KR20110001378A - 전립선암 치료 효과를 갖는 비칼루타미드의 인산 에스테르 - Google Patents
전립선암 치료 효과를 갖는 비칼루타미드의 인산 에스테르 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 경구투여시 투여용량에 선형적으로 비례한 비칼루타미드(bicalutamide) 전신노출량을 나타내어 고용량 경구투여시 증가된 비칼루타미드 생체이용률을 제공하는, 전립선암 치료 효과를 갖는 비칼루타미드의 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
비칼루타미드, 인산 에스테르, 전립선암
Description
본 발명은 경구투여시 투여용량에 선형적으로 비례한 비칼루타미드(bicalutamide) 전신노출량을 나타내어 고용량 경구투여시 증가된 비칼루타미드 생체이용률을 제공하는, 전립선암 치료 효과를 갖는 비칼루타미드의 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
IUPAC 명명법에 따른 화합물명이 N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드인 비칼루타미드는 비스테로이드계 항안드로젠(non-steroidal anti-androgen)으로서 유럽특허 제 0,100,172 호에 처음으로 개시되었고, 화학구조는 하기 화학식 2로 표시된다. 비칼루타미드는 분자 내 존재하는 한 개의 비대칭 탄소로 인해 (R)- 및 (S)-경상이성체(enantiomer)로 존재할 수 있는 키랄 화합물이다.
비칼루타미드 라세미체의 제조방법은 상기 유럽특허 제 0,100,172 호에 기술되어 있고, (R)- 및 (S)-경상이성체의 제조방법으로는 라세미체의 광학분할 방법[H. Tucker 등, J. Med. Chem., 1988, 31, 885-887] 또는 비대칭 합성 방법[K. D. James 등, Tetrahedron, 2002, 58, 5905-5908] 등이 알려져 있다.
비칼루타미드의 항안드로젠 효과와 전립선암에 대한 유용성은 문헌[B. J. A Furr 등, Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 13-25; G, J, C 등, Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 70-79; A. Mukherjee 등, Xenobiotica, 1996, 26, 117-122]에 보고되었고, 편광을 좌측으로 회전시키는 좌선성 이성체인 (R)-경상이성체가 생체 내 · 외에서 훨씬 더 활성인 것으로 밝혀졌다. 현재 비칼루타미드는 라세미체 형태로서 아스트라제네카사의 카소덱스(Casodex®)를 포함하여 다수의 제네릭 제품들이 전립선암의 치료 및/또는 전립선암에 따른 위험감소를 위해 사용되고 있다.
통상, 비칼루타미드는 전이성(advanced) 전립선암에 대해 1일 1회 50mg 용량으로 황체형성호르몬-방출호르몬(LHRH) 작용제와 병용하거나 또는 거세 수술과 함께 경구투여되고, 국소(localized) 혹은 국소 진행성(locally advanced) 전립선암에 대해 1일 1회 150mg 용량으로 단독 경구투여되거나 전립선 근치절제술(radical prostatectomy) 혹은 방사선 요법(radiation therapy)의 보조요법으로 경구투여되 고 있다.
약물의 경구투여 생체이용률은 약물을 경구로 투여한 경우와 주사로 전신에 직접 투여한 경우의 각각에 대해 투여 후 경과된 시간에 따른 약물의 혈중농도 곡선에서 곡선하면적(the area under the curve, AUC), 즉 전신노출량을 비교하여 산출할 수 있다. 또한 용량이 다른 일련의 제제에 대한 상대적 경구투여 생체이용률은 투여용량을 고려한 곡선하면적을 서로 비교하여 추정할 수 있다. 만일, 투여용량과 곡선하면적 간에 선형관계가 성립되지 못할 경우에는 투여용량의 증가에도 불구하고 약물의 전신노출량이 제한되어 치료효과를 증진시킬 수 없고, 전신노출량에 있어서도 환자 간 편차가 증가되어 치료효과를 얻는 환자비율이 감소된다.
경구투여된 약물의 생체이용률은 약물이 위장관 점막을 통과하여 흡수되는데 영향을 미치는 요인, 즉 위장관에서의 약물의 용해도와 위장관 점막 침투성에 크게 영향을 받는다. 비칼루타미드는 분배계수(Poctanol/water)의 로그 값이 2.92인 지용성 물질로서 위장관 점막 침투성은 매우 높은 반면, 수용해도가 0.005mg/ml 이하인 난용성 물질이다. 따라서 비칼루타미드의 흡수속도 및 흡수량은 위장관에서의 비칼루타미드의 용해속도 및 용해량에 의해 결정된다.
