리 부식되어 위상 방출 동력학(phased release kinetics)이 달성될 수 있다.

확산-우위 기작을 통해서만 활성제를 용출하는 비-분해성 물질의 경우에는, 물질의 투과성에서의 공간적 구배가 균질한 물질에서 가능한 정도를 넘어 방출 동력학을 조절할 수 있다. 확산-우위 기작에서, 물질 투과성은 방출 동력학을 조절하며 활성제 용해성 및 확산성뿐만 아니라 물질의 다공성에 의해서도 영향을 받는다. 보다 높은 투과성을 가진 외부 물질의 활성제-로딩된 층을 형성함으로써, 활성제 용출은 단일의 균질한 확산 물질에서 달성되는 것보다 덜한 버스트 효과에 의해 더 선형적이도록 조절될 수 있다.

생분해성 또는 투과성에서의 공간적 구배는 활성제 로딩 프로파일에서의 연속적 또는 단계적 구배와 조합될 수 있다. 예를 들어, 저농도의 활성제가 로딩되고 상대적으로 낮은 활성제 투과성을 가진 외부 세그먼트를 가진 누점 마개 물질 코어는 고농도의 제제가 로딩되고 상대적으로 높은 활성제 투과성을 가진 내부 물질 세그먼트에 인접할 수 있으며, 이 조합은 균질한 물질과 균질한 활성제 로딩에서는 얻을 수 없는 방출 동력학을 성취한다. 초기 버스트 방출은 감소되며 마지막 활성제 내용물의 방출은 종래의 균질한 활성제 로딩 장치에 비하여 가속화된다.

상-분리된 봉입체를 사용하여 활성제 함유 물질의 확산 동력학 및 분해 동력학 중 하나 또는 이들 둘 모두를 조절할 수 있다. 예를 들어, 수용성 중합체, 수용성 염, 활성제에 대해 높은 확산성을 가진 물질 등을 불안정화 봉입체로 사용하여 분해 또는 확산 속도를 향상시킬 수 있다. 앞부분 가수분해가 봉입체에 도달하면, 봉입체는 신속하게 용해되어 활성제 함유 물질의 다공성을 증가시킨다. 봉입체는 방출 프로파일의 추가적인 맞춤을 허용하는 구배 또는 층으로서 포함될 수 있다.

다른 대안으로서, 침출된 불안정화 봉입체 네트워크가 사용될 수 있다. 비-생분해성 활성제 함유 물질에서 사용될 경우, 이들 봉입체는 상기 물질 내에서 섬을 형성하며 이는 활성제에 대해 높은 확산성을 보유할 수 있다. 유용한 봉입체는 활성제 함유 물질보다 활성제에 대해 더 높은 확산성을 가질 것이다. 그러한 봉입체의 예는 제한 없이 프로필렌 글리콜, 실리콘유, 비혼화성 분산 고체, 예를 들어, 중합체 또는 왁스 등을 포함한다. 또 다른 예로서, 물을 흡착하고, 활성제 함유 물질을 팽윤시키고 국소 확산 동력학을 증가시키는 작용을 하는 봉입체가 사용될 수 있다.

또 다른 대안으로서, 낮은 활성제 확산성을 가진 안정화 봉입체가 사용된다. 이들 봉입체는 봉입체 근처에서 활성제의 확산 수송을 늦추는 장벽을 형성하는 작용을 한다. 전체적 효과는 그렇지 않으면 동일한 베이스 물질에서의 활성제 투과성의 감소이다. 그러한 봉입체의 예는 균질하게 또는 연속적인 단계적 구배로 폴리카프로락톤 및 에틸렌코비닐아세테이트 중 하나 또는 이들 둘 모두의 베이스 물질에 분산된 마이크로 내지 나노 크기의 규산염 입자를 제한 없이 포함한다.

