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KR20100102668A - 염증 조절제로서의 페닐 아세트산 유도체 - Google Patents

염증 조절제로서의 페닐 아세트산 유도체 Download PDF

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KR20100102668A
KR20100102668A KR1020107015813A KR20107015813A KR20100102668A KR 20100102668 A KR20100102668 A KR 20100102668A KR 1020107015813 A KR1020107015813 A KR 1020107015813A KR 20107015813 A KR20107015813 A KR 20107015813A KR 20100102668 A KR20100102668 A KR 20100102668A
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KR
South Korea
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compound
formula
alkyl
acid
chloro
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Withdrawn
Application number
KR1020107015813A
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English (en)
Inventor
마크 그릴로
안-룽 리
지웬 리우
줄리오 씨. 메디나
용리 수
잉차이 왕
자난 조나
알랜 알가이어
재클린 밀른
제리 머리
조셉 에프. 파아크
토마스 스토즈
Original Assignee
암젠 인크
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Filing date
Publication date
Application filed by 암젠 인크 filed Critical 암젠 인크
Publication of KR20100102668A publication Critical patent/KR20100102668A/ko
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Abstract

염증성 및 면역-관련 질환 및 질병의 치료에 유용한 화합물, 제약 조성물 및 방법이 제공된다. 특히 본 발명은 아토피성 질환, 염증성 질병 및 암과 관련된 단백질의 기능 및/또는 발현을 조절하는 화합물을 제공한다. 대상 화합물은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체이다.
[화학식 I]
Figure pct00119

식 중,
R1은 알킬 또는 시클로알킬이고;
R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고;
X는 클로로 또는 플루오로이다.