동물과 사람에 있어서 비칼루타미드의 약동학 및 약력학에 관해 문헌[I. D. Cockshott 등, Xenobiotica, 1991, 21, 1347-1355; I. D. Cockshott, Clin. Pharmacokinet., 2004, 43, 855-878]에 보고되어 있는 바와 같이, 비칼루타미드는 쥐, 개 및 사람 모두에서 유사하게 투여용량과 전신노출량이 선형관계에 있지 않아 투여용량에 따라 생체이용률이 매우 다르게 나타난다. 예를 들어, 쥐에서의 생체이용률은 1mg/kg 단회 투여시 72.0% 내지 87.5%이나 투여용량이 증가할수록 생체이용률이 점점 감소되어 250mg/kg 단회 투여시 10.4% 내지 12.0%인 것으로 알려져 있다. 사람의 경우도 10mg 내지 150mg의 투여용량 범위에서는 비칼루타미드 또는 활성의 경상이성체인 (R)-비칼루타미드의 노출량이 어느 정도 선형적으로 증가하지만, 150mg 이상의 투여용량에서는 최고점(plateau)에 도달하여 노출량의 증가가 매우 작고, 300mg 이상의 투여용량에서는 실질적으로 증가되지 않는다.
따라서, 종래의 약제에 비해 투여용량과 전신노출량이 선형적으로 비례하여 고용량 투여에서 비칼루타미드 또는 (R)-비칼루타미드의 생체이용률이 증가된다면 다음과 같은 효과를 거둘 수 있을 것이다.
종래의 약제에 비해 고용량 투여시 증가된 생체이용률을 확보함으로써, 종래의 약제로 치료되는 것보다 전립선암이 더 진행된 단계에까지 치료효과를 확장시킬 수 있다. 즉, LHRH 작용제 또는 거세 수술과 병용하지 않고, 비칼루타미드 단일요법 만으로도 전이성(advanced) 전립선암 환자를 치료할 수 있다. 다른 장점으로서, 투여용량과 전신노출량이 선형 비례할 경우, 종래의 약제에 비해 다양한 환자군에서 투여용량에 따른 치료의 예측성과 균일성을 증가시킬 수 있고, 환자 간 혈중농도의 편차도 감소시킬 수 있다. 또다른 장점으로서, 전신노출량 및 생체이용률의 증가는 종래의 약제로부터 얻을 수 있는 것과 동등한 수준의 생체이용률을 얻는 데에 필요한 약물 투여량의 감소를 가능케 할 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위해 다양한 노력이 있어 왔다. 예를 들어, 국제특 허공개 WO 02/067893 호, WO 03/032950 호 및 WO 2006/090129 호에 개시된 비칼루타미드와 장관성 고분자를 포함한 고체상 분산제제; 및 국제특허공개 WO 20062/069098 호에 개시된 비칼루타미드의 입자크기가 2,000nm 이하인 나노입자 제제를 이용하여 투여용량 증가에 따른 비칼루타미드의 전신노출량을 증가시키기 위한 시도가 있었다. 그러나 이러한 시도들은 비칼루타미드 또는 (R)-비칼루타미드를 이용한 제제학적 접근이었고, 상기 목적이 충분히 달성되었는지 분명하지 않다.
이에, 본 발명자들은 비칼루타미드를 일종의 프로드럭(prodrug)인 비칼루타미드 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 투여할 경우, 투여용량에 따라 비칼루타미드 또는 활성의 경상이성체인 (R)-비칼루타미드의 전신노출량이 선형적으로 비례하여 고용량 투여시 매우 증가된 생체이용률을 나타낸다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 경구투여시 투여용량에 선형적으로 비례한 비칼루타미드 전신노출량을 나타내어 고용량 경구투여시 증가된 비칼루타미드 생체이용률을 제공하는 비칼루타미드의 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
하기 화학식 1로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로서 포함하는, 전립선암 치료 또는 전립선암에 따른 위험감소용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하면, 비칼루타미드의 전신노출량이 투여용량에 선형적으로 비례하여 고용량 경구투여시 비칼루타미드의 생체이용률을 크게 증가시킴으로써 전립선암의 치료 및/또는 전립선암에 따른 위험감소에 매우 효과적이고, 치료영역을 넓혀줌과 동시에 환자간 치료효과의 편차도 감소시킬 수 있다.