본 발명은 각각 다양한 특징과 이점을 가진, 눈에 활성제를 전달하기 위한 많은 장치를 포함한다. 예를 들어, 소정의 장치는 제1 단부, 제2 단부, 및 상기 두 단부들 사이에서 연장하는 측면 표면을 가진 몸체를 가질 수 있다. 측면 표면은 바람직하게는 그 형상이 실질적으로 원형인 외부 직경을 가지며, 따라서 몸체는 바람직하게는 원통형을 가진다. 소정의 장치의 측면 표면의 일부분은 바람직하게는 도 1에 도시된 바와 같이 측면 표면의 나머지의 외부 직경보다 큰 외부 직경을 갖는다. 확대된 부분은 임의의 크기 또는 형상일 수 있으며, 측면 표면의 임의의 부분 상에 존재할 수 있다. 누점 마개 실시 형태에서, 확대된 부분은 그것이 누소관 내에 누점 마개를 적어도 부분적으로 고정하도록 하는 크기의 것이며, 바람직하게는 확대된 부분은 마개의 한 단부에 있다. 편리하게는, 확대된 부분은 도 1에 도시된 바와 같이 평탄화된 정점을 가진 역삼각형의 형상을 취할 수 있거나, 단부에서 라운드진(rounded) 비테이퍼형(untapered) 몸체를 가질 수 있거나, 또는 도 10에 도시된 바와 같이 라운드진 지점을 가진 한 단부에서 테이퍼형 형상을 가질 수 있다. 당업자는 임의의 매우 다양한 형상이 가능함을 인식할 것이다.

본 발명의 누점 마개의 몸체는 임의의 형상과 크기를 취할 수 있다. 바람직하게는, 몸체는 신장된 원통형 형상이다. 몸체의 길이는 약 0.8 내지 약 5 ㎜, 바람직하게는 약 1.2 내지 약 2.5 ㎜일 것이다. 몸체의 폭은 약 0.2 내지 약 3, 바람직하게는 0.3 내지 약 1.5 ㎜ 일 것이다. 개구의 크기는 약 1 ㎚ 내지 약 2.5 ㎜이며 바람직하게는 약 0.15 ㎜ 내지 약 0.8 ㎜일 것이다. 임의의 한 위치에서의 하나의 큰 개구 대신, 다수의 작은 개구가 사용될 수 있다. 마개의 몸체는 전체적으로 또는 부분적으로 투명하거나 불투명할 수 있다. 선택적으로, 몸체는 마개가 눈물점에 놓여질 때 마개가 보다 용이하게 보이게 하는 틴트 또는 안료를 포함할 수 있다.

본 발명의 장치의 몸체는 실리콘, 실리콘 블렌드, 실리콘 공중합체, 예를 들어, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트("pHEMA"), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 글리세롤의 친수성 단량체, 및 실리콘 하이드로젤 중합체, 예를 들어, 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제5,962,548호, 제6,020,445호, 제6,099,852호, 제6,367,929호, 및 제6,822,016호에 개시된 것들을 제한 없이 포함하는 임의의 적합한 생체적합성 물질로 제조될 수 있다. 다른 적합한 생체적합성 물질은 예를 들어, 폴리우레탄; 폴리메틸메타크릴레이트; 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리(비닐 알코올); 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트); 폴리(비닐피롤리돈) ("PVP"); 폴리아크릴산; 폴리(에틸옥사졸린); 폴리(다이메틸 아크릴아미드); 인지질, 예를 들어, 포스포릴 콜린 유도체; 폴리설포베타인; 아크릴 에스테르, 다당류 및 탄수화물, 예를 들어, 하이알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록실 프로필 셀룰로오스, 젤란 검, 구아 검, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 및 알지네이트; 단백질, 예를 들어, 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 및 오브알부민; 폴리아미노산; 플루오르화된 중합체, 예를 들어, PTFE, PVDF, 및 테플론; 폴리프로필렌; 폴리에틸렌; 나일론; 및 EVA를 포함한다.

장치의 표면은 전체적으로 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 코팅은 삽입을 돕기 위한 윤활성, 조직 적합성을 개선하기 위한 점막-밀착성, 및 장치 고정을 돕기 위한 텍스쳐(texture) 중 하나 이상을 제공할 수 있다. 적합한 코팅의 예는 젤라틴, 콜라겐, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, PVP, PEG, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트, 하이알루론산, 합성 및 천연 단백질, 및 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 키토산 및 폴리아크릴산의 티올화 유도체, 티오머, 다당류 등 및 이들의 조합을 제한 없이 포함한다.

본 발명의 장치의 소정의 실시 형태는 접촉하는 것이 무엇이든 그 형상에 맞게 되는 가요성 물질로 제조된 몸체를 갖는다. 선택적으로, 누점 마개 실시 형태에서, 몸체보다 덜 가요성인 물질 또는 접촉하는 것이 무엇이든 그 형상에 너무 잘 맞게 되는 물질로 형성된 환상반이 있을 수 있다. 가요성 몸체와 덜 가요성인 환상반을 가진 누점 마개가 누소관 내로 삽입될 경우, 환상반은 눈물점의 외부에 위치하며 누점 마개의 몸체는 누소관의 형상에 부합한다. 그러한 누점 마개의 저장부 및 몸체는 바람직하게는 거의 동일(coterminous)하다. 즉, 그러한 누점 마개의 저장부는 바람직하게는 환상반을 제외하고는 몸체의 전체를 구성한다.