Description

염증 조절제로서의 페닐 아세트산 유도체 {PHENYL ACETIC ACID DERIVATIVES AS INFLAMMATION MODULATORS}
G-단백질 커플링된 수용체는, 숙주 방어 기제와 관련된 신호 과정을 비롯하여, 다양한 신호 과정에서 중요한 역할을 한다. 전염성 질환, 상해, 종양 및 장기 이식에 대한 면역 반응 및, 천식, 알레르기, 류마티스성 관절염 및 신조직형성과 같은 질환 및 질병에서의 면역 반응은 GPCR 조절과 연결되어 있다. 과대하거나 방향이 잘못된 면역 반응은 다수의 염증성 및 과민성 질환에 책임이 있고, 이는 치료하지 않고 방치하였을 경우에, 조직 또는 장기 손상, 진통 및/또는 기능의 손실을 야기할 수 있다. 조직 염증은 상기 질환의 병인에 크게 연관되어 있으며, 이 중 가장 잘 특징화되어 있는 것은 천식 및 알레르기성 질환이다. 기도 염증 및 반응항진의 기저가 되는 기제는 조직, 예컨대 피부 및 장에서의 알레르기성 염증의 기저가 되는 기제와 유사하다.
프로스타글란딘은 말초 혈액에서부터 손상되거나 염증을 일으킨 조직으로 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중성구를 모집하는 지질-유도된 염증 매개체이다. 또한, 프로스타글란딘은 표적 세포 유형에 따라 세포내 Ca2 + 동원, cAMP 생산, 혈소판 응집, 백혈구 응집, T 세포 분화, 림프구 이동, 및 반응성 세포에서 Th2 세포 주화성, IL-1a 및 IL-2 분비 및 혈관 및 비-혈관 평활근 수축을 유도 또는 저해할 수 있다. 프로스타글란딘은 열병, 다양한 알레르기성 질환, 혈관 및 비-혈관 평활근 이완, 진통 지각, 수면, 혈소판 응집 및 생식 과정과 연관되어 있다. 프로스타글란딘은 특정 GPCR과 상호작용하여 그의 효과를 발휘한다.
프로스타글란딘 D2 (PGD2)는 면역적 챌린지시, 통상적으로 피부 표면, 점막 및 혈관 주변에서 활성화된 비만 세포에 의해 방출되는 주요 염증 매개체이다 (문헌 [Lewis 등 (1982) J. Immunol. 129:1627-1631]). 천식 및 알레르기성 반응 중에 PGD2가 다량 방출된다. 알레르기성 염증의 개시 및 유지에서 PGD2의 역할은 천식의 마우스 모델에서 잘 확립되어 있다. 예를 들어, PGD2 합성효소에 의한 생체내 PGD2의 과다생산이 천식의 마우스 모델에서 기도 염증을 악화시키는 것이 확인되었다 (문헌 [Fujitani 등 (2002) J. Immunol. 168:443-449]).
PGD2-선택적 수용체 (DP로 표시됨)가 확인되었다 (문헌 [Power 등 (1995) J. Biol. Chem . 270:19495-19500]). 인간에서, DP는 평활근, 혈소판, 소장 및 뇌에서 발현되고, 폐 상피에서의 그의 발현은 알레르기성 챌린지에 의해 유도된다. 수용체 활성화는 cAMP 생산 및 세포내 Ca2 + 동원을 유도하고, 혈소판 응집 및 세포 이동을 저해하는 것으로 여겨지며, 다양한 평활근의 이완을 유도한다. DP는 Gαs 단백질에 주로 커플링된다.
중요하게는, OVA 유도된 천식 모델에서, DP-/-마우스는 감소된 천식 증상을 보였는데, 예를 들어, BAL 액내의 호산구 및 림프구의 감소된 세포성 침윤, BAL 액내의 감소된 Th2 사이토카인 수준 및 아세틸콜린에 대한 감소된 기도 반응항진을 보였다 (문헌 [Matsuoka 등 (2002) Science 287:2013-2019]). 인간에서 천식의 특징이고 자연형 마우스에서 관찰되는 폐 조직 내의 증가된 세포성 침윤 및 기도 상피 세포에 의한 증가된 점액 분비가 DP-결핍 마우스에서는 관찰되지 않았다.
최근, 부가적인 PGD2-선택적 수용체 (Th2 세포 상에서 발현되는 화학유인물질 수용체-유사 분자 또는 CRTH2로 표시됨)가 확인되었다 (문헌 [Hirai 등 (2001) J. Exp . Med . 193(2):255-261]). 상기 수용체는 이전에 GPR44 또는 DL1R로 지칭되었다. 말초 혈액 T 림프구 중에서, 인간 CRTH2가 Th2 세포 상에서 선택적으로 발현되고, 알레르기성 염증과 연관된 세포 유형, 예컨대 호산구, 호염기구 및 Th2 세포 상에서 고도로 발현된다. CRTH2 활성이 세포내 Ca2 + 동원 및 Th2 세포, 호산구 및 호염기구의 침윤을 유도하는 것이 확인되었다.
단백질 서열 분석은 CRTH2가 DP에 현저한 상동성을 가지지 않으며, 오히려 N-포르밀 펩타이드 수용체 (FPR) 서브패밀리의 멤버와 관련되어 있음을 나타낸다 (문헌 [Nagata 등 (1999) J. Immunol . 162:1278-1286]). DP와 대조적으로, CRTH2는 Gαi 단백질에 주로 커플링 됨이 확인되었다.
이러한 관찰은 CRTH2 및 DP가 독립적으로 기능하여 알레르기성 염증의 양상을 조절할 수 있음을 제안한다.
전세계적인 천식, 알레르기성 질환 및 면역 질환의 발생 증가로 인해 이러한 질환을 효과적으로 치료하거나 예방하는 새로운 치료법의 필요성이 강조된다. CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체를 조절하는 소분자의 발견은 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체에 의하여 매개되는 생리적 과정들의 연구 및 천식, 알레르기성 질환 및 다른 면역 질환들에 대한 치료제 개발에 유용하다. 바람직한 활성을 보이는 신규 화합물이 본원에 기재된다.
제WO 04/058164호에는 천식 및 알레르기성 염증 조절제로서 특정 아릴설폰아미드 치환된 카르복실산 화합물이 기재된다. 제WO 04/058164호에 기재된 화합물의 계열로부터 AMG 009가 임상 시험으로 진행할 가장 바람직한 화합물로서 선택되었다. AMG 009의 구조를 하기에 제공하였다.
Figure pct00001
문헌 [Can J Physiol Pharmacol 1995; 73:191]에 기재된 바와 같이 양 기도 반응 모델에서 시험할 경우, AMG 009은 (1) 항원-유도된 후기 기도 반응 (LAR)을 저해하고; (2)카르바콜에 대한 기도 반응항진의 항원-유도된 진행을 방해 (AHR)하고; (3) 폐로의 염증성 세포의 알레르겐-유도된 모집을 방해 (BAL)하였다 (각각 도 1, 2 및 3 참조).
AMG 009의 개발은, AMG 009를 수령하였던 건강한 지원자에서 예기치 않은 간 ALT/AST 수준의 증가 이후에 보류되었다. 간 기능의 변화는 AMG 009를 이용한 전임상 안정성 연구로부터 예측되지 않았었다. 시험관내 대사 연구를 통해 AMG 009 가, 단백질과 공유 부가물을 형성할 수 있는 화학적-반응성 중간체로 대사적으로 활성화될 수 있음을 밝혀내었다. AMG 009 대사가 반응성 대사물을 발생시키는 성향에 대해 연구를 수행하여, 표준화된 방법으로 단백질에 시험관내 공유 결합을 평가하였다 (문헌 [Day 등, J. Pharmacol . Toxicol . Methods., 52, 278-285 (2005)]). 이러한 연구는 [14C]AMG 009 방사성 등가물이 단백질에 공유 결합 된다는 것을 확인하였고, 그 후, ~50pmol 등가물/mg 단백질 수준의 NADPH 공동인자의 존재하에서 래트 및 인간 간 마이크로좀과 인큐베이션하였다. 마이크로좀 내의 단백질에 대한 [14C]AMG 009의 공유 결합은, 문헌 (Evans 등 Chem . Res . Toxicol., 17, 3-16 (2004))에 보고되는 바와 같은 마이크로좀 내의 허용되는 공유 결합에 대한 목표 한계 (50pmol 등가물/mg 단백질)와 같은 범위였다.
단백질 1mg 당 약물 잔기의 50pmol 등가물의 목표 공유 결합수는 목표 공유 결합 수치이나, 역치는 아니다. 약물 잔기/mg 단백질의 50pmol 등가물의 수는 임의로 유도된 것이 아니라, 공지된 간독소, 예를 들어 브로모벤젠 (문헌 [Monks , T. J. 등, (1982) Life Sci., 30, 841-848]), 이소니아지드 (문헌 [Nelson , S.D. 등, (1978) J. Pharmacol . Exp . Ther., 206, 574-585]), 및 아세트아미노펜 (문헌 [Matthews, A.M. 등, (1997) Toxicol . Lett ., 90, 77-82])을, 이러한 약물이 간독성을 유도하는 조건 하에서 (문헌 [Evans , D.C. 등, (2004 Chem . Res . Toxicol., 17, 3-16]) 투여한 동물에서의 간 단백질의 공유 결합 수준에 대한 철저한 문헌 조사로부터 나온 것이다. 이러한 약물의 단백질의 공유 결합 수치를 측정하자, 수준은 1000 내지 2000pmol 등가물/mg 간 단백질 정도로 높았다. 따라서, 머크 연구소 (Merck Research Laboratories)에 의해 채택되는 공유 결합 목표 (문헌 [Evans , D. C. 등, (2004) Chem . Res . Toxicol., 17, 3-16)는 상기 다수의 모델 간독성 약물에 의해 야기되는 것보다 약 20배 적다.
많은 당업자는 현재 화학적-반응성 대사물을 임의의 약물 또는 약물 후보의 원치않는 양상으로 본다 (Baillie, T. A. (2007) Chem . Res . Toxicol. 2007 Dec 4 [Epub ahead of print]). 따라서, 약물 개발에서의 목표는, 보다 안정한 약물이 성공적으로 개발되는 가능성의 증가를 야기하는 것을 보조할 수 있는 약물 후보의 대사 활성 경향을 제거 또는 적어도 최소화하는 것이다 (문헌 [Baillie , T. A. 등, (2001) Adv . Exp . Med . Biol., 500, 45-51]; 문헌 [Park , B. K. 등 (2005) Ann . Rev . Pharmacol . Toxicol., 45, 177-202]; 문헌 [Baillie , T. A. (2006) Chem . Res . Toxicol ., 19, 889-893]; 문헌 [Doss, G. A. and Baillie , T. A. (2006). Drug Metab . Rev ., 38, 641-649]; 문헌 [Kalgutkar, A. S. and Soglia , J. R. (2005) Expert Opin . Drug Metab . Toxicol., 1, 91-142]).
1일 투여량이 10mg 미만일 경우에 독물학적 이유로 시장에서 제거된 매우 소수의 약물이 있어 왔으므로, 약학적 화합물의 임상 투여량 또한 중요한 요인이다 (문헌 [Uetrecht , J. P. (1999) Chem . Res . Toxicol., 12, 387-395]).
본 발명의 화합물은 뜻밖의 개선된 DP 효능을 지니고, 부가적으로 제WO 04/058164호에 기재된 가장 유사한 화합물 및 또한 그 계열 중에서 가장 바람직한 화합물인 AMG 009와 비교하여 CRTH2 및 DP 효능의 개선된 균형을 지닌다. 이러한 개선은 AMG 009에서 사용된 것보다 낮은 임상 투여량을 가능하게 할 것으로 예상할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 AMG 009의 구조적 차이는 AMG 009에서 발견되는 대사 사이트에서의 대사를 방해할 것으로 예상되고, 이는 추가로 AMG 009에서 마주하는 공유 결합 문제를 피하도록 도울 수 있다.
본 발명의 개요
본 발명은 알레르기성 염증 과정과 연관된 질병 및 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 제약 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 천식, 알레르기성 질환, 염증성 질병 및 암의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 제약 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00002
식 중,
R1은 알킬 또는 시클로알킬이고;
R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고;
X는 클로로 또는 플루오로이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 활성 대사물 또는 염과 제약학상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 활성 대사물 또는 염을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 천식, 알레르기성 비염, COPD, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열병, 패혈증, 전신홍반루푸스, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 이식 거부, 염증성 장질환 및 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 활성 대사물 또는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 조절에 반응성인 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 활성 대사물 또는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 세포에 화학식 I의 화합물, 그의 활성 대사물 또는 염을 접촉시키는 것을 포함하는, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 또한 청구된 방법에 의해 제조되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도 1은 천식의 양 기도 반응 모델에서의 (7.5mg/kg 단일 투여량으로 투여했을 때) AMG 009의 효능을 증명하는 수득된 데이터를 도시한다.
도 2는 천식의 양 기도 반응 모델에서의 (15mg/kg 단일 투여량으로 투여했을 때) AMG 009의 효능을 증명하는 수득된 데이터를 도시한다.
도 3은 천식의 양 기도 반응 모델에서의 (7.5mg/kg 다중 투여량으로 투여했을 때) AMG 009의 효능을 증명하는 수득된 데이터를 도시한다.
도 4는 양의 폐로의 다양한 염증성 세포의 모집을 방해하는데 AMG 009가 효과적임을 증명하는 추가적인 양 모델 데이터를 도시한다.
도 5는 대상 동물을 0.625mg/mL 정도로 높은 투여량의 에어로졸화된 PGD2로 전처리하였을 때, 실시예 화합물 14가 투여량-의존적인 반응을 제공함을 보이는 기니 피그 모델 데이터를 도시한다.
도 6은 기도 협착의 기니 피그 모델에서의 AMG 009 및 실시예 화합물 14의 효능을 비교하는 데이터를 도시한다.
도 7은 실시예 화합물 14 형태 I 다형체에서 수득된 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다.
도 8은 실시예 화합물 14 형태 II 무수물 다형체에서 수득된 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다.
도 9는 실시예 화합물 14 형태 III 다형체에서 수득된 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다.
도 10은 실시예 화합물 14 형태 IV 다형체에서 수득된 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다.
도 11은 실시예 화합물 14 형태 V 다형체에서 수득된 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다.
도 12는 실시예 화합물 14 형태 VI 다형체에서 수득된 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다.
도 13은 실시예 화합물 14 형태 I 다형체에서 수득된 DSC 온도 기록도를 도시하고, 이는 두번의 열적 전이 (약 183.41℃에서의 발열성 전이 및 약 203.19℃에서의 흡열성 전이)를 보인다.
도 14는 실시예 화합물 14 형태 II 무수물 다형체에서 수득된 DSC 온도 기록도를 도시하고, 이는 한번의 열적 전이 (약 203.21℃에서의 흡열성 전이)를 보인다.
도 15는 실시예 화합물 14 형태 III 다형체에서 수득된 DSC 온도 기록도를 도시하고, 이는 세번의 열적 전이 (약 142.11℃에서의 흡열성 전이, 약 174.05℃에서의 발열성 전이 및 약 202.35℃에서의 흡열성 전이)를 보인다.
도 16은 실시예 화합물 14 형태 IV 다형체에서 수득된 DSC 온도 기록도를 도시하고, 이는 두번의 열적 전이 (약 116.18℃에서의 흡열성 전이 및 202.77℃에서의 흡열성 전이)를 보인다.
도 17은 실시예 화합물 14 형태 V 다형체에서 수득된 DSC 온도 기록도를 도시하고, 이는 두번의 열적 전이 (약 131.45℃에서의 흡열성 전이 및 약 202.22℃에서의 흡열성 전이)를 보인다.
도 18은 실시예 화합물 14 형태 VI 다형체에서 수득된 DSC 온도 기록도를 도시하고, 이는 두번의 열적 전이 (약 141.77℃에서의 흡열성 전이 및 약 202.07℃에서의 흡열성 전이)를 보인다.
본원에서 이용하는 양 및 기니 피그 모델은, 예를 들어 문헌 [Abraham, W.M., Sheep Models of Allergic Bronchoconstriction )(in Allergy and Allergic Disease 2: 1045 1977)]; 문헌 [Isenberg-Feig, H 등, Animal Models of Allergic Asthma (in Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:70-78)]; 문헌 [Abraham, W.M. 등 Am J Respir Crit Care Med vol. 159. pp. 1205-1214, 1999]; 문헌 [Abraham, W.M. 등, Am J Respir Crit Care Med vol. 169. pp. 97-104, 2004]; 및 문헌 [Jones, T.R. 등 Can . J. Physiol . Pharmacol . 73: 191-201 1995]에 기재되어 있다.
약어 및 정의
본원에 사용되는 약어는 달리 정의되지 않는 한 통상적이다.
본원에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 경감 또는 저지 및 질환의 원인 자체의 경감 또는 근절을 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 시작을 지연 또는 방지하는 방법, 대상이 질환을 얻는 것을 방지하거나 대상이 질환을 얻는 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 대상 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은, 투여시 치료되는 질병 또는 장애의 진행을 예방하거나 치료되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는데 충분한 화합물의 양을 포함한다. 치료 유효량은 화합물, 질환 및 그의 심각도 및 치료되는 포유류의 연령, 체중 등에 따라 매우 달라질 것이다.
본원에서 "대상"은 비제한적으로 영장류 (예, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 비롯한 포유류와 같은 동물을 포함하는 것으로 정의된다. 바람직한 실시양태에서, 대상은 인간이다.
본원에 사용되는 용어 "CRTH2"는, 시험관내 또는 생체내에서 PGD2에 세포 반응을 매개할 수 있는 CRTH2 단백질 또는 그의 변형체를 지칭한다. CRTH2 변형체는, 천연 CRTH2에 실질적으로 유사한 단백질, 즉 하나 이상의 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생하는 아미노산 결손, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질 (예, CRTH2 유도체, 유사체 및 단편)을 포함한다. CRTH2 변형체의 아미노산 서열은 바람직하게는 천연 CRTH2와 약 80% 이상 동일하고, 더 바람직하게는 약 90% 이상 동일하고, 가장 바람직하게는 약 95% 이상 동일하다.
본원에 사용되는 용어 "다른 PGD2 수용체", "또 다른 PGD2 수용체" 등은 시험관내 또는 생체내에서 PGD2에 세포 반응을 매개할 수 있는 CRTH2 이외의 프로스타노이드 수용체 단백질 또는 그의 변형체를 지칭한다. 또 다른 PGD2 수용체는 PGD2 (예, DP) 또는 다른 하나 이상의 다른 프로스타노이드 (예, EP1, EP2, EP3 및 EP4, FP, IP 및 TP)에 대해 선택적일 수 있다. 다른 PGD2 수용체 변형체는 CRTH2 이외의 상응하는 천연 프로스타노이드 수용체에 실질적으로 유사한 단백질, 즉 하나 이상의 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생하는 아미노산 결손, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질 (예, 또 다른 PGD2의 유도체, 유사체 및 단편)을 포함한다. 다른 PGD2 수용체 변형체의 아미노산 서열은 바람직하게는 상응하는 천연 다른 PGD2 수용체와 약 80% 이상 동일하고, 더 바람직하게는 약 90% 이상 동일하고, 더욱 바람직하게는 약 95% 이상 바람직하다.
용어 "조절하다", "조절" 등은 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 기능 및/또는 발현을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 지칭하고, 여기서 이러한 기능은 전사 조절 활성 및/또는 단백질-결합을 포함할 수 있다. 조절은 시험관내 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 본원에 기재되는 조절은, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체와 직접적 또는 간접적으로 연관된 기능 또는 특징의 저해, 길항작용, 부분적 길항작용, 활성, 작용 또는 부분적 작용, 및/또는 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체 발현의 직접적 또는 간접적 상향조절 또는 하향조절을 포함한다. 바람직한 실시양태에서 조절은 직접적이다. 저해제 또는 길항제는, 예를 들어 결합되어 부분적 또는 전적으로 자극을 차단, 활성을 감소, 방지, 저해, 활성화 지연, 불활성화, 탈감작화 또는 신호 전달을 하향조절하는 화합물이다. 활성화제 또는 작용제는, 예를 들어 결합되어 활성을 자극, 증가, 개시, 활성화, 촉진, 증강, 신호 전달을 활성화, 감작화 또는 상향조절하는 화합물이다. CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 기능을 저해하는 화합물의 능력은 생화학적 검정, 예를 들어 결합 검정 또는 세포-기반 검정, 예를 들어, 일시적 트랜스펙션 검정에서 증명할 수 있다.
용어 "CRTH2-조절량"은 본원에 기재된 세포-기반 검정, 생화학적 검정 또는 동물 모델 중 임의의 하나에서 목적하는 효과를 생성하는데 필요한 화합물의 양을 지칭한다. 통상적으로, 화합물의 CRTH2-조절량은 리포터-유전자 세포-기반 검정에서 (미처리 대조군과 비교하여) EC50을 나타내는 양 이상일 것이다.
본원에 사용되는 용어 "CRTH2-반응성 질병 또는 장애", "CRTH2에 반응성인 질병 또는 장애" 및 관련 용어 및 구는, 부적절한, 예를 들어 정상보다 작거나 큰 CRTH2 활성과 연관된, 그리고 CRTH2 조절에 적어도 부분적으로 반응성이거나 CRTH2 조절에 의해 영향을 받는 (예를 들어, CRTH2 길항제 또는 작용제가 적어도 일부의 환자에서 환자의 안녕의 일부 개선을 야기하는) 질병 또는 장애를 지칭한다. 부적절한 CRTH2 기능성 활성은 보통은 CRTH2를 발현하지 않는 세포내의 CRTH2 발현의 결과, (예를 들어, 염증성 및 면역-관련 장애 및 질환을 야기하는) 증가된 CRTH2 발현 또는 세포내 활성 정도 또는 감소된 CRTH2 발현을 야기할 수 있다. CRTH2-연관된 질병 또는 장애는 CRTH2-매개되는 질병 또는 장애를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 구 "CRTH2-매개되는 질병 또는 장애", "CRTH2에 의해 매개되는 질병 또는 장애" 및 관련 구 및 용어는, 부적절한, 예를 들어 정상보다 작거나 큰 CRTH2 활성으로 특징지어지는 질병 또는 장애를 지칭한다. 부적절한 CRTH2 기능성 활성은 보통은 CRTH2를 발현하지 않는 세포내의 CRTH2 발현의 결과, (예를 들어, 염증성 및 면역-관련 장애 및 질환을 야기하는) 증가된 CRTH2 발현 또는 세포내 활성 정도 또는 감소된 CRTH2 발현을 야기할 수 있다. CRTH2-매개되는 질병 또는 장애는 부적절한 CRTH2 기능성 활성에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, CRTH2-매개되는 질병 또는 장애는 기저가 되는 질병 또는 장애에 CRTH2의 조절이 일부 효과를 야기하는 것이다 (예를 들어, CRTH2 길항제 또는 작용제가 적어도 일부의 환자에서 환자의 안녕의 일부 개선을 야기한다).