본 발명에서, 용어 "비칼루타미드의 인산 에스테르"는 비칼루타미드의 히드록시기가 인산의 히드록시기 중의 하나를 치환하여 생성된 일종의 프로드럭(prodrug)으로서, 위장관에서 흡수된 후 위장관 조직, 혈액 또는 간 등에서 인산 에스테르기가 가수분해되어 약리활성의 비칼루타미드가 생성되는 물질로서 정의된다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이 분야에서 통상적으로 수용되는 약학적으로 허용되는 염을 의미하며, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 철 등과 같은 무기 금속의 염, 암모늄염, 아르기닌 또는 리신과 같은 염기성 아미노산과의 염, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 1-아미노-2-프로판올, 3-아미노-1-프로판올, 헥사메틸렌트리아민, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰포린, n-메틸글루카민(메글루민), 크레아티닌 또는 트로메타민 등과 같은 유기 아민과의 염, 및 콜린 또는 테트라메틸암모늄과 같은 4급 암모늄염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 금속염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 마그네슘염을 들 수 있고, 바람직한 유기염으로는 아르기닌염, 리신염, n-메틸글루카민염 또는 콜린염을 들 수 있다.
본 발명에서, 용어 "전립선암에 따른 위험"은 소변 배출강도 감소, 빈뇨, 급박뇨, 소변저류, 반복적 요로감염, 소변 또는 정액에의 혈액혼입, 발기 또는 발기유지 능력 감소, 사정시 정액량의 감소, 하복부 통증 등 전립선암으로 야기될 수 있는 이차적 질환을 의미한다.
상기 화학식 1의 비칼루타미드의 인산 에스테르는 모노(mono)-치환된 인산으로서 2가 산이다. 따라서 2가 산의 비칼루타미드의 인산 에스테르가 염을 형성할 때, 모노- 또는 디(di)-염을 형성할 수 있고, 짝을 이루는 양이온의 결합가에 따라서 다양한 형태의 염이 형성될 수 있다. 예를 들어, 나트륨과 같은 1가 양이온과는 일나트륨염 및 이나트륨염을 모두 형성할 수 있고, 칼슘과 같은 2가 양이온과는 통상 일칼슘염을 형성할 것이다.
상기 화학식 1의 비칼루타미드의 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 제조방법에 따라 또는 이 분야의 통상의 기술자가 취할 수 있는 다양한 방법에 의해 여러 가지 형태의 수화물, 용매화물 또는 이들의 혼합물 형태로 수득될 수 있다. 의약 성분이 수화물, 용매화물 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다는 사실과 이들을 제조하고 특성화하는 다양한 방법은 이 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다. 따라서 본 발명에서 이들을 모두 제조하여 특성화하지 않을지라도 이들 모두가 본 발명의 범위에 포함된다는 것은 자명한 일이다.
본 발명에 따른 비칼루타미드의 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 50% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 (R)-경상이성체의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 비칼루타미드의 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응식 1에서와 같이 제조될 수 있다. 즉, 화학식 2의 비칼루타미드를 유기용매(예: 테트라히드로푸란(THF)) 중에서 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 화학식 3의 테트라벤질 피로인산과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르의 디벤질 화합물을 제조한 후, 화학식 4의 디벤질 화합물을 알콜(예: 메탄올) 중에서 수소화 반응으로 디벤질기를 제거하면, 본 발명에 따른 화학식 1의 비칼루타미드의 인산 에스테르를 제조할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화학식 1의 비칼루타미드의 인산 에스테르는 앞에서 정의한 수화물 또는 용매화물은 물론, 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 수화물 또는 용매화물로서 수득될 수 있고, 50% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 (R)-경상이성체의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 비칼루타미드의 인산 에스테르는 물은 물론 이 분야에서 약물의 흡수속도 및 흡수량을 예측하기 위한 이화학시험으로 흔히 사용하는 용출시험 제 1 액(pH 1.2의 염산 완충액) 및 제 2 액(pH 6.8의 인산 완충액)에서 비칼루타미드와 비교하여 1,000배 이상 현격히 증가된 수용해도를 갖는다 (표 1 참조). 용출시험 제 1 액 및 제 2 액은 각각 위장 및 십이지장(또는 소장)의 pH 조건에 상응하는 시험액이다. 따라서 위장관에서 비칼루타미드 흡수속도 및 흡수량을 결정하는 용해도가 월등히 향상되어 약물의 흡수가 크게 증진될 수 있다.