가요성 몸체와 환상반 중 하나 또는 이들 둘 모두가 사용되는 실시 형태에서는, 가요성 몸체와 가요성 환상반은 나일론, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 ("PET"), 폴리부틸렌 테레프탈레이트 ("PBT"), 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 실리콘, PTFE, PVDF, 및 폴리올레핀을 제한 없이 포함하는 물질로 제조될 수 있다. 나일론, PET, PBT, 폴리에틸렌, PVDF, 또는 폴리올레핀으로 제조된 누점 마개는 전형적으로 예를 들어 그리고 제한 없이 압출, 사출 성형 또는 열성형에 의해 제조된다. 라텍스, 폴리우레탄, 실리콘, 또는 PTFE로 제조된 누점 마개는 전형적으로 용액-캐스팅 공정을 이용하여 제조된다.

본 발명에 유용한 장치의 제조 방법은 잘 알려져 있다. 전형적으로, 장치는 사출 성형, 캐스트 성형, 전사 성형 등에 의해 제조된다. 바람직하게는, 장치의 제조 후에, 저장부는 적어도 하나의 활성제 및 활성제 함유 물질 중 하나 또는 이들 둘 모두로 충전된다. 부가적으로, 하나 이상의 부형제는 단독의 또는 중합체 물질과 조합된 활성제와 조합될 수 있다.

본 발명의 장치에 사용되는 활성제의 양은 선택된 활성제 또는 활성제들, 장치를 통해 전달될 원하는 용량, 원하는 방출 속도, 및 활성제 및 활성제 함유 물질의 융점에 의존할 것이다. 바람직하게는, 사용되는 양은 치료적 유효량이며, 이는 원하는 치료, 억제 또는 예방 효과를 성취하기에 효과적인 양을 의미한다. 전형적으로, 약 0.05 내지 약 8,000 마이크로그램의 활성제 양이 사용될 수 있다.

본 발명의 소정 태양에서, 저장부는 실질적으로 모든 활성제 함유 물질이 용해되거나 분해되고 활성제가 방출된 후, 물질로 재충전될 수 있다. 예를 들어, 새로운 활성제 함유 물질은 이전의 중합체 물질과 동일하거나 상이할 수 있으며, 이전의 활성제와 동일하거나 상이한 적어도 하나의활성제를 함유할 수 있다. 특정 용도를 위해 사용되는 소정의 누점 마개는 누점 마개가 누소관에 여전히 삽입된 채로 있는 동안 바람직하게는 물질로 재충전될 수 있는 한편, 다른 누점 마개는 전형적으로 누소관으로부터 제거되고, 새로운 물질이 첨가되며, 이어서 누점 마개는 누소관 내로 재삽입된다.

장치가 활성제로 충전된 후, 마개는 에틸렌 옥사이드, 오토클레이빙, 조사, 등 및 그 조합을 제한 없이 포함하는 임의의 편리한 방법에 의해 살균된다. 바람직하게는, 살균은 감마 방사선 또는 에틸렌 옥사이드의 사용을 통해 실시된다.

본 명세서에 개시된 장치는 많은 질병 및 질환의 치료, 억제 및 예방 중 하나 이상을 위해 다양한 활성제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 각 장치는 적어도 하나의 활성제를 전달하기 위해 사용될 수 있으며 상이한 유형의 활성제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 장치는 알러지의 치료, 억제 및 예방 중 하나 이상을 위하여 아젤라스틴 HCl, 에마다스틴 다이푸메레이트, 에피나스틴 HCl, 케토티펜 푸메레이트, 레보카바스틴 HCl, 올로파타딘 HCl, 페니라민 말레에이트, 및 안타졸린 포스페이트를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 비만 세포 안정화제, 예를 들어, 크로몰린 소듐, 로독사미드 트로메타민, 네도크로밀 소듐, 및 페르미롤라스트 포타슘을 전달하기 위해 사용될 수 있다.

장치는 아트로핀 설페이트, 호마트로핀, 스코폴라민 HBr, 사이클로펜톨레이트 HCl, 트로피카미드, 및 페닐에프린 HCl을 제한 없이 포함하는 산동제 및 조절마비제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 로즈 베갈(rose begal), 시사민 그린(sissamine green), 인도시아닌 그린(indocyanine green), 플루오렉손, 및 플루오레세인을 제한 없이 포함하는 안과용 염료를 전달하기 위해 사용될 수 있다.