용어 "PGD2 수용체-조절량" 및 관련 용어 및 구는 본원에 기재된 세포-기반 검정, 생화학적 검정 또는 동물 모델 중 임의의 하나에서 목적하는 효과를 생성하는데 필요한 화합물의 양을 지칭한다. 통상적으로, 화합물의 PGD2 수용체-조절량은 리포터-유전자 세포-기반 검정에서 (미처리 대조군과 비교하여) EC50을 나타내는 양 이상일 것이다.
본원에 사용되는 용어 "또 다른 PGD2 수용체에 반응성인 질병 또는 장애" 및 관련 용어 및 구는 부적절한, 예를 들어 정상보다 작거나 큰 CRTH2 활성과 연관된, 그리고 또 다른 PGD2 수용체의 조절에 적어도 부분적으로 반응성이거나 또 다른 PGD2 수용체 조절에 의해 영향을 받는 (예를 들어, 또 다른 PGD2 수용체 길항제 또는 작용제가 적어도 일부의 환자에서 환자의 안녕의 일부 개선을 야기하는) 질병 또는 장애를 지칭한다. 또 다른 PGD2 수용체의 부적절한 기능성 활성은 보통은 또 다른 PGD2 수용체를 발현하지 않는 세포내의 수용체의 발현의 결과, (예를 들어, 염증성 및 면역-관련 장애 및 질환을 야기하는) 증가된 또 다른 PGD2 수용체 발현 또는 세포내 활성 정도 또는 감소된 또 다른 PGD2 수용체 발현을 야기할 수 있다. 또 다른 PGD2 수용체와 연관된 질병 또는 장애는 또 다른 PGD2 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애를 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 구 "또 다른 PGD2 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애" 및 관련 구 및 용어는, 부적절한, 예를 들어 정상보다 작거나 큰 또 다른 PGD2 수용체의 활성으로 특징지어지는 질병 또는 장애를 지칭한다. 또 다른 PGD2 수용체의 부적절한 기능성 활성은 보통은 또 다른 PGD2 수용체를 발현하지 않는 세포내의 수용체의 발현의 결과, (예를 들어, 염증성 및 면역-관련 장애 및 질환을 야기하는) 증가된 또 다른 PGD2 수용체 발현 또는 세포내 활성 정도 또는 감소된 또 다른 PGD2 수용체 발현을 야기할 수 있다. CRTH2-매개되는 질병 또는 장애는 또 다른 PGD2 수용체의 부적절한 기능성 활성에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, 다른 PGD2 수용체에 의해 매개되는 질병 또는 장애는 기저가 되는 질병 또는 장애에 또 다른 PGD2 수용체의 조절이 일부 효과를 야기하는 것이다 (예를 들어, 또 다른 PGD2 수용체 길항제 또는 작용제가 적어도 일부의 환자에서 환자의 안녕의 일부 개선을 야기한다).
그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 지시하지 않는 한, 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합을 의미한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉 C1-C8)를 갖는다. 더 바람직한 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉 C1-C6)를 갖는다. 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 유사체 등이 포함된다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "알콕시" 및 "할로알콕시"는 통상적인 의미로 사용되며, 나머지 분자에 산소 원자를 통해 부착된 알킬기 및 할로알킬기를 지칭한다.
그 자체 또는 다른 용어와의 조합으로 사용되는 용어 "시클로알킬"은, 달리 지시하지 않는 한, "알킬"의 시클릭 형태를 나타낸다. 바람직한 시클로알킬기는 3 내지 8개의 탄소 원자 (즉 C3-C8)를 갖는다. 더 바람직한 알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자 (즉 C3-C6)를 갖는다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 포함된다.
그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 지시하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 부가적으로, 용어, 예컨대 "할로알킬"은 동일 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자 1 내지 (2m'+1) (식 중, m'은 알킬기 내 탄소 원자의 총 개수임)개 범위로 치환된 알킬을 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의도한다. 따라서, 용어 "할로알킬"에는 모노할로알킬 (하나의 할로겐 원자로 치환된 알킬) 및 폴리할로알킬 (2 내지 (2m'+1)개 범위의 할로겐 원자로 치환된 알킬)이 포함된다. 용어 "퍼할로알킬"은, 달리 지시하지 않는 한, (2m'+1) (식 중, m'은 알킬기 내 탄소 원자의 총 개수임)개의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, 용어 "퍼할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하는 것을 의도한다.
용어 "아릴"은, 달리 지시하지 않는 한, 다중불포화된, 통상적으로 방향족인, 단일 고리 또는 함께 융합되거나 공유 결합적으로 연결된 다중 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있는 탄화수소 치환기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴기는 나머지 분자에 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1H-인다졸, 카르바졸, α-카르볼린, β-카르볼린, γ-카르볼린, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴 및 8-퀴놀릴이 포함된다.
바람직하게는, 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환되는 페닐 또는 나프틸기를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "헤테로아릴"은 비치환되거나 치환되는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴 또는 퀴놀릴기를 지칭한다.
간결하게 하기 위하여, 다른 용어와 조합으로 사용될 때 용어 "아릴" (예, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)에는 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘다 포함된다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은, 알킬기 (예, 메틸렌기)의 탄소 원자가 예를 들어, 산소 원자에 의해 교체된 알킬기 (예, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 비롯하여 알킬기 (예, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)에 아릴기가 부착된 라디칼을 포함하는 것을 의도한다.
상기 각각의 용어 (예, "알킬," "아릴" 및 "헤테로아릴")는, 달리 지시하지 않는 한, 지시한 라디칼의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함하는 것을 의도한다. 각 유형의 라디칼에 있어서 바람직한 치환기를 하기에 제공한다.
알킬 라디칼 (또한 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 지칭되는 기)의 치환기는 다음으로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"R"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2 (0 내지 3개 범위에서 선택되며, 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 기가 특히 바람직함). R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로, 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기 또는 아릴-(C1-C4)알킬기를 지칭한다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어 5-, 6-또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의도한다. 통상적으로, 알킬 또는 헤테로알킬기는 0 내지 3개의 치환기를 가질 것이며, 이러한 기가 2개 이하의 치환기를 갖는 것이 본 발명에서 바람직하다. 더 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 비치환되거나 단일치환될 것이다. 가장 바람직하게는, 알킬 또는 헤테로알킬은 라디칼은 비치환될 것이다. 상기 치환기에 관한 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 트리할로알킬 (예, -CF3 및 -CH2CF3)과 같은 기를 포함하는 것을 의도함을 이해할 것이다.
알킬 라디칼의 바람직한 치환기는 다음으로부터 선택된다: -OR', =O, -NR'R", -SR', 할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2 (여기서 R' 및 R"은 상기 정의와 같음). 추가로 바람직한 치환기는 다음으로부터 선택된다: -OR', =O, -NR'R", 할로겐, -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R"', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2.
유사하게는, 아릴 및 헤테로아릴기의 치환기는 다양하고 다음으로부터 선택된다: -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬 (0 내지 방향족 고리 시스템 상의 열린 원자가 (open valences)의 총 개수 범위로 선택되고, 여기서 R', R" 및 R"'은 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택됨).
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 2개의 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 교체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2 -또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 2개의 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 교체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'-또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 이중 결합으로 임의로 교체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들 상의 2개의 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의로 교체될 수 있으며, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'-및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'은 수소 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의도한다.
본원에 사용되는 용어 "전이 금속 촉매"는 두 성분, 즉 전이 금속 공급원 및 리간드를 포함한다. 리간드는 전이 금속 공급원과 착물화될 수 있거나, 리간드는 독립적으로 전이 금속 공급원과 반응 용기 내로 도입될 수 있다. 전이 금속 촉매의 활성 형태는 특징규명이 잘 되어 있지 않다. 따라서, 본원에 사용되는 용어 "전이 금속 촉매"는 임의의 촉매적 전이 금속 및/또는 반응 용기에 도입되어, 필요시 동일 반응계에서 활성 형태로 전환되는 촉매 전구체, 및 또한 반응에 참여하는 촉매의 활성 형태를 포함하는 것으로 고려된다. 일반적으로, 임의의 전이 금속 (즉, 주기율표의 제3 내지 12족 또는 란탄 계열로부터 선택됨)을 사용하여 촉매를 형성할 수 있다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 금속은 후기 전이 금속 족, 바람직하게는 제5 내지 12족, 더 바람직하게는 제7 내지 11족으로부터 선택될 것이다. 바람직한 전이 금속에는 백금, 팔라듐, 철, 니켈, 루테늄, 로듐 및 구리가 포함된다. 더 바람직한 전이 금속에는 니켈, 팔라듐 및 구리가 포함된다. 팔라듐이 가장 바람직한 전이 금속이다.
적합한 전이 금속 촉매에는 백금, 팔라듐, 니켈 및 구리의 가용성 또는 불용성 착물이 포함된다. 적합한 착물에는 비제한적으로, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 [Pd2(dba)3], 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 [Pd(dba)2], 알릴팔라듐(II) 클로라이드 [(η 3-C3H5)2Pd2Cl2], Cl CuI, Ni(acac)2, NiCl2[P(C6H5]2, Ni(1,5-시클로옥타디엔)2, Ni(1,10-페난트롤린)2, Ni(dppf)2, NiCl2(dppf), NiCl2(1-10-페난트롤린), 라니 니켈 등이 포함되며, 여기서 "acac"는 아세틸아세토네이트를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "리간드"에는 킬레이팅 리간드, 예컨대, 포스핀 및 비포스핀, 아민, 디아민, 이민, 아르신, 및 포스핀과 아민의 하이브리드를 비롯한 이의 하이브리드의 알킬 및 아릴 유도체가 포함된다. 반대이온이 관여되는 목적하지 않는 부반응을 피하기 위해 약 또는 비-친핵성 안정화 이온이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서 리간드에는 하나 이상의 포스핀 또는 아미노포스핀 리간드가 포함된다. 포스핀 리간드는 시판되거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 포스핀은 모노덴테이트 포스핀 리간드 (예컨대, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀 ("PCy3"), 트리(o-톨릴)포스핀, 트리메틸포스파이트, 트리에틸포스파이트, 트리프로필포스파이트, 트리이소프로필포스파이트, 트리부틸포스파이트, 트리시클로헥실포스파이트, 트리페닐포스파이트, 트리(o-톨릴)포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-9H-잔텐 ("잔트포스"), t-부틸 2-디-tert부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 ("t-Bu-X-Phos"), 등), 또는 바이덴테이트 포스핀 리간드 (예컨대, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄, 1,2-비스(디에틸포스피노)에탄, 1,2-비스(디프로필포스피노)에탄, 1,2-비스(디이소프로필포스피노)에탄, 1,2-비스(디부틸포스피노)에탄, 1,2-비스(디시클로헥실포스피노)에탄, 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판, 1,3-비스(디이소프로필포스피노)프로판, 1,4-비스(디이소프로필포스피노)부탄, 2,4-비스(디시클로헥실포스피노)펜테이트 등), 또는 리간드, 예컨대 문헌 [Organic Letters 2000, Vol. 2, No. 8, pp.1101-1104], 및 문헌 [Journal of the American Chemical Society 2002, Vol. 124, pp. 6043-6048]에 기재된 것, 또는 화학 합성 분야의 당업자의 지식 내의 비슷한 유사체일 수 있다. 바람직한 리간드에는 잔트포스, PCy3 , t-Bu-X-Phos 등이 포함된다.
적합한 리간드에 헤테로아릴 포스핀, 예컨대 2-(디-tert-부틸포스피노)-1-(2-메톡시페닐)-1H-인돌, 2-(디-tert-부틸포스피노)-1-(2-메톡시페닐)-1H-피롤, 1-(2-메톡시페닐)-2-메틸-1H-피롤, 5-(디-tert-부틸포스피노)-1-(1,3,5-트리페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-피라졸, 및 비슷한 유사체가 추가로 포함될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "염기"에는 플루오라이드, 아민, 히드록시드, 카르보네이트, 포스페이트, 알콕시드, 금속 아미드 및 카르바니온이 포함된다. 바람직한 염기에는 카르보네이트 (특히 탄산세슘) 및 포스페이트 (특히 인산칼륨)이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "산"은 수소 공여자인 화합물, 예컨대 아세트산, 염산, 플루오르화 수소, 황산, 질산, 트리플산, 트리플루오로아세트산 ("TFA") 등을 지칭한다.
용어 "환원제"는 C-O 결합을 절단하고 H2를 전달하는 환원 잠재력이 있는 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 용어 환원제에는 보란, 붕화수소, 오르가노실란, 오르가노게르만, 오르가노스타난, 포스파이트, 하이포포스파이트, 설파이트, 티오설페이트, 비설파이트, 히드로설파이트, 포르메이트가 포함된다. 이 용어는 전기화학적 환원을 의도한다.
용어 "금속 요오드화물 염"은 요오도 음이온 (I-1) 및 금속 양이온의 화학량론적 조합을 포함하는 염을 지칭하는 것을 의도하며, 여기서 금속은 알칼리 또는 알칼리성 토금속 계열에서 선택된다. 바람직한 금속 요오드화물 염에는 요오드화나트륨이 포함된다.
"승온"은 25℃ 초과의 온도를 지칭한다.
"불활성 대기"는 정압하에서 반응 용기에 공급되는 질소 하에서 수행되는 반응 조건을 지칭한다.
"DSC" 또는 "시차 주사 열량계"를 사용하여 수득한 데이터에 대한 언급은, 당업자에게 일반적으로 허용되는 것으로 간주되는 표준 조건하에서 1분당 10℃의 가열 속도를 사용하여 수득한 DSC 측정을 지칭한다.
DSC 실험에서 관찰되는 "열 전이"에는 흡열성 전이 및 발열성 전이 둘 다 포함된다.
분말 X-선 회절 분광학에서 수득한 "2-세타" 수치에 대한 언급은, 당업자에게 일반적으로 허용되는 것으로 간주되는 표준 조건하에서 방사선 공급원으로서 구리 Kα 방사선을 사용할 때 수득되는 수치를 지칭한다.
"℃"와 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 ±0.25의 오차 범위를 제공하는 것을 의도한다. 분말 X-선 회절 패턴에서 2-세타 수치와 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 ±0.1의 오차 범위를 제공하는 것을 의도한다.
용어 "제약학상 허용되는 염"은 본원에 기재되는 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 비교적 비독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의도한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유할 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적하는 염기와 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 제약학상 허용되는 염기 부가염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 관능기를 함유할 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분량의 목적하는 산과 단독으로 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 제약학상 허용되는 산 부가염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 질산, 탄산, 모노수소탄산, 인산, 모노수소인산, 이수소인산, 황산, 모노수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도되는 염, 또한 비교적 비독성인 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유도되는 염이 포함된다. 또한 아미노산, 예컨대 아르기네이트 등의 염 유기산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge 등 (1977) J. Pharm . Sci . 66:1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능기를 모두 함유하여, 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 한다.
염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 화합물의 중성 형태를 재생성시킬 수 있다. 화합물의 모 형태는, 극성 용매 중 가용성과 같은 특정 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 다르나, 그 외에는 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태의 등가물이다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건하에서 용이하게 화학 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치시켰을 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 전구약물은 종종 유용한데, 이는 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기 용이할 수 있기 때문이다. 이는, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면 모 약물은 그렇지 않을 수 있다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물 중의 개선된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물의 가수분해 또는 산화 활성에 의존하는 것과 같은 다양한 전구약물 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 전구약물의 비제한적인 예는 에스테르 ("전구약물")로서 투여한 후, 활성 실체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명의 화합물일 것이다. 부가적인 예에는 본 발명의 화합물의 펩티딜 유도체가 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 또한 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태에 대해 등가물이고, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도상 등가물이고, 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭성 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가지고, 라세미체, 거울이성질체, 부분이성질체, 기하 이성질체 및 개별적 이성질체 모두가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 이성질체는 통상적인 방법을 사용하여 분해 (resolved)되거나 비대칭적으로 합성되어, "광학적으로 순수한" 이성질체, 즉 다른 이성질체가 실질적으로 없는 이성질체를 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 이루는 하나 이상의 원자에서 자연적이지 않은 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물에 방사성 동위원소, 예컨대 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사표지할 수 있다. 방사표지된 화합물은 치료제 또는 예방제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 CRTH2 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는, 방사성인지의 여부에 상관없이 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 실시양태
CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체를 조절하는 계열의 화합물을 개발하였다. 생물학적 환경 (예, 숙주의 세포 유형, 질병)에 따라, 이들 화합물은 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 활성을 활성화 또는 저해 (예, 리간드 결합)할 수 있다. CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체를 활성화 또는 저해함으로써, 화합물은 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 조절에 반응성이고/이거나 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체에 의해 매개되는 질환 및 질병을 조절할 수 있는 치료제로서의 용도를 발견할 것이다. 상기한 바와 같이, 이러한 질환 및 질병의 예에는 천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열병, 패혈증, 전신홍반루푸스, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 이식 거부, 염증성 장질환 및 암이 포함된다. 부가적으로, 화합물은 이러한 질환 및 장애의 합병증 (예, 심혈관 질환)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물이 CRTH2와 상호작용함으로써 그의 효과를 발휘하는 것으로 생각되지만, 화합물이 작용하는 작용 기제는 본 발명의 제한적 실시양태가 아니다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 CRTH2 이외의 PGD2 수용체 하부유형, 예를 들어 DP 수용체,및/또는 다른 프로스타노이드 수용체, 예를 들어, 트롬복산 A2 (TXA2) 수용체와 상호작용할 수 있다. 실제로, 상기한 바와 같이 본 발명은 CRTH2 이외의 하나 이상의 PGD2 수용체를 조절하기 위한 기재된 화합물의 용도를 구체적으로 고려한다.
본 발명에 의해 고려되는 화합물에는 비제한적으로 본원에 제공되는 예시 화합물이 포함된다.
화합물
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00003
식 중,
R1은 알킬 또는 시클로알킬이고;
R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고;
X는 클로로 또는 플루오로이다.
화학식 I의 범주내에서 바람직한 화합물에는 X가 클로로인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 범주내에서 바람직한 화합물에는 R1이 알킬 (C1-C5 알킬이 더 바람직함) (t-부틸이 가장 바람직함)인 화합물이 추가로 포함된다.
화학식 I의 범주내에서 바람직한 화합물에는 R2가 시클로알킬 (C3-C5 시클로알킬이 더 바람직함) (시클로프로필이 특히 바람직함)인 화합물이 추가로 포함된다.
화학식 I의 범주내에서 바람직한 화합물에는 하기 화합물 및 그의 염이 포함된다.
Figure pct00004
Figure pct00005
화합물의 제조
본원에 제공되는 화합물의 합성 경로는 실시예에 기재되어 있다. 당업자는 목적하는 변환을 달성하기 위하여 상이한 출발 재료 및/또는 대체 시약을 사용하여 합성 경로를 변형시킬 수 있음을 이해할 것이다. 부가적으로, 당업자는 특정 화합물의 제조를 위하여 보호기가 필요할 수 있음을 인지할 것이며, 선택된 보호기와 조화되는 조건을 알고 있을 것이다. 따라서, 본원에 기재되는 방법 및 시약은 모두 비제한적인 실시양태로 표현된다.
본 발명은 하기 화학식 A의 화합물을
[화학식 A]
Figure pct00006
(식 중, R3은 클로로, 브로모, 요오도, -OS(O)2알킬 또는 -OS(O)2아릴임)
하기 화학식 B의 화합물과
[화학식 B]
Figure pct00007
a) 전이 금속 촉매; 및
b) 염기
의 존재하에서 접촉시켜 하기 화학식 C의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
[화학식 C]
Figure pct00008
하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
[화학식 II]
Figure pct00009
(식 중,
R1은 t-부틸이고;
R2는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고 (바람직한 경우 R2 기는 화학식 I에서의 R2 기에 나열한 것과 동일함);
X는 클로로 또는 플루오로임).
본 발명은 화학식 C의 화합물을 추가로 하기 화학식 D의 화합물과 산의 존재하에서 접촉시켜 하기 화학식 E의 화합물을 형성하는 방법을 추가로 포함하며,
[화학식 D]
R1-O-C(=O)-알킬
[화학식 E]
Figure pct00010
여기서, 화학식 E의 화합물을 후속하여 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 형성한다.
본 발명은 하기 화학식 F의 화합물을
[화학식 F]
Figure pct00011
하기 화학식 G의 화합물과
[화학식 G]
Figure pct00012
(식 중, R4는 할로겐 또는 OTs임)
염기의 존재하에서 접촉시켜 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 H의 화합물을
[화학식 H]
Figure pct00013
R2-BY 및 R2-M-X1로부터 선택되는 화합물과
(식 중, Y는 -(OR)2, -F3 - 또는 R'2이고;
R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나, 두 R 기가 조합되어 피나콜 또는 카테콜을 형성할 수 있고;
R'은 알킬이거나 두 R' 기가 조합되어 9-보라바이시클로노난 (9-BBN)을 형성할 수 있고;
M은 Zn 또는 Mg이고;
X1은 Cl, Br 또는 I임)
a) 전이 금속 촉매; 및
b) 염기
의 존재하에서 접촉시켜
하기 화학식 J의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
[화학식 J]
Figure pct00014
방법에 의해 화학식 B의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
R2-BY 및 R2-M-X1의 적합한 예에는 R2ZnCl, R2ZnBr, R2ZnI, R2MgCl, R2MgBr, R2MgI, R2B(OH)2, R2B(피나콜), R2B(카테콜), R2B(OiPr)2, R2BF3K, 및 R2-9-BBN이 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 K의 화합물을
[화학식 K]
Figure pct00015
(식 중, R5는 CN, -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-알킬임)
(1) 강산의 존재하에서 수성 요오드화수소 또는 금속 요오드화물 염과; 또는
(2) 산의 존재하에서 환원제와
접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화학식 F의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다.
바람직한 반응 조건은 승온 및 불활성 대기의 사용을 포함한다.
중간체
본 발명은 화학식 II의 화합물을 제조하는데 유용한 하기 신규 화학식 C의 중간체를 포함한다.
[화학식 C]
Figure pct00016
조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 용도에 적합한 제약 조성물을 제공한다.
본원에 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분을 (그리고 지시되었을 경우에는, 특정 양을) 포함하는 생성물, 또한 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것을 의도한다. "제약학상 허용되는"은 제형의 다른 성분과 조화되고 제형의 수령자에게 유해하지 않은 담체 또는 부형제를 의미한다.
제형은 본 발명의 화합물 (이후 활성 성분으로 지칭됨)의 하나 이상의 약물동력학 특성 (예, 경구 생체이용가능성, 막 투과성)을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 당업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법에는 활성 성분을, 하나 이상의 부속 성분을 이루는 담체와 회합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 후, 필요한 경우 생성물을 목적하는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다. 제약 조성물에서 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 목적하는 효과를 나타내기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로치, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용에 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 약학적으로 세련되고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 다른 비독성인 제약학상 허용되는 부형제와의 배합물로서 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 위장관 내에서의 분해 및 흡수를 늦추기 위하여 공지된 기술에 의해 코팅되어 보다 긴 기간에 걸친 지연된 활성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 이들을 또한 미국 특허 제 4,256,108호; 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅하여 조절된 방출을 위한 삼투성 치료학적 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합하거나 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 배합물로서 활성 재료를 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도되는 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 낙화생유, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 예를 들어 상기한 감미제, 및 풍미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가하여 방부처리할 수 있다.
물을 첨가하는 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 배합물로서 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기된 것으로 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 낙화생유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분적 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분적 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제 및 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유질 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성인 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노-또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 온화한 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사가능 제제에 사용된다.
제약 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 평상 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있고, 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출할 것이다. 이러한 재료는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위해 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에 사용되는 국소 적용은 또한 구강세정제 및 구강청정제의 사용을 포함하는 것을 의도한다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 본원에 명시된 바와 같이 천식, 알레르기성 질환, 염증성 질병 및 암 및 이와 연관된 병리 (예를 들어, 심혈관 질환)의 치료에 유용한 다른 약학적 활성 화합물 또는 다른 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 많은 예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 대체 제제는 투여되었을 때 상가적 또는 상승적 효과를 갖는다.
사용 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체와 연관된 질환 또는 질병이 있는 대상에게 투여함으로써 이러한 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 실시양태의 한 군에서, 인간 또는 다른 종의 만성 질환을 비롯한 질환 및 질병을 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 조절제 또는 길항제로 치료할 수 있다. 이러한 질환 및 질병에는 (1) 염증성 또는 알레르기성 질환, 예컨대 전신 아나필락시스 및 과민증 장애, COPD, 아토피성 피부염, 두드러기, 약물 알레르기, 벌레 쏘임 알레르기, 음식 알레르기 (소아지방변증 질환 등 포함) 및 비만세포증, (2) 염증성 장 질환, 예컨대 크론 질환, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염, (3) 혈관염, 베체트 증후군, (4) 건선 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 인간 유두종바이러스, HIV 또는 RLV 감염으로부터 유도되는 것과 같은 바이러스성 피부 병리, 세균성, 진균성 및 다른 기생충성 피부 병리, 및 피부 홍반루푸스, (5) 천식 및 호흡 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 중이염, 알레르기성 결막염, 과민증 폐질환, 만성 폐쇄 폐질환 등, (6) 자가면역 질환, 예컨대 관절염 (류마티스성 및 건선 포함), 전신홍반루푸스, 유형 I 당뇨병, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 그레이브즈 질환, 사구체신염 등, (7) 이식 거부 (동종이식 거부 및 이식-대-숙주 질환 포함), 예를 들어, 피부 이식 거부, 고체 장기 이식 거부, 골수 이식 거부, (8) 열병, (9) 심혈관 장애, 예컨대 급성 심장부전, 저혈압, 고혈압, 협심증, 심근경색증, 심장근증, 울혈 심장부전, 아테롬성 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 재협착 및 혈관 협착, (10) 뇌혈관 장애, 예컨대 외상 뇌손상, 뇌졸증, 허혈 재관류손상 상해 및 동맥류, (11) 유방암, 피부암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 고환암, 방광암, 폐암, 간암, 후두암, 구강암, 결장암 및 위장관 (예, 식도, 위, 췌장)암, 뇌암, 갑상선암, 혈액암 및 림프계암, (12) 섬유증, 결합 조직 질환 및 사르코이드증, (13) 생식기 및 생식 질병, 예컨대 발기기능장애, (14) 위장 장애, 예컨대 위염, 궤양, 구역, 췌장염 및 구토; (15) 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, (16) 수면 장애, 예컨대 불면증, 발작성 수면, 수면 무호흡 증후군 및 피크윅 (Pickwick) 증후군, (17) 진통, (18) 부신 장애, (19) 안구 장애, 예컨대 녹내장, 및 (20) 전염성 질환, 예컨대 HIV가 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 대상 화합물 또는 조성물을 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 조절에 반응성인 질환 또는 장애가 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 대상 화합물 또는 조성물을 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체에 의해 매개되는 질환 또는 장애가 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포와 하나 이상의 대상 화합물 또는 조성물을 접촉시키는 것을 포함하는, CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 조절 방법을 제공한다.
치료되는 질환 및 대상의 상태에 따라, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주입 또는 삽입, 피하 주입 또는 임플란트), 흡입, 코, 질, 직장, 혀밑 또는 국소적 (예를 들어, 경피, 국소) 투여 경로로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 각 투여 경로에 적절한 통상적으로 비독성인 제약학상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함께 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화 될 수 있다. 본 발명은 또한 저장용 제형으로서의 본 발명의 화합물의 투여를 고려하며, 여기서 활성 성분은 정의된 기간이 지나면 방출된다.
천식, COPD, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열병, 패혈증, 전신홍반루푸스, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 이식 거부, 염증성 장질환, 암 또는 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체와 연관된 다른 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여 수준은 일반적으로 하루에 환자 체중 1kg 당 약 0.001 내지 100mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 투여로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 투여 수준은 하루에 약 0.01 내지 약 25mg/kg; 더 바람직하게는 하루에 약 0.05 내지 약 10mg/kg일 것이다. 적합한 투여 수준은 하루에 약 0.01 내지 25mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 10mg/kg, 또는 하루에 약 0.1 내지 5mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서 투여량은 하루에 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위하여, 치료되는 환자에게 투여량을 증상에 맞춰 조절하기 위하여, 조성물은 바람직하게는 1.0 내지 1000mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 상기 화합물은 하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 하루에 1 또는 2회 요법으로 투여될 수 있다.
그러나 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여 수준 및 투여의 빈도수는 가변적일 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 거리, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설비율, 약물조합, 특정 상태의 심각성 및 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 요인들에 좌우될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 조합될 수 있거나, 천식, 알레르기성 비염, 습진, 건선, 아토피성 피부염, 열병, 패혈증, 전신홍반루푸스, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥경화증, 이식 거부, 염증성 장질환, 암 및 상기한 병리를 비롯한 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 질병의 치료, 예방, 억제 또는 완화에 유용한 다른 제제와의 조합으로 사용할 수 있다.
이러한 다른 제제 또는 약물은 이들이 보통 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 부가적으로 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 부가적으로 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 것을 포함한다.