본 발명에 따른 비칼루타미드의 인산 에스테르는 포유동물에 경구투여하였을 경우, 비칼루타미드를 경구투여한 경우와 달리, 투여용량 증가에 따라 비칼루타미드 또는 (R)-비칼루타미드의 전신노출량, 즉 투여 후 경과된 시간에 따른 약물의 혈중농도 곡선의 곡선하면적(the area under the curve, AUC)이 선형적으로 비례하여 증가하는 것으로 확인되었다 (표 2 참조). 따라서, 고용량 투여에서도 흡수량의 감소없이 경구투여 생체이용률이 크게 감소되지 않기 때문에 종래의 비칼루타미드 약제에 비해 전립선암이 더 진행된 단계에까지 치료효과를 확장시킬 수 있고, LHRH 작용제 또는 거세 수술과 병용하지 않고 비칼루타미드 단일요법 만으로도 전이성(advanced) 전립선암 환자를 효과적으로 치료할 수 있다. 더구나, 투여용량과 전신노출량이 선형 비례함으로써, 종래의 비칼루타미드 약제에 비해 다양한 환자군에서 투여용량에 따른 치료의 예측성과 균일성을 증가시킬 수 있고, 환자 간 혈중농도의 편차도 감소시킬 수 있다. 또한, 더 적은 투여용량으로도 종래의 비칼루타미드 약제로부터 얻을 수 있는 것과 동등한 수준의 생체이용률을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 전립선암의 치료 및/또는 전립선 암에 따른 위험감소를 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 함유한 경구투여제로 기본적으로 제제화될 수 있으나, 비칼루타미드의 인산 에스테르 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 현격히 증가된 용해도 특성에 따라 피하주사, 근육주사 또는 정맥주사와 같은 주사제, 좌제 및 경피제 등으로도 제제화될 수 있다. 이러한 약학 조성물의 형태로는 정제, 캡슐제, 트로키제, 분말제, 현탁제, 용액제, 시럽제 및 패취제 등이 가능하고, 투여의 용이성을 고려할 때 단위용량의 경구투여제로서 정제 또는 캡슐제가 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성성분으로서 유효량의 화학식 1로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 다양한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있고, 유효량의 다른 활성성분을 추가적으로 또는 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 사용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 예로는 전분, 당, 락토오즈, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 결정성 셀루로오스, 저치환성 히드록시프로필 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 및 합성 알루미늄 실리케이트와 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 전분, 당, 만니톨, 트레할로오즈, 덱스트린, 아밀로펙틴, 수크로즈, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 활석 분말, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸 알콜, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 1로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량과 함께 상기 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물은 통상 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다 ([Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19th Edition, 1995] 참조).
한편, 본 발명에 따른 정제, 캡슐제 또는 분말제와 같은 고형 경구투여제는 국제특허공개 제 WO 02/067896 호에 개시된 바와 같이 다양한 형태의 장관성 고분자와의 고형 분산체로서 제제화되거나, 또는 국제특허공개 제 WO 2006/069098 호에 개시된 바와 같이 나노입자로서 제제화된 것일 수 있으며, 다르게는 다양한 방법에 의해 다양한 형태의 장관성 고분자로 피복된 것일 수 있다. 또한 정제 및 캡슐제는 미국특허 제 3,845,770 호, 제 3,916,899 호 및 제 4,008,719 호 등에 개시된 바와 같이 이 분야에서 흔히 사용되는 방출조절수단 및 약물전달장치로 제제화된 형태의 것일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 단위 투여량 또는 균일하게 분할된 투여량으로 투 여될 수 있도록, 조성물 단위용량 당 유효성분으로서 화학식 1의 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1mg 내지 2,000mg, 바람직하게는 10mg 내지 1,000mg으로 함유하도록 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구투여용 약학 조성물은 활성성분으로서 화학식 1의 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단위용량의 조성물 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로서 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에 기술된 분석값으로서 융점은 모세관형 디지털 융점측정기(Barnstead Electrothermal사, 영국)를, 수분함량은 795 KFT 수분측정기(Metrohm사, 스위스)를, 수소핵자기공명분광은 AVANNC DPX 300(Bruker사, 독일)를, 적외부흡수분광은 MB-100 적외선분광기(Bomen사, 캐나다)를 이용하여 각각 측정하였다.
실시예 1 : 비칼루타미드(라세미체)의 O-디벤질 인산 에스테르의 제조
1) 디이소프로필아민 3.1ml (22.1mmol)를 테트라히드로푸란 50ml에 녹여 -15 ℃로 냉각한 다음, 1.6M의 농도로 용해된 n-부틸 리튬의 헥산 용액 11.0ml (17.6mmol)을 적가하고, -15℃에서 15분간 교반하여 리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액을 제조하였다.