장치는 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 플루오로메탈론 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 메드리손, 리멕솔론, 및 플루오시놀론 아세토니드를 제한 없이 포함하는 코르티코스테로이드를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 플루르바이프로펜 소듐, 수프로펜, 다이클로페낙 소듐, 케토롤락, 트로메타민, 사이클로스포린, 라파마이신 메토트렉세이트, 아자티오프린, 및 브로모크립틴을 제한 없이 포함하는 비스테로이드계 항염증제를 전달하기 위해 사용될 수 있다.

장치는 토브라마이신, 목시플록사신, 오플록사신, 가티플록사신, 시프로플록사신, 젠타마이신, 설피속사졸론 다이올아민, 소듐 설프아세트아미드, 반코마이신, 폴리믹신 B, 아미카신, 노르플록사신, 레보플록사신, 설피속사졸 다이올아민, 소듐 설프아세트아미드 테트라사이클린, 독시사이클린, 다이클록사실린, 세파렉신, 아목시실린/클라불란테, 세프트리악손, 세픽심, 에리트로마이신, 오플록사신, 아지트로마이신, 젠타마이신, 설파다이아진, 및 피리메타민을 제한 없이 포함하는 항감염제를 전달하기 위해 사용될 수 있다.

장치는 예를 들어, 디피베프린을 포함하는 에피네프린; 예를 들어, 아프로클로니딘 및 브리모니딘을 포함하는 알파-2 아드레날린 수용체; 베탁솔올, 카르테올올, 레보부놀올, 메티프라놀올, 및 티몰올을 제한 없이 포함하는 베타차단제; 예를 들어, 카르바콜 및 피로카르핀을 포함하는 직접 동공축소제; 피소스티그민 및 에코티오페이트를 제한 없이 포함하는 콜린에스테라아제 억제제; 예를 들어, 아세트아졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드, 및 메타졸아미드를 포함하는 카보닉 언하이드라아제 억제제; 라타노프로스트, 비마토프로스트, 우라보프로스트, 및 우노프로스톤 시도포비르를 제한 없이 포함하는 프로스토글란딘 및 프로스타미드를 제한 없이 포함하는, 녹내장의 치료, 억제 및 예방 중 하나 이상을 위한 제제를 전달하기 위해 사용될 수 있다.

장치는 포미비르센 소듐, 포스카르넷 소듐, 간시클로비르 소듐, 발간시클로비르 HCl, 트라이플루리딘, 아시클로비르, 및 팜시클로비르를 제한 없이 포함하는 항바이러스제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 테트라케인 HCl, 프로파라케인 HCl, 프로파라케인 HCl 및 플루오레세인 소듐, 베녹시네이트 및 플루오레세인 소듐, 및 베녹스네이트 및 플루오렉손 다이소듐을 제한 없이 포함하는 국소 마취제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 장치는 예를 들어, 플루코나졸, 플루시토신, 암포테리신 B, 이트라코나졸, 및 케토카오나졸을 포함하는 항진균제를 전달하기 위해 사용될 수 있다.

아세트아미노펜 및 코데인, 아세트아미노펜 및 하이드로코돈, 아세트아미노펜, 케토롤락, 이부프로펜, 및 트라마돌을 제한 없이 포함하는 진통제를 전달하기 위해 장치가 사용될 수 있다. 장치는 에페드린 염산염, 나파졸린 염산염, 페닐에프린 염산염, 테트라하이드로졸린 염산염, 및 옥시메타졸린을 제한 없이 포함하는 혈관수축제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 마지막으로, 장치는 비타민 A, D 및 E, 루테인, 타우린, 글루타치온, 제아잔틴, 지방산 등을 제한 없이 포함하는 비타민, 산화방지제, 및 건강 기능 식품을 전달하기 위해 사용될 수 있다.

장치에 의해 전달되는 활성제는 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, PAA(폴리아크릴산), 하이드록시메틸 셀룰로오스, 글리세린, 하이프로멜로스, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴, 프로필렌글리콜, 하이드록시프로필 구아, 글루캄-20, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 소르비톨, 덱스트로스, 폴리소르베이트, 만니톨, 덱스트란, 개질된 다당류 및 검, 인지질, 및 설포베타인을 비롯한 합성 및 천연 중합체를 제한 없이 포함하는 부형제를 함유하도록 조제될 수 있다.

본 발명은 하기의 비한정적인 실시예를 고려함으로써 더욱 명확해질 것이다.