개별적으로 투여되거나 동일한 제약 조성물로서 투여되는 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 치료제의 예에는, 비제한적으로 다음이 포함된다: (a) VLA-4 길항제, (b) 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 및 히드로코르티손, 및 코르티코스테로이드 유사체, 예컨대 부데소니드; (c) 면역억제제, 예컨대 시클로스포린 (시클로스포린 A, Sandimmune(등록상표), Neoral(등록상표)), 타크롤리무스 (FK-506, Prograf(등록상표)), 라파마이신 (시롤리무스, Rapamune(등록상표)) 및 다른 FK-506 유형 면역억제제, 및 미코페놀레이트, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸 (CellCept(등록상표)); (d) 안티히스타민 (H1-히스타민 길항제), 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비-스테로이드성 항천식제, 예컨대 β2-작용제 (예, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤) 및 β2-작용제-코르티코스테로이드 조합 (예, 살메테롤-플루티카손 (Advair(등록상표)), 포르모테롤-부데소니드 (Symbicort(등록상표))), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (예, 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트 및 SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 저해제 (질류톤, BAY-1005); (f) 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체 (예, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (예, 인도메타신, 아세메타신, 아클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로직산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이소제팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페나믹산 유도체 (예, 플루페나믹산, 메클로페나믹산, 메페나믹산, 니플루믹산 및 톨페나믹산), 바이페닐카르복실산 유도체 (예, 디플루니살 및 플루페니살), 이소시캄 (예, 이소시캄, 피로시캄, 수도시캄 및 테녹시캄), 살리실레이트 (예, 아세틸 살리실산 및 설파살아진) 및 피라졸론 (예, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 저해제, 예컨대 셀레콕시브 (Celebrex(등록상표)) 및 로페콕시브 (Vioxx(등록상표)); (h) 포스포디에스테라아제 유형 IV (PDE-IV)의 저해제; (i) 다른 PGD2 수용체 길항제, 특히 DP 길항제; (j) 아편계 진통제, 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데족신, 날부핀 및 펜타족신; (k) 콜레스테롤 저하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 다른 스타틴), 답즙산 격리제 (예, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 비타민 B3 (니코틴산, 또는 니아신으로도 공지됨), 비타민 B6 (피리독신), 비타민 B12 (시아노코발아민), 피브르산 유도체 (예, 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 프로부콜, 니트로글리세린, 및 콜레스테롤 흡수 저해제 (예, 베타-시토스테롤 및 아실CoA-콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제 (ACAT) 저해제, 예컨대 멜린아미드), HMG-CoA 합성효소 저해제, 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제 및 스쿠알렌 신세타아제 저해제; (l) 항혈전제, 예컨대 혈전용해제 (예, 스트렙토키나아제, 알테플라아제, 아니스트레플라아제 및 레테플라아제), 헤파린, 히루딘 및 와파린 유도체, β-차단제 (예, 아테놀롤), β-아드레날린 작용제 (예, 이소프로테레놀), ACE 저해제 및 혈관확장제 (예, 나트륨 니트로프루시드, 니카르디핀 히드로클로라이드, 니트로글리세린 및 에날로프릴라트); (m) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린 및 인슐린 유사체, 설포닐우레아 (예, 글리부리드, 메글린아티드), 비구아니드, 예를 들어, 메트포르민 (Glucophage(등록상표)), α-글루코시다아제 저해제 (아카르보오스), 티아졸리디논 화합물, 예를 들어, 로시글리타존 (Avandia(등록상표)), 트로글리타존 (Rezulin(등록상표)), 시글리타존, 피오글리타존 (Actos(등록상표)) 및 엔글리타존; (n) 인터페론 베타 (인터페론 β-1α, 인터페론 β-1β)의 제제; (o) 금 화합물, 예컨대 아우라노핀 및 아우로티오글루코오스, (p) TNF 저해제, 예를 들어, 에타네르셉트 (Enbrel(등록상표)), 항체 요법, 예컨대 오르토클론 (OKT3), 다클리주마브 (Zenapax(등록상표)), 바실릭시마브 (Simulect(등록상표)), 인플릭시마브 (Remicade(등록상표)) 및 D2E6 TNF 항체, (q) 윤활제 또는 연화제, 예컨대 바셀린 및 라놀린, 각질용해제, 비타민 D3 유도체 (예, 칼시포트리엔 및 칼시포트리올 (Dovonex(등록상표))), PUVA, 안트랄린 (Drithrocreme(등록상표)), 에트레티네이트 (Tegison(등록상표)) 및 이소트레티노인; (r) 다발성 경화증 치료제, 예컨대 인터페론 β-1β (Betaseron(등록상표)), 인터페론 β-1α (Avonex(등록상표)), 아자티오프린 (Imurek(등록상표), Imuran(등록상표)), 글라티라메르 아세테이트 (Capoxone(등록상표)), 글루코코르티코이드 (예, 프레드니솔론) 및 시클로포스파미드; (s) 다른 화합물, 예컨대 5-아미노살리실산 및 이의 전구약물; (t) DNA-알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 이포스파미드), 항대사물 (예, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 폴레이트 길항제, 및 5-플루오로우라실, 피리미딘 길항제), 마이크로튜블 교란물질 (예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 콜키신, 노코다졸 및 비노렐빈), DNA 중간삽입제 (예, 독소루비신, 다우노마이신 및 시스플라틴), DNA 합성 저해제, 예컨대 히드록시우레아, DNA 가교결합제, 예를 들어, 미토마이신 C, 호르몬 요법 (예, 타목시펜, 및 플루타미드), 및 세포 증식 억제제, 예를 들어, 이마티니브 (STI571, Gleevec(등록상표)) 및 리툭시마브 (Rituxan(등록상표)). 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 가변적일 수 있고 각 성분의 유효 투여량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합되면 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합 또한 일반적으로 상기 범위 내에 있을 것이나, 각 경우 활성 성분 각각의 유효 투여량이 사용되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 오직 예시로서 제공되는 것이며, 한정하기 위한 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 유사한 결과를 수득하기 위하여 변화 또는 변형시킬 수 있는 결정적이지 않은 다양한 파라미터를 쉽게 인지할 것이다.
실시예 1
Figure pct00017
2-(4-(4-(tert-부틸카르바모일)-2-(2-클로로-4-시클로프로필페닐설폰아미도)페녹시)-2,5-디플루오로페닐)아세트산 (A).
Figure pct00018
1-알릴-2,5- 디플루오로 -4- 메톡시벤젠 (A.2). 아르곤 대기하에서, 무수 DMF (100mL) 중 Pd(PPh3)4 (2.59g, 2.24mmol)의 존재하 화합물 A.1 (5g, 22.4mmol) 및 알릴트리부틸주석 (8.91g, 27mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제 (실리카 겔, 100% 헥산 용리)하여 화합물 A.2 (4.0g, 97%)를 수득하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
2-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )아세트산 (A.3). 혼합된 용매 (CCl4:CH3CN:H2O = 1:1:1.5, 350mL) 중 화합물 A.2 (4.0g, 22mmol)의 용액에 NaIO4 (23.25g, 22mmol) 및 RuCl3.H2O (0.68g, 3.3mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물에 부었다. 수성층을 DCM (3x)으로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 A.3 (2.7g, 56%)을 수득하였다. LC-MS ESI (neg.) m/z: 201.1 (M-H).
Figure pct00022
2-(2,5- 디플루오로 -4- 히드록시페닐 )아세트산 (A.4). N2 하에서, DCM (60mL) 중 화합물 A.3 (2.7g, 13.4mmol)의 용액에 -78℃에서, 디클로로메탄 (1M, 38mmol) 중 BBr3의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 빙수에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 A.4 (2.5g, 97%)를 수득하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
N - tert -부틸-4- 클로로 -3- 니트로벤즈아미드 (A.5). 빙수조로 냉각시킨 325mL THF에 용해시킨 4-클로로-3-니트로벤조산 (56.17g, 255mmol)의 용액에 75mL THF 중 tert-부틸아민 (26.9mL, 255mmol) 및 39.1mL 트리에틸아민의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온으로 평형시켰다. 5시간 후, 여과하여 고체를 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 각각 250mL의 에틸 아세테이트 및 0.5N 수성 염산 사이에 분액시켰다. 유기층을 4x150mL 포화 중탄산 용액으로 세척한 후 각각 100mL의 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 교반하고, 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
메틸 2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2- 니트로페녹시 )-2,5- 디플루오로페닐 )아세테이트 (A.6) DMSO (25mL) 중 화합물 A.4 (500mg, 2.66mmol) 및 N-tert-부틸-4-클로로-3-니트로벤즈아미드 (A.5) (682mg, 2.66mmol)의 용액에, Cs2CO3 (1.73g, 5.32mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 시트르산을 첨가하여 pH=2로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10mL)에 용해시킨 후 클로로트리메틸실란을 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 (실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 용리)하여 화합물 A.6 (340mg, 30%, 2 단계)을 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/z: 423.1 (M+H).
Figure pct00030
조건 1. (X = F)
화합물 A.6 (0.81mmol)을 에틸 아세테이트 (5mL) 및 메탄올 (5mL)의 혼합물에 용해시켰다. 10% Pd/C (86mg, 0.081mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 H2 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜 화합물 A.7a을 수득하였다.
Figure pct00031
2- 클로로 -4- 시클로프로필벤젠아민 (A.8). 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착된 5L 재킷형 반응기에 질소하에서 4-브로모-2-클로로아닐린 (103g, 499mmol), 시클로프로필보론산 (58g, 673mmol), 및 2.5L 톨루엔 중 인산칼륨 (376g, 1771mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고 질소로 역충전 한 후 트리시클로헥실포스핀 (14g, 51mmol) 그 후 물 (100mL)을 첨가하였다. 반응을 다시 비우고 질소로 3회 역충전한 후 팔라듐(II) 아세테이트 (5.8g, 26mmol)를 충전하였다. 플라스크를 비우고 질소로 1회 더 역충전하고 가열 맨틀을 사용하여 94℃로 가열하였다. 가열하자, 검 같은 침전물이 암갈색 용액으로 변했다. 2.5시간 후, 반응을 HPLC로 체크하여 출발 재료가 남지 않음을 확인하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후 분리 깔때기로 전달하여 물 (2x500mL) 그 후 염수 (500mL)로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 10분 동안 교반한 후 여과하고 여과물을 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 조질 재료로서 (80g) 수득하였다. 그 후 조질 재료를 플래시 크로마토그래피로 구배로서 정제 (실리카; 헥산 중 1-10% EtOAc)하였다. 최종 정제된 재료 A.8 (67.7g, 81% 수율)을 오렌지색 오일로서 수집하였고 이는 밤새 결정화되었다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 168.1 (M+H).
Figure pct00032
2- 클로로 -4- 시클로프로필벤젠 -1- 설포닐 클로라이드 (A.9). 오버헤드 교반기, 질소 주입구 및 온도 탐지기가 장착된 5L 재킷형 반응 용기에 1.6L 아세토니트릴 중 2-클로로-4-시클로프로필벤젠아민 (66.0g, 394mmol)을 용해시켰다. 이러한 교반 용액에 진한 염산 (632mL)을 첨가하였다 [비고: HCl 첨가를 위해 재킷형 반응기를 15℃로 설정함]. HCl을 첨가하자, 반응이 약간 발열반응 하였다 (18℃에서 22℃). 그 후 반응을 -2 내지 0℃로 냉각시킨 후 물 (80.0mL) 중 용액으로서 나트륨 니트라이트 (15mL, 472mmol)를 적하 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후 이러한 생성된 오렌지색 혼합물을 냉각된 조건 (0 내지 5℃)하에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 750mL의 냉각시킨 아세트산을 첨가하였다. 그 후 20분에 걸쳐 소형병 (lecture bottle)을 사용하여 기체 분산 튜브를 통해 반응 혼합물에 이산화황 (141g)을 버블링시켰다. 그 후 구리 (II) 클로라이드 (27g, 201mmol) 및 구리(I) 클로라이드 (0.1mL, 5mmol)의 혼합물을 한번에 반응에 첨가하였다. 생성된 그린 (green) 반응 혼합물을 실온으로 평형시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 그 후 여과물을, 침전물이 나타날 때까지 진공에서 농축시켰다. 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (1L)로 희석시키고 물 (2x500mL) 및 염수 (1x500mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 교반하고, 여과하고 여과물을 어두운 오렌지색 유성 고체로 농축시켰다. 조질 재료를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 헥산 중 0-5% EtOAc). 최종 생성물 A.9 (86g, 87% 수율)를 밝은 황색 (유성 텍스쳐) 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
2-(4-(4-( tert -부틸 카르바모일 )-2-(2- 클로로 -4-시클로 프로필페닐설폰아미도 )페녹시)-2,5- 디플루오로페닐 )아세트산 (A) 피리딘 (2mL) 중 화합물 A.7a (100mg, 0.255mmol)의 용액에 설포닐 클로라이드 A.9 (76.8mg, 0.306mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 농축물을 혼합된 용매 (THF: MeOH: H2O=2:2:1, 2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 (75.5mg, 1.8mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 A (90mg, 두 단계에서 60%)를 수득하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
하기 실시예 화합물 2 내지 12를 실시예 1에 기재한 방법에 따라 제조하였다. "조건 1"하에서 화합물 A.6이 A.7a로 전환되는 실시예 1의 단계를 다음과 같이 변형시켰다.
조건 2. (X = Cl)
화합물 A.6 (1.02mmol)를 AcOH (20mL) 및 H2O (8mL)의 혼합물에 용해시켰다. Fe 분말 (3.07mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 Na2CO3을 첨가하여 pH=8로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 화합물 A.7b를 수득하였다.
Figure pct00038
Figure pct00039
2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2-(2,4- 디클로로페닐설폰아미도 ) 페녹시 )-5-클로로-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.1).
Figure pct00040
Figure pct00041
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4- 시클로프로필페닐설폰아미도 )-4-((1- 메틸시클 로부틸) 카르바모일 ) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.2).
Figure pct00042
Figure pct00043
2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2-(2- 클로로 -4-(1,1,2,2- 테트라플루오로에톡 시) 페닐설폰아미도 ) 페녹시 )-5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.3).
Figure pct00044
Figure pct00045
2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2-(2- 클로로 -4- 메틸페닐설폰아미도 ) 페녹시 )-5-클 로 로-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.4).
Figure pct00046
Figure pct00047
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4- 메틸페닐설폰아미도 )-4-( 시클로부틸카르바모 일) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.5).
Figure pct00048
Figure pct00049
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4- 시클로프로필페닐설폰아미도 )-4-( 시클로부틸카르바 모일) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.7).
Figure pct00050
Figure pct00051
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4- 메틸페닐설폰아미도 )-4-((1- 메틸시클로부틸 )카르바모일) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.8).
Figure pct00052
Figure pct00053
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐설폰아미도 )-4-((1-메틸시클로부틸) 카르바모일 ) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.9).
Figure pct00054
Figure pct00055
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4-(트리플 루오로메틸 )페닐설폰아미도)-4-((1-메틸시클로부틸) 카르바모일 ) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.10).
Figure pct00056
Figure pct00057
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐설폰아미도 )-4-( tert -펜틸카르바모일) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.11).
Figure pct00058
Figure pct00059
2-(5- 클로로 -4-(2-(2- 클로로 -4- 메틸페닐설폰아미도 )-4-( tert - 펜틸카르바모일 ) 페녹시 )-2- 플루오로페닐 )아세트산 (B.12).
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 13
Figure pct00062
2-(4-(4-(tert-부틸카르바모일)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐설폰아미도)페녹시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (D).
Figure pct00063
tert -부틸 2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2-(2- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐설폰아미도 ) 페녹시 )-5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아세테이트 (D.1). 아닐린 C.4의 설포닐화를 실시예 C의 방법에 따라 수행하였다 (반응식 C.5). 에스테르 D.1을 밝은 황색 유리질 고체로서 84% 수율로 수득하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2-(2- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐설폰아미도 ) 페녹시 )-5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아세트산 (D). tert -부틸 에스테르의 가수분해를 실시예 C의 방법에 따라 수행하였다 (반응식 C.6). 산 D를 무색 고체로서 98% 수율로 수득하였다.
Figure pct00067
Figure pct00068
실시예 14
Figure pct00069
2-(4-(4-(tert-부틸카르바모일)-2-(2-클로로-4-시클로프로필페닐설폰아미도)페녹시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (C).
Figure pct00070
4- 브로모 -2- 클로로 -5- 플루오로페놀 (C.1). 2-클로로-5-플루오로페놀 (24.1g, 165mmol)을 무수 클로로포름 (200mL)에 용해시키고, 75℃로 가열하고 무수 클로로포름 (40mL) 중 브롬 (8.5mL, 165mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 3시간 후, 반응을 무수 클로로포름 (15mL) 중 부가적 브롬 (1.7mL, 33 mmol)으로 처리하고 75℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄 (300mL) 및 Na2S2O3 (100mL, 포화 수용액)으로 처리하였다. 강하게 혼합한 후, 층을 분리하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하 여과 및 농축시켰다. 생성된 황색 액체를 진공 증류로 정제하였다. 화합물 C.1 (22.3 g, 60%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
4-(4-브로모-2- 클로로 -5-플루오로페녹시)-N- tert -부틸-3-니트로 벤즈아미드 (C.2). 화합물 C.1 (13.0g, 58.0mmol)을 DMSO (140mL)에 용해시키고 Cs2CO3 (24.6g, 75.4mmol)으로 처리하였다. 10분 후 N-tert-부틸-4-클로로-3-니트로벤즈아미드 (A.5) (12.9g, 50.2mmol)를 한 부분으로 첨가하고 생성된 혼합물을 75℃로 가열하였다. 18시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (450mL) 및 물 (200mL)로 처리하였다. 분리된 유기층을 H2O (2x150mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하 여과 및 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (200mL)에 용해시키고 헥산 (200mL)에 부었다. 침전물을 여과하고 저온의 헥산 (50mL)으로 세척하였다. 화합물 C.2 (16.1g, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
tert -부틸 2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2- 니트로페녹시 )-5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아세테이트 (C.3). 화합물 C.2 (17.38g, 39.1mmol)를 무수 THF (150mL)에 용해시키고 질소 기체의 흐름을 사용하여 혼합물을 20분 동안 탈기시켰다. 그 후 Pddba2 (672mg, 1.17mmol) 및 CTC-Q-Phos (833g, 1.17mmol)를 교반된 반응 혼합물에 한 부분으로 첨가하였다. 10분 후 Et2O 중 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (117.3mL, 58.6mmol)의 0.5 M 용액을 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완결한 후 반응을 환류 가열하였다. 1시간 후 반응을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 에틸 아세테이트 (400mL) 및 물 (200mL)에 용해시켰다. 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트 용리). 화합물 C.3 (13.2g, 70%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