2) 테트라히드로푸란 200ml에 비칼루타미드 라세미체 6.29g(14.6mmol)을 용해시킨 후, -78℃로 냉각하고 상기 1)에서 제조한 리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액을 적가하고 -78℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 O-테트라벤질 피로인산 9.5g(17.6mmol)을 한번에 가하고 -78℃에서 2시간, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액 200ml를 가하고, 에틸아세테이트를 200ml 씩 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여 미황색 포말상의 비칼루타미드(라세미체)의 O-디벤질 인산 에스테르 7.1g(70%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.82(s, 3H), 4.12(s, 2H), 5.14-5.21(m, 4H), 7.23(t, J=8.67Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 10H), 7.90-7.97(m, 4H), 8.17(d, J=1.48Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3388, 2230, 1590, 1528, 1494, 1325, 1144, 1012
실시예 2 : 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르의 제조
실시예 1에서 제조한 비칼루타미드(라세미체)의 O-디벤질 인산 에스테르 5.7g(8.3mmol)을 메탄올 100ml에 용해시키고, 팔라듐이 10% 중량으로 함유된 활성탄 0.57g을 가하고 수소기체를 주입하면서 출발물질이 사라질 때까지 실온에서 교반하였다. 활성탄을 여과한 후 메탄올로 세척하고 여액을 감압 농축하였다. 백색 포말상의 잔류물에 에틸아세테이트 10ml를 가하고 환류시키면서 완전히 용해시킨 후, 냉장고에서 하룻밤 방치하였다. 침전물을 여과하고 차가운 에틸아세테이트로 세척한 후 40℃에서 건조하여 무수물 형태의 백색 결정성 분말로 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 3.8g(90%)을 수득하였다.
융점: 214 내지 216℃
수분함량 (KF 수분적정기): 0.30%
1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.82(s, 3H), 4.10(dd, J=20.83Hz, J=14.68Hz, 2H), 7.24(t, J=8.73Hz, 2H), 7.92-8.08(m, 4H), 8.25(d, J=1.69Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3415, 2233, 1700, 1614, 1592, 1432, 1238, 1179, 1149, 1074
실시예 3 : 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르의 제조
실시예 2의 방법에 따라 제조한 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 5.1g (10.0mmol)을 물 100mL에 현탁시킨 후, 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각하고 2시간 동안 더 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 증류수로 세척한 후 40℃에서 건조하여 이수화물 형태의 백색 결정성 분말로 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 5.0g(93%)을 수득하였다.
융점: 106 내지 108℃
수분함량 (KF 수분적정기): 6.49% (이수화물 이론치 수분함량 6.59%)
1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.83(s, 3H), 4.10(dd, J=6.65Hz, J=14.8Hz, 2H), 7.25(t, J=6.85Hz, 2H), 7.94-8.06(m, 4H), 8.23(d, J=1.72Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3530, 3293, 2234, 694, 1533, 496, 1387, 1324, 1084, 532
실시예 4 : (R)-비칼루타미드의 O-디벤질 인산 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 200ml에 (R)-비칼루타미드 6.29g(14.6mmol)을 용해시킨 용액을 -78℃로 냉각하고 실시예 5의 1)에서 제조한 리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액을 적가하고 -78℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 O-테트라벤질 피로인산 9.5g(17.6mmol)을 한번에 가하고 -78℃에서 2시간, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액 200ml를 가하고, 에틸아세테이트를 200ml 씩 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여 미황색 포말상으로 (R)-비칼루타미드의 O-디벤질 인산 에스테르 7.6g(75%)을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.82(s, 3H), 4.12(s, 2H), 5.14-5.21(m,4H), 7.22-7.38(m, 12H), 7.91-7.94(m, 4H), 8.16(d, J=1.98Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3388, 2232, 1585, 1525, 1490, 1321, 1144, 1012
실시예 5 : (R)-비칼루타미드의 인산 에스테르의 제조
실시예 4에서 제조한 (R)-비칼루타미드의 O-디벤질 인산 에스테르 5.7g(8.3mmol)을 메탄올 100ml에 용해시키고, 팔라듐이 10% 중량으로 함유된 활성탄 0.57g을 가하고 수소기체를 주입하면서 출발물질이 사라질 때까지 실온에서 교반하였다. 활성탄을 여과한 후 메탄올로 세척하고 여액을 감압 농축하였다. 백색 포말상의 잔류물에 에틸아세테이트 10ml를 가하고 환류시키면서 완전히 용해시킨 후, 냉장고에서 하룻밤 방치하였다. 침전물을 여과하고 차가운 에틸아세테이트로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색의 결정성 분말로 (R)-비칼루타미드의 인산 에스테르 3.6g(85%)을 수득하였다.