실시예

실시예 1

당업계에 알려진 누점 마개를 하기와 같이 형성하였다. GPC에 의하면 평균 M_n이 대략 80,000인 입실론 폴리카프로락톤 1.50 g 양(알드리치(Aldrich)로부터 입수가능함)을 1.50 g EVA (에바탄(EVATANE)™, 아르케마(Arkema)), 및 3.00 g의 바이마토프로스트 (케이맨 케미칼스(Cayman Chemicals)) - 각각의 순도는 대략 97 %보다 큼 - 와 조합하였다. 이어서 이 혼합물을 0.25 ㎜ 다이를 구비한, 디에이씨에이 인더스트리즈, 인크.(DACA Industries, Inc.)로부터의 이축 마이크로-배합기 모델 번호 2000 내에 넣고 120 rpm 및 65℃에서 15분 동안 배합하였다. 배합 후, 혼합물을 75℃에서 섬유로 압출시켰다.

섬유를 대략 1.5 ㎜ 길이 섹션으로 절단하고 서지칼 스페셜티즈(Surgical Specialties)로부터 입수가능한 샤포인트 울트라(Sharpoint ULTRA)™ 마개의 개구 내로 삽입하였다. 섬유를 삽입하기 위하여, 각각의 마개를 입체현미경 하에 위치시키고 핀셋을 사용하여 각 플러그의 개구 내로 섬유를 삽입시켰다. 이어서 각 플러그를 pH가 7.4인 인산염 완충 염수 1 cc를 함유한 유리 바이알 내에 두었다. 이어서 이 바이알을 37℃의 수조 내에 두고 부드럽게 교반하였다. 비록 1 cc이기는 하지만 분취물을 3, 8 및 24시간의 간격으로 그리고 이어서 3주 동안 매주 수집하고 HPLC를 통해 약물 함량에 대해 분석하였다. 도 4의 그래프에서, 방출은 "로드 I을 가진 마개"로 도시된다.

실시예 2

GPC에 의하면 평균 M_n이 대략 80,000인 입실론 폴리카프로락톤 1.50 g 양을 취하여 1.50 g EVA 및 3.00 g의 바이마토프로스트 (케이맨 케미칼스) - 각각의 순도는 대략 97 %보다 큼 - 와 조합하여 제1 섬유를 제조하였다. 이어서 혼합물을 0.25 ㎜ 다이를 구비한 이축 마이크로-배합기 내에 넣고 120 rpm 및 65℃에서 15분 동안 배합하였다. 배합 후, 혼합물을 75℃에서 섬유로 압출시키고 길이 0.75 ㎜의 로드로 절단하였다.

GPC에 의하면 평균 M_n이 대략 42,000인 입실론 폴리카프로락톤 4.50 g 양을 취하여 1.50 g의 바이마토프로스트 - 순도는 대략 97 %보다 큼 - 와 조합하여 제2 섬유를 제조하였다. 이어서 혼합물을 0.25 ㎜ 다이를 구비한 이축 마이크로-배합기 내에 넣고 120 rpm 및 60℃에서 15분 동안 배합하였다. 배합 후 혼합물을 60℃에서 섬유로 압출시키고 길이 0.75 ㎜의 로드로 절단하였다.

이어서 제1 섬유 및 제2 섬유 각각으로부터 제조된 하나의 로드를 핀셋을 이용하여 샤포인트 울트라™ 마개 내로 수동으로 삽입하였으며, 이때 제1 섬유를 먼저 삽입하였다. 이어서 pH가 7.4인 인산염 완충 염수 1 cc를 가진 유리 바이알 내에 마개를 넣었다. 이어서 이 바이알을 37℃의 수조 내에 두고 부드럽게 교반하였다. 1 cc의 분취물을 3, 8 및 24시간의 간격으로 그리고 이어서 3주 동안 매주 수집하고 HPLC를 통해 약물 함량에 대해 분석하였다. 도 4의 그래프에서 방출은 "로드 I 및 II를 가진 마개"로 도시된다. 그래프에서의 데이터의 재검토에 의해 나타난 바와 같이, 방출 프로파일은 실시예 1의 마개와 비교할 때 더 느리고 선형인 방출 프로파일이라는 점에서 더 우수하다.