tert -부틸 2-(4-(2-아미노-4-( tert -부틸카르바 모일 )페녹시)-5- 클로로 -2-플루오로페닐)아세테이트. 화합물 C.3 (13.2g, 27.5mmol)을 아세트산 (108mL) 및 물 (72mL)에 용해시키고, 철 분말 (7.7g, 137.5mmol)으로 처리한 후, 65℃로 가열시켰다. 3시간 후 반응을 감압하 농축시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (500mL)로 희석시켰다. NaHCO3 (포화 수용액, 200mL)을 조심히 적가하고 분리된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, CH2Cl2 중 10% MeOH 용리). 화합물 C.4 (9.2g, 74%)를 백색 포말로서 단리하였다.
Figure pct00080
Figure pct00081
tert -부틸 2-(4-(4-( tert -부틸카르바 모일 )-2-(2- 클로로 -4-시클로 프로필페닐설폰아미도)페녹시 )-5-클로로-2-플루오로페닐)아세테이트 (C.5). 화합물 C.4 (10.4g, 23.1mmol)를 피리딘 (100mL)에 용해시키고 2-클로로-4-시클로프로필벤젠-1-설포닐 클로라이드 (6.4g, 25.4mmol)로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 감압하 농축시키고 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, CH2Cl2 중 10% 메탄올 용리). 화합물 C.5 (11.5g, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
Figure pct00083
2-(4-(4-( tert - 부틸카르바모일 )-2-(2- 클로로 -4- 시클로프로필페닐설폰아미도)페녹시 )-5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아세트산 (C). 화합물 C.5 (7.2g, 10.8mmol)를 아세트산 (60mL)에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고 AcOH (18mL) 중 HBr의 30% 용액으로 처리하였다. 15분 후 반응을 15분 동안 실온으로 가온시킨 후 물 (100mL)에 부었다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트 (300mL)에 용해시킨 후 H2O (100mL) 및 염수 (100mL)로 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하 여과 및 농축시켰다. 화합물 C (3.8g, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
Figure pct00085
대안적인 합성
Figure pct00086
설폰아미드 합성
Figure pct00087
4-브로모-2-클로로벤젠 설포닐 클로라이드 1 (4.0kg, 13.8mol)을 헵탄 (32L) 중에 슬러리화시켰다. t-부틸 아민 (7.25L, 69mol)을 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 2시간에 걸쳐 충전하였다. 슬러리를 밤새 숙성시킨 후, 5N HCl (8.5L, 42mol)을 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 충전하였다. 생성물을 여과하여 단리한 후 물 (40L)로 세척하였다. 건조시킨 후, 4.2kg (93%)의 2를 수득하였다.
150g의 2 (0.46mol), 시클로프로필 보론산 (50g, 0.58mol), 인산칼륨 (195g, 0.92mol), 팔라듐 아세테이트 (200mg, 0.92mmol), 트리페닐 포스핀 (480mg, 1.83mmol), 아니솔 (300mL) 및 물 (900mL)을 조합하고 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트 (1050mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5N HCl (150mL)로 중화시키고, 고체를 용해시켰다. 물 (600mL)을 첨가하고, 수성상을 제거하였다. 이소프로필 아세테이트를 감압하 증류해내고 트리플루오로아세트산 (410mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃로 가열한 후 상온으로 냉각시키고 이소프로필 아세테이트 (1500mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5N NaOH (1050mL)로 중화시킨 후, 물 (750mL)을 첨가하고, 수성상을 제거하였다. 이소프로필 아세테이트를 감압하 증류해낸 후, 헵탄 (900mL)을 첨가하였다. 밤새 숙성시킨 후, 생성물을 여과하여 단리하고 헵탄 (450mL)으로 세척하였다. 건조시킨 후, 101g의 재료를 91%의 순도 보정 수율로 회수하였다.
만델산 합성
Figure pct00088
만델산 반응물의 제조에 사용되는 공정을 하기 요약하였다.
1. 2-클로로-5-플루오로페놀 (1당량)을 충전함.
2. NaCl (0.86당량)을 충전함.
3. 물을 충전함.
4. 교반을 시작함.
5. 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 NaOH (10N, 1.8당량)를 충전함.
6. 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 글리옥실산 (1.2당량)을 적가하여 충전함.
7. pH를 약 8.6로 조절함.
8. 교반 및 온도 (35±5℃)를 24시간 동안 유지함.
9. 샘플을 채취 (HPLC)함. IPC: <3% 출발 재료.
10. 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 HCl (5N)을 천천히 충전함. pH를 5.9로 조절함.
11. 밤새 냉각함.
12. 샘플 모액의 교반을 중단함. IPC: <12mg/mL
13. 백색 결정질 고체를 여과함.
14. 필터 케이크를 10% NaCl 수용액으로 세척함.
15. 진공 오븐 내에서 질소 플러싱하 40℃에서 일정 중량이 될 때까지 건조함.
만델산의 환원
1. 10.93g/1.0당량/의 만델산 나트륨 염을 플라스크에 충전한 후, 2.44g /0.5당량/의 나트륨 하이포포스파이트를 충전함.
2. 질소하에서, 25mL의 50% 수성 메탄설폰산을 실온에서 플라스크에 충전함.
3. 효율적인 교반을 확립함.
4. 플라스크의 내용물을 95±1.5℃로 가열함.
5. 질소하에서, 25mL 50% 수성 메탄설폰산 중 1.023g/0.15당량/요오드화나트륨 및 3.655g/0.75당량/나트륨 하이포포스파이트의 용액을 천천히 첨가함. 균질한 반응기 내용물을 95±1.5℃에서 전환이 99% 이상의 LCAP 생성물에 도달할 때까지 교반을 계속함.
6. 가열을 중단함. 1시간에 걸쳐 55℃로 천천히 냉각함.
7. 55℃에서 50mg으로 시딩함. 시드가 유지됨. 55℃±1.5℃에서 1시간 이상 동안 유지함.
8. 45℃로 1시간에 걸쳐 천천히 냉각시킨 후, 35℃로 1시간에 걸쳐 냉각시키고, 0 내지 4℃로 3시간 미만의 기간에 걸쳐 (또는 밤새) 냉각시킴. 교반을 중단함. ML 검정을 위해 샘플을 채취함 (c = 8.8mg/g).
9. 유리 프리트 상에서 현탁액을 여과함.
10. 여과물을 사용하여 반응기 및 필터를 다시 헹굼. 총 ML: 67.92g (53mL), 0.60g (6.5% 수율) 함유.
11. 빙냉 DI 물 헹굼 (10mL)을 한번 적용하여 필터 케이크를 세척함. (여과물: 16.459g, 123mg (1.3%)의 생성물 함유).
12. 45 내지 55℃에서 일정한 중량이 될 때까지 필터 케이크를 건조시키고, 3 내지 4시간 후 덩어리를 없앰.
13. 중량을 측점함: 8.45g (89% 보정 수율; 97.3 중량%) 백색, 결정질 분말성 고체, 99.7% LCAP {220nm}.
아릴 브로마이드 합성
Figure pct00089
페닐 아세트산 (1.82kg, 8.89mol, 1.1당량) 및 니트릴 (1.62kg, 8.08mol, 1.0당량)을 DMSO (8L)에 25℃에서 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3 (2.46kg, 17.8mol, 2.2당량)을 기체 발생을 제어하기 위하여 분량으로 나누어 첨가하였다. 보라색 슬러리를 60℃로 가열하고 밤새 숙성시켰다. 반응 완결시, 반응 혼합물을 MTBE (16L), DI 물 (12.9L) 및 메탄 설폰산 (3.5L)의 혼합물로 역으로 천천히 켄치시켰다. 30분 동안 혼합한 후 수성층을 제거하고 유기층을 16L의 DI 물로 세척하고 건조되도록 농축시켰다. MeOH (4L)를 첨가하고, GC로 측정한 잔류물 MTBE가 5% 미만이 될 때까지 용액을 건조되도록 2회 농축시켰다. 생성물에, MeOH (22L) 및 8.3mL의 메탄 설폰산을 충전하고, 회분을 63℃로 15시간에 걸쳐, 99% 전환율에 도달할 때까지 가열하였다. 반응을 20℃로 경사법으로 냉각시키고 생성된 현탁액을 여과하고 MeOH (2x3L)로 세척하였다. 고체 케이크를 N2 하에서 건조시켜 101.8중량% 농도 및 99.5A% 순도로 74% 수율을 수득하였다. 클로로이성질체 함량은 2.16A%였다. 23.6L의 MeOH를 사용한 제2 재결정화 및 68℃로의 가열로 목적 생성물을 100중량% 농도, 99.7A% 순도 및 0.74A% 클로로이성질체 함량으로 67%로 수득하였다. 재결정화 과정을 0.5A% 미만의 클로로이성질체 함량이 달성될 때까지 반복하였다.
Pd - 촉매된 설폰아미드 커플링
2330.9g의 메틸 2-(4-(2-브로모-4-시아노페녹시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아세테이트, 1490.3g의 2-클로로-4-시클로프로필-벤젠설폰아미드, 47.0g의 tBu X-Phos, 4513.1g의 탄산세슘, 및 38.3g의 Pd2dba3*CHCl3을 100L 반응기에 충전하였다. 반응기를 3psia로 비운 후 다시 N2로 대기압까지 되돌려 1회 퍼징시켰다. 23L의 톨루엔을 반응기에 충전시키고, 용기를 다시 5psia로 진공 퍼징시켰다. 반응기 재킷을 85℃로 설정하고 밤새 350rpm으로 교반하였다. 약 16시간의 반응 시간이 지난 후, 반응 완결을 분석한 샘플에서 0.88%의 아릴 브로마이드 출발 재료를 확인하였다.
6L의 정제된 물을 반응기에 충전하고 추가 6L를 50L 휴대용 반응기에 충전하였다. 그 후 반응기 내용물을 50L 휴대용으로 옮겼다. 톨루엔의 3L 부분을 사용하여 반응기를 헹구고 휴대용 반응기 안으로 향하도록 플러싱시켰다. 6455mL의 5N HCl를 반응기에 1시간 10분에 걸쳐 충전하였는데, 이 속도는 CO2 발생에 의해 제한되었다. 회분을 1시간 동안 교반하고 pH를 위해 취한 샘플로 pH <1를 확인하였다. 상분리를 위해 교반을 멈추자, 고체가 유기물로부터 침전되어 나와 보였다. 2.3L의 HCl을 충전하고 고체를 용해시키기 위하여 회분을 교반하였으나, 혼합을 멈추자 고체가 여전히 보였다. 2.3L의 MTBE를 충전하고 회분을 교반하였고, 교반을 멈추었을 때 회분의 상이 깨끗하게 나누어졌다.
최종 생성물로부터 팔라듐을 제거하기 위하여 547.6g의 Silicycle(등록상표) Si-티오우레아 실리카 겔을 반응기에 충전하고 밤새 교반하였다. 그 후 Silicycle(등록상표)을 제거하기 위하여 2kg의 셀라이트 521을 사용하여 5um 폴리프로필렌 필터 천 상에서 회분을 여과하였다. 8.75L의 톨루엔을 사용하여 휴대용 반응기 및 케이크 층을 헹구었다. 여과물을 다시 50L 휴대용 반응기에 충전하고 부가적인 255.4g의 Silicycle(등록상표)과 밤새 교반하였다. 그 후 회분을 동일한 셀라이트 층 상에서 여과하고, 8L 톨루엔 세척물을 반응기로부터 필터를 통과하는 쪽으로 플러싱시켰다. 부가적인 2L 세척물을 사용하여 50L 용기를 세정하였다. 샘플 분석으로 13 ppm의 팔라듐 수준을 확인하였다.
리터 ( Ritter ) 반응
톨루엔 (9L) 중 3358g의 벤조니트릴 출발 재료 (6.1mol, 1.0당량)에 45 내지 50℃에서 메탄설폰산 (397mL)을 첨가한 후 tert-부틸아세테이트 (8.24L)를 첨가하였다. 반응을 45℃에서 유지하였다. 2시간 후, 부가적인 MsOH (0.177L) 및 tBuOAc (1.84L)를 첨가하고 97% 전환율에 도달할 때까지 반응을 교반하였다. 반응을 톨루엔 (13.43L)으로 희석하고, 25℃로 냉각시키고, 인산나트륨 이염기성 1M 수용액 (2x4.5 부피, 15L) 및 물 (1x15L)로 세척하였다. 용액을 45 내지 50℃로 가열하고 5 부피까지 감압하에서 농축시켰다. 부가적인 톨루엔을 첨가하여 7.4 부피 (24.85L)까지 재조절하였다. 용액을 60℃로 가열하고 n-헵탄 (6.21L = 1.85 부피). 용액에 1g으로 시딩하고 20℃로 천천히 4시간에 걸쳐 또는 밤새 냉각시켰다. n-헵탄 (7.17L)을 천천히 충전하여 톨루엔/헵탄 비율을 65:35로 조절하였다. 현탁액을 여과하여 백색의 결정 고체를 단리하였다. 필터 케이크를 n-헵탄-톨루엔 35:65 (2 부피, 6.7L) 및 n-헵탄 (2 부피, 6.7L)으로 실온에서 세척하고, 일정 중량이 될 때까지 질소 플러싱하 실온에서 건조하여 2.68 kg의 리터 생성물, 77%, 97LCAP, 0.84LCAP Cl-이성질체, 9 ppm Pd를 수득하였다.
가수분해
에탄올 (10.3L) 및 물 (2.9L) 중 메틸 에스테르 출발 재료 (1139g, 1당량)의 슬러리에 10N NaOH (455mL, 2.5당량)를 충전하였다. 100% 전환율에 도달한 후 용액을 폴리시 (polish) 여과하였다. 용액을 60℃로 가열하고 시트르산 (1.29 M, 3.6L, 2.5당량)을 첨가하였다. 용액에 62g의 생성물로 시딩하고 물 (4.5L)을 천천히 충전하고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 단리하고, 1:1 에탄올/물 (2.3L) 그 후 물 (4.5L)로 세척하였다. 생성물을 40℃ 진공 오븐 내에서 건조시켜 1,048.5g의 표제 화합물을 88.5% 수율로 수득하였다.
다형체
실시예 화합물 14는 6가지 이상의 상이한 물리적 형태로 존재한다. 무수 형태 II 유리산이 바람직한 실시양태이다. 형태 II는 하기 공정에 따라 화합물 출발 재료의 메틸 에스테르 전구체의 가수분해로부터 단리된다.
형태 II
에탄올 (10.3L), 물 (2.9L), 10N NaOH (455mL, 2.5당량) 중 메틸 에스테르 출발 재료 (1139g, 1당량)의 슬러리. 100% 전환율에 도달한 후 용액을 폴리시 여과하였다. 용액을 60℃로 가열하고 시트르산 (1.29 M, 3.6L, 2.5당량)을 첨가하였다.　 용액에 62g의 생성물을 시딩하고 물 (4.5L)을 천천히 충전하고 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.　　생성물을 여과하여 단리하고, 1:1 에탄올/물 (2.3L) 그 후 물 (4.5L)로 세척하였다.　 생성물을 40℃ 진공 오븐 내에서 건조시켜 1,048.5g의 형태 II를 88.5% 수율로 수득하였다.
형태 II 무수물 상기 공정의 형태 II 생성물을 60℃에서 7.8 부피의 EtOH에 용해시켰다. 물을 역용매로 첨가하였다. 65% EtOH에서 시딩하고, 실온에서 50% EtOH까지 물을 계속 첨가하고, 냉각시키고 여과하여 104.7g을 96%로 수득하였다.
형태 II는 무수성이고 비흡습성 형태이다. 상기 형태를 1분당 10℃로 가열하면서 시차 주사 열량계 (DSC)를 사용하여 분석하였을 때 단일 열 전이가 있었다 (도 #). 단일 열 전이는 약 203℃의 피크 온도를 갖는 흡열성 전이였다. 형태 II는 X-선 분말 회절로 보아 결정질이었다. 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 온도 기록도를 도 8 및 14에 각각 도시하였다.
형태 I, III, IV, V 및 VI을 하기와 같이 제조하였다.
형태 I 무수물 헵탄을 역용매로서 형태 II 무수물의 IPA 포화 용액에 첨가하였다. 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 온도 기록도를 도 7 및 13에 각각 도시하였다.
형태 III 무수물 크로마토그래피 이후 용매의 농축에 의한 크래시 아웃 (crash out)을 통해 형태 II 무수물을 생성시켰다. 형태 III에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 온도 기록도를 도 9 및 15에 각각 도시하였다.
형태 IV 일수화물 50mL MeOH/20mL 물 중 3.5당량 LiOH 수화물을 화합물 14의 메틸 에스테르 전구체에 첨가하고 실온에서 교반하였다. 가수분해는 1시간 안에 완결되었다 (HPLC).　 용액을 20% (w/v) 시트르산 (28mL)에 5℃에서 천천히 적가하였다.　 고체 침전물을 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 물로 세척하고, 40℃ 진공 오븐 내에서 건조시켰고, 결정화시 물이 고도로 농축되었다. 형태 VI에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 온도 기록도를 도 10 및 16에 각각 도시하였다.
형태 V 에탄올 용매화물 EtOH:물 (1:1) 중 무수 형태 II의 포화 용액을 55℃에서 실온으로 냉각시켰다. 형태 V에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 온도 기록도를 도 11 및 17에 각각 도시하였다.
형태 VI 일수화물 가열하여 형태 II 무수물을 EtOH (10 부피) 중에 용해시켰다. 냉각시키고 물을 한 부분으로 첨가하고 고도로 포화시켰다. 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 온도 기록도를 도 12 및 18에 각각 도시하였다.
실시예 화합물 14의 다형체 형태 I 내지 VI에 대한 라만 및 근적외선 데이터를 하기 제공되는 표에 기재하였다.
NIR (해상도 4 cm -1 , 확산 반사 방식, 안타리스 ( Antaris ) TM 근적외선 분석기, 니콜렛 ( Nicolet ))에 의한 화합물 14 다형체의 특징적 피크
Figure pct00090
라만 (해상도 13 cm -1 , 532 nm 에서의 밀레니아 일라이 (Millennia Ili) Nd:YAG 레이저, 팔콘 ( Falcon ) II , 켐이미지 ( ChemImage ))에 의한 화합물 14 다형체의 특징적 피크
Figure pct00091
실시예 15
Figure pct00092
2-(4-(4-(tert-부틸카르바모일)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐설폰아미도)페녹시)-5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (F).
Figure pct00093
tert -부틸 2-(4-(4-( tert -부틸카르바 모일 )-2-(2- 클로로 -4-(트리플 루오로메 틸) 페닐설폰아미도)페녹시 )-5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아세테이트 (F.1). 아닐린 C.4의 설포닐화를 실시예 C의 방법에 따라 수행하였다 (반응식 C.5). 에스테르 F.1을 밝은 황색 유리질 고체로서 수득하였다. LC-MS ESI (pos.) m/e: 693.1 (M+H).
Figure pct00094
2-(4-(4-( tert -부틸카르바 모일 )-2-(2- 클로로 -4-(트리플 루오로메틸 )페닐설폰아미도) 페녹시 )-5- 클로로 -2- 플루오로페닐 )아세트산 (F). tert -부틸 에스테르의 가수분해를 실시예 C의 방법에 따라 수행하였다 (반응식 C.6). 산 F를 무색 고체로서 72% 수율로 수득하였다.
Figure pct00095
Figure pct00096
생물학적 시험
인간 CRTH2 결합 검정
인간 유전자 DNA를 주형으로 사용하여 중합효소 연쇄 반응 (PCR)을 통해 총장 인간 CRTH2 cDNA를 생성한 후 pCDNA3.1(+) (인비트로젠 (Invitrogen))으로 복제하고, CRTH2 발현 플라스미드 pHLT124를 생성하였다. 보통은 CRTH2를 발현하는 293개의 세포에 플라스미드를 리포펙타민TM 시약 (Gibco / BRL)을 사용하여 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 48시간 후 배양물에 G418 (800mg/mL)을 첨가하고 세포를 셀렉션 조건하에서 3주 동안 유지시켜 모든 살아남은 세포가 안정적으로 CRTH2를 발현하도록 보장하였다. 이러한 세포를 이후 293(124)로 기재하였다.
293(124) 세포를 사용하여 3H-PGD2 결합 검정을 수행하였다. 간단하게, 세포를 세척하고 0.5% BSA 및 20mM HEPES를 함유하는 RPMI에 현탁시켰다. 각 검정에는 200mL의 최종 부피에 25,000개의 세포, 필요시 적절한 양의 시험 화합물 및 1nM 3H-PGD2 (아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech)) 및 30nM의 표지되지 않은 PGD2 (케이맨 케미컬즈 (Cayman Chemicals))의 혼합물이 함유되었다. 세포 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하고 세포를 유리 3H-PGD2로부터 분리하고 세포 하베스터를 사용하여 필터 플레이트로 전달하였다. 세포에 결합된 방사성을 액체 신틸레이션 계수기 상에서 측정하였다. 10mM의 표지되지 않은 PGD2의 존재하에서 비특이적 결합을 측정하였다.
시험 화합물에 의한 CRTH2 및/또는 하나 이상의 다른 PGD2 수용체의 조절은 다른 시험관내 및 생체내 검정에 의해 평가할 수 있다. 이러한 검정의 예에는 제2 메신저 (예, cAMP, IP3 또는 Ca2 +) 수준, 이온 플럭스, 포스포릴화 수준, 전사 수준 등의 측정이 포함된다. 재조합 또는 천연 발생 CRTH2 폴리펩타이드 및/또는 다른 PGD2 수용체 펩타이드를 사용할 수 있고, 세포 내에서 발현된, 세포로부터 유도된 막 내에서 발현된, 조직 또는 동물 내에서 발현된 단백질을 단리할 수 있다. 신호 전달은 또한, 가용성 또는 고체 상태 반응으로 시험관내에서 키메라 분자, 예컨대 비상동성 신호 전달 도메인에 공유 결합된 수용체의 세포밖 도메인, 또는 수용체의 막통과 및/또는 세포질 도메인에 공유 결합된 비상동성 세포밖 도메인을 사용하여 조사할 수 있다. 유전자 증폭을 또한 조사할 수 있다. 또한, 리간드 결합을 검정하기 위하여 관심 단백질의 리간드-결합 도메인을 시험관내 가용성 또는 고체 상태 반응에서 사용할 수 있다.
예를 들어, 수용체에 대한 G-단백질의 결합의 분석 또는 수용체로부터의 그의 방출 분석을 통해 CRTH2-G-단백질 또는 또 다른 PGD2 수용체-G-단백질 상호작용을 또한 조사할 수 있다.
본원에 예시한 화합물은 CRTH2 및 DP 활성 모두에 대해 시험하였고, 측정한 IC50 수치를 하기 표 1에 제공하였다. AMG 009 및 또한 제WO 04/058164호에 예시된 가장 비슷한 화합물의 상응하는 활성을, 비교 목적으로 하기 비교표 2에 제공하였다. 쉽게 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 (특히 혈장 및/또는 전혈에서) AMG 009 및 다른 선행 기술 화합물보다 현저하게 더 효력있는 DP 저해제이다. 이와 동시에, 본 발명의 화합물은 선행기술 화합물에서 발견되는 CRTH2의 활성을 유지하거나 개선시켜서 CRTH2 활성과 DP 활성 사이의 균형이 현저하게 개선된다.
[표 1]
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
[비교표 2]
Figure pct00101
Figure pct00102
본 출원에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은, 각 개별적 공보 또는 특허 출원이 참고문헌으로서 구체적이고 개별적으로 도입되는 것으로 기재된 것과 같이 본원에 참고문헌으로 도입된다. 명확한 이해를 돕는 목적으로 상기에 발명이 도해 또는 실시예의 방식으로 일부 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시 분야의 보통의 당업자는 첨부된 청구범위의 주제 또는 범주에서 벗어나지 않는 한 변화 및 변형을 가할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00103