융점: 196 내지 200℃
비선광도: [α]D 27: -52o (c 1.0, MeOH)
1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.83(s, 3H), 4.10(dd, J=7.85Hz, J=14.8Hz, 2H), 7.25(t, J=8.72Hz, 2H), 7.88-8.06(m, 4H), 8.23(d, J=1.22Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3415, 2233, 1700, 1614, 1592, 1432, 1238, 1179, 1149, 1074
실시예 6 : 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 이나트륨염의 제조
비칼루타미드의 인산 에스테르 2.0g(3.9mmol)을 메탄올 2mL에 용해시킨 후, 0℃에서 수산화나트륨 0.32g(7.8mmol)을 메탄올 2ml에 녹인 용액을 적가하고 실온에서 30분간 동안 교반하였다. 반응액에 이소프로필에테르 15ml를 천천히 적가하고 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 침전물을 여과하고 차가운 메탄올과 이소프로필에테르 1:5(v/v) 혼합용매로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 백색 결정성 고체로 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 이나트륨염 1.63g(75%)을 수득하였다.
융점: 135 내지 137℃
1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.70(s, 3H), 4.00(dd, J=38.6Hz, J=14.3Hz, 2H), 7.09(t, J=8.61Hz, 2H), 7.78(d, J=8.58Hz, 1H), 7.89(dd, J=6.57Hz, J=2.1Hz, 1H), 7.93-7.99(m, 2H), 8.14(d, J=1.72Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3353, 2232, 1526, 1431, 1381, 1291, 1241, 1141, 905, 512
실시예 7 : 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 이칼륨염의 제조
비칼루타미드의 인산 에스테르 2.0g(3.9mmol)을 메탄올 3mL에 용해시킨 후, 수산화칼륨 0.44g(7.8mmol)을 메탄올 2ml에 녹인 용액을 0℃에서 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 차가운 메탄올과 이소프로필에테르 1:1(v/v) 혼합용매로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색의 결정성 고체로 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 이칼륨염 1.63g (71%)을 수득하였다.
융점: 156 내지 159℃
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 1.72(S, 3H), 3.98(dd, J=32.9Hz, J=14.0Hz, 2H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.79(d, J=8.57Hz, 1H), 7.89-7.97(m, 3H), 8.13(d, J=2.00Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3273, 2231, 1594, 1551, 1330, 1142, 982, 905
실시예 8 : 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 일칼슘염의 제조
비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 이나트륨염 2.62g(4.72mmol)을 물과 아세톤의 5:1(v/v') 혼합용매 60mL에 용해시킨 후, 실온에서 초산칼슘 일수화물 0.83g(4.72mmol)을 물 3ml에 녹인 용액을 적가하고 50 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 2시간 동안 교반한 다음 침전물을 여과하고 물과 아세톤의 5:1(v/v') 혼합용매로 세척하였다. 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말로 비칼루타미드(라세미체)의 인산 에스테르 일칼슘염 2.36g(73%)을 수득하였다.
융점: 163 내지 167℃
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 , ppm): 1.40-2.05(br, 3H), 3.72-3.80(br, 1H), 4.02-4.21(br, 1H), 6.83-8.41(br, 7H)
IR (KBr, cm-1): υ 3487, 2233, 1702, 1592, 1327, 1179, 1141, 1052, 1101
실시예 9 : (R)-비칼루타미드의 인산 에스테르 이나트륨염의 제조
(R)-비칼루타미드의 인산 에스테르 2.5g(4.9mmol)을 메탄올 2.5mL에 용해시킨 후, 0℃에서 수산화나트륨 0.42g(9.8mmol)을 메탄올 2.6ml에 녹인 용액을 적가하고 실온에서 30분간 동안 교반하였다. 반응액에 이소프로필에테르 18ml를 천천히 적가하고 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 침전물을 여과하고 차가운 메탄올과 이소프로필에테르 1:5(v/v) 혼합용매로 세척한 후, 40℃에서 건조하여 백색의 결정성 고체로 (R)-비칼루타미드의 인산 에스테르 이나트륨염 2.14g(79%)을 수득하였다.