실시예 3

도 5에서는 1차원 매트릭스의 축을 따라 공간적 약물 농도 및 유량에 대한 시간 경과가 도시되며, 이는 구배가 없는 단일 활성제 함유 섬유를 의미한다. 계산은 http://web.mit.edu/course/3/3.091/www/diffusion/에서 입수가능한 MIT 3.091 확산 시뮬레이션 소프트웨어를 이용하여 실시하였다. 이 모델은 길이 척도, 투과성 농도 및 시간을 무차원화하며, 따라서, 특정 물질, 약물, 및 시간 척도에 있어서 특이적인 방출 곡선은 계산되지 않았다. 시간의 함수로서의 표면 유량의 상대적 값을 보고 초기 약물 로딩 프로파일을 변화시킴으로써, 물질 투과성 또는 표면적에 관계없이 상대적인 버스트 방출 및 전체적인 정성적 방출 동력학 프로파일 (즉,0차 대 1차 대 2차)을 추적할 수 있다.

일련의 6개의 시점이 매트릭스에서 상응하는 프로파일과 함께 예시되어 있다. 상기 시점들 중 세 개는 시간 및 섬유를 따른 위치의 함수로서의 유량 F(t, x)이다. 그래프의 x 축을 따라 x = L은 방출 표면을 나타내고 x = 0은 섬유의 반대 단부를 나타낸다. 부가적인 세 시점은 시간 및 섬유를 따른 위치의 함수로서의 농도 C(t, x)이다.

실시예의 섬유에서는, 완전히 균일한 약물-로딩이 있다. 방출 표면에서 유량은 즉각적인 약물 방출 속도와 동등하다. 도면에서는 상당한 시간 동안 지속되는 방출 표면에서의 대량 유동 값을 의미하는 유의한 버스트 방출 효과가 도시되어 있으며, 이는 전형적으로 일반적으로 사용되는 균일 약물 로딩 매트릭스에서 관찰된다. 전체 약물 로딩의 약 25%가 이 버스트 단계 동안 방출된다. t=0에서의 중간 방출 속도와 비교한 t=1에서의 초기 방출 속도는 하기와 같이 계산된 상대적 버스트율(burst factor)을 제공한다:

단일 로드에 있어서의 값은 대략 2.3이다.

실시예 4

도 6에서는 동일한 길이의 두 섬유를 가진 누점 마개의 방출 프로파일이 도시되며, 최외층 섬유는 다른 섬유의 활성제 로딩 농도의 25%인 초기 활성제 로딩 농도를 갖는다. 도 6에서 보이는 바와 같이, 초기 방출에서 유의한 감소가 나타난다. 활성제의 버스트 방출률은 < 10 %이며 상대적 버스트율은 대략 1.2이다.

실시예 5

도 7에서는 동일한 길이의 세 로드를 따른 동일한 지점에 있어서의 방출 프로파일이 도시되어 있으며, 여기서 활성제 로딩 농도의 초기 비는 각각 내부, 중간 및 외부 섬유에 있어서 8:4:1이다. 활성제의 버스트 방출률은 < 5 %이며 상대적 버스트 율은 대략 1.0이다.

실시예 6

제형 마스터배치 배합

GPC에 의한 평균 M_n이 대략 80,000인 입실론 폴리카프로락톤(PCL) 2.20 g(알드리치로부터 입수가능함)을 2.2 g EVA (에바탄™ 3325, 아르케마), 및 0.4 g의 바이마토프로스트(존슨 마테이 파마 서비시즈(Johnson Matthey Pharma Services)) - 각각의 순도는 대략 97%보다 큼 - 와 조합하여 바이마토프로스트 제형 마스터배치를 형성하였다. 이어서 이 혼합물을 서모피셔 미니랩(ThermoFisher Minilab) II 마이크로배합기 내에 넣고 30 rpm 및 66℃에서 15분 동안 배합하였다. 배합 후, 이 혼합물을 회수하여 1CC 일회용 폴리카르보네이트 시린지 내에 넣고, 66℃에서 어닐링한 후, 냉각 및 고형화시켰다.

테이퍼형 저장부 누점 마개 및 비교자(comparator):

테이퍼형 저장부를 가진 누점 마개를 디자인하여 생성하고 직선 원통형 중앙 저장부를 가진 것(예를 들어, 서지칼 스페셜티즈, 인크.로부터 입수가능한 샤포인트 울트라™ 마개)과 비교하였다. 이 테이퍼형 마개는 실질적으로 도 8에 도시되어 있다. 이 실시예에 사용한 것은 대략적으로 길이가 1.6 ㎜이며 저장부 개구에서 먼 단부에서 내경(ID) 약 0.4 ㎜로부터 저장부 개구에서 ID 약 0.2 ㎜까지 테이퍼지는 원형 단면 직경을 가진 테이퍼형 중앙 저장부를 가졌다. 외부적으로는, 그들은 약 1.92 ㎜의 전체 마개 길이, 약 0.7 ㎜의 중앙 샤프트 외경(OD), 직경이 약 1.19 ㎜인 저장부 개구에 근접한 칼라(collar), 및 그것의 가장 넓은 지점에서 약 1.2 ㎜ OD의 화살표-헤드 팁(arrow-head tip)을 가졌다. 테이퍼형 마개를 주형 내로 병진 이동시켰으며, 이는 상업적 액체 실리콘 사출 성형을 이용하여 키프 몰즈, 인크(Kipe Molds, Inc) (미국 캘리포니아주 플라센티아 소재)에 의해 제조되었다. 액체 실리콘 탄성중합체는 약 160℃에서 아르버그(Arburg) 사출 성형기에서 약 60 쇼어 A의 공칭 경도계의 열경화 물질이었다.