    (식 중,
    R1은 알킬 또는 시클로알킬이고;
    R2는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고;
    X는 클로로 또는 플루오로임).
  2. 제1항에 있어서, X가 클로로인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 t-부틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 시클로알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 시클로프로필인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    로부터 선택되는 화합물 및 그의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure pct00106

    로부터 선택되는 화합물 및 그의 염.
  9. 제8항에 있어서, DSC를 사용하여 분석하였을 때 약 203℃에서의 흡열성 전이인 단일 열 전이를 갖는 형태 II 무수 유리산인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 단일 열 전이가 약 203.22℃에서의 흡열성 전이인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 약 19.2의 2-세타에서의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 형태 II 무수 유리산인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 약 9.5의 2-세타에서의 특징적 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 약 22.0, 20.2, 17.2 및 16.6의 2-세타에서의 특징적 피크를 추가로 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 도 8에 제시된 바와 같은 2-세타에서의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  15. 제1항에 따른 화합물 및 제약학상 허용되는 비히클, 보조제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 천식 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법.
  17. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 COPD 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 COPD의 치료 방법.
  18. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 비염 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비염의 치료 방법.
  19. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 피부염 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 피부염의 치료 방법.
  20. 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 B의 화합물과 a) 전이 금속 촉매; 및 b) 염기의 존재하에서 접촉시켜 하기 화학식 C의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure pct00107