융점: 125 내지 128℃
비선광도: [α]D 27: -82o (c 1.0, MeOH)
1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.70(s, 3H), 3.95(dd, J=38.6Hz, J=14.3Hz, 2H), 7.00(t, J=8.61Hz, 2H), 7.78(d, J=8.58Hz, 1H), 7.88(dd, J=6.57Hz, J=2.1Hz, 1H), 7.90-7.99(m, 2H), 8.14(d, J=1.72Hz, 1H)
IR (KBr, cm-1): υ 3348, 2233, 1535, 1429, 1370, 1285, 1241, 1140, 905, 510
실시예 10 : (R)-비칼루타미드의 인산 에스테르 일칼슘염의 제조
(R)-비칼루타미드의 인산 에스테르 이나트륨염 2g(3.61mmol)을 물과 아세톤의 5:1(v/v') 혼합용매 45mL에 용해시킨 후, 실온에서 초산칼슘 일수화물 0.64g(3.61mmol)을 물 2.4ml에 녹인 용액을 적가하고 50 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 2시간 동안 교반한 다음 침전물을 여과하고 물과 아세톤의 5:1(v/v') 혼합용매로 세척하였다. 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말로 (R)-비칼루타미드의 인산 에스테르 일칼슘염 1.50g(76%)을 수득하였다.
융점: 151 내지 153℃
비선광도: [α]D 27: -93o (c 1.0, MeOH)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 , ppm): 1.40-2.11(br, 3H), 3.70-3.79(br, 1H), 4.05-4.25(br, 1H), 7.00-8.41(br, 7H)
IR (KBr, cm-1): υ 3435, 2231, 1705, 1592, 1327, 1176, 1141, 1052, 1101
시험예 1 : 수용해도 시험
실시예 2 및 실시예 8에서 각각 제조된 본 발명에 따른 비칼루타미드 인산 에스테르 및 이의 일칼슘염에 대해, 증류수, 염화나트륨과 염산용액으로 제조한 pH 1.2 완충용액(위액의 pH에 해당)에서의 수용해도, 및 인산이수소칼륨과 수산화나트륨으로 제조한 pH 6.8 완충용액(장액의 pH에 해당)에서의 수용해도를 통상의 방법에 따라 각각 측정하고 비칼루타미드의 용해도와 비교하였다. 즉, 비칼루타미드, 비칼루타미드 인산 에스테르 및 비칼루타미드의 인산 에스테르 일칼슘염을 20℃의 시험용액에 녹지 않을 때까지 용해시킨 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액 1mL에 용해된 양을 HPLC로 분석하였다. 검체의 크로마토그램과 이미 농도를 알고 있는 표준액의 크로마토그램과 비교하여 검체의 용해도를 산출하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
시험예 2 : 약동학 시험
실시예 2에서 제조된 본 발명에 따른 비칼루타미드 인산 에스테르와 비칼루타미드 각각을 랫트(Harlan:Hsd(SD) BR rat, 수컷, 8주령, 군당 5마리)에 비칼루타미드로서 2mg/kg, 10mg/kg, 50mg/kg 및 250mg/kg의 투여용량(비히클: 0.5% Tween 80 수용액, 투여액량: 5ml/kg)으로 경구투여한 후, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 및 72시간 간격으로 경정맥에서 0.5ml씩 채혈하였다. 각각의 채혈액을 유기용매로 추출한 후, LC/MS/MS로 분석(내부표준물질: 이부프로펜)하여 혈장에 존재하는 비칼루타미드의 양을 측정하였다. 경구투여 생체이용률을 평가하기 위해 비칼루타미드 5mg을 20% 크레모포아(Cremophor) 생리식염수액에 용해시켜 정맥투여하고, 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 및 72시간 간격으로 경정맥에서 채혈하고, 상기와 동일하게 혈장에 존재하는 비칼루타미드의 양을 측정하였다.
채혈시간에 따른 비칼루타미드의 혈장농도 곡선으로부터 시간-약물농도 곡선하면적(AUC0-72 및 AUC0-inf), 최고 혈장농도(Cmax), 최고 혈장농도 도달시간(Tmax), 소실반감기(t1/2) 등의 약동학 파라미터를 WinNonlin 프로그램(Version 5.2, Pharsight, USA)을 이용하여 산출하였다.
이때, Cmax와 Tmax는 실측치를 사용하였으며, AUC0-72는 사다리꼴 면적계산공식(linear trapezoidal summation)을 이용하여 최종 채혈시점까지의 값을 산출하였고, 경구투여 생체이용률(BA)은 하기 수학식 1에 따라 경구투여시의 시간-약물농도 곡선하면적(AUC0-inf)과 정맥투여시의 시간-약물농도 곡선하면적(AUC0-inf)을 투여용량을 고려하여 계산하였다.