약 0.4 ㎜ ID의 직선 원통형 저장부를 가진 마개를 또한 제조하였으며, 테이퍼형 저장부 마개에 비견되는 외부 치수를 또한 키프 몰즈, 인크에서 생성하였다. 부가적으로, 서지칼 스페셜티즈, 인크.로부터 구매가능한 샤포인트 울트라™ 마개를 사용하였다. 이들은 약 0.2 ㎜ ID 및 테이퍼형 마개에 비견되는 외부 치수의 직선 원통형 내부 저장부를 가졌다.

저장부 충전 과정:

비-원통형 누점 마개 저장부 내로 활성제 코어 물질을 충전하고 부합하는 비-원통형을 보유한 최종 활성제 코어를 성취하는 것은 제형을 1CC 폴리카르보네이트 시린지로부터 테이퍼형 누점 마개 내로 용융물로서 분배함으로써 달성하였다. 시린지 펌프, 가열된 분배 팁, 및 제어 소프트웨어는 66℃의 제형을 가열된 X-Y 위치결정 스테이지 상에 유지된 테이퍼형 누점 마개 공동 내로 분배하도록 만들었다. 바이마토프로스트 제형으로 충전된 테이퍼형 누점 마개를 냉각 및 고형화시켰다.

0.2 ㎜ ID 저장부를 포함하는 직선 원통형 공동을 가진 마개 및 0.4 ㎜ ID 저장부를 포함하는 마개를 테이퍼형 저장부 마개와 비견되는 용융물 분배 조건하에서 동일한 제형 배치로 충전시켰다.

테이퍼형 저장부 누점 마개 용해 시험:

pH가 7.4인 인산염 완충 염수 1 cc를 함유한 유리 바이알 내에 각 마개를 두었다. 이어서 이 바이알을 37℃의 인큐베이터 내에 넣고 부드럽게 교반하였다. 1 cc의 분취물을 0.33, 1, 3, 7일 간격으로 그리고 이어서 7주 동안 매주 수집 및 대체하고 HPLC를 통해 바이마토프로스트 함량에 대해 분석하였다. 이어서 각 시점에서 방출된 활성제를 시간의 함수로서, 마이크로그램/일의 단위로 활성제 방출 속도 면에서 분석하였다.

결과:

누점 마개 저장부의 개방 단부로부터 나오는 제형의 양은 테이퍼형 마개와 직선 원통형 마개 사이에서 평균적으로 상이하지 않았다. (활성제 코어가 나오는 것의 증가는 다르게는 활성제 방출의 초기 "버스트"의 양을 증가시킬 수 있다.)

0.2 ㎜ ID 원통형 저장부 및 0.4 ㎜ ID 원통형 저장부를 가진 마개들은 저장부 직경이 2배만큼 상이하여, 저장부 내의 제형 부피 및 질량이 4배 차이난다. 도 9에 도시된 바와 같이, 둘 모두의 방출 속도 곡선은 유사한 전체 형상을 가지며, 활성제의 상당한 초기 버스트 방출에 이어서 시간이 지남에 따라 방출 속도가 계속 감소된다.

역으로, 테이퍼형 저장부 마개는 0.4 ㎜ ID 원통형 저장부 누점 마개의 활성제 제형의 절반만큼 많은 활성제 제형을 그러나 0.2 ㎜ ID 원통형 저장부 마개의 활성제 제형의 2배만큼 많은 활성제 제형을 함유한다. 그러나, 도 9에 도시된 바와 같이, 테이퍼형 저장부 마개의 활성제 방출 속도 곡선은 직선 원통형 디자인을 가진 마개와 구별되며, 이때 테이퍼형 마개 곡선이 더 평탄하고 더 연장된다. 약 4 mcg/일인 활성제 방출의 초기 속도는 약 15 mcg/일인 0.4 ㎜ ID 마개의 속도보다 훨씬 더 작으며, 약 3 mcg/일인 0.2 ㎜ 원통형 마개와 비견된다. 그러나, 테이퍼형 저장부 마개는 연구 지속 기간에 걸쳐 0.2 ㎜ 원통형 저장부 마개보다 더 크고 더 일관된 활성제의 버스트 후 방출 속도, 즉 약 0.2 내지 0.3 mcg/일 대 약 0.03 내지 0.1 mcg/일을 제공한다. 21일을 지나면, 테이퍼형 저장부 방출 속도는 또한 0.1 mcg/일 미만으로 떨어진 더 큰 0.4 ㎜ 원통형 저장부 마개의 방출 속도를 크게 초과한다.

테이퍼형 저장부의 축을 따른 단면 영역의 구배는 동일한 제형 마스터배치를 이용하여 원통형 저장부 비교자가 달성하는 것보다 더 연장되고 일관된 활성제 전달을 제공한다.

이 결과는 저장부 내의 활성제의 확산에 이용가능한 단면 영역에서 다양한 단계적 또는 연속적 구배로 바뀔 것이다. 본 명세서에 개시된 활성제의 공간적 구배를 포함하는 저장부에서처럼, 본 명세서에 개시된 단계적 또는 연속적 구배는 보다 오랜 기간 동안 눈 조직에 유효한 비율의 활성제를 전달하는 한편 누점 마개로부터의 활성제의 잠재적으로 용납될 수 없는 초기 버스트 방출을 감소시킬 수 있다.

Claims

제1 단부 및 제2 단부를 가진 몸체와; 상기 두 단부들 사이에서 연장하는 표면과; 상기 몸체 내에 포함되며 적어도 하나의 개구, 활성제-함유 물질 및 활성제를 포함하는 저장부를 포함하며, 상기 활성제는 상기 활성제 함유 물질 내에 연속적 또는 불연속적 농도 구배로 존재하는, 안과용 장치.
제1항에 있어서, 상기 장치는 누점 마개인, 안과용 장치.
제2항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트를 포함하는, 안과용 장치.
제3항에 있어서, 상기 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 각각 약 50 중량%의 양으로 존재하는, 안과용 장치.
제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 하나 이상의 섬유 또는 섬유 유사 구조의 형태인, 안과용 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 장치는 생분해성 반투과성 막, 비-생분해성 반투과성 막, 기공 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방출 조절 구성요소를 추가로 포함하는, 안과용 장치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 저농도의 상기 활성제를 가진 제1 물질을 포함하는 외부 세그먼트 및 고농도의 상기 활성제를 가진 제2 물질을 포함하는 내부 세그먼트를 추가로 포함하며, 상기 활성제에 대한 상기 제1 물질의 투과도는 상기 제2 물질의 투과도보다 낮은, 안과용 장치.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 상 분리된 봉입체(inclusion), 불안정화 봉입체 또는 안정화 봉입체 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 안과용 장치.
제1 단부 및 제2 단부를 가진 몸체와; 상기 두 단부들 사이에서 연장하는 표면과; 상기 몸체 내에 포함되며 적어도 하나의 개구, 활성제-함유 물질 및 활성제를 포함하는 테이퍼형(tapered) 저장부를 포함하며, 상기 활성제는 상기 활성제 함유 물질 내에 연속적 또는 불연속적 농도 구배로 존재하는, 안과용 장치.
제9항에 있어서, 상기 장치는 누점 마개인, 안과용 장치.
제10항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트를 포함하는, 안과용 장치.
제10항에 있어서, 상기 폴리(입실론-카프로락톤) 및 에틸렌 비닐 아세테이트는 각각 약 50 중량%의 양으로 존재하는, 안과용 장치.
제10항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 하나 이상의 섬유 또는 섬유 유사 구조의 형태인, 안과용 장치.
제9항에 있어서, 상기 장치는 생분해성 반투과성 막, 비-생분해성 반투과성 막, 기공 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방출 조절 구성요소를 추가로 포함하는, 안과용 장치.
제9항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 저농도의 상기 활성제를 가진 제1 물질을 포함하는 외부 세그먼트 및 고농도의 상기 활성제를 가진 제2 물질을 포함하는 내부 세그먼트를 추가로 포함하며, 상기 활성제에 대한 상기 제1 물질의 투과도는 상기 제2 물질의 투과도보다 낮은, 안과용 장치.
제9항에 있어서, 상기 활성제 함유 물질은 상 분리된 봉입체, 불안정화 봉입체 또는 안정화 봉입체 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 안과용 장치.