    [화학식 A]
    Figure pct00108

    [화학식 B]
    Figure pct00109

    [화학식 C]
    Figure pct00110

    (식들 중,
    R1은 t-부틸이고;
    R2는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고;
    R3은 클로로, 브로모, 요오도, -OS(O)2알킬 또는 -OS(O)2아릴이고;
    X는 클로로 또는 플루오로임).
  21. 제20항에 있어서, 전이 금속이 팔라듐을 포함하는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 팔라듐 공급원이 (η 3-C3H5)2Pd2Cl2, Pd2(dba)3, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, Pd2(dba)3 및 Pd(dba)2로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 전이 금속 촉매가 리간드 t-부틸-2-디-tert부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐을 포함하는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 화학식 C의 화합물을 하기 화학식 D의 화합물과 산의 존재하에서 추가로 접촉시켜 하기 화학식 E의 화합물을 형성하고, 화학식 E의 화합물을 후속하여 가수분해하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 방법.
    [화학식 D]
    R1-O-C(=O)-알킬
    [화학식 E]
    Figure pct00111
  25. 제20항에 있어서, 하기 화학식 F의 화합물을 하기 화학식 G의 화합물과 염기의 존재하에서 접촉시켜 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 F]
    Figure pct00112

    [화학식 G]
    Figure pct00113

    (식 중, R4는 할로겐 또는 OTs임)
  26. 제20항에 있어서, 하기 화학식 H의 화합물을 R2-BY 및 R2-M-X1
    (식 중, Y는 -(OR)2, -F3 - 또는 R'2이고;
    R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나, 두 R 기가 조합되어 피나콜 또는 카테콜을 형성할 수 있고;
    R'은 알킬이거나 두 R' 기가 조합되어 9-보라바이시클로노난 (9-BBN)을 형성할 수 있고;
    M은 Zn 또는 Mg이고;
    X1은 Cl, Br 또는 I임)
    로부터 선택되는 화합물과 a) 전이 금속 촉매; 및 b) 염기의 존재하에서 접촉시켜 하기 화학식 J의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 B의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 H]
    Figure pct00114

    [화학식 J]
    Figure pct00115
  27. 제26항에 있어서, 전이 금속이 팔라듐을 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 팔라듐 공급원이 (η 3-C3H5)2Pd2Cl2, Pd2(dba)3, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, Pd2(dba)3 및 Pd(dba)2로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 전이 금속 촉매가 트리아릴포스핀 및 트리알킬포스핀으로부터 선택되는 리간드를 포함하는 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 화학식 J의 화합물을 후속하여 산으로 처리하여 화학식 B의 화합물을 형성하는 것인 방법.
  31. 제25항에 있어서, 하기 화학식 K의 화합물을 (1) 강산의 존재하에서 수성 요오드화수소 또는 금속 요오드화물 염과; 또는 (2) 산의 존재하에서 환원제와 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 화학식 F의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 K]
    Figure pct00116

    (식 중, R5는 CN, -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-알킬임)
  32. 제24항에 따른 방법에 의해 제조되는 하기 화학식 II의 화합물.
    [화학식 II]
    Figure pct00117

    (식 중,
    R1은 t-부틸이고;
    R2는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고;
    X는 클로로 또는 플루오로임).
  33. 하기 화학식 C의 중간체.
    [화학식 C]
    Figure pct00118

    (식 중,
    R2는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 시클로알킬이고;
    X는 클로로 또는 플루오로임).
  34. 제33항에 있어서, 제20항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
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