상기 식에서,
(AUC0-inf)po는 경구투여시의 시간-약물농도 곡선하 면적이고,
(AUC0-inf)iv는 정맥투여시의 시간-약물농도 곡선하 면적이고,
Dosepo는 비칼루타미드로서 경구투여 용량이고,
Doseiv는 비칼루타미드로서 정맥투여 용량이다.
랫트에서 비칼루타미드와 비칼루타미드 인산 에스테르의 투여용량에 따른 약동학 파라미터의 결과를 하기 표 2에 나타내었으며, 모든 측정치와 계산치는 평균±표준오차(mean±S.E.)로 나타내었다.
또한, 비칼루타미드와 비칼루타미드 인산 에스테르에 대해 측정된, 경구투여 용량에 따른 전신노출량(시간-약물농도 곡선하면적, AUC0-inf), 투여용량 대비 전신노출량의 상관관계, 및 경구투여 생체이용률(BA)을 도 1, 2 및 3에 각각 나타내었다.
도 2에 도시한 투여용량 대비 전신노출량의 상관관계에 있어서, 경구투여 용량에 따른 전신노출량의 선형성은 마이크로소프트(MicroSoft)사의 엑셀 2003 (Excel 2003) 프로그램을 이용하여 경구투여 용량에 따른 전신노출량의 곡선에 대한 회귀방정식을 구하고, 이때의 회귀상수(R2)의 값으로 평가하였다. 도 2로부터 알 수 있듯이, 비칼루타미드와 비칼루타미드 인산 에스테르의 경구투여 용량에 따른 전신노출량의 곡선 회귀상수(R2)의 값은 각각 0.8060 및 0.9972로 평가되었고, 따라서 비칼루타미드 인산 에스테르의 경우 직선성, 즉 선형성이 잘 유지됨을 확인하였다.
도 1은 비칼루타미드 및 비칼루타미드 인산 에스테르 각각의 랫트에서의 투여용량에 따른 전신노출량(시간-약물농도 곡선하면적, AUC0-inf)을 나타낸 것이고,
도 2는 비칼루타미드 및 비칼루타미드 인산 에스테르 각각의 랫트에서의 투여용량 대비 전신노출량의 상관관계를 나타낸 것이고,
도 3은 비칼루타미드 및 비칼루타미드 인산 에스테르 각각의 랫트에서의 투여용량에 따른 경구투여 생체이용률(BA)을 나타낸 것이다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 1].
- 제 1 항에 있어서,상기 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 50% 이상이 (R)-경상이성체인 것을 특징으로 하는, 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 2 항에 있어서,상기 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 90% 이상이 (R)-경상이성체인 것을 특징으로 하는, 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,상기 약학적으로 허용가능한 염이 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 철염, 암모늄염, 아르기닌염, 리신염, 메틸아민염, 디메틸아민염, 트리메틸아민염, 에틸아민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 1-아미노-2-프로판올염, 3-아미노-1-프로판올염, 헥사메틸렌트리아민염, 피페리딘염, 피페라진염, 피롤리딘염, 몰포린염, n-메틸글루카민염, 크레아티닌염, 트로메타민염, 콜린염 및 테트라메틸암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 4 항에 있어서,상기 약학적으로 허용가능한 염이 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아르기닌염, 리신염, n-메틸글루카민염 및 콜린염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 수화물, 용매화물 또는 이들의 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는, 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 활성성분으로서 제 1 항의 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 전립선암의 치료 또는 전립선암에 따른 위험감소용 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서,상기 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물 단위용량 당 유효성분으로서 1mg 내지 2,000mg으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 8 항에 있어서,상기 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물 단위용량 당 유효성분으로서 10mg 내지 1,000mg으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서,상기 약학 조성물이 경구투여용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서,상기 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단위용량의 조성물 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으 로 하는 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서,상기 비칼루타미드의 인산 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단위용량의 조성물 총중량을 기준으로 1 내지 70 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 7 항에 있어서,상기 전립선암에 따른 위험이 전립선암으로 야기될 수 있는 이차적 질환인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 13 항에 있어서,상기 이차적 질환이 소변 배출강도 감소, 빈뇨, 급박뇨, 소변저류, 반복적 요로감염, 소변 또는 정액에의 혈액혼입, 발기 또는 발기유지 능력 감소, 사정시 정액량의 감소, 또는 하복부 통증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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Legal Events
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20110216 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20110929 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20110216 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |