[go: up one dir, main page]

KR20100101405A - 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 - Google Patents

비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 Download PDF

Info

Publication number
KR20100101405A
KR20100101405A KR1020090019877A KR20090019877A KR20100101405A KR 20100101405 A KR20100101405 A KR 20100101405A KR 1020090019877 A KR1020090019877 A KR 1020090019877A KR 20090019877 A KR20090019877 A KR 20090019877A KR 20100101405 A KR20100101405 A KR 20100101405A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lansoprazole
alcoholate
amorphous
xrd
dissolved
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020090019877A
Other languages
English (en)
Inventor
장선영
김태원
김성범
김병구
전지영
조승환
고명실
서귀현
이관순
Original Assignee
한미홀딩스 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미홀딩스 주식회사 filed Critical 한미홀딩스 주식회사
Priority to KR1020090019877A priority Critical patent/KR20100101405A/ko
Priority to PCT/KR2010/001461 priority patent/WO2010104314A2/ko
Publication of KR20100101405A publication Critical patent/KR20100101405A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따르면 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 재현성 있게 제조할 수 있다.
비결정형, (+)-란소프라졸, (+)-란소프라졸 알코올레이트, (+)-란소프라졸 에탄올레이트, (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트

Description

비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트{METHOD OF PREPARING NON-CRYSTALLINE (+)-LANSOPRAZOLE AND (+)-LANSOPRAZOLE ALCOHOLATE USED THEREIN}
본 발명은 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트에 관한 것이다.
란소프라졸은 프로톤 펌프(proton pump) 억제작용을 갖는 화합물로서 위산분비 억제 및 항궤양 작용을 나타낸다(유럽특허 제174,726호 참조). 분자 내 비대칭의 황 원자를 가진 란소프라졸은 우선성의 (+)-란소프라졸 및 좌선성의 (-)-란소프라졸로 존재할 수 있으며, 지금까지 프레바시드® 등의 상품명으로 시판된 란소프라졸 제제는 두 경상이성체의 라세미 혼합물을 이용한 의약 제제이다.
카츠키(H. Katsuki) 등은 (+)- 및 (-)-란소프라졸이 생체 내에서 입체 선택적으로 대사되어 서로 다른 약동학 프로파일을 나타내며, 이중 (+)-란소프라졸이 란소프라졸 라세미체 또는 (-)-란소프라졸에 비해 더 높은 생체이용률, 혈중농도의 더 작은 개체간 편차 및 더 낮은 부작용을 갖는다고 보고하였다(Pharm. Res. 13, 611-615 (1996) 참조). 이에 따라 보다 효과적인 (+)-란소프라졸을 위산 관련 질환 치료용 의약 조성물의 제조에 이용하기 위해, 결정형 또는 비결정형의 다양한 형태의 고형상 (+)-란소프라졸이 연구, 개발되었다.
국제특허공개 WO 2000/078745호, WO 2001/087874호 및 WO 2002/044167호 등에는 제약학적으로 유용한 무수 결정형 및 여러 가지 수화물 결정형의 (+)-란소프라졸 또는 이들의 제조 방법이 개시되어 있다. 이러한 (+)-란소프라졸의 결정형은 코타(Kotar) 등의 문헌(Eur. J. Pharm. Sci. 4, 182 (1996) 참조), 국제특허공개 WO 2003/082857호 및 WO 2000/078729호 등에 개시된 란소프라졸 라세미체의 여러 결정형과는 다른 형태이다.
한편, 의약 제제에 사용되는 물질의 고형 상태가 무정형과 같이 비결정형인 경우, 용해도는 물론 용출속도, 용출율 및 흡수율 등의 측면에서 더 바람직할 수 있다는 것을 이 분야의 전문가들은 잘 인식하고 있다. 이에 따라 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조가 요구되어 왔으나, 미국특허공개 US 2006/0057195호에 기재된 바와 같이 결정형의 (+)-란소프라졸이 더 쉽게 생성되려는 경향 때문에 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 것이 매우 어려운 것으로 알려져 있다.
또한 상기 미국특허공개 US 2006/0057195호에는 수화물 결정형의 (+)-란소프라졸로부터 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 방법도 결정형의 (+)-란소프라졸의 혼입 없이 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 재현성 있게 얻기 어렵고, 고온에서 건조되어야 하기 때문에 화학적 순도가 낮아지는 단점이 있다.
따라서 화학적 순도 저하 없이 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
이에, 본 발명자들은 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 순수한 비결정형 (+)-란소프라졸이 (+)-란소프라졸 알코올레이트로부터 재현성 있게 제조될 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 (+)-란소프라졸 알코올레이트로부터 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 순수한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(1) (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액으로부터 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 결정화하여 수득하는 단계; 및
(2) 수득된 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서 건조하는 단계
를 포함하는, 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법을 제공한다:
Figure 112009014222420-PAT00001
상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고; n은 1.0±0.3이다.
본 발명은 또한 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조에 중간체로서 사용되는 상기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 제공한다.
본 발명의 방법에 따르면, 위산 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 의약 제제로서 유용한 비결정형의 (+)-란소프라졸을 화학적, 광학적 및 결정학적으로 순수하게 또 재현성있게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법은, 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 중간체로 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "(+)-란소프라졸 알코올레이트"란, 용매로 사 용한 C1-C3의 알코올이 물과 함께 결정화물에 포함된 물질 형태로 정의된다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "비결정형"이란, 편의상 X-선 회절분석(X-ray diffraction analysis; 이하 XRD)에서 특징적인 피크가 없는 무정형은 물론, 피크가 있다 하더라도 피크강도가 2,000 cps를 넘는 날카로운 피크가 없는 경우로 정의된다.
이하, 본 발명의 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
<단계 1>
단계 1은 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액으로부터 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 결정화하여 수득하는 단계이다.
상세하게는, 상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화는 (+)-란소프라졸을 C1-C3의 알코올 중에서 30℃ 내지 용매의 비등점 온도로 가온하여 용해시킨 후, 이 용액을 -15℃ 내지 15℃로 냉각하여 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 침전시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트 제조에 사용되는 (+)-란소프라졸은, 종래에 알려진 무수 결정형, 수화물 결정형, 다른 형태의 결정형, 비결정형 또는 여러 가지 방법에 따라 제조된 조(crude) 형태의 (+)-란소프라졸 중 어느 것이어도 좋다.
또한 상기 C1-C3의 알코올은 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화 용매로서, 바람직하게는 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올이다. 상기 C1-C3의 알코올은 (+)-란소프라졸 1g 당 1.0㎖ 내지 5.0㎖의 양으로 사용되는 것이 바람직하며, (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액에는 통상 부피비로 1% 내지 10%, 바람직하게는 3% 내지 7%의 물이 함유되는 것이 좋다.
상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화 후에 C5-C8의 탄화수소를 결정화 용액에 추가함으로써 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 수득할 수 있다.
상기 C5-C8의 탄화수소로는 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 및 시클로헥산 등이 사용될 수 있으며, 그 사용량은 (+)-란소프라졸 1g 당 5㎖ 내지 50㎖가 바람직하다.
<단계 2>
단계 2는 상기 단계 1에서 수득된 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서 건조하는 단계이다.
이때, 건조에 사용된 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 종류 및 건조 온도에 따라 비결정의 (+)-란소프라졸은 다른 형태를 가질 수 있다. 건조 방법으로 상기 온도 범위에서, 대기 중 또는 질소 하에 건조하거나 또는 감압 하에 건조하는 방법 등을 사용할 수 있다.
구체적으로는 (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 경우 40℃ 내지 50℃에서 건조하였을 때, XRD에서 특징적인 피크가 없는 비결정형의 (+)-란소프라졸이 주로 수득되고(도 7 참조), 실온 내지 40℃에서 건조하였을 때는 XRD에서 피크가 있으나 날카롭지 않으면서 피크강도가 2,000 cps를 넘지 않는 비결정형의 (+)-란소프라졸이 수득되었다(도 8 참조). 반면에 (+)-란소프라졸 1-프로판올에이트 및 2-프로판올레이트의 경우, 건조 온도에 관계없이 XRD에서 특징적인 피크가 없는 비결정형의 (+)-란소프라졸이 수득되었다.
상기한 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 제조된 비결정형의 (+)-란소프라졸은, XRD에서 특징적인 피크가 없으며, 또한 피크강도가 2000cps를 넘는 날카로운 피크가 없다. 또한, 통상 출발물질로 사용한 (+)-란소프라졸의 광학순도 또는 화학순도가 제약학적으로 요구되는 것으로부터 현저히 열등하지 않는 한, 적어도 97% 이상, 바람직하게는 99% 이상의 화학순도를 가지며, 적어도 99% ee 이상, 바람직하게는 99.5% ee 이상의 광학순도를 가진다.
본 발명의 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조 공정 중에 제조되는 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트는, 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조에 유용한 중간체로서 (+)-란소프라졸의 신규 결정형이다. 이에 따라 본 발명은 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 또한 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009014222420-PAT00002
상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고; n은 1.0±0.3이다.
본 발명에 따른 (+)-란소프라졸 알코올레이트는 (+)-란소프라졸 에탄올레이트, (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트 및 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트이다.
상기 (+)-란소프라졸 에탄올레이트는 XRD에서 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 6.7±0.2°, 12.2±0.2°, 14.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.8±0.2°, 19.8±0.2° 및 20.2±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 결정형이다(도 2 참조). 또한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트는 시차주사열량분석(differential scanning calorimetry; 이하 DSC)에서 에탄올과 물이 함께 이탈되는 흡열 피크가 52℃ 내지 65℃에서 특징적으로 나타나며, 용융에 따른 흡열 피크가 137℃ 내지 146℃에서 특징적으로 나타난다(도 1 참조).
또한 상기 (+)-란소프라졸 에탄올레이트는 제조배치, 건조시간, 보관기간 및 측정방법에 따라 다소 다를 수 있으나, 통상 기체크로마토그래피(gas chromatography; 이하 GC) 또는 수소핵자기공명분광법(proton nuclear magnetic resonance spectroscopy; 이하 1H-NMR)으로 측정하였을 때, 에탄올 함량이 7.4% 내지 13.7%(란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이고, 칼-피셔 적정법(Karl-Fischer titrator; 이하 KF)로 측정하였을 때 수분함량이 3.4% 내지 6.2% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이다.
상기 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트는 XRD에서 피크 강도가 1,000 cps 이상인 피크가 5.8±0.2° 및 17.6±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 무결정형이다(도 4 참조). 또한, (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트는 DSC에서 2-프로판올이 이탈되는 흡열피크가 54℃ 내지 58℃에서 특징적으로 나타나며, 용융에 따른 흡열피크가 143℃ 내지 148℃에서 특징적으로 나타난다(도 3 참조).
또한 상기 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트는 GC 또는 1H-NMR로 측정하였을 때 2-프로판올 함량이 9.4% 내지 17.4% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이고, KF로 측정하였을 때 수분함량이 3.0% 내지 5.3% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이다.
상기 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트는 XRD에서 피크 강도가 1,000 cps 이상인 피크가 5.9±0.2° 및 17.8±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 결정형이다(도 6 참조). 또한, (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트는 DSC에서 2-프로판올이 이탈되는 흡열피크가 54℃ 내지 58℃에서 특징적으로 나타나며, 용융에 따른 흡열피크가 143℃ 내지 148℃에서 특징적으로 나타난다(도 5 참조).
또한 상기 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트는 GC 또는 1H-NMR로 측정하였을 때 2-프로판올 함량이 9.4% 내지 17.4% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이고, KF로 측정하였을 때 수분함량이 3.0% 내지 5.3% (란소프라졸 1몰 당량 대비 대략 0.7 내지 1.3 몰 당량)이다.
큐린(Curin) 등의 문헌(Farm. Vest. 48, 290-291 (1997) 참조)에 란소프라졸 라세미체의 에탄올레이트가 개시되어 있고, 국제특허공개 WO 2003/082857호에 란소프라졸 라세미체의 2-프로판올레이트가 개시되어 있다. 그러나 통상 이성체 화합물의 결정형태는 라세미체 화합물의 결정형태와는 완전히 다른 양상과 성질을 갖기 때문에, 본 발명에 따른 (+)-란소프라졸 알코올레이트는 선행기술의 란소프라졸 라세미체 알코올레이트와는 완전히 다른 신규의 결정형태이며, 란소프라졸 라세미체 알코올레이트로부터는 예측되지 않은 것이다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 신규한 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 중간체로 사용함으로써, 비결정형의 (+)-란소프라졸을 화학적, 광학적 및 결정학적으로 순수하게 또 재현성 있게 제조할 수 있다.
(+)-란소프라졸은 강력한 프로톤 펌프인 ATP아제(ATPase) 억제제로, 생체 내에서 위산의 분비를 억제한다. 이에 따라, 본 발명에 따른 비결정형 (+)-란소프라졸도 강력한 위산분비 억제효과를 나타내어 위산 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 제제로서 유용하다. 구체적으로는 포유동물, 특히 사람의 위염, 십이지장염, 역류성 식도염, 소화성 궤양, 비스테로이드성 항염증제에 의해 야기된 궤양, 스트레스성 궤양, 비궤양성 소화불량, 위장관 출혈, 위산과다증, 헬리코박터 파이로리 감염질환 및 염증성 질환의 예방 및 치료에 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 활성성분으로서 유효량의 상기 비결정형 (+)-란소프라졸을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
유효량의 비결정형 (+)-란소프라졸을 포함하는 약학 조성물은 적합한 투여경로로 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구 제제 등으로 사용될 수 있다. 바람직한 형태로는 경구투여용 조성물을 들 수 있고, 경구투여 형태로는 캡슐, 정제, 분산액, 현탁액 등이 사용될 수 있으며, 캡슐 또는 정제는 장용 피복된 캡슐 또는 정제 및 장용 피복된 A형 결정의 펠렛을 함유하는 캡슐 또는 정제를 포함한다.
모든 투여 형태에서 비결정형 (+)-란소프라졸은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 등의 다른 적합한 첨가제 성분과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 전분, 당, 락토오즈, 덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 결정성 셀루로오스, 저치환성 히드록시프로필 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 및 합성 알루미늄 실리케이트과 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 전분, 당, 만니톨, 트레할로오즈, 덱스트린, 아밀로펙틴, 수크로즈, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 탈쿰 파우더, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸(cetyl) 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다.
또한, 상기 유효량의 비결정형 (+)-란소프라졸을 포함하는 다양한 약학 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19th Edition, 1995] 참조).
일반적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 활성성분으로 비결정형 (+)-란소프라졸을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약학 조성물은 단일 투여량 또는 균일하게 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 사람에게 총 1일 투여량의 범위는 활성성분인 비결정형 (+)-란소프라졸로서 5 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로서 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에 기술된 분석 값은 다음과 같이 측정하였다.
1) 광학순도(% ee): 각 실시예에서 수득된 수득물에 대하여 키랄 컬럼을 이용한 액체크로마토그래피(컬럼: Chromtech AGP, 내경 4.6mm x 길이 250mm, 입자크기: 5㎛, 검출파장: 285nm, 용리액: pH 7.0 인산염완충액/아세토니트릴=90/10, 용 리속도: 0.8㎖/min)를 수행하여 크로마토그램에 나타난 (+)-란소프라졸의 피크면적과 경상 이성체인 (-)-란소프라졸의 피크면적으로부터 하기 수학식 1에 의해 산출되었다:
Figure 112009014222420-PAT00003
상기 식에서,
% ee는 이성체 초과량(enantiomeric excess)의 백분율이고;
A(+)는 (+)-란소프라졸의 피크면적이며; 및
A(-)는 (-)-란소프라졸의 피크면적이다.
2) 화학순도(%): 실시예에 수득한 각 수득물에 대하여 C18 컬럼을 이용한 액체크로마토그래피(컬럼: Capcellpak C18 UG120, 내경 4.6mm x 길이 150mm, 입자크기 5㎛, 검출파장: 220nm, 용리액: 20% 아세토니트릴, 용리속도: 1.0㎖/min)를 수행하고, 크로마토그램에 나타난 용매피크를 제외한 모든 피크 면적과 (±)-란소프라졸의 피크 면적으로부터 하기 수학식 2에 의해 화학순도를 산출하였다:
Figure 112009014222420-PAT00004
3) 융점: 모세관형 디지털 융점측정기(Barnstead Electrothermal사, 영국)를 이용하여 측정하였다.
4) 수분 함량: 795 KFT 수분측정기(Metrohm사, 스위스)를 이용하여 측정하였다.
5) 적외부 흡수스펙트럼(infrared spectrophotometer; 이하 IR이라 함): MB-100 적외선분광기(Bomen사, 캐나다)로 측정하였다.
6) 시차주사열량분석(DSC): STA S-1000 시차주사열량계(Scinco사, 한국)를 이용하여 분당 10℃ 씩 온도를 상승시키며 측정하였다.
7) X-선 회절분석(XRD): D8 Advance X-선 회절분석기(Bruker사, 독일)로 통상의 방법(미국약전 USP31 NF26 참조)에 따라 Cu-Kα 방사선(파장 λ=1.54056Å)을 조사하여 측정하였다.
실시예 1: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
화학순도 99.7% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 1.5수화물 1g (수분함량 7.0%)을 에탄올 2.5㎖에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후, 5℃로 냉각하면서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 에탄올과 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 0.8g (수율 73%)을 수득하였다.
융점 : 65℃(응축), 139.5-146℃ (용융)
화학순도 : 99.9%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 10.4% (1H-NMR에서 11.1%)
수분함량 (KF) : 3.81%
IR (KBr 펠렛, cm-1) : 3264, 2976, 1583, 1317, 1174, 1112, 1025, 764.
DSC (10℃/min): 도 1에 나타난 바와 같이, 52.94℃에서 탈용매점 흡열피크와 144.52℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.
XRD (Cu-Kα 조사): 피크강도가 1,000 cps 이상인 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d 및 각 피크의 상대강도(I/Io x 100: I는 각 피크의 강도, Io는 가장 큰 피크의 강도)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1 및 도 2에 나타내었다.
2θ (°) d(Å) I/I0 (%)
6.7 13.1 100.0
12.2 7.3 10.4
14.4 6.1 20.1
17.9 4.9 14.0
18.8 4.7 17.6
19.8 4.5 11.4
20.2 4.4 8.3
실시예 2: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
화학순도 99.9% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 1.5수화물 3g (수분함량 7.2%)을 에틸아세테이트 30㎖에 용해시키고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 여액에 활성탄을 넣고 10분간 교반한 후 여과하여 감압 농축하였다. 수득한 거품상의 (+)-란소프라졸 조에 에탄올 7.5㎖와 물 0.4㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 반응액을 5℃로 냉각하고 상기 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 결정을 종자로 넣은 후 30분 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헵탄 90㎖를 첨가하고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헵탄으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 2.6g (수율 81%)을 수득하였다.
융점 : 60℃(응축), 137-144.1℃(용융)
순도 : 99.9%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 10.5% (1H-NMR에서 10.2%)
수분함량 (KF) : 3.99%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 1의 것과 동일하였다.
실시예 3: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
화학순도 99.8% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 무수 결정 1g을 에탄올 2.5㎖과 물 0.13㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시켰다. 반응액을 0℃로 냉각하고 상기 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 결정을 종자로 넣은 후 30분 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 25㎖를 넣고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 0.9g (수율 83%)을 수득하였다.
융점 : 62℃(응축), 137.4-145℃(용융)
순도 : 99.9%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 10.2% (1H-NMR에서 9.5%)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.95%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 1의 것과 동일하였다.
실시예 4: (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 제조
a) 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올의 복합체 40g을 염화메틸렌 400㎖에 용해시킨 후, 1N 수산화칼륨 수용액 300㎖ 를 가하고 교반하였다. 수층을 분리한 후 염화메틸렌 300㎖를 가하고 아세트산으로 혼합액의 pH를 7.0으로 조절하였다. 유기층을 분리한 후 소금물 150㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여 거품상의 (+)-란소프라졸 조 16.0 g을 수득하였다.
b) 상기 a)에서 수득한 거품상의 (+)-란소프라졸 조 7.9 g을 에탄올 20㎖과 물 1.0㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하면서 상기 실시예 1에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 결정을 종자로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 225㎖를 첨가하고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 7.45g (수율 82%)을 수득하였다.
융점 : 62.1℃(응축), 139.4-145.4℃(용융)
순도 : 99.8%
광학순도: 99.9% ee
에탄올함량 (GC) : 7.6% (1H-NMR에서 8.4%)
수분함량 (KF 수분측정기): 4.00%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 1의 것과 동일하였다.
실시예 5: (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 제조
화학순도 99.6% 및 광학순도 99.8% ee인 (+)-란소프라졸 1.5수화물 5g (수분함량 6.8%)을 2-프로판올 12.5㎖에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 125㎖를 가하고 1시간 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트 4.52g (수율 80%)을 수득하였다.
융점 : 57.6℃(응축), 143-147.3℃(용융)
순도 : 99.7%
광학순도: 99.9% ee
2-프로판올 함량 (GC) : 10.6% (1H-NMR에서 12.0%)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.48%
IR (KBr 펠렛, cm-1): 434, 2973, 1583, 1440, 1263, 1170, 1084, 1023, 974, 741.
DSC (10℃/min): 도 3에 나타난 바와 같이, 55.18℃에서 탈용매점 흡열피크와 145.87℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.
XRD (Cu-Kα 조사): 피크강도가 1,000 cps 이상인 날카로운 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d 및 각 피크의 상대강도(I/Io x 100: I는 각 피크의 강도, Io는 가장 큰 피크의 강도)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2 및 도 4에 나타내었다.
2θ (°) d(Å) I/I0 (%)
5.8 15.2 100.0
17.6 5.0 38.0
실시예 6: (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 제조
실시예 4의 a)에서 수득한 거품상의 (+)-란소프라졸 조 7.9 g을 2-프로판올 20㎖과 물 1.0㎖의 혼합용액에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하면서 상기 실시예 5에서 수득한 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트 결정을 종자로 넣고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 225㎖를 첨가하고 1시간 동안 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 이소올레이트 7.94g (수율 83%)을 수득하였다.
융점 : 57.6℃(응축), 143-147.3℃ (용융)
순도 : 99.8%
광학순도: 99.9% ee
2-프로판올 함량 (GC) : 10.2% (1H-NMR에서 10.8 %)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.48%
IR, DSC 및 XRD 데이터는 실시예 5의 것과 동일하였다.
실시예 7 : (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트의 제조
화학순도 99.6% 및 광학순도 99.8% ee인 (+)-란소프라졸 1.5수화물 2g (수분함량 6.8%)을 1-프로판올 5.0㎖에 넣고 50℃로 가열하여 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 고체가 생성된 반응액에 헥산 50㎖를 가하고 1시간 더 교반한 다음 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 백색 결정성 분말의 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트 2.0g (수율 88%)을 수득하였다.
융점 : 58℃(응축), 141.3-147.0℃(용융)
순도 : 99.7%
광학순도: 99.9% ee
1-프로판올 함량 (GC) : 10.7% (1H-NMR에서 11.4%)
수분함량 (KF 수분측정기) : 3.18%
IR (KBr 펠렛, cm-1) : 3441, 2964, 1583, 1263, 1169, 1112, 1083, 1025, 743.
DSC (10℃/min): 도 5에 나타난 바와 같이, 56.52℃에서 탈용매점 흡열피크와 145.72℃에서 용융점 흡열피크가 나타났다.
XRD (Cu-Kα 조사): 피크강도가 1,000 cps 이상인 날카로운 피크의 회절각 2θ, 결정면간의 거리 d 및 각 피크의 상대강도(I/Io x 100: I는 각 피크의 강도, Io는 가장 큰 피크의 강도)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3 및 도 6에 나타내었다.
2θ (°) d(Å) I/I0 (%)
5.9 14.8 100.0
17.8 4.9 44.5
실시예 8: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 2에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 1g 을 대기 중 45℃에서 6.5시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.85g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 66.9℃ (응축), 138-143℃ (용융)
순도 : 99.9%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.31%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7에 나타난 바와 같이, 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 9: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 4에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 5g을 대기 중 45℃에서 6.5시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.85g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 68.6℃ (응축), 142-145℃ (용융)
순도 : 99.8%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.42%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 10: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 2에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 1g 을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.85g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 68.9℃ (응축), 130-135℃ (용융)
순도 : 99.9%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.28%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 8에 나타난 바와 같이, 피크강도가 2,000 cps를 넘는 어떤 날카로운 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 11: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 4에서 수득한 (+)-란소프라졸 에탄올레이트 2g 을 감압(5 토르) 하에 50℃에서 3.5시간 동안 건조하여 백색 분말로 비결정형 R-(+)-란소프라졸 1.70g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 66.5℃ (응축), 139-143℃ (용융)
순도 : 99.8%
광학순도 : >99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.39%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 12: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 5에서 수득한 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트 5g 을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 백색 분말로 비결정형의 (+)-란소프라졸 4.1g (수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 70.2℃ (응축), 133-139℃ (용융)
순도 : 99.7%
광학순도: >99.9%ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.52%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
실시예 13: 비결정형의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조
상기 실시예 7에서 수득한 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트 0.6g을 질소 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 백색 분말의 (+)-란소프라졸 0.5g(수율 100%)을 수득하였다.
융점 : 68.9 (응축), 130-135℃ (용융)
순도 : 99.9%
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF 수분측정기) : 0.28%
XRD (Cu-Kα 조사): 도 7과 같이 어떤 특징적인 피크도 나타나지 않았다.
비교예 1 : 비결정형의 (+)-란소프라졸의 제조
화학순도 99.9% 및 광학순도 99.9% ee의 (+)-란소프라졸 1.5수화물 5g (수분함량 7.0%)을 미국특허공개 US 2006/0057195호의 실시예 2에 기술된 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법과 동일하게 감압(5토르) 하에 65℃에서 8시간 동안 건조하여 4.7g (수율 100%)의 생성물을 수득하였다.
융점 : 148-150℃
순도 : 98.0% [출발물질로 사용한 (+)-란소프라졸 1.5수화물의 화학순도(99.9%)로부터 1.9% 저하되었다.]
광학순도 : 99.9% ee
수분함량 (KF) : 0.4 %
XRD (Cu-Kα 조사): 도 9에 나타난 바와 같이 순수한 비결정형이 아니라, 국제특허공개 WO 2000/078745호에 개시된 무수 결정형이 혼재되어 있었다.
상기 실험 결과로부터, 종래의 제조방법에 따라 제조된 상기 비교예 1에서의 비결정형 (+)-란소프라졸은 출발물질로 사용한 (+)-란소프라졸 1.5수화물보다 화학순도가 저하되었으며, 국제특허공개 WO 2000/078745호에 개시된 무수 결정형 등 다른 형태의 결정형이 혼재하여 결정학적으로 순수하지 않았다. 이에 반해, 본 발명에 따라 제조된 실시예 8 내지 13에 따른 비결정형의 (+)-란소프라졸은 화학적으로, 광학적으로 및 결정학적으로 모두 순수하였다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 (+)-란소프라졸 에탄올레이트의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 3은 본 발명의 실시예 5에 따른 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,
도 4는 본 발명의 실시예 5에 따른 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 5는 본 발명의 실시예 7에 따른 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트의 시차주사열량도를 나타낸 것이고,
도 6은 본 발명의 실시예 7에 따른 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 7는 본 발명의 실시예 8에 따라 수득한 비결정형 (+)-란소프라졸의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 8는 본 발명의 실시예 10에 따라 수득한 비결정형 (+)-란소프라졸의 X-회절분석도를 나타낸 것이고,
도 9은 비교예 1에 따라 수득한 비결정형 (+)-란소프라졸의 X-회절분석도를 나타낸 것이다.

Claims (22)

  1. (1) (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액으로부터 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 결정화하여 수득하는 단계; 및
    (2) 수득된 상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서 건조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 비결정형의 (+)-란소프라졸을 제조하는 방법:
    <화학식 1>
    Figure 112009014222420-PAT00005
    상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고; n은 1.0±0.3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R이 에틸기, 1-프로필기 또는 2-프로필기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액이, (+)- 란소프라졸을 C1-C3의 알코올 중에서 30℃ 내지 용매의 비등점 온도로 가온하여 용해시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트의 결정화가, (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액을 -15℃ 내지 15℃로 냉각하여 (+)-란소프라졸 알코올레이트를 침전시켜 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 C1-C3의 알코올이 (+)-란소프라졸 1g 당 1.0㎖ 내지 5.0㎖의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액이, 부피비로 1% 내지 10%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸이 용해된 C1-C3의 알코올 용액이, 3% 내지 7%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 반응에서 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트 결정화 후 C5-C8의 탄화수소를 추가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 C5-C8의 탄화수소가 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄 및 시클로헥산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 C5-C8의 탄화수소가 (+)-란소프라졸 1g 당 5㎖ 내지 50㎖의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서의 건조 공정이, (+)-란소프라졸 알코올레이트를 실온 내지 50℃에서, 대기 중 또는 질소 하에서 건조하거나 또는 감압 하에 건조하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 97% 이상의 화학순도를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 99% ee 이상의 광학순도를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 X-선 회절분석(XRD)에서 특징적인 피크가 없는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    비결정형의 (+)-란소프라졸이 XRD에서 피크강도가 2,000 cps를 넘는 날카로운 피크가 없는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 하기 화학식 1의 (+)-란소프라졸 알코올레이트:
    <화학식 1>
    Figure 112009014222420-PAT00006
    상기 식에서, R은 C1-C3의 알킬기이고, n은 1.0±0.3이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R이 에틸기인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트가, XRD 측정시 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 6.7±0.2°, 12.2±0.2°, 14.4±0.2°, 17.9±0.2°, 18.8±0.2°, 19.8±0.2° 및 20.2±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 (+)-란소프라졸 에탄올레이트인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  19. 제 16 항에 있어서,
    상기 R이 2-프로필기인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트가, XRD 측정시 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 5.8±0.2° 및 17.6±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 (+)-란소프라졸 2-프로판올레이트인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  21. 제 16 항에 있어서,
    상기 R이 1-프로필기인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 (+)-란소프라졸 알코올레이트가, XRD 측정시 1,000 cps 이상의 피크 강도를 갖는 피크가 5.9±0.2° 및 17.8±0.2°의 회절각(2세타, 2θ)에서 나타나는 (+)-란소프라졸 1-프로판올레이트인 것을 특징으로 하는 (+)-란소프라졸 알코올레이트.
KR1020090019877A 2009-03-09 2009-03-09 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 Ceased KR20100101405A (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090019877A KR20100101405A (ko) 2009-03-09 2009-03-09 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트
PCT/KR2010/001461 WO2010104314A2 (ko) 2009-03-09 2010-03-09 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090019877A KR20100101405A (ko) 2009-03-09 2009-03-09 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100101405A true KR20100101405A (ko) 2010-09-17

Family

ID=42728934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090019877A Ceased KR20100101405A (ko) 2009-03-09 2009-03-09 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20100101405A (ko)
WO (1) WO2010104314A2 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011004387A2 (en) * 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
US20040010151A1 (en) * 2002-03-27 2004-01-15 Nina Finkelstein Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
EP2596791B1 (en) * 2002-10-16 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
ITMI20062481A1 (it) * 2006-12-22 2008-06-23 Recordati Chem Pharm Processo per la preparazione di lansoprazolo forma i microcristallino

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010104314A3 (ko) 2010-12-09
WO2010104314A2 (ko) 2010-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2292612A2 (en) Crystalline solvated forms of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
JP2002501529A (ja) Ｓ−オメプラゾールの新規な形態
KR20150028971A (ko) 항바이러스성 화합물의 고체 형태
CA2375091A1 (en) Crystals of benzimidazole compounds
HUE034996T2 (en) Ivabradine hydrochloride Form IV
US11820772B2 (en) Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate
KR101321055B1 (ko) 덱스란소프라졸의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물
US9687484B2 (en) Crystalline forms of an antidepressant compound
US20110269838A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
TW201002654A (en) Solid states of aliskiren free base
CA2570795C (en) Process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
KR20100101405A (ko) 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트
CN109843300B (zh) 一种化合物的结晶多晶型形式
WO2006090263A1 (en) Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions
US8754129B2 (en) Crystalline vorinostat form VI
IL167659A (en) Crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation thereof
JP4160293B2 (ja) 結晶の製造法
KR20240171566A (ko) 테고프라잔의 신규한 공동무정형 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20230100105A (ko) 칼륨 경쟁적 위산분비 억제제의 신규한 염 및 이의 용도
TW202434549A (zh) 乙酸酯鹽酸鹽之結晶
CN113301957A (zh) 取代的喹喔啉型桥接哌啶化合物的多晶型形式
KR20160143407A (ko) 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법
KR20130063762A (ko) 신규 에스라베프라졸, 이의 알칼리금속 및 알칼리토금속염 및 이의 제조방법
SI21121A (sl) Prosta baza amlodipina

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20090309

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20100708

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20090309

Comment text: Patent Application

PG1501 Laying open of application
N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20101104

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20120507

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20121128

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20120507

